Реакция "трансплантат против хозяина" при аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток у детей: встречаемость, клиническая структура, результаты профилактики и терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Скворцова, Юлия Валериевна

• Скворцова, Юлия Валериевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Скворцова, Юлия Валериевна

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.3

ВВЕДЕНИЕ.6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.12

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.71

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.92

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.139

ГЛАВА 5. ВЫВОДЫ.159

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакция "трансплантат против хозяина" при аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток у детей: встречаемость, клиническая структура, результаты профилактики и терапии»

Актуальность проблемы

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в настоящее время - один из наиболее актуальных и перспективных методов лечения множества тяжелых, ранее фатальных болезней, включающих гематологические нарушения: приобретенную апластическую анемию, острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, болезнь Ходжкина и неходжскинские лимфомы, миелодиспластический синдром; врожденные и наследственные заболевания кроветворной и иммунной систем - врожденные гипопластические анемии, первичные иммунодефицита, дефекты лимфоцитарной активации/пролиферации, такие как семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром Чедиака-Хигаши, X-сцепленный лимфопролиферативный синдром; дефекты тромбоцитов, такие как тромбастения Гланцмана; остеопетроз, дефекты клеточного метаболизма. Однако в результате проведения аллогенной ТГСК может развиваться большое количество разнообразных осложнений, в том числе являющихся следствием иммунологического взаимодействия клеток донора и реципиента. Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является одним из наиболее тяжелых осложнений аллогенной ТГСК и продолжает оставаться одной из главных причин смертности в посттрансплантационном периоде [29]. Под «острой РТПХ» понимают синдром дерматита, гепатита и энтерита, развивающийся на протяжении 100 дней после аллогенной ТГСК. Хроническая РТПХ -любое проявление РТПХ, возникающее после 100-го дня и требующее проведения системной иммуносупрессии [99]. Три главных органа-мишени при РТПХ - кожа, кишечник и печень. Их поражение может приводить к тяжелым последствиям, вплоть до развития летального исхода.

Встречаемость острой и хронической РТПХ достаточно высока и составляет в среднем 75% и 25%, соответственно [25]. При развитии острой РТПХ III-IV стадии летальность достигает 90%. Поэтому чрезвычайно важной задачей во всем мире является определение факторов риска развития РТПХ с целью предотвращения ее возникновения, а также разработка новых подходов к терапии данного осложнения. Однако в некоторых случаях развитие РТПХ означает и опосредование иммунологического эффекта «трансплантат против опухоли», столь необходимого для лечения злокачественных онкогематологических заболеваний [49]. Это выдвигает задачу контролировать степень выраженности РТПХ с целью достижения иммунологического эффекта, но при этом не допустить фатального течения данного осложнения.

Доказано увеличение риска развития острой и хронической РТПХ при трансплантации стволовых клеток периферической крови (СКПК) в отличие от трансплантации костного мозга (КМ): 67% против 54%, соответственно [25, 59]. В эру возрастания количества трансплантаций от альтернативных доноров и активного использования СКПК в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) проблема РТПХ звучит особенно актуально.

Цель исследования

Определение особенностей течения и разработка стратегии профилактики и лечения РТПХ при аллогенных ТГСК у детей с онкогематологическими заболеваниями и незлокачественными гемопатиями.

Задачи исследования

1. Проанализировать частоту встречаемости и клиническую структуру острой и хронической РТПХ при аллогенных ТГСК у детей.

2. Определить взаимовлияние инфекционных осложнений и острой

РТПХ.

3. Оценить функционирование трансплантата при острой РТПХ

4. Проанализировать эффективность и разработатать стратегию профилактики и лечения острой и хронической РТПХ.

5. Оценить факторы риска развития и результаты терапии стероид-рефрактерной острой РТПХ.

6. Проанализировать использование результатов МТТ-анализа чувствительности периферических Т-лимфоцитов к кортикостероидам у детей с острой и хронической РТПХ

7. Провести анализ причин летальных исходов.

Научная новизна

Впервые в России проведен анализ РТПХ при аллогенных ТГСК у детей, изучены особенности течения и тактика терапии данного осложнения в условиях Российской клиники.

Проанализирована эффективность модифицированной схемы профилактики

РТПХ.

Проведена оценка факторов риска, профилактики и терапии стероид-рефрактерной острой РТПХ.

Впервые опробован подход к использованию различных кортикостероидов в лечении РТПХ.

Впервые оценена эффективность применения в терапии острой и хронической РТПХ таких препаратов, как даклизумаб, микофенолата мофетил (ММФ). более, выдвигает необходимость усиления профилактики у них инфекционных осложнений.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные теоретические и практические результаты исследования внедрены в практику работы отделения трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы г. Москвы. Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров по детской гематологии/онкологии для клинических ординаторов НИИ Детской Гематологии и курсантов ФУВ на кафедре поликлинической педиатрии Российского государственного медицинского университета.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов НИИ Детской Гематологии и врачей отделений общей гематологии, онкогематологии и полихимиотерапии и трансплантации костного мозга РДКБ 30 декабря 2003 года.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Скворцова, Юлия Валериевна

Глава 5. ВЫВОДЫ

1. Встречаемость клинически значимой острой и хронической РТПХ у детей при аллогенных ТГСК составила 73% (54 из 74 больных) и 33% случаев (20 из 60 пациентов, доживших до + 100-го дня), соответственно. Частота встречаемости острой и хронической РТПХ при ТГСК от HLA-совместимого родственного донора - 71% (50 из 70 больных) и 32% (18 из 57 пациентов, доживших до + 100-го дня), при трансплантациях от альтернативного донора острая РТПХ развилась у всех 4-х человек, хроническая — у 2-х из 3-х, доживших до +100-го дня.

2. В структуре острой РТПХ поражение кожи встречалось в 91% случаев, кишечника — у 59% детей, печени - у 31% больных. При развитии клинических проявлений при острой РТПХ доминировало сочетанное поражение кожи и кишечника (37%, 20 из 54 больных) и изолированное поражение кожи (30%, 16 из 54 пациентов). В 18% случаев (у 10 детей) отмечалось сочетанное поражение кожи, кишечника и печени. В зависимости от степени выраженности острая РТПХ I, И, III и IV стадии составила 18,5%, 48,1%, 13% и 20,4%, соответственно. В структуре хронической РТПХ в 50% случаев (10 пациентов) отмечалась лимитированая кожная форма, в 50% - экстенсивная (с вовлечением слизистых, суставов, поражением висцеральных органов), при этом у трех детей хроническая РТПХ являлась прогрессирующей из острой.

3. Манифестация острой РТПХ в течение первых 2-х недель после ТГСК и рефрактерность к кортикостероидной терапии были ассоциированы с увеличением риска прогрессии РТПХ в Ш-IV стадии. У детей с ОНЛ по сравнению с больными приобретенной АА чаще развивались жизнеугрожающая острая и хроническая РТПХ (р=0,03). Факторами риска развития острой РТПХ III-IV стадии среди пациентов с ОНЛ являлись: женский пол реципиента (88%); статус по основному заболеванию к моменту трансплантации - 2-я и более ремиссии, вторичный ОНЛ (88%), использование СКПК (88%); применение Г-КСФ в раннем посттрансплантационном периоде (100%); рефрактерность РТПХ к кортикостероидной терапии (100%).

4. Наиболее длительные периоды нейтропении, в том числе фебрильной, отмечались у пациентов с острой РТПХ III-IV стадии. У пациентов с острой РТПХ, получавших терапию кортикостероидами в суточной дозе 2 мг/кг и более, чаще развивались септические осложнения по сравнению с больными, получавшими преднизолон в дозе менее 2 мг/кг (50% и 35%, соответственно) (р=0,08).

5. Введение в схему кондиционирования АТГ при трансплантациях от альтернативных доноров с максимальным приближением ко дню миелоинфузии, а также флударабина при трансплантациях политрансфузированных больных АА позволило снизить частоту отторжения трансплантата с 5% (у 2-х из 38 пациентов) до 0 и частоту неприживления: с 21% (8 из 38 больных) до 8% (3 из 36 пациентов) (р=0,03). Отсроченное приживление трансплантата либо его отсутствие чаще отмечалось у пациентов с острой РТПХ 0-1 стадии и IV стадии (р=0,05).

6. Использование модифицированной схемы профилактики РТПХ (снижение дозы CsA при онкогематологических заболеваениях, обязательное введение Mtx у всех пациентов, длительное назначение CsA в стандартных дозах при аплазиях кроветворения, использование даклизумаба у пациентов с повышенным риском развития РТПХ) эффективно зарекомендовало себя. Встречаемость хронической экстенсивной РТПХ уменьшилась с 16% (6 из 38 человек) до 8% (3 из 36 больных) (р=0,0098). У детей с приобретенной АА встречаемость жизнеугрожающей острой РТПХ снизилась с 23% (3 пациента из 13) до 0, частота развития экстенсивной хронической РТПХ - с 15,4% (2 человека из 13) до 0. Для пациентов с АФ модифицированная схема профилактики РТПХ позволила достичь снижения встречаемости хронической РТПХ до одного случая из 4-х больных по сравнению с развитием в обоих случаях при использовании предыдущей схемы. Введение в схему кондиционирования политрансфузированных детей с приобретенной АА флударабина, а в схему профилактики РТПХ у всех больных АА даклизумаба и Mtx привело к снижению частоты жизнеугрожающей острой РТПХ с 37,5% (3 из 8 пациентов) до 0 и с 14% (3 из 21 больного) до 0, соответственно.

7. Ответ на терапию кортикостероидами отмечался у 37 (68,5%) из 54 пациентов с острой РТПХ. Клиническая эффективность ММФ в лечении острой РТПХ наблюдалась у 56% детей (10 из 18 получавших ММФ пациентов). Ответ на терапию жизнеугрожающей острой РТПХ 2-й и 3-й линии (ММФ, АТГ, даклизумаб, инфликсимаб, антитела к антигену CD3, флударабин, циклофосфамид, мельфалан, тимодепрессин) был отмечен в 33% случаев (у 4-х из 12 пациентов). Проведение МТТ-анализа чувствительности периферических Т-лимфоцитов к кортикостероидам явилось неинформативным методом и не коррелировало с клиническим ответом на стероидную терапию у детей с РТПХ.

8. Использование тройной иммуносупрессии (добавление ММФ к терапии CsA и преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сутки) повысило эффективность терапии стероид-рефрактерной хронической РТПХ до 83% (5 из 6 пациентов) по сравнению с 50% (6 из 12 больных). Терапия хронической РТПХ 2-й линии (даклизумаб, азатиоприн, талидомид) неэффективна у детей с генерализованным поражением кожи и развитием склеродермии. Бронхо-облитерирующее поражение легких в обоих случаях являлось фатальным.

9. В структуре общей летальности РТПХ как основная причина смерти составила 52% (15 человек из 29). При этом у И больных смертельный исход наступил вследствие острой РТПХ, в 4-х случаях - в результате хронической. Общая выживаемость больных с острой РТПХ I-II стадии в 2 раза выше таковой при острой РТПХ III-IV стадии: 73 и 36%, соответственно (р=0,001). Развитие острой РТПХ I-II стадии у детей с ОНЛ способствовало значительному повышению 8-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с детьми, не имевшими острой РТПХ: с 25% (3 из 7 больных имели рецидив) до 83% (2 рецидива из 12 случаев).

Глава 6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе режимов кондиционирования и профилактики РТПХ у больных с АА необходимо учитывать трансфузионный статус пациента. Для политрансфузированных больных рекомендуется введение в схему кондиционирования флударабина в суммарной дозе 150 мг/м2. С целью уменьшения риска острой и хронической РТПХ в схему профилактики РТПХ у всех больных АА целесообразно введение даклизумаба в дозе 1 мг/кг на дни +4, +14, в случае лихорадки — дополнительное введение на +8-е сутки.

2. Использование гранулоцитарных факторов роста в ранний посттрансплантационный период следует максимально ограничить и применять только при фебрильной нейтропении с + 14-го дня, особенно у пациентов с приобретенными и конституциональными аплазиями кроветворения, с целью снижения риска острой и хронической РТПХ.

3. Необходимо рассмотрение вопроса о возможном использовании режимов кондиционирования со сниженной токсичностью у больных вторичным ОНЛ, а также ОНЛ в статусе 2-й и более ремиссии в связи с возрастанием риска развития жизнеугрожающей острой РПТХ у данной категории пациентов.

4. При отсутствии ответа острой РТПХ на терапию первой линии (кортикостероиды в дозе от 1 до 5 мг/кг/сутки) необходимо как можно более раннее (не позднее 14-го дня от момента манифестации РТПХ) назначение препаратов АТГ в курсовых дозах: АТГ AM 120-160 мг/кг, тимоглобулин 12,5-25 мг/кг, лимфоглобулин 50-75 мг/кг, АТГ Фрезениус 80-90 мг/кг ежедневно на протяжении 4-5 дней либо интермиттирующим курсом с параллельной терапией кортикостероидами в дозе 2 мг/кг/сутки.

5. В составе комбинированной терапии хронической РТПХ перспективно использование ММФ в дозе 40 мг/кг в сутки совместно с приемом CsA и преднизолона в дозе 1 мг/кг/сутки.

6. У пациентов с острой РТПХ III-IV стадии, получающих терапию кортикостероидами в дозе 2 мг/кг и более, профилактика инфекционных осложнений должна быть усиленной вследствие высокого риска развития у них сепсиса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Скворцова, Юлия Валериевна, 2004 год

1. Румянцев А.Г., Маечан А.А. В кн. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: Руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агенство, 2003,363-396.

2. Akpek G., Lee S.M., Anders V., et al. A high-dose pulse steroid regimen for controlling active chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2001; 7:495502.

3. Anasetti C., Hansen J.A., Waldmann T.A. et al. Treatment of acute graft-versus-host disease with humanized anti-Tac: an antibody that binds to the interleukin-2 receptor. Blood 1994; 84:1320-7.

4. Antin J.H., Bierer B.E., Smith B.R., et al. Selective depletion of bone marrow T lymphocytes with anti-CD5-monoclonal antibodies: effective prophylaxis for graft-versus-host disease in patients with hematologic malignancies. Blood 1991; 78: 213949.

5. Apperley J., Gluckman E., Grawohl A. Blood and Marrow Transplantation. Paris: European School of Haematology, ed. Craddock C., 1998.

6. Ash R.C., Casper J.T., Chitambar C.R., et al. Successful allogenic transplantation of T-cell depleted bone marrow from closely HLA-matched unrelated donors. N Engl J Med 1990; 322: 485-94.

7. Atkinson К., Horowitz M.M., et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 2459-64.

8. Bacigalupo A., Oneto R., et al. Pre-emptive therapy of acute graft-versus-host disease: a pilot study with antithymocyte globulin (ATG). Bone Marrow Transplant 2001; 28: 1093-6.

9. Bacigapulo A., Van Lint M.T., Occhini D. ABO compatibility and acute graft-versus-host disease following allogeneic bone marrow transplantation. Transplantation 1988, 45: 1091-1094.

10. Barnes D.W.H., Loutit J.F. Spleen protection: the cellular hypothesis. In: Bacq Z.M., ed. Radiobiology symposium. London: Butterworth; 1955.

11. Behar E., Chao N. J., Hiraki D. Polymorphism of Adhesion Molecule CD31 and Its Role in Acute Graft-Versus-Host Disease. NEJM 1996; 334:286-91.

12. Benito A.I., Furlog Т., Martin P.J. et al. Sirolimus (rapamycin) for the treatment of steroid-refractory acute graft-versus-host disease. Transplantation 2001; 2: 1924-9.

13. Bertz H., Afting M., Kreisel W., et al. Feasibility and response to budesonide as topical corticosteroid therapy for acute intestinal GVHD. Bone Marrow Transplant 1999; 24: 1185-9.

14. Billingham R.E. The biology of graft-versus-host reactions. In: Harvey lectures. New York: Academic Press; 1966; 62:21-68.

15. Billingham R.E., Brent I. A simple method for inducing tolerance of skin homografts in mice. Transplant Bull 1957; 4:67-71.

16. Bolger G.B., Sullivan K.M., Spencer A.M., et al. Myasthenia gravis after allogenic bone marrow transplantation: relationship to chronic graft-versus-host disease. Neurology 1986; 36: 1087-91.

17. Carpenter P.A., Appelbaum F., et al. A humanized non-FcR-binding anti-CD3-antibody, visilizumab, for the treatment of steroid-refractory graft-versus-host disease. Blood 2002; 99:2712-9.

18. Carpenter P.A., Pavlovic S., et al. Non-Fc Receptor-binding anti-CD3-antibodies induce apoptosisof activated human T cells. J Immunol 2000; 165: 6205-13.

19. Carpenter P.A., Sanders J.E. Steroid-refractory graft-versus-host disease: past, present and future. Pediatr Transplantation 2003; 7 (Suppl. 3): 19-31.

20. Champlin R., Ho W., Gajewski J., et al. Selective depletion of CD8+ T lymphocytes for prevention of graft-versus-host disease after allogenic bone marrow transplantation. Blood 1990; 76:418-23.

21. Champlin R.E., Passweg J.R., Zhang M.L., et al. T-cell depletion of bone marrow transplants for leukemia from donors other than HLA-identical siblings: advantage of T-cell antibodies with narrow specificities. Blood 2000; 95: 3996-4003.

22. Clark J.G., Schwartz D.A., Flournoy N., et al. Risk factors for air-flow obstruction in recipients of bone marrow transplant. Ann Intern Med 1987; 107: 648-56.

23. Couriel D., Hicks K. et al. Infliximab for the treatment of graft-versus-host disease in allogeneic transpalnt recipients: An update. Blood 2000; 96:400a.

24. Cutler C., Giri S., Jeyapalan S., et al. Acute and chronic graft-versus-host disease after allogenic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: A meta-analysis. J Clin Oncol 2001; 19:3685-91.

25. Deeg H.J. New strategies for prevention and treatment of graft-versus-host disease and for induction of graft-versusOleukemia effects. Int J Hematol 2003; 77:15-21.

26. Deeg H.J., Flournoy N., Sullivan K.M. Cataracts after total body irradiation and marrow transplantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984; 10: 957-64.

27. Deeg H.J., Henslee-Downey P.J. Management of acute graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 1990; 6: 1-8.

28. Ferrara J.L.M., Deeg H.J. Graft-versus-host disease. N Engl J Med 1991; 324:667-74.

29. Freudenberger T.D., Madtes D.K., Curtis J.R., et al. Association between acute and chronic graft-versus-host disease and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia in recipients of hematopoietic stem cell transplants. Blood 2003; 102 (10): 3822-28.

30. Fried R.H., Murakami C.S., Fisher L.D., et al. Ursodeoxychlic acid treatment of refractory chronic graft-versus-host disease of the liver. Ann Intern Med 1992; 116: 624-9.

31. Gale R.P., Bortin M.M., Bekkum D.W., et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease. Br J Haematol 1987; 67:397-406.

32. Glucksberg H., Storb R., Fefer A., et al. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HLA-matched sibling donors. Transplantation 1974; 18: 295-304.

33. Gomez-Garcia P., Torres-Gomez A., et al. Renal involvement in chronic graft-versus-host disease: a report of two cases. Bone Marrow Transplant 1988; 3: 357-62.

34. Goulmy E., Schipper R., Jos P. M.Sc., et al. Mismatches of minor histocompatibility antigens between HLA-identical donors and recipients and the development of graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1996; 334:281-5.

35. Graubert T.A., DiPersio J.F, et al. Perforin/granzyme-dependent and independent mechanisms are both important for the development of graft-versus-host disease after murine bone marrow transplantation. J Clin Invest 1997; 100: 904-11.

36. Graziani F., Van Lint M.T., et al. Treatment of acute graft-versus-host disease with low-dose alternate-day antithymocyte globulin. Haematologica 2002; 87: 973-8.

37. Grebe S.C., Streilein J.W. Graft-versus-host reactions: a review. Adv Immunol 1976; 22:119-221.

38. Greenspan A., Deeg H.J., Cottier-Fox M., et al. Incapacitating peripherial neuropathy as a manifestation of chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 1990; 5: 349-52.

39. Greinix H.T., Volc-Platzer В., Kalhs P., et al. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe steroid-refractory graft-versus-host disease: a pilot study. Blood 2000; 96:2426-31.

40. Greinix H.T., Volc-Platzer В., Rabitsch W., et al. Successful use of extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe acute and chronic graft-versus-host disease. Blood 1998; 92: 3098-104.

41. Hagglund H., Bostrom L., Remberger M. et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease in 291 consecutive HLA-identical bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 1995; 16:7476.

42. Hale G., Cobbold S., Waldmann H. T cell depletion with Campath-1 in allogenic bone marrow transplantation. Transplantation 1988; 45: 753-9.

43. Halle P., Paillard C. et al. Successful extracorporeal photochemotherapy for chronic graft-versus-host disease in pediatric patients. Bone Marrow Transplant 2002; Vol.29, Supplement 2.

44. Hattory K., Hirano Т., et al. Differential effects of anti-Fas ligand and anti-tumor necrosis factor-a antibodies on acute graft-versus-host disease pathologies. Blood 1998; 91:4051-5.

45. Hill G.R., Teshima Т., et al. The p55 TNF-alpha receptor plays a critical role in T cell alloreactivity. J Immunol 2000; 164: 656-63.

46. Но V. Т., Soiffer R. J. The history and future of T-eell depletion as graft-versus-host disease prophylaxis for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2001; 98:3192-204.

47. Holland H.K., Wingard J.R., Beschorner W.E., et al. Bronchiolitis obliterans in bone marrow transplantation and its relationship to chronic graft-versus-host disease and low serum IgG. Blood 1988; 72: 621-7.

48. John L. Wagner, K. Seidel, M. Boekh, R. Storb, Biology of Blood and Marrow Transplantation, Vol. 6, 2000: pp. 633-639.

49. Khoury H., Kashyap A., Adkins D.R. et al. Treatment of steroid-resistant acute graft-versus-host disease with anti-thymocyte globulin. Bone Marrow Transplant 2001;27:1059-64.

50. Knapp A.B., Crawford J.M., Rappeport J.M., et al. Cirrhosis as a consequence of graft-versus-host disease. Gastroenterology 1987; 92: 513-9.

51. Korngold R., Sprent J. T cell subsets and graft-versus-host disease. Transplantation 1987; 44:335-9.

52. Kumar S., Chen M.G., Gastineau D.A. et al. Prophylaxis of graft-versus-host disease with cyclosporine-prednisone is associated with increased risk of chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2001; 27:1133-40.

53. Langbein W., Reuters. Health Information, 2001-02-21.

54. Larsson K., Aschan J. et al. Stockholm, EBMT, July 2003.

55. Lawley T.J., Peck G.L., Moutsopoulos H.M., et al. Scleroderma, Sjogren-like syndrome and chronic graft-versus-host disease. Ann Intern Med 1977; 87: 707-9.

56. Lee S.J., Vogelsang G., Flowers M., et al. Chronic graft-versus-host disease. New York: American Society for Blood and Marrow Transplantation; 2003.

57. Lee S.J., Vogelsang G., Gilman A., et al. A survey of diagnosis, management, and grading of chronic GVHD. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8:32-9.

58. Li X.C., Demirci G., et al. IL-15 and IL-2: a matter of life and death for T cells in vivo. Nat med 2001; 7: 114-8.

59. Ling N.S., Fenske N.A., Julius R.L., et al. Dyskeratosis congenita in a girl simulating chronic graft-versus-host disease. Arch Dermatol 1985; 121: 1424-8.

60. Lo J.W.S., Leung A.Y.H., Lie A.K.W. et al. Macrophage migratory inhibitory factor (MIF) expression in acute graft-versus-host disease (GVHD) in allogeneic hemopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2002; 30:375-80.

61. Loughran T.P., Sullivan K.M. Early detection and monitoring of chronic graft-versus-host disease. In: BurakofF S.J., et al., eds. Graft-versus-host disease: immunology, pathophysiology, and treatment. New York: Marcel Dekker, 1990: 631-6.

62. Loughran T.P., Sullivan K.M., Morton Т., et al. Value of day 100 screening studies for predicting the development of chronic graft-versus-host disease after allogenic bone marrow transplantation. Blood 1990; 76: 228-34.

63. Marmont A.M., Horowitz M.M., Gale R.P., et al. T-cell depletion of HLA-identical transplants in leukemia. Blood 1991; 78:2120-30.

64. Marosi C., Budka H., Grim G., et al. Fatal encephalitis in a patient with chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 1990; 6: 53-7.

65. Massenkeil G., Rackwitz S., Genvresse I., et al. Basiliximab is well tolerated and effective in the treatment of steroid-refractory acute graft-versus-host disease after allogenic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002; 30: 899-903.

66. McDonald G.B., Shulman H.M., Sullivan K.M., et al. Intestinal and hepatic complications of human bone marrow transplantation. Gastroenterology 1986; 90:46077.

67. McDonald G.B., Sullivan K.M., Plumley T.F., et al. Radiographic features of esophageal involvement in chronic graft-versus-host disease. Am J Roentgenol 1984; 142: 501-6.

68. McDonald G.B., Sullivan K.M., Schuffler M.D., et al. Esophageal abnormalities in chronic graft-versus-host disease in humans. Gastroenterology 1981; 80: 914-21.

69. Morishima Y., Sasazuki Т., Inoko H. et al. Blood 2002; 99:4200-6.

70. Mullen C.A. Influence of tumor vaccines on graft versus tumor activity and graft versus host disease in allogenic bone marrow transplantation. Leuk Lymphoma 2002; 43(3): 503-10.

71. Murphy G. F. Graft-versus-host disease. Immunology. Philadelphia: Cancer research institute, 1999.

72. Nelson K.R., McQuillen M.P. Neurologic complications of graft-versus-host disease. Neurol Clin 1988; 6: 389-403.

73. New J.Y., Li В., Koh W.P. et al. T cell infiltration and chemokine expression: relevance to the disease localization in murine graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 979-86.

74. Peck G.L., Elias P.M., Graw R.G. Graft-versus-host reaction and toxic epidermal necrolysis. Lancet 1972; 2:1151.

75. Peters С., Minkov M., Gadner H., et al. Statement of current majority practices in graft-versus-host disease prophylaxis and treatment in children. Bone Marrow Transplant 2000; 26:405-11.

76. Prentice H.G., Blacklock H.A., Janossy G., et al. Use of anti-T-cell monoclonal antibody OKT3 to prevent acute graft-versus-host disease in allogenic bone marrow transplantation for acute leukemia. Lancet 1982; 1: 700-3.

77. Przepioka D., Kernan N.A., Ippoti C., et al. Daclizumab, a humanized anti-IL-2 receptor alpha chain antibody, for treatment of acute graft-versus-host disease. Blood 2000; 95: 83-9.

78. Pzepiorka D., Smith T. L., Folloder J., et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease after allogenic blood stem cell transplantation. Blood 1999; 94:1465-70.

79. Reisner Y., Kapoor N., Kirkpatrick D., et al. Transplantation for acute leukemia with HLA-A and В nonidentical parental marrow cells fractionated with soybean agglutinin and sheep red blood cells. Lancet 1981; 2:327-31.

80. Remberger M., Naseh N., et al. G-CSF given after haematopoietic stem cell transplantation using HLA-identical sibling donors is associated to a higher incidence af acute GVHD II-IV. Bone Marrow Transplant 2003; 32; 217-23.

81. Report from the International Bone Marrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplant 1989; 4:221-228.

82. Ringden O., Labopin M. et al, Acute Leukemia Working Party of the EBMT, July 2003.

83. Saroglia E.M., Lanino E., Manfredini L., et al. Micophenolate mofetil as therapy for refractory chronic GVHD in children receiving bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 1067-71.

84. Schmitz N., Beksac M., Hasenclever D. et al. Transplantation of mobilized peripheral blood cells to HLA-identical siblings with standard-risk leukemia. Blood 2002; 100:761-7.

85. Schubert M.M., Sullivan K.M., Morton Т.Н., et al. Oral manifestations of chronic graft-versus-host disease. Arch Intern Med 1984; 144: 1591-5.

86. Shlomchik W.D., Couzens M.S., et al. Prevention of graft-versus-host disease by inactivation of host antigen-presenting cells. Science 1999; 285: 412-5.

87. Shulman H.M., Sale G.E., Lerner K.G., et al. Chronic cutaneous graft-versus-host disease in man. Am J Pathol 1978; 91: 545-70.

88. Shulman H.M., Sullivan K.M., Weiden P.L., et al. Chronic graft-versus-host syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of 20 Seattle patients. Am J Med 1980; 60: 204-17.

89. Simonsen M. Graft-versus-host reactions: the history that never was, and the way things happened to happen. Immunol Rev 1985; 88:5-23.

90. Smith C.I., Aarli J.A., Biberfeld P., et al. Myasthenia gravis after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1983; 309: 1565-8.

91. Socie G., Stone J.V. et al. Long-term survival and late deaths after allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1999; 341:14-21.

92. Soiffer R.J., Murray C., Mauch P. et al. Prevention of graft-versus-host disease by selective depletion of CD6- positive T lymphocytes from donor bone marrow. Clinical Oncology 1992; 10:1191-200.

93. Storb R., Gluckman E., Thomas E.D., et al. Treatment of established human graft-versus-host disease by antithymocyte globuline. Blood 1974; 44: 57-75.

94. Storb R., Prentice R.L., Buckner C.D., et al. Graft-versus-host disease and survival in patients with aplastic anemia treated by marrow grafts from HLA-identical siblings. Beneficial effect of a protective environment. N Engl J Med 1983; 308: 302-7.

95. Storb R., Prentice R.L., Sullivan K.M., et al. Predictive factors in chronic graft-versus-host disease in patients with aplastic anemia treated by marrow transplantation from HLA-identical siblings. Ann Intern Med 1983; 98: 461-6.

96. Stussi G., Muntwyler J., Passweg J.R., et al. Consequences of ABO incompatibility in allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002; 30: 87-93.

97. Sullivan K.M. Graft-versus-Host disease. In: Forman S.J., et al., eds. Bone marrow transplantation. Boston: Blackwell scientific publications; 1994; 339-62.

98. Sullivan K.M., Agura E., Anasetti C., et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol 1991; 28; 250-9.

99. Sullivan K.M., Deeg H.J., Sanders J., et al. Hyperacute GVHD in patients not given immunosuppression after allogenic marrow transplantation. Blood 1986; 67: 1172-5.

100. Sullivan K.M., Shulman H.M. Chronic graft-versus-host disease, obliterative bronchiolitis, and graft-versus-leukemia effect: case histories.Transplant Proc 1989; 21: 51-62.

101. Sullivan K.M., Shulman H.M., Storb R., et al. Chronic graft-versus-host disease in 52 patients: adverse natural course and successful treatment with combination immunosuppression. Blood 1981; 57: 267-76.

102. Teshima Т., Ferrara J.L.M. Understanding the alloresponse: new approaches to graft-versus-host disease prevention. Semin Hematol 2002; 39: 15-22.

103. Tsoi M.S. Immunological mechanisms of graft-versus-host disease in man. Transplantation 1982; 33:459-64.

104. Tutschka P.J., Teasdall R., Besschorner W.E., et al. Chronic graft-versus-host disease in the rat radiation chimera. Transplantation 1982; 34: 289-94.

105. Vincent T. Ho, Robert J. Soiffer. The history and future of T-cell depletion as graft-versus-host disease prophylaxis for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2001; 98:3192-204.

106. Vogelsang G.B., et al. How I treat graft-versus-host disease. Blood 2001; 97: 1196-201.

107. Wagner J.L., Seidel K., Boeckh M., et al. De novo chronic graft-versus-host disease in marrow graft recipients given methotrexate and cyclosporine: risk factors and survival. Biol Blood Marrow Transplant 2000; 6:633-9.

108. Weisdorf D., Hakke R., Blazar В., et al. Risk factors for acute graft-versus-host disease in histocompatible donor bone marrow transplantation. Transplantation 1991; 51: 1197-203.

109. Weisdorf D.J., Snover D.C., Haake R., et al. Acute upper gastrointestinal graft-versus-host disease: clinical significance and response to immunosuppressive therapy. Blood 1990; 76(3): 624-9.

110. Yanic H., Levine J.E., Ratanatharathorn V., et al. Tacrolimus and methotrexate as prophylaxis for acute graft-versus-host disease in pediatric allogenic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2000; 26:161-7.

111. Yau J.C., Zander A.R., Srigley J.R., et al. Chronic graft-versus-host disease complicated by micronodular cirrhosis and esophageal varices. Transplantation 1986; 41: 129-30.

112. Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192200.

113. Zeis M., Uharek L., Hartung G., et al. Graft-versus leukemia activity and graft-versus-host disease induced by allogenic Thl- and Th2-type CD4+ T cells in mice. The Hematol J 2001; 2:136-44.