Роль децидуальных естественных киллеров в регуляции инвазивных свойств трофобласта при неосложнённой беременности и самопроизвольном выкидыше на ранних сроках гестации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат биологических наук Воронин, Дмитрий Николаевич

• Воронин, Дмитрий Николаевич
• кандидат биологических наук
• 2011

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Воронин, Дмитрий Николаевич

ВЫВОДЫ

1. Развитие самопроизвольного выкидыша на ранних сроках гестации при отсутствии изменений в содержании децидуальных CD56+ ЕК ассоциируется со снижением уровня CD56+ лимфоцитов, экспрёссирующих ингибирующие рецепторы NKG2A и увеличением количества клеток, экспрёссирующих рецептор цитотоксичности CD 161, по сравнению с показателями при неосложненной беременности ранних сроков.

2. При раннем самопроизвольном выкидыше отмечается усиление синтеза и внутриклеточной продукции IFNy и GrB децидуальными лимфоцитами с фенотипом CD56+, а также повышение уровня CD56+ ЕК, экспрёссирующих рецепторы к IFNy — CD 119, относительно показателей контрольной группы.

3. Как при -физиологическом течении беременности, так и при самопроизвольном выкидыше на ранних сроках гестации повышается синтез IFNy в тканях децидуапьной оболочки плаценты. In vitro IFNy после 2-х часовой инкубации в концентрации 100 и 1000' пг/мл угнетает экспрессию ингибирующих' рецепторов NKG2A децидуальными ЕК, после 24-часовой инкубации- IFNy в тех же концентрациях снижает экспрессию как активирующих, так и ингибирующих рецепторов децидуальными CD56+ лимфоцитами у женщин с неосложненной беременностью-ранних сроков. Степень угнетения экспрессии активирующих рецепторов после 24-часового культивирования с IFNy более выражена, чем после 2-х часовой инкубации.

4. В дёцидуальной оболочке плаценты ранних сроков как при неосложненной беременности, так и при, её раннем прерывании усиливается экспрессия мРНК ММР-2, ММР-9, TIMP-2 и TIMP-1 по сравнению с таковой в эндометрии небеременных женщин. При раннем самопроизвольном выкидыше в отличие от ткани децидуапьной оболочки плаценты женщин с медицинским абортом снижается экспрессия мРНК ММР-2 и TIMP-2, угнетается синтез ММР-9, но повышается синтез ее специфического тканевого ингибитора Т1МР-1.

5. При раннем самопроизвольном выкидыше в отличие от неосложненной беременности отмечается сниженная миграционная и инвазивная активность клеток трофобласта и сниженная экспрессия мРНК ММР-2 и Т1МР-2 в ткани ворсинчатого трофобласта, что сочетается с уменьшением количества цитокератин-7-позитивных клеток вневорсинчатого цитотрофобласта в ткани децидуальной оболочки плаценты.

6. В децидуальных СЭ56+ лимфоцитах, независимо от характера течения беременности, после инкубации с аутологичными клетками ворсинчатого трофобласта повышается экспрессия мРНК ШЫу и вгВ, однако при раннем самопроизвольном выкидыше усиление экспрессии мРНК №N7 и СгВ децидуальными ЕК более выражено, чем у женщин с неосложненным течением беременности.

7. ИТЧу подавляет инвазию клеток ворсинчатого трофобласта в матригеле, а децидуальные естественные киллеры угнетают миграционную активность клеток ворсинчатого трофобласта в коллагене и снижают экспрессию мРНК Т1МР-2 и ММР-9 в клетках ворсинчатого трофобласта как у женщин с неосложненной беременностью, так и с ранним самопроизвольным выкидышем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется определять в децидуальной оболочке ранней плаценты относительное содержание СЭ56+ лимфоцитов, экспрессирующих ингибирующие и активирующие рецепторы, и при значениях показателя СВ56+№£С2А+ клеток менее 61,5%, СВ56+СБ161+ лимфоцитов более 54,4%, а также коэффициента СВ56+ЫК02Б+/СБ56+Ж02А+ более 0,84 диагностировать самопроизвольный выкидыш для оптимизации тактики прегравидарной подготовки женщин при последующих беременностях.

Рекомендуется определять коэффициент инвазии клеток ворсинчатого трофобласта в матригеле и при его значениях менее 0,47 диагностировать нарушение инвазивности клеток трофобласта ранней плаценты для оптимизации прегравидарной подготовки женщин при последующих беременностях.

Рекомендуется использовать модель совместного культивирования децидуальных СЭ56+ ЕК с клетками ворсинчатого трофобласта для изучения функциональной активности децидуальных естественных киллеров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Воронин, Дмитрий Николаевич, 2011 год

1. Генотип HLA-G и привычный выкидыш неясного генеза / К. А. Пфейфер и др. // Проблемы репродукции. — 2002. — № 1. — С. 36—37.

2. Иммунодефицитные состояния / под ред. В. С. Смирнов, И. С. Фрейдлин. — СПб. : ООО «Издательство Фолиант», 2000. — 568 с.

3. Иммунологическая загадка беременности / под ред. Н. Ю. Сотниковой. Иваново. : Издательство МИК, 2005. — 276 с.

4. Иммунология репродукции / Г. Т. Сухих и др. // Сборник научных трудов. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иимунофармакологии. — М., 1998. — С. 645—654.

5. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. — СПб. : ООО «Издательство Фолиант», 2008. — 552 с.

6. Мэйл А., Бростофф Дж., Рот Д. Б. и Ройтт А. Иммунология : пер. с англ. Ковальчук JI. В., Певницкий Л. А., Хромова С. С., Ганковская Л. В. — М. : Логосфера, 2007. — 568 с.

7. Пинегин Б. В. и Дамбаева С. В. NK—клетки: свойства и функции // Иммунология. — 2007. —№ 2. — С. 105—113.

8. Применение нормальных (поливалентных) внутривенных иммуноглобулинов в клинике невынашивания беременности / Е. М. Демидова и др. // Акушерство и гинекология. — 2003. — N 12. — С. 44—-47.

9. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. — М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2010. — 536 с.

10. Система цитокинов, коплемента и современные методы иммунного анализа / Л. В. Ковальчук и др. // Российский Государственный университет. —Москва, 2001. — 158 с.

11. Сотникова Н.Ю. Современные аспекты иммунологии беременности // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва, — 2007. — С. 246—247.

12. Сотникова Н.Ю. Современные иммунные аспекты беременности // Ж. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. — 2008. — Приложение 1. — С. 69—74.

13. Трунова JI. А. Иммунология репродукции. — Новосибирск: Наука. 1994. —158 с.

14. Шилов Ю. И., Груздева Е. А. Влияние женских половых стероидных гормонов на функции фагоцитирующих клеток периферической крови // ДАН. — 2002. — Т. 384, № 4. — С. 550—552.

15. Ширшев С. В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. — Екатеринбург, 1999. — 382 с.

16. Ширшев С. В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции. — В 2 томах. — Т. 1. — Екатеринбург: УрО РАН, 2002. — 431 с.

17. Шмагель К. В., Черешнев Б. А. Иммунитет беременной женщины. — М.: Медицинская книга, 2003. — 226 с.

18. Ярилин А.А., Иммунология : учебник / Ярилин А.А. — М. : ГЭОТАР— Медиа, 2010.— 752 с.

19. A three-colour flow Cytometry technique for measuring trophoblast in tracellular antiqens the relative expression of TAP in human cytotrophoblast and decidual cells. / L. M. Clover et al. // Placenta. — 2000. — № 21. — P. 743— 753.

20. A View to a Kill Signals Triggering Cytotoxicity / J. Y. Djeu et al. // Clin. Cancer. Res. — 2002. — Vol. 8. — № 3. — P. 636—640.

21. Absence of natural killer cells during murine pregnancy is associated with reproductive compromise in TgE26 mice / M. J. Guimond et al. // Biology of Reproduction. — 1997. — Vol. 56. — № 1. 169-179.

22. Activating killer cell immunoglobulin—like receptor genes' association with recurrent miscarriage / R. G. Vargas et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2009. — Vol. 62. — № 1. — P. 34—43

23. Activating receptors and coreceptors involved in human natural killer cell— mediated cytolysis / A. Moretta et al. // Annu. Rev. Immunol. — 2001. 19. 197— 223.

24. Altered decidual leucocyte populations in the placental bed in pre-eclampsia and foetal growth restriction: a comparison with late normal pregnancy / P. J. Williams et al. // Reproduction. — 2009. — Vol. 138. — № 1. — P. 177—184.

25. Angiogenic growth factor messenger ribonucleic acids in uterine natural killer cells / X. F. Li et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. —2001. —Vol. 86. —№4, —P. 1823-1834.

26. Angiopoietin-1 and angiopoietin-2 activate trophoblast Tie-2 to promote growth and migration during placental development / C. Dunk et al. // American Journal of Pathology. —2000. — Vol. 156. — № 6. —P. 2185—2199.

27. Attualita n tema di immunologia del rapporto materno-fetale / A. Fabbro et al. // Patol. e Clin. Ostet. e Ginecol. — 1988. — V. 16. — № 2. — P. 129—136.

28. Bansal-A. S. Joining the immunological dots in recurrent miscarriage. // Am J. Reprod. Immunol. — 2010. — Vol. 64, № 5. — P. 307—315.

29. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon? / T. G. Wegmann et al. // Immunol. Today. — 1993. — Vol. 6. — № 14. — P. 353-356.

30. Billington W. D. The naturand possible function of MHC antigens on the surface of human trophoblast. // Reproductive immunology. — 1999. — P. 71— 77.

31. Bischof P., Truong K., Campana A. Regulation of Trophoblastic Gelatinases by Proto—oncogenes. // Placenta. — 2003. — Vol. 24. — P. 155—163.

32. Bulmer J. N., Lash G. E. Human uterine natural killer cells: a reappraisal // Mol. Immunol. — 2005. — Vol. 42. — P. 511-521.

33. Bulmer J. N., Longfellow M., Ritson A. Leukocytes and resident blood cells in endometrium // Ann. N-Y Acad. Sci. — 1991. — Vol. 622. — P. 57—68.

34. Bulmer J. N., Williams P. J., Lash G. E. Immune cells in the placental bed // Int. J. Dev. Biol. — 2010. — Vol. 54. — P. 281—294.

35. Carrington M., Martin M. P. The impact of variation at the KIR gene cluster on human disease. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 2006. — Vol. 298. P. 225—257.

36. CD161 (human NKR-P1A) signaling in NK cells involves the activation of acid sphingomyelinase / D. P020 et al. // J. Immunol. — 2006. — Vol. 176. — № 4. — P. 2397—406.

37. CD Id and invariant NKT cells at the human maternal—fetal interface. / J. E. Boyson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 99. — P. 13741-13746.

38. CD34+ hematopoietic precursors are present in human decidua and differentiate into natural killer cells upon interaction with stromal cells / P. Vaccaa et al. // PNAS. — 2011. — Vol. 108. — № 6. — P. 2402—2407.

39. CD94-NKG2A recognition of human leukocyte antigen (HLA)-E bound to an HLA class I leader sequence / E. J. Petrie et al. // JEM. The Rockefeller University Press. — 2008. — Vol.' 205. — № 3. — P. 725—735.

40. Cellular responses to interferon—gamma. / U. Boehm et al. // Annu. Rev. Immunol. — 1997. — Vol. 15. — P. 749-795.

41. Characteristics of perforin expressing lymphocytes within the first trimester decidua of human pregnancy / D. Rukavina et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 1995. — Vol. 33. —P. 394—404.

42. Characterization of a lymphocyte subset displaying a unique regulatory activity in human deciduas / H. Amsalem et al. // International Immunology. — 2008. —Vol. 20, № 9. — P. 1147—1154.

43. Characterization of human invariant natural killer T subsets in health and disease using a novel invariant natural killer T cell-clonotypic monoclonal antibody, 6B11 / C. J. Montoya et al. // Immunology. — 2007. — Vol. 122. — № 1.—P. 1-14.

44. Clark D. A., Chaouat G., Arck P. C. Cytokine—dependent abortion in CBA xDBA/2 mice is mediated the procoagulant fgl2 hrothrombinase. // Immunology.1998. — Vol. 5. — P. 545—549.

45. Clifford K., Flanagan A. M., Regan L. Endometrial CD56+ natural killer cells in women with recurrent miscarriage: a histomorphometric study // Hum. Reprod. —1999. — Vol. 14. — P. 2727—2730.

46. Cohen M., Meisser A., Bischof P. Metalloproteinases and human placental invasiveness // Placenta. —2005. —27. —P. 783-793.

47. Comparison of decidual leukocytes following spontaneous vaginal delivery and elective cesarean section in uncomplicated human term pregnancy / Sindram-A. P. Trujillo et al. // J. Reprod. Immunol. — 2004. 62. — P. 125-137.

48. Control of human trophoblast function. / L. Lunghi et al. // Repr. Biol. And Endocrin. — 2007. — Vol. 5. — P. 6—20.

49. Coordinated acquisition of inhibitory and activating receptors and functional properties by developing human natural killer cells / B. Grzywacz et al. // Blood.2006. — Vol. 108. — №12. — P. 3824—3833.

50. Craven C. M., Morgan T., Ward K. Decidual spiral artery remodelling begins before cellular interaction with cytotrophoblasts // Placenta. — 1998. — № 19.—P. 241-252.

51. Critical and differential roles of NKp46- and NKp30-activating receptors expressed by uterine NK cells in early pregnancy / H. El Costa et al. // J. Immunol.—2008. — Vol. 181.— №5. —P. 3009—3017.

52. Croy В. A., Xie X. In vivo models for studying homing and function of murine uterine natural killer cells // Methods Мої. Med. — 2006. — Vol. 122. — P. 77—92.

53. Curry T. E., Osteen J. G., Osteen K. G. The Matrix Metalloproteinase System: Changes, Regulation, and Impact throughout the Ovarian and Uterine Reproductive Cycle // Endocrine Reviews. — 2003. —24. — № 4. — P. 428^165.

54. DAP10 and DAP12 form distinct, but functionally cooperative, receptor complexes in natural killer cells / J. Wu et al. // J. Exp. Med. — 2000. — Vol. 192:—P. 1059—1068.

55. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cell in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases / Y. Sasaki et al. // Molecular Human Reproduction. — 2004. — Vol. 10. — № 5. — P. 347—353.

56. Decidual natural killer cells in recurrent spontaneous abortions / D. R. Janosevic et al. // Vojnosanit. Pregl. — 2011. — Vol. 68. — № 1. — P. 41—45.

57. Decidual NK Cells Alter In Vitro First Trimester Extravillous Cytotrophoblast Migration: A Role for IFN-yl / Y. Hu et al. // The Journal of Immunology. — 2006. — Vol. 177. — P. 8522-8530.

58. Decidual NK cells regulate key developmental processes at the human fetal-maternal interface / J. Hanna et al. // Nat. Med. — 2006. — Vol. 12. — P. 1065—1074

59. Defective trophoblast function in mice with a targeted mutation of Ets2 // H. Yamamoto //—1998. — № 12. — P. 1315-1326.

60. Detailed analysis of peripheral blood natural killer (NK) cells in women with recurrent miscarriage / A. King et al. // Hum. Reprod. — 2010. — Vol. 25. — № 1. — P. 52—58.

61. Di Santo J. P. Functionally distinct NK—cell subsets: developmental origins and biological implications //Eur. J. Immunol. — 2008. — Vol. 38. — P. 29482951.

62. Differential gene expression in endometrium, endometrial lymphocytes, and trophoblasts during successful and abortive embryo implantation / C. Tayade et al. // J. Immunol. — 2006. — Vol. 176. — № 1. — P. 148—156.

63. Differential glucocorticoid effects on proliferation and invasion of human trophoblast cell lines / M. Mandl et al. // Reproduction. — 2006. — Vol. 132. — P. 159-167.

64. Dosiou C., Giudice L. C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives // Endocrine Reviews. — 2005. ol. 26. — № 1. — P. 44-62.

65. Dustin M. L., Chan A. C. Signaling takes shape in the immune system //Cell. — 2000.—Vol. 103.—P. 283—294.

66. Everett C. Incidence and outcome of bleeding the 20th week of pregnancy: prospective study from general practice // British Medical Journal. —- 1997. — Vol. 315.—P. 32-34.

67. Evidence for immune cell involvement in decidual spiral arteriole. remodeling in early human pregnancy / S. D. Smith et al.-// Am. J. Pathol. 2009.1. Vol. 174.— P. 1959-1971.

68. Evidence: of a T(H) 1 type response associated with recurrent miscarriage / C. Jenkins et ai:. // Fertil. Steril. — 2000. — Vol. 13. — P. 1206-1208.

69. Expression and' activation of Matrix Metalloproteinase 2 and 9 in Human Trophoblasts / K. Isaka et al. // Placenta. — 2003. — Vol. 24. — P. 53—64.

70. Expression, and function of NKRP1A molecule on human monocytes and dendritic cells / A. Poggi et al. // Eur. J. Immunol. — 1997. — Vol. 27. — P.2965—2970.

71. Expression and importance of matrix metalloproteinase 2 and 9 (MMP-2 and-9) in human trophoblast invasion / E. Staun-Ram et al. // Reproductive Biology and Endocrinology. — 2004. — № 2. — P. 59—72.

72. Expression of activating and inhibitory receptors on peripheral blood natural killer cell subsets of women with reproductive failures. / D. Baltadzheiva et al..// Akush Ginekol (Sofiia). — 2010. — Vol. 49, № 4. — P. 12—17.

73. Expression of angiogenic growth factors by uterine natural killer cells during early pregnancy / G. E. Lash et al:. // J. Leuk. Biol. —2006. — Vol. 80. — № 3. — P. 572—580.

74. Expression of integrins and extracellular matrix proteins at the maternal-fetal interface during tubal' implantation / L. Qin et al. // Reproduction.— 2003.— Vol. 126.—P. 383—391.

75. Expression of killer immunoglobulin—like receptors on peripheral blood NK cell subsets of women with recurrent spontaneous abortions or implantation failures / E. I. Ntrivalas et al.;// Am. J. Reprod. Immunol.— 2005. —Vol; 53. — №5. —P. 215—221.

76. Expression of RCAS1 and FasL in human trophoblasts and uterine glands during pregnancy: the possible role in immune privilege / K. Ohshima // Clin: Exp. Immunol. — 2001. — Vol. 123. — № 3. — P. 481—486:

77. Expression, regulation and functional characterization of matrix metalloproteinase-3 of human trophoblast / H. Husslein et al. // Placenta. •—■ 2009. —Vol. 30. —№3.—P. 284—291.

78. Gestation stage—dependent mechanisms of invariant natural killer T cell— mediated pregnancy loss / J. E. Boyson et al. // PNAS. — 2006. — Vol. 6., № 12.—P. 4580-4585.

79. Gill Immunoregulatory molecules in human placentas: potential for diverse roles in pregnancy / S. Joan et al. // Int. J. Dev. Biol. — 2010. — Vol. 54. — P. 457 — 467.

80. Graham C. H., Lala P. K. Mechanism of control of trophoblast invasion in situ // J. Cell Physiol. — 1991. — Vol. 148. — № 2. — P. 228—234.

81. Granulysin produced by uterine natural killer cells induces apoptosis ofextravillous rophoblasts in spontaneous abortion / Nakashima A. et al. // The <

82. American Journal of Pathology. — 2008. — Vol. 173, № 3. — P. 653—664.

83. Guerin L. R., Prins J. R., Robertson S. A. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? // Human Reproduction Update. — 2009. — Vol.15. — № 5. — P. 517—535.

84. Hanna J., Mandelboim O. When killers become helpers // Trends Immunol. — 2007. — Vol. 28. — P. 201-206.

85. Heilmann L., Schorsch M., Hahn T. CD3-CD56+CD16+ natural killer cells and improvement of pregnancy outcome in IVF/ICSI failure after additional IVIG-treatment // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. —63. — № 3. — P. 263—265.

86. High expression of NKG2A/CD94 and low expression of granzyme B are associated with reduced cord blood NK cell activity / Y. Wang // Cell. Mol. Immunol. — 2007. — Vol. 4. — № 5. — P. 377—382.

87. HLA-C C1C2 heterozygosity may protect women bearing the killer immunoglobulin-like receptor AA genotype from spontaneous abortion /1. Nowak et al. // J. Reprod. Immunol. — 2011. — Vol. 88. — № 1. — P. 32—37.

88. HLA—E binds to natural killer cell receptors CD94/NKG2A, B and C. / V. M. Braud et al. // Nature. — 1998. — Vol. 391. — P. 795—799.

89. HLA-E is expressed on trophoblast and interacts with CD94:NKG2 receptors on decidual NK cells / A. King et al. // Eur. J. Immunol. — 2000. — P. 1623-1631.

90. HLA-G expression in extravillous trophoblasts is an intrinsic property of cell differentiation: a lesson learned from ectopic pregnancies / D. S. Goldman-Wohl et al. // Mol. Hum. Reprod. — 2000. — № 6. — P. 535-540.

91. HLA-G homodimer-induced cytokine secretion through HLA-G receptors on human decidual macrophages and natural killer cells / C. Li et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. — 2009. — Vol. 106. — № 14. — P. 5767—5772.

92. HLA-G. pre-eclampsia, immunity and vascular events. / L. J. Bouteiller et al. // Reprod. Immunol. — 2003. — Vol. 59. — P. 219-234.

93. How cells respond to interferons / G. R. Stark et al. // Annu. Rev. Biochem. — 1998. — Vol. 67. — P. 227—264.

94. Human decidual NK cells form immature activating synapses and are not cytotoxic / H. D. Kopcow et al. // PNAS. —2005. — Vol. 6. — № 43. — P. 15563—15568.

95. Human decidual NK cells: unique phenotype and functional properties / J. Tabiasco et al. // Placenta. — 2006. — Vol. 27. — P. 34-39.

96. Human uterine NK cells have a similar repertoire of killer inhibitory and activatory receptors to those found in blood, as demonstrated by RT—PCR and sequencing / S.E. Hiby et al. // Molecular Immunology. — 1997. —■ Vol. 34. — №5. —P. 419-430.

97. IFN—gamma promotes apoptosis of the uterus and placenta in pregnant rat and human cytotrophoblast cells / Q. H. Sun et al. // J. Interferon Cytokine Res. —2007. — Vol. 27. — № 7. — P. 567—578.

98. IFN-gamma-mediated extravillous trophoblast outgrowth inhibition in first trimester explant culture: a role for insulin-like growth factors / Y. Hu et al. // Mol. Hum. Reprod. — 2008. — Vol. 14. — № 5. — P. 281—289.

99. Immunological modes of pregnancy loss / J. Kwak-Kim et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. — Vol. 63. —№ 6. — P. 611—623.

100. Immunological properties of human decidual macrophages a possible role in intrauterine immunity / U. Singh et al. // Reproduction. — 2005. — Vol. 129.1. P. 631—637.

101. Immunomorphologic studies of human deciduaassociated lymphoid cells in normal early pregnancy / L. Mincheva-Nilsson et al. // J. Immunol. — 1994. — Vol. 152. — P. 2020-2032.

102. Immunoregulatory molecules of trophoblast and decidual suppressor cell origin at the maternofetal interface / D.A. Clark et al. // Am.J.Reprod.Immunol.1986. — Vol. 10. — P. 100—104.

103. Incidence of early loss of pregnancy / A. L. Wilcox et al. //New England Journal of Medicine. — 1998. — Vol. 319. — P. 189-194.

104. Induction of murine spiral artery modification by recombinant human interferon-gamma / J. M. Monk et al. // Placenta. — 2005. — Vol. 26. — № 10.1. P. 835—838.

105. Influence of activating and inhibitory killer immunoglobulin—like receptors on predisposition to recurrent miscarriages / R. M. Faridi et al. // Hum. Reprod. — 2009. 24. — P. 1758—1764.

106. Influences of extracellular matrix and of conditioned media on differentiation and invasiveness of trophoblast stem cells / T. Lei et al. // Placenta. — 2007 — Vol. 28.—№ 1.—P. 14—21.

107. Inhibition of cytotrophoblastic (JEG-3) cell invasion by interleukin 12 involves an interferon gamma—mediated pathway / S. Karmakar. et al. // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 55297-55307.

108. Inhibition of first trimester human extravillous trophoblast invasion by TNF-a and IFN-y / H. A. Otun // Placenta. — 2003. — Vol. 24. — P. 67.

109. Inhibition of trophoblast cell invasion by TGFB1, 2, and 3 is associated with a decrease in active proteases / G.E. Lash et al. // Biology of Reproduction. — 2005. — Vol. 73. 2. — P. 374—381.

110. Interferon Gamma in Successful Pregnancies / Murphy S. P. et al. // Biology Of Reproduction. — 2009. — Vol. 80. — P. 848-859.

111. Interferon-gamma inhibits metalloproteinase activity and cytotrophoblast cell migration / V. A. Fontana et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. — Vol. 64. — № 71. — P. 20—26.

112. Interferons and the Maternal-Conceptus Dialog in Mammals / R. M. Roberts et al. // Semin. Cell. Dev. Biol. — 2008. — Vol. 19. — № 2. —P. 170-177.

113. Interferon-y inhibits extravillous trophoblast cell invasion by a mechanism that involves both changes in apoptosis and protease levels / G. E. Lash et al. // The FASEB Journal. — 2006. — Vol. 20. — P. 2512—2518.

114. Interleukin—10 is produced by human uterine natural killer cells but does not affect their production of interferon—y / P. Vigano et al. //Molecular Human Reproduction., — 2001. — Vol. 7. — № 10. — P. 971—977.

115. Involvement of MAPK pathway in TNF—alpha—induced MMP—9 expression in human trophoblastic cells / M. Cohen // Mol. Hum. Reprod. — 2006.1. Vol. 12. — P. 225—232.

116. J. E. Cartwright Remodelling at the maternal-fetal interface: relevance to human pregnancy disorders / J. E. Cartwright et al. // Reproduction. — 2010. — Vol. 140.— P. 803-813.

117. Jacobs R. CD56bright cells differ in their KIR repertoire and cytotoxic features from CD56dim NK cells // Eur. J. Immunol. — 2001. — Vol. 7. — № 3.1. P. 3121—3127.

118. Jokhi P. P., King A., Loke Y. W. Cytokine production and cytokine receptor expression by cells of the human first trimester placental—uterine interface // Cytokine. — 1997. — Vol. 9. — № 2. — P. 126-137.

119. Jokhi P. P., King A., Loke Y. W. Production of granulocyte-macrophage colony-stimulatmg factor by human trophoblast cells and by decidual large granular lymphocytes // Human Reproduction. — 1994. — Vol. 9. — № 9. — P. 1660-1669.

120. Jones R. K., Bulmer J. N., Searle R. F. Cytotoxic activity of endometrial granulated lymphocytes during the menstrual cycle in humans // Biol. Reprod. — 1997. —Vol. 57. —P. 1217—1222.

121. Khedmat H., Alavian S. M.", Taheri S. Pregnancy after renal transplantation: prospects and concerns // Ann. Transplant. — 2009. — Vol. 14. — № 2. — P. 55—60.

122. Killer immunoglobulin—like receptor repertoire on uterine natural killer cell subsets in women with recurrent spontaneous abortions / Y. Hong et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2008. — Vol. 140. — № 2. — P. 218—23.

123. Kinetics and peptide dependency of the binding of the inhibitory NK receptor CD94/NKG2—A and the activating receptor CD94/NKG2-C to HLA-E / M. Vales-Gomez et al. // J. EMBO. — 1999. — Vol. 18. — № 15. — P. 4250— 4260.

124. King A. Uterine leukocytes and decidualization // Hum. Reprod.1 Update. —2000. — Vol. 6. — P. 28—36.

125. Kitaya K. Accumulation of uterine CD16(-) natural killer (NK) cells: friends, foes, or Jekyll-and-Hyde relationship for the conceptus? // lmmunollnvest. — 2008. —Vol. 37. —№5. —P. 467—81.

126. Knofler M. Critical growth factors and signalling pathways controlling human trophoblast invasion // International Journal of Developmental Biology. — 2010. — Vol. 54. — P. 269-280.

127. Koopman L. A. Human decidual natural killer cells are a unique NK cell subset with immunomodulatory potential // J. Exp. Med. — 2003. — Vol. 198. — P. 1202-1212.

128. Lanier L. L. On guard: activating NK cell receptors //Nat. Immunol. —2001. — № 2. — P. 23—27.

129. Lanier L. L., Chang C., Phillips J. H. Human NKR-P1A. A disulfidelinked homodimer of the C-type lectin superfamily expressed by a subset of NK and T lymphocytes // J. Immunol. — 1994. — Vol. 153. — P. 2417—2428.

130. Late sporadic miscarriage is associated with abnormalities in spiral artery transformation and trophoblast invasion / E. Ball. // J. Pathol. — 2006. — Vol. 208: —P. 535-542.

131. Lazetic S., Chahg C., Houshins J. P. Human natural killer cell receptors involved in MHC class I: recognition are disulfide—Linked heterodimers of CD94 and NKG2 subunit // J. Immunology. —1996. —Vol. 157. —P. 4741—4745.

132. Le Bouteiller P., Tabiasco L Killers become builders during pregnancy // Nat. Med. — 2006. —Vol. 12. — P. 1065—1074. ^

133. Localization of matrixmetalloproteinase (MMP)-2, MMP-9 and tissue inhibitors for MMPs (TIMPs) in uterine natural killer cells in early human pregnancy / K. Naruse et al. // Human Reproduction. — 2009. — Vol. 24; — № 3. — P. 553—561.

134. Loke Y. W., King A. Decidual natural-killer-cell interaction with trophoblast: cytolysis or cytokine production? // Biochem. Soc. Trans:—-2000. — Vol. 28 —№2, —P. 196—198.

135. Loregger T., Pollheimer J., Knofler M. Regulatory transcription factors controlling function and differentiation of human trophoblast a review // Placenta. — 2003. — Vol: 24. — P. 104-110.

136. Manaster I., Mandelboim O. The unique properties of human NK cells in the uterine mucosa // Placenta. — 2008. — Vol. 29. — P. 60-66.

137. Manaster I., Mandelboim O. The unique properties of uterine NK cells // Am. J. Reprod: Immunol. — 2010. — Vol. 63. — № 6. — P. 434—44.

138. Natural killer (NK) cell receptors' repertoire in couples with recurrent spontaneous abortions / M. Varla-Leftherioti et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2003. —Vol.49.—№3.—P. 183—191.

139. Natural killer cells in human pregnancy / Male V. et al. // Methods. Mol. Biol. — 2010. — Vol. 612. — P. 447—63.

140. Natural killer cell—triggered vascular transformation: maternal care before birth? / J. Zhang et al. // Cell. Mol. Immunol. — 2010. — Vol. 8. — № 1. — P. 1—11.

141. Natural selection of human embryos: impaired, decidualization of endometrium disables embryo-maternal interactions and causes recurrent pregnancy loss / M. Salker et al. // PLoS ONE. — 2010. — Vol. 5. — № 4.

142. NK cell activity in recurrent miscarriage: what are we really measuring? / K. Shakhar et al. // Hum. Reprod. — 2006. — Vol: 21. — № 9. — P. 2421—2425.

143. NKG2A complexed with CD94 defines a novel inhibitory natyral killer cell receptor. / A. G. Brooks et al. // J. Exp. Med. — 1997. — Vol. 185. — P. 795— 800.

144. Noncatalytic domain of uPA stimulates human extravillous trophoblast migration by using phospholipase C, phosphatidylinositol 3-kinase and mitogen-activated protein kinase / J. Liu et al. // Experimental Cell Research. — 2003. — Vol. 286.—P. 138—151.

145. Normal human pregnantcy is associated with an elevation in the immime suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset / D. A. Somerset et al. // Immunology. — 2004. — Vol. 112. 38—43.

146. Notch activation enhances IFNgamma secretion by human peripheral blood and decidual NK cells /1. Manaster et al. // J. Reprod. Immunol. — 2010. — Vol. 84.— №1.—P. 1—7.

147. O'Connor G. M., Hart O. M., Gardiner C. M. Putting the natural killer cell in its place // Immunology. — 2005. — Vol. 10. — P. 1—10.

148. Parham P. NK Cells and Trophoblasts: Partners in Pregnancy // J. Exp. Med. — 2004. — Vol. 200. — № 8. — P. 951—955.

149. Parham P., Guethlein L. A. Pregnancy immunogenetics: NK cell education in the womb?//J. Clin. Invest. — 2010. — Vol. 120.—№ 11. — P. 4102—4110.

150. Park D. W., Lee H. J. Peripheral blood NK cells reflect changes in decidual NK cells in women with recurrent miscarriages // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. — Vol. 63. — № 2. — P. 173—180.

151. Phenotype of NK cells and cytotoxic/apoptotic mediators expression in ectopic pregnancy / G. Laskarin et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2010. — Vol. 64. — № 5. — P. 347—58.

152. Phenotypic characterization of human decidual macrophages / J. Heikkinen et al. // Clin. Exp. Immunol. — 2003: — Vol. 131. — P. 498—505.

153. Piccinni M. P. T cell tolerance towards the fetal allograft // J. Reprod. Immunol. —2010.— Vol. 85.— № 1.—P. 71—75.

154. Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy / R. Pijnenborg et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1991. — Vol. 98. — P. 648-655

155. Placental expression of interferon—gamma (IFN—gamma) and its receptor IFN—gamma R2 fail to switch from early hypoxic to late normotensive

156. Renaud S. J., Macdonald-Goodfellow S.K., Graham C. H. Coordinated regulation of human trophoblast invasiveness by macrophages and interleukin 10 // Biology of Reproduction. — 2007. — № 76. — P. 448—454.

157. Resistance of malignant trophoblast cells to both the anti-proliferative and anti-invasive effects of transforming growth factor-p / C.H. Graham et al. // Experimental Cell Research. — 1994. — Vol. 214. — №>1. — P. 93-99.

158. Riley J. K., Yokoyama W. M. NK cell tolerance and the maternal-fetal interface // Am. J. Reprod. Immunol. — 2008. — Vol. 59. — № 5. —P. 371—387.

159. Ritson A., Bulmer J. N. Endometrial granulocytes in human decidua react with a natural—killer (NK) cell marker, NKH1 // Immunology. — 1987. — Vol. 62. —P. 329—331.

160. Robertson M. J., Ritz J. Biology and clinical relevance of human natural killer cells. // Blood. — 1990. — Vol. 76. — № 12. —P. 2421—2438.

161. Roda-Navarro P., Reyburn H. T. The Traffic of the NKG2D/DaplO Receptor Complex during Natural Killer (NK) Cell Activation // J. Biol. Chem. — 2009. — Vol. 284. — № 24. —P. 16463-16472.

162. Sanguansermsri D., Pongcharoen S. Pregnancy Immunology: Decidual Im— mune Cells // Asian Pacific Journal Of Allergy And Immunology. — 2008: — Vol. 26.—P. 171—181.

163. Sargent I. L., Borzychowski A. M., Redman C. W. Immunoregulation in normal pregnancy and pre-eclampsia: an overview // Reprod Biomed Online. — 2006. — Vol. 13.—P. 80-86.

164. Schmitt C., Ghazi B., Bensussan A. NK cells and surveillance in humans // Reprod Biomed Online. — 2008.—Vol. 16.—№2.—P. 192—201.

165. Seli E., Arici A. Sex steroids and immune system // Reproductive Immunology. — 2002. — Vol. 22. — № 3. — P. 407—433.

166. Seli E., Vergouw C. G., Morita H. Noninvasive metabolomic profiling as an adjunct to morphology for noninvasive embryo assessment in women undergoing single embryo transfer // Fértil Steril. —2010. — Vol. 94. — № 2. — P. 535—542.

167. Soluble HLA-G promotes Thl-type cytokine production by cytokine-activated uterine and peripheral natural killer cells / A.Van der Meer et al.// Mol. Hum. Reprod. — 2007. — V. 13, № 2. — P. 123—133.

168. Starkey P. M., Sargent I. L., Redman C. W. Cell populations in human early pregnancy decidua: characterization and isolation of large granular lymphocytes by flow cytometry // Immunology. — 1988. — Vol. 65. — P. 129—134.

169. Staun-Ram E., Goldman S., Shalev E. p53 Mediates epidermal growth factor (EGF) induction of MMP—2 transcription and trophoblast invasion // Placenta. — 2009. — Vol. 30. — P. 1029-1036.

170. Structure and function of major histocompatibility complex (MHC) class I specific receptors expressed on human natural killer (NK) cells. / F. Borrego et al. // Molecular immunology. — 2001. — Vol. 38. — P. 637—660.

171. Suppression of extravillous trophoblast invasion of uterine spiral arteries by estrogen during early baboon pregnancy / E.D. Albrecht et al. // Placenta. — 2006. — № 4—5. — P. 483—490.

172. Sustained NKG2D engagement induces cross—tolerance of multiple distinct NK cell activation pathways / J. D. Coudert et al. // Blood. — 2008. — Vol. 111.—№7. 3571—3578.

173. Systemic CD56+ cells can predict pregnancy outcome / Coulam C.B. et. al.//Am.J.Reprod.Immunol.—1995. Vol. 22. P. 40—46.

174. Szekeres-Bartho J. Immunological relationship between the mother and the fetus // Int Rev Immunol. — 2002. — Vol. 21. — № 6. — P. 471-^195.

175. Szekeres-Bartho J. Regulation of NK cell cytotoxicity during pregnancy // Reprod. Biomed. Online. —2008. — Vol. 16. — № 2. — P. 211—217.

176. The Crystal structure and ligand binding properties of the D1D2 region of the inhibitory receptor LIR—1 (ILT2). / T. L. Chapman et al. // Immunity. — 2000. — Vol. 13. — P. 727—736.

177. Thl- and Th2-like cytokine production by first trimester decidual large granular lymphocytes is influenced by HLA-G and HLA-E / L. Rieger et al. // Molecular Human Reproduction. — 2002. — Vol. 8. — № 3. —P. 255-261.

178. The CD94 and NKG2—A C—tipe lectins covalently assemble to form a natural killer cell inhibitory receptor for HLA class I molecules / M. Carretero et al. //Eur. J. immunol. — 1997. — Vol. 27. — P. 563— 567.

179. The CD94/NKG2 C—type lectin receptor complex: involvement in NK cell—mediated recognition of HLA class I molecules / M. López-Botet et al. // Immunol Res. — 1997. — Vol. 16.—№2.—P. 175—85.

180. The genomic context of Natural Killer receptor extended gene families / J. Trowsdale et al. // Immunol. — 2001. — Vol. 181. — P. 20-38.

181. The human natural cytotoxicity receptors (NCR) that induce HLA class I— independent NK cell triggering / C. Bottino et al. // Hum Immunol. — 2000. — Vol. 61, —№ 1. —P. 1—6.

182. The killer immunoglobulin like receptor gene cluster: Tuning the genome for defense. / A. Bashirova et al. // Annu. Rev. Genomics. Hum. Genet. — 2006. — № 7. — P. 277—300.

183. The role of trophoblast in the physiological change in decidual spiral arteries / P.Y. Kam et al. // Human Reproduction. — 1999. — Vol. 14. — № 8. — P. 2131—2138.

184. The supression of the natural killer activity by pregnancy / V. Toder et al. // Immun. Reprod. — 1982. — P. 445—448.

185. Three-dimensional growth of extravillous cytotrophoblasts promotes differentiation and invasion / H. L. LaMarca et al. // Placenta. — 2005. — Vol. 26. — P. 709-720.

186. Tolerance to the foetal allograft? / G. Chaouat et al. //Am. J. Reprod. Immunol. — 2010: — Vol. 63., № 6. — P. 624—636.

187. Trafficking of Peripheral Blood GD56Bright Cells to the Decidualizing

188. Uterus —New Tricks for Old Dogmas? / M. van den Heuvel et al. // J. Repro.1.munol. — 2005. — Vol. 67. — P: 21-34.

189. Trigering of effector functions on a CD 8* T cell clone upon the aggregation of an.activatory CD94/kp39 heterodimer / T. Bellon et al. ;// J.Immunology. — 1999. —Vol. 162. —P. 3996—4002.

190. Trophoblast apoptosis is increased in women with evidence of TH1 immunity / J. Lee et al. // Fertil.Steril: — 2005. —Vol. 83. — P. 1047—1049.

191. Trowsdale J., Moffett A. NK receptor interactions with MHC class I molecules in pregnancy //Semin. Immunol. —2008. — Vol. 20. — № 6. — P. 317—320.

192. Trundley A., Moffett A. Human uterine leukocytes and,pregnancy Tissue // Antigens. —2004. — Vol. 63. — P. 1—12:

193. Unique characteristics of NK cells throughout the human female reproductive tract / T. F. Mselle et al. // Clin. Immunol: — 2007. — Vol. 124. — P. 69-76.

194. Upshaw J; L., Leibson P. J. NKG2D-mediated activation of c^otoxic lymphocytes: unique signaling pathways and distinct functional outcomes // Semin. Immunol. — 2006. — Vol. 18. — № 3. — P. 167—175.

195. Uterine NK cells and trophoblast HLA class I molecules / A. King et al. // Am. J. Reprod. Immunol, — 1997. — Vol. 37. — № 6. — P. 459—462.

196. Varla-Leftherioti M. The significance of the women's repertoire of natural killer cell receptors in the maintenance of pregnancy // Chem. Immunol. Allergy. —2005. — Vol.89. — P. 84—95.

197. Vascular endothelial growth factor c facilitates immune tolerance and endovascular activity of human uterine NK cells at the maternal-fetal interface / S.S. Kalkunte et al. // J. Immunol. — 2009. — Vol. 182. — P. 4085—^092.

198. Vascular-leukocyte interactions: mechanisms of human decidual spiral artery remodeling in vitro / A. D. Hazan et al. // Am. J. Pathol. — 2010. — Vol. 177. — № 2. — P. 1017—1030.

199. Vilches C., Parham. P. KIR: diverse, rapidly evolving receptors of innate and adaptive immunity // Annu. Rev. Immunol. — 2002. — Vol. 20. — P. 217251.

200. Weetman A. P. Immunity, thyroid function and pregnancy: molecular mechanisms // Nat. Rev. Endocrinol. — 2010. — Vol. 6. — № 6. — P. 311—318.

201. Weetman A. P. The immunology of pregnancy // Thyroid. — 1999. — Vol. 9. — № 7. — P. 643—646.

202. Wenbin T., Bazer F. W., Brown W. C. Lymphokines // Encyclopedia of reproduction. — 1999. — Vol. 2. — P. 1102—1118.

203. Whitley G. S., Cartwright J. E. Cellular and molecular regulation of spiral artery remodelling: lessons from the cardiovascular field // Placenta. — 2010. — Vol. 31. —P. 465-474.