Роль гетерогенных комплексов шаперона Hsp70 в прогрессии и рецидиве опухолевых заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Микеладзе Марина Александровна
Микеладзе Марина Александровна
кандидат наук
2025
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 155
Оглавление диссертации кандидат наук Микеладзе Марина Александровна
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Цели и задачи исследования
Основные положения, выносимые на защиту
Новизна, теоретическая и практическая значимость работы
Апробация работы
Список публикаций по теме диссертационной работы
Личный вклад автора
Объем и структура диссертации
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Онкологические заболевания и проблемы терапии опухолей
1.2. Белок теплового шока 70 как фактор прогрессии опухолей
1.2.1. Функциональные возможности шаперона Hsp70
1.2.1.1. Структура Hsp70
1.2.1.2. Функциональный цикл Hsp70
1.2.1.3. Внутренняя регуляторная сеть Hsp70
1.2.1.4. Внешняя регуляторная сеть Hsp70
1.2.1.5. Общий шаперонный цикл Hsp70
1.2.2. Hsp70 как регулятор ключевых апоптотических факторов в злокачественных клетках
1.2.2.1. Клеточный сигналинг при апоптозе
1.2.2.2. Роль Hsp70 во внутреннем апоптотическом пути
1.2.2.3. Роль Hsp70 во внешнем апоптотическом пути
1.2.2.4. Hsp70 и альтернативные каспазонезависимые механизмы апоптозоподобной гибели
1.2.2.5. Hsp70 - главный ингибитор апоптоза
1.2.3. Роль Hsp70 в метастазировании и рецидиве опухолей
1.2.4. Роль Hsp70 как молекулы DAMP
1.2.5. Защитная функция Hsp70 при развитии опухоли в условия физиологического стресса
1.2.5.1. Гипоксия как физиологический стресс, определяющий развитие опухоли
1.2.5.1.1. Основной медиатор ответа на гипоксию HIF-1
1.2.5.1.2. Окислительный стресс, опосредованный гипоксией
1.2.5.2. GAPDH в регуляции метаболизма опухоли
1.2.5.2.1. Функции и локализация GAPDH
1.2.5.2.2. Интенсификация гликолиза, опосредованная GAPDH
1.2.5.2.3. Роль GAPDH в индукции апоптоза
1.2.5.2.4. Система Hsp70 как ключевой регулятор конформационного состояния GAPDH и
обеспечения жизнеспособности опухоли в условиях гипоксии
1.2.6. Роль Hsp70 в процессе репопуляции после химиотерапевтического воздействия
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Клетки и препараты
2.2. Белки и пептиды
2.3. Приготовление кондиционированной среды
2.4. Анализ смертности опухолевых клеток
2.5. Анализы для определения жизнеспособности, пролиферации и миграции опухолевых клеток
2.6. Анализ формирования колоний
2.7. Анализ на зарастание царапины
2.8. ПЦР в реальном времени
2.9. Анализ агрегации белка
2.10. Анализ взаимодействия белков
2.11. Иммунопреципитация
2.12. ПААГ-SDS электрофорез и вестерн-блот анализ
2.13. FRET
2.14. Протеомный анализ
2.15. Животные
2.16. Статистика
3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Гипоксические условия, имитированные с использованием C0CI2 стимулируют рост клеток глиомы крысы
3.2. Гипоксия усиливает синтез и агрегацию GAPDH, что приводит к повышению функционально активного шаперона Hsp70
3.3. №р70-опосредованное шаперонирования GAPDH в условиях гипоксии играет ключевую роль в прогрессии клеток глиомы С6
3.4. Эффективность разобщения Hsp70 с GAPDH как вариант противоопухолевой терапии в животной модели
3.5. Противоопухолевые препараты приводят к накоплению №р70, что снижает эффективность терапии
3.6. Факторы, высвобождающиеся во внеклеточное пространство после химиотерапии, стимулируют пролиферацию остаточной опухолевой популяции
3.7. Внеклеточный №р70 повышает опухолевую прогрессию после химиотерапии
3.8. Комплексы №р70 с другими белками активируют репопуляцию опухолевых клеток
3.9. Комплекс Шр70-НМСВ1 играет ключевую роль в процессе репопуляции опухолевых клеток после химиотерапии
3.10. Разобщение комплекса №р70-НМ0В1 подавляет рецидив опухоли в модели т vivo
ОБСУЖДЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
БЛАГОДАРНОСТИ
154
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АДФ - аденозиндифосфат АТФ - аденозинтрифосфат АФК - активные формы кислорода ИП - иммунопреципитация КС - кондиционированная среда
КС-Окса - кондиционированная среда, полученная после обработки клеточной культуры оксалиплатином
КС-Это - кондиционированная среда, полученная после обработки клеточной культуры этопозидом
AIF - apoptosis-inducing factor. Фактор, активирующий апоптоз aPKC - атипичная протеинкиназа C DMSO - диметилсульфоксид
FBS - fetal bovine serum. Фетальная бычья сыворотка GAPDH - глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа HMGB1 - high mobility group box
HRE - hypoxia response element. Элемент ответа на гипоксию HSE - heat shock element. Промоторная область генов белков теплового шока HSF-1 - heat shock factor 1. Транскрипционный фактор генов белков теплового шока Hsp70 - heat shock protein 70. Белок теплового шока
MOMP - mitochondrial outer membrane permeabilization. Повышение проницаемости
наружной мембраны митохондрий
NBD - нуклеотид-связывающий домен Hsp70
NEFs - факторы обмена нуклеотидов
NO - оксид азота
PARP-1 - (поли(ADP-рибоза)полимераза 1) PBS - фосфатно-солевой буфер PML - белок промиелоцитарной лейкемии SBD - субстрат-связывающий домен Hsp70 SDS - додецилсульфат натрия
VDAC1 - зависимый от напряжения анионный канал-1
VTCs - везикулярные тубулярные кластеры
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Онкологические заболевания остаются одной из ключевых проблем современного здравоохранения. Согласно статистике ВОЗ, только в 2022 году было зарегистрировано около 20 миллионов новых случаев рака и 9,7 миллиона смертей, вызванных этим заболеванием. Во многом неудачи современных методов лечения связаны с наличием у опухолевых клеток мощных цитопротекторных систем, защищающих их от внешних воздействий, включая химиотерапевтические агенты. Одной из таких систем является система шаперонов, важную роль в которой играет белок теплового шока Шр70.
Молекулярный шаперон Шр70 отвечает за поддержание правильной конформации полипептидных молекул, образует комплексы с некорректно свернутыми белками для восстановления их структуры и предотвращения агрегации, а также способствует протеолитической деградации поврежденных белков при различных клеточных стрессах, в том числе при гипоксии — основном спутнике солидных опухолей.
Выраженная гипоксия может индуцировать накопление активных форм кислорода (АФК) в опухолевых клетках, что приводит к окислению белков, их агрегации и последующей активации апоптоза. Вместе с тем, накопленный во время стресса шаперон Шр70 образует комплексы с такими олигомерными структурами, способствуя восстановлению их нативной конформации или утилизации, что стимулирует дальнейшее развитие опухолевого процесса.
Одним из белков, склонных к агрегации в условиях гипоксии, является глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH). Известно, что олигомеры этого фермента могут запускать механизмы клеточной гибели, поэтому сохранение его нативной конформации жизненно важно для опухолевой клетки. Поскольку экспрессия Шр70 индуцируется гипоксией, можно предположить, что шаперон связывается с поврежденными молекулами GAPDH, ограничивая их агрегацию и тем самым усиливая прогрессию опухоли.
Помимо защиты опухолевых клеток от физиологических стрессов, Шр70 участвует в процессах рецидивирования после химиотерапии. Известно, что при таком лечении большая часть опухолевых клеток погибает, высвобождая во внеклеточное пространство молекулы, ассоциированные с повреждением — DAMPs. Эти молекулы способны активировать пролиферацию и эпителиально-мезенхимальный переход в остаточной популяции клеток, что в конечном итоге приводит к рецидиву.
Одним из ключевых DAMPs является белок ИМОБ1, внеклеточная форма которого опосредует процессы, связанные с устойчивостью опухолевых клеток, включая аутофагию, формирование иммуносупрессивного микроокружения и активацию генов ангиогенеза и миграции. Логично предположить, что Шр70 также обеспечивает стабильность конформации ИМОБ1 во время химиотерапии, что позволяет сохранить структуру этого белка и доставить его к рецепторам соседних клеток или внутрь них, способствуя репопуляции остаточной опухолевой массы.
Таким образом, образование гетерогенных комплексов Шр70 (в зависимости от белка-клиента) может вызывать различные клеточные ответы — от усиления опухолевой прогрессии при физиологических стрессах до активации механизмов репопуляции после терапии.
Понимание закономерностей формирования этих комплексов может способствовать разработке новых высокотехнологичных методов терапии рака, направленных на подавление их образования.
Кроме того, выявление таких комплексов в опухолевых клетках или биоматериале пациентов после лечения может служить прогностическим маркером для оценки эффективности терапии и риска рецидива.
Цели и задачи исследования
Цель работы: определить роль белковых комплексов шаперона Шр70 в реакции опухолевых клеток на гипоксию и в активации механизмов опухолевого рецидива после химиотерапии.
Для достижения цели были сформированы следующие задачи:
1. Исследовать влияние гипоксии на повреждение фермента GAPDH и формирование его комплекса с Hsp70 в опухолевых клетках.
2. Оценить терапевтический потенциал нарушения формирования комплекса Hsp70-GAPDH при гипоксии с использованием ингибитора шаперона в моделях глиомы in vitro и in vivo.
3. Определить роль внеклеточных белков в возобновлении опухолевого роста после химиотерапии в модели рецидива in vitro.
4. Изучить участие комплекса аларминов (Hsp70-HMGB1) в компенсаторной пролиферации опухолевых клеток после химиотерапии.
5. Проанализировать эффект веществ, разрушающих комплекс Hsp70-HMGB1, как потенциальных средств для предотвращения рецидива колоректального рака и немелкоклеточного рака легкого в моделях in vitro и in vivo.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Шаперон Hsp70 способен формировать комплексы с белками, участвующими в выживаемости опухолевых клеток и способствующими опухолевому рецидиву.
2. Комплекс Hsp70-GAPDH уменьшает количество агрегированных форм GAPDH и повышает выживаемость клеток глиомы в условиях гипоксии как in vitro, так и in vivo.
3. Химиотерапевтические препараты индуцируют синтез Hsp70 и повышают его уровень во внеклеточном пространстве (в кондиционированной среде).
4. Количество Hsp70 в кондиционированной среде опухолевых клеток после химиотерапии коррелирует с эффективностью восстановления остаточной популяции, однако данный эффект обусловлен не самим шапероном, а его комплексом с алармином HMGB1.
5. Применение ингибиторов Hsp70 приводит к разрушению его комплексов с GAPDH и HMGB1, что индуцирует гибель клеток глиомы в условиях гипоксии и подавляет репопуляцию клеток колоректального рака и немелкоклеточного рака легкого как в in vitro, так и in vivo моделях.
Новизна, теоретическая и практическая значимость работы
Несмотря на большое количество данных, указывающих на значительный вклад белковых молекул Hsp70, HMGB1 и GAPDH в регуляцию опухолевой прогрессии и рецидива онкологических заболеваний после терапии, в мире не существует информации об их взаимодействии между собой. В нашей работе мы сделали акцент на изучении роли гетерогенных комплексов шаперона Hsp70, а именно Hsp70-GAPDH и Hsp70-HMGB1 в активации опухолевого роста и репопуляции, соответственно.
В ходе исследования впервые установлено, что фермент глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH) во время гипоксического стресса накапливается в опухолевых клетках и образует цитотоксические олигомеры. Вместе с тем, молекулярный шаперон, синтез которого увеличивается в условиях сниженной оксигенации, образует комплекс с поврежденной структурой GAPDH, предотвращая его агрегацию. Эти события ведут к восстановлению активной конформации фермента, что способствует энергетическому обмену и прогрессии опухолевых клеток.
Также было показано, что низкомолекулярный ингибитор шаперона AEAC стимулирует агрегацию GAPDH через нарушение шаперонирования фермента. Эффективность предотвращения образования комплекса Hsp70-GAPDH как терапевтического подхода для солидных опухолей, находящихся в условиях гипоксии, была доказана на модели глиомы крысы in vivo.
Кроме того, мы продемонстрировали, что стандартные схемы химиотерапевтического лечения не позволяют искоренить полностью опухолевые клетки. На модели немелкоклеточного рака легкого и аденокарциномы толстого кишечника было показано, что даже высокотоксичные концентрации химиопрепаратов не способны уничтожить полностью опухолевую популяцию, а остаточный клеточный материал дает начало повторному очагу онкологического процесса.
Впервые показано, что именно комплекс молекулярного шаперона Hsp70-HMGB1 играет решающую роль в процессе активации выживших после химиотерапии опухолевых клеток. Более того, было установлено, что блокирование
взаимодействия Hsp70 с HMGB1 с использованием ингибиторов функциональной активности шаперона, PES и JG98, существенно снижает возобновление остаточной опухолевой массы, предотвращая рецидив. Данные были подтверждены на животной модели с использованием мышиной линии BALB/с nude mice.
Таким образом было впервые доказано, что GAPDH-содержащие комплексы Hsp70 играют ключевую роль в прогрессии солидных опухолей, через блокирование агрегации фермента.
Впервые показано взаимодействие шаперона с белком HMGB1 и доказана роль комплекса Hsp70-HMGB1 в активации рецидива опухоли после химиотерапии.
Практическая значимость результатов работы заключается в том, что полученные данные раскрывают новые, неизвестные ранее механизмы развития и рецидива опухолей, что вносит большой вклад в понимание причин низкой эффективности терапии и возникновения повторных очагов онкологических заболеваний.
В соответствии с экспериментальными данными предложены новые мишени для терапии опухолей с высоким уровнем злокачественности и риском развития рецидива. Кроме того, наличие комплекса Hsp70-HMGB1 в сыворотке крови онкологических больных может служить прогностическим маркером рецидива после проведенного лечения, использование которого позволит вовремя детектировать повторное развитие болезни.
Полученные результаты существенно расширяют современные представления о молекулярных механизмах опухолевой прогрессии и рецидивирования, открывая новые возможности для разработки персонализированных терапевтических стратегий.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Роль мембранно-связанного белка теплового шока Hsp70 в миграции и инвазии клеток злокачественных опухолей головного мозга2025 год, кандидат наук Лихоманова Руслана Батыровна
Низкомолекулярные ингибиторы шаперона Hsp70 в терапии опухолевых заболеваний2022 год, кандидат наук Сверчинский Дмитрий Вадимович
Мембранно-ассоциированный белок теплового шока HSP70 в качестве мишени для диагностики и терапии злокачественных новообразований2021 год, доктор наук Шевцов Максим Алексеевич
Системы протеостаза, Hsp70 и аутофагия как мишень для преодоления лекарственной устойчивости и рецидива НМРЛ2025 год, кандидат наук Алхасан Башар
Ингибиторы синтеза белков теплового шока группы карденолидов как средства противоопухолевой терапии2022 год, кандидат наук Никотина Алина Дмитриевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль гетерогенных комплексов шаперона Hsp70 в прогрессии и рецидиве опухолевых заболеваний»
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на:
1. VIII Молодежная конференция Института цитологии РАН, Санкт-Петербург, 11-14 октября 2022г.
2. VII Всероссийская конференция по молекулярной онкологии НМИЦ онкологии Н.Н. Блохина, Москва, 21-23 декабря 2022г.
3. VIII Всероссийская конференция по молекулярной онкологии НМИЦ онкологии Н.Н. Блохина, Москва, 20-22 декабря 2023г.
4. Международный онкологический форум «Белые ночи», организован НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, 3-8 июня 2023г.
Список публикаций по теме диссертационной работы
По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 - статьи, 4 - тезисы.
Статьи:
1. MikeladzeJMA., Dutysheva E. A., Kartsev V.G, Margulis B. A., Guzhova I. V., & Lazarev V. F. (2021). Disruption of the Complex between GAPDH and Hsp70 Sensitizes C6 Glioblastoma Cells to Hypoxic Stress // International journal of molecular sciences, № 22(4). С. 1520.
2. Sverchinsky D. V., Alhasan B. A., Mikeladze M. A., Lazarev V. F., Kuznetcova, L. S., Morshneva A. V., Nikotina A. D., Ziewanah A., Koludarova L. V., Starkova T. Y., Margulis B. A., & Guzhova I. V. (2023). Autocrine regulation of tumor cell repopulation by Hsp70-HMGB1 alarmin complex. Journal of experimental & clinical cancer research : CR, № 42(1). С. 279.
3. Микеладзе М.А., Михайлова Е.Р., Маргулис Б.А., Гужова И.В. (2022). Подавление экспрессии молекулярных шаперонов как фактор повышения эффективности противоопухолевой терапии // Цитология, Т.64, №5. С. 478-484.
Тезисы:
1. Микеладзе М.А., Сверчинский Д.В., Гужова И.В., Маргулис Б.А. (2022). Комплекс HSP70-HMGB1 стимулирует возобновление опухолевого роста после химиотерапии. Цитология. Материалы VIII молодежной школы-конференции по молекулярной биологии и генетическим технологиям Института цитологии РАН, Т. 64, Номер: 7. С. 678.
2. Микеладзе М.А., Дутышева Е.А., Карцев В.Г., Маргулис Б.А., Гужова И.В.; Лазарев В.Ф. (2021). Нарушение взаимодействия между белками GAPDH и Hsp70 снижает устойчивость клеток глиобластомы к гипоксии. III Объединенный научный форум физиологов, биохимиков и молекулярных биологов. Материалы: VII
съезд биохимиков России. X Российский симпозиум «белки и пептиды». VII съезд физиологов СНГ. Том 2. С.251-252.
3. Микеладзе М.А., Лазарев В.Ф., Маргулис Б.А., Гужова И.В. (2022). Предотвращение взаимодействия GAPDH с Шр70 повышает чувствительность глиом к гипоксии. Успехи молекулярной онкологии-материалы конференции. Т. 69. Номер: 3S. С.116.
4. Микеладзе М.А., Кузнецова Л.С., Лазарев В.Ф., Маргулис Б.А., Гужова И.В. (2023). Разобщение молекулярного комплекса Hsp70-HMGB1 предотвращает развитие рецидива опухоли после химиотерапии. Успехи молекулярной онкологии-материалы конференции. Т. 10. № 4. С. 48.
Личный вклад автора
Основные результаты работы были получены автором лично или при его непосредственном участии.
Планирование и проведение экспериментов, обсуждение и интерпретация результатов, подготовка публикаций и докладов на конференциях проходили совместно с научным руководителем Гужовой И.В. и главным научным сотрудником Института цитологии РАН Маргулисом Б.А.
Все эксперименты, связанные с клеточными культурами, определением их жизнеспособности, а также анализы синтеза генов и белков после терапевтического воздействия с использованием ПЦР в реальном времени и вестерн-блоттинга осуществлялись непосредственно автором.
Получение рекомбинантных белков происходило при участии Сверчинского Дмитрия Вадимовича и Комаровой Елены Юрьевны.
Эксперименты с использованием системы xCELLigence проводились лично автором и при участии Дутышевой Елизаветы Александровны.
Часть исследовательской работы с применением животной модели была выполнена лично автором и непосредственной помощи коллег Лазарева Владимира Федоровича и Кузнецовой Любови Сергеевны.
Рукописи статей были подготовлены совместно с соавторами, указанными в списке публикаций.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов, обсуждения, выводов, списка литературы, содержащего 326 ссылок на первоисточники и благодарностей. Работа изложена на 155 страницах, содержит 40 рисунков.
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Онкологические заболевания и проблемы терапии опухолей
Онкологические заболевания — это группа заболеваний, характеризующихся патологическим, нерегулируемым ростом клеток, их инвазией в близлежащие ткани и дальнейшим распространением из первичного очага в другие участки тела [Brown et al., 2023].
Изначально опухоль может развиться практически в любой части человеческого организма, который состоит из триллионов клеток. В норме здоровые клетки обновляются после повреждения, старения и гибели своих предшественников через строго контролируемое клеточное деление [Barnum et al., 2014]. Иногда такой упорядоченный процесс может нарушаться, вызывая продолжение роста и размножения аномальных клеток, которые в дальнейшем формируют опухолевую массу, представляющую «комочки» атипичной ткани [Jamasbi et al., 2022].
Сформированные клеточные структуры продолжают быстро развиваться и вторгаются в соседние здоровые ткани, нарушая различные физиологические процессы организма. Более того, единичные клетки способны перемещаться в отдаленные участки и приводить к формированию метастазов - вторичных очагов опухоли [Sonnenschein et al., 2011].
На сегодняшний день классифицировано более чем 100 типов рака в зависимости от разновидности ткани и клеточного состава сформированной опухоли [Carbone et al., 2011]. В каждом выделенном подтипе есть уникальные особенности начиная от фактора, которым спровоцировано нарушение клеточного деления и заканчивая молекулярными особенностями каждой отдельной клетки новообразования. Однако, есть общие черты, которые позволяют отличать здоровые клетки от атипичных, вне контекста их опухолевой вариабельности. Основные отличительные черты аномальных клеток включают в себя: автономию сигналов роста, уклонение от ингибирующих рост механизмов, уклонение от иммунного ответа, неограниченный репликационный потенциал, активацию синтеза провоспалительных цитокинов, инвазию и метастазирование, активацию процессов
ангиогенеза, переключение энергетического метаболизма, игнорирование сигналов апоптоза, нестабильность генома [Hanahan et al., 2022].
Такое обширное разнообразие приобретенных «признаков» опухолевых клеток позволяет им существовать в организме и подстраиваться под быстро меняющееся микроокружение, а также противостоять стрессам, сопровождающим онкологический процесс [Mansoori et al., 2017]. Стоит отметить, что разные опухоли имеют разную выраженность перечисленных аномальных характеристик, что осложняет их терапию, поэтому онкологи используют большой арсенал различных методов лечения. Однако основными терапевтическими стратегиями остаются химиотерапия, радиотерапия и хирургическое вмешательство [Abbas et al., 2018].
Каждый из подходов имеет свои преимущества и свои недостатки. Несмотря на большие успехи в методах терапии, большинство из них имеют ограничения. Так, например, основной проблемой хирургического вмешательства остается риск попадания отдельных опухолевых клеток в кровоток и их закрепление в новой нише организма [Tohme et al., 2016; Coffey et al., 2016, Peeters et al., 2005]. Проблема эффективности радио- и химиотерапии заключается в пределе чувствительности опухолевых клеток как к излучению, так и к повреждающим агентам. Известно, что лучевая терапия малоэффективна для клеток, входящих в гипоксическое ядро опухоли, которое формируется с развитием всех солидных новообразований [Moeller et al., 2004; Overgaard, 2007; Harada, 2011], а ответ на химиотерапию может быть слабым из-за селекции устойчивых клонов. Кроме того, раунды любой терапии провоцируют фенотипическое изменение клеток и приводят к формированию «спящих» популяций, которые долгое время могут находиться в неактивном или «дремлющем» состоянии [Recasens et al., 2018]. Такие клетки практически невозможно обнаружить до момента их репопуляции и возникновения повторного очага онкологического процесса. Новая волна заболевания сопряжена с новым каскадом терапии и низким ответом рецидивирующих опухолевых клеток, что приводит к летальному исходу для пациента [Vallette et al., 2019].
Механизмы устойчивости, метастазирования и репопуляции клеток довольно обширны и затрагивают многие процессы, включая хромосомную нестабильность [Bakhoum et al., 2018], мутации в генах-участниках апоптоза [Letai, 2008], эпителиально-мезенхимальный переход [Ye et al., 2015], влияние иммунной стромы
[Shiao et al., 2011], перестройку внеклеточного матрикса опухоли и др. [Guerra et al., 2017]. Отдельно стоит отметить, что опухолевые клетки отличаются повышенной активностью защитных систем протеостаза, которые выполняют цитопротекторную функцию и регулируют различных механизмы преодоления стрессовых условий, в том числе терапии [Alhasan et al., 2023].
Одним из наиболее ярких представителей таких систем является сеть молекулярных шаперонов с молекулярной массой 70 кДа, отвечающая не только за фолдинг и деградацию поврежденных белковых молекул, но и за блокирование апоптотических путей, активируемых терапией или противоопухолевым микроокружением [Rosenzweig et al., 2019]. Все это делает данные белки привлекательной мишенью в контексте повышения эффективности лечения.
1.2. Белок теплового шока 70 как фактор прогрессии опухолей
В 1962 году Ритосса обнаружил влияние теплового воздействия на характер пуфов хромосом у Drosophila, что впоследствии привело к идентификации индуцируемых стрессом генов и белков, положив начало исследованиям клеточного ответа на тепловой шок [Ritossa, 1962; Tissieres et al., 1974; Moran et al., 1978, Daugaard et al., 2007]. В дальнейшем было установлено, что повышенная экспрессия белков теплового шока (Hsps), в частности 70 кДа (Hsp70), обеспечивает клеткам защиту от стрессовых повреждений [Beere, 2001; Yang et al., 2012]. Дальнейшие исследования выявили шаперонную функцию Hsp70, которая способствовала выживанию клеток за счёт участия в реорганизации повреждённых рибонуклеопротеиновых комплексов [Pelham, 1984].
Будучи молекулярным шапероном, Hsp70 регулирует широкий спектр базовых клеточных процессов. К его основным функциям относятся: de novo фолдинг и рефолдинг белков, предотвращение их агрегации, участие в деградации поврежденных полипептидов, транспорт молекул через мембраны, а также сборка и диссоциация белковых комплексов [Rosenzweig et al., 2019].
Семейство Hsp70 отличается высокой эволюционной консервативностью [Hunt et al., 1985; Gupta et al., 1985]. Его представители обнаружены как у прокариот, так и у эукариот, а у человека идентифицировано 13 гомологов шаперона, которые
локализованы в различных клеточных компартментах (цитозоль, ядро, лизосомы, эндоплазматический ретикулум и митохондрии), что подразумевает их специфические функциональные роли [Rosenzweig et al., 2019].
В контексте рака, наибольший интерес представляют индуцибильные формы Hsp70, которые обеспечивают опухолевым клеткам селективные преимущества за счёт подавления апоптотических путей, модуляции некротических процессов, обхода механизмов клеточного старения, влияния на противоопухолевый иммунитет, стимуляции ангиогенеза и поддержки метастатического распространения [Alhasan et al., 2023]. Участие Hsp70 в ключевых процессах онкогенеза объясняет феномен «зависимости» опухолевых клеток от шаперона, что делает его экспрессию критически важной для их выживания и пролиферации [Rerole et al., 2011]. Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют о ключевой роли Hsp70 в развитии разных типов опухолей, а его повышенный синтез часто ассоциирован с неблагоприятным прогнозом для пациента [Mosser et al., 2004].
Большой спектр процессов, в которых участвует данный шаперон, обусловлен его уникальной доменной организацией, при которой функциональная активность реализуется через различные конформационные состояния в ходе каталитического цикла, что позволяет выполнять множественные роли в злокачественных клетках [Gupta et al., 1994, Ciocca et al., 2005; Calderwood et al., 2006].
1.2.1. Функциональные возможности шаперона Hsp70
1.2.1.1. Структура Hsp70
Hsp70 функционирует не как изолированный белок, а в составе мультибелкового комплекса, включающего ко-шапероны, что обеспечивает его регуляторную и шаперонную активность [Kampinga et al., 2010]. В ходе функционального цикла Hsp70 способен переключаться между различными конформационными состояниями, взаимодействуя с клиентскими белками в рамках внутренней сети, образованной ко-шаперонами. Кроме того, Hsp70 может передавать субстраты другим шаперонным системам для дальнейшего фолдинга или деградации, формируя тем самым внешнюю регуляторную сеть [Rosenzweig et al., 2019].
Несмотря на значительный прогресс в изучении шаперона, полная кристаллическая структура человеческого Hsp70 в свободном или закрытом состоянии остаётся неопределённой. Известно лишь, что его основные структурные домены представлены ^концевым нуклеотид-связывающим доменом (NBD), который отвечает за АТФазную активность и С-концевым субстрат-связывающим доменом (SBD), обеспечивающим взаимодействие с пептидами-клиентами [Arakawa et а1., 2010, Arakawa et а1., 2011; Cheeseman et а1., 2016; Gao et а1., 2012].
Нуклеотид-связывающий домен весом в 45 кДа имеет актиноподобную складку, состоящую из четырех субдоменов (1А, 1В, 11А и 11В), расположенных в двух долях, которые образуют глубокую щель. На дне щели субдомены 1А и 11А формируют нуклеотид-связывающий или, по-другому, АТФ-связывающий карман [ОДака£апа et а1., 2019].
В свою очередь, субстрат-связывающий домен состоит из двух субдоменов SBDp и SBDa с массой 10 и 15 кДа соответственно. SBDp состоит из восьми Р-слоев, образующих гидрофобный пептид-связывающий карман. SBDa обеспечен 5а-спиралями, которые образуют своеобразную «крышечку», полностью закрывающую полость для связывания субстрата в Р-субдомене (рис. 1).
Рисунок 1. (А) Доменная организация белка теплового шока 70 (Hsp70). (Б) Трехмерная модель E. coli Hsp70 (DnaK), демонстрирующая доменную организацию. N-концевой нуклеотид-связывающий домен (NBD) состоит из долей IA, IIA, IB и IIB (зеленый). Субстрат-связывающий домен (SBD) состоит из SBDß (желтый), который образует щель для связывания субстрата, и SBDa, который характеризуется спиралями A, B, C, D и E (коричневый). Линкер соединяет NBD и SBD Hsp70 (красный). Адаптировано из [Chakafana et al., 2019].
У эукариотических цитозольных и ядерных Hsp70 С-конец субстрат-связывающего домена часто заканчивается консервативным заряженным мотивом (Glu-Glu-Val-Asp (EEVD)), который обеспечивает взаимодействие с белками, содержащими тетрикопептидный (TPR) повтор (рис. 2).
Рисунок 2. Схематичное изображение структуры Hsp70. Адаптировано из [Vostakolaei et al., 2021].
Такие белки необходимы для образования шаперонных комплексов, в том числе Hsp70-Hsp90. Оба домена соединены между собой гибким линкером, который содержит высококонсервативный лейцин-богатый повтор, участвующий в аллостерическом междоменном взаимодействии и рекрутировании ко-шаперонов в шаперонный цикл. [Umehara et al., 2018].
1.2.1.2. Функциональный цикл Hsp70
В 1995 году исследователи показали, что Hsp70 претерпевает конформационные перестройки в ходе АТФазного цикла [Ha et al., 1995]. Связывание полипептида с SBD регулируется нуклеотидным статусом NBD следующим образом: в АДФ-связанном состоянии SBD демонстрирует высокое сродство к субстрату с медленными скоростями ассоциации и диссоциации [Rosenzweig et al., 2019]. При этом SBDa формирует «крышку» над SBD0, стабилизируя закрытую конформацию [Arakawa et al., 2011]. Связывание АТФ резко снижает аффинность SBD к пептиду, ускоряя кинетику связывания - высвобождения в 100 и 1000 раз соответственно [Palleros et al., 1993].
Этот динамический механизм позволяет Hsp70 предотвращать агрегацию пептидов и обеспечивать их корректный фолдинг [Hartl et al., 2011]. Таким образом, АТФ-АДФ-обмен критически важен для функционального цикла Hsp70.
1.2.1.3. Внутренняя регуляторная сеть Hsp70
Функциональный цикл Hsp70 контролируется ко-шаперонами Hsp40 (J-доменными белками, JDPs) и факторами обмена нуклеотидов (NEFs) [Mayer et al., 2005]. J-домен Hsp40 стимулирует АТФазную активность NBD, тогда как C-
концевой пептид-связывающий домен взаимодействует с C-концом Hsp70 [Kampinga et al., 2010; Suzuki et al., 2010 ; Jiang et al., 2019]. Hsp40 связывает денатурированные белки и рекрутирует Hsp70 в АТФ-связанном состоянии. После передачи субстрата на C-конец Hsp70 и стимуляции гидролиза АТФ комплекс диссоциирует, оставляя клиентский белок в комплексе с Hsp70 в АДФ-состоянии [Jiang et al., 2019].
Роль NEFs:
В отличие от Hsp40, NEFs (BAG, Hsp110, HspBPl) способствуют диссоциации АДФ из NBD, что приводит к связыванию АТФ и высвобождению субстрата [Bracher et al., 2015]. NEFs не катализируют обмен нуклеотидов, но стабилизируют открытую конформацию Hsp70 [Brodsky et al., 2007].
Регуляция через Hip:
Белок Hip конкурентно ингибирует NEFs, связываясь с АДФ-формой Hsp70 [Li et al., 2013]. Кроме того, Hip также участвует в убиквитинилировании и деградации белков [Wang et al., 2012].
1.2.1.4. Внешняя регуляторная сеть Hsp70
Судьба вновь синтезированных полипептидов, ассоциированных с Hsp70, определяется тремя альтернативными путями [Rosenzweig, 2019]:
1. автономное фолдирование после диссоциации от шаперонного комплекса
2. транслокация в систему шаперона Hsp90 для завершения созревания
3. направленная деградация через убиквитин-зависимый механизм
Координация между шаперонными системами Hsp70 и Hsp90 осуществляется
через специализированный адапторный белок HOP, содержащий характерные TPR-мотивы [Scheufler et al., 2000; Smith et al., 1993; Honoré et al., 1992]. Эти структурные элементы функционируют как молекулярный мост, обеспечивающий эффективный трансфер клиентских белков между шаперонными системами [Scheufler et al., 2000].
При нарушении процессов рефолдинга и задержке субстратов в комплексе с Hsp70 активируется альтернативный путь элиминации поврежденных белков, опосредованный белком CHIP (C-terminus of Hsp70-interacting protein) [Stankiewicz
et al., 2010; Connell et al., 2001; Meacham et al., 2001]. Данный регуляторный белок обладает двойной функциональной активностью и выступает как в роли ко-шаперона, так и проявляет Е3-убиквитинлигазную активность.
Молекулярный механизм действия CHIP заключается в конкурентном взаимодействии с C-концевым доменом Hsp70, связывании с SBDa-субдоменом и опосредованном TPR-доменом вытеснении белка HOP [Ballinger et al., 1999; Zhang et al., 2015]. Такая многоуровневая регуляция обеспечивает строгий контроль над процессингом клиентских белков, поддерживая корректный протеостаз в клетке.
1.2.1.5. Общий шаперонный цикл Hsp70
Суммируя предыдущие разделы, можно сделать вывод, что шаперонная функция Hsp70 обусловлена переключением между двумя конформационными состояниями: открытым, когда белок связан с АТФ и закрытым, когда белок связан с АДФ. Изначально Hsp70 находится в АТФ-связанном состоянии, при котором субдомен SBDa располагается вблизи NBD, а пептид-связывающий карман SBDß открыт для связывания с субстратом. Однако скорость ассоциации и диссоциации полипептидных молекул с SBDß АТФ-связанного Hsp70 велика, что не позволяет удерживать клиентские белки внутри субдомена [Yang et al., 2017].
Развернутый или частично свернутый субстрат (зарождающийся или денатурированный под влиянием стрессовых факторов белок) обнажает гидрофобные участки полипептидной цепи и доставляется к АТФ-связанному Hsp70 одним из нескольких ко-шаперонов - Hsp40. Гидролиз АТФ, ускоряемый Hsp40 благодаря наличию в его структуре J-домена, приводит к закрытию альфа-спиральной крышки пептид-связывающего домена и плотному контакту субстрата с Hsp70 для последующего рефолдинга. Таким образом, рефолдинг клиентских белков посредством Hsp70 происходит только в АДФ-связанной форме, которая обусловлена высоким сродством к субстрату и низкой величиной константы диссоциации [Banerjee et al., 2016].
Высвобождение клиентских белков происходит за счет смещения АДФ на АТФ в нуклеотид-связывающем домене Hsp70, которое катализируется ко-шаперонами- факторами обмена нуклеотидов (NEFs), например Bag-1/Hsp100.
Открытие альфа-спиральной «крышки», индуцированное АТФ-связыванием, позволяет высвобождать субстрат (рис.3) [Albakova et а!., 2020].
Рисунок 3. Функциональный цикл шаперона Hsp70. (А) АТФ связывается с NBD, что приводит к открытой конформации SBD, готовой для связывания с клиентом. (Б) Hsp40 транспортирует к Hsp70 полипептид. J-домен Hsp40 связывается с NBD Hsp70, стимулируя его АТФазную активность. Связывание C-хвоста Hsp70 с Hsp40-CTD1 смещает клиента к Hsp70, переводя Hsp70 в состояние, связанное с АДФ. (В) АДФ связывается с NBD, SBDa накрывает SBDfi, блокируя субстрат в SBD. (Г) NEF вытесняет АДФ из NBD, позволяя АТФ связываться в NBD, переводя Hsp70 в состояние с низким сродством. Адаптировано из [Albakova et al., 2020].
Если в ходе шаперонного цикла полипептид принимает правильную конформацию, он транспортируется к месту его локализации, если же молекула остается «неисправной» цикл рефолдинга повторяется вновь или полипептидная цепь проходит коррекцию в других системах- Шр70-Н8р90-шаперонном комплексе или в шаперонинах Hsp60 [Pratt et al., 2010].
В случае, когда не удается восстановить нативную конформацию, полипептид отправляется на протеасомную деградацию, опосредованную взаимодействием Hsp70 c белком CHIP через EEVD-мотив. CHIP является убиквитин-лигазой E3 и имеет сайты связывания не только для Hsp70 или Hsps, но и для фермента-убиквитин-носителя E2, доставляющего убиквитин к пептиду [Connell et al., 2001].
Этого достаточно для того, чтобы белок проник в протеасому и расщепился [Tai et а1., 2008].
Таким образом, АТФазный цикл Hsp70 формирует систему контроля качества белка или механизм деградации и, в зависимости от состояния белка, отправляет его либо на повторную укладку, либо на утилизацию.
В условиях клеточного стресса, в том числе при химиотерапии, индукция экспрессии Шр70 обеспечивает поддержание протеостаза за счет регуляции конформационного состояния денатурированных и поврежденных белковых молекул [Ко11еп et а1., 1999]. Многофункциональность данного шаперона проявляется в следующих ключевых физиологических процессах: (1) транслокация полипептидных цепей в специфические субклеточные компартменты; (2) обеспечение корректного фолдинга белков в цитозольном пространстве, эндоплазматическом ретикулуме и митохондриальном матриксе; (3) протеолитическая деградация конформационно нестабильных белковых структур; (4) диссоциация олигомерных белковых комплексов; (5) модуляция активности регуляторных белков; (6) рефолдинг белков с нарушенной третичной структурой; (7) транслокация белков через митохондриальные мембраны [Уоо8 et а1., 2003].
Кроме того, доменная организация позволяет Шр70 образовывать комплексы с различными белками и модулировать их функциональную активность. Одними из множества полипептидных молекул, взаимодействующих с шапероном, являются белки, участвующие в апоптозе. Такая опция Шр70 особенно важна для опухолевых клеток, поскольку терапевтические методы направлены на активацию данного механизма клеточной гибели.
1.2.2. Hsp70 как регулятор ключевых апоптотических факторов в злокачественных клетках
1.2.2.1. Клеточный сигналинг при апоптозе
Злокачественные клетки демонстрируют повышенную зависимость от шаперонов, что позволяет им выживать в условиях хронического стресса, включая гипоксию, дефицит питательных веществ или терапевтическое воздействие [Кйо88а et а1., 1962]. Отмечено, что высокий уровень шаперонов в опухолевых клетках
способствует подавлению апоптоза —программируемой клеточной гибели, которая активируется в период лечения заболевания цитотоксическими препаратами [Solary et al., 2000]. Молекулярные механизмы апоптоза реализуются через два основных сигнальных каскада, регулируемых семейством цистеиновых протеаз (каспаз) [Nicholson et al., 1997]: внутренний (митохондриальный) и внешний (опосредованный рецепторами). Оба механизма сигнальной трансдукции сходятся на уровне эффекторной каспазы-3, инициирующей характерные морфологические и биохимические изменения, ассоциированные с апоптозом (рис.4) [Earnshaw et al., 1999].
Рисунок 4. Участие Hsp70 в сигнальных путях апоптоза. Адаптировано из [Albakova et al, 2020].
Митохондриальный путь активируется в ответ на внутриклеточные стрессовые сигналы и сопровождается экспрессией проапоптотических факторов. Эти молекулы концентрируются в митохондриях, где их активность регулируется белками семейства Bcl-2 [Kaufmann et al., 2007]. Данное семейство включает три функциональные группы: антиапоптотические белки (Bcl-2, Bcl-xL), мультидоменные проапоптотические эффекторы (Bax, Bak) и BH3-содержащие белки (например, Bid), которые активируют Bax/Bak [Wei et al., 2001; Zong et al., 2001; Breckenridge et al., 2004; Cheng et al., 2001]. Ключевым событием является
высвобождение цитохрома С, который в цитозоле взаимодействует с Ара^1, формирует апоптосому и приводит к активации каспазы-9 с последующей активацией каспазы-3, активируя клеточную гибель [Бееге et а1., 2000, Sverchinsky et а1., 2018].
Внешний путь инициируется рецепторами семейства TNF, что приводит к образованию сигнального комплекса и активации каспаз-8/10 [Vostako1aei et а1., 2021]. Активированная каспаза-8 может либо непосредственно запускать каскад, либо индуцировать митохондриальную проницаемость, обеспечивая взаимодействие между двумя путями апоптоза [Ьио et а1., 1998; Li et а1., 1998].
Белки теплового шока, в частности Шр70, проявляют выраженную антиапоптотическую активность преимущественно за счет ингибирования каспаз. Экспериментально показано, что сверхэкспрессия Шр70 обеспечивает устойчивость к апоптозу в различных клеточных моделях при действии разнообразных стрессоров, включая накопление денатурированных белков, окислительный стресс и повреждение ДНК, возникающее при терапии химиопрепаратами [Оатдо et а1., 2006; Mosser et а1., 2000; Mosseг et а1., 2004]. Напротив, снижение уровня Шр70 с использованием антисмысловых конструкций или siRNA повышает чувствительность клеток к апоптотическим стимулам [Aghdassi et а1., 2007; ОигЬихаш et а1., 2001]. В некоторых случаях деплеция Hsp70 сама по себе достаточна для активации каспазы-3 и индукции апоптоза [Aghdassi et а1., 2007].
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Активация противоопухолевого иммунитета шапероном HSP70, введенным в состав везикул растительного происхождения2025 год, кандидат наук Гараева Луиза Абдул-Азизовна
Механизмы дифференциальных эффектов шаперона Sis1 на прионы дрожжей Saccharomyces cerevisiae2023 год, кандидат наук Барбитов Юрий Александрович
Изменение популяционного состава и характеристик системы шаперон-зависимого гомеостаза у циркулирующих клеток иммунной системы при развитии болезни Паркинсона2023 год, кандидат наук Вавилова Юлия Дмитриевна
Участие уникального инсерционного домена АТР-зависимой Lon-протеазы из Escherichia coli в формировании активной структуры и функционировании фермента2020 год, кандидат наук Куджаев Арсен Мизамудинович
Влияние делеции гена малого белка теплового шока Hsp67Bc на устойчивость Drosophila melanogaster к различным типам стресса2022 год, кандидат наук Малькеева Дина Александровна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Микеладзе Марина Александровна, 2025 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Abbas Z., Rehman S. An Overview of Cancer Treatment Modalities // Neoplasia. 2018. Vol. 1. P. 1-15.
Aghdassi A., Phillips P., Dudeja V. et al. Heat shock protein 70 increases tumorigenicity and inhibits apoptosis in pancreatic adenocarcinoma // Cancer Res. 2007. Vol. 67, № 2. P. 616-625.
Aguirre-Ghiso J.A. Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy // Nature Reviews Cancer. 2007. Vol. 7, № 11. P. 834-846.
Aits S., Jaattela M. Lysosomal cell death at a glance // J. Cell Sci. 2013. Vol. 126, Pt 9. P. 1905-1912.
Akakura S., Yoshida M., Yoneda Y., Horinouchi S. A role for Hsc70 in regulating nucleocytoplasmic transport of a temperature-sensitive p53 (p53Val-135) // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, № 18. P. 14649-14657.
Al Tameemi W., Dale T.P., Al-Jumaily R.M.K., Forsyth N.R. Hypoxia-Modified Cancer Cell Metabolism // Front. Cell Dev. Biol. 2019. Vol. 7. P. 4.
Albakova Z., Armeev G.A., Kanevskiy L.M. et al. HSP70 Multi-Functionality in Cancer // Cells. 2020. Vol. 9, № 3. P. 587.
Alhasan B., Gladova Y.A., Sverchinsky D.V., et al. Hsp70 Negatively Regulates Autophagy via Governing AMPK Activation, and Dual Hsp70-Autophagy Inhibition Induces Synergetic Cell Death in NSCLC Cells // Int. J. Mol. Sci. 2024. Vol. 25, № 16. P. 9090.
Alhasan B., Mikeladze M., Guzhova I., Margulis B. Autophagy, molecular chaperones, and unfolded protein response as promoters of tumor recurrence // Cancer Metastasis Rev. 2023. Vol. 42, № 1. P. 217-254.
Ando K., Oki E., Zhao Y. et al. Mortalin is a prognostic factor of gastric cancer with normal p53 function // Gastric Cancer. 2014. Vol. 17, № 2. P. 255-262.
Andrabi S.A., Umanah G.K.E., Chang C. et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-dependent energy depletion occurs through inhibition of glycolysis // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2014. Vol. 111, № 28. P. 10209-10214.
Andrade J., Zhao H., Titus B. et al. The EF-hand Ca2+-binding protein p22 plays a role in microtubule and endoplasmic reticulum organization and dynamics // Mol. Biol. Cell. 2004. Vol. 15, № 11. P. 4822-4831.
Arakawa A., Handa N., Ohsawa N. et al. The C-terminal BAG domain of BAG5 induces conformational changes of the Hsp70 nucleotide-binding domain for ADP-ATP exchange // Structure. 2010. Vol. 18, № 3. P. 309-319.
Arakawa A. et al. Biochemical and structural studies on the high affinity of Hsp70 for ADP // Protein Sci. 2011. Vol. 20, № 8. P. 1367-1379.
Asea A. et al. Novel signal transduction pathway utilized by extracellular HSP70: role of toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277, № 17. P. 1502815034.
Azad N. et al. S-nitrosylation of Bcl-2 inhibits its ubiquitin-proteasomal degradation: a novel antiapoptotic mechanism that suppresses apoptosis // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281, № 45. P. 34124-34134.
Azoulay-Zohar H. et al. In self-defence: hexokinase promotes voltage-dependent anion channel closure and prevents mitochondria-mediated apoptotic cell death // Biochem. J. 2004. Vol. 377, Pt 2. P. 347-355.
Bae B.I. et al. p53 mediates cellular dysfunction and behavioral abnormalities in Huntington's disease // Neuron. 2005. Vol. 47, № 1. P. 29-41.
Bakhoum S.F. et al. Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response // Nature. 2018. Vol. 553, № 7689. P. 467-472.
Ballinger C.A. et al. Identification of CHIP, a Novel Tetratricopeptide Repeat-Containing Protein That Interacts with Heat Shock Proteins and Negatively Regulates Chaperone Functions // Mol. Cell. Biol. 1999. Vol. 19, № 6. P. 4535-4545.
Banerjee R. et al. Monitoring conformational heterogeneity of the lid of DnaK substrate-binding domain during its chaperone cycle // FEBS J. 2016. Vol. 283, № 15. P. 2853-2868.
Barnum K.J., O'Connell M.J. Cell Cycle Regulation by Checkpoints // Cell Cycle Control / ed. by E. Noguchi, M. Gadaleta. New York: Humana Press, 2014. P. 9-25.
Basu S., Binder R.J., Ramalingam T. [et al.] CD91 is a common receptor for heat shock proteins gp96, hsp90, hsp70, and calreticulin // Immunity. 2001. Vol. 14. No. 3. P. 303313.
Bedard K., Krause K.H. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology // Physiol. Rev. 2007. Vol. 87, № 1. P. 245-313.
Beere H.M. Stress management — heat shock protein-70 and the regulation of apoptosis // Trends Cell Biol. 2001. Vol. 11, № 1. P. 6-10.
Beere H.M. et al. Heat-shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to the Apaf-1 apoptosome // Nat. Cell Biol. 2000. Vol. 2, № 8. P. 469-475.
Bernardi R., Pandolfi P.P. Role of PML in apoptosis // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007. Vol. 8, № 12. P. 1006-1016.
Biggs W.H. et al. Protein kinase B/Akt-mediated phosphorylation promotes nuclear exclusion of the winged helix transcription factor FKHR1 // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1999. Vol. 96, № 13. P. 7421-7426.
Bodoor K. et al. Heat Shock protein association with clinico-pathological characteristics of gastric cancer in Jordan: HSP70 is predictive of poor prognosis // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2016. Vol. 17, № 8. P. 3927-3935.
Bracher A., Verghese J. The nucleotide exchange factors of Hsp70 molecular chaperones // Front. Mol. Biosci. 2015. Vol. 2. P. 10.
Brand M.D. Mitochondrial generation of superoxide and hydrogen peroxide as the source of mitochondrial redox signaling // Free Radic. Biol. Med. 2016. Vol. 100. P. 14-31.
Breckenridge D.G., Xue D. Regulation of mitochondrial membrane permeabilization by BCL-2 family proteins and caspases // Curr. Opin. Cell Biol. 2004. Vol. 16, № 6. P. 647652.
Brigelius-Flohe R., Maiorino M. Glutathione peroxidases // Biochim. Biophys. Acta. 2013. Vol. 1830, № 5. P. 3289-3303.
Brodsky J.L., Bracher A. Nucleotide exchange factors for Hsp70 molecular chaperones // Molecular Chaperones. 2007. P. 1-12.
Broker L.E. et al. Cathepsin B mediates caspase-independent cell death induced by microtubule stabilizing agents in non-small cell lung cancer cells // Cancer Res. 2004. Vol. 64, № 1. P. 27-30.
Brown J.S. et al. Updating the Definition of Cancer // Mol. Cancer Res. 2023. Vol. 21, № 11. P. 1142-1147.
Bruick R.K., McKnight S.L. A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF // Science. 2001. Vol. 294, № 5545. P. 1337-1340.
Budina-Kolomets A. et al. Comparison of the activity of three different HSP70 inhibitors on apoptosis, cell cycle arrest, autophagy inhibition, and HSP90 inhibition // Cancer Biol. Ther. 2014. Vol. 15, № 2. P. 194-199.
Budina-Kolomets A. et al. Comparison of the activity of three different HSP70 inhibitors on apoptosis, cell cycle arrest, autophagy inhibition, and HSP90 inhibition // Cancer Biol. Ther. 2014. Vol. 15, № 2. P. 194-199.
Budina-Kolomets A. et al. HSP70 Inhibition Limits FAK-Dependent Invasion and Enhances the Response to Melanoma Treatment with BRAF Inhibitors // Cancer Research. 2016. Vol. 76. No. 9. P. 2720-2730.
Budina-Kolomets A. et al. HSP70 inhibition limits FAK-dependent invasion and enhances the response to melanoma treatment with BRAF inhibitors // Cancer Res. 2016. Vol. 76, № 9. P. 2720-2730.
Butterfield D.A. et al. Methionine oxidation in GAPDH: Role in neurodegeneration // Free Radic. Biol. Med. 2017. Vol. 108. P. 110-116.
Butterfield D.A. et al. Redox proteomics in selected neurodegenerative disorders: from its infancy to future applications // J. Neurochem. 2010. Vol. 114, № 1. P. 1-12.
Chou C.W., Wu C.P. et al. Tumor cycling hypoxia induces chemoresistance in glioblastoma multiforme by upregulating the expression and function of ABCB1 // Neuro Oncol. 2012. Vol. 14, № 10. P. 1227-1238.
Cairns R.A. et al. Regulation of cancer cell metabolism // Nat. Rev. Cancer. 2011. Vol. 11, № 2. P. 85-95.
Calderwood S.K. et al. Extracellular HSPs: The complicated roles of extracellular HSPs in immunity // Front. Immunol. 2016. Vol. 7. P. 159.
Calderwood S.K. et al. Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis // Trends Biochem. Sci. 2006. Vol. 31, № 3. P. 164-172.
Cande C. et al. Apoptosis-inducing factor (AIF): caspase-independent after all // Cell Death Differ. 2004. Vol. 11, № 6. P. 591-595.
Carbone A. Cancer Classification at the Crossroads // Cancers (Basel). 2020. Vol. 12, № 4. P. 980.
Carmeliet P. et al. Role of HIF-1a in hypoxia-mediated apoptosis, cell proliferation and tumour angiogenesis // Nature. 1998. Vol. 394, № 6692. P. 485-490.
Carujo S. et al. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase is a SET-binding protein and regulates cyclin B-cdk1 activity // Oncogene. 2006. Vol. 25, № 59. P. 7766-7773.
Chakafana G. et al. The Link That Binds: The Linker of Hsp70 as a Helm of the Protein's Function // Biomolecules. 2019. Vol. 9, № 10. P. 543.
Chalmin F. et al. Membrane-associated Hsp72 from tumor-derived exosomes mediates STAT3-dependent immunosuppressive function of mouse and human myeloid-derived suppressor cells // J. Clin. Invest. 2010. Vol. 120, № 2. P. 457-471.
Cheeseman M. et al. Exploiting Protein Conformational Change to Optimize Adenosine-Derived Inhibitors of HSP70 // J. Med. Chem. 2016. Vol. 59, № 10. P. 4625-4636.
Chen S.F. et al. Quercetin suppresses drug-resistant spheres via the p38 MAPK-Hsp27 apoptotic pathway in oral cancer cells // PLoS ONE. 2019. Vol. 14, № 5. P. 256
Chen W. et al. HSPA12B overexpression induces cisplatin resistance in non-small-cell lung cancer by regulating the PI3K/Akt/NF-KB signaling pathway // Oncol. Lett. 2018. Vol. 15, № 3. P. 3883-3889.
Cheng E.H. et al. BCL-2, BCL-X(L) sequester BH3 domain-only molecules preventing BAX- and BAK-mediated mitochondrial apoptosis // Mol. Cell. 2001. Vol. 8, № 3. P. 705711.
Ciocca D.R. et al. Heat shock proteins and heat shock factor 1 in carcinogenesis and tumor development // Arch. Toxicol. 2013. Vol. 87, № 1. P. 19-48.
Ciocca D.R., Calderwood S.K. Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications // Cell Stress Chaperones. 2005. Vol. 10, № 2. P. 86103.
Coffey J.C., O'Leary D.P. The mesentery: structure, function, and role in disease // Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2016. Vol. 1, № 3. P. 238-247.
Colell A. et al. Novel roles for GAPDH in cell death and carcinogenesis // Cell Death Differ. 2009. Vol. 16, № 12. P. 1573-1581.
Connell P. et al. The co-chaperone CHIP regulates protein triage decisions mediated by heat-shock proteins // Nat. Cell Biol. 2001. Vol. 3, № 1. P. 93-96.
Coto-Llerena M., et al. TEAD4 promotes tumor development in patients with hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. 2021. Vol. 74, № 5. P. 1155-1167.
Creagh E.M. et al. Heat shock protein 70 inhibits caspase-dependent and -independent apoptosis in Jurkat T cells // Exp. Cell Res. 2000. Vol. 257, № 1. P. 58-66.
Dalle-Donne I. et al. Protein carbonylation, cellular dysfunction, and disease progression // J. Cell. Mol. Med. 2006. Vol. 10, № 2. P. 389-406.
Darrington E. et al. Vascular endothelial growth factor A, secreted in response to transforming growth factor-ß1 under hypoxic conditions, induces autocrine effects on migration of prostate cancer cells // Asian J. Androl. 2012. Vol. 14, № 5. P. 745-751.
Dastidar S.G. et al. Regulation of GAPDH by hypoxia inducible factor in hypoxic endothelial cells // J. Cell. Biochem. 2018. Vol. 119, № 2. P. 1994-2002.
Dastoor Z., Dreyer J.L. Nuclear translocation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase is a consequence of cell density // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, № 17. P. 14332-14340.
Daugaard M. et al. The heat shock protein 70 family: Highly homologous proteins with overlapping and distinct functions // FEBS Lett. 2007. Vol. 581, № 19. P. 3702-3710.
Del Rey M.J. et al. Hif-1a Knockdown Reduces Glycolytic Metabolism and Induces Cell Death of Human Synovial Fibroblasts Under Normoxic Conditions // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, № 1. P. 3644.
Denko N.C. Hypoxia, HIF-1 and glucose metabolism in the solid tumour // Nat. Rev. Cancer. 2008. Vol. 8, № 9. P. 705-713.
Devalaraja-Narashimha K., Padanilam B.J. PARP-1 inhibits glycolysis in ischemic kidneys // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. Vol. 20, № 1. P. 95-103.
Didelot C. et al. Therapeutic targeting of Hsp70 in cancer // Cancer Lett. 2007. Vol. 252, № 1. P. 154-162.
Dörfel M.J., Lyon G.J. The biological functions of Naa10 - From amino-terminal acetylation to human disease // Gene. 2015. Vol. 567, № 2. P. 103-131.
Durrieu C. et al. Binding of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase to microtubules // Eur. J. Biochem. 1987. Vol. 170, № 1-2. P. 185-191.
Earnshaw W.C. et al. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis // Annu. Rev. Biochem. 1999. Vol. 68. P. 383-424.
Elliott E. et al. BAG-1 associates with Hsc70.Tau complex and regulates the proteasomal degradation of Tau protein // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282, № 51. P. 37276-37284.
Emami Nejad A. et al. The role of hypoxia in the tumor microenvironment and development of cancer stem cell: a novel approach to developing treatment // Cancer Cell Int. 2021. Vol. 21, № 1. P. 62.
Fattman C.L. et al. Extracellular superoxide dismutase in biology and medicine // Free Radic. Biol. Med. 2003. Vol. 35, № 3. P. 236-256.
Favaro E. et al. MicroRNA-210 regulates mitochondrial free radical response to hypoxia and Krebs cycle in cancer cells by targeting iron sulfur cluster protein ISCU // PLoS ONE. 2010. Vol. 5, № 4.
Feng X. et al. HSP70 induction by ING proteins sensitizes cells to tumor necrosis factor alpha receptor-mediated apoptosis // Mol. Cell. Biol. 2006. Vol. 26, № 24. P. 9244-9255.
Foghsgaard L. et al. Cathepsin B acts as a dominant execution protease in tumor cell apoptosis induced by tumor necrosis factor // J. Cell Biol. 2001. Vol. 153, № 5. P. 9991010.
Ford C.A. et al. Oncogenic properties of apoptotic tumor cells in aggressive B cell lymphoma // Curr. Biol. 2015. Vol. 25, № 5. P. 577-588.
Foster M.W. et al. Protein S-nitrosylation in health and disease: current status and future directions // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2009. Vol. 49. P. 133-151.
Fujimura M. et al. GAPDH-SET interactions in cancer // Cancer Res. 2009. Vol. 69, № 14. P. 5633-5638.
Gabai V.L. et al. Hsp72-mediated suppression of c-Jun N-terminal kinase is implicated in development of tolerance to caspase-independent cell death // Mol. Cell. Biol. 2000. Vol. 20, № 18. P. 6826-6836.
Galli S. et al. GAPDH in mitochondrial recovery // Cell Death Dis. 2016. Vol. 7, № 1. P. 2045.
Galluzzi L. et al. Caspase-3 and prostaglandins signal for tumor regrowth in cancer therapy // Oncogene. 2012. Vol. 31, № 24. P. 2805-2808.
Gao X.C. et al. The C-terminal helices of heat shock protein 70 are essential for J-domain binding and ATPase activation // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287, № 8. P. 6044-6052.
Garrido C. et al. Heat shock proteins 27 and 70: anti-apoptotic proteins with tumorigenic properties // Cell Cycle. 2006. Vol. 5, № 22. P. 2592-2601.
Gehrmann M. et al. Tumor imaging and targeting potential of an Hsp70-derived 14-mer peptide // PLoS ONE. 2014. Vol. 9, № 8. P. e105344.
Gladkova C. et al. Mechanism of parkin activation by PINK1 // Nature. 2018. Vol. 558, № 7709. P. 410-414.
Golias T. et al. Microenvironmental control of glucose metabolism in tumors by regulation of pyruvate dehydrogenase // Int. J. Cancer. 2016. Vol. 139, № 1. P. 23-30.
Gong J. et al. Targeting the hsp70 gene delays mammary tumor initiation and inhibits tumor cell metastasis // Oncogene. 2015. Vol. 34, № 43. P. 5460-5471.
Gordan J.D. et al. HIF-2a promotes hypoxic cell proliferation by enhancing c-Myc transcriptional activity // Cancer Cell. 2007. Vol. 11, № 4. P. 335-347.
Gorrini C. et al. Modulation of oxidative stress as an anticancer strategy // Nat. Rev. Drug Discov. 2013. Vol. 12, № 12. P. 931-947.
Graven K.K., Farber H.W. Endothelial cell hypoxic stress proteins // J. Lab. Clin. Med. 1994. Vol. 124, № 6. P. 803-815.
Grossmann J. et al. Heat shock protein 70 (HSP70) peptide-activated dendritic cells (DC) induce specific cytotoxic T lymphocyte (CTL) responses // J. Mol. Biol. 2004. Vol. 342, № 3. P. 831-843.
Guerra L. et al. Stromal microenvironment in type VII collagen-deficient skin: The ground for squamous cell carcinoma development // Matrix Biol. 2017. Vol. 63. P. 1-10.
Guicciardi M.E. et al. Cathepsin B contributes to TNF-alpha-mediated hepatocyte apoptosis by promoting mitochondrial release of cytochrome c // J. Clin. Invest. 2000. Vol. 106, № 9. P. 1127-1137.
Guo F. et al. Mechanistic role of heat shock protein 70 in Bcr-Abl-mediated resistance to apoptosis in human acute leukemia cells // Blood. 2005. Vol. 105, № 3. P. 1246-1255.
Gupta R.S., Singh B. Phylogenetic analysis of 70 kD heat shock protein sequences suggests a chimeric origin for the eukaryotic cell nucleus // Curr. Biol. 1994. Vol. 4, № 12. P. 11041114.
Gurbuxani S. et al. Selective depletion of inducible HSP70 enhances immunogenicity of rat colon cancer cells // Oncogene. 2001. Vol. 20, № 51. P. 7478-7485.
Guzhova I. et al. Hsp70 prevents aggregation of GAPDH in neurodegenerative models // J. Neurochem. 2011. Vol. 117, № 3. P. 578-589.
Ha J.H., McKay D.B. Kinetics of nucleotide-induced changes in the tryptophan fluorescence of the molecular chaperone Hsc70 and its subfragments suggest the ATP-induced conformational change follows initial ATP binding // Biochemistry. 1995. Vol. 34, № 36. P. 11635-11644.
Halestrap A.P. The SLC16 gene family — structure, role and regulation in health and disease // Mol. Aspects Med. 2013. Vol. 34, № 2-3. P. 337-349.
Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions // Cancer Discov. 2022. Vol. 12, № 1. P. 31-46.
Hara M.R. et al. S-nitrosylated GAPDH initiates apoptotic cell death by nuclear translocation following Siah1 binding // Nat. Cell Biol. 2005. Vol. 7, № 7. P. 665-674.
Hara M.R. et al. Neuroprotection by pharmacologic blockade of the GAPDH death cascade // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006. Vol. 103, № 10. P. 3887-3889.
Harada H. How can we overcome tumor hypoxia in radiation therapy? // J. Radiat. Res. 2011. Vol. 52, № 5. P. 545-556.
Hartl F.U. et al. Molecular chaperones in protein folding and proteostasis // Nature. 2011. Vol. 475, № 7356. P. 324-332.
Higashimura Y. et al. Induction of GAPDH by hypoxia through HIF-1 in breast cancer cells // Cancer Sci. 2011. Vol. 102, № 5. P. 1042-1047.
Holley A.K. et al. Manganese superoxide dismutase: guardian of the powerhouse // Int. J. Mol. Sci. 2011. Vol. 12, № 10. P. 7114-7162.
Honoré B. et al. Molecular cloning and expression of a transformation-sensitive human protein containing the TPR motif and sharing identity to the stress-inducible yeast protein STI1 // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267, № 12. P. 8485-8491.
Hu G. et al. A novel endothelial-specific heat shock protein HspA12B is required in both zebrafish development and endothelial functions in vitro // J. Cell Sci. 2006. Vol. 119, Pt 19. P. 4117-4126.
Huang J. et al. Rotenone-induced apoptosis is mediated by p38 and JNK MAP kinases in human dopaminergic SH-SY5Y cells // Toxicol. Sci. 2009. Vol. 109, № 2. P. 247-257.
Huang L. et al. Blockade of HSP70 by VER-155008 synergistically enhances bortezomib-induced cytotoxicity in multiple myeloma // Cell Stress Chaperones. 2020. Vol. 25, № 2. P. 357-367.
Huang Q. et al. Caspase-3-mediated stimulation of tumor cell repopulation during cancer radiotherapy // Nat. Med. 2011. Vol. 17, № 7. P. 860-866.
Hunt C., Morimoto R.I. Conserved features of eukaryotic Hsp70 genes revealed by comparison with the nucleotide sequence of human Hsp70 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. Vol. 82, № 19. P. 6455-6459.
Jaattela M. et al. Cathepsin D mediates caspase-independent cell death induced by microtubule stabilizing agents // Cell Death Differ. 2003. Vol. 10, № 5. P. 558-568.
Jaattela M., Tschopp J. Caspase-independent cell death in T lymphocytes // Nat. Immunol. 2003. Vol. 4, № 5. P. 416-423.
Jaattela M. et al. Hsp70 exerts its anti-apoptotic function downstream of caspase-3-like proteases // EMBO J. 1998. Vol. 17, № 21. P. 6124-6134.
Jafari A. et al. HSP90 and Co-chaperones: Impact on Tumor Progression and Prospects for Molecular-Targeted Cancer Therapy // Cancer Invest. 2020. Vol. 38, № 6. P. 310-328.
Jamasbi E. et al. The cell cycle, cancer development and therapy // Mol. Biol. Rep. 2022. Vol. 49, № 11. P. 10875-10883.
Jiang J. et al. CHIP is a U-box-dependent E3 ubiquitin ligase: identification of Hsc70 as a target for ubiquitylation // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, № 46. P. 42938-42944.
Jiang Y. et al. Structural basis for client recognition and activity of Hsp40 chaperones // Science. 2019. Vol. 365, № 6459. P. 1313-1319.
Jing X., Yang F., Shao C. et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment // Mol. Cancer. 2019. Vol. 18, № 1. P. 157.
Jolly C., Morimoto R.I. Role of the heat shock response and molecular chaperones in oncogenesis and cell death // J. Natl. Cancer Inst. 2000. Vol. 92, № 19. P. 1564-1572.
Jonas E.A. et al. GAPDH maintains mitochondrial membrane potential // Biochim. Biophys. Acta Bioenerg. 2015. Vol. 1847, № 6-7. P. 618-626.
Joseph J.V. et al. Hypoxia enhances migration and invasion in glioblastoma by promoting a mesenchymal shift mediated by the HIF-1a-ZEB1 axis // Cancer Lett. 2015. Vol. 359, № 1. P. 107-116.
Kalinowska M. et al. Regulation of the human apoptotic DNase/RNase endonuclease G: involvement of Hsp70 and ATP // Apoptosis. 2005. Vol. 10, № 4. P. 821-830.
Kampinga H.H., Craig E.A. The HSP70 chaperone machinery: J proteins as drivers of functional specificity // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010. Vol. 11, № 8. P. 579-592.
Kasioumi P. et al. Hsp70 (HSP70A1A) downregulation enhances the metastatic ability of cancer cells // International Journal of Oncology. 2019. Vol. 54. No. 3. P. 821-832.
Kaufmann S.H. The intrinsic pathway of apoptosis // Apoptosis, Senescence, and Cancer / ed. by D.A. Gewirtz, S.E. Holt, S. Grant. Totowa: Humana Press, 2007. P. 3-30.
Kim J.W., Dang C.V. Multifaceted roles of glycolytic enzymes // Trends Biochem. Sci. 2005. Vol. 30, № 3. P. 142-150.
Kim J.W. et al. HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia // Cell Metab. 2006. Vol. 3, № 3. P. 177185.
Kirkegaard T., Jäättelä M. Lysosomal involvement in cell death and cancer // Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2009. Vol. 1793, № 4. P. 746-754.
Kirkegaard-S0rensen T. et al. Hsp70 stabilizes lysosomes and reverts Niemann-Pick disease-associated lysosomal pathology // Nature. 2008. Vol. 453, № 7195. P. 549-553.
Kirkman H.N., Gaetani G.F. Mammalian catalase: a venerable enzyme with new mysteries // Trends Biochem. Sci. 2007. Vol. 32, № 1. P. 44-50.
Kohler V., Andreasson C. Hsp70-Mediated quality control: Should I stay or should I go? // Biol. Chem. 2020. Vol. 401, № 11. P. 1233-1248.
Komarova E.Y. et al. Downstream caspases are novel targets for the antiapoptotic activity of the molecular chaperone Hsp70 // Cell Stress Chaperones. 2004. Vol. 9, № 3. P. 265275.
Kornberg M.D. et al. GAPDH mediates nitrosylation of nuclear proteins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107, № 15. P. 6868-6873.
Kotoglou P. et al. Hsp70 translocates to the nuclei and nucleoli, binds to XRCC1 and PARP-1, and protects HeLa cells from single-strand DNA breaks // Cell Stress Chaperones. 2009. Vol. 14, № 4. P. 391-406.
Kumagai H., Sakai H. A porcine brain protein (35 K protein) which bundles microtubules and its identification as glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase // J. Biochem. 1983. Vol. 93, № 5. P. 1259-1269.
Kumar S. et al. Targeting Hsp70: a possible therapy for cancer // Cancer Lett. 2016. Vol. 374, № 1. P. 156-166.
Kusner L.L. et al. The role of GAPDH in calcium signaling // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279, № 45. P. 46304-46312.
Lai W. et al. Extracellular HMGB1 interacts with RAGE and promotes chemoresistance in acute leukemia cells // Cancer Cell Int. 2021. Vol. 21, № 1. P. 700.
Lando D. et al. FIH-1 is an asparaginyl hydroxylase enzyme that regulates the transcriptional activity of hypoxia-inducible factor // Genes Dev. 2002. Vol. 16, № 12. P. 1466-1471.
Lazarev V.F. et al. Sensitizing tumor cells to conventional drugs: HSP70 chaperone inhibitors, their selection and application in cancer models // Cell Death Dis. 2018. Vol. 9, № 2. P. 41.
Lee J.S. et al. HSP70 deficiency results in activation of c-Jun N-terminal Kinase, extracellular signal-regulated kinase, and caspase-3 in hyperosmolarity-induced apoptosis // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280, № 8. P. 6634-6641.
Letai A.G. Diagnosing and exploiting cancer's addiction to blocks in apoptosis // Nat. Rev. Cancer. 2008. Vol. 8, № 2. P. 121-132.
Li H. et al. Induction of phosphoglycerate kinase 1 gene expression by hypoxia // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271, № 35. P. 21262-21267.
Li H. et al. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis // Cell. 1998. Vol. 94, № 4. P. 491-501.
Li X. et al. Conditioned medium from mesenchymal stem cells enhances the migration of hepatoma cells through CXCR4 up-regulation and F-actin remodeling // Biotechnol. Lett. 2017. Vol. 39, № 9. P. 1381-1389.
Li X. et al. Analogues of the allosteric heat shock protein 70 (Hsp70) inhibitor, MKT-077, as anti-cancer agents // ACS Med. Chem. Lett. 2013. Vol. 4, № 11. P. 1042-1047.
Liang X.H. et al. Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1 // Nature. 1999. Vol. 402, № 6762. P. 672-676.
Liberti M.V., Locasale J.W. The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? // Trends Biochem. Sci. 2016. Vol. 41, № 3. P. 211-218.
Linder M. et al. The role of extracellular HSP70 in the function of tumor-associated immune cells // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, № 18. P. 4721.
Liou Y.C. et al. Role of the prolyl isomerase Pin1 in protecting against age-dependent neurodegeneration // Nature. 2003. Vol. 424, № 6948. P. 556-561.
Liu J. et al. PD-1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors in Tumor Immunotherapy // Front. Pharmacol. 2021. Vol. 12. P. 731798.
Liu Q.L. et al. Heat shock protein 70 binds caspase-activated DNase and enhances its activity in TCR-stimulated T cells // Blood. 2003. Vol. 102, № 5. P. 1788-1796.
Lu H. et al. Hypoxia-inducible factor 1 activation by aerobic glycolysis implicates the Warburg effect in carcinogenesis // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277, № 26. P. 23111-23115.
Lui J.C., Kong S.K. Heat shock protein 70 inhibits the nuclear import of apoptosis-inducing factor to avoid DNA fragmentation in TF-1 cells during erythropoiesis // FEBS Lett. 2007. Vol. 581, № 1. P. 109-117.
Luo X. et al. Bid, a Bcl2 interacting protein, mediates cytochrome c release from mitochondria in response to activation of cell surface death receptors // Cell. 1998. Vol. 94, № 4. P. 481-490.
Mahon P.C. et al. FIH-1: a novel protein that interacts with HIF-1a and VHL to mediate repression of HIF-1 transcriptional activity // Genes Dev. 2001. Vol. 15, № 20. P. 26752686.
Mambula S.S., Calderwood S.K. Heat shock protein 70 is secreted from tumor cells by a nonclassical pathway involving lysosomal endosomes // J. Immunol. 2006. Vol. 177, № 11. P. 7849-7857.
Mansoori B. et al. The Different Mechanisms of Cancer Drug Resistance: A Brief Review // Adv. Pharm. Bull. 2017. Vol. 7, № 3. P. 339-348.
Masoud G.N., Li W. HIF-1a pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy // Acta Pharmaceutica Sinica B. 2015. Vol. 5. No. 5. P. 378-389.
Matsumori Y. et al. Hsp70 overexpression sequesters AIF and reduces neonatal hypoxic/ischemic brain injury // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2005. Vol. 25, № 7. P. 899910.
Maxwell P.H. et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis // Nature. 1999. Vol. 399, № 6733. P. 271-275.
Mayer M.P., Bukau B. Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism // Cell. Mol. Life Sci. 2005. Vol. 62, № 6. P. 670-684.
Mazure N.M., Pouyssegur J. Hypoxia-induced autophagy: cell death or cell survival? // Curr. Opin. Cell Biol. 2010. Vol. 22, № 2. P. 177-180.
Mazzeschi M. et al. The autocrine loop of ALK receptor and ALKAL2 ligand is an actionable target in colon cancer // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2022. Vol. 41, № 1. P. 113.
Meacham G.C. et al. The Hsc70 co-chaperone CHIP targets immature CFTR for proteasomal degradation // Nat. Cell Biol. 2001. Vol. 3, № 1. P. 100-105.
Mijatovic T. et al. Cardenolide-induced lysosomal membrane permeabilization demonstrates therapeutic benefits in experimental human non-small cell lung cancers // Neoplasia. 2006. Vol. 8, № 5. P. 402-412.
Mishra V. et al. Impact of minimal residual disease on relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia // Pediatr. Hematol. Oncol. 2023. Vol. 40, № 5. P. 1-12.
Mitra A. et al. EMT, CTCs and CSCs in tumor relapse and drug-resistance // Oncotarget. 2015. Vol. 6, № 13. P. 10697-10711.
Moeller B.J. et al. Radiation activates HIF-1 to regulate vascular radiosensitivity in tumors: role of reoxygenation, free radicals, and stress granules // Cancer Cell. 2004. Vol. 5, № 5. P. 429-441.
Mohr S. et al. Posttranslational modification of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase by S-nitrosylation and subsequent NADH attachment // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271, № 8. P. 4209-4214.
Moran L. et al. Heat shock of Drosophila melanogaster induces the synthesis of new messenger RNAs and proteins // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1978. Vol. 283, № 997. P. 391-406.
Mosser D.D. et al. Hsp72 and stress kinase c-jun N-terminal kinase regulate the bid-dependent pathway in tumor necrosis factor-induced apoptosis // Mol. Cell. Biol. 2002. Vol. 22, № 10. P. 3415-3424.
Mosser D.D. et al. The chaperone function of hsp70 is required for protection against stress-induced apoptosis // Mol. Cell. Biol. 2000. Vol. 20, № 19. P. 7146-7159.
Mosser D.D., Morimoto R.I. Molecular chaperones and the stress of oncogenesis // Oncogene. 2004. Vol. 23, № 16. P. 2907-2918.
Mullarky E., Cantley L.C. Diverting Glycolysis to Combat Oxidative Stress // Innovative Medicine: Basic Research and Development / ed. by K. Nakao, N. Minato, S. Uemoto. Tokyo: Springer, 2015.
Multhoff G. et al. A 14-mer Hsp70 peptide stimulates natural killer (NK) cell activity // Cell Stress Chaperones. 2012. Vol. 17, № 3. P. 325-334.
Multhoff G. et al. Membrane-bound Hsp70 — a tumor-specific recognition structure for NK cells // OncoImmunology. 2012. Vol. 1, № 4. P. 539-541.
Muñoz-Sánchez J., Chánez-Cárdenas M.E. The use of cobalt chloride as a chemical hypoxia model // J. Appl. Toxicol. 2019. Vol. 39, № 4. P. 556-570.
Murphy M.E. The HSP70 family and cancer // Carcinogenesis. 2013. Vol. 34, № 6. P. 11811188.
Murshid A. et al. The role of heat shock proteins in antigen cross presentation // Front. Immunol. 2013. Vol. 3. P. 63.
Nagao A. et al. HIF-1-Dependent Reprogramming of Glucose Metabolic Pathway of Cancer Cells and Its Therapeutic Significance // International Journal of Molecular Sciences. 2019. Vol. 20. No. 2. P. 238.
Nakajima H. et al. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase aggregate formation participates in oxidative stress-induced cell death // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284, № 49. P. 34331-34341.
Nakajima H. et al. Nuclear-translocated Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase promotes poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation during oxidative/nitrosative stress in stroke // J. Neurosci. 2015. Vol. 35, № 6. P. 2558-2574.
Nicholls D.G. et al. Mitochondrial bioenergetics and neurodegeneration // J. Neurochem. 2012. Vol. 120, Suppl 1. P. 3-19.
Nicholson D.W., Thornberry N.A. Caspases: killer proteases // Trends Biochem. Sci. 1997. Vol. 22, № 8. P. 299-306.
Noessner E.et al. Tumor-derived heat shock protein 70 peptide complexes are cross-presented by human dendritic cells // Journal of Immunology. 2002. Vol. 169. No. 10. P. 5424-5432.
Nollen E.A. et al. In vivo chaperone activity of heat shock protein 70 and thermotolerance // Mol. Cell. Biol. 1999. Vol. 19, № 3. P. 2069-2079.
Nylandsted J. et al. Heat shock protein 70 promotes cell survival by inhibiting lysosomal membrane permeabilization // J. Exp. Med. 2004. Vol. 200, № 4. P. 425-435.
Oberley L.W., Buettner G.R. Role of superoxide dismutase in cancer: a review // Cancer Res. 1979. Vol. 39, № 4. P. 1141-1149.
Ono K. et al. Susceptibility of lysosomes to rupture is a determinant for plasma membrane disruption in tumor necrosis factor alpha-induced cell death // Mol. Cell. Biol. 2003. Vol. 23, № 2. P. 665-676.
Opresko P.L. et al. The Werner syndrome helicase and exonuclease cooperate to resolve telomeric D loops in a manner regulated by TRF1 and TRF2 // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280, № 21. P. 21172-21180.
Overgaard J. Hypoxic radiosensitization: adored and ignored // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25, № 26. P. 4066-4074.
Palleros D.R. et al. ATP-induced protein-Hsp70 complex dissociation requires K+ but not ATP hydrolysis // Nature. 1993. Vol. 365, № 6447. P. 664-666.
Pang Q. et al. FANCC interacts with Hsp70 to protect hematopoietic cells from IFN-y/TNF-a-mediated cytotoxicity // EMBO J. 2001. Vol. 20, № 16. P. 4478-4489.
Papandreou I. et al. HIF-1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption // Cell Metab. 2006. Vol. 3, № 3. P. 187-197.
Park C.J., Seo Y.S. Heat shock proteins: A review of the molecular chaperones for plant immunity // Plant Pathology Journal. 2015. Vol. 31. № 4. P. 323-333.
Park H.S. et al. Heat shock protein hsp72 is a negative regulator of apoptosis signal-regulating kinase 1 // Mol. Cell. Biol. 2002. Vol. 22, № 22. P. 7721-7730.
Park J. et al. O-GlcNAcylation disrupts glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase homo-tetramer formation and mediates its nuclear translocation // Biochim. Biophys. Acta. 2009. Vol. 1793, № 7. P. 1198-1208.
Patra K.C., Hay N. The pentose phosphate pathway and cancer // Trends in Biochemical Sciences. 2014. Vol. 39. № 8. P. 347-354.
Peeters C.F. et al. Circulating tumor cells predict survival in patients with metastatic breast cancer // Journal of Clinical Oncology. 2005. Vol. 23. № 7. P. 1420-1430.
Pelham H.R. Hsp70 accelerates the recovery of nucleolar morphology after heat shock // EMBO Journal. 1984. Vol. 3. № 13. P. 3095-3100.
Pfeiffer T. et al. Cooperation and competition in the evolution of ATP-producing pathways // Science. 2001. Vol. 292. № 5516. P. 504-507.
Pfister K. et al. Patient survival by Hsp70 membrane phenotype: Association with different routes of metastasis // Cancer. 2007. Vol. 110. № 4. P. 926-935.
Pockley A.G. et al. Extracellular cell stress proteins as biomarkers of human disease // Biochemical Society Transactions. 2014. Vol. 42. № 6. P. 1744-1751.
Pockley A.G. et al. The immunoregulatory roles of HSP70 in cancer and autoimmune diseases // Trends in Immunology. 2014. Vol. 35. № 10. P. 477-487.
Pouyssegur J. et al. M. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression // Nature. 2006. Vol. 441. № 7092. P. 437-443.
Powers E.T. et al. Biological and chemical approaches to diseases of proteostasis deficiency // Annual Review of Biochemistry. 2009. Vol. 78. P. 959-991.
Pratt W.B. et al. Proposal for a role of the Hsp90/Hsp70-based chaperone machinery in making triage decisions when proteins undergo oxidative and toxic damage // Experimental Biology and Medicine. 2010. Vol. 235. № 3. P. 278-289.
Radogna F., Diederich M. Stress-induced cellular responses in immunogenic cell death // Biochemical Pharmacology. 2018. Vol. 153. P. 12-23.
Ran R. et al. Hsp70 promotes TNF-mediated apoptosis by binding IKKy and impairing NF-kB survival signaling // Genes & Development. 2004. Vol. 18. № 12. P. 1466-1481.
Ravagnan L. et al. Heat-shock protein 70 antagonizes apoptosis-inducing factor // Nature Cell Biology. 2001. Vol. 3. № 9. P. 839-843.
Recasens A., Munoz L. Targeting Cancer Cell Dormancy // Trends in Pharmacological Sciences. 2019. Vol. 40. № 2. P. 128-141.
Reed T.T., Ely J.T. S-Nitrosylation of GAPDH in neuronal apoptosis // Journal of Neurochemistry. 2002. Vol. 80. № 3. P. 361-371.
Rerole A.L. et al. Hsp70: Anti-apoptotic and tumorigenic protein // Methods in Molecular Biology. 2011. Vol. 787. P. 205-230.
Ribeil J.A. et al. Hsp70 regulates erythropoiesis by preventing caspase-3-mediated cleavage of GATA-1 // Nature. 2007. Vol. 445. № 7123. P. 102-105.
Ritossa F. A new puffing pattern induced by temperature shock and DNP in Drosophila // Cellular and Molecular Life Sciences. 1962. Vol. 18. № 12. P. 571-573.
Robbins A.R. et al. A mutation in glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase alters endocytosis in CHO cells // Journal of Cell Biology. 1995. Vol. 130. № 5. P. 1093-1104.
Rodina A. et al. The epichaperome is an integrated chaperome network that facilitates tumour survival // Nature Communications. 2016. Vol. 7. P. 12040.
Roperch J.P. et al. SIAH-1 promotes apoptosis and tumor suppression through a network including p53, p73, and HIPK2 // Nature Cell Biology. 1999. Vol. 1. № 4. P. E120-E126.
Rosati A. et al. BAG3: a multifaceted protein that regulates major cell pathways // Cell Death & Disease. 2011. Vol. 2. № 4. P. e141.
Rosenzweig R. et al. The Hsp70 chaperone network // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2019. Vol. 20. № 11. P. 665-680.
Roufayel R., Kadry S. Molecular Chaperone HSP70 and Key Regulators of Apoptosis - A Review // Current Molecular Medicine. 2019. Vol. 19. № 5. P. 315-325.
Ruchalski K. et al. Distinct Hsp70 domains mediate apoptosis-inducing factor release and nuclear accumulation // Journal of Biological Chemistry. 2006. Vol. 281. № 12. P. 78737880.
Ruckova E. et al. Alterations of the Hsp70/Hsp90 chaperone and the HOP/CHIP co-chaperone system in cancer // Cellular & Molecular Biology Letters. 2012. Vol. 17. No. 3. P. 446-458.
Sahara N. et al. In vivo evidence of CHIP up-regulation attenuating tau aggregation // Journal of Neurochemistry. 2005. Vol. 94. № 5. P. 1254-1263.
Sakahira H., Nagata S. Co-translational folding of caspase-activated DNase with Hsp70, Hsp40, and inhibitor of caspase-activated DNase // Journal of Biological Chemistry. 2002. Vol. 277. № 5. P. 3364-3370.
Salehi A.H. et al. AEG3482 is an antiapoptotic compound that inhibits Jun kinase activity and cell death through induced expression of heat shock protein 70 // Chemistry & Biology.
2006. Vol. 13. № 2. P. 213-223.
Samson A.L. et al. Oxidation of an exposed methionine instigates the polymerization of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase // Journal of Biological Chemistry. 2014. Vol. 289. № 40. P. 27582-27593.
Sawa A.. et al. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase: nuclear translocation participates in neuronal and nonneuronal cell death // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997. Vol. 94. № 21. P. 11669-11674.
Scarpulla R.C. Metabolic control of mitochondrial biogenesis through the PGC-1 family regulatory network // Biochimica et Biophysica Acta. 2011. Vol. 1813. № 7. P. 1269-1278.
Scheufler C. et al. Structure of TPR domain-peptide complexes: critical elements in the assembly of the Hsp70-Hsp90 multichaperone machine // Cell. 2000. Vol. 101. № 2. P. 199-210.
Schmitt E. et al. Intracellular and extracellular functions of heat shock proteins: repercussions in cancer therapy // Journal of Leukocyte Biology. 2007. Vol. 81. № 1. P. 1527.
Seidel K. et al. Structural basis of Hsp70-Hsp40 interaction // Nature Structural & Molecular Biology. 2016. Vol. 23. № 5. P. 427-435.
Semenza G.L. HIF-1 and human disease: one highly involved factor // Genes & Development. 2000. Vol. 14. № 16. P. 1983-1991.
Semenza G.L. HIF-1 and mechanisms of hypoxia sensing // Current Opinion in Cell Biology. 2001. Vol. 13. № 2. P. 167-171.
Semenza G.L. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) pathway // Science STKE. 2007. Vol.
2007. № 407. P. cm8.
Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine // Cell. 2012. Vol. 148. № 3. P. 399-408.
Sen N. et al. GAPDH mediates nuclear S-nitrosylation and apoptosis // Journal of Biological Chemistry. 2012. Vol. 287. № 33. P. 27971-27979.
Sen N. et al. Nitric oxide-induced nuclear GAPDH activates p300/CBP and mediates apoptosis // Nature Cell Biology. 2008. Vol. 10. № 7. P. 866-873.
Serrano-Puebla A., Boya P. Lysosomal membrane permeabilization in cell death: new evidence and implications for health and disease // Annals of the New York Academy of Sciences. 2016. Vol. 1371. № 1. P. 30-44.
Shanley T.P. et al. Heat shock inhibits phosphorylation of I-kappaBalpha // Shock. 2000. Vol. 14. № 4. P. 447-450.
Shevtsov M. et al. Combination of anti-cancer drugs with molecular chaperone inhibitors // International Journal of Molecular Sciences. 2014. Vol. 15. № 10. P. 19127-19153.
Shiao S.L. et al. Immune microenvironments in solid tumors: new targets for therapy // Genes & Development. 2011. Vol. 25. № 24. P. 2559-2572.
Shoshan-Barmatz V. et al. VDAC1 interacts with GAPDH in apoptosis // Biochimica et Biophysica Acta. 2010. Vol. 1798. № 7. P. 1339-1346.
Shuch B. et al. Advanced kidney cancer: role of medical therapy // Cancer Journal. 2012. Vol. 18. № 5. P. 432-438.
Sies H., Jones D.P. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2020. Vol. 21. № 7. P. 363-383.
Sirover M.A. GAPDH in stress responses // Biochimica et Biophysica Acta. 2011. Vol. 1813. № 4. P. 689-697.
Sirover M.A. GAPDH: A moonlighting protein with unusual cellular localization // Biochimica et Biophysica Acta. 2017. Vol. 1861. № 11. P. 2714-2724.
Sirover M.A. Subcellular dynamics of multifunctional protein regulation: Mechanisms of GAPDH intracellular translocation // Journal of Cellular Biochemistry. 2012. Vol. 113. № 7. P. 2193-2200.
Smith D.F. et al. Identification of a 60-kilodalton stress-related protein, p60, which interacts with hsp90 and hsp70 // Molecular and Cellular Biology. 1993. Vol. 13. № 2. P. 869-876.
Sokolenko A.P. et al. Molecular profiles of BRCA1-associated ovarian cancer treated by platinum-based therapy // International Journal of Cancer. 2020. Vol. 146. № 7. P. 18791890.
Solary E. et al. Positive and negative regulation of apoptotic pathways by cytotoxic agents in hematological malignancies // Leukemia. 2000. Vol. 14. № 10. P. 1833-1849.
Sonnenschein C., Soto A.M. The death of the cancer cell // Cancer Research. 2011. Vol. 71. № 13. P. 4334-4337.
Sossey-Alaoui K. et al. c-Abl-mediated phosphorylation of WAVE3 is required for lamellipodia formation and cell migration // Journal of Biological Chemistry. 2014. Vol. 289. № 46. P. 31850-31863.
Stangl S. et al. In vivo imaging of CT26 mouse tumours by using cmHsp70.1 monoclonal antibody // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2018. Vol. 22. № 1. P. 552-560.
Stankiewicz A.R. et al. Hsp70 inhibits heat-induced apoptosis upstream of mitochondria by preventing Bax translocation // Journal of Biological Chemistry. 2005. Vol. 280. № 46. P. 38729-38739.
Stankiewicz A.R. et al. Hsp70 inhibits heat-induced apoptosis upstream of mitochondria by preventing Bax translocation // Journal of Biological Chemistry. 2005. Vol. 280. № 46. P. 38729-38739.
Stankiewicz M. et al. CHIP participates in protein triage decisions by preferentially ubiquitinating Hsp70-bound substrates // FEBS Journal. 2010. Vol. 277. № 16. P. 33533367.
Sulciner M.L et al. Resolvins suppress tumor growth and enhance cancer therapy // Journal of Experimental Medicine. 2018. Vol. 215. № 1. P. 115-140.
Sundararaj K.P. et al. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase protects telomeric DNA // Journal of Biological Chemistry. 2004. Vol. 279. № 44. P. 46408-46414.
Susin S.A. et al. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor // Nature. 1999. Vol. 397. № 6718. P. 441-446.
Sutphin P.D. et al. Targeting the loss of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in renal cell carcinoma cells // Cancer Research. 2007. Vol. 67. № 12. P. 5896-5905.
Suzuki H. et al. Peptide-binding sites as revealed by the crystal structures of the human Hsp40 Hdj1 C-terminal domain in complex with the octapeptide from human Hsp70 // Biochemistry. 2010. Vol. 49. № 39. P. 8577-8584.
Sverchinsky D.V. et al. Etoposide-induced apoptosis in cancer cells can be reinforced by an uncoupled link between Hsp70 and caspase-3 // International Journal of Molecular Sciences. 2018. Vol. 19. № 9. P. 2519.
Tai H.C., Schuman E.M. Ubiquitin, the proteasome and protein degradation in neuronal function and dysfunction // Nature Reviews Neuroscience. 2008. Vol. 9. № 11. P. 826-838.
Tang D. et al. HMGB1 release and redox regulates autophagy and apoptosis in cancer cells // Oncogene. 2010. Vol. 29, № 38. P. 5299-5310.
Tang D. et al. HSP70 is a critical regulator of lysosomal function in cancer // Cancer Research. 2018. Vol. 78. № 14. P. 3872-3882.
Tarze A. et al. GAPDH, a novel regulator of the pro-apoptotic mitochondrial membrane permeabilization // Oncogene. 2007. Vol. 26. № 18. P. 2606-2620.
Tisdale E.J. et al. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase interacts with Rab2 and plays an essential role in endoplasmic reticulum to Golgi transport exclusive of its glycolytic activity // Journal of Biological Chemistry. 2009. Vol. 284. № 15. P. 9775-9785.
Tissières A. et al. Protein synthesis in salivary glands of Drosophila melanogaster: relation to chromosome puffs // Journal of Molecular Biology. 1974. Vol. 84. № 3. P. 389-398.
Tohme S. et al. Neutrophil extracellular traps promote the development and progression of liver metastases after surgical stress // Cancer Research. 2016. Vol. 76. № 6. P. 1367-1380.
Torronteguy C. et al. Inducible heat shock protein 70 expression as a potential predictive marker of metastasis in breast tumors // Cell Stress & Chaperones. 2006. Vol. 11. No. 1. P. 34-43.
Trédan O. et al. Drug resistance and the solid tumor microenvironment // Journal of the National Cancer Institute. 2007. Vol. 99. № 19. P. 1441-1454.
Tristan C. et al. Role of GAPDH in membrane trafficking and apoptosis // Journal of Biological Chemistry. 2013. Vol. 288. № 5. P. 3647-3658.
Tristan C. et al. The diverse functions of GAPDH in cell death and carcinogenesis // Cell Death & Differentiation. 2011. Vol. 18. № 9. P. 1509-1517.
Tyedmers J. et al. Cellular strategies for controlling protein aggregation // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2010. Vol. 11. № 11. P. 777-788.
Ullah M.S. et al. The plasma membrane lactate transporter MCT4, but not MCT1, is up-regulated by hypoxia through a HIF-1a-dependent mechanism // Journal of Biological Chemistry. 2006. Vol. 281. № 14. P. 9030-9037.
Umehara K. et al. Substrate binding switches the conformation at the lynchpin site in the substrate-binding domain of human Hsp70 to enable allosteric interdomain communication // Molecules. 2018. Vol. 23. № 3. P. 528.
Vallette F.M. et al. Dormant, quiescent, tolerant and persister cells: four synonyms for the same target in cancer // Biochemical Pharmacology. 2019. Vol. 162. P. 169-176.
Vander Heiden M.G. et al. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation // Science. 2009. Vol. 324. № 5930. P. 1029-1033.
Vaupel P., Mayer A. Hypoxia in cancer: significance and impact on clinical outcome // Cancer and Metastasis Reviews. 2007. Vol. 26. № 2. P. 225-239.
Voos W. A new connection: chaperones meet a mitochondrial receptor // Molecular Cell. 2003. Vol. 11. № 1. P. 1-3.
Vostakolaei M.A. et al. Hsp70 in cancer: A double agent in the battle between survival and death // Journal of Cellular Physiology. 2021. Vol. 236. № 5. P. 3420-3444.
Wang A.M. et al. Activation of Hsp70 reduces neurotoxicity by promoting polyglutamine protein degradation // Nature Chemical Biology. 2012. Vol. 8. № 2. P. 112-118.
Wang G.L et al. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1995. Vol. 92. № 12. P. 5510-5514.
Wang G.L., Semenza G.L. General involvement of hypoxia-inducible factor 1 in transcriptional response to hypoxia // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1993. Vol. 90. № 9. P. 4304-4308.
Wang S., Zhang Y. HMGB1 in inflammation and cancer // J. Hematol. Oncol. 2020. Vol. 13. Art. № 116.
Wang Y. et al. Treg induction by Hsp70-mediated induction of TGF-P and IL-10 // Cancer Immunology, Immunotherapy. 2012. Vol. 61. № 5. P. 735-745.
Warburg O. On the origin of cancer cells // Science. 1956. Vol. 123. № 3191. P. 309-314.
Wei M.C. et al. Proapoptotic BAX and BAK: a requisite gateway to mitochondrial dysfunction and death // Science. 2001. Vol. 292. № 5517. P. 727-730.
Welch D.R., Hurst D.R. Defining the hallmarks of metastasis // Cancer Research. 2019. Vol. 79. № 12. P. 3011-3027.
Weydert C.J., Cullen J.J. Measurement of superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase in cultured cells and tissue // Nature Protocols. 2010. Vol. 5. № 1. P. 51-66.
Whitesell L., Lindquist S.L. HSP90 and the chaperoning of cancer // Nature Reviews Cancer. 2005. Vol. 5. № 10. P. 761-772.
Wigerup C. et al. Therapeutic targeting of hypoxia and hypoxia-inducible factors in cancer // Pharmacological & Therapeutics. 2016. Vol. 164. P. 152-169.
Willems E. et al. The unexpected roles of Aurora A kinase in Glioblastoma Recurrences // Targeting Oncology. 2017. Vol. 12. № 1. P. 11-18.
Winterbourn C.C. The biological chemistry of hydrogen peroxide // Methods in Enzymology. 2013. Vol. 528. P. 3-25.
Yang J. et al. Conformation transitions of the polypeptide-binding pocket support an active substrate release from Hsp70s // Nature Communications. 2017. Vol. 8. № 1. P. 1201.
Yang X. et al. Hsp70 promotes chemoresistance by blocking Bax mitochondrial translocation in ovarian cancer cells // Cancer Letters. 2012. Vol. 321. № 2. P. 137-143.
Ye C. et al. Hypoxia-induced HMGB1 promotes glioma stem cells self-renewal via RAGE // iScience. 2022. Vol. 25. № 5. P. 104872.
Ye X., Weinberg R.A. Epithelial-mesenchymal plasticity: a central regulator of cancer progression // Trends in Cell Biology. 2015. Vol. 25. № 11. P. 675-686.
Yi W. et al. Phosphofructokinase 1 glycosylation regulates cell growth and metabolism // Science. 2012. Vol. 337. № 6097. P. 975-980.
Yoo C.G. Anti-inflammatory effect of heat shock protein induction is related to stabilization of IKBa through preventing IkB kinase activation in respiratory epithelial cells // Journal of Immunology. 2000. Vol. 164. № 10. P. 5416-5423.
Yu F. et al. HIF-1a binding to VHL is regulated by stimulus-sensitive proline hydroxylation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2001. Vol. 98. № 17. P. 9630-9635.
Yu S. et al. The axis of tumor-associated macrophages, extracellular matrix proteins, and cancer-associated fibroblasts in oncogenesis // Cancer Cell Int. 2024. Vol. 24. Art. № 335.
Zala D. et al. GAPDH regulates mitochondrial motility // Journal of Cell Science. 2013. Vol. 126. Pt 2. P. 484-496.
Zanin-Zhorov A. et al. Heat shock protein 60 enhances CD4+CD25+ regulatory T cell function via innate TLR2 signaling // Journal of Clinical Investigation. 2006. Vol. 116. № 7. P. 2022-2032.
Zhang H. et al. A bipartite interaction between Hsp70 and CHIP regulates ubiquitination of chaperoned client proteins // Structure. 2015. Vol. 23. № 3. P. 472-482.
Zhang H. et al. Mitochondrial autophagy is an HIF-1-dependent adaptive metabolic response to hypoxia // Journal of Biological Chemistry. 2008. Vol. 283. № 16. P. 1089210903.
Zhang H. et al. HIF-1 inhibits mitochondrial biogenesis and cellular respiration in VHL-deficient renal cell carcinoma by repression of C-MYC activity // Cancer Cell. 2007. Vol. 11. № 5. P. 407-420.
Zhang J. et al. Rotenone induces GAPDH aggregation // Journal of Biological Chemistry. 2011. Vol. 286. № 10. P. 8158-8170.
Zhao Y. et al. Cancer cells enter an adaptive persistence to survive radiotherapy and repopulate tumor // Advanced Science. 2023. Vol. 10. № 3. P. e2204177.
Zheng L. et al. GAPDH is a novel DNA binding protein that regulates gene transcription // Nature Genetics. 2003. Vol. 34. № 3. P. 263-274.
Zhong H., Simons J.W. Direct comparison of GAPDH, ß-actin, cyclophilin, and 28S rRNA as internal standards for quantifying RNA levels under hypoxia // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1999. Vol. 259. № 3. P. 523-526.
Zhou L. et al. GAPDH-Siah1 cascade mediates oxidative stress-induced apoptosis // Cell Death & Disease. 2019. Vol. 10. № 2. P. 88.
Zi^tkiewicz S. et al. Successive and synergistic action of the Hsp70 and Hsp100 chaperones in protein disaggregation // Journal of Biological Chemistry. 2006. Vol. 281. № 45. P. 34361-34368.
Zong W.X. et al. BH3-only proteins that bind pro-survival Bcl-2 family members fail to induce apoptosis in the absence of Bax and Bak // Genes & Development. 2001. Vol. 15. № 12. P. 1481-1486.
Zylicz M. et al. Hsp70 interactions with the p53 tumour suppressor protein // EMBO Journal. 2001. Vol. 20. № 17. P. 4634-4638.
БЛАГОДАРНОСТИ
Автор в первую очередь благодарит научного руководителя Гужову Ирину Владимировну за чуткое и мудрое руководство данной исследовательской работой, за конструктивную критику, за направление и наставничество на тернистом научном пути, за моральную поддержку в периоды большой эмоциональной нагрузки. Отдельная благодарность Борису Александровичу Маргулису за высокий полет научной мысли и за умение рассмотреть потенциал научных идей.
Автор сердечно благодарит Лазарева Владимира Федоровича за огромный вклад в данное исследование и приложение всех мыслимых и немыслимых усилий для реализации поставленных задач.
Автор хотел бы также поблагодарить Дутышеву Елизавету Александровну за участие как в экспериментальной составляющей диссертации, так и за поддержку на протяжении всего периода работы в лаборатории.
Также автор выражает глубочайшую благодарность всем сотрудникам лаборатории, настоящим и бывшим, в частности, Сверчинскому Дмитрию Вадимовичу, Комаровой Елене Юрьевне, Кузнецовой Любови Сергеевне, Сахарову Алексею Алексеевичу, Михайловой Елене Радиславовне, Лихомановой Руслане Батыровне за помощь и неравнодушие к рабочим проблемам автора, а также за создание дружественной атмосферы.
Отдельно автор хочет поблагодарить своих замечательных студентов, Галчеву Маргариту Александровну, Хамаева Льва Артуровича и Миронову Полину Глебовну за всестороннее участие в трудовой деятельности, поддержание боевого духа в трудные времена и безграничный интерес к науке, который часто стимулировал не сдаваться в начинаниях.
Также автор сердечно благодарит сотрудников дружественных подразделений Института цитологии РАН, а именно Ушакова Романа Евгеньевича и Бурову Елену Борисовну за ценные комментарии, интересные научные дискуссии, помощь в освоении экспериментальных методик.
И, конечно, хотелось бы выразить огромную благодарность Даниловой Анне Борисовне за большую помощь в редактировании работы, ценные советы и замечания, направленные на улучшение качества диссертации.
В конце, автор выражает теплую благодарность своим родителям: Щербо Ольге Николаевне и Микеладзе Александру Ломеровичу за бесконечную поддержку и любовь!
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.