Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Опарин, Игорь Сергеевич

• Опарин, Игорь Сергеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Опарин, Игорь Сергеевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Современные представления о

репродуктивном здоровье после хирургического лечения

распространенных форм эндометриоза

1.1. Актуальность проблемы. Медико-социальные аспекты

1.2. Современные представления о патогенезе и диагностике эндометриоз а

1.3. Генетические детерминанты развития эндометриоза

1.4. Современные принципы лечения эндометриоза и

восстановления репродуктивного здоровья

Резюме

Глава 2. Программа, контингент и методы исследования

2.1. Программа исследования

2.2. Контингент исследования

2.3. Методы исследования

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных больных

Глава 4. Результаты проведенных исследований (собственные

наблюдения)

Глава 5. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Указатель литературы

Приложение 1. Степень распространенности эндометриоза согласно классификации Американского Общества фертильности

(Revised American Fertility Society score, 1996)

Приложение 2. ОПРОСНИК NOTTINGHAM HEALTH PROFILE (NHP)

Приложение 3. ОПРОСНИК SF-36

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время эндометриоз рассматривают как хроническое дисгормональное, иммунозависимое, генетически детерминированное заболевание с рецидивирующим течением, характеризующееся присутствием эктопического эндометрия с признаками клеточной активности за пределами полости матки [Адамян JT.B. и соавт., 2006; Доброхотова Ю.Э., Шингарева Т.А., 2009; Bulun S.E., 2009; Park H.J. et al., 2009; Nacul A.P. et al., 2010; Rozsnyai F. et al., 2011].

Эндометриоз (Э) является одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний. Среди пациенток с бесплодием или хроническим рецидивирующим болевым синдромом в области малого таза частота эндометриоза превышает 60%, а среди клинически здоровых женщин репродуктивного возраста обнаруживается у 2-17% [Ищенко А.И. и соавт., 2008; Culley L. et al., 2013; Acien P., Velasco I., 2013].

Длительное и прогрессирующее течение заболевания, тяжесть клинических проявлений (упорный болевой синдром, нейроэндокринные расстройства), стойкое нарушение репродуктивной функции, снижение трудоспособности и качества жизни определяют как медицинское, так и социальное значение этого распространенного в настоящее время заболевания [Bokor A. et al., 2013].

В последние годы выявляемость эндометриоза значительно возросла, при этом рост заболеваемости сопровождается резким омоложением контингента больных, увеличением доли распространенных форм, выраженным влиянием на репродуктивное здоровье женщин, повышением частоты бесплодия [Радзинский В.Е., Духин А.О., 2004; Cosin R. et al., 2010; Адамян Л.В., 2013]. Рост заболеваемости связывают с ухудшением экологической обстановки и резким повышением роли стрессорных факторов, которые в совокупности крайне неблагоприятно влияют на нервную, эндокринную и иммунную системы женского организма [Адамян Л.В. и соавт., 2013; Singh А.К. et al., 2013].

Отдельного внимания заслуживает проблема восстановления репродуктивного здоровья (РЗ) у больных с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ), которая до настоящего времени остается нерешенной, в связи с этим дальнейший поиск эффективной терапии продолжает сохранять свою актуальность.

Положение по выбору рациональной тактики ведения пациенток с распространенными формами наружного генитального эндометриоза до настоящего времени является дискуссионным и требует выработки оптимального алгоритма лечения таких пациенток [Alkatout I. et al., 2013].

На сегодняшний день оптимальным считается комплексное лечение наружного генитального эндометриоза - сочетание хирургической и медикаментозной терапии [Адамяп JI.B. и соавт., 2013; Zhong Y.J. et al., 2013]. Основным принципом хирургического лечения заболевания является максимальное удаление эндометриоидных очагов. В то же время при выборе объема хирургического лечения у женщин молодого возраста с нереализованной или нарушенной репродуктивной функцией оправданной является тактика выполнения органосохраняющих и реконструктивно-пластических вмешательств.

До сих пор остается дискутабельным вопрос о критериях выбора препарата в качестве адыовантной терапии наружного генитального эндометриоза [Bednarek Р.Н., Jensen J.T., 2010; Romer Т., 2012; Адамян JI.B. и соавт., 2013; Acien Р., Velasco I., 2013].

Среди наиболее спорных и нерешенных вопросов в гинекологии на современном этапе является оптимизация реабилитации репродуктивной функции после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

Учитывая противоречивость данных об эффективности различных методик ведения пациенток с наружным генитальным эндометриозом, дальнейший поиск оптимальной тактики их ведения, направленной на восстановление репродуктивного здоровья, сохраняет свою актуальность.

Цель исследования.

Улучшить репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить состояние репродуктивного здоровья и оценить качество жизни женщин до и после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

2. Оценить эффективность различных подходов к реабилитации репродуктивного здоровья пациенток после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

3. Исследовать уровень экспрессии комплекса генов, участвующих в процессах пролиферации, апоптоза, клеточной дифференцировки и межклеточных взаимодействий в эктопическом и эутопическом эндометрии.

4. Разработать и внедрить дифференцированный подход к реабилитации репродуктивного здоровья у женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

Научная новизна.

На основании комплексного изучения репродуктивного здоровья женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза с использованием клинико-статистического, ультразвукового, морфологического, эндоскопического, молекулярно-генетического методов расширены представления о патогенезе распространенных форм наружного генитального эндометриоза, что позволило внедрить в практику оптимизированный с учетом этих данных алгоритм лечебно-диагностических мер.

Патогенетически обоснованы лечебно-диагностические мероприятия у пациенток с распространенными формами наружного генитального эндометриоза с учетом уровня экспрессии 18 генов в эктопическом эндометрии.

Практическая значимость.

Проанализированы и углублены представления об эффективности существующих методов комплексного лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза.

Полученная характеристика репродуктивного здоровья женщин после хирургического лечения распространенных форм наружного генитального эндометриоза позволила предложить и внедрить в практику алгоритм лечебно-диагностических мер, способствующих сохранению и улучшению репродуктивного здоровья и качества жизни у этой сложной категории пациенток.

Внедрение в практическое здравоохранение.

Тактика обследования и лечения пациенток распространенных форм наружного генитального эндометриоза внедрена в практику гинекологического отделения Центральной клинической больницы Российской академии наук.

Результаты исследования и разработанные на их основе рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН.

Апробация работы.

Материалы исследования представлены и обсуждены на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН; 5-й международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Москва, 2011).

За выступление с докладом и интерактивной презентацией на научных чтениях, посвященных памяти академика В.И. Кулакова, автор награжден дипломом победителя и памятной медалью им. академика В.И. Кулакова (Москва, 2011).

По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Положения, выносимые на защиту.

1. Репродуктивное здоровье женщин с распространенными формами наружного генитального эндометриоза как до, так и после хирургического лечения, имеет общие черты (нарушения менструального цикла, бесплодие, снижение качества жизни), и напрямую зависит от адекватности послеоперационной адьювантной гормонотерапии.

2. Наихудшие репродуктивные показатели при распространенных формах наружного генитального эндометриоза наблюдаются у пациенток с повышенной экспрессией в эктопическом эндометрии генов маркеров пролиферации с-МУС и ССЖ), ингибитора пролиферации гена РТЕИ, ингибитора апоптоза ВСЬ2 и маркера активации макрофагов СБ68.

3. Разработанный и внедренный в практику патогенетически обоснованный алгоритм лечебно-диагностических мероприятий позволяет улучшить состояние репродуктивного здоровья, повысить фертильность женщин, планирующих беременность, и добиться беременности у 44,3%, прошедших курс реабилитации.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных наблюдений, представленных в четырех главах, обсуждения полученных результатов. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 29 таблицами. Указатель литературы включает 148 источников, из которых 46 на русском и 102 на иностранных языках.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РЕПРОДУКТИВНОМ ЗДОРОВЬЕ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ ЭНДОМЕТРИОЗА

1.1. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ

Новая волна демографических изменений, прокатившаяся по многим европейским странам, в том числе и РФ, проявилась в виде отчетливой тенденции к снижению воспроизводства населения. В этих условиях, проблема охраны репродуктивного здоровья населения России приобрела особую социальную значимость. На формирование репродуктивного здоровья оказывают влияние различные факторы: экологические, экономические, культурные, медико-организационные, религиозные, а также наличие соматических и других заболеваний [Радзинский В.Е., Духин А.О., 2004].

Одну из актуальнейших проблем современной репродуктивной медицины, обусловленную воздействием комплекса неблагоприятных социально-экологических, профессиональных факторов представляет патология репродуктивной системы [Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2007; Адамян Л.В. и соавт., 2013]. В современных социально-демографических условиях гинекологическая заболеваемость населения является одним из основных критериев государственной безопасности.

Однако, несмотря на пристальное внимание органов здравоохранения к этой проблеме, такие показатели как заболеваемость женского населения и частота операций на женских половых органах за последние нескольких лет значительно возросли [Радзинский В.Е., Духин А.О., 2004; Савельева Г.М. и соавт., 2005; Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2007; Адамян Л.В. и соавт., 2013].

Среди причин, приводящих к нарушению репродуктивного здоровья женщин, важную роль приобретают гинекологические заболевания, требующие хирургического лечения. Особое место в этом ряду занимает эндометриоз, так как

именно это заболевание в большей степени сопровождается угнетением репродуктивной функции [Радзинский В.Е., Духин А.О., 2004; Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2007; DiZerega G.S. et al., 2007; Koninckx P.R. et al., 2008; Jenkins T.R. et al., 2008; Bedaiwy M.A. et al., 2009 Koninckx P.R. et al., 2009; Адамян Л.В. и соавт., 2010; Barri P.N. et al., 2010; Адамян Л.В. и соавт., 2013].

По данным статистики, эндометриоз занимает 3-е место в структуре гинекологической патологии после воспалительных заболеваний придатков матки и миомы и является одной из самых загадочных, труднообъяснимых и нерешенных проблем современной гинекологии. Из-за сложности диагностики эндометриоза Б.И. Железнов и А.Н. Стрижаков еще в 1985г. предложили оценивать частоту заболевания не в общей популяции, а среди оперированных гинекологических больных [Железнов Б.И, Стрижаков А.Н., 1985]. Частота эндометриоза колеблется, по данным разных авторов, от 1 до 59% [Адамян Л.В. и соавт., 2006; Кира Е.Ф. и соавт., 2008; Волков В.Г. и соавт., 2009]. Эндометриозом страдают 6-50% менструирующих женщин [Адамян Л.В. и соавт., 2010; Yang М.Н. et al., 2012]. Увеличение частоты встречаемости наружного генитального эндометриоза отмечают не только отечественные, но и зарубежные исследователи [Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2007; Айламазян Э.К. и соавт., 2007; Фролова О.Г. и соавт., 2007; Cosin R. et al, 2010; Адамян Л.В. и соавт. 2013], но его патогенез, несмотря на существование ряда теорий, до сих пор остается не изученным до конца.

Наиболее часто заболевание встречается у женщин репродуктивного возраста, преимущественно в возрасте 40^44 года. По данным разных исследований, частота эндометриоза у этой категории женщин колеблется от 2 до 27% (в среднем 10-12%). Эндометриоз у многорожавших женщин отмечается реже (27%), чем у бесплодных (30^10%). Несмотря на многочисленные исследования и усилия по изучению причины возникновения и развития эндометриоза, заболеваемость среди женщин репродуктивного возраста продолжает расти: за последние 5 лет частота его увеличилась на 36,2% на 100

тыс. женского населения [Фролова О.Г., Токова 3.3., 2005; Фролова О.Г. и соавт., 2007].

Увеличивается доля распространенных форм заболевания, которые пагубно сказываются на репродуктивном здоровье женщин, нередко приводя к бесплодию, при этом наблюдается омоложение контингента больных: все чаще распространенные формы наружного генитального эндометриоза встречаются у лиц молодого возраста [Григорова JI.B., 2008; Ищенко А.И., Кудрина Е.А., 2008; Bulun S.E., 2009; Nacul А.Р., Spritzer P.M., 2010; Rodriguez M.I., Darney P.D., 2010; Giudice L.C., 2010; Porteiii M. et al., 2011; Yang M.H. et al., 2012; Schipper E., Nezhat C., 2012]. По данным одного из исследований, у 50% девушек подросткового возраста, оперированных по поводу боли в области таза, диагностируют эндометриоз [Stavroulis А Л., 2006].

Следует также отметить, что частота выявления эндометриоза за последние 30-40 лет связана не только с увеличением заболеваемости, но и со значительным расширением научных исследований в данном направлении, с привлечением внимания широкого круга практических врачей к данному патологическому процессу, улучшением качества его диагностики [Есаян Н.Г., 2007], а не истинного роста заболеваемости [Агаджанян К.В. и савт., 2008].

К тому же, развитию и прогрессированию заболевания способствует не только повышенная способность эндометриальных клеток к имплантации, но и снижение защитных сил организма [Карахалис J1. и соавт., 2010]. Есть данные, что эндометриоз чаще встречается у жительниц городов, женщин с высоким социальным уровнем при небольшом количестве детей, тех, кто ведет активный, стрессовый образ жизни, связанный с эмоциональной, напряженной работой, частой сменой климатических поясов, недостатком сна и т.п. Иногда эту болезнь называют «болезнью деловых женщин». Роль пускового механизма играют, как правило, несколько факторов: гормональный дисбаланс, расстройства иммунитета, неблагоприятная экология, наследственность и др.

Значительно снижают качество жизни пациенток с эндометриоидной болезнью клинические проявления заболевания [Сухих Г.Т., Адамян Л.В., 2007;

Huang H.Y., 2008; Kyama C.M. et al., 2008]. Особенно это касается болевого синдрома, прогрессирование длительности и интенсивности которого отмечают подавляющее большинство (87%) пациенток [Сонова М.М., 2009]. В разных формах он проявляется у 45-60% больных эндометриозом. Многие авторы указывают на высокую частоту метроррагии (28%) и гиперполименореи (64%) [Сидорова И.С. и соавт., 2007; Волков В.Г. и соавт., 2009]. Кроме того, около половины пациенток (48,4%) указывают на диспареунию [Moini A. et al. 2013].

Вторым по частоте симптомом эндометриоза является бесплодие, которое наблюдается у 30-50% больных. По мнению различных авторов среди факторов бесплодия эндометриоз встречается в 35-65% случаев, а среди пациенток, проходивших стационарное обследование по поводу бесплодия, эндометриоз различной локализации выявляется у 25-50% женщин [Крутова В.А. и соавт., 2008; Адамян JI.B. и соавт., 2013].

Зависимость между эндометриозом и бесплодием в настоящее время не вызывает сомнений. Обычно речь идет не об абсолютном бесплодии, устранить которое способно только сложное медицинское лечение, а скорее о значительном снижении вероятности беременности. Известно, что коэффициент фертильности (отношение числа рождений к численности женщин репродуктивного возраста), как демонстративный показатель значимости эндометриоза для репродуктивного здоровья, у здоровых женщин равен 0,15-0,20, а у больных эндометриозом - 0,020,10 [Damewood M.D., 2005]. Несмотря на это, неправильным будет считать эндометриоз абсолютной причиной бесплодия, так как среди женщин с сохраненной репродуктивной функцией он встречается с частотой 6-7% [Damewood M.D., 2005, Shu-Huei Каоа, et al., 2005]. Однако генез бесплодия, обусловленного эндометриозом, до настоящего времени окончательно не установлен.

Следует также отметить, что практически у половины (49%) пациенток отмечались психоэмоциональные нарушения [Сидорова И.С. и соавт., 2007], что значительно влияет на уровень и качество социальной адаптации этой группы больных. Считается обоснованным подход к эндометриозу именно с позиции

болезни, развивающейся в результате влияния на организм разных психотравмирующих факторов [Унанян A.JL, 2007]. Другие исследователи [Рябцева М.В., Кира Е.Ф. 2008] также акцентируют внимание на изменении эмоционального компонента у этих больных. По их мнению, пациентки, страдающие данной патологией, как правило, более склонны к перемене настроения, возникновению депрессии, тревоги, что нередко мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности, тогда как компоненты физического здоровья остаются на среднем уровне.

В последние годы выдвигаются гипотезы о негативном влиянии на распространение эндометриоза неблагоприятной экологической обстановки [Айламазян Э.К. и соавт., 2007; Ищенко А.И., Кудрина Е.А., 2008], что косвенно подтверждается более широкой распространенностью заболевания в развитых странах по сравнению с развивающимися [Адамян J1.B. и соавт., 2013; Singh АК. et al., 2013].

Кроме того, актуальным является вероятность злокачественного перерождения эндометриоза, а сам эндометриоз следует рассматривать как независимый фактор риска рака яичника. Возможно, эндометриоз имеет достаточную гистогенетическую потенцию и при определенных условиях может стать почвой для всех опухолей эндометриоидной группы: аденом, аденокарцином, злокачественных аденофибром, стромальных сарком и мезодермальных смешанных опухолей яичников. Частота рака яичников, связанного с эндометриозом колеблется от 0,3 до 23,9%. Однако существует мнение, что злокачественная трансформация эндометриоза яичников составляет не менее 75%, причем чаще озлокачествляется железисто-кистозный вариант эндометриоза, а истинная частота малигнизации эндометриоза значительно превосходит частоту, регистрируемую в литературе [Кудрина Е.А., 2007].

В связи с вышесказанным, проблема эндометриоза выходит за рамки медицинской проблемы и становится социальной, требующей своего решения на государственном уровне.

1.2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ДИАГНОСТИКЕ ЭНДОМЕТРИОЗА

Понятие о «шоколадных кистах», являвшееся родоначальником изучения об эндометриозе, к настоящему времени трансформировалось в учение об эндометриоидной болезни с глубоким пониманием патологических процессов, многоликостыо ее проявлений. Пройден этап формирования основных теорий этиологии и патогенеза, сформировано понятие о мультифакторной природе этого заболевания. [Григорова Л.В., 2008; Шмидт А.А., 2008; Рябцева М.В., 2009; Koninckx P.R. et al. 2009; Park H.J. et al., 2009].

Мультифакторная теория развития ЭБ является квинтэссенцией научных знаний, накопленных за более чем вековую историю изучения заболевания и выдержавших «естественный отбор» при постоянном их пересмотре в связи с новыми научными достижениями. Современный научный взгляд на эндометриоз не опровергает классические теории имплантации и метаплазии, а указывает на необходимость дополнительных факторов для развития этого заболевания и опирается на новые концепции, являющиеся более обоснованными, указывающие на вовлечение в патогенез ЭБ иммунологических, генетических механизмов и клеточных мутаций [Koninckx P.R. et al., 2008].

Даже в рамках мультифакторной теории, различными исследователями по-разному расставляются акценты в значимости определенных моментов патогенеза эндометриоидной болезни, их вкладе в нарушение и угнетение репродуктивной функции и снижении качества жизни.

Так, одна группа авторов высказывает предположение, что ключевую роль в патогенезе эндометриоза играют компоненты перитонеальной жидкости, перитонеальные макрофаги, которые продуцируют факторы роста, цитокины и влияют посредством системы матричных металлопротеиназ на брюшину, регулируя процессы имплантации и пролиферации эктопического эндометрия и развития заболевания [Бурлев В.А., Бурлев А.В., 2007; Eyster К.М. et al., 2010].

В последние годы выяснилось, что при ЭБ в перитонеальной жидкости нарушен баланс клеток, обеспечивающих локальную резистентность брюшины. Наблюдается снижение уровня естественных киллеров, повышение содержания интерлейкинов (ИЛ) - ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, обеспечивающих активацию ангиогенеза, а также повышение уровня фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), который усиливает адгезию стромальных клеток эндометриоидных гетеротопий на мезотелий и инициирует имплантацию элементов эндометрия, попавших в брюшную полость [Ulukus M. et al., 2009].

В литературе указывается важная роль избыточного ангиогенеза в способности аутопического эндометрия к имплантации [Bilotas M. et al., 2010]. На локальном уровне выявлено неадекватное увеличение концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) по отношению к его ингибитору. Приведенные изменения усиливают пролиферацию сосудов и тем самым способствуют росту эндометриоидной гетеротопии. Сдвиг ангиогенеза в сторону проангиогенных компонентов формирует «порочный круг» патологических процессов [Ricci A.G. et al., 2010]. Повышенная активность неоангиогенеза в гетеротопических очагах эндометриоидной ткани на фоне выявленной экспрессии факторов роста вызывает накопление в них гепарин-связывающих факторов роста, что ведет к дальнейшему прогрессированию заболевания [Сидорова И.С. и соавт., 2008].

Л.В. Адамян и соавт. полагают, что ведущая роль принадлежит способности эндометриоидных гетеротопий к синтезу эстрогенов и, как следствие, относительной гиперэстрогении в патогенезе эндометриоза [Адамян Л.В. и соавт., 2006]. Отмечается высокая частота LUF-синдрома среди пациенток с эндометриозом, даже при сохранении внешних параметров овуляторного менструального цикла. Так, у женщин с этим синдромом концентрации 17-0-эстрадиола и прогестерона в перитонеальной жидкости после овуляции значительно ниже, чем у здоровых [Parente-Barbosa С. et al., 2011].

По мнению Y. Osuga с соавторами, имеет место нарушение иммунного равновесия: Т-клеточный иммунодефицит, угнетение функции Т-супрессоров,

активация гиперчувствительности замедленного типа, снижение активности Т-лимфоцитов при одновременной активации В-лимфоцитарной системы и снижении функции ЫК-клеток [Оз1ща У. е1 а1., 2011]. При этом существует «порочный круг»: эндометриоидные гетеротопии увеличивают выработку иммуносупрессивных агентов, тем самым еще больше снижая активность 1ЧК-клеток и способствуя имплантации и дальнейшему развитию гетеротопического эндометрия [81кога .1. е1 а1., 2011].

Однако, согласно результатам исследований Б.Е. Ви1ип, первостепенную роль в формировании бесплодия и дисменореи принадлежит простагландинам. Автор объясняет это тем, что повышение концентрации простагландинов в плазме крови влияет на цитопролиферативную активность и дифференциацию клеток эндометриоидной ткани, предрасполагая к формированию и прогрессированию эндометриоза [Ви1ип 8.Е., 2009]. Но, помимо простагландинов, регуляторами межклеточного взаимодействия также являются цитокины и факторы роста. Цитокины, пептиды-медиаторы, способствующие взаимодействию клеток и регулирующие взаимодействия макрофагов с элементами тканей, участвуют в формировании очагов воспаления и иммуномодуляции. Выявлено, что при ЭБ в перитонеальной жидкости повышена концентрация цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6, вырабатываемых макрофагами. ИЛ-1 является индуктором синтеза простагландинов, стимулятором развития спаечного процесса, пролиферации В-клеток и индуктором образования аутоантител.

Сидорова И.С. и соавторы полагают, что важную роль в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки играют вырабатываемые неспециализированными клетками факторы роста, которые способны оказывать эндо-, интра-, пара- и аутокринное действие, и потенцируют не только пролиферативные, но и дистрофические процессы в тканях. Находясь внутри клеток, они являются внутриклеточными регуляторами клеточных функций [Сидорова И.С. и соавт., 2008]. Прежде всего, выработка факторов роста и цитокинов происходит в эпителиальных клетках и фибробластах.

Группа исследователей [Johnson М.С. et al., 2005; Khan M.A. et al., 2012] указывает на большую значимость выявленной ими закономерности экспрессии при эндометриоидных поражениях онкобелка с-шус, ответственного за передачу ростовых сигналов на ДНК клеток. Экспрессия с-шус резко возрастает в очагах аденомиоза, эндометриоидных кистах и в особенности в очагах малигнизации. Повышенная концентрация с-шус в клетках эндометриоидных гетеротопий вызывает усиленное связывание факторов роста, синтезируемых этими эндометриоидными клетками, и стимулирует по аутокринному механизму дальнейший рост гетеротопического очага.

Как видно из представленных данных, мультифакторная теория развития Э на современном этапе далека от совершенства и представляет из себя «фонд идей и гипотез». При этом степень значимости отдельных ее составляющих до конца не определена. Очевидно, что дальнейшая систематизация и фильтрация отдельных моментов позволит перевести понимание механизмов ЭБ на существенно новый уровень и пересмотреть подход к лечению и реабилитации репродуктивной функции.

1.3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА

Особенно перспективными для выявления ключевых механизмов возникновения ЭБ у женщин нам представляется изучение экспрессии генов, и их взаимосвязь с манифестацией и прогрессированием этого тяжелого заболевания. В настоящее время в медицине прослеживается четкая тенденция к идентификации генетических и иммунологических детерминант различных заболеваний, в том числе и гинекологических.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Опарин, Игорь Сергеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян К.В., Устьянцева И.М., Яковлева Н.В. Кпинико-патогенетические аспекты формирования эндометриоза у женщин репродуктивного возраста // Медицина в Кузбассе. 2008. №4. С. 3-5.

2. Адамян Л. В., Сонова М. М., Логинова О. Н. и др. Сравнительный анализ эффективности диеногеста и лейпрорелина в комплексном лечении генитального эндометриоза // Проблемы репродукции. 2013; №4: 33-38

3. Адамян Л.В., Бугрова E.H., Микоян В.Д. и др. Нарушение электронно-транспортной цепи как проявление оксидативного стресса при эндометриозе // Проблемы репродукции. 2007. №5. С. 103-107.

4. Адамян Л.В., Гулиев М.Т., Арсланян К.Н.. Современный взгляд на место статинов в решении проблемы эндометриоза // Проблемы репродукции. V международный конгресс по репродуктивной медицине. Медиа Сфера. 2011. Специальный выпуск. С.122-123

5. Адамян Л.В., Гулиев М.Т., Зайратьяц О.В. и др. Бифазный потенциал статинов в отношении очагов эндометриоза в эксперименте // Проблемы репродукции. V международный конгресс по репродуктивной медицине. Медиа Сфера. 2011. Специальный выпуск. С. 123-125

6. Адамян Л.В., Гулиев М.Т., Заратьянц О.В. и др. Сравнительная оценка эффективности действия различных доз статинов на очаги эндометриоза при его экспериментальной модели // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. Москва. 2010. С. 91-96.

7. Адамян Л.В., Заратьянц О.В., Максимова Ю.В. и др. Пролиферативная активность эктопического и эутопического эндометрия при различных локализациях очагов эндометриоза: что нового? // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. Москва. 2010. С. 1 SO-HI.

8. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева E.H. Эндометриозы // М: Медицина. 2006. С. 416

9. Айламазян Э.К., Потин В.В., Тарасова М.А. и др. Генитальный эндометриоз. Гинекология от пубертата до постменопаузы // М: МЕДпресс-информ. 2007. С. 284-302.

10. Бурлев В.А., Бурлев A.B. Экспрессия циклооксигеназ в эутопическом и эктопическом эндометрии у больных с перитонеальной формой эндометриоза // Проблемы репродукции. 2007. Т. 13. № 2. С. 45-51.

11. Волков В.Г., Ростовцева О.О., Матвеева Н.В. Эндометриоз и тазовая боль // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2009. С. 270-271.

12. Волкова A.B., С.Б. Назаров, JI.B. Посисеева и др. Состояние перикисного окисления липидов и антиоксидантной системы у женщин с бесплодием, обусловленным наружным генитальиым эндометриозом или хроническим сальпингитом // Проблемы репродукции. V международный конгресс по репродуктивной медицине. Медиа Сфера 2011. Специальный выпуск. С. 98-99.

13. Гаспарян С.А., Чепрасова Г.П., Бугрова E.H. Оценка антиоксидантной защиты организма при генитальной форме эндометриоза // Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты. 2009. С. 103-104.

14. Герасимов A.M. Наружный генитальный эндометриоз и бесплодие: патогенез, ранняя диагностика, прогноз и эффективность лечения: диссертация на соискание ученой степени доктора мед. наук: 14.00.01 / Герасимов A.M. Иваново. 2009.

15. Григорова JI.B. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с наружным генитальным эндометриозом: автореф. дис.... ученой степени канд. мед. наук: 14.00.01 / Григорова JI.B. Москва. 2008. 29 с.

16. Григорьева Н.Ю. Генетические и биохимические аспекты гиперпластических

процессов миометрия: автореф. дисс..... ученой степени канд. мед. наук:

14.00.01 / Григорьева Н.Ю. Москва. 2003. 28 с.

17. Доброхотова Ю.Э., Шингарева Т.А. Новые возможности применения орального дезогестрела 75 мкг у больных эндометриозом // РМЖ 2009. № 16. С. 1024-1028.

18. Есаян Н.Г. Особенности изменений иммунореактивности у больных аденомиозом: дис.....ученой степени канд. мед.наук: 14.00.01 / Есаян Н.Г.Москва. - 2007.

19. Железное Б.И, Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз // М. 1985. 160с.

20. Ищенко А.И., Кудрина Е.А., Станоевич И.В. и др. Современные проблемы наружного генитального эндометриоза // Акуш. и гинекология. 2007. №5. С. 67-73.

21. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: современные аспекты // Медицинское информационное агенство. Москва. 2008. 173с.

22. Карахалис Л., Пенжоян Г., Червонная И., и др. Обоснование выбора препаратов при аденомиозе для восстановления репродуктивного потенциала. //Врач. 2010. №10. С. 57-62.

23. Кира Е.Ф., Рябцева М.В., Самойлова Т.Е. Роль антипрогестинов (мифипристона) в лечении эндометриоидной болезни // Акушерство и гинекология. 2008. № 6. С. 9-11.

24. Крутова В.А., Галустян С.А., Белкина Н.В. Комплексное лечение женщин, страдающих бесплодием, ассоциированным с генитальным эндометриозом // Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. Т.8. №2. С. 59-63.

25. Кудрина Е.А. Генитальный Эндометриоз (клиническая лекция) // Гинекология. Том 9. 2007. N 3. С. 37-42.

26. Кузнецова И.В. Агонисты гонадолиберина и терапия прикрытия при гиперпластических процессах репродуктивной системы у женщин // Проблемы репродукции. 2010. №1. С. 49-56.

27. Логинова О.Н., Сонова М.М. Клинические особенности наружного генитального эндометриоза. // Акушерство, гинекология и репродукция. 2011. N3: С. 5-9.

28. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жихни в медицине С-Пб.:Нева. М. ОЛМА-ПРЕСС. 2002. 314с.

29. Овсянникова Т.В., Камилова Д.П. Восстановление репродуктивной функции женщины и агонисты гонадолиберина (гонадотропного релизинг-гормона) РМЖ 2010. № 19. С. 1166-1170.

30. Оразмурадова Л.Д. Роль генетических и иммунных факторов в развитии эндометриоидных кист яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Оразмурадова Л.Д. Москва. 2002. 24 с.

31. Прилепская В.Н. Эндометриоз и контрацептивные гормоны: возможности и перспективы // РМЖ. 2007. № 3. С. 182-186.

32. Радзинский В.Е., Духип А.О. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний // Монография. Издательство РУДН. М. 2004. 174 с.

33. Радзинский В.Е., Духин А.О., Костин И.Н. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний // М. Акушерство и гинекология. 2006. № 4. С. 51-54.

34. Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю.и др. ПЦР "в реальном времени" //.БИНОМ. Лаборатория знаний. 2009.

35. Рябцева М.В. Оценка эффективности комплексного лечения и качества жизни у больных с наружным генитальным эндометриозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Рябцева М.В. Москва. 2009. 24 с.

36. Рябцева М.В., Кира Е.Ф. Оценка качества жизни при эндометриоидной болезни // Журнал акушерства и женских болезней 2008. N 1. С. 63-65.

37. Савельева Г.М., Соломатина A.A., Михалева Л.М. и др. Еще раз о терминологии эндометрриоидных образований яичника // Акушерство и гинекология: Научно-практический журнал / Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. 2005. N 6. С. 33-37.

38. Сидорова И.С., Коган Е.А., Унапян А.Л. Эндометриоз тела матки и яичников. Москва. 2008. .30 с.

39. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А. и др. Клинико-патогенетические особенности эндометриоидных поражений яичников: возможности прогнозирования и профилактики рецидивов. // Вопросы гинекологии, акушерства и перипатологии. 2007. Т.6. №1. С. 18-23.

40. Сонова М.М. Клнико-морфологические, молекулярно-биологические и лечебные факторы генитального эндометриоза: автореф. дис. ... док. мед. наук: 14.00.01 / Сонова М.М. Москва. 2009. 58 с.

41. Сухих Г.Т., Адамян Л.В. Состояние и перспективы репродуктивного здоровья населения России. // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. 2007. С. 5-19.

42. Унанян А.Л. Эндометриоз тела матки и яичников: новые аспекты патогенеза, клиники и лечения: автореф. дис. ... док. мед. наук: 14.00.01 / Унанян А.Л. Москва. 2007.

43. Фролова О.Г., Николаева Е.И., Рябипкина И.Н. Организация первичной акушерско-гинекологической помощи в условиях реформирования здравоохранения // Акуш. и гин. 2007. №3. С. 59-60.

44. Фролова О.Г., Токова 3.3. Основные показатели деятельности акушерско-гинекологической службы и репродуктивного здоровья // Акуш. и гин. 2005. № 1.С. 3-6 .

45. Шмидт А.А. Хирургическое лечение распространенных форм эндометриоза: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Шмидт А.А. Санкт-Петербург. 2008. 24с.

46. Ярмолинская М.И Опыт применения гомеопатического препарата «Климактоплан Н» у больных наружным генитальным эндометриозом // РМЖ2010. № 19. с. 1204.-1206

47. Acien P., Velasco I. Endometriosis: a disease that remains enigmatic. // ISRN Obstet Gynecol. 2013 Jul 17. 2013:242149.

48. Alkatout I., Mettler L., Beteta C. et al. Combined surgical and hormone therapy for endometriosis is the most effective treatment: prospective, randomized, controlled trial. // J Minim Invasive Gynecol. 2013 Jul-Aug. 20(4): P. 473-481.

49. Alpay Z., Saed G.M., Diamond M.P. Postoperative adhesions: from formation to prevention. // Semin Reprod Med. 2008. 26. P. 313-321.

50. Bacci M., Capobianco A., Monno A. et al. Macrophages are alternatively activated in patients with endometriosis and required for growth and vascularization of lesions in a mouse model of disease // Am J Pathol. 175. 2. 2009. P. 547-556.

51. Barri P.N., Coroleu B., Tur R. et al. Endometriosis-associated infertility: surgery and IVF, a comprehensive therapeutic approach. // Reprod Biomed Online. 2010. Aug. 21(2). P. 179-185.

52. Barrueto F.F., Audlin K.M. The use of narrow band imaging for identification of endomtriosis. // J Minim Invasive Gynecol. 2008. 15. P. 636-639.

53. Batista L.F., Pech M.F., Zhong F.L. et al. Telomere shortening and loss of self-renewal in dyskeratosis congenita induced pluripotent stem cells. // Nature. 2011. vol. 474. no. 7351. P. 399^02.

54. Bedaiwy M.A., Mousa N.A., Casper R.F. Aromatase Inhibitors: Potental Reprodusctive Implications // Minimally Invasive Gynecology. 2009. V.16. N5. P. 533-539.

55. Bednarek P.H., Jensen J.T. Safety, efficacy and patient acceptability of the contraceptive and non-contraceptive uses of the LNG-IUS. // Int J Womens Health. 2010. Aug 9. 1. P. 45-58.

56. Berbic M., Schulke L., Markham R., et al. Macrophage expression in endometrium of women with and without endometriosis // Human Reproduction. 24. 2. 2009. P. 325-332(8).

57. Bessa M., Saville M.K., Watson R.J. Inhibition of cyclin A/Cdk2 phosphorylation impairs B-Myb transactivation function without affecting interactions with DNA or the CBP coactivator. // Oncogene. 2001. vol. 20. no. 26. P 3376-86.

58. Bilotas M., Baranao R.I., Buquet R. et al. Effect of GnRH analogues on apoptosis and expression of Bcl-2, Bax, Fas and FasL proteins in endometrial epithelial cell cultures from patients with endometriosis and controls. // Hum Reprod. 2007. Mar. 22(3). P. 644-53.

59. Bilotas M., Meresman G., Buquet R.et al. Effect of vascular endothelial growth factor and interleukin-lbeta on apoptosis in endometrial cell cultures from patients with endometriosis and controls. // J Reprod Immunol. 2010. Mar. 84(2). P. 193-8.

60. Bircan S., Ensari A., Ozturk S. et al. Immunohistochemical analysis of c-myc, c-jun and estrogen receptor in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium // Pathol Oncol Res. 11. 2005. P. 32-9

61. Bokor A., Koszorus E., Brodszky V. et al. The impact of endometriosis on quality of life in Hungary. // Orvosi Hetilap. 2013. Sep 1.154(36). P. 1426-34.

62. Brune B. Nitric oxide: NO apoptosis or turning it ON? // Cell Death Differ. 2003. vol. 10. no. 8. P. 864-9.

63. Bullwinkel J., Baron-Luhr B., Ludemann A. et al. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells. // J. Cell. Physiol. 2006. vol. 3. P. 624-635.

64. Bulun S.E. Endometriosis. // N Engl J Med. 2009. 360. P. 268-279.

65. Bulun S.E., Monsavais D., Pavone M.E. et al. Sul Role of Estrogen Receptor-P in Endometriosis // Semin Reprod Med. 2012. 30. P. 39-45.

66. Butt A J., McNeil C.M., Musgrove E.A. et al. Downstream targets of growth factor and oestrogen signalling and endocrine resistance: the potential roles of c-Myc, cyclin D1 and cyclin E // Endocr Relat Cancer. 2005. 12. P. 47-59.

67. Calcagno A., Grassi T., Mariuzzi L. et. al. Expression patterns of Aurora A and B kinases, Ki-67 and the estrogen and progesterone receptors determined using an endometriosis tissue microarray model. // Hum Reprod. 2011. Oct. 26(10). P. 2731-41.

68. Chang J.C., Makris A., Gutierrez M.C. et al. Gene expression patterns in formalin-fixed, paraffin-embedded core biopsies predict docetaxel chemosensitivity in breast cancer patients. // Breast Cancer Res Treat. 2008. Mar. 108(2). P. 233-40.

69. Cosin R., Gilabert-Estelles J., Ramon L.A. et al. Influence of peritoneal fluid on the expression of angiogenic and proteolytic factors in cultures of endometrial cells from women with endometriosis // Hum Reprod. 2010. Feb. 25(2). P. 398-405.

70. Cotterman R., Jin V.X., Krig S.R. et al. N-Myc regulates a widespread euchromatic program in the human genome partially independent of its role as a classical transcription factor. // Cancer Res. 2008. vol. 68. no. 23. P. 9654-62.

71. Cronin M., Sangli C., Liu M.L. et al. Analytical Validation of the Oncotype DX Genomic Diagnostic Test for Recurrence Prognosis and Therapeutic Response Prediction in Node-Negative Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. // Clin Chem. 2007. 53(6). P. 1084-91.

72. Culley L., Law C., Hudson N. et al. The social and psychological impact of endometriosis on women's lives: a critical narrative review. // Hum. Reprod. Update first published online. July 24. 2013.

73. Damewood M.D. Endometriosis and assisted technologies. 2005.

74. Davey A.K., Maher P.J. Surgical adhesions: a timely update, a great challenge for the future. // J Minim Invasive Gynecol. 2007. 14. P. 15-22.

75. Depalo R., Cavallini A., Lorusso F. et al. Apoptosis in normal ovaries of women with and without endometriosis. // Reprod Biomed Online. 2009. Dec. 19(6). P. 808-15.

76. DiZerega G.S., Coad J., Donnez J. Clinical evaluation of endometriosis end differential response to surgical therapy with end without application of Oxiplex/AP adhesion barrier gel // Fertil Steril. 2007. 87. P. 485-489.

77. Erler J.T., Bennewith K.L., Cox T.R. et al. Hypoxia-induced lysyl oxidase is a critical mediator of bone marrow cell recruitment to form the premetastatic niche. // Cancer Cell. 2009. Jan. 6.15(1). P. 35-44

78. Ewart-Toland A., Briassouli P., de Koning J.P. et al. Identification of Stk6/STK15 as a candidate low-penetrance tumor-susceptibility gene in mouse and human. // Nat. Genet. 2003. vol. 34. no. 4. P. 403-12.

79. Eyster K.M., Hansen K.A., Winterton E. et al. Reciprocal communication between endometrial stromal cells and macrophages // Reprod Sci. 2010. 9. 17. - P. 809-22.

80. Farrugia M., Nair M.S., Kotronis K.V. Narrow band imaging in endometriosis. // J Minim Invasive Gynecol. 2007. 14. P. 393-394.

81. Gianni L., Zambetti M., Clark K. et al. Gene expression profiles in paraffin-embedded core biopsy tissue predict response to chemotherapy in women with locally advanced breast cancer. // J Clin Oncol. 2005. 23. P. 7265-77.

82. Giudice L.C. Clinical practice. Endometriosis. // N Engl J Med. 2010. 362. P. 2389-2398.

83. Gladden A.B., Diehl J.A. Location, location, location: the role of cyclin D1 nuclear localization in cancer. // J. Cell. Biochem. 2006. vol. 96. no. 5. P. 906-13.

84. Gonza'lez-Ramos R., Donnez J. Nuclear factor-kappa B is constitutively activated in peritoneal endometriosis // Molecular Human Reproduction. 2007. 7. 17. P. 503509.

85. Habel L.A., Shak S., Jacobs M.K. et al. A population-based study of tumor gene expression and risk of breast cancer death among lymph node-negative patients. // Breast Cancer Res. 2006. 8(3). P. 25.

86. Hagting A., Jackman M., Simpson K. et al. Translocation of cyclin B1 to the nucleus at prophase requires a phosphorylation-dependent nuclear import signal. // Curr. Biol. 1999. vol. 9. no. 13. P. 680-689,

87. Hladnik U., Nyhan W.L., Bertelli M. Variable expression of HPRT deficiency in 5 members of a family with the same mutation. // Arch. Neurol. 2008. vol. 65. no. 9. P. 1240-3,

88. Huang H.Y. Medical treatment of endometriosis // Chang Gung Med J. 2008. Sep-Oct. 31(5) P. 431-40.

89. Iijima S., Teraoka H., Date T., Tsukada K. DNA-activated protein kinase in Raji Burkitt's lymphoma cells. Phosphorylation of c-Myc oncoprotein. // Eur. J. Biochem. 1992. vol. 206. no. 2. P. 595-603.

90. Jenkins T.R., Liu C.Y., White J. Does response to hormonal therapy predict presents or absence of endometriosis // Minimally Invasive Gynecology. 2008. 15. P. 82-86

91. Jeong S.Y., Chung D.J., Myung Yeo D. et al. The usefulness of computed tomographic colonography for evaluation of deep infiltrating endometriosis:

comparison with magnetic resonance imaging. // J Comput Assist Tomogr. 2013 Sep-Oct. 37(5). P. 809-14.

92. Jia S., Xu L., Chan Y. et al. p53 codon 72 polymorphism and endometriosis: a meta-analysis. // Arch Gynecol Obstet. 2012. Jun. 285(6). PI657-61.

93. Johnson M.C., Torres M., Alves A. et al. Augmented cell survival in eutopic endometrium from women with endometriosis:expression of c-myc, TGF-betal and bax genes // Reprod Biol Endocrinol2005. 3. P. 45.

94. Kappou D., Matalliotakis M., Matalliotakis I. Medical treatments for endometriosis. // Minerva Ginecol. 2010. Oct. 62(5). P. 415-32.

95. Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression // Nature. 2006. May. 25. 441(7092). P. 431-6

96. Kenney M.C., Chwa M., Atilano S.R. et al. Increased levels of catalase and cathepsin V/L2 but decreased TIMP-1 in keratoconus corneas: evidence that oxidative stress plays a role in this disorder. // Invest. Ophthal. Vis. Sei. 2005. vol. 46. P. 823-832

97. Khan M.A., Sengupta J., Mittal S. et al. Genome-wide expressions in autologous eutopic and ectopic endometrium of fertile women with endometriosis. // Reprod Biol Endocrinol. 2012 Sep 24;10:84.

98. Kim S., Takahashi H., Lin W.W. et al. Carcinoma-produced factors activate myeloid cells through TLR2 to stimulate metastasis. // Nature. 2009 Jan 1;457(7225): 102-106.

99. Kitawaki J., Kado N., Ishihara H. et al. Endometriosis: the pathophysiology as an estrogen-dependent disease // J Steroid Biochem Mol Biol, 83, 2012.- P. 149-155.

100.Koninckx P.R., Batt R., Hummelshoj L. et al. The elephant in the room: quality control of endometriosis data. // Journal of Minimally Invasive Gynecology, 2010:17 (5),P. 637-40.

101.Koninckx P.R., Craessaerts M., Timmerman D. et al. Anti-TNF-a treatment for deep endometriosis-associated pain: a randomized placebo-controlled trial // Human Reproduction Vol.23, No.9. - 2008. - P.2017-2023.

102. Koninckx P.R., Molinas R., Binda M.M. Профилактика послеоперционных спаек // Проблемы репродукции. 2009. №3, - С.26-35

103. Kos М., Reid G., Denger S. et al. Minireview: genomic organization of the human ERalpha gene promoter region. // Mol. Endocrinol 2001. vol. 15, no. 12, pp. 205763,.

104. Kovacevic Z., Richardson D.R. The metastasis suppressor, Ndrg-1: a new ally in the fight against cancer. // Carcinogenesis, 2007. vol. 27, no. 12, pp. 2355-66,

105. Kyama C.M., Mihalyi A., Simsa P.et al. Non-steroidal targets in the diagnosis and treatment of endometriosis // Curr Med Chem. -2008; 15(10): 1006-17.

106. Laurent M. Dejean, Martinez-Caballero S., Manon S. et al. Regulation of the mitochondrial apoptosis-induced channel, MAC, by BCL-2 family proteins. // Biochim Biophys Acta, vol. 1762, no. 2, pp. 191-201, 2006.

107. Lee J.O., Yang H., Georgescu M.M. et al. Crystal structure of the PTEN tumor suppressor: implications for its phosphoinositide phosphatase activity and membrane association. // Cell, vol. 99, no. 3, pp. 323-34, 1999.

108. Luo D., Mari В., Stoll I., Anglard P. Alternative splicing and promoter usage generates an intracellular stromelysin 3 isoform directly translated as an active matrix metalloproteinase. // J Biol Chem, 2002. vol. 277, no. 28, P. 25527-36.

109. Manduch M., Dexter D.F., Jalink D.W. Undifferentiated pancreatic carcinoma with osteoclast-like giant cells: Report of a case with osteochondroid differentiation. // Pathol. Res. Pract. 2009. vol. 205, no. 5, pp. 353-9,

110. Mantovani A., Allavena P., Sica A. et al. Cancer-related inflammation // Nature, 2008. 454, 7203, P 436-444.

111.Mirza A., McGuirk M., Hockenberry T.N. et al. Human survivin is negatively regulated by wild-type p53 and participates in p53-dependent apoptotic pathway. // Oncogene, 2002. vol. 21, no. 17, pp. 2613-22,

112. Moini A., Malekzadeh F., Amirchaghmaghi E. et al. Risk factors associated with endometriosis among infertile Iranian women.// Arch Med Sci. 2013 Jun 20;9(3):506-14.

113. Montanari G., Di Donato N., Benfenati A. et al. Women with deep infiltrating endometriosis: sexual satisfaction, desire, orgasm, and pelvic problem interference with sex.//J Sex Med. 2013 Jun; 10(6): 1559-66.

114.Nacul A.P., Spritzer P.M. Current aspects on diagnosis and treatment of endometriosis. //Rev Bras Ginecol Obstet. 2010 Jun;32(6):298-307.

115.Napoli E., Ross-Inta C., Wong S. et al. Mitochondrial Dysfunction in Pten Haplo-Insufficient Mice with Social Deficits and Repetitive Behavior: Interplay between Pten and p53. // PLoS ONE, vol. 7, no. 8, p. e42504, 2012.

116.Noguchi T., Toshiyuki S., Naruse K. Evidence for Activation of Toll-Like Receptor and Receptor for Advanced Glycation End Products in PretermBirth // Mediators of Inflammation, 2010.- P. 1-10

117. Osuga Y., Koga K., Hirota Y. et al. Lymphocytes in endometriosis. // Am J Reprod Immunol. 2011 Jan;65(l):l-10.

118.Paik S., Tang G., Shak S. et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with nodenegative estrogen receptor-positive breast cancer. // Clin Oncol 2006. 24, P. 3726-34.

119. Parente-Barbosa C., De Souza B.A., Bianco B. et al. The effect of hormones on endometriosis development. // Minerva Ginecol. 2011 Aug;63(4):375-86.

120. Park H.J., Koo Y.A., Yoon B.K. et al. Postoperative long-term maintenance therapy with oral contraceptives after gonadotropin-releasing hormone analog treatment in women with ovarian endometrioma.// J Minim Invasive Gynecol. 2009 Jan-Feb;16(l):34-9.

121. Pellegrini C., Gori I., Achtari C. tt al. The expression of estrogen receptors as well as GREB1, c-MYC, and cyclin Dl, estrogen-regulated genes implicated in proliferation, is increased in peritoneal endometriosis // Fertility and Sterility, 2012. 98, 5,-P. 1200-1208

122.Petta C.A., Ferriani R.A., Abrao M.S. et al. A 3-year follow-up of women with endometriosis and pelvic pain users of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;143:128-129.

123. Porteiii M., Pollaceo J., Saceo K. et al. Endometrial seedlings. A survival instinct? Immunomodulation and its role in the pathophysiology of endometriosis. // Minerva Ginecol. 2011 Dec;63(6):563-70.

124. Ricci A.G., Olivares C.N., Bilotas M.A. et al. Effect of vascular endothelial growth factor inhibition on endometrial implant development in a murine model of endometriosis. //Reprod Sei. 2011 Jul; 18(7):614-22.

125.Roca H., Varsos Z.S., Sud S. et al. CCL2 and interleukin-6 promote survival of human CDllb+ peripheral blood mononuclear cells and induce M2-type macrophage polarization. // J Biol Chem, 2009. 284, 49, 34342-34354

126. Rodriguez M.I., Darney P.D. Non-contraceptive applications of the levonorgestrel intrauterine system. // Int J Womens Health. 2010 Aug 9;2:63-8.

127. Romer T. Treatment of endometriosis. // Med Monatsschr Pharm. 2012 Feb;35(2):44-51; quiz 53-4. Review. German.

128.Rozsnyai F., Roman H., Resch B. et al. Outcomes of Surgical Management of Deep Infiltrating Endometriosis of the Ureter and Urinary Bladder // JSLS. 2011 Oct-Dec; 15(4): 439^147.

129. Salehpour S., Zhaam II., Hakimifard M. et al. Evaluation of diagnostic visual findings at laparoscopy in endometriosis. Iran // J Fertil Steril. 2007;1:123-6.

130. Schipper E., Nezhat C. Video-assisted laparoscopy for the detection and diagnosis of endometriosis: safety, reliability, and invasiveness. // Int J Womens Health. 2012; 4: 383-393.

131.Senapati S., Barnhart K. Managing Endometriosis-associated Infertility. // Clin Obstet Gynecol. 2011 Dec;54(4):720-6.

132. Shu-Huei K., Hsieng-Chiang H., Rong-Hong H. et al. Oxidative Damage and Mitochondrial DNA Mutations with Endometriosis. Ann NY. // Acad Sei 2005; 1042: 186-194.

133.Sica A., Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo Veritas // J Clin Invest, 122, 3, 2012,- P. 787-795

134. Sikora J., Mielczarek-Palacz A., Kondera-Anasz Z.. Role of natural killer cell activity in the pathogenesis of endometriosis. // Curr Med Chem. 2011;18(2):200-8.

135. Singh A.K., Chattopadhyay R., Chakravarty B. et al. Markers of oxidative stress in follicular fluid of women with endometriosis and tubal infertility undergoing IVF. // Reprod Toxicol. 2013 Aug 28. pii: S0890-6238(13)00342-0.

136. Smith K.A., Pearson C.B., Hachey A.M. et al. Alternative Activation of Macrophages in Rhesus Macaques (Macaca mulatta) with Endometriosis. // Comparative Medicine. 2012. 62, 4, - p. 303-310(8)

137.Smuc T., Pucelj M.R., Sinkovec J. Expression analysis of the genes involved in estradiol and progesterone action in human ovarian endometriosis // Gynecol Endocrinol, 23, 2007.- P. 105-111

138. Stavroulis A.I., Saridogan E., Creighton S.M. et al. Laparoscopic treatment of endometriosis in teenagers. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006 Apr l;125(2):248-50.

139. Terry K.L., De Vivo I., Titus-Ernstoff L. et al. Genetic variation in the progesterone receptor gene and ovarian cancer risk. // Am. J. Epidemiol., 2005. vol. 161, no. 5, pp. 442-51,

140. Ulukus M., Ulukus E.C., Tavmergen Goker E.N. et al. Expression of interleukin-8 and monocyte chemotactic protein 1 in women with endometriosis. // Fertil Steril, 2009:91(3): P. 687-693.

141. United Nations. Department of Economic and Social Affairs. Population Division. World contraceptive use 2011. N.Y.:// UN, 2011.

142. Xu X.W., Wang L.D., Zhu X.Q. et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine system and combined oral contraceptives as conservative treatments for recurrent ovarian endometriosis: a comparative clinical study. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2011 Apr 19; 91(15):1047-50.

143. Xu X.W., Zhang Y.W., He F.F. et al. Evaluation of levonorgestrel-releasing intrauterine system in treatment of recurrent endometriosis after conservative surgery. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2011 Apr;46(4):250-4.

144. Xue Q., Lin Z., Yin P. et al Transcriptional activationof steroidogenic factor-1 by hypomethylation of the 5' CpG island in endometriosis // J Clin Endocrinol Metab, 92, 2007.- P. 3261-7

145. Yang M.H., Wang P.H., Wang S.J. et al. Women with Endometriosis Are More Likely to Suffer from Migraines: A Population-Based Study // PLoS One. 2012; 7(3): e33941.

146. Yeung P.P. Jr., Shwayder J., Pasic R.P. Laparoscopic management of endometriosis: comprehensive review of best evidence. // J Minim Invasive Gynecol. 2009 May-Jun;16(3):269-81.

147. Zhang T., Breslin M.B., Lan M.S. Zinc Finger Transcription Factor INSM1 Interrupts Cyclin D1 and CDK4 Binding and Induces Cell Cycle Arrest. // J. Biol. Chem, vol. 294, pp. 5574-81, 2009.

148.Zhong Y.J., Zhang W., Zhang W.T. et al. Efficacy and safety of GnRH-a combine with laparoscope conservative surgery in the treatment of the moderate or severe endometriosis. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2013 Mar;48(3): 180-2.