Разработка и стандартизация липосом с 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлоратом, полученных на основе природных триацилглицеринов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Павлов, Игорь Артурович

• Павлов, Игорь Артурович
• кандидат фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Павлов, Игорь Артурович

ВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Природные триацилглицерины - источник полиненасыщенных жирных кислот.

1.1.1. Полиненасыщенные жирные кислоты: функции, свойства.

1.1.2. Сурок сибирский (Marmota sibirica Radde). Химический состав и биологическая ценность жира.

1.1.3. Семена сосны сибирской (Pinus sibirica du Tour). Химический состав и биологическая ценность.

1.1.4. Химический состав околоплодной пленки семян сосны сибирской.

1.1.5. Антиоксиданты как стабилизаторы жиров.'

1.2. Липосомы.

1.2.1. Характеристика липосом.

1.2.2. Строение, структура, свойства и способы получения липосом.

1.2.3. Методы введения липосом.

1.2.4. Использование липосом при туберкулезе.

1.2.5. Противотуберкулезные препараты.

1.2.6. Побочное действие противотуберкулезных препаратов.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 1.

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Природные триацилглицерины.

2.2. Противотуберкулезное средство 4-тиоурен-доиминометилпиридиний перхлорат.

2.3. Методы исследования исходного сырья.

2.3.1. Получение метиловых эфиров жирных кислот с применением 2 н. хлористого водорода в метиловом спирте.

2.3.2. Идентификация веществ методом ГХМС.

2.3.3. Идентификация веществ методом ВЭЖХ.

2.3.4. Инструментальные методы исследования.

2.3.5. Статистическая обработка результатов анализа.

ГЛАВА 3. ОПТИМИЗАЦИЯ, РАЗРАБОТКА МЕТОДА ПОЛУЧЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИРОДНЫХ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРИНОВ.

3.1. Исследование физико-химических характеристик жира сурка сибирского (Marmota sibirica Radde).

3.2. Разработка и оптимизация методики получения концентрата полиненасыщенных жирных кислот из жира сурка сибирского.

3.2.1. Разработка технологической схемы получения концентрата полиненасыщенных жирных кислот из жира сурка сибирского.

3.2.2. Изучение химического состава концентрата полиненасыщенных жирных кислот из жира сурка сибирского.

3.3. Определение физико-химических характеристик экстракта околоплодной пленки кедрового ореха.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 3.

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПОСОМ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО СРЕДСТВА 4-ТИОУРЕНДОИМИНОМЕТИЛПИРИДИНИЙ

ПЕРХЛОРАТА НА ОСНОВЕ ПРИРОДНЫХ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРИНОВ .78 4.1. Получение липосом.

4.1.1. Выделение яичных фосфолипидов.

4.1.2. Приготовление липосом.

4.1.3. Определение эффективности включения 4-тиоурен-доиминометилпиридиний перхлорат в липосомах.

4.2. Разработка лабораторного регламента изготовления липосом.

4.2.1. Сведения о приборах, используемых при получении и контроле липосом.

4.2.2. Биохимические характеристики исходного сырья для получения липосом.

4.2.3. Получение липосом.

4.2.4. Стабилизация и стерилизация липосом.

4.2.5. Контроль качества липосом и их физико-химических и биологических свойств.

4.2.6. Контроль качества противотуберкулезного средства 4-тиоурен-доиминометилпиридиний перхлората.

4.2.7. Идентификация 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлората в липосомах методом ВЭЖХ.

4.2.8. Разработка методики количественного определения 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлората в липосомах.

4.2.9. Изложение технологического процесса.

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ 4.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и стандартизация липосом с 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлоратом, полученных на основе природных триацилглицеринов»

Актуальность темы.

В России за последние десятилетия возросла заболеваемость населения туберкулезом. По данным информационного центра Министерства здравоохранения Бурятии следует, что республика входит в число неблагополучных регионов России по уровню заболеваемости населения туберкулезом. В городе Улан-Удэ превышение эпидемического порога наблюдали в 1995 году, а к 2009 году число заболевших увеличилось и составило 154,8 чел. на 100 тысяч населения, что значительно превышает среднероссийский уровень. Особенно высока заболеваемость детей до 17 лет - 61,9 чел. на 100 тысяч детского населения, что в 4 раза выше аналогичного показателя по России (пресс-служба администрации г. Улан-Удэ). Одним из факторов, сдерживающих улучшение ситуации, является прерывание курса химиотерапии иди снижение доз туберкулостатических препаратов из-за их высокой токсичности и развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, почек, иммунной системы и т.д.

В Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН совместно со специалистами Санкт-Петербургского НИИ фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения и социального развития РФ разработано новое высокоэффективное противотуберкулезное средство в виде таблеток: 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлорат. Средство эффективно действует против микобактерий туберкулеза и активность его по отношению к отдельным штаммам туберкулеза в 200 и 400 раз выше, чем у стандартных лекарственных средств, токсичность его в 2,4 и 1,9 раза меньше изониазида и стрептомицина; установлено отсутствие мутагенности [1]. Несмотря на перечисленные преимущества, данное средство обладает умеренной токсичностью, что может негативно отразиться при курсовом лечении больных туберкулезом.

В связи с этим актуальным представляется разработка липосом с включением указанного противотуберкулезного средства, обогащение липосом полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) природного происхождения (из жира сурка и кедрового масла, широко используемых в народной медицине при лечении туберкулеза), что значительно повысит фармакотерапевтическое влияние и снизит его токсичность. По своей химической природе ПНЖК близки к кислотам, входящим в структуру клеточной мембраны, т.е. являются биосовместимыми, включаются в биохимические процессы, обладают фармакологической активностью и отличаются отсутствием отрицательных реакций при длительном использовании.

Практический интерес представляет опыт народной медицины, который с давних времен при простудных заболеваниях органов дыхания использует жир сурка. Наряду с этим, известны лечебные свойства семян сосны сибирской (кедровые орехи), настойки и отвары которой обладают вяжущим, обезболивающим, противовоспалительным действием и являются потенциальным источником биологически активных веществ.

Исходя из вышеизложенного, можно заключить, что разработка липосом на основе жира сурка и кедрового ореха с включением 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлората, позволит усилить фармакологическую активность противотуберкулезных препаратов и уменьшить их токсическое действие.

Целью настоящей работы является разработка и стандартизация липосом с 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлоратом, полученных на основе природных триацилглицеринов.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие основные задачи:

• исследовать физико-химические характеристики подкожного, полостного и бурого жира сурка сибирского;

• получить и исследовать концентрат полиненасыщенных жирных кислот из жира сурка;

• изучить физико-химические характеристики экстракта околоплодной пленки кедрового ореха;

• разработать компонентный состав липосом с включением 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлората и вспомогательных веществ;

• разработать методики качественного и количественного определения степени включения 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлората в липосомы и изучить стабильность полученной композиции;

• разработать проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) и лабораторный регламент на получение липосом с содержанием 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлората.

Научная новизна работы

Исследован и определен физико-химический состав подкожного, полостного и бурого жира сурка сибирского. Наибольшее содержание полиненасыщенных жирных кислот отмечено в подкожном жире (80%). Получен концентрат ПНЖК из подкожного жира сурка и установлен его химический состав. Показано, что основными компонентами концентрата являются незаменимые жирные кислоты, такие как линолевая и линоленовая. Определены основные параметры получения концентрата ПНЖК из жира сурка, обеспечивающие максимальный выход продукта.

Исследован физико-химический состав экстракта околоплодной пленки кедрового ореха; установлено наличие ПНЖК в количестве 65 %.

Разработана оптимальная композиция состава липосом с включением 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлората.

Разработаны методики стандартизации качества липосом с включением 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлората методом гель-проникающей хроматографии, определены средние размеры липосом методом электронной микроскопии и спектротурбидиметрии.

Установлены показатели качества, которые включены в проект нормативной документации.

Практическая значимость

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- лабораторный регламент ЛР № 15-001-09 на получение липосом с 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлоратом;

- проект ФСП № 42- «Липосомы с 4-тиоурендоиминометилпиридиний перхлоратом».

Апробация работы и публикации

Материалы диссертационной работы представлены и обсуждены на:

• всероссийской научно-технической конференции с международным участием «Новые технологии добычи и переработки природного сырья в условиях экологических ограничений», 26-30 июля 2004г., г. Улан-Удэ;

• научно-практической конференции Восточно-Сибирского государственного технологического университета, 18-20 апреля 2006г., г. Улан-Удэ;

• XIV Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2007», 10-12 апреля 2007 г., г. Москва;

• седьмой региональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 80-летию заслуженного деятеля науки РФ, профессора Б.И. Кузника и 70-летию академика РАМН В.Н. Иванова «Медицина завтрашнего дня», 15-16 мая 2008 г., г. Чита;

• III International scientific conference «Traditional medicine: a current situation and perspectives of development», 18-22 August, 2008, Ulan-Ude;

• V школе-семинаре молодых ученных России «Проблемы устойчивого развития региона», 5-10 июня 2009 г., г. Улан-Удэ.

По результатам исследований опубликовано 12 научных работ, из них 3 статьи в периодических изданиях, рекомендованных ВАК МО и науки РФ.

Работа выполнена в рамках исследований по проектам: проект «Новый противотуберкулезный препарат «Перхлозон» и его композиции с природными соединениями», «Изучение композиций противотуберкулезного препарата «Перхлозон» с природными соединениями» (РФФИ - Байкал № 05-03-97209); Комплексная программа РАН «Фундаментальные науки - медицине»; грант Федерального агентства по науке и инновациям №2005-РИ-111.0/003 «Выполнение научно-исследовательских, опытно-конструкторских и технологических работ молодыми учеными и преподавателями во время проведения стажировок в российских научно-образовательных центрах».

Основные положения, выносимые на защиту:

• результаты физико-химического исследования подкожного, полостного и бурого жира сурка сибирского;

• оптимизация метода получения концентрата полиненасыщенных жирных кислот из подкожного жира сурка сибирского;

• разработка и обоснование технологии получения липосом из природных триацилглицеринов с включением 4-тиоурендоимино-метилпиридиний перхлората;

• результаты исследований стандартизации липосом с 4-тиоурен-доиминометилпиридиний перхлоратом по основным критериям подлинности и норм качества содержания основного компонента на данную готовую форму.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Павлов, Игорь Артурович

выводы

1. Определены физико-химические характеристики и химический состав триацилглицеринов жира сурка сибирского трех видов: подкожного, полостного и бурого; установлено, что в качестве сырья для получения концентрата ПНЖК наиболее перспективным является подкожный жир.

2. Оптимизировано получение концентрата ПНЖК из подкожного жира сурка методом комплексообразования с мочевиной.

3. Установлены физико-химические показатели и исследован жирнокислотный состав экстракта густого, полученного из околоплодной пленки кедрового ореха и показано, что экстракт имеет близкий химический состав к липидам кедрового масла.

4. Разработан способ получения липосом с включением 4-тиоурендоиминометилпиридиния перхлората и концентратов ПНЖК из жира сурка сибирского и околоплодной пленки кедрового ореха.

5. Разработаны методики качественного и количественного определения 4-тиоурендоиминометилпиридиния перхлората в липосомах.

6. На основании полученных результатов разработаны технологическая схема производства липосом с 4-тиоурендоимино-метилпиридиний перхлоратом и проекты нормативных документов: фармакопейная статья предприятия и лабораторный регламент на данную готовую форму.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Павлов, Игорь Артурович, 2010 год

1. Adibhatla, R.M. Lipids and lipidomics in brain injury and diseases / J.F. Hatcher, R.J. Dempsey // AAPS J. 2006. -Vol. 8. - pp. ЕЗ14-E321.

2. Племенков, В.В. Введение в химию природных соединений / В.В. Племенков.- Казань, 2001. 376 с.

3. Химия биологически активных соединений (углевод-белковые комплексы, хромопротеиды, липиды, липопротеиды, обмен веществ)/ Под ред. Н.А. Преображенского, Р.П. Евстигнеевой. М.: Химия, 1976.-456 с.

4. Кучеренко, Н.Е. Липиды / Н.Е. Кучеренко, А.Н. Васильев. Киев: Вища школа, 1985.

5. Nelson, D.L. Lehninger principles of biochemistr. Forth edition / D.L. Nelson, M.M. Cox. New York. - 2005. - P. 1157.

6. Graber, R. Fatty acids and cell signal transduction / R. Graber, C. Sumida, E.A. Nanez // J. Lipid Med. Cell Sign. 1994. - Vol. 9. - pp. 91-116.

7. Spector, A. A. Essentiality of fatty acids / A. A. Spector // Lipids. 1999. -Vol. 34. - Suppl:Sl-3.

8. Mead, J.F. The non-eicosanoid functions of the essential fatty acids / J.F. Mead//J. of Lipid Research. -1984. Vol. 25. - pp. 1517-1521.

9. Dietary polyunsaturated fatty acid regulation of gene transcription / D.B. Jump, S.D. Clarke, A. Thelen, M. Liimatta, B. Ren and M. Badin // Prog. Lipid Res. 1996. - Vol. 55. - pp. 227-241.

10. In vitro activation of rat brain protein kinase С by polyenoic very-long-chain fatty acids / Hardy S.J., Ferrante A., Robinson B.S. et al. // J. Neurochem. 1994. - Vol. 62. - pp. 1546-1551.

11. Резвухин, А.И. Омега-3 жирные кислоты в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний / А.И. Резвухин, Е.В. Березовская- Новосибирск: Издательство НГУ, 1997.

12. Бурлакова, Е.Б. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ / Е.Б. Бурлакова. М.: Наука, 1981.

13. Когтева, Г.С. Ненасыщенные жирные кислоты как эндогенные биорегуляторы / Г.С. Когтева, В.В. Безуглов // Биохимия. 1998. - Т. 63.-№ 1.-С. 6-15.

14. Овчинников, В.А. Биоорганическая химия / В.А. Овчинников. М.: Наука, 1989.16. «Чжуд-ши». Памятник средневековой тибетской литературы. -Новосибирск: Наука, 1988. -348 с.

15. Баавгай, Ч. Монгольская традиционная медицина / Ч. Баавгай, Б. Болдсайхан. Улан-Батор: Гос. изд-во, 1990. - 384 с.

16. Эрэгдэндагва, Д. Тарваганы тархалт, оох, махны гарц, химийн найрлага / Д. Эрэгдэндагва // Шинжлэх ухаан, амьдрал, 1986. №3 (265).-Х.70-73.

17. Рожнов, В.В. Красная книга РФ (животные, растения) Электронный ресурс. / В.В. Рожнов, Е.Н. Букварева, В.Г. Петросян, А.В. Павлов. 2008 г. http://www.sevin.ru/redbooksevin/index.html П 4 декабря 2008г.).

18. Бибиков, Д.И. Сурки / Д.И. Бибиков. М.: ВО Агропромиздат, 1989.- 255 с.

19. Машкин, В.И. Инструкция по организации и проведению учета сурков в СССР / В.И. Машкин, Н.Г. Челинцев. М., 1989. - С. 26.

20. Швецов, Ю.Г. Млекопитающие дельты р. Улдзы (Восточное Забайкалье) / Ю.Г. Швецов // V съезд Всесоюзн. теориол. об-ва АН СССР. Т. I. М., 1990. - С. 154-155.

21. Бадмаев, Б.Б. К распространению и экологии черношапочного сурка в Северном Прибайкалье / Б.Б. Бадмаев // Биология, экология, охрана и рациональное использование сурков: Мат-лы Всес. Совещ. М.: Изд-во ВАСХНИЛ, 1991. - С. 10-13.

22. Хамаганов, С.А. Проблемы восстановления численности тарбагана в районе зоологического заказника / С.А. Хамаганов // Природа Цасучейско-Торейского заказника (Материалы VII Павловских чтений). Чита, 1983. - С. 49-51.

23. Некипелов, Н.В. Борьба с грызунами в чумных очагах Сибири / Н.В. Некипелов // Профилактика чумы в природных очагах. Саратов: Ин-т Микроб, 1973. - С. 185-187.

24. Пешкова, Г.А. Особенности степной флоры Даурии / Г.А. Пешкова // Флора, растительность и растительные ресурсы Забайкалья и сопредельных областей. Чита, 1972. - С. 5-7.

25. Мэжегсурен, С. Тарбаганий жир, его состав и особенности / С. Мэжегсурен, О.Б. Санников, A.JI Маркман // Химия природных соединений. 1976. - №2. - С. 158-162.

26. Машкин, И.В. Сурок Мензбира / И.В. Машкин, С.Г. Батурин М., 1993.-118 с.

27. Changes in phospholipid composition in hibernating brown squirrel,Citellis lateralis and their relationships to membrane function atreduced temperature / R.C. Aloia, E.T. Pengelley, J.L. Bolen et. al. // Lipids. 1985. - V. 9. - pp. 993-999.

28. Plasma and white adipose tissue lipid composition in marmots Composition lipidique du plasma et du tissus adipeux blanc chez les marmottes. / G.L. Florant, L.C. Nuttle, D.E. Mullinex et. al. // Amer. Physiol. Soc. 1990.-pp. 1123-1131.

29. Спиридонов, Б.С. Экономические основы комплексного использования кедровых лесов Сибири / Б.С. Спиридонов М.: Наука, 1968.- 166 с.

30. Бех, И.А. Сибирское чудо-дерево / И.А. Бех, И.В. Таран. — Новосибирск: Наука, 1979. 126 с.

31. Каплан, П.Ф. Кедровники как сырьевая база маслобойной промышленности / П.Ф. Каплан // Жизнь Сибири, 1929. - №9 (82). -С. 180-187;

32. Телятьев, В.В. Полезные растения Центральной Сибири / В.В. Телятьев // Вост.-Сиб. Кн. Изд Иркутск:, 1987. - 400 с.

33. Ефремов, А.А. Перспективы малотоннажной переработки кедровых орехов в продукты пищевого и технического назначения / А.А. Ефремов // Химия растительного сырья. 1998. - №3. - С. 83-86;

34. Свободная энциклопедия «ВИКИПЕДИЯ» Электронный ресурс. -режим доступа http://ra.wikipedia.org/wiki/KejpoBbw орех, свободный.

35. Ширеторова, В.Г. Разработка основ технологического процесса получения кедрового масла СВЧ-экстракцией спиртом этиловым: дисс. . канд. тех. наук: 03.00.23: защищена 18.12.02 / В.Г.

36. Ширеторова; Восточно-Сибирский государственныйтехнологический университет. Улан-Удэ.: Изд-во БНЦ СО РАН, 2002.-155 с.

37. Bangham, A.D. Negative Staining of Phosphol Structured Modification by Surface Agents as Observed in the Elect / A.D. Bangham, R.W. Home // J. Mol. Biol. 1964. - Vol. 8. - pp. 660-668.

38. Bangham, A.D. Diffusion of Univalent ions across the Lamellae of Swollen Phospholipids / A.D. Bangham, M.M. Standish, J.C. Watkins // Ibid. 1965. - Vol. 13. - pp. 238-252.

39. Барсуков, А.И. Липосомы / А.И. Барсуков // Соровский образ, журнал. 1998. - №10. - С. 2-9.

40. Овчинников, В.А. Биоорганическая химия / В.А. Овчинников. — М.: Наука, 1989. 543 с.

41. Liposome letters / Ed. A.D. Bangham. L.; N. Y.: Acad. Press, 1983.

42. Gregoriadis, G. Engineering liposomes for drug delivery: Progress and problemsm / G. Gregoriadis // Trends Biotechnol. 1995. - Vol. 13-12. -pp. 527-537.

43. Марголис, Л.Б. Липосомы и их взаимодействие с клетками / Л.Б. Марголис, Л.Д. Бергельсон. М.: Наука, 1986.

44. Антонов, В.Ф. Использование в клинической практике липосомальных форм лекарственных препаратов / В.Ф. Антонов, Ю.А. Князев, Ю.Ш. Мошковский // Советская медицина — 1983. № 5.-С. 54-63.

45. Архипенко, И.В. Оценка бронхолитического эффекта липосомальной формы беротека / И.В. Архипенко, В.А. Невзорова, Б.И. Гельцер // Тез. Доклад II Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» 10-15 апреля 1995 г. -М., 1995. С. 110.

46. Закревский, В.И. Некоторые аспекты применения липосом в диагностике, профилактике и лечении инфекционных заболеваний // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1985. -№ 1. -С. 3-8.

47. Сазыкин, Ю.О. Липосомальные лекарственные формы антимикробных агентов / Ю.О. Сазыкин, П.С. Навашин // Тез. Доклад II Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» 10-15 апреля 1995 г. -М., 1995. С. 183.

48. Frazard, F. Liposomes: from biophisics to the design of peptide vaccnes / F. Frazard//Draz. J. Med. Biol. Res. 1999. - Vol. 32:2. - pp. 181-189.

49. Грязнова, H.C. Получение липосомальных препаратов различных биологически активных веществ методом детергентного проточного диализа / Н.С. Грязнова, P.M. Петюшенко, И.В. Белявская // Антибиотики и химиотерапия. 1992, 37,7,3-8.

50. Дворник, В.М. Получение липосом методом обращения фаз без ультразвуковой обработки / В.М. Дворник // Биохимия. 1985. 50,5.

51. Плетнева, О.П. Некоторые аспекты создания лекарственной формы липосомального препарата цитарабина / О.П. Плетнева, О.Э. Оксинойд, Н.И. Афонин // Вестник Академии медицинских наук. — 1990.-№8.-С. 33-34.

52. Kim, S. Preparation of cell-size unilammelar liposomes with high captured volume and defined size distribution / S. Kim, G. Martin // Biochim. et biophys. Acta. 1981. - Vol. 646. - pp. 1-9.

53. Молотковский, Ю.Г. Антрил- и периленоилмеченые липиды как мембранные зонды / В.П. Бабак, Л.Д. Бергельсон // Биологические мембраны. 1984. - № 1. - С. 33-43.

54. Freire, Е. Compositional domain structure of lipid membranes / E. Freire, B. Snyder // In Membrane and transport. N.Y.; L. - 1982. - Vol. 1. - pp. 37-41.

55. Sandra, A. Morfological differentiation of murine neuroblastoma induced by liposomes: Lipid specificity and pathway of liposome uptake / A. Sandra, Paltzer, M. Thomas // Exp. Tell Res. 1981. - Vol. 132. - pp. 473-477.

56. Hale, A. Antigen-liposome modification of target cells as a method to alter their susceptibility to lysis by cytotoxic T-lymphocytes / A. Hale, M. Ruebush, D.S. Lyies, D. Harris // Proc. Nat. Acad. Sci. US. 1980. Vol. 77.-pp. 6105-6108.

57. Margolis, L.B. Liposomes inhibit intercellular attachment / L.B. Margolis, A.A. Neifakh // Exp. Cell Res. 1983. - Vol. 148. - pp. 536-540.

58. Berclaz, T. Phase equilibria in binary mixtures of dimyristoylphosphatidylcholine and cardiolipin / T. Berclaz, H.M. McConnell // Biochemistry. 1981. - Vol. 20. - pp. 6635-6640.

59. Sheats, J.R. A photochemical technique for measuring lateral diffusion of spin-labeled phospholipids in membranes / J.R. Sheats, H.M. McConnell // Proc. Nat Acad. Sci. Us. 1978. - Vol. 75. - pp. 4661-4663.

60. Janiak, M.J. Interactions of cholesterol esters withh Phospholipids: Cholesteryl, myristate and dimyristoyl lecithin / M.J. Janiak, D.M. Small, G.G. Shipley // J. Lipid Res. 1979. - Vol. 20. - pp. 183-199.

61. Cullis, G.A. Infectious bursal disease (Gumboro disease) / G.A. Cullis // Сотр. Rep. Techn. Items present. Intern. Commit. Regional Commis. — 1994. p. 19-29.

62. Tokatomi, S. Protoninduced phase separation in Phosphatidylserine: phosphatidylcholine membranes / S. Tokatomi, K. Ohki, S.I. Ohnlshi // Biochim. et biophys. acta. 1980. - Vol. 596. - pp. 192-200.

63. Tinker, D.O. Perturbation of lecithin bilayer structure by globoside / L. Pinteric, J.C. Hsia, R.P. Rand // Canad. J. Biochem. 1976. - Vol. 54. -pp. 209-219.

64. De Krijf, B. Glicophorin facilitates tlie Transhilayer movement of phospatidycholine in vesicle / B. De Krijf, E.G.G. Zoelen, L.L.M. Deenen // Biochim. et biophys. acta. 1978. - Vol. 509. - pp. 537-542.

65. Котык, А. Мембранный транспорт / А. Котык, К. Яначек M.: Мир, 1980.- 45 с.

66. Владимиров, Ю.А. Биологические мембраны. Строение, свойства функции / Ю.А. Владимиров // Биомембраны. М.: Наука, 1972.

67. Knigt, C.G. Liposomes: From physical structure to therapeutic applications / C.G. Knigt. 1981. - Vol. 497 - pp. 726.

68. Fiani, M.I. Development for liposomal carrier specific for mucosal immunity / M.I. Fiani, P. Grimaldi, M. Sargiacomo // Ann. Sclavo. -1986.-Vol 1-2.-pp. 123-124.

69. McDougall, I.R. In vivo distribution of vesicles loaded with radiopharmaceuticals: a study of different routes of administration / I.R McDougall, J. K. Dunnick, M. L. Goris, J. P. Kriss. // J. Nucl. Med. -1975.-Vol. 16.-pp. 488-491.

70. Ryman, B. E. Use of liposomes as carriers of drugs and other cell modifying molecules' in: Proc. of 6th Intern. Congress Pharmacology, Vol. 5, Clinical Pharmacology (M. Mattila, ed.) / B. E. Ryman. -Pergamon Press, 1975.

71. Osborne, M.P. Radionuclide-labelled liposomes—A new lymph node imaging agent / M.P. Osborne, V.J. Richardson, K. Jeyasing, E. Brenda Ryman // International Journal of Nuclear Medicine and Biology. — 1979. Vol. 6, Issue 2. - pp. 75-83

72. Segal, A.W. Liposomes as vehicles for the local release of drugs / A.W. Segal, G. Gregordiadis, C.D.V. Black // Clin. Sci. Mol. Med. 1975. -Vol. 49.

73. Patel, H.M. Oral administration of insulin by encapsulation within liposomes / H.M. Patel, B.E. Ryman // FEBS Letters. 1976. - Vol.62, Issue 1. - pp. 60-63

74. Stevenson, R.W. Matched Glucose Responses to Insulin Administered Subcutaneously and Intravenously / R.W. Stevenson, T.I. Tsakok, J. A. Parsons // Diabetologia 1980. - Vol. 18. - pp. 423-426.

75. Patel, H.M. in Liposomes: From physical structure to therapeutic applications. / H.M. Patel, B.E. Ryman // Elsevier North-Holland biomedical press. - 1981. - pp. 410-419.

76. Fiani, M.I. Development for liposomal carrier specific for mucosal immunity / M.I. Fiani, P. Grimaldi, M. Sargiacomo // Ann. Sclavo. -1986.-Vol. 1-2.-pp. 123-124.

77. Harokopakis, E. Conjugation of cholera toxin or its B subunit to liposomes for targeted delivery of antigens / E. Harokopakis, N.K.

78. Childers, S.M. Michaiek // J. Immunol. Meth. 1995. - Vol. 185. - pp. 31-42.

79. Fatunmbi, О.О. Enhancement of antibody respons of turkeys to trivalent avian influenza vaccine by positively charged liposomal avridine adjuvant / O.O. Fatunmbi, J. A. Newman, V. Sivanandan, D.A. Halvorson // Vaccine. 1992. - 10:9, 623-6.

80. Arakawa, E. Application of drug-containing liposomes to the duration of intramuscular absorption of water-soluble drugs in rats / E. Arakawa, Y.Y. Imai, H. Kobayashi, K. Okumura, H. Sezaki // Chem. Pharm. Bull -1975. Vol. 23. - pp. 2218-2222.

81. Pulte, F. Use of reconstiluted influenza virus virosomes as an immunopotentiating delivery system for a peptid-based vaccine / F. Pulte, R. Zurbriggen, A. Helg // Clin. Exp. Immunol. 1999. - Vol. 117:3. - pp. 496-503.

82. Владимирский, M.A. Антибиотики / M.A. Владимирский, Г.А. Ладыгина, А.И. Тенцова-М., 1983. № 1. - С. 23-26.

83. Владимирский, М.А. Липосомы и их взаимодействие с клетками и тканями / М.А. Владимирский, Г.А. Ладыгина, Т.И. Хазина под ред. В. Ф. Антонова. М.: 1981. - С. 108-114.

84. Курунов, Ю.Н. Проблемы туберкулеза / Ю.Н. Курунов, В.П. Николин, В.И. Каледин, Н.А. Матиенко и др. 1982. - № 10. - с.54-58.

85. Bonventre, P. Antimicrobial Agents and Chemotherapy / Bonventre P., Gregoriadis G. 1978. - Vol.13. - pp. 1049-1051.

86. New, R. R. C. Chance, M. L. Treatment of experimental cutaneous leishmaniasis by liposome-entrapped Pentostam / New R.R.C., Chance M.L. // Acta tropica. 1980. - Vol. 37. - pp. 253-256.

87. Adams, L.B. Effective treatment of acute and chronic murine tuberculosis with liposome-encapsulated clofazimine. / L.B. Adams, I. Sinha. S.G. Franzblau, JL Krahenbuhl, R.T. Mehta // Antimicrob Agents Chemother.- 1999. Vol. 47. № 7. - pp. 1638-1643.

88. Poiani, G.J. Polimeric carrier of proline analogue with antifibrotic effect in pulmornary vascular remodeling / G.J. Poiani, J.E. Kemnitzer, J.D. Fox, C.A. Tozzi, J. Kohn // Am J Respair Crit Care Med. 1997. Vol. 155.-pp. 1384-1390.

89. Перельман, М.И. Фтизиатрия / М.И. Перельман, В.А. Корякин. М.: Медицина, 1996.

90. Пилипчук, Н.С. Туберкулез / Н.С. Пилипчук. Киев: Вища школа. 1987.

91. Новые методы лечения в эксперименте и клинике туберкулеза // Сб. научных трудов. М.: Московский НИИ туберкулеза. 1987.

92. ГОСТ 5475-6986. Метод определения йодного числа.

93. ГОСТ 26593-85. Метод определения перекисного числа.

94. ГОСТ 5476-80. Методы определения кислотного числа.

95. ГОСТ 5478-90. Методы определения числа омыления.

96. Stoffel, W. Analysis of long chain fatty acids by gas-liquid chromatography. Micromethod for preparation of methyl esters / W. Stoffel, F. Chu, E.H. Ahrens // Anal. Chem. 1959. - Vol. 31.- №2. - pp. 307-308.

97. Кейтс, M. Техника липидологии / M. Кейтс. М.: Наука, 1975.

98. Зиновьев, А. Ю. Визуализация многомерных данных / А.Ю. Зиновьев. Красноярск: Изд-во КГТУ, 2000.- 179 с.

99. Померанцев, A.JI. Анализ многомерных данных Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.chemometrics.ru/materials/textbooks/pca.htm

100. Kowalski, B.R. Pattern recognition. A powerful approach to interpreting chemical data / B.R. Kowalski, C.F. Bender // J. Am. Chem. Soc. 1972. -Vol. 94.-pp. 5632-5637.

101. Sirius version 7.0. электронный ресурс.: электрон, программа. -Pattern Recognition Systems, Bergen High-Technology Center, Bergen, Norway, 2006 опт. диск (CD-ROM).

102. Доерфель, K.H. Статистика в аналитической химии / К.Н. Доерфель. — М.: Мир, 1994.-268 с.

103. Иоффе, Б.В. Физические методы определения строения органических соединений / Б.В. Иоффе. — М.: Наука, 1985. 246 с.

104. Миронов, В.А. Спектроскопия в органической химии / В.А. Миронов, С.А. Янковский. М.: Наука, 1985. - 246 с.

105. Тютюнников, Б.Н. Химия жиров. М.: Пищевая промышленность, 1974. - С. 249-251.

106. Swern, D. Urea and thiourea complexes in separating organic compounds / D. Swern // Industrial and engineering chemistry. 1955. Vol. 47. - № 2.-pp. 216-221.

107. Wanasundara, U.N. Concentration of omega 3-polyunsaturated fatty acids of seal blubber oil by urea complexation: optimization of reaction conditions / U.N. Wanasundara, F. Shahidi // Food Chemistry. 1999. -Vol. 65.-№ 1.- pp. 41-49.

108. Bligh, E. G. A rapid method of the total lipid extraction and purification / E. G. Bligh, W.J. Dyer // Can. J. Biochem. Physiol. 1959. - Vol.37. -p.911-917.

109. Биохимия. Практикум для студентов университетов. Под ред. Астиани Н. М.: МГУ, 1989.

110. Патент РФ на изобретение № 2153328 Способ получения липосом. Тыхеева Н.А., Ламажапова Г.П., Жамсаранова С.Д. Опубл. 27 июля 2000г.

111. Сорокоумова, Г.М. Фосфолипиды. Методы их выделения, обнаружения и изучения физико-химических свойств липидных дисперсий в воде / Г.М. Сорокоумова, А.А. Селищева, А.П. Каплун. -М.: МИТХТ, 2000. С. 87-91.

112. Кленин, В.И. Характеристические функции светорассеяния дисперсных систем / В.И. Кленин, Щеголев С.Ю., Лаврушин В.И. // Изд-во Саратовского университета. 1977. - 176 с.

113. Трофимов, В.И. Характеристические функции светорассеяния дисперсных систем / В.И. Трофимов, Нисневич М.М. // Вестник Академии Медицинских Наук. 1990. - Т.6. - С.28-32.