Ревматоидный артрит: стратегия персонификации базисной терапии метотрексатом на основании клинико-фармакогенетических маркеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Девальд Инесса Валерьевна

• Девальд Инесса Валерьевна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Девальд Инесса Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ревматоидный артрит

1.1.1. Краткая характеристика, этиопатогенез

1.1.2. Эволюция терапии ревматоидного артрита

1.2. Метотрексат

1.2.1. Механизм действия

1.2.2. История применения при ревматоидном артрите

1.2.3. Побочные действия

1.3. Персонифицированный подход к лечению метотрексатом

1.3.1. Клинико-лабораторные предикторы терапевтического ответа на метотрексат

1.3.2. Однонуклеотидные полиморфизмы, кодирующие ферменты транспорта метотрексата

1.3.3. Однонуклеотидные полиморфизмы, кодирующие ферменты биотрансформации метотрексата

1.3.4. Однонуклеотидные полиморфизмы, кодирующие ферменты фармакодинамики метотрексата

1.4. Методы многофакторного анализа данных

1.4.1. Нелинейный анализ главных компонент

1.4.2. Снижение многофакторной размерности

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Молекулярно-генетические методы

2.2.2. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка эффективности и побочных действий метотрексата

3.2. Прогнозирование эффективности метотрексата

3.2.1. Нелинейные главные компоненты клинико-лабораторных показателей у пациентов с ревматоидным артритом

3.2.2. Прогнозирование эффективности метотрексата по клинико-лабораторным маркерам: пол, ожирение, курение, возраст дебюта заболевания, системные проявления, иммунологические маркеры (ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду), активность болезни и функциональные нарушения

3.3. Прогнозирование побочных действий метотрексата по клинико-лабораторным маркерам: пол, ожирение, курение, возраст дебюта

заболевания, системные проявления, иммунологические маркеры (ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду), активность болезни и функциональные нарушения, прием

глюкокортикостероидов, форма и доза метотрексата

3.4. Влияние носительства аллельных вариантов генов метаболизма метотрексата: транспортных систем SLC19A1 и ABCB1 полиглютамации/ деконъюгации FPGS/GGH, фолатного MTHFR, пуринового ATIC и аденозинового путей: ATIC, AMPD1, ADA, ITPA на эффективность

фармпрепарата. Модели наследования полиморфизмов

3.5. Моделирование рисков неответа на терапию метотрексатом у больных ревматоидным артритом

3.5.1. Выбор предикторов для построения модели неответа на

метотрексат

3.5.3. Построение фармакогенетической модели прогноза неответа на метотрексат

3.6. Влияние носительства аллельных вариантов генов метаболизма метотрексата: транспортных систем SLC19A1 и ABCB1, полиглютамации/деконъюгации FPGS/GGH, фолатного MTHFR, пуринового

ATIC и аденозинового путей: ATIC, AMPD1, ADA, ITPA на развитие побочных действий фармпрепарата

3.7. Моделирование рисков развития побочных действий на терапию метотрексатом у больных ревматоидным артритом

3.7.1. Выбор предикторов для построения модели

3.7.2. Клинико-фармакогенетические модели на основе множественной логистической регрессии

3.7.3. Построение фармакогенетической модели побочных действий на метотрексат

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Алгоритмы для принятия решений о назначении метотрексата пациентам с ревматоидным артритом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (справочное). Опросники

Приложение Б (справочное). Алгоритм Наранжо

Приложение В (обязательное). Решающее правило

Приложение Г (обязательное). Решающее правило для итоговой модели 1 прогноза побочных действий метотрексата

Приложение Д (обязательное). Решающее правило для итоговой модели 1 прогноза побочных действий метотрексата

Приложение Е (обязательное). Наиболее значимые сочетания аллелей генов в группах разного терапевтического ответа на метотрексат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ревматоидный артрит: стратегия персонификации базисной терапии метотрексатом на основании клинико-фармакогенетических маркеров»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Ревматоидный артрит (РА) - «иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся тяжелым прогрессирующим поражением суставов и внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета» [43]. В разных странах частота РА составляет от 0,3 до 1,2%; при этом около 13 млн населения земного шара (0,17%) имеют инвалидность в результате недостаточно эффективной терапии этого заболевания [67]. По данным официальной статистики за 2018 год распространённость заболевания в России составляет 610 случаев на 100 тыс. населения [5]. По данным «Медицинского информационного аналитического центра» в Челябинской области в 2022 году общее число больных РА равнялось 6653 человек (1,9 на 1000 населения). РА подвержены все возрастные группы, у 50% пациентов в результате заболевания развивается стойкая потеря трудоспособности и у 60-90% - инвалидизация, что сопровождается снижением продолжительности жизни на 10-15 лет за счет системных проявлений и осложнений [72, 25].

Фармакотерапия РА претерпела значительную эволюцию с середины прошлого столетия как по целям, так и подходам, и глобально обсуждается вопрос полного излечения (или ремиссии) РА, большие надежды возлагаются на генно--инженерные биологические препараты (ГИБП) [20]. Тем не менее, лечение ГИБП сохраняет нерешенными многие задачи [6]. В свою очередь метотрексат, приводя к ремиссии большую часть пациентов, только укрепляет свои позиции, оставаясь основным базисным противовоспалительным препаратом (БПВП) [23, 46, 230]. Такая парадигма поддерживается и экономической составляющей: несопоставимая дешевизна МТ в сравнении с ГИБП значительно уменьшает медицинские расходы на лечение. МТ рекомендован ведущими мировыми ревматологическими сообществами как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими БПВП. В российских, европейских и американских клинических рекомендациях монотерапия

МТ является стартовой для РА [26, 95, 196,]. Тем не менее, использование МТ ограничивается его частичной неэффективностью и побочными действиями [193], требующее отмены препарата у 30% пациентов, что определяется только в ходе терапии [222]. Инструментов, позволяющих прогнозировать результаты лечения, нет ни в одних рекомендациях, хотя их разработка может снизить число неответчиков на 33% [144].

Важное значение в долгосрочной перспективе «Лечение до достижения цели» (Treat to target) имеют сроки инициации терапии БПВП. Первые 6 месяцев от дебюта РА считаются наиболее благоприятными для успешных результатов, поэтому ранняя стратификация факторов риска терапевтической резистентности и МТ-индуцированных побочных действий (ПД) является необходимой. Мировые и российские ученые продолжают поиски клинико-лабораторных и генетических предикторов, предопределяющих реакцию пациентов на МТ. Среди клинико-лабо-раторных маркеров обсуждаются как гендерно-возрастные, так и иммунологические [136, 144].

Прикладная фармакогенетика для персонализированного лечения пациентов внедрена в терапию онкологических, сердечно-сосудистых, психических и других заболеваний, но не используется в ревматологической практике [40]. Задачи исследователей фармакогенетики МТ определяются фармакокинетикой и фармакодина-микой препарата и направлены на изучение однонуклеотидных полиморфизмов генов, кодирующих транспортные белки и ферменты метаболизма МТ. Длительное время основной «фолатный» путь действия фармпрепарата считался единственным, что определяло поиск предикторов ответа на терапию МТ среди полиморфизмов, кодирующих это направление и транспортные системы. Полученные результаты исследователей в разных странах оказались неоднозначными, и не смогли ответить на поставленный вопрос индивидуального подхода к терапии [223]. Понимание иных механизмов действия малых доз МТ: аденозинового, торможения синтеза пуринов и пиримидинов «de novo» не только значительно расширило изучаемые генетические полиморфизмы, но также не дало четкого ответа об их влиянии на эффективность и ПД фармпрепарата, и, поэтому, не внедрено в клиническую

практику. Вероятно, что ответ на терапию каждого пациента определен не отдельной мутацией гена, а совокупностью генетических изменений [163]. Выявив генетические предикторы ПД и резистентности к МТ возможно изменить режим дозирования, скорость эскалации МТ.

Оценку межгенных взаимодействий генетических полиморфизмов возможно провести с помощью мультифакториального анализа, например, снижение многофакторной размерности (Multifactor Dimensionality Reduction, MDR) [34]. Персонализированная фармакотерапия, выстроенная на совокупности клинического анализа и множества однонуклеотидных полиморфизмов (SNP - Single Nucleotide Polymorphism), способна обеспечить научно обоснованный подход к целесообразности инициации лечения метотрексатом отдельных пациентов [91, 123].

Одной из глобальных проблем фармакогенетических исследований является их плохая внедряемость в практику, существенным препятствием этому служит разобщенность клинических специалистов и ученых в области фармакогенетики. Исследовательские работы по фармакогенетике выполняются преимущественно фармакологами в рамках специальности «клиническая фармакология» и носят фундаментальный характер. Полученные результаты проходят длительный этап от их опубликования до понимания клиницистами и использования в практике. Выполнение фармакогенетических исследований клиницистами может сократить путь от теоретических данных до клинической работы [40].

Еще одной проблемой преодоления являются популяционные различия, которые не позволяют экстраполировать данные из работ исследователей других стран [38]. Популяция Российской Федерации может представлять интерес, как смешанная популяция со своими генетическими особенностями. Согласно переписи населения 2012 года, жители территории Южного Урала более 80% русские и по многим генетическим системам представляют вариант европейской популяции [39, 42]. До настоящего времени фармакогенетические исследования при использовании малых доз МТ в центральной России проводились только при псориазе [1]. Выявление влияний полиморфизмов в ключевых генах фармакокинетики и/или

фармакодинамики МТ может положить начало новым протоколам лечения для оптимизации индивидуализированной терапии в Российской Федерации.

Необходимость индивидуального подхода к терапии метотрексатом при РА очевидна. Большинство проведенных работ в разных мировых популяциях, подводя итог исследований, считают их неокончательными и обладающими огромным потенциалом. Выстраивание клинико-фармакогенетической модели терапевтического ответа на МТ, которая бы прогнозировала как эффективность, так и ПД, является наиболее желанной. Конечная цель - создание рекомендаций на основании разработанной модели.

Цель исследования

Разработать персонифицированный подход к лечению ревматоидного артрита метотрексатом на основании клинико-фармакогенетических маркеров.

Задачи исследования

1. Оценить предикторное значение клинико-лабораторных маркеров в эффективности метотрексата при ревматоидном артрите.

2. Изучить влияние клинико-лабораторных маркеров на побочные действия метотрексата при ревматоидном артрите. Оценить вклад влияния побочных действий в эффективность метотрексата.

3. Выявить аллельные полиморфизмы генов, являющихся самостоятельными предикторами терапевтического ответа на терапию метотрексатом при ревматоидном артрите.

4. Провести анализ аллельных полиморфизмов генов, выявив самостоятельные предикторы побочных действий метотрексата при планировании базисной противовоспалительной терапии ревматоидного артрита.

5. Оценить предикторный потенциал клинических и фармакогенетических маркеров в формирование эффективности и побочных действий метотрексата, представив соответствующие модели. Определить модель с наибольшей диагностической значимостью среди автоматических моделей и созданных на основе биологической информации для использования в практике с помощью решающего правила «если, то...».

6. На основании разработанных моделей эффективности и побочных действий оценить вклад систем метаболизма метотрексата в формирование ответа и побочных действий фармпрепарата.

7. Для использования в клинической практике разработать клинический и клинико-фармакогенетический алгоритмы для оптимизации фармакотерапии мето-трексатом и принятии решения о назначении базисных противовоспалительных препаратов при ревматоидном артрите.

Методология и методы исследования

Методологической основой настоящего диссертационного исследования явились научные положения и достижения отечественных и зарубежных авторов, изучающих клинико-лабораторные маркеры и однонуклеотидные полиморфизмы генов, определяющие индивидуальный фармакологический ответ на лекарственный препарат.

В исследование было включено 294 больных РА. Дизайн работы соответствовал проспективному когортному исследованию. Набор пациентов проводился на протяжении 10 лет. Через 6 месяцев терапии метотрексатом оценивался терапевтический ответ по индексу DAS28 и ПД фармпрепарата. Оценивались клинико-лабо-раторные показатели пациентов и распределение аллелей и генотипов генов SLC1911 (он же RFC1) SNP rs1051266 (G80A), ABCB1 (он же MDR1) SNP 1128503 (C1236T) и rs2032582 (А2677С), GGH SNP rs3758149 ^-401Т), FPGS SNP rs4451422 (A>C) и rs1544105 (C105T), MTHFR SNP rs1801131 (А1298С) и rs1801133 (С677Т), ATIC SNP rs2372536 (C347G), ADA SNP rs244076 (T>C), AMPD1 SNP rs17602729 (С34Т), ITPA SNP rs1127354 (С94А) с разной эффективностью МТ и его побочными действиями. В работе применялись клинические, гематологические, биохимические, молекулярно-генетические и статистические методы исследования. Проведена этапная статистическая обработка результатов: 1) определены частоты клинико-лабораторных маркеров, аллелей и генотипов каждого из полиморфизмов генов у пациентов с разным терапевтическим ответом: эффективностью и побочными действиями на МТ; 2) с помощью логистической регрессии, объединяющей как качественные, так и количественные показатели, выстроены клинико-

фармакогенетические модели неответа и побочных действий МТ. 3. С помощью метода снижения многофакторной размерности построены фармакогенетические модели эффективности и побочных действий МТ.

Степень достоверности

Степень достоверности результатов работы определяется количеством клинических наблюдений с использованием современных методов исследований, проведенных на сертифицированном оборудовании. Полученные данные обработаны с помощью пакета современных статистических программ и подтвердили свою достоверность. Теория построена на известных, проверяемых фактах, согласуется с опубликованными в литературе данными других исследователей. Научные положения, выводы и рекомендации, представленные в диссертации, аргументированы и логически обоснованы результатами клинических и инструментальных исследований.

Личное участие автора

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Цели, задачи, положения, выносимые на защиту, а также выводы сформулированы автором совместно с научным консультантом д-ром. мед. наук, проф. член-корр. РАН Лилой А. М. Соискателем выполнены научно-информационный поиск, анализ и обобщение данных научной литературы, посвященной проблемам лечения ревматоидного артрита, изучению клинических, лабораторных, фармакогенетических предикторов терапевтического ответа на ме-тотрексат. Автором разработан протокол исследования, определен объем изучаемых клинико-лабораторных параметров; оптимальный метод для отбора полиморфизмов и их лабораторного типирования, основанный на полимеразной цепной реакции; проведено в полном объёме клиническое обследование больных с подготовкой материала для лабораторного исследования; статистическая обработка полученных данных с использованием пакетов Epitools [64Sergeant, 2020], PAST (v. 4.01; [Hammer et al., 2001]), SNPStats [145 Solé et al., 2006], Statistica (v. 10.0, StatSoft Inc.), MedCalc (v. 13.0, MedCalc Software Ltd.), mdr (version 3.0.2, [137, Hahn, 2003]), IBM® SPSS® Statistics (v. 20).

Автором сформулированы выводы и практические рекомендации, которые внедрены им в клиническую работу. Полученные результаты работы отражены в публикациях, личный вклад соискателя составляет не менее 85%.

Положения, выносимые на защиту

1. Существует индивидуальная вариабельность эффективности и побочных действий метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, обусловленная клиническими параметрами. Оценка параметров необходима для персонифицированного подхода к терапии метотрексатом. Побочные действия хуже прогнозируются по клиническим параметрам, чем эффективность.

2. Существует индивидуальная вариабельность эффективности и развития побочных действий фармпрепарата у пациентов с ревматоидным артритом, обусловленная генетическими мутациями генов транспорта и биотрансформации ме-тотрексата. Эффективность и побочные действия обусловлены сложным взаимодействием полиморфизмов, кодирующих разные системы фармакокинетики и фар-макодинамики метотрексата: побочные действия определяются системами транспорта и полиглютамации/деглютамации, эффективность - внутриклеточным транспортом, аденозиновым и фолатным путями. Фармакогенетические исследования позволяют индивидуализировать подход к терапии метотрексатом при ревматоидном артрите.

3. Возможно предвидеть неответ по отдельным аллельным полиморфизмам (АТ1С гб2372536 и МТИГЯ гб1801 133), в меньшей степени - побочные действия (МТИЕЯ ге1801133) метотрексата. Совместное влияние аллельных вариантов генов транспорта и биотрансформации определяет ответ на фармпрепарат в большей степени, чем их самостоятельное воздействие.

4. Изучение клинико-лабораторных и фармакогенетических параметров позволяет выстроить алгоритмы для персонифицированного подхода к назначению метотрексата при ревматоидном артрите.

Научная новизна

Впервые выделена совокупность клинических и фармакогенетических показателей, определяющих эффективность и побочные действия МТ у пациентов с РА

на территории Российской Федерации. Впервые дана одномоментная характеристика распределения частот аллелей и генотипов генов-транспортеров SLC19A1 (RFC1) и ABCB1 (MDR1), и биотрансформации метотрексата GGH, FPGS, фолат-ного MTHFR и аденозинового ATIC, AMPD1, ADA и ITPA путей действия МТ больных РА на территории России.

Впервые выявлены индивидуальные особенности в частотах встречаемости аллелей и генотипов генов у больных РА: SLC19А1 (он же RFC1) SNP rs1051266 (G80A), ABCB1 (он же MDR1) SNP 1128503 (C1236T) и rs2032582 (А2677С), GGH SNP rs3758149 (М01Т), FPGS SNP rs4451422 (A>C) и rs1544105 (C105T), MTHFR SNP rs1801131 (А1298С) и rs1801133 (С677Т), ATIC SNP rs2372536 (C347G), ADA SNP rs244076 (T>C), AMPD1 SNP rs17602729 (С34Т), ITPA SNP rs1127354 (С94А) с разным терапевтическим ответом на МТ и определены предикторы эффективности и резистентности к лечению.

Используя разные статистические подходы, впервые показано, что изолированное влияние аллельных полиморфизмов генов менее выражено, чем совместное воздействие на эффективность МТ, что диктует целесообразность оценки совокупности этих параметров для разработки персонифицированного подхода к лечению. Впервые выявлены фармакогенетические биомаркеры индивидуализации терапии РА метотрексатом, которые позволяют повысить клиническую эффективность и снизить ПД. Впервые разработаны клинический и клинико-фармакогенетические алгоритмы индивидуального подхода к стартовой терапии МТ при ревматоидном артрите.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработана клиническая, фармакогенетические и клинико-фармакогенети-ческая модели неответа и побочных действий на метотрексат у пациентов с ревматоидным артритом, сущность и содержание которых позволяют систематизировать накопленный клинический опыт познаний в области лечения ревматоидного артрита, объединив его с ранее неизученными полиморфными вариантами генов. Предложены пути преодоления однообразного подхода к стартовой терапии базисным противовоспалительным препаратом, усовершенствовано теоретическое и

клиническое видение стратегии терапии, обеспечивающее концептуально новые перспективы лечения. Расширена теория развития побочных действий и неответа на метотрексат.

Результаты диссертационного исследования, изложенные в нем положения и выводы могут быть использованы при проведении последующих научных изысканий в области ревматологии (недифференцированного артрита, спондилоартритов и др.) и фармакогенетики других лекарственных препаратов. В работе используется конкретный статистический подход к разработке моделей, который может лечь в основу подобных исследований. Выводы и концепция научной работы могут быть использованы в учебном процессе и научно-исследовательской деятельности.

Результаты диссертационного исследования расширяют современные представления о влиянии клинико-лабораторных и фармакогенетических маркеров на развитие нежелательных реакций и эффективность малых доз метотрексата при ревматоидном артрите. Определены наиболее информативные клинические предикторы и однонуклеотидные полиморфизмы генов, предварительное исследование которых полезно для прогнозирования терапевтического ответа на МТ и может использоваться в клинической практике для индивидуализированного подхода к лечению РА до его инициации. Пациентам РА перед планированием терапии МТ рекомендуется анализ показателей: индекса массы тела, курения, возраста дебюта заболевания, индексов DAS28 и HAQ, системных проявлений, приема ГКС, формы МТ; и определение SNP: ATIC rs2372536, MTHFR rs1801133 и rs1801131, ADA rs244076, SLC1911 rs1051266, ABCB1 rs2032582, GGH rs3758149, FPGS rs1544105 и rs4451422 с целью выявления больных с заведомо предсказуемыми побочными действиями и неответом на фармпрепарат. Минимальный набор аллельных полиморфизмов, рекомендуемый в качестве скрининга: ATIC rs2372536 и MTHFR rs1801133. Предсказуемость неответа и ПД позволит индивидуализировать подход к пациенту, избежав назначения и/или эскалации дозировки МТ. Таким образом, расширится «окно возможностей», которое, в случае заведомо неэффективного лечения МТ, может быть максимально использовано для назначения других БПВП.

В конечном счете, персонифицированный подход к терапии приведет к укорочению сроков достижения ремиссии, уменьшению страданий и инвалидизации пациентов РА.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные теоретические положения диссертации используются в лекциях и семинарах для клинических ординаторов и врачей, проводимых на кафедре ревматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, на кафедре терапии ИДПО и кафедре клинической фармакологии и терапии ИДПО ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» Минздрава России, а также для магистрантов на кафедре микробиологии, иммунологии и общей биологии ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет». Частично результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность ревматологических отделений ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой» Минздрава России и ГБУЗ Челябинской областной клинической больницы и используются для персонализированного подхода к назначению метотрексата пациентам с ревматоидным артритом.

Апробация результатов

Основные результаты диссертационного исследования представлены и обсуждены на областных и всероссийских научных конференциях:

- XIV Конференция иммунологов Урала (г. Челябинск, 2017 г.);

- XVII Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов, посвященная 75-летию Южно-Уральского государственного медицинского университета «ЮУГМУ. Медицинская наука и клиническая практика» (г. Челябинск, 2017 г.);

- Областная научно-практическая видеоконференция «Актуальные вопросы современной ревматологии». (г. Челябинск, 2020 г.);

- «Дни науки в Челябинской области» (г. Челябинск, 2021 г.);

- Международная седьмая научно-практическая школа-конференция «Аллергология и клиническая иммунология» (г. Сочи, 2021 г.);

- European Federation of Immunogenetics (Великобритания, г. Эдинбург,

2021 г.);

- Областная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения артритов» (г. Челябинск, 2022 г.);

- «Наука Челябинской области: лица, проекты и результаты» (г. Челябинск,

2022 г.);

- XII научно-практическая конференция «Общетерапевтические аспекты ревматологии» (г. Новосибирск, 2022 г.);

- II Уральский ревматологический форум, посвященный 100-летию со дня рождения академика РАН В.А. Насоновой (г. Челябинск, 2022 г.);

- Международный Евроазиатский Форум врачей внутренней медицины (г. Уфа, 2022 г);

- Научно-практическая конференция НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой «Результаты научных исследований - в клиническую практику» (г. Москва, 2022 г.);

- Региональная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы клинической медицины» (г. Челябинск, 2022 г.);

- Научно-практическая конференция ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, приуроченная к 100-летию со дня рождения академика Валентины Александровны Насоновой и 65-летию ФГБНУ НИИ ревматологии (г. Москва, 2023).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 52 печатные работы: в том числе 29 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России для публикации основных результатов диссертационных исследований, а также 1 тезисы в иностранной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 211 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением клинической характеристики пациентов, используемых

методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов, заключения, приложения, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 46 отечественных и 181 зарубежный источник. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 21 рисунком.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Ревматоидный артрит 1.1.1. Краткая характеристика, этиопатогенез

РА - «иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся тяжелым прогрессирующим поражением суставов и внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета». В феврале 2021 года Всемирная организация здравоохранения опубликовала данные о распространенности заболеваний костно-мышечной системы со ссылкой на «The Lancet» [4]. 1.71 млрд жителей планеты страдают этими заболеваниями, в разных странах на РА приходится от 0,3 до 1,2%; из них 13 млн (0,17% населения земного шара) имеют инвалидизацию [67]. По данным Министерства здравоохранения заболеваемость РА в России в 2017 году составила 31602 больных РА, это 27 новых случаев на 100 тыс. населения [31]. По данным 2018 года распространённость заболевания в России - 610 случаев на 100 тыс. населения [5]. В Челябинской области заболеваемость РА выросла с 2011 по 2015 год с 494 до 750 человек, в 2015 году на диспансерном учете состояло 5685 человек [30], а в 2022 году - 5852 человека, при общем количестве 6653 пациента (1,9:1000 населения). РА подвержены все возрастные группы с пиком заболеваемости в 40-55 лет, женщины болеют в 3 раза чаще, чем мужчины. РА вызывает как стойкую потерю трудоспособности у 50% пациентов и инвалидизацию в 60-90% случаев, так и ведет к снижению продолжительности жизни на 10-15 лет за счет внесистемных проявлений заболевания и осложнений [72, 25].

РА - полиэтиологическое заболевание. Важная роль отводится генетическим факторам, в частности, некоторым специфичностям генов системы человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) DRB1 *04, *01, кодирующим «общий эпитоп» [2].

Обсуждаются разнообразные триггерные факторы - от внешнесредовых (загрязнение воздуха, бактериальные и вирусные инфекции и др.) до эндогенных (таких, как нарушение микробиоты, цитруллинированные белки и др.) [25, 214].

Совокупность этиологических факторов приводит к гиперактивации Т- и В-клеточных звеньев иммунитета. Происходит избыточный синтез аутоантител (к цитруллинированным белкам и иммуноглобулинам (ревматоидного фактора) и провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-1,6 и др.). Основной мишенью патологического процесса становится синовиальная оболочка суставов, которая, разрастаясь подобно опухолевой ткани, приводит к деструкции хряща и костного матрикса суставов. Отложение в сосудах разных органов циркулирующих иммунных комплексов приводит к внесуставным проявлениям заболевания [51, 24]. РА имеет прогрессирующее полиартикулярное поражение. При увеличении продолжительности болезни возникают стойкие деформации опорно-двигательного аппарата. Это приводит к хроническому болевому синдрому, нарушению функции суставов, снижению качества жизни, потере трудоспособности и самообслуживания пациентов.

1.1.2. Эволюция терапии ревматоидного артрита

Лечение РА включает немедикаментозные и медикаментозные методы. Лекарственная терапия является обязательной и основополагающей для прогноза заболевания [43, 26]. Фармакотерапия РА с прошлого столетия претерпела последовательные этапы эволюции: от монотерапии нестероидными противовоспалительными препаратами до терапии ГИБП и ингибиторами янус-киназ [27]. В начале XX века ацетилсалициловая кислота была единственным из фармакологических методов лечения. В тридцатые годы Forrestier J. предложил включить в лечение препараты золота, которые были достаточно эффективны, но вышли из употребления из-за выраженных нежелательных побочных действий [28]. В семидесятые годы прошлого столетия арсенал препаратов значительно пополнился Д-пеницилламином, аминохинолинами и сульфасалазином. Новыми подходами в части случаев удава-

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Девальд Инесса Валерьевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Асоскова, А. В. Прогнозирование безопасности терапии метотрекса-том у больных псориазом на основе фармакогенетического тестирования: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 3.1.23 Дерматовенерология, 3.3.6. Фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки) / Асоскова Анастасия Валерьевна. - М.: 2023. - 24 с.

2. Бурмистрова, А. Л. Распределение аллельных вариантов гена HLA DRB1*04 у больных ревматоидным артритом русской национальности, проживающих в Челябинской области / А. Л. Бурмистрова, Е. Б. Хромова, Т. А. Суслова [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. - № 3 (13). -С. 278 -280.

3. Владимирова, Л. Ю. Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных / Л.Ю. Владимирова, О.А. Гладков, Л.М. Когония [и др.]. - DOI 10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-566-575 // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. - 2018. - № 3 (8). -С.502-511.

4. ВОЗ. Заболевания опорно-двигательного аппарата. - 08.02.2021. -URL: https://www.who. int/ru/news-room/fact-sheets/detail/musculoskeletal-conditions

5. Галушко, Е. А. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины / Е. А. Галушко, Е. Л. Насонов. - DOI 10.18786/2072-0505-2018-46- 1-32-39 // 2018. - № 1 (46). - С. 32-39.

6. Галушко, Е. А. Труднолечимый ревматоидный артрит в реальной клинической практике. Предварительные результаты / Е. А. Галушко, А. В. Гордеев, Е. В. Матьянова [и др.]. - DOI 10.26442/00403660.2022.05.201489 // Терапевтический архив. - 2022. - № 5 (94). - C.661-666.

7. Глюкокортикоиды - 50 лет в медицине. РМЖ. - 1999. - №8. - С.3. -URL: https://www.rmj.ru/articles/obshchie-stati/GLYuKOKORTIKOIDY_-

50 LET V MEDICINE/

8. Гриднева, Г. И. Что мы знаем о возможности предсказания потенциальной эффективности и безопасности метотрексата путем определения концентрации его метаболитов при ревматоидном артрите? / Г. И. Гриднева, А. С. Аро-нова, В. С. Сыгырта [и др.]. - DOI 10.14412/1996-7012-2020-3-146-149 // Современная ревматология. - 2020. - № 3 (14). - С. 146 -149.

9. Девальд, И. В. Оценка влияния полиморфизмов генов-транспортеров (RFC1, MDR1) и GGH на эффективность метотрексата при ревматоидном артрите / И. В. Девальд, Е. А. Ходус, Д. Ю. Нохрин [и др.]. - DOI 10.14412/1996-7012-20234-28-34 // Современная ревматология. - 2023. - № 4 (17) - С. 28-34.

10. Девальд, И. В. Полиморфизмы гена гамма-глутамилгидролазы - еще одна из возможностей предположить ответ на метотрексат при ревматоидном артрите / И. В. Девальд, Е. А. Ходус, Е. Б. Хромова [и др.]. - DOI 10.46235/1028-7221-333-GHG // Российский иммунологический журнал. - 2020. - №2 3 (23) - С. 335-340.

11. Девальд, И. В. Полиморфизмы гена тимидилатсинтазы и их гаплотипы как предикторы ответа на метотрексат у больных ревматоидным артритом / И. В. Девальд, Е. А. Ходус, Е. Б. Хромова, О. Б. Несмеянова, А. Л. Бурмистрова. - DOI 14412/1995-4484-2019-149-153 // Научно-практическая ревматология. - 2019. - № 2 (57). - С. 149-153.

12. Егошин, В. Л. Множественная логистическая регрессия для бинарной переменной отклика в программной среде r-краткие специальности "медицина" и "общественное здравоохранение" / В. Л. Егошин, Н. В. Саввина, А. М. Гржибов-ский // West Kazakhstan Medical Journal. - 2019. - № 2 (61). - С. 83-90.

13. Ивашкин, В. Т. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей) / В. Т. Ивашкин, А. Ю. Барановский, К. Л. Райхельсон [и др.]. - DOI 10.22416/1382- 4376-2019-29-1-101-131 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2019. - № 1 (29). - С.101-131.

14. Изюрова, Н. В. Нелинейные главные компоненты цитокинового профиля у детей с внебольничной пневмонией / Н. В. Изюрова, Д. Ю. Нохрин, А. Ю. Савочкина, А. Н. Узунова. - DOI 10.15789/1563-0625-NMC-2673 // Медицинская иммунология. - 2024. - № 2 (26). - С. 337-344.

15. Ким, Дж.-О. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ / Дж.-О. Ким, Ч. У. Мьюллер, У. Р. Клекка и др.; Пер. с англ. под ред. И. С. Енюкова. - М.: Финансы и статистика, 1989. - 215 с.

16. Кутихин, А. Г. Современные тенденции статистической обработки данных и представления результатов в кандидатных генетико-эпидемиологических исследованиях / А. Г. Кутихин, А. Е. Южалин, А. В. Понасенко. - DOI 10.23946/2500-0764-2017-2-2-77-82 // Фундаментальная и клиническая медицина. -2017. - № 2 (2) - С. 77-82.

17. Митрофанов, С. А. Построение случайного леса с использованием алгоритма генетического программирования / С.А. Митрофанов // Актуальные проблемы авиации и космонавтики : сборник материалов V Международной научно-практической конференции, посвященной Дню космонавтики, Красноярск, 08-12 апреля 2019 года. В 3-х т. - Красноярск, 2019. - С. 61-63.

18. Муравьев, Ю. В. Дозирование метотрексата при лечении ревматоидного артрита / Ю. В. Муравьев. - DOI 10.14412/1995-4484-2013-1260 // Научно-практическая ревматология. - 2013. - № 4 (51). - С. 456-459.

19. Муслов, С. А. Качество жизни пациентов с полной утратой зубов и психометрические свойства опросника 0Н1Р-20 DG. Часть 4. Оценка параметров с помощью нелинейного анализа главных компонент по алгоритму САТРСА / С. А. Муслов, Д. Ю. Нохрин, С. Д. Арутюнов [и др.]. - DOI 10.17816/1728-2802-2021-255-399-408 // Российский стоматологический журнал. - 2021. - № 6 (25). - С. 495503.

20. Насонов, Е. Л. К 60-летию журнала «Научно-практическая ревматология» Достижения ревматологии в начале XXI века. Достижения ревматологии в начале XXI века / Е. Л. Насонов, А. М. Лила, Т. В. Дубинина, О. А. Никитинская. -DOI 10.47360/1995-4484-2022-5-20 // Научно-практическая ревматология. - 2022. -№ 1 (60). - С. 5-20.

21. Насонов, Е. Л. Метотрексат при ревматоидном артрите - 2015: новые факты и идеи / Е. Л. Насонов. - DOI 10.14412/1995-4484-2015-421-433 // Научно-практическая ревматология. - 2015. - № 4 (53). - С. 421-433.

22. Насонов, Е. Л. Метотрексат: перспективы применения в ревматологии / Е. Л. Насонов. - Москва, 2009. - 196 с.

23. Насонов, Е. Л. Применение метотрексата при ревматоидном артрите. Рекомендации Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» / Е. Л. Насонов, В. Н. Амирджанова, Ю. А. Олюнин [и др.]. - DOI 10.47360/1995-4484-2023-435-449// Научно-практическая ревматология. - 2023. -№ 4 (61). - С. 435-449.

24. Насонов, Е. Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни / Е. Л. Насонов. - DOI 10.14412/1995-4484-2017-277-294 // Научно-практическая ревматология. -2017. - № 3 (55). - С. 277-294.

25. Насонов, Е. Л. Ревматология: национальное руководство / Е. Л. Насонов, Д. Е. Каратеев, Р. М. Балабанова. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.

26. Насонов, Е. Л. Российские клинические рекомендации. Ревматология / Е. Л. Насонов. - Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2020. - 448 с.

27. Насонов, Е. Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени / Е. Л. Насонов. - DOI 10.14412/1995-4484-2017-409-419 // Научно-практическая ревматология. - 2017. - № 4 (55). - С. 409-419.

28. Насонова, В. А. Препараты золота в терапии ревматоидного и псориа-тического артритов / В. А. Насонова, Г. В. Лукина, Я. А. Сигидин, В. В. Бадокин // Терапевтический архив. - 2003. - № 5 (78). - C. 88-90.

29. Невожай, Д. В. Представления о противоопухолевом действии метотрексата и устойчивости к нему / Д. В. Невожай, Р. Будзыньская, У. Каньская, М. Ягелло, Я. Боратыньский // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2006. - № 4. -С. 12-16.

30. Несмеянова, О. Б. Организация медицинской помощи по профилю "ревматология" населению Челябинской области / О. Б. Несмеянова, И. М. Шере-меева, Ю. А. Березовская // Вестник Челябинской областной клинической больницы. - 2016. - № 3 (33). - С. 3-9.

31. Общая заболеваемость взрослого населения России в 2017 г. Статистические материалы, часть IV. - М.: 2018. - URL:

https://minzdrav.gov.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god

32. Переводчикова, Н. И. Применение высоких доз метотрексата при лечении остеогенной саркомы / Н. И. Переводчикова, Л. А. Еремина, В. А. Горбунова [и др.] // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 1990. - № 1. - С. 34-37.

33. Петина, О. В. Клиническое значение полиморфизма гена метилентет-рагидрофолатредуктазы у детей с острым лимфобластным лейкозом при проведении программной терапии / О. В. Петина, А. А. Зборовская, М. Л, Матевосян, Т. В. Савицкая, О. В. Алейникова. - DOI 10.24287/1726-1708-2015-14-3-34-38 // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2015. - №2 3 (14). - С.34-38.

34. Пономаренко, И. В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор) / И. В. Пономаренко. - DOI 10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1 // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. - № 1 (5). С. 4 -21.

35. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - 3-е изд. - М.: МедиаСфера, 2006. - 312 с.

36. Решетняк, Д. В. Новые направления лечения ревматоидного артрита: механизмы действия и клиническая эффективность лефлюномида / Д. В. Решетняк, Е. Л. Насонов. - DOI 10.14412/1995-4484-2001-470 // Научно-практическая ревматология. - 2001. - № 5 (39). - С. 39-44.

37. Середенин, С. Б. Лекции по фармакогенетике / С. Б. Середенин. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 303 с.

38. Степанов, В. А. Геномы, популяции, болезни: этническая геномика и персонифицированная медицина / В. А. Степанов // Acta Naturae. - 2010. -№ 4 (7). - С. 18-34.

39. Суслова, Т. А. Иммуногенетический профиль (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1) популяции русских Челябинской области / Т. А. Суслова, М. Н. Вавилов, Д. С. Сташкевич [и др.] // Гематология и трансфузиология. -2015. - № 3 (60). - С. 28-35.

40. Сычев, Д. А. Прикладная фармакогенетика: Монография / Д. А. Сычев. - М. - Тверь. ООО «Издательство «Триада», 2021. - 496 с.

41. Телетаева, Т. М. Профилактика и лечение желудочно-кишечных осложнений лекарственной терапии (тошнота и рвота, мукозиты, диарея) / Т. М. Телетаева // Практическая онкология. - 2009. - № 3 (10). - С. 158-167.

42. Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по Челябинской области. - 07.03.2023. - URL: https://chelstat.gks.ru/

43. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ревматоидного артрита. 2021. - 07.03.2023. - URL: http s://cr.minzdrav .gov.ru/recomend/250_2 /

44. Фомина, Е. Е. Факторный анализ и категориальный метод главных компонент: сравнительный анализ и практическое применение для обработки результатов анкетирования / Е. Е. Фомина. - DOI 10.18698/2306-8477-2017-10-473 // Гуманитарный вестник. - 2017. - Вып.10. - С.1-16.

45. Ходус, Е. А. Предикторы эффективности и гепатотоксичности терапии метотрексатом при ревматоидном артрите: дис. ... канд. мед. наук : 14.01.22 / Ходус Елена Андреевна. - М.: 2020. - 96 с.

46. Чичасова, Н. В. Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псо-риатического артрита / Н. В. Чичасова, А. М. Лила. - DOI 10.26295/0S.2020.12.42.002 // Лечащий врач. - 2007. - № 7. - С. 42-51.

47. Ajeganova, S. Disease-modifying antirheumatic drug-free sustained remission in rheumatoid arthritis: an increasingly achievable outcome with subsidence of disease symptoms / S. Ajeganova, H. W. van Steenbergen, J. A. В. van Nies [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2014-207080 // Ann. Rheum. Dis. - 2016 May. - № 5 (75). - P. 867-873.

48. Albrecht, K. Side effects and management of side effects of methotrexate in rheumatoid arthritis / K. Albrecht, U. Muller-Ladner. - PMID: 21044440 // Clin. Exp. Rheumatol. - 2010 Sep-Oct. - № 5 (28), Suppl. 61. - P.95-101.

49. Ando, Y. Role of methotrexate polyglutamation and reduced folate carrier 1 (RFC1) gene polymorphisms in clinical assessment indexes / Y. Ando, H. Shimada, N. Matsumoto [et al.]. - DOI 10.2133/dmpk.dmpk-12-rg-128 // Eur. J. Drug Metab. Phar-macokinet. - 2013. - № 5 (28). - P. 442-445.

50. Angelis-Stoforidis, P. Methotrexate polyglutamate levels in circulating erythrocytes and polymorphs correlate with clinical efficacy in rheumatoid arthritis / P. Angelis-Stoforidis, F. J. Vajda, N. Christophidis. - PMID: 10410264 // Clin. Exp. Rheumatol. - 1999 May-Jun. - № 3 (17). - P. 313-320.

51. Angelotti, F. One year in review 2017: pathogenesis of rheumatoid arthritis / F. Angelotti, A. Parma, G. Cafaro [et al.]. - PMID: 28631608 // Clin. Exp. Rheumatol.

- 2017 May-Jun. - № 3 (35). - P. 368-378.

52. Baggott, J. E. Antifolates in rheumatoid arthritis: a hypothetical mechanism of action / J. E. Baggott, S. L. Morgan, T. S. Ha [et al.]. - PMID: 8324932 // Clin. Exp. Rheumatol. - 1993 Mar-Apr. - № 11 (Suppl 8). - P. 101-105.

53. Bedoui, Y. Methotrexate an old drug with new tricks / Y. Bedoui, X. Guil-lot, J. Selambarom [et al.]. - DOI 10.3390/ijms20205023 // Int. J. Mol. Sci. - 2019 Oct.

- № 20 (20): 5023.

54. Berkani, L. M. Association of MTHFR C677T and A1298C gene polymorphisms with methotrexate efficiency and toxicity in Algerian rheumatoid arthritis patients / L. M. Berkani, F. Rahal, I. Allam [et al.]. - DOI 10.1016/j.heliyon.2017.e00467 // Heli-yon. - 2017 Dec 1. - № 11 (3): e00467.

55. Bianchi, G. Methotrexate and rheumatoid arthritis: current evidence regarding subcutaneous versus oral routes of administration / G. Bianchi, R. Caporali, M. Todo-erti, P. Mattana. - DOI 10.1007/s12325-016-0295-8 // Adv. Ther. - 2016 Mar. - № 3 (33). - P. 369 -378.

56. Bluett, J. Risk factors for oral methotrexate failure in patients with inflammatory polyarthritis: results from a UK prospective cohort study / J. Bluett, J. C. Sergeant,

A. J. MacGregor [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-018-1544-9 // Arthritis Res. Ther. - 2018 Mar. - № 1 (20): 50.

57. Bohanec Grabar, P. Genetic determinants of methotrexate toxicity in rheumatoid arthritis patients: a study of polymorphisms affecting methotrexate transport and folate metabolism / P. Bohanec Grabar, D. Logar, B. Lestan, V. Dolzan. - DOI 10.1007/s00228-008-0521-7 // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2008 Nov. - № 11 (64). - P. 1057- 1068.

58. Bologna, C. Effect of age on the efficacy and tolerance of methotrexate in rheumatoid arthritis / C. Bologna, P. Viu, C. Jorgensen, J. Sany. - DOI 10.1093/rheuma-tology/35.5.453 // Br. J. Rheumatol. - 1996 May. - № 5 (35). - P. 453-457.

59. Borman, P. Thymidylate synthase genetic polymorphism and plasma total homocysteine level in a group of Turkish patients with rheumatoid arthritis: relationship with disease activity and methotrexate toxicity / P. Borman, O. Ta§ba§, H. Karabulut, A. Tukun, R. Yorgancioglu. - DOI 10.1016/j.rbre.2014.12.001 // Rev. Bras. Reumatol. -2015 Nov-Dec. - № 6 (55). - P. 485-492.

60. Boughrara, W. No correlation between MTHFR 677 C > T, MTHFR 1298 A > C, and ABCB1 3435 C > T polymorphisms and methotrexate therapeutic outcome of rheumatoid arthritis in West Algerian population / W. Boughrara, A. Benzaoui, M. Aber-kane [et al.]. - DOI 10.1007/s00011-017-1034-6 // Inflamm. Res. - 2017 Jun. - № 6 (66). - P. 505-513.

61. Brown, L. D. Interval Estimation for a proportion / L. D. Brown, T. T. Cai, A. Das Gupta. - DOI 10.1214/ss/1009213286 // Statistical Science. - 2001 May. - № 2 (16). - P. 101-133.

62. Caliz, R. The C677T polymorphism in the MTHFR gene is associated with the toxicity of methotrexate in a Spanish rheumatoid arthritis population / R. Caliz, J. del Amo, A. Balsa [et al.]. - DOI 10.3109/03009742.2011.617312 // Scand. J. Rheumatol. -2012 Feb. - № 1 (41). - P. 10-14.

63. Chango, A. A. Polymorphism (80G>A) in the reduced folate carrier gene and its associations with folate status and homocysteinemia / A. Chango, N. Emery-Fil-lon, G. P. de Courcy [et al.]. - DOI 10.1006/mgme.2000.3034 // Mol. Genet. Metab. -2000 Aug. - № 4 (70). - P. 310-315.

64. Chave, K. J. Identification of single nucleotide polymorphisms in the human gamma-glutamyl hydrolase gene and characterization of promoter polymorphisms / K. J. Chave, T. J. Ryan, S. E. Chmura, J. Galivan. - DOI 10.1016/s0378-1119(03)00807-2 // Gene. - 2003 Nov 13. - Vol. 319. - P. 167-175.

65. Chen, J. Association of the MDR1 3435 polymorphism in patients with refractory rheumatoid arthritis in a Chinese population / J. Chen, L. Chen, N. Mao, Y. Liu. - DOI 10.1007/s00296-011-2088-3 // Rheum. Int. - 2012 Oct. - № 10 (32). - P. 31273130.

66. Choe, J. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms, C677T and A1298C, are associated with methotrexate-related toxicities in Korean patients with rheumatoid arthritis / J. Choe, H. Lee, H. Jung [et al.]. - DOI 10.1007/s00296-011-1989-5 // Rheum. Int. - 2012 Jun. - № 2 (36). - P. 1837-1842.

67. Cieza, A. Global estimates of the need for rehabilitation based on the Global Burden of Disease study 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 / A. Cieza, K. Causey, K. Kamenov [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(20)32340-0 // The Lancet. - 2021 Dec 19. - Vol. 396(10267). - P. 2006-2017.

68. Combe, B. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis / B. Combe, R. Landewe, C. I. Daien [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2016-210602 //Ann. Rheum. Dis. - 2017 Jun. - № 6 (76). - P. 948-959.

69. Cronstein, B. N. Adenosine and adenosine receptors in the pathogenesis and treatment of rheumatic diseases / B. N. Cronstein, M. Sitkovsky. - DOI 10.1038/nrrheum.2016.178 // Nat. Rev. Rheumatol. - 2017 Jan. - № 1 (13). - P. 41-51.

70. Cronstein, B. N. Low-dose methotrexate: a mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis / B. N. Cronstein. - DOI 10.1124/pr.57.2.3 // Pharmacol. Rev. - 2005 Jun. - № 2 (57). - P. 163-172.

71. Curtis, A. Examining SNP-SNP interactions and risk of clinical outcomes in colorectal cancer using multifactor dimensionality reduction based methods / A. Curtis, Y. Yu, M. Carey [et al.]. - D0110.3389/fgene.2022.902217 // Frontiers. Collection. -2022 Aug 3. - Vol.13: 902217.

72. Cutolo, M. Burden of disease in treated rheumatoid arthritis patients: going beyond the joint / M. Cutolo, G. D. Kitas, P. L. van Riel. - DOI 10.1016/j.semar-thrit.2013.08.004. // Semin .Arthritis Rheum. - 2014. - № 4 (43). - P. 479-488.

73. Davis, L. A. Folic acid pathway single nucleotide polymorphisms associated with methotrexate significant adverse events in United States veterans with rheumatoid arthritis / L. A. Davis, B. Polk, A. Mann [et al.]. - PMID: 24447348 // Clin. Exp. Rheumatol. - 2014 May-Jun. - № 3 (32). - P. 324-332.

74. De Leeuw, J. History of nonlinear principal component analysis / J. De Leeuw // Visualization and Verbalization of Data. - CRC. - 2014. - P. 45-60.

75. De Rotte, M. C F J. Development and validation of a prognostic multivariable model to predict insufficient clinical response to methotrexate in rheumatoid arthritis / M. C F J. de Rotte, S. M F. Pluijm, P. H P. de Jong [et al.]. - DOI 10.1371/jour-nal.pone.0208534 // PLoS ONE. - 2018 Dec 10. - № 12 (13): e0208534.

76. Den Boer, E. Determinants of erythrocyte methotrexate polyglutamate levels in rheumatoid arthritis / E. den Boer, M. C F J. de Rotte, S. M F. Pluijm [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.131290 // J. Rheumatol. - 2014 Nov. - № 11 (41). - P. 2167-2178.

77. Dervieux, T. Contrbution of common polymorphisms in reduced folate carrier and gamma-glutamylhydrolase to methotrexate polyglutamate levels in patients with rheumatoid arthritis / T. Dervieux, J. Kremer, D. O. Lein [et al.]. - DOI 10.1097/00008571-200411000-00004 // Pharmacogenetics. - 2004 Nov. - № 11 (14). -P. 733-739.

78. Dervieux, T. Gene-gene interactions in folate and adenosine biosynthesis pathways affect methotrexate efficacy and tolerability in rheumatoid arthritis / T. Dervieux, J. A. Wessels, T. van der Straaten [et al.]. - DOI 10.1097/FPC.0b013e32833315d1 // Pharmacogenetics Genom. - 2009 Dec. -№ 12 (19). - P. 935-944.

79. Dervieux, T. Pharmacogenomic and metabolic biomarkers in the folate pathway and their association with methotrexate effects during dosage escalation in rheumatoid arthritis / T. Dervieux, N. Greenstein, J. Kremer. - DOI 10.1002/art.22129 // Arthritis Rheum. - 2006 Oct. - № 10 (54). - P. 3095-3103.

80. Dervieux, T. Polyglutamation of methotrexate with common polymorphisms in reduced folate carrier, aminoimidazole carboxamide ribonucleotide transform-ylase, and thymidylate synthase are associated with methotrexate effects in rheumatoid arthritis / T. Dervieux, D. Furst, D.O. Lein [et al.]. - DOI 10.1002/art.20460 // Arthritis Rheum. - 2004 Sep. - № 9 (50). - P. 2766-2774.

81. Desmoulin, S. K. The human proton-coupled folate transporter: Biology and therapeutic applications to cancer / S. K. Desmoulin, Z. Hou, A. Gangjee, L. H. Matherly. - DOI 10.4161/cbt.22020 // Cancer Biol. Ther. - 2012 Dec. - № 14 (13). - P. 1355-1373.

82. Dey, M. The association between increased body mass index and response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug treatment in rheumatoid arthritis: results from the METEOR database / M. Dey, S. S. Zhao, R. J. Moots, S. A. Bergstra, R. B. Landewe, N. J. Goodson. - DOI 10.1093/rheumatology/keab389 // Rheumatology (Oxford). - 2022 Feb 2. - № 2 (61). - P. 713-722.

83. Disease Activity Score Calculator for Rheumatoid arthritis. - 15.03.2023. -URL: https://www.4s-dawn.com/DAS28/

84. Drori, S. Clustering of mutations in the first transmembrane domain of the human reduced folate carrier in GW1843U89-resistant leukemia cells with impaired an-tifolate transport and augmented folate uptake / S. Drori, G. Jansen, R. Mauritz, G. J. Peters, Y. G. Assaraf. - DOI 10.1074/jbc.M003988200 // J. Biol. Chem. - 2000 Oct 6. -№ 40 (275). - P. 30855-30863.

85. Drozdzic, M. The effect of 3435C>T MDR1 gene polymorphism of rheumatoid arthritis treatment with disease-modifying antirheumatic drugs / M. Drozdzic, T. Rudas, A. Pawlic [et al.]. - DOI 10.1007/s00228-006-0192-1 // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2006 Nov. - № 11 (62). - P. 933-937.

86. Drozdzik, M. Reduced folate carrier-1 80G>A polymorphism affects methotrexate treatment outcome in rheumatoid arthritis / M. Drozdzik, T. Rudas, A. Pawlik, W. Gornik, M. Kurzawski, M. Herczynska. - DOI 10.1038/sj.tpj.6500438 // Phar-macogenomics J. - 2007 Dec. - № 6 (7). - P. 404-407.

87. Drug-Induced Liver Injury Network. - 17.03.2023. - URL: http: //www.dilin. org

88. Duong, S. Q. Clinical predictors of response to methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a machine learning approach using clinical trial data / S. Q. Duong, C. S. Crowson, A. Athreya [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-022-02851-5 // Arthritis Res. Ther. - 2022 Jul 1. - № 1 (24). - P. 162.

89. Duquesne, J. Machine learning identifies a profile of inadequate responder to methotrexate in rheumatoid arthritis / J. Duquesne, V. Bouget, P. Henry Cournede [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/keac645 // Rheumatology (Oxford). - 2022 Jul 5. - № 7 (62). - P. 2402-2409.

90. Eektimmerman, F. Predictive genetic biomarkers for the efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review / F. Eektimmerman, J. J. Swen, M. B. Madhar, C. F. Allaart, H. J. Guchelaar. - DOI 10.1038/s41397-019-0098-9 // Phar-macogenomics J. - 2020 Apr. - № 2 (20). - P.159-168.

91. Eektimmerman, F. Validation of a clinical pharmacogenetic model to predict methotrexate nonresponse in rheumatoid arthritis patients / F. Eektimmerman, C. F. Allaart, J. M. Hazes [et al.]. - DOI 10.2217/pgs-2018-0144 // Pharmacogenomics. - 2019 Jan. - № 2 (20). - P. 85-93.

92. Fan, H. Lack of association between MTHFR A1298C polymorphism and outcome of methotrexate treatment in rheumatoid arthritis patients: evidence from a systematic review and meta-analysis / H. Fan, Y. Li, Li Zhang, Y Li, W. Li. - DOI 10.1111/1756-185X.13100 // Int. J. Rheum. Dis. - 2017 May. - № 5 (20). - P. 526-540.

93. Farber, S. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid / S. Farber, L. K. Diamond // N. Engl. J. Med. - 1948. - № 23 (238). - P. 787-793.

94. Favalli, E. G. Methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis in the biologic era: Still an "anchor" drug? / E. G. Favalli, M. Biggioggero, P. L. Meroni. - DOI 10.1016/j.autrev.2014.08.026 // Autoimmunity Reviews. - 2014. - № 11 (13). - P. 11021108.

95. Fraenkel, L. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis / L. Fraenkel, J. M. Bathon, B. R. England [et al.]. -DOI 10.1002/art.41752 // Arthritis Rheumatol. - 2021 Jul. - № 7 (73). - P. 1108-1123.

96. Fragoulis, G. Methotrexate-associated pneumonitis and rheumatoid arthritis- interstitial lung disease: current concepts for the diagnosis and treatment / G. Fragoulis, E. Nikiphorou, J. Larsen, P. Korsten, R. Conway. - DOI 10.3389/fmed.2019.00238 // Front. Med. - 2019 Oct 23. - №6. - P. 238.

97. Franova, J. Methotrexate efficacy, but not its intolerance, is associated with the dose and route of administration / J. Franova, S. Fingerhutova, K. Kobrova K [et al.]. - DOI 10.1186/s12969-016-0099-z // Pediatr Rheumatol. Online J. - 2016 Jun 14. - № 1 (14). - P. 36.

98. Friedman, B. Methotrexate mechanism in treatment of rheumatoid arthritis / B. Friedman, B. Cronstein. - DOI 10.1016/j.jbspin.2018.07.004 // Joint Bone Spine. -2019 May. - № 3 (86). - P. 301-307.

99. Gangadharan, H. Adenosine deaminase gene polymorphism and baseline serum level of adenosine deaminase as a biomarker of response to methotrexate in rheumatoid arthritis // H. Gangadharan, A. Singh, S. Majumder, A. Aggarwal. - DOI 10.1097/RHU.0000000000001594 // J. Clin. Rheumatol. - 2021 Dec 1. - № 8 (27). - P. 609-611.

100. Gehringer, C. K. Clinical prediction models for methotrexate treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis / C. K. Gehringer, G. P. Martin, K. L. Hyrich, S. M M. Verstappen, J. C. Sergeant. - DOI 10.1016/j.semarthrit.2022.152076 // Semin. Arthritis Rheum. - 2022 Oct. - Vol. 56: 152076.

101. Ghodke-Puranik, Y. Folate metabolic pathway single nucleotide polymorphisms: a predictive pharmacogenetic marker of methotrexate response in Indian (Asian)

patients with rheumatoid arthritis / Y. Ghodke-Puranik, A. Puranik, P. Shintre [et al.]. -DOI 10.2217/pgs.15.14 // Pharmacogenomics. - 2015 Dec. -№ 18 (16). - P. 2019-2034.

102. Gubner, R. Therapeutic suppression of tissue reactivity. II. Effect of ami-nopterin in rheumatoid arthritis and psoriasis / R. Gubner, S. August, V. Ginsberg. -PMID: 14799481 // Am. J. Med. Sci. - 1951. - № 2 (221). - P. 176-182.

103. Hahn, L. W. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions / L. W. Hahn, M. D. Ritchie, J. H. Moore. - DOI : 10.1093/bioinformatics/btf869 // Bioinformatics. - 2003 Feb 12. -№ 3 (19). - P. 376-382.

104. Halilova, K. I. Markers of treatment response to methotrexate in rheumatoid arthritis: where do we stand? / K. I. Halilova, E. E. Brown, S. L. Morgan [et al.]. - DOI 10.1155/2012/978396 // Int. J. Rheumatol. - 2012. - Vol. 2012: 978396.

105. Hammer, O. PAST: Paleontological statistics software package for education and data analysis / O. Hammer, D. A. T. Harper, P. D. Ryan // Palaeontologia Electronica. - 2001 May. - № 1 (4). - P. 1-9.

106. Hashiguchi, M. Preliminary study for predicting better methotrexate efficacy in Japanese patients with rheumatoid arthritis / M. Hashiguchi, T. Tsuru, K. Miyawaki [et al.]. - DOI 10.1186/s40780-016-0047-6 // J. Pharm. Health Care Sci. - 2016 Jun 7. - № 13 (2). - P. 2-7.

107. Hasko, G. Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases / G. Hasko, J. Linden, B. Cronstein, P. Pacher. - DOI 10.1038/nrd2638 // Nat. Rev. Drug Discov. - 2008 Sep. - № 9 (7). - P. 759 -770.

108. Hayashi, H. A single nucleotide polymorphism of Reduced folate carrier 1 predicts methotrexate efficacy in Japanese patients with rheumatoid arthritis / H. Hayashi, Y. Tazoe, S. Tsuboi [et al.]. - DOI 10.2133/dmpk.dmpk-12-nt-038 // Drug Metab. Phar-macokinet. - 2013. - № 2 (28). - P. 164-168.

109. Health Assessment Questionnaire for Rheumatoid Arthritis. - 15.03.2023. -URL: https://www.4s-dawn.com/HAQ/HAQ-DI.html

110. Hoffmeyer, S. Functional polymorphisms of the human multidrug-re-sistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycopro-tein expression and activity in vivo / S. Hoffmeyer, O. Burk, O. Von Richter [et al.]. -DOI 10.1073/pnas.050585397 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000 Mar 28. - № 7 (97).

- P. 3473-3478.

111. Home - SNP - NCBI. - 28.03.2023. - URL: http s: //www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/

112. Hori, T. Regional assignment of the human thymidylate synthase (TS) gene to chromosome band 18p11.32 by nonisotopic in situ hybridization / T. Hori, E. Takahashi, D. Ayusawa, K. Takeishi, S. Kaneda, T. Seno. - DOI 10.1007/BF00193577 // Hum. Genet. - 1990 Oct. - № 6 (85). - P. 576-580.

113. Horie, N. Functional analysis and DNA polymorphism of the tandemly repeated sequences in the 5'-terminal regulatory region of the human gene for thymidylate synthase / N. Horie, H. Aiba, K. Oguro, H. Hojo, K. Takeishi. - DOI 10.1247/csf.20.191 // Cell Struct. Funct. - 1995 Jun. - № 3 (20). - P. 191-197.

114. Home Invitro. - 18.03.2023. - URL: https://www.invitro.ru/analizes/for-doctors/856/6387/

115. Huang, J. Are gene polymorphisms related to adverse events of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis? A retrospective cohort study based on an updated meta-analysis / J. Huang, H. Fan, Q. Qiu [et al.]. - DOI 10.1177/2040622320916026 // Ther. Adv. Chronic Dis. - 2020. - Vol. 11: 2040622320916026.

116. Inoue, K. Molecular basis for pharmacokinetics and pharmacodynamics of methotrexate in rheumatoid arthritis therapy / K. Inoue, H. Yuasa. - DOI 10.2133/dmpk.dmpk-13-rv-119 // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2014. - № 1 (29). - P. 12-19.

117. Inoue, S. Preliminary study to identify the predictive factors for the response to methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis / S. Inoue, M. Hashiguchi, K. Takagi, S. Kawai, M. Mochizuki. - DOI 10.1248/yakushi. 129.843 // Yakugaku Zasshi.

- 2009 Jul. - № 7 (129). - P. 843-849.

118. James, G. Resampling Methods. In: an introduction to statistical learning. springer texts in statistics / G. James, D. Witten, T. Hastie, R. Tibshirani. - DOI 10.1007/978-1-0716-1418-1_5 // Springer, New York. - 2021, NY.

119. James, H. M. Common polymorphisms in the folate pathway predict efficacy of combination regimens containing methotrexate and sulfasalazine in early rheumatoid arthritis / H. M. James, D. Gillis, P. Hissaria [et al.]. - PMID: 18322994 // J. Rheumatol. - 2008 Apr. - № 4 (35). - P. 562-571.

120. Jani, M. The role of DMARDs in reducing the immunogenicity of TNF inhibitors in chronic inflammatory diseases / M. Jani, A. Barton, R. B. Warren, C. E. Griffiths, H. Chinoy. - DOI 10.1093/rheumatology/ket260 // Rheumatology (Oxford). - 2014 Feb. - № 2 (53). - P. 213-222.

121. Jeiziner, C. Is pharmacogenetic panel testing applicable to low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis? - A case report / C. Jeiziner, S. S. Allemann, K. E. Hers-berger, H. E. Meyer Zu Schwabedissenv. - DOI 10.2147/PGPM.S354011 // Pharmge-nomics Pers. Med. - 2022 May 9. - l Vol. 15. - P. 465-475.

122. Jekic, B. Association of the TYMS 3G/3G genotype with poor response and GGH 354GG genotype with the bone marrow toxicity of the methotrexate in RA patients / B. Jekic, L. Lukovic, V. Bunjevacki [et al.]. - DOI 10.1007/s00228-012-1341-3 // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2013 Mar. - № 3 (69). - P. 377-383.

123. Jenko, B. Clinical pharmacogenetic models of treatment response to metho-trexate monotherapy in Slovenian and Serbian rheumatoid arthritis patients: differences in patient's management may preclude generalization of the models / B. Jenko, M. Tomsic, B. Jekic, V. Milic, V. Dolzan, S. Praprotnik. - DOI 10.3389/fphar.2018.00020 // Front. Pharmacol. - 2018 Jan 25. - Vol.9: 20.

124. Jolliffe, I. T. Principal component analysis: a review and recent developments / I. T. Jolliffe, J. Cadima. - DOI 10.1098/rsta.2015.0202 // Philos Trans A Math. Phys. Eng. Sci.- 2016 Apr 13. - Vol. 374 (2065): 20150202.

125. Juárez-Cedillo, T. Synergistic influence of cytokine gene polymorphisms over the risk of dementia: a multifactor dimensionality reduction analysis / T. Juárez-

Cedillo, N. Martínez-Rodríguez, G. Vargas-Alarcon [et al.]. - DOI 10.3389/fnagi.2022.952173 // Front. Aging Neurosci. - 2022 Oct 26. - Vol.14: 952173.

126. Kalantzis, A. Oral effects of low-dose methotrexate treatment / A. Kalantzis, Z. Marshman, D. T Falconer, P. R Morgan, E. W Odell. - DOI 10.1016/j.tri-pleo.2004.08.020 // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2005 Jul. -№ 1 (100). - P. 52-62.

127. Kaneko, Y. Paradigm shift in rheumatoid arthritis over the past decade / Y. Kaneko, T. Takeuchi. - DOI 10.2169/internalmedicine.53.2834 // Intern. Med. - 2014. -№ 17 (53). - P. 1895-1903.

128. Katchamart, W. Predictors for remission in rheumatoid arthritis patients: a systematic review / W. Katchamart, S. Johnson, H. Lin [et al.]. - DOI 10.1002/acr.20188 // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2010 Aug. - № 8 (62). - P. 1128-1143.

129. Kato, T. Genetic polymorphisms in metabolic and cellular transport pathway of methotrexate impact clinical outcome of methotrexate monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis / T. Kato, A. Hamada, S. Mori, H. Saito. - DOI 10.2133/dmpk.dmpk-11-rg-066 // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2012. -№ 2 (27). - P. 192-199.

130. Keystone, E. C. CH-1504 Study Group. Efficacy and safety of CH-1504, a metabolically stable antifolate, in patients with active rheumatoid arthritis: results of a phase II multicenter randomized study / E. C. Keystone, V. S. Shirinsky, L. S. Simon, S. Pedder, L. A. Hewitt. - DOI 10.3899/jrheum.101038 // J Rheumatol. - 2011 Sep. - № 9 (38). - P. 1875-1883.

131. Kooloos, W. Pharmacogenetics of methotrexate in rheumatoid arthritis / W. Kooloos, T. Huizinga, H. Gucheiaar [et al.] // Curr. Pharm. Des. - 2009. - №15. - P. 1929.

132. Kuitunen, T. Pancytopenia induced by low-dose methotrexate. A study of the cases reported to the Finnish Adverse Drug Reaction Register From 1991 to 1999 / T. Kuitunen, J. Malmstrom, E. Palva. - DOI 10.1080/03009740510018570 // Scand. J. Rheumatol. - 2005 May-Jun. - № 3 (34). - P. 238-241.

133. Kumagai, K. Polymorphisms in the thymidylate synthase and methylenetet-rahydrofolate reductase genes and sensitivity to the low-dose methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis / K. Kumagai, K. Hiyama, T. Oyama, H. Maeda, N. Kohno. - PMID: 12684695 // Int. J. Mol. Med. - 2003 May. - № 5 (11). - P. 593-600.

134. Kurzawski, M. 677C>T and 1298A>C MTHFR polymorphisms affect methotrexate treatment outcome in rheumatoid arthritis / M. Kurzawski, A. Pawlik, K. Saf-ranow, M. Herczynska, M. Drozdzik. - DOI 10.2217/14622416.8.11.1551 // Phar-macogenomics. - 2007 Nov. - № 11 (8). - P. 1551-1559.

135. Kurzawski, M. ATIC missense variant affects response to methotrexate treatment in rheumatoid arthritis patients / M. Kurzawski, D. Malinowski, N. Szarmach [et al.]. - DOI 10.2217/pgs-2016-0125 // Pharmacogenomics. - 2016 Dec. - № 18 (17). - P. 1971-1978.

136. Lee, Y. C. Investigation of candidate polymorphisms and disease activity in rheumatoid arthritis patients on methotrexate / Y. C. Lee, J. Cui, K. H. Costenbader, N. A. Shadick, M. E. Weinblatt, E. W. Karlson. - DOI 10.1093/rheumatology/ken513 // Rheumatology (Oxford). - 2009 Jun. - № 6 (48). - P. 613-617.

137. Li, X. The association between reduced folate carrier-1 gene 80G/A polymorphism and methotrexate efficacy or methotrexate related-toxicity in rheumatoid arthritis: A meta-analysis / X. Li, M. Hu, W. Li [et al.]. - DOI 10.1016/j.intimp.2016.05.012 // Int. Immunopharmacol. - 2016 Sep. - Vol. 38. - P. 8-15.

138. Lima, A. Moving toward personalized medicine in rheumatoid arthritis: SNPs in methotrexate intracellular pathways are associated with methotrexate therapeutic outcome / A. Lima, M. Bernardes, R. Azevedo [et al.]. - DOI 10.2217/pgs-2016-0067 // Pharmacogenomics. - 2016 Oct. - № 15 (17). - P. 1649-1674.

139. Lima, A. Prediction of methotrexate clinical response in Portuguese rheumatoid arthritis patients: implication of MTHFR rs1801133 and ATIC rs4673993 polymorphisms / A. Lima, J. Monteiro, M. Bernardes [et al.] - DOI 10.1155/2014/368681 // Biomed. Res. Int. - 2014. - Vol. 2014: 368681.

140. Lima, A. Role of key TYMS polymorphisms on methotrexate therapeutic outcome in Portuguese rheumatoid arthritis patients / A. Lima, V. Seabra, M. Bernardes,

R. Azevedo, H. Sousa, R. Medeiros. - DOI 10.1371/journal.pone.0108165 // PLoS One.

- 2014. - № 10 (9): e108165.

141. Lima, A. SLC19A1 80G allele as a biomarker of methotrexate-related gastrointestinal toxicity in Portuguese rheumatoid arthritis patients / A. Lima, M. Bernardes, H. Sousa et al. - DOI 10.2217/pgs.13.244 // Pharmacogenomics. - 2014 Apr. - № 6 (15).

- P. 807-820.

142. Londono, J. Pharmacogenetic aspects of methotrexate in a cohort of Colombian patients with rheumatoid arthritis / J. Londono, E. L. Saldarriaga, J. C. Rueda [et al.].

- DOI 10.3892/br.2020.1341 // Biomed Rep. - 2020 Oct. - № 4 (13). - P. 34.

143. Longo, G. S. Gamma-glutamyl hydrolase and folylpolyglutamate synthetase activities predict polyglutamylation of methotrexate in acute leukemias / G. S. Longo, R. Gorlick, W. P. Tong, S. Lin, P. Steinherz, J. R. Bertino. - PMID: 9306433 // Oncol. Res. - 1997. - № 5 (9). - P. 259-263.

144. Lopez-Rodriguez, R. Evaluation of a clinical pharmacogenetics model to predict methotrexate response in patients with rheumatoid arthritis / R. Lopez-Rodriguez, A. Ferreiro-Iglesias, A. Lima [et al.]. - DOI 10.1038/s41397-018-0017-5 // Pharmacogenomics J. - 2018 Jul. - № 4 (18). - P. 539-545.

145. Luu, B. Does low-dose methotrexate deserve more respect from clinicians? / B. Luu, G. W. Rodway. - DOI 10.1097/01.JAA.0000515554.91731.82 // JAAPA. -2017. - № 5 (30). - P. 12-15.

146. Lv, S. Genetic Polymorphisms of TYMS, MTHFR, ATIC, MTR, and MTRR Are Related to the Outcome of Methotrexate Therapy for Rheumatoid Arthritis in a Chinese Population / S. Lv, H. Fan, J. Li, H. Yang [et al.]. - DOI 10.3389/fphar.2018.01390 // Front. Pharmacol. - 2018. - Vol. 9: 1390.

147. Ma, M. H. Remission in early rheumatoid arthritis: predicting treatment response / M. H. Ma, F. Ibrahim, D. Walker [et al.]. -DOI 10.3899/jrheum.110169 // J. Rheumatol. - 2012 Mar. - № 3 (39). - P. 470-475.

148. Malaviya, A. N. Low-dose and high-dose methotrexate are two different drugs in practical terms / A. N. Malaviya, A. Sharma, D. Agarwal, S. Kapoor, S. Garg, S.

Sawhney. - DOI 10.1111/j.1756-185X.2010.01564.x // Int. J. Rheum. Dis. - 2010 Oct. -№ 4 (13). - P. 288-293.

149. McCulley, C. B. Body mass index and persistence of conventional DMARDs and TNF inhibitors in rheumatoid arthritis / C. B. McCulley, J. L. Barton, G. W. Cannon [et al.]. - PMID: 30418120 // Clin. Exp. Rheumatol. - 2019 May-Jun. - № 3 (37). - P. 422-428.

150. McWilliams, D. F. Baseline factors predicting change from the initial DMARD treatment during the first 2 years of rheumatoid arthritis: experience in the ERAN inception cohort / D. F. McWilliams, P. D. Kiely, A. Young, D. A. Walsh. - DOI 10.1186/1471-2474-14-153 // BMC Musculoskelet. Disord. - 2013. - Vol. 14:153.

151. Michailidis, G. The Gifi System of Descriptive Multivariate Analysis / G. Michailidis, J. de Leeuw. - DOI 10.1214/ss/1028905828 // Statistical Science. - 1998. -№ 4 (13). - P. 307-336.

152. Mikhaylenko, D. S. Genetic polymorphisms associated with rheumatoid arthritis development and antirheumatic therapy response / D. S. Mikhaylenko, M. V. Nemtsova, I. V. Bure [et al.]. - DOI 10.3390/ijms21144911 // Int. J. Mol. Sci. - 2020 Jul 11. - № 14 (21). - P. 4911.

153. Mo, X. Influence of genetic polymorhisms of MDR1, RFC1, FPGS, GGH, and MTHFR of methotrexate efficacy and toxicity in Chinese patients with rheumatoid arthritis / X. Mo, J. Li, J. Chen [et al.] // SM. J. Pharmac. Ther. - 2015. - № 1 (1): 1003.

154. Moore, J. H. Detecting, characterizing, and interpreting nonlinear genegene interactions using multifactor dimensionality reduction / J. H. Moore. - DOI 10.1016/B978-0-12-380862-2.00005-9 // Adv. Genet. - 2010. - Vol.72. - P. 101-116.

155. Mucke, J. A broad look into the future of rheumatoid arthritis / J. Mucke, M. Krusche, G. R. Burmester. - DOI 10.1177/1759720X221076211 // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. - 2022. - Vol. 14: 1759720X221076211.

156. Murakami, T. Involvement of Multiple Transporters-mediated Transports in Mizoribine and Methotrexate Pharmacokinetics / T. Murakami, N. Mori. - DOI 10.3390/ph5080802 // Pharmaceuticals (Basel). - 2012 Aug. - № 8 (15). - P. 802-836.

157. Muralidharan, N. Effect of thymidylate synthase (TYMS) gene polymorphisms with methotrexate treatment outcome in south Indian Tamil patients with rheumatoid arthritis / N. Muralidharan, D. P. Misra, V. K. Jain, V. S. Negi. - DOI 10.1007/s10067-017-3608-7// Clin. Rheumatol. - 2017 Jun. - № 5 (36). - P. 1253-1259.

158. Muralidharan, N. Folylpolyglutamate synthethase (FPGS) gene polymorphisms may influence methotrexate adverse events in South Indian Tamil Rheumatoid Arthritis patients / N. Muralidharan, R. Sundaram, S. Kodidela [et al.]. - DOI 10.1038/s41397-019-0097-x // Pharmacogenomics J. - 2020 Apr. - № 2 (20). - P. 342349.

159. Muralidharan, N. Multidrug resistance 1 (MDR1) 3435C>T gene polymorphism influences the clinical phenotype and methotrexate-induced adverse events in South Indian Tamil rheumatoid arthritis / N. Muralidharan, P. T Antony, V. K Jain, C. M. Mariaselvam, V. S. Negi. - DOI 10.1007/s00228-015-1885-0 // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2015 Aug. - № 8 (71). - P. 959-965.

160. Naranjo, C. A. A method for estimating the probability of adverse drug reactions / C. A. Naranjo, U. Busto, E. M. Sellers [et al.]. - DOI 10.1038/clpt.1981.154 // Clin. Pharmacol. Ther. - 1981 Aug. - Vol. 30. - P. 239-245.

161. Nery, N. G. School environment and oral health promotion: the National Survey of School Health (PeNSE) / N. G. Nery, L. M. R. Jordao, M. D. C. M. Freire. -DOI 10.11606/s1518-8787.2019053001376 // Rev. Saude Publica. - 2019. - Vol. 53. -P. 93.

162. Nesher, G. Effect of caffeine consumption on efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis / G. Nesher, M. Mates, S. Zevin. - DOI 10.1002/art.10766 // Arthritis Rheum. - 2003 Feb. - № 2 (48). - P. 571-572.

163. Owen, S. A. Genetic polymorphisms in key methotrexate pathway genes are associated with response to treatment in rheumatoid arthritis patients / S. A. Owen, S. L. Hider, P. Martin. - DOI 10.1038/tpj.2012.7 // Pharmacogenomics J. - 2013 Jun. - № 3 (13). - P. 227-234.

164. Owen, S. A. MTHFR gene polymorphisms and outcome of methotrexate treatment in patients with rheumatoid arthritis: analysis of key polymorphisms and meta-

analysis of C677T and A1298C polymorphisms / S. A. Owen, M. Lunt, J. Bowes, S. L. Hider, I. N. Bruce, W. Thomson, A. Barton. - DOI 10.1038/tpj.2011.42 // Phar-macogenomics J. - 2013 Apr. - № 2 (13). - P. 137- 147.

165. Pawlik, A. The MDR1 3435 polymorphism in patients with rheumatoid arthritis / A. Pawlik, J. Wrzesniewska, I. Fiedorowicz-Fabrycy, B. Gawronska-Szklarz. -DOI 10.5414/cpp42496 // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2004 Sep. - № 9 (42). - P. 496503.

166. Peduzzi, P. A simulation study of the number of events per variable in logistic regression analysis / P. Peduzzi, J. Concato, E. Kemper, T. R. Holford, A. R. Feinstein. - DOI 10.1016/s0895-4356(96)00236-3 // J. Clin. Epidemiol. - 1996 Dec. - № 12 (49). - P. 1373-1379.

167. Peters, G. J. Thymidylate synthase as a target in cancer chemotherapy / G. J. Peters, C. L. van der Wilt. - DOI 10.1042/bst0230884 // Biochem. Soc. Trans. - 1995 Nov. - № 4 (23). - P. 884-888.

168. PharmGKB. - 28.03.2023. - URL: https://www.pharmgkb.org/

169. Pichlmeier, U. Subcutaneous administration of methotrexate with a pre-filled autoinjector pen results in a higher relative bioavailability compared with oral administration of methotrexate / U. Pichlmeier, K. U. Heuer. - PMID: 24983446 // Clin. Exp. Rheumatol. - 2014 Jul-Aug. - № 4 (32). - P. 563-571.

170. Pincus, T. Underestimation of the efficacy, effectiveness, tolerability, and safety of weekly low-dose methotrexate in information presented to physicians and patients / T. Pincus, V. Furer, T. Sokka. - PMID: 21044437 // Clin. Exp. Rheumatol. - 2010 Sep-Oct. - № 5 (28 Suppl 61). - P.68-79.

171. Plaza-Plaza, J. C. Pharmacogenetic polymorphisms contributing to toxicity induced by methotrexate in the southern Spanish population with rheumatoid arthritis / J. C. Plaza-Plaza, M. Aguilera, M. Canadas-Garre [et al.]. - DOI 10.1089/omi.2011.0142 // OMICS. - 2012 Nov. - № 11 (16). - P. 589-595.

172. Prasad, S. Multidrug resistance protein-1 expression, function and polymorphisms in patients with rheumatoid arthritis not responding to methotrexate / S. Prasad,

D. Tripathi, M. Rai [et al.]. - DOI 10.1111/1756-185X.12362 // Int. J. Rheum. Dis. -2014 Nov. - № 8 (17). - P. 878-886.

173. PubMed. - 28.03.2023. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

174. Qiu, Q Polymorphisms and pharmacogenomics for the clinical efficacy of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis / Q. Qiu, J. Huang, X. Shu, H. Fan, Y. Zhou, C. Xiao. - DOI 10.1038/srep44015 // Sci. Rep. - 2017 Mar 7. - Vol. 7: 44015.

175. Rangannathan, P. Methotrexate pharmacogenetics. The first step toward individualized therapy in rheumatoid arthritis / P. Rangannathan, H. McLeod. - DOI 10.1002/art.21762// Arthritis Rheum. - 2006 May. - № 5 (54). - P. 1366-1377.

176. Rech, J. Prediction of disease relapses by multibiomarker disease activity and autoantibody status in patients with rheumatoid arthritis on tapering DMARD treatment / J. Rech, A. J. Hueber, S. Finzel [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2015-207900 // Ann. Rheum. Dis. - 2016 Sep. - № 9 (75). - P. 1637-1644.

177. Rezaei, H. In early rheumatoid arthritis, patients with a good initial response to methotrexate have excellent 2-year clinical outcomes, but radiological progression is not fully prevented: data from the methotrexate responders population in the SWEFOT trial / H. Rezaei, S. Saevarsdottir, K. Forslind [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2011-200038 // Ann. Rheum. Dis. - 2012 Feb. - № 2 (71). - P. 186-191.

178. Rhee, M. S. Acquisition of resistance to antifolates caused by enhanced gamma-glutamyl hydrolase activity / M. S. Rhee, Y. Wang, M. G. Nair, J. Galivan. -PMID: 7683570 // Cancer Res. - 1993 May. - № 53 (15 Suppl. 10). - P. 2227-2230.

179. Ritchie, M. D. Multifactor dimensionality reduction for detecting gene-gene and gene-environment interactions in pharmacogenomics studies / M. D. Ritchie, A. A. Motsinger. - DOI 10.2217/14622416.6.8.823 // Pharmacogenomics. - 2005 Dec. - № 8 (6). - P. 823-834.

180. Romao, V. C. Major challenges in rheumatology: will we ever treat smarter, Instead of just harder? // V. C. Romao, J. E. Fonseca. - DOI 10.3389/fmed.2019.00144 // Front. Med. (Lausanne). - 2019. - № 6 (26). - P.144.

181. Roodenrijs, N. M T. Mechanisms underlying DMARD inefficacy in diffi-cult-to-treat rheumatoid arthritis: a narrative review with systematic literature search / N. M T. Roodenrijs, P. M J. Welsing, J. van Roon [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatol-ogy/keac114 // Rheumatology (Oxford). - 2022 Aug 30. - № 9 (61). - P. 3552-3566.

182. Rozin, A. Relapse of rheumatoid arthritis after substitution of oral for parenteral administration of methotrexate / A. Rozin, D. Schapira, A. Balbir-Gurman [et al.].

- DOI 10.1136/ard.61.8.756 // Ann. Rheum. Dis. - 2002 Aug. -№ 8 (61). - P. 756-757.

183. Saevarsdottir, S. Patients with early rheumatoid arthritis who smoke are less likely to respond to treatment with methotrexate and tumor necrosis factor inhibitors: observations from the Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis and the Swedish Rheumatology Register cohorts / S. Saevarsdottir, S. Wedren, M. Seddighzadeh, C. Bengtsson, A. Wesley, S. Lindblad, J. Askling, L. Alfredsson, L. Klareskog. - DOI 10.1002/art.27758 // Arthritis Rheum. - 2011 Jan. - № 1 (63). - P. 26-36.

184. Saevarsdottir, S. SWEFOT Trial Investigators Group. Predictors of response to methotrexate in early DMARD naive rheumatoid arthritis: results from the initial open-label phase of the SWEFOT trial / S. Saevarsdottir, H. Wallin, M. Seddighzadeh, S. Ern-estam, P. Geborek, I. F. Petersson, J. Bratt, R. F. van Vollenhoven. - DOI 10.1136/ard.2010.139212 // Ann. Rheum. Dis. - 2011 Mar. - № 3 (70). - P. 469-475.

185. Sala-Icardo, L. Impact of genetic variants of ATP binding cassette B1, AICAR transformylase/IMP cyclohydrolase, folyl-polyglutamatesynthetase, and methyl-enetetrahydrofolatereductase on methotrexate toxicity / L. Sala-Icardo, A. Lamana, A. M. Ortiz [et al.]. - DOI 10.1016/j.reuma.2016.08.006 // Reumatol. Clin. - 2017 Nov-Dec. -№ 6 (13). - P. 318-325.

186. Samara, S. Association of MDR1 C3435T and RFC1 G80A polymorphisms with methotrexate toxicity and response in Jordanian rheumatoid arthritis patients / S. Samara, Y. Irshaid, K. Mustafa. - DOI 10.5414/CP202098 // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther.

- 2014 Sep. - № 9 (52). - P. 746-755.

187. Sandhu, A. Clinico-genetic model to predict methotrexate intolerance in rheumatoid arthritis / A. Sandhu, V. Dhir, S. Ahmad, V. Dhawan, J. Kaur, A. Bhatnagar.

- DOI 10.1007/s10067-019-04770-4 // Clin. Rheumatol. - 2020 Jan. - № 1 (39). - P. 201-206.

188. Schiff, M. H. Leflunomide versus methotrexate: a comparison of the European and American experience / M. H. Schiff. - DOI 10.1080/030097499750042263 // Scand. J. Rheumatol. Suppl. - 1999. - Suppl. 112. - P. 31-35.

189. Sergeant E.S.G. Epitools epidemiological calculators. Ausvet Pty Ltd., 2020 [Electronic resource]. Mode of access: http://epitools.ausvet.com.au/con-tent.php?page = CIProportion

190. Sergeant, J. C. Prediction of primary non-response to methotrexate therapy using demographic, clinical and psychosocial variables: results from the UK Rheumatoid Arthritis Medication Study (RAMS) / J. C. Sergeant, K. L. Hyrich, J. Anderson [et al.]. -DOI 10.1186/s13075-018-1645-5 // Arthritis Res. Ther. - 2018 Jul 13. - Vol. 20: 147.

191. Shao, W. Association between MTHFR C677T polymorphism and methotrexate treatment outcome in rheumatoid arthritis patients: a systematic review and metaanalysis / W. Shao, Y. Yuan, Y. Li. - DOI 10.1089/gtmb.2016.0326 // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2017 May. - № 5 (21). - P. 275-285.

192. Sharma, S. Purine biosynthetic pathway genes and methotrexate response in rheumatoid arthritis patients among north Indians / S. Sharma, M. Das, A. Kumar [et al.]. - DOI 10.1097/fpc.0b013e328331b53e // Pharmacogenet. Genomics. - 2009 Oct. -№ 10 (19). - P. 823-828.

193. Sherbini, A. A. RAMS Co-Investigators; Verstappen SMM. Rates and predictors of methotrexate-related adverse events in patients with early rheumatoid arthritis: results from a nationwide UK study / A. A. Sherbini, J. M. Gwinnutt, K. L. Hyrich. - DOI 10.1093/rheumatology/keab917 // Rheumatology (Oxford). - 2022 Oct 6. - № 10 (61). -P. 3930-3938.

194. Siddiqui, A. Risk Factors associated with non-respondence to methotrexate in rheumatoid arthritis patients / A. Siddiqui, A. Totonchian, J. B. Jabar Ali [et al.]. - DOI 10.7759/cureus.18112 // Cureus. - 2021 Sep. - № 9 (13): e18112.

195. Singh, A. Polymorphism of genes involved in methotrexate pathway: Predictors of response to methotrexate therapy in Indian rheumatoid arthritis patients / A.

Singh, H. Gangadharan, V. Gupta, P.S. Patro, R. Misra, A. Aggarwal. - DOI 10.1111/1756-185X. 14100 // Int. J. Rheum. Dis. - 2021 May. - № 5 (24). - P. 654-662.

196. Smolen, J. S. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update / J. S. Smolen, R. B. M. Landewé, S. A. [et al.]. - DOI 10.1136/ard-2022-223356 // Ann. Rheum. Dis. - 2023 Jan. - № 1 (82). - P. 3-18.

197. Sokal, R. R. and Rohlf, F. J. (1995) Biometry: The Principles and Practice of Statistics in Biological Research. 3rd Edition, W.H. Freeman and Co., New York

198. Solé, X. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies / X. Solé, E. Guinó, J. Valls, R. Iniesta, V. Moreno. - DOI 10.1093/bioinformatics/btl268 // Bioinformatics. - 2006 Aug. - № 15 (22). - P. 1928-1929.

199. Solomon, D. H. Adverse effects of low-dose methotrexate: a randomized trial / D. H. Solomon, R. J. Glynn, E. W. Karlson [et al.]. - DOI 10.7326/M19-3369 // Ann. Intern. Med. - 2020 Mar 17. - № 6 (172). - P. 369-380.

200. Song, G. G. Association of the MTHFR C677T and A1298C polymorphisms with methotrexate toxicity in rheumatoid arthritis: a meta-analysis / G. G. Song, S. C. Bae, Y. H. Lee. - DOI 10.1007/s10067-014-2645-8 // Clin. Rheumatol. - 2014 Dec. - № 12 (33). - P. 1715-1724.

201. Strand, V. Immunogenicity of biologics in chronic inflammatory diseases: a systematic review / V. Strand, A. Balsa, J. Al-Saleh [et al.]. - DOI 10.1007/s40259-017-0231-8 // BioDrugs. - 2017 Aug. - № 4 (31). - P. 299-316.

202. Stranzl, T. Expression of folylpolyglutamyl synthetase predicts poor response to methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis / T. Stranzl, J. Wolf, B. F. Leeb, J. S. Smolen, R. Pirker, M. Filipits. - PMID: 12673886 // Clin. Exp. Rheumatol. - 2003 Jan-Feb. - № 1 (21). - P. 27-32.

203. Suarez-Almazor, M. E. Methotrexate for rheumatoid arthritis / M. E. Suarez-Almazor, E. Belseck, B. Shea, G. Wells, P. Tugwell. - DOI 10.1002/14651858.CD000957 // Cochrane Database Syst Rev. - 2000. - Vol. 2: CD000957.

204. Suarez-Almazor, M. E. Sulfasalazine for rheumatoid arthritis / M. E. Sua-rez-Almazor, E. Belseck, B. Shea, G. Wells, P. Tugwell. - DOI 10.1002/14651858.CD000958 // Cochrane Database Syst Rev. - 2000. - Vol. 1998(2): CD000958.

205. Swierkot, J. Associations between single-nucleotide polymorphisms of RFC-1, GGH, MTHFR, TYMS, and TCII genes and the efficacy and toxicity of methotrexate treatment in patients with rheumatoid arthritis / J. Swierkot, R. Slezak, P. Karpinski [et al.]. - DOI 10.20452/pamw.2707 // Pol. Arch. Med. Wewn. - 2015. - № 3 (125). - P. 152-161.

206. Szostak, B. Using pharmacogenetics to predict methotrexate response in rheumatoid arthritis patients / B. Szostak, F. Machaj, J. Rosik, A. Pawlik. - DOI 10.1080/17425255.2020.1777279 // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2020 Jul. - № 7 (16). - P. 617-626.

207. Takatori, R. ABCB1 C3435T polymorphism influences methotrexate sensitivity in rheumatoid arthritis patients / R. Takatori, K. A. Takahashi, D. Tokunaga [et al.]. - PMID: 17181924 // Clin. Exp. Rheumatol. - 2006 Sep-Oct. -№ 25 (24). - P. 546-554.

208. Teitsma, X. M. Inadequate response to treat-to-target methotrexate therapy in patients with new-onset rheumatoid arthritis: development and validation of clinical predictors / X. M. Teitsma, J. W G. Jacobs, P. M J. Welsing [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2018-213035 // Ann. Rheum. Dis. - 2018 Sep. - № 9 (77). - P. 1261-1267.

209. Torres, R. P. Methotrexate: Implications of pharmacogenetics in the treatment of patients with Rheumatoid Arthritis / R. P. Torres, F. P. Santos, J. C. Branco. -PMID: 35724450 // ARP Rheumatol. - 2022 Oct. - № 3 (1) - P. 225- 229.

210. Ulrich, C. M. Searching expressed sequence tag databases: discovery and confirmation of a common polymorphism in the thymidylate synthase gene / C. M. Ulrich, J. Bigler, C. M. Velicer, E. A. Greene, F. M. Farin, J. D. Potter. - PMID: 11142426 // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2000 Dec. - № 12 (9). - P. 1381-1385.

211. Van der Kooij, A. J., Meulman J. J. Categorical Principal Components Analysis. In: Meulman J. J., Heiser W. J., editors. SPPS Categories 10.0. - Chicago : SPSS Inc., 1999; 1-9, 103-126, 221-237

212. Van der Straaten, R. J. Exploratory analysis of four polymorphisms in human GGH and FPGS genes and their effect in methotrexate-treated rheumatoid arthritis patients / R. J. Van der Straaten, J. A. Wessels, J. K. de Vries-Bouwstra [et al.]. - DOI 10.2217/14622416.8.2.141 // Pharmacogenomics. - 2007 Feb. - № 2 (8). - P. 141-150.

213. Van der Woude, D. Sustained drug-free remission in rheumatoid arthritis after DAS-driven or non-DAS-driven therapy: a comparison of two cohort studies / D. Van der Woude, K. Visser, N. B. Klarenbeek [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatol-ogy/ker516 // Rheumatology (Oxford). - 2012 Jun. - № 6 (51). - P. 1120-1128.

214. Van Drongelen, V. Human Leukocyte Antigen-Disease Associations in Rheumatoid Arthritis / V. Van Drongelen, J. Holoshitz. - DOI 10.1016/j.rdc.2017.04.003 // Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 2017 Aug. - № 3 (43). - P. 363-376.

215. Van Ede, A. E. Methotrexate in rheumatoid arthritis: an update with focus on mechanisms involved in toxicity / A. E. van Ede, R. F. Laan, H. J. Blom, R. A. De Abreu, L. B. van de Putte. - DOI 10.1016/s0049-0172(98)80049-8 // Semin. Arthritis Rheum. - 1998 Apr. - № 5 (27). - P. 277-292.

216. Varani, K. A2A and A3 adenosine receptor expression in rheumatoid arthritis: upregulation, inverse correlation with disease activity score and suppression of inflammatory cytokine and metalloproteinase release / K. Varani, M. Padovan, F. Vincenzi [et al.]. - DOI 10.1186/ar3527 // Arthritis Res. Ther. - 2011. - № 6 (13). - P. 197.

217. Vejnovic, D. Analysis of association between polymorphisms of MTHFR, MTHFD1 and RFC1 genes and efficacy and toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis patients / D. Vejnovic, V. Milic, T. Damnjanovic [et al.]. - DOI 10.2298/GENSR1601395V // Genetica. - 2016. - № 1 (48). - P. 395-408.

218. Visentin, M. The antifolates / M. Visentin, R. Zhao, I. D. Goldman. - DOI 10.1016/j.hoc.2012.02.002 // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. - 2012 Jun. - № 3 (26). - P. 629-648.

219. Wang, J. High expression of multidrug resistance gene-1 can aggravate resistance to methotrexate in rheumatoid arthritis patients / J. Wang, N. Mao, X. Xie, S. Li, W. J. Chen. - DOI 10.3881/j.issn.1000-503X.10927 // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. - 2019 Oct 30. - № 5 (41). - P. 595-600.

220. Wang, Q. Systematic analysis of the molecular mechanisms of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis using text mining / Q. Wang, Z. Fan, J. Li, L. Fu, L. Yan, B. Yang. - DOI 10.55563/clinexprheumatol/y562nj // Clin. Exp. Rheumatol. - 2021 Jul-Aug. - № 4 (39). - P. 829-837.

221. Wang, S. Association of MTHFR and RFC1 gene polymorphisms with methotrexate efficacy and toxicity in Chinese Han patients with rheumatoid arthritis / S. Wang, S. Zuo, Z. Liu, X. Ji, Z. Yao, X. Wang. - DOI 10.1177/0300060519879588 // J. Int. Med. Res. - 2020 Feb. - № 2 (48): 300060519879588.

222. Weinblatt, M. E. Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year prospective multicenter study / M. E. Weinblatt, H. Kaplan, B. F. Germain [et al.]. - DOI 10.1002/art.1780371013 // Arthritis Rheum. - 1994 Oct. - № 10 (37). - P. 1492-1498.

223. Wessels, J. A. Pharmacogenetics Collaborative Research Group. A clinical pharmacogenetic model to predict the efficacy of methotrexate monotherapy in recent-onset rheumatoid arthritis / J. A. Wessels, S. M. van der Kooij, S. le Cessie [et al.]. - DOI 10.1002/art.22640 // Arthritis Rheum. - 2007 Jun. - № 6 (56). - P. 1765-1775.

224. Yamamoto, T. Folylpolyglutamate synthase is a major determinant of intracellular methotrexate polyglutamates in patients with rheumatoid arthritis / T. Yamamoto, K. Shikano, T. Nanki, S. Kawai. - DOI 10.1038/srep35615 // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6: 35615.

225. Yamamoto, T. Intracellular concentration of methotrexate is influenced by polymorphisms of gamma-glutamyl hydrolase gene in Japanese patients with rheumatoid arthritis [Electronic resource] / T. Yamamoto, M. Kawazoe, E. Shindo [et al.] // ACR Meeting Abstract. - 2013. - URL: http://acrabstracts.org/abstract/intracellular-concentra-tion-of-methotrexate-is-influenced-by-polymorphisms-of-gamma-glutamyl-hydrolase-gene-in-japanese-atients-with-rheumatoid-arthritis/

226. Yao, X. Over-expression of mdr1/P-gp is associated with methotrexate resistance in patients with rheumatoid arthritis / X. Yao, Y. Sun, W. Ma [et al.]. - PMID: 28615105 // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. - 2017 Jun. - № 6 (33). - P. 815819.

227. Zhang, C. Multifactor dimensionality reduction reveals the effect of interaction between ERAP1 and IFIH1 polymorphisms in psoriasis susceptibility genes / C. Zhang, Q. Qin, Y. Li [et al.]. - DOI 10.3389/fgene.2022.1009589 // Front. Genet. - 2022. - № 13 (8):1009589.

Приложение А (справочное). Опросники

А. 1. Опросник HAQ для оценки функциональной способности в повседневной жизни у пациентов РА

ФИО__Дата _

В этом разделе мы стремимся узнать, как заболевание влияет на Ваши функциональные возможности в повседневной жизни. Вы можете расширить ответы дополнительными комментариями на дополнительных листах.

Пожалуйста, отметьте только один вариант ответа, который наиболее точно описывает Вашу обычную способность к самообслуживанию и выполнению других функций за период прошедшей недели._

Можете ли Вы? Без затруднений (0) С некоторыми трудностями (1) С большими трудностями (2) Не могу выполнить (3)

1. Одевание и уход за собой

1. Самостоятельно одеться, включая завязывание шнурков на обуви и застегивание пуговиц?

2. Вымыть голову?

II. Вставание

3. Встать с обычного стула без подлокотников?

4. Лечь и подняться с кровати?

III. Прием пищи

5. Разрезать кусок мяса?

6. Поднести ко рту наполненный стакан или чашку?

7. Открыть новый пакет молока?

IV. Прогулки

8. Гулять по улице по ровной поверхности?

9. Подняться вверх на 5 ступенек?

Пожалуйста, отметьте, какими приспособлениями вы обычно пользуетесь для выполнения перечисленных выше действий:

_Трость (палка)_Специальные приспособления:

_Волкер* (крючки для застегивания пуговиц)

_Костыли застежки- «молния» , удлиненный рожок

_Инвалидная коляска для обуви и т.п.

_Специальные или с утолщенными ручками приспособления

_Специальные или с возвышенным сиденьем стулья

Другие, укажите:

*- специальная опорная рама, обычно с четырьмя точками опоры на землю, дающая опору для Ваших рук, с помощью которой облегчается пребывание в горизонтальном положении, а также Ваше передвижение.

Пожалуйста, отметьте, в какой области деятельности Вы обычно нуждаетесь в посторонней помощи:

_Одевание и уход за собой_Прием пищи

_Вставание_Прогулки

Пожалуйста, отметьте только один вариант ответа, который наиболее точно описывает Вашу обычную способность к самообслуживанию и выполнению других функций за период прошедшей недели._

Можете ли Вы? Без затруднений (0) С некоторыми трудностями (1) С большими трудностями (2) Не могу выполнить (3)

V. Гигиена

10. Полностью вымыться и вытереться?

11. Принять ванну?

12.Сесть и встать с унитаза?

VI. Достижимый радиус действия

13. Достать и опустить вниз предмет весом около 2 кг (например, пакет муки), находящийся выше уровня Вашей головы?

14. Нагнуться, чтобы поднять с пола упавшую одежду?

VII. Сила кистей

15. Открыть дверь автомобиля?

16. Открыть банку с навинчивающейся крышкой, если она предварительно уже была распечатана?

17. Открывать и закрывать водопроводный кран?

VIII. Прочие виды деятельности

18.Ходить по магазинам, выполнять другие поручения?

19. Садиться и выходить из машины?

20. Выполнять работу по дому, например, пылесосить; или в саду, во дворе?

Пожалуйста, отметьте, какими приспособлениями Вы обычно пользуетесь для выполнения перечисленных выше действий:

_Приподнятое сиденье для унитаза_Поручни для облегчения залезания/

_Сиденье для принятия ванны /вылезания из ванны

_Захват для снятия крышек_Удлиняющие захваты для предметов ранее распечатанных банок_Удлиняющие приспособления в ванной комнате

Другие: (укажите:_)

Пожалуйста, отметьте, в какой области деятельности Вы обычно нуждаетесь в посторонней помощи:

_Гигиена_Сила костей и открывание предметов

_Достижимый радиус действий._Прочие виды деятельности вне и по дому

Приложение А.2. Шкала оценки интенсивности боли

Мы также хотим узнать, испытываете ли Вы боли из-за вашего заболевания. Какой силы боль Вы испытывали на прошлой неделе? На нарисованной ниже прямой отметьте то место, которое на Ваш взгляд соответствует силе испытываемой Вами боли, принимая во внимание, что крайняя левая точка соответствует отсутствию боли, а крайняя правая - очень сильной боли.

Приложение А.3. Индекс активности заболевания ВЛБ28 при ревматоидном артрите

Ввести данные: СОЭ мм/ч или С-реактивный белок

Число болезненных суставов (ЧБС)

Плечо Плечо

Локоть Локоть

Запястье Запястье

Правая рука Левая рука

Число припухших суставов (ЧПС)

Плечо Плечо

Локоть Локоть

Запястье Запястье

Правая рука Левая рука

MCP 1-5 IP 1, PIP 2-5

MCP 1-5 IP 1, PIP 2-5

Колено

Колено

ЧБС

MCP 1-5 IP 1, PIP 2-5

MCP 1-5 IP 1, PIP 2-5

Колено

Колено

ЧПС

Интерпретация DAS28

DAS28 < 2,6 Ремиссия

DAS28 > = 2,6 И <=3,2 Низкая активность заболевания

DAS28 > 3,2 И <=5,1 Умеренная активность заболевания

DAS28 > 5,1 Высокая активность заболевания

Примечания

• Суставы кистей рук, которые включены в оценку: с первого по пятый пястно-фаланго-вые суставы, межфаланговый сустав большого пальца и со второго по пятый проксимальные межфаланговые суставы.

• Оценка GH или Общая оценка здоровья (Global Health) представляет собой самостоятельную оценку пациентом активности заболевания по шкале от 0 до 100, где 100 означает максимальную активность.

• Снижение DAS28 на 0,6 означает умеренное улучшение. Снижение более чем на 1,2 означает значительное улучшение.

Используемое уравнение

DAS28 = 0,56 х sqr^C) + 0,28 х sqr(4nC) + 0,7 х 1п(СОЭ) + 0,014 х GH.

Приложение Б (справочное). Алгоритм Наранжо

Таблица Б.1 - Алгоритм Наранжо для оценки причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция (НПР) - лекарство»

Вопросы Да Нет Неизвестно

1. Были ли ранее достоверные сообщения об этой НПР? +1 0 0

2. НПР возникла после введения (приема) подозреваемого лекарства? +2 -1 0

3. Улучшилось ли состояние больного (проявления НПР) после прекращения приема препарата или после введения специфического антидота? +1 0 0

4. Возобновилась ли НПР после повторного введения препарата? +2 -1 0

5. Есть ли еще причины (кроме подозреваемого лекарства), которые могли вызвать НПР? -1 +2 0

6. Было ли лекарство обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические? +1 0 0

7. Была ли НПР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее уменьшения? +1 0 0

8. Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при прежних его приемах? +1 0 0

9. Была ли НПР подтверждена объективно? +1 0 0

10. Отмечалось ли повторение НПР после назначения плацебо? -1 +1 0

Категории степеней достоверности взаимосвязи "НПР-лекарство" по шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определяются как:

определенная............9 и более баллов

вероятная..................5-8 баллов

возможная.................1-4 балла

сомнительная............0 и менее баллов

Приложение В (обязательное). Решающее правило

Таблица В.1 - Решающее правило «если, то» для итоговой модели прогноза риска неответа на терапию метотрексатом по генетическим показателям: 1 - неответ, 0 -ответ

ЕСЛИ И И И И ТО

$ЬС19Л1 ю1051266 лпл к244076 ЛТ1С к2372536 ЫТШЯ к1801131 ЫТШЯ к1801133 Риск =

1 2 3 4 5 6

О/О Т/Т С/С С/С С/С 1

О/О Т/Т С/С А/А С/С 0

О/О Т/Т С/С А/А С/Т 0

О/О Т/Т С/С А/А Т/Т 0

О/О Т/Т С/С А/С С/С 1

О/О Т/Т С/С А/С С/Т 0

О/О Т/Т О/О С/С С/С 1

О/О Т/Т О/О А/А С/С 0

О/О Т/Т О/О А/А С/Т 0

О/О Т/Т О/О А/С С/С 1

О/О Т/Т С/О С/С С/С 0

О/О Т/Т С/О А/А С/С 1

О/О Т/Т С/О А/А С/Т 0

О/О Т/Т С/О А/А Т/Т 0

О/О Т/Т С/О А/С С/С 1

О/О Т/Т С/О А/С С/Т 1

О/О Т/С С/С А/А С/С 1

О/О Т/С С/С А/А С/Т 0

О/О Т/С С/С А/С С/С 1

О/О Т/С О/О А/С С/Т 0

О/О Т/С С/О С/С С/С 0

О/О Т/С С/О А/А С/С 0

1 2 3 4 5 6

о/о Т/С С/о А/С С/С 1

о/о Т/С С/о А/С С/Т 1

о/о С/С С/С А/С С/С 0

о/о С/С о/о С/С С/С 0

о/о С/С С/о А/С С/С 0