Системы протеостаза, Hsp70 и аутофагия как мишень для преодоления лекарственной устойчивости и рецидива НМРЛ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Алхасан Башар

• Алхасан Башар
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Алхасан Башар

1.1. Актуальность исследования

1.2. Цель и задачи исследования

1.3. Научная новизна работы

1.4. Теоретическая и практическая значимость работы

1.5. Основные научные результаты

1.6. Положения, выносимые на защиту

1.7. Апробация работы

1.8. Публикации

1.9. Объем и структура диссертации

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Рак легких

2.2. Факторы риска рака легких

2.2.1. Курение

2.2.2. Радон

2.2.3. Асбест

2.2.4. Загрязнение воздуха и другие факторы окружающей среды

2.2.5. Генетика

2.3. Патофизиология рака легких

2.3.1. Гистопатология

2.3.1.1. НМРЛ

2.3.1.2. Нейроэндокринные опухоли

2.3.2. Молекулярная биология рака легких

2.3.2.1. Онкогены при НМРЛ

2.3.2.2. Опухолевые супрессоры при НМРЛ

2.3.2.3. Эпигенетические изменения

2.3.2.4. Молекулярные пути при НМРЛ

2.4. Лечение рака легких

2.5. Молекулярные механизмы метастазирования и рецидива рака

2.5.1. Рефрактерные дормантные раковые клетки

2.5.2. Молекулярные пути, регулирующие рецидив рака

2.6. Участие механизмов протеостаза в рецидиве рака

2.7. Аутофагия в развитии рака, лекарственной устойчивости и рецидиве

2.7.1. Обзор аутофагии

2.7.2. Механизм аутофагии

2.7.3. Роль аутофагии в развитии рака

2.7.4. Аутофагия при метастазах и рецидиве рака

2.7.4.1. Роль аутофагии в DTCs и CSCs

2.7.4.2. Аутофагия при лекарственной устойчивости и обогащении DTPs

2.8. Hsp70 в развитии рака, лекарственной устойчивости и рецидиве

2.8.1. Обзор

2.8.2. HSP70 в прогрессировании рака, апоптозе и лекарственной устойчивости

2.8.3. Роль HSP70 в пролиферации и рецидиве опухоли

2.8.4. Hsp70 в качестве DAMP

2.9. Комбинированная терапия с ингибиторами систем протеостаза, аутофагии и HSP70

2.9.1. Ингибиторы аутофагии в терапии рака

2.9.2. Ингибиторы HSP70 в терапии рака

2.10. Осложнения комбинированной терапии

3. МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ

3.1. Культура клеток

3.2. Плазмиды

3.3. Белки и пептиды

3.4. Химические вещества и лекарственная терапия

3.5. Подготовка клеточных кондиционированных сред

3.6. Анализ вестерн-блоттинга

3.7. Иммунопреципитация и окрашивание серебром

3.8. Анализ связывания субстрата Hsp70

3.9. Анализы жизнеспособности и пролиферации клеток (анализы MTT и xCELLigence)

3.10. Анализ индекса комбинации препаратов

3.11. ПЦР в реальном времени

3.12. Анализ образования колоний

3.13. Анализ апоптоза с окрашиванием аннексином V/PI

3.14. Анализ продукции PGE2

3.15. Протеомный анализ

3.16. Метод аффинного осаждения

3.17. Анализ белок-белкового взаимодействия (PPI)

3.18. Иммуногистохимия

3.19. Анализ жизнеспособности сфероидов CellTiter-Glo 3D

3.20. Статистический анализ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

4.1. Исследование регуляторного взаимодействия между Hsp70 и аутофагией в клетках НМРЛ

4.1.1. Влияние химического и генетического ингибирования Hsp70 на аутофагию в клетках НМРЛ

4.1.2. Влияние гиперактивации Hsp70 на уровень аутофагии в клетках НМРЛ

4.1.3. Влияние индукции аутофагии на активацию Hsp70

4.1.4. Влияние ингибирования аутофагии на активацию Hsp70

4.2. Молекулярный механизм регуляции аутофагии, опосредованной Hsp70

4.3. Влияние взаимодействия Hsp70-аутофагии на прогрессирование НМРЛ и резистентность к препаратам

4.3.1. Взаимодействие №р70-аутофагии и его влияние на жизнеспособность клеток НМРЛ и синергизм с химиотерапией

4.3.2. Влияние взаимодействия Hsp70-аутофагии на пролиферацию и активацию апоптоза в клетках НМРЛ

4.3.3. Влияние взаимодействия Hsp70-аутофагии на стабильность и жизнеспособность сфероидов 3D НМРЛ

4.4. Роль внеклеточного Hsp70 в репопуляции клеток НМРЛ

4.4.1. Разработка модели репопуляции остаточных опухолевых клеток

4.4.2. Исследование влияния внеклеточного Hsp70 на репопуляцию опухолевых клеток

4.4.3. Идентификация Hsp70-связывающих партнеров стимулирующих репопуляцию опухолевых клеток

4.5. Молекулярный механизм, лежащий в основе репопуляции клеток НМРЛ через комплекс Hsp70-HMGB

4.5.1. Динамика формирования комплекса Hsp70-HMGB1

4.5.2. Исследование молекулярного механизма репопуляции опухолевых клеток, индуцированной комплексом Hsp70-HMGB1: роль HMGB1

4.5.3. Исследование молекулярного механизма репопуляции опухолевых клеток, индуцированной комплексом Hsp70-HMGB 1: роль аутофагии и сигнализации PGE2

4.6. Использование ингибиторов Hsp70 в качестве стратегии подавления репопуляции клеток НМРЛ, опосредованной комплексом Hsp70-HMGB

4.6.1. Оценка потенциала ингибиторов Hsp70 по разрушению комплекса Hsp70-HMGB

4.6.2. Оценка воздействия ингибиторов Hsp70 на репопуляцию опухолевых клеток in vitro

5. ОБСУЖДЕНИЕ

5.1. Системы протеостаза, Hsp70 и аутофагия взаимосвязаны в клетках НМРЛ

5.2. Взаимодействие Hsp70-аутофагии как мишень для преодоления лекарственной устойчивости НМРЛ

5.3. eHsp70 как индуктор репопуляции остаточных опухолевых клеток

5.4. Молекулярный механизм eHsp70-опосредованной репопуляции опухолевых клеток

5.5. Клиническая значимость полученных результатов

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

1. ВВЕДЕНИЕ 1.1. Актуальность исследования

Рак лёгких представляет собой не одно заболевание, а гетерогенную группу патологий. Хотя большинство опухолей по сути возникают в результате генетических изменений, молекулярный ландшафт рака легких удивительно разнообразен и многогранен. Несмотря на то, что многие опухоли разделяют общие сигнальные пути, специфические молекулярные механизмы и их терапевтический потенциал только начинают полноценно изучаться. За последние несколько десятилетий был достигнут значительный прогресс в понимании биологии рака легких, что привело к совершенствованию стратегий выявления и лечения. Хотя эти улучшения способствовали повышению показателей выживаемости, рак легких остается наиболее распространенным видом рака и основной причиной смертности, связанной с раком, во всем мире, на его долю приходится примерно 19% всех случаев смерти от рака (Bray и др., 2024). Несмотря на постоянное совершенствование терапевтических протоколов, включая традиционные методы, такие как химиотерапия и лучевая терапия, наряду с новыми подходами, такими как иммунотерапия и таргетная терапия, сохраняются существенные проблемы. Эти проблемы включают лекарственную устойчивость, метастазы и рецидивы опухоли, которые по-прежнему продолжают препятствовать долгосрочному успеху лечения. Рецидив рака легких обычно возникает в течение первых пяти лет после постановки первоначального диагноза и часто сопровождается неблагоприятным прогнозом. Например, у пациентов с рецидивирующим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) медианное время выживания составляет всего 21 месяц (Uramoto и Tanaka, 2014).

Современные исследования подчеркивают, что рецидив опухоли в первую очередь обусловлен небольшой субпопуляцией раковых клеток, способных выдерживать цитотоксическое действие противоопухолевых терапий, иммунной системы и других стрессовых условий во время миграции и колонизации преметастатических ниш (Sauer и др., 2021). Эти рефрактерные опухолевые клетки обычно характеризуются дормантными стволоподобными и мезенхимальными признаками, которые в совокупности усиливают их инвазивный и миграционный потенциал, устойчивость к терапии и способность к повторной инициации опухоли. Эти клетки также демонстрируют повышенную активность клеточных защитных механизмов для выживания при различных стрессорах, которые способствуют обогащению резистентных спящих субпопуляций, таких как раковые стволовые клетки (CSCs), лекарственно-устойчивые клетки-персистеры (DTPs) и диссеминированные опухолевые клетки (DTCs) (Dhanyamraju и др., 2022). Ключевые цитопротекторные механизмы, задействованные в этом контексте, включают те, которые поддерживают гомеостаз клеточных белков или протеостаз, такие как аутофагия, ответ протеотоксического стресса (PSR), реакция развернутого белка (UPR) и система убиквитин-протеасома (UPS) (Aliabadi и др., 2021; Alhasan и др., 2023).

Эти механизмы все чаще признаются в качестве важнейших факторов, способствующих устойчивости к целому ряду цитотоксических терапевтических вмешательств. Они достигают этого путем поддержания клеточного гомеостаза, стабильности белков, целостности ДНК, функции органелл, окислительно-восстановительного баланса и обеспечения доступности необходимых метаболитов и питательных веществ для надлежащей метаболической активности, чтобы противостоять стрессу (Leonce и др., 2022; Li и др., 2020). Помимо своей роли в контроле качества белков и органелл, механизмы протеостаза существенно влияют на клеточные сигнальные сети, связанные с пролиферацией, миграцией, лекарственной устойчивостью и апоптозом (Alhasan и др., 2023).

В последние годы комбинаторные терапевтические подходы, включающие ингибиторы этих механизмов протеостаза, привлекли внимание благодаря своему потенциалу сенсибилизировать резистентные опухолевые клетки к лечению и преодолевать лекарственную устойчивость. Примерами таких подходов являются использование ингибиторов аутофагии (например, хлорохина (CQ), гидроксихлорохина (HCQ)), ингибиторов белков теплового шока (HSPs) (например, ингибиторов HSP90 и HSP70) и ингибиторов протеасом (например, бортезомиба, карфилзомиба) (Shevtsov и др., 2019; Smith и Macleod, 2019; Aliabadi и др., 2021). Некоторые из этих соединений вошли в продвинутые фазы клинических испытаний или даже получили одобрение FDA для определенных видов рака, например, бортезомиб для множественной миеломы (Aliabadi и др., 2021).

Тем не менее, сообщалось, что даже такие комбинированные методы лечения могут оказаться неэффективными для предотвращения ремиссии рака, поскольку рефрактерные раковые клетки продемонстрировали способность компенсировать ингибирование одной из систем протеостаза путем задействования альтернативных механизмов протеостаза, что указывает на регуляторное перекрестное взаимодействие между этими механизмами. Таким образом, всестороннее понимание взаимодействия и регуляторной координации между механизмами протеостаза в условиях стресса имеет решающее значение для разработки новых терапевтических подходов, способных улучшить клинические исходы онкологических пациентов.

Лекарственная устойчивость не является единственной проблемой в предотвращении рецидива рака; важную роль в этом процессе также играет реактивация остаточных популяций спящих опухолевых клеток. Реактивация этих рефрактерных спящих клеток в значительной степени определяется их сложными молекулярными взаимодействиями с компонентами микроокружения опухоли и иммунной системой. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что механизмы протеостаза могут способствовать этому явлению, влияя на ремоделирование внеклеточного матрикса (ВКМ), иммунологический надзор и воспаление (Basu и др., 2022; Damen и др., 2021; Phan и Croucher, 2020). Например, аутофагия играет ключевую роль в модуляции функций различных компонентов опухолевого микроокружения, включая ассоциированные с раком фибробласты, эндотелиальные клетки и клетки как врожденного, так и адаптивного иммунитета (Lin и др.,

2019; Mowers и др., 2017). Эти функции включают внутриклеточную деградацию антигенов и опухолевых эпитопов, секрецию иммуномодулирующих цитокинов и протеаз, а также высвобождение АТФ и молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMPs) из умирающих опухолевых клеток (Mowers и др., 2017). Эти события запускают разнообразные цитокиновые и паракринные сигналы, которые способствуют ангиогенезу, проникновению в преметастатические ниши в местах вторичных опухолей и стимулируют провоспалительные сигнальные пути, которые могут вызывать реактивацию дормантных остаточных раковых клеток (Mukhopadhyay и др., 2022).

Интересно, что было показано, что Hsp70, один из основных клеточных шаперонов, также высвобождается в виде DAMP во внеклеточный матрикс, где он оказывает влияние на функцию различных иммунных клеток и модулирует воспалительный ответ в микроокружении опухоли (Guzhova и др., 2013; Hu и др., 2024). Эти данные повышают вероятность того, что Hsp70 может способствовать рецидиву опухоли, вызванному воспалением. Однако прямые доказательства, связывающие механизмы протеостаза, аутофагию и Hsp70 с реактивацией и репопуляцией остаточных опухолевых клеток всё ещё остаются недостаточными. Более того, основополагающие регуляторные механизмы, которые могут управлять этими процессами, еще предстоит полностью выяснить, что подчеркивает важную область для продолжающихся исследований. Следовательно, устранение этого пробела в знаниях дает уникальную и ценную возможность раскрыть инновационные терапевтические стратегии, направленные на нарушение репопуляции дормантных опухолевых клеток, тем самым снижая риск рецидива рака и улучшая долгосрочные результаты лечения.

В этой диссертации исследуется участие двух критических механизмов протеостаза, Hsp70 и аутофагии, в ключевых процессах, обуславливающих рецидив рака: лекарственная устойчивость и репопуляция остаточных опухолевых клеток. С молекулярно-биологической точки зрения, наша работа в первую очередь сосредоточена на выяснении внутриклеточного взаимодействия между основным белком теплового шока HSP70 и аутофагией, подчеркивая их функциональную компенсаторную регуляцию. В этом исследовании изучается, как их взаимосвязь влияет на критические биологические процессы раковых клеток, в частности на устойчивость к химиотерапии, и оценивается, как эти знания могут помочь в разработке более надежных и эффективных комбинаторных терапевтических стратегий. Кроме того, в этой диссертации исследуется роль систем протеостаза в репопуляции остаточных опухолевых клеток, с особым вниманием к влиянию внеклеточного Hsp70 в качестве DAMP. В этой работе изучается, как внеклеточный Hsp70, высвобождающийся после воздействия химиотерапии, способствует репопуляции опухолевых клеток, с особым акцентом на раскрытии основных молекулярных механизмов и роли аутофагии в этом контексте. Примечательно, что в этом исследовании рассматриваются новые низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на эти системы протеостаза, с целью предложить соединения, которые могут проявлять улучшенную специфичность и эффективность, минимизируя

побочные эффекты при использовании в комбинированной терапии. Объединяя эти результаты, диссертация стремится заложить основу для инновационных терапевтических подходов к борьбе с рецидивами рака и улучшению результатов лечения пациентов в будущем.

1.2. Цель и задачи исследования

Целью данной диссертации является изучение роли и взаимодействия двух ключевых механизмов протеостаза, Hsp70 и аутофагии, в обеспечении лекарственной устойчивости рака легких и способствовании рецидиву опухоли.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать внутриклеточную взаимосвязь между Hsp70 и аутофагией, в частности их компенсаторную регуляцию в условиях стресса в клетках НМРЛ.

2. Выяснить молекулярные механизмы, управляющие взаимным взаимодействием между Hsp70 и аутофагией.

3. Изучить влияние взаимодействий №р70-аутофагия на выживаемость клеток НМРЛ и их устойчивость к химиотерапевтическим агентам.

4. Исследовать роль внеклеточного Hsp70, высвобождаемого как DAMP из умирающих опухолевых клеток после химиотерапии, в обеспечении репопуляции остаточных клеток НМРЛ.

5. Определить и охарактеризовать молекулярные механизмы, лежащие в основе участия Hsp70 в репопуляции опухолевых клеток, включая участие аутофагии в этом контексте.

6. Оценить новые низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на Hsp70 и аутофагию, с целью разработки комбинаторных методов лечения для снижения устойчивости НМРЛ к химиотерапии, подавления репопуляции опухолевых клеток и предотвращения рецидива рака.

1.3. Научная новизна работы

Научная новизна данной диссертации заключается в ее многогранном исследовании Hsp70 и аутофагии, связывании внутриклеточных механизмов с внеклеточными эффектами и преобразовании этих идей в перспективные терапевтические инновации для борьбы с лекарственной устойчивостью и рецидивами НМРЛ. Ключевыми моментами научной новизны данной работы являются следующие:

1. В то время как предыдущие исследования поверхностно изучали взаимосвязь между реакцией на тепловой шок и аутофагией, которые продемонстрировали противоречивые результаты при различных типах рака, эта работа представляет собой первое всестороннее исследование взаимосвязи между Hsp70 и аутофагией в клетках НМРЛ с

использованием множества генетических и фармакологических инструментов для модуляции активности и экспрессии Hsp70, демонстрируя, что активность Hsp70 отрицательно регулирует активацию аутофагии в клетках НМРЛ.

2. Это исследование впервые показывает, что Hsp70 управляет активацией аутофагии посредством негативного влияния на фосфорилирование и активацию пути AMPK/ULK1/Beclin1, ключевой оси, ответственной за индукцию аутофагии. Эти результаты проясняют молекулярную основу взаимодействия №р70-аутофагия и предоставляют доказательства прямого регуляторного механизма.

3. Аутофагия активируется в качестве компенсаторной клеточной стратегии после потери активности Hsp70. Кроме того, мы впервые демонстрируем, что двойное ингибирование Hsp70 и аутофагии малыми молекулами синергизируется с цисплатином в индукции гибели клеток НМРЛ посредством существенного усиления апоптоза в моделях 2D и 3D сфероидов НМРЛ. Таким образом, это демонстрирует многообещающий потенциал аутофагии и ингибиторов Hsp70 в комбинаторных терапевтических стратегиях и представляет собой значительный шаг к клиническому переводу методов лечения, нацеленной на протеостаз, при НМРЛ.

4. Диссертация освещает новую роль внеклеточного Hsp70, высвобождаемого в качестве DAMP после химиотерапии, в стимулировании репопуляции остаточных опухолевых клеток. Это раскрывает ранее неизученный аспект аутокринной регуляции рецидива рака микроокружением опухоли.

5. Это первое исследование, демонстрирующее, что внеклеточный Hsp70 образует белковый комплекс с другим DAMP, HMGB1. Хотя предыдущие исследования сообщали о роли HMGB1 как DAMP в стимуляции пролиферации опухолевых клеток (He и др., 2018), это исследование впервые показало, что HMGB1 должен быть в комплексе с Hsp70, и они вместе опосредуют репопуляцию остаточных клеток НМРЛ.

6. В работе выявлена динамика образования белкового комплекса Hsp70-HMGB1, при котором он образуется в цитоплазме погибающих опухолевых клеток после воздействия химиотерапии, а затем высвобождается во внеклеточный матрикс.

7. Эта работа раскрывает новые молекулярные пути, посредством которых механизмы протеостаза взаимосвязаны, чтобы влиять на рецидив рака, тем самым заполняя критический пробел в понимании биологии рецидива опухоли после лечения. В частности, было показано, что Hsp70-HMGB1 способствует репопуляции остаточных опухолевых клеток посредством активации аутофагии и сигнального пути простагландина E2, что может быть особенно важно для формирования иммунных реакций и воспалительных процессов в микроокружении опухоли. Эта интеграция предлагает новый взгляд на то, что системы протеостаза могут способствовать прогрессированию и рецидиву рака, способствуя провоспалительным событиям.

8. Подавление Hsp70 с помощью специфических ингибиторов может нарушить образование его комплекса с HMGB1 и предотвратить репопуляцию и рецидив опухолевых клеток.

1.4. Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость этой диссертации заключается в ее продвижении современных знаний о механизмах протеостаза путем выяснения молекулярного взаимодействия между Hsp70 и аутофагией, с особым акцентом на их роли в поддержании клеточного гомеостаза в условиях стресса. Эта работа вносит значительный вклад в биологию рака, раскрывая компенсаторную динамику этих путей в клетках НМРЛ, проливая свет на то, как эти системы взаимодействуют, чтобы управлять химиорезистентностью, одним из самых сложных барьеров в терапии рака легких. Углубляясь в молекулярные механизмы, лежащие в основе оси Hsp70-аутофагия, исследование обогащает наше понимание того, как эти механизмы протеостаза совместно поддерживают выживание опухолевых клеток и адаптируются к терапевтическому стрессу.

Кроме того, исследование расширяет концептуальную основу протеостаза, изучая роль внеклеточного Hsp70 в качестве DAMP в репопуляции остаточных опухолевых клеток. Эта новая перспектива связывает механизмы протеостаза с воспалительным микроокружением опухоли, предоставляя ценную информацию о том, как они могут способствовать рецидиву рака. Интеграция этих результатов в терапевтический контекст подчеркивает потенциал воздействия на Hsp70 и аутофагию в комбинированной терапии, направленной на преодоление лекарственной устойчивости и предотвращение рецидива опухоли, что позволяет решить две критические клинические задачи в лечении рака легких.

Важно отметить, что эта работа закладывает основу для начала доклинических исследований in vivo и клинических испытаний низкомолекулярных ингибиторов, нацеленных на Hsp70 и аутофагию, в рамках комбинированной терапии. Эти результаты подтверждают целесообразность тестирования безопасности и системной токсичности этих ингибиторов, и способствуют разработке более мощных, селективных соединений с минимальными побочными эффектами. Такие совершенствования могут сделать эти ингибиторы эффективными терапевтическими средствами для лечения пациентов с НМРЛ.

Кроме того, исследование представляет возможность использования комплекса аларминов Hsp70-HMGB1 как биомаркера рецидива рака, так и терапевтической мишени. Разработка наборов для измерения уровней этого комплекса в сыворотке крови и других жидкостях организма представляет собой важный шаг на пути к внедрению полученных результатов в клиническую практику. Эти наборы могут предоставить клиницистам инновационные инструменты для прогнозирования рецидива, метастазирования и исходов у пациентов, тем самым позволяя разрабатывать более точные и эффективные индивидуальные стратегии лечения. Более того, благодаря выяснению воспалительной роли белкового комплекса Hsp70-HMGB 1 в репопуляции остаточных опухолевых клеток, эта работа подчеркивает, что

нейтрализация этого комплекса DAMP с помощью специфических ингибиторов Hsp70 может быть многообещающей стратегией для уменьшения рецидива рака, вызванного воспалением, потенциально улучшая долгосрочные показатели выживаемости и качество жизни пациентов с раком легких.

Подводя итог, можно сказать, что данная диссертация объединяет фундаментальные научные исследования с практическими аспектами, углубляя наше понимание механизмов протеостаза и предоставляя практические идеи относительно терапевтических стратегий борьбы с лекарственной устойчивостью и рецидивами НМРЛ.

1.5. Основные научные результаты

1. В обзоре (Alhasan и др., 2023) основное внимание уделяется роли аутофагии, молекулярных шаперонов и ответа развернутого белкового (UPR) в покое опухоли и рецидиве. Основные выводы включают то, что эти механизмы протеостаза защищают спящие (или дормантные) опухолевые клетки от стресса, обеспечивая выживание и, в конечном итоге, повторное пробуждение. Кроме того, аутофагия и молекулярные шапероны, в частности Hsp70, модулируют микроокружение опухоли и иммунное уклонение. Наконец, системы протеостаза взаимодействуют с сигнальными путями, которые контролируют состояние покоя клеток, пролиферацию и иммунные ответы, влияя на динамику рецидива, при этом аутофагия в значительной степени участвует в поддержании выживания и покоя рефрактерных опухолевых клеток, в то время как молекулярные шапероны, помимо поддержки гомеостаза белков в периоды покоя, привлекаются и задействуются в периоды пробуждения и репопуляции. В этой работе я отвечал за анализ литературы, подготовку первого черновика, оформление и завершение рукописи, подготовка рисунков и рукописи к публикации.

2. Данная работа (Alhasan и др., 2024) определяет функциональное молекулярное взаимодействие между Hsp70 и аутофагией в клетках НМРЛ, при котором Hsp70 негативно регулирует аутофагию, ингибируя активацию AMPK. Аутофагии активируется после подавления Hsp70 как цитопротекторная стратегия, поскольку комбинированное ингибирование Hsp70 и аутофагии показало синергический эффект в снижении жизнеспособности клеток НМРЛ в 2D и 3D моделях опухолей. В этой работе я отвечал за дизайн экспериментов, проведение всех экспериментальных процедур; некоторые вестерн-блоты были проведены с помощью Яны Гладовой, анализ связывания субстрата Hsp70 был проведен с помощью Дмитрия Сверчинского, а окрашивание аннексином V/PI было проведено с участием Николая Аксенова. Я также провел анализ данных, написание оригинального черновика, окончательную доработку рукописи и подготовку к публикации.

3. Это исследование (Sverchinsky и Alhasan и др., 2023) установило, что внеклеточный Hsp70 существует в кондиционированной среде (CM) от умирающих клеток НМРЛ во

время химиотерапии, функционируя как DAMP и способствуя репопуляции остаточных опухолевых клеток путем формирования комплекса с другим DAMP, HMGB1. Оба эти DAMP в комплексе необходимы для усиления реактивации остаточных клеток путем стимуляции секреции простагландина E2 и вовлечения аутофагии. Эти результаты свидетельствуют о том, что нейтрализация комплекса Hsp70-HMGB1 может служить потенциальной терапевтической стратегией для ингибирования рецидива НМРЛ, вызванного воспалением. В этом исследовании я участвовал в разработке и проведении большинства экспериментальных процедур. Анализы белок-белковых взаимодействий проводились при участии Дмитрия Сверчинского. Я также участвовал в анализе данных, редактировании рукописи и ее доработке для публикации.

1.6. Положения, выносимые на защиту

1. Hsp70 негативно регулирует аутофагию, влияя непосредственно на активацию пути AMPK/ULK1 в клетках НМРЛ.

2. Активация аутофагии после подавления Hsp70 действует как компенсаторная стратегия и оказывает эффекты, способствующие выживанию.

3. Двойное ингибирование Hsp70 и аутофагии в сочетании с цисплатином оказывает синергическое действие, снижая метаболическую активность, рост и жизнеспособность опухолевых клеток за счет усиливания апоптотической гибели клеток.

4. Внеклеточный Hsp70 в кондиционированной среде умирающих опухолевых клеток имеет решающее значение для усиления репопуляции остаточных опухолевых клеток.

5. Hsp70 действует в комплексе с HMGB1, опосредуя репопуляцию остаточных клеток НМРЛ.

6. Комплекс Hsp70-HMGB1 оказывает свое действие, стимулируя провоспалительную реакцию посредством увеличения выработки PGE2 и вовлечения аутофагии в остаточных опухолевых клетках.

7. Ингибиторы Hsp70 разрушают комплекс Hsp70-HMGB1, подавляют выработку PGE2 и аутофагию, а также нарушают репопуляцию остаточных клеток НМРЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системы протеостаза, Hsp70 и аутофагия как мишень для преодоления лекарственной устойчивости и рецидива НМРЛ»

1.7. Апробация работы

Основные научные результаты диссертации были представлены и обсуждены на 5

всероссийских и международных конференциях:

1. VII Всероссийская конференция по молекулярной онкологии с международным участием, 21-23 декабря 2022 г., Москва, Россия.

2. VIII Всероссийская конференция по молекулярной онкологии с международным участием, 20-22 декабря 2023 г., Москва, Россия.

3. XXXI Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», 14-26 апреля 2024 г., Москва, Россия.

4. 3-я международная конференция Сирийской ассоциации патологии «Молекулярная генетика и ее клиническое применение», 12-14 июня 2024 г., Дамаск, Сирия.

5. Конференция сирийских исследователей-экспатриантов. 29-31 июля 2024 г., Дамаск, Сирия.

1.8. Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 статьи в качестве первого

автора в журналах первого квартала, индексируемых WoS, Scopus и РИНЦ, а также 4 тезисов

в сборниках международных и всероссийских конференций.

Статьи в журналах:

1. Alhasan, B., Mikeladze, M., Guzhova, I., & Margulis, B. Autophagy, molecular chaperones, and unfolded protein response as promoters of tumor recurrence. Cancer and Metastasis Reviews, 2023, 42(1), 217-254. https://doi.org/10.1007/s10555-023-10085-3.

2. Sverchinsky D V, Alhasan BA, Mikeladze MA, Lazarev VF, Kuznetcova LS, Morshneva A V, et al. Autocrine regulation of tumor cell repopulation by Hsp70-HMGB1 alarmin complex. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2023; 42(1):279. https://doi.org/10.1186/s13046-023-02857-0.

3. Alhasan B, Gladova YA, Sverchinsky DV, Aksenov ND, Margulis BA, Guzhova IV. Hsp70 Negatively Regulates Autophagy via Governing AMPK Activation, and Dual Hsp70-Autophagy Inhibition Induces Synergetic Cell Death in NSCLC Cells. International Journal of Molecular Sciences. 2024; 25(16):9090. https://doi.org/10.3390/ijms25169090.

Тезисы:

1. Алхасан Б., Сверченский Д.В.,_Гужова И.В., Маргулис Б.А. Расщепление комплекса HSP70-HMGB1 подавляет репопуляцию опухолевых клеток и рецидив рака после химиотерапии, Успехи молекулярной онкологии, 2022, ISSN 2313-805X.

2. Алхасан Б., Гладова Я.А., Маргулис Б.А., Гужова И.В.. Комбинированная противораковая терапия с применением ингибиторов HSP70 и аутофагии, Успехи молекулярной онкологии, 2023, ISSN 2313-805X.

3. Алхасан Б., Сверченский Д.В., Лазарев В.Ф., Маргулис Б.А., Гужова И.В. Регуляция рецидива опухоли белковым комплексом алармина HSP70-HMGB1, Материалы XXXI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», 14-26 апреля 2024 г., Москва, Россия.

4. Алхасан Б., Гладова Я.А., Маргулис Б.А., Гужова И.В. HSP70 влияет на активацию аутофагии путём регуляции сигнального пути mTOR/AMPK/ULK1 в клетках немелкоклеточного рака легкого, Успехи молекулярной онкологии, 2024, ISSN 2313-805X.

1.9. Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: Введение, Обзор Литературы, Материалы и Методы, Результаты, Обсуждение, Выводы, Список Литературы и Благодарности. Работа представлена на 131 страницах и включает 3 8 рисунков, 5 таблиц и список из 406 ссылок на первоисточники.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Рак легких

Прошедшее столетие ознаменовалось значительным ростом заболеваемости раком легких во всем мире, при этом многочисленные исследования убедительно доказали связь курения табака с развитием рака легких (Doll и Hill, 1950; Hammond и Horn, 1954; Hecht, 2012). Сегодня рак легких остается серьезной глобальной проблемой здравоохранения и представляет собой наиболее распространенную и смертельную форму рака во всем мире. Согласно отчету Глобальной онкологической обсерватории (GLOBOCAN) за 2022 год, рак легких был наиболее часто диагностируемым видом рака, на его долю пришлось около 2,5 миллионов новых случаев, что составляет 12,4% всех новых диагнозов рака (Bray и др., 2024), что выше 2,2 миллионов случаев и 11,4% всех случаев рака в мире в 2020 году (Sung и др., 2021) (Рис. 1).

Глобальная заболеваемость раком легких демонстрирует значительную географическую вариацию, на которую влияют такие факторы, как распространенность курения, загрязнители окружающей среды, профессиональное воздействие и генетическая восприимчивость (Bade и Dela Cruz, 2020; Darby и др., 2005; Hill и др., 2023; Islami и др., 2015; Raaschou-Nielsen и др., 2013). Самые высокие показатели заболеваемости наблюдаются в Восточной Азии, Европе и Северной Америке, во многом из-за исторически сложившейся практики курения (Bray и др., 2024; Islami и др., 2015). В России рак легких составил около 11,1% всех впервые диагностированных случаев рака в 2022 году, что делает его третьим по распространенности видом рака в стране с более чем 70 000 новых случаев (Bray и др., 2024; Urazmetova и др., 2024).

Рак легких также является основной причиной смерти от рака во всем мире: по оценкам, в 2022 году от него умерло 1,8 миллиона человек, что составляет 18,7% всех случаев смерти от рака (Рис. 1). Он также является основной причиной смерти от рака в России, на его долю приходится более 51 000 случаев смерти или 16,6% всех случаев смерти от рака в 2022 году (Bray и др., 2024).

Существуют значительные различия в заболеваемости раком легких и смертности от него среди представителей обоих полов. Во всем мире мужчины имеют более высокие показатели заболеваемости и смертности по сравнению с женщинами, главным образом из-за привычного курения (Bray и др., 2024; Hecht, 2012). Соответственно, в России было зарегистрировано более 56 000 новых случаев среди мужчин по сравнению с примерно 14 000 новых случаев среди женщин, в то время как число случаев смерти составило около 41 000 для мужчин против 10 000 смертей среди женщин (Bray и др., 2024). Однако разрыв сокращается, поскольку уровень курения среди женщин увеличился во всем мире, а в России последние тенденции также показывают рост заболеваемости раком легких среди женщин, в

то время как уровень смертности не увеличился аналогичным образом (Barchuk и др., 2022; Tursun-zade и др., 2024).

Более того, соотношение смертности к заболеваемости раком легких высокое, что отражает его агрессивную природу, часто позднюю диагностику и в целом плохие долгосрочные результаты лечения (Fitzmaurice и др., 2015). 5-летняя выживаемость пациентов с раком легких остается низкой, при этом глобальные средние показатели в большинстве стран составляют менее 20% (Bray и др., 2024; Sung и др., 2021), что подчеркивает настоятельную необходимость в более эффективных стратегиях профилактики и терапии.

Рисунок 1. Эпидемиология рака легких (из отчета Global Cancer Observatory: Cancer Today, 2022 г.).

2.2. Факторы риска рака легких

Рак легких - многофакторное заболевание, развитию которого способствуют различные факторы риска. Понимание этих факторов риска имеет решающее значение для стратегий профилактики и раннего выявления.

2.2.1. Курение

Курение табака признано ведущей причиной рака легких во всем мире, на него приходится примерно 85% всех случаев, и оно также остается ключевым фактором, влияющим на характер рака легких у разных поколений в Российской Федерации (Islami и др., 2015; Siegel и др., 2021; Tursun-zade и др., 2024). Химические вещества, выделяющиеся и вдыхаемые во время курения, вызывают местное повреждение и воспаление в тканях легких, и, кроме того, многие мутации ДНК, обычно выявляемые при опухолях легких, тесно или даже

исключительно связаны с мутагенами, присутствующими в табачном дыме (Ahrendt и др., 2001; Masykura и др., 2019). Хотя пожизненный риск развития рака легких у курильщиков составляет примерно 17%, этот риск примерно в 15 раз выше по сравнению с некурящими (Villeneuve и Mao, 1994). Кроме того, от начала курения до развития рака легких существует латентный период от 10 до 30 лет, и риск остается повышенным в течение 30 лет после прекращения курения (Pinsky и др., 2015).

Несмотря на это, заболевание в значительной степени можно предотвратить путем внедрения надежных мер и правил борьбы с табаком, таких как те, которые изложены в Рамочной конвенции Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по борьбе против табака (Bray и др., 2024). Среди наиболее эффективных стратегий, рекомендованных ВОЗ, это увеличение налогообложения табака, которое показало значительный потенциал в снижении бремени рака легких, связанного с табаком. Например, только в Большой Европе, по оценкам, более 1,6 миллиона случаев рака легких можно было бы предотвратить за 20-летний период за счет более высоких налогов на табак (Gredner и др., 2021). Хотя во многих странах с высоким уровнем дохода уровень курения снизился, что привело к снижению заболеваемости раком легких и смертности от него, бремя болезни смещается в страны с низким и средним уровнем дохода. Этот сдвиг объясняется ростом уровня курения и усилением воздействия факторов риска окружающей среды в этих странах. Прогнозируется, что к 2040 году число случаев рака легких в мире значительно возрастет, что обусловлено старением населения и продолжающимся употреблением табака в некоторых регионах (Leiter и др., 2023).

Воздействие вторичного табачного дыма, также известного как пассивное курение, значительно повышает риск развития рака легких. Некурящие, которые живут с курильщиками или работают в курительной среде, подвергаются более высокому риску (Bade и Dela Cruz, 2020; Hecht, 2012). Важно отметить, что в последнее время появились опасения относительно потенциального влияния вейпинга и электронных сигарет на повышенный риск развития рака легких. Было обнаружено, что жидкости для вейпинга содержат или выделяют известные канцерогенные вещества, а высокая распространенность вейпинга среди подростков подчеркивает настоятельную необходимость более строгого регулирования продуктов для вейпинга (Bracken-Clarke и др., 2021). Соответственно, необходимы дальнейшие исследования потенциального риска развития рака, связанного с электронными сигаретами, и онкогенных механизмов, связанных с вейпингом, поскольку в будущем это может иметь значительные последствия для общественного здравоохранения.

2.2.2. Радон

Второй по значимости причиной рака легких является воздействие радона, естественного радиоактивного газа, испускающего альфа-ионизирующие частицы, который связан с различными цитотоксическими и генотоксическими последствиями, включая повреждение ДНК, мутации, окислительный стресс и провоспалительные эффекты. Он вырабатывается

при распаде урана в почве, горных породах и воде, и радон может накапливаться в домах и зданиях, что приводит к длительному воздействию, которое значительно повышает риск развития рака легких (Lorenzo-Gonzalez и др., 2019). По оценкам, воздействие радона является причиной 9% случаев смерти от рака легких в Европе (Darby и др., 2005). Более того, риск еще больше увеличивается среди курильщиков из-за синергического эффекта радона и курения табака (Darby и др., 2005; Riudavets и др., 2022).

2.2.3. Асбест

Профессиональное воздействие асбеста, группы минералов, используемых в строительстве и производстве, является общепризнанным фактором риска развития рака легких. Волокна асбеста могут вдыхаться и оседать в легких, со временем вызывая повреждение клеток эпителия легких (Klebe и др., 2020). Как и в случае с радоном, курение и воздействие асбеста синергетически увеличивают риск развития рака легких на протяжении всей жизни. Из-за его пагубного воздействия на легочную ткань использование асбеста было запрещено во многих регионах мира (Kamp, 2009; Klebe и др., 2020).

2.2.4. Загрязнение воздуха и другие факторы окружающей среды

Длительное воздействие загрязнения воздуха промышленными и транспортными выхлопами, особенно мелкими твердыми частицами (ТЧ), полициклическими ароматическими углеводородами и токсичными металлами, связано с повышенным риском рака легких (Hill и др., 2023). По оценкам, вдыхание твердых частиц является причиной не менее 8% смертей, связанных с раком легких во всем мире (Fajersztajn и др., 2013). Примечательно, что онкогенные бактерии и вирусы, такие как вирус папилломы человека и вирус Эпштейна-Барр, которые переносятся ТЧ, также могут способствовать развитию карцином легких (El Tekle и Garrett, 2023; Y. Hu и др., 2020; Xue и др., 2022).

Другие воздействия окружающей среды, такие как биотопливо и мышьяк, также являются важными факторами риска, которые в конечном итоге могут привести к возникновению злокачественных новообразований легких (LIM и Seow, 2012; Palma-Lara и др., 2020). Диета и образ жизни также влияют на риск рака легких, поскольку высокое потребление фруктов и овощей связано с уменьшением риска, в то время как чрезмерное потребление алкоголя и потребление обработанного мяса и мясных мутагенов может увеличить риск (Bahrami и Tafrihi, 2023; Lam и др., 2009)

2.2.5. Генетика

Генетические факторы также играют важную роль в повышении риска канцерогенеза рака легких. Определенные генетические мутации, такие как мутации в онкогенах, таких как гены EGFR, KRAS и ALK, или супрессорах опухолей, таких как гены TP53, RB1 и BRCA2, связаны с повышенной восприимчивостью к раку легких (Benusiglio и др., 2021; Chapman и др., 2016; Gaughan и Costa, 2011). Большинство этих генетических изменений являются

соматическими (только в раковых клетках), а не зародышевыми (наследственная вариация происхождении зародышевых клеток), и поэтому у большинства онкологических больных нет семейного анамнеза рака. Однако приблизительно 1-5% случаев рака у человека развиваются из-за известных дефектов зародышевой линии (Antoniou и др., 2014; Imyanitov и Moiseyenko, 2011). Например, у людей с мутациями зародышевой линии в опухолевом белке 53 (TP53), гене восприимчивости к раку груди 2 (BRCA2) или других генах репарации ДНК наблюдается повышенный риск развития рака легких (Schwartz и др., 2007). В Европе семейные случаи немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) были связаны с передачей зародышевой линии варианта EGFR T790M, который отвечает за лекарственную устойчивость к ингибиторам тирозинкиназы (TKI) (Bell и др., 2005). Другое исследование в Японии выявило две новые мутации зародышевой линии — G660D и V659E — в трансмембранном домене гена HER2, расположенного на хромосоме 17, экзоне 17, у пациентов с аденокарциномой легких (Yamamoto и др., 2014).

Кроме того, при раке легких с помощью цитогенетического анализа были выявлены повторяющиеся хромосомные аномалии, включая потерю аллелей, изохромосом, несбалансированные транслокации и потерю гетерозиготности (Kanwal и др., 2017; Mitsuuchi и Testa, 2002). Например, примерно в 50% образцов НМРЛ наблюдается увеличение хромосом 6, 7 и 8 (Kang и др., 2007; Kettunen и др., 2006). Кроме того, повторяющиеся крупные делеции в хромосомах 3 и 9p, а также амплификации в хромосомах 1 и 3q обычно наблюдаются при раке легких (Lu и др., 1999; Testa и др., 1994).

В заключение, рак легких находится под влиянием сложного взаимодействия генетических, экологических факторов и фактора образа жизни. Всестороннее понимание и смягчение этих факторов риска жизненно важны для выяснения патогенеза рака легких, а также для разработки эффективных стратегий профилактики, раннего выявления и лечения.

2.3. Патофизиология рака легких 2.3.1. Гистопатология

Рак легких возникает из-за аберрантной пролиферации эпителиальных клеток в легких, трахее или бронхах, что приводит к злокачественным новообразованиям, которые часто метастазируют через кровеносные и лимфатические сосуды. Симптомы включают одышку, боль в груди, кровохарканье, потерю веса и осиплость голоса, часто проявляющиеся на поздних стадиях (Sarode и др., 2020). Первоначально ВОЗ классифицировала рак легких на немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) и мелкоклеточный рак легких (МРЛ), подчеркивая их уникальное биологическое поведение и ответы на лечение (Bradley и др., 2019). Обновления 2015 года реструктурировали опухоли легких, включив нейроэндокринные опухоли в качестве категории, и ввели использование иммуногистохимии (ИГХ) для повышения точности диагностики (Travis и др., 2015). Классификация ВОЗ была дополнительно обновлена в 2021 году с добавлением нескольких новых типов опухолей и введением

системы градации аденокарцином (Nicholson и др., 2022). Гистологический подтип рака легких в настоящее время обычно определяется на основе морфологической оценки и иммуногистохимического окрашивания срезов тканей, полученных путем биопсии или хирургической резекции.

2.3.l.l. НМРЛ

НMРЛ является наиболее распространенным типом рака легких, на его долю приходится ~80% случаев рака легких, и он будет основным предметом этой диссертации. НMРЛ включает четыре подтипа: аденокарциному, плоскоклеточную карциному, крупноклеточную карциному и крупноклеточную нейроэндокринную карциному (Tsao и др., 2022). 5-летняя выживаемость при НMРЛ составляет всего 26,4% и варьируется от 68% на стадии I до менее 6% на стадии IV (Ganti и др., 2021).

Aденокарцинома является наиболее распространенным подтипом НMРЛ в мире (Zhang и др., 2023) и возникает в железистых альвеолярных клетках, демонстрируя железистую дифференцировку и экспрессируя маркеры, такие как TTF1 или Napsin A при окрашивании ИГХ (Ren и др., 2022). Распространенные генетические драйверы включают мутации в генах EGFR, KRAS и ALK, которые влияют на поведение опухоли и ответ на лечение (Greulich, 2010). Aденокарциномы часто растут медленнее, чем другие подтипы рака легких, что облегчает раннее выявление, и проявляются такими симптомами, как постоянный кашель, боль в груди и одышка.

Плоскоклеточная карцинома возникает из эпителиальных клеток, выстилающих дыхательные пути, и тесно связана с курением, обычно развиваясь в центральных частях легких около бронхов. Из-за тесной связи с курением эти опухоли демонстрируют высокую частоту мутаций, часто включающую мутации TP53 и амплификации FGFR1 (Cardona и др., 2020; Network, 2012). Гистологическая идентификация основана на кератинизации и наличии межклеточных мостиков, а также маркеров, таких как p40 и p63 (Kriegsmann и др., 2019). У пациентов часто наблюдается кровохарканье, обструкция дыхательных путей или хронический кашель.

Крупноклеточная карцинома это редкий, агрессивный и плохо дифференцированный подтип, на который приходится 2-3% НMРЛ. Она может возникнуть в любой области легких и не имеет специфических цитологических или ИГХ-признаков, что делает ее диагностику зависимой от исключения других подтипов (Rekhtman и др., 2013). Прогноз неблагоприятный из-за ее агрессивного роста и быстрого метастазирования. Принятие более широких классификаций в обновлении ВОЗ 2015 года сократило ее использование и более часто применялось использование классификации «не указано иным образом» (NOS) для этого подтипа (Travis и др., 2015).

2.3.1.2. Нейроэндокринные опухоли

Нейроэндокринные опухоли легких включают МРЛ, крупноклеточную нейроэндокринную карциному (LCNEC) и карциноиды (Travis и др., 2015).

МРЛ, составляющий 15% случаев рака легких, является очень агрессивным и тесно связан с курением. SCLC возникает из нейроэндокринных стволовых клеток в легких и характеризуется быстрым ростом, ранним распространением и мутациями в TP53 и RB1 (Gazdar и др., 2017; Rudin и др., 2021). Клетки МРЛ небольшие, плотно упакованные и демонстрируют высокий индекс пролиферации Ki-67 (Karachaliou, Pilotto и др., 2016). Из-за своей агрессивной природы МРЛ на момент постановки диагноза обычно проявляется прогрессирующим заболеванием, что приводит к плохой пятилетней выживаемости менее 7% пациентов с МРЛ. Симптомы часто включают кашель, боль в груди, значительную потерю веса (Rudin и др., 2021).

LCNEC — очень редкий подтип с частотой заболеваемости (~3%). Он имеет нейроэндокринную морфологию и экспрессирует такие маркеры, как хромогранин А и синаптофизин (Andrini и др., 2022). LCNEC имеет гистологическое и генетическое сходство как с МРЛ, так и с НМРЛ, при этом группа, подобная МРЛ, имеет изменения TP53 и RB1, аналогичные МРЛ. Аналогичным образом, группа, подобная НМРЛ, демонстрирует мутации, которые обычно присутствуют при НМРЛ (Hiroshima и Mino-Kenudson, 2017). LCNEC является очень агрессивным подтипом, тесно связанным с курением, с очень плохим прогнозом и медианой общей выживаемости 8-12 месяцев (Andrini и др., 2022; Fasano и др., 2015).

Карциноиды легких представляют собой редкий подтип злокачественных новообразований легких, на долю которого приходится всего 1-5% всех опухолей легких, однако их частота значительно возросла за последние 30 лет (Prinzi и др., 2021). Карциноиды легких подразделяются на типичные и атипичные карциноиды, и, в отличие от МРЛ и LCNEC, они, как правило, демонстрируют медленную скорость пролиферации и имеют хороший прогноз для большинства диагностированных пациентов (Granberg и др., 2023).

В целом, подтипы рака легких обладают различными и уникальными генетическими, гистологическими и молекулярными характеристиками, влияющими на возникновение, диагностику и прогноз. Продолжение исследований этих характеристик имеет решающее значение для улучшения терапевтических стратегий и результатов лечения пациентов.

2.3.2. Молекулярная биология рака легких

Молекулярные и генетические механизмы, лежащие в основе развития рака легких, включают сложные взаимодействия между генетическими мутациями, эпигенетическими изменениями и факторами окружающей среды. Все эти элементы в совокупности управляют трансформацией нормальных клеток легких в злокачественные, способствуя неконтролируемой пролиферации, устойчивости к апоптозу и метастатическому

потенциалу. Эти ключевые молекулярные события включают геномные изменения в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, часто вызываемые канцерогенами, содержащимися в в сигаретном дыме, такими как полициклические ароматические углеводороды и бензол. Эти агенты вызывают повреждение респираторного эпителия, воспаление и широкий спектр соматических мутаций (Bade и Dela Cruz, 2020; Osada и Takahashi, 2002).

Обычно клетки реагируют на повреждение ДНК, инициируя репарацию ДНК или апоптоз, если репарация не удалась. Однако мутации в генах-супрессорах опухолей или протоонкогенах, контролирующих репарацию ДНК, регуляцию клеточного цикла и пролиферацию, могут перекрыть эти защитные механизмы, что приводит к «драйверным мутациям», способствующим злокачественной трансформации. Такие мутации способствуют чрезмерному делению клеток и снижению чувствительности к сигналам, подавляющим рост, что является ключевыми этапами в инициации рака (Cooper и др., 2013; Vogelstein и др., 2013).

Примерно 50% случаев НМРЛ связаны с мутациями или слияниями генов в определенных протоонкогенах, в частности тирозинкиназах. Эти изменения активируют сигнальные пути, включая Ras/Raf/MEK, PI3K/Akt/mTOR и STAT, запуская транскрипционные программы, которые усиливают пролиферацию, выживаемость, инвазивность, ангиогенез и метастазирование. Эти пути иллюстрируют молекулярные основы НМРЛ и его прогрессирования.

2.3.2.1. Онкогены при НМРЛ

Ген рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) кодирует рецепторную тирозинкиназу с внеклеточным связыванием лиганда и внутриклеточными доменами киназы. Связывание лиганда активирует нисходящую сигнализацию, в первую очередь через пути MAPK и PI3K, управляя пролиферацией и выживанием клеток (Linardou и др., 2009) (Рис. 2). Активирующие мутации в EGFR, распространенные в аденокарциномах НМРЛ, обходят зависимость от лиганда, что приводит к конститутивной пролиферативной сигнализации. Эти мутации предсказывают благоприятные ответы на терапию, нацеленную на EGFR (Hsu и др., 2018).

Гомолог вирусного онкогена саркомы крысы Кирстен (KRAS), протоонкоген в семействе RAS, кодирует G-белок, который передает сигналы EGFR нижестоящим путям, регулирующим пролиферацию и выживание (Rotow и Bivona, 2017). Мутации KRAS часто приводят к конститутивной активации пути RAS/MAPK, что приводит к онкогенезу (Rotow и Bivona, 2017) (Рис. 2). Мутации KRAS обнаруживаются в 25-40% аденокарцином легких и связаны с курением, но также встречаются у некурящих (Kanwal и др., 2017). Паттерны мутаций различаются в зависимости от статуса курения; мутации G12D чаще встречаются у некурящих, в то время как мутации G12C распространены среди курильщиков (Riely и др., 2008).

Ген киназы анапластической лимфомы (ALK) кодирует рецепторную тирозинкиназу, которая активирует такие пути, как MAPK и PI3K при фосфорилировании (Рис. 2). Слияния ALK, особенно с EML4, присутствуют примерно в 5% случаев НМРЛ и запускают опухолегенез посредством аберрантной активации киназы (Golding и др., 2018). Эти изменения чаще встречаются у молодых некурящих пациентов с аденокарциномой, особенно в азиатской популяции (Du и др., 2018).

Гомолог В1 вирусного онкогена мышиной саркомы v-Raf (BRAF), серин-треониновая киназа в семействе RAF, играет ключевую роль в сигнальном пути MAPK (Рис. 2). Онкогенные мутации в BRAF встречаются в 6-8% случаев НМРЛ, причем наиболее распространенным является вариант V600E. Эта мутация приводит к конститутивной активности киназы, способствующей онкогенезу. Мутации BRAF-V600E связаны с аденокарциномой легких, особенно у пациентов женского пола, независимо от истории курения, и являются ключевым биомаркером для терапии ингибиторами BRAF (Nguyen-Ngoc и др., 2015).

Рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2), член семейства рецепторов тирозинкиназы ERBB, запускает сигнальные пути MAPK и PI3K при димеризации с другими активированными рецепторами (Jebbink и др., 2020). Изменения HER2, включая амплификацию генов, мутации и сверхэкспрессию, происходят в 2-4% случаев НМРЛ, в первую очередь аденокарцином (Garrido-Castro и Felip, 2013).

Кроме того, мутации в PIK3CA, кодирующем субъединицу p110a PI3K, обнаруживаются примерно в 2% случаев НМРЛ и часто сочетаются с другими онкогенными факторами (Scheffler и др., 2015). Другие онкогены НМРЛ включают тирозинкиназы, такие как ROS1, RET и NTRK1-3, с транслокациями в 1-2% случаев, преимущественно среди никогда не куривших. Эти изменения активируют пути MAPK и PI3K, что приводит к прогрессированию опухоли (Olmedo и др., 2022) (Рис. 2).

2.3.2.2. Опухолевые супрессоры при НМРЛ

Гены-супрессоры опухолей имеют решающее значение для поддержания клеточного гомеостаза, регулируя репарацию ДНК, прогрессирование клеточного цикла и взаимодействие с микроокружением опухоли. Мутации в этих генах распространены при НМРЛ, но в отличие от онкогенов, терапевтическое воздействие на опухолевые супрессоры является сложной задачей, поскольку подавление избыточной онкогенной сигнализации более осуществимо, чем восстановление утраченной функции опухолевого супрессора.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алхасан Башар, 2025 год

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Aguirre-Ghiso, J. A. (2018). How dormant cancer persists and reawakens. Science, 361(6409), 1314— 1315.

2. Aguirre-Ghiso, J. A., Estrada, Y., Liu, D., & Ossowski, L. (2003). ERKMAPK activity as a determinant of tumor growth and dormancy; regulation by p38SAPK. Cancer Research, 63(7), 1684— 1695.

3. Aguirre-Ghiso, J. A., Liu, D., Mignatti, A., Kovalski, K., & Ossowski, L. (2001). Urokinase Receptor and Fibronectin Regulate the ERKMAPK to p38MAPK Activity Ratios That Determine Carcinoma Cell Proliferation or Dormancy In Vivo. Molecular Biology of the Cell, 12(4), 863-879. https: //doi.org/ 10.1091/mbc.12.4.863

4. Aguirre-Ghiso, J. A., Ossowski, L., & Rosenbaum, S. K. (2004). Green fluorescent protein tagging of extracellular signal-regulated kinase and p38 pathways reveals novel dynamics of pathway activation during primary and metastatic growth. Cancer Research, 64(20), 7336-7345.

5. Aguirre-Ghiso JA, Estrada Y, Liu D, O. L. (2003). ERK(MAPK) activity as a determinant of tumor growth and dormancy; regulation by p38(SAPK). Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, 63(1), 1684-1695.

6. Aguirre Ghiso, J. A. (2002). Inhibition of FAK signaling activated by urokinase receptor induces dormancy in human carcinoma cells in vivo. Oncogene, 21(16), 2513-2524. https://doi.org/ 10.1038/sj.onc.1205342

7. Ahrendt, S. A., Decker, P. A., Alawi, E. A., Zhu, Y., Sanchez-Cespedes, M., Yang, S. C., Haasler, G. B., Kajdacsy-Balla, A., Demeure, M. J., & Sidransky, D. (2001). Cigarette smoking is strongly associated with mutation of the K-ras gene in patients with primary adenocarcinoma of the lung. Cancer, 92(6), 1525-1530.

8. Akkoc, Y., Peker, N., Akcay, A., & Gozuacik, D. (2021). Autophagy and Cancer Dormancy. Frontiers in Oncology, 11, 277. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.627023

9. Albakova, Z., Armeev, G. A., Kanevskiy, L. M., Kovalenko, E. I., & Sapozhnikov, A. M. (2020). HSP70 Multi-Functionality in Cancer. In Cells (Vol. 9, Issue 3). https://doi.org/10.3390/cells9030587

10. Albrengues, J., Shields, M. A., Ng, D., Park, C. G., Ambrico, A., Poindexter, M. E., Upadhyay, P., Uyeminami, D. L., Pommier, A., Kuttner, V., Bruzas, E., Maiorino, L., Bautista, C., Carmona, E. M., Gimotty, P. A., Fearon, D. T., Chang, K., Lyons, S. K., Pinkerton, K. E., ... Egeblad, M. (2018). Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice. Science, 361(6409), eaao4227. https://doi.org/10.1126/science.aao4227

11. Alhasan, B. A., Gordeev, S. A., Knyazeva, A. R., Aleksandrova, K. V, Margulis, B. A., Guzhova, I. V, & Suvorova, I. I. (2021). The mTOR Pathway in Pluripotent Stem Cells: Lessons for Understanding Cancer Cell Dormancy. Membranes, 11(11). https://doi.org/10.3390/membranes11110858

12. Alhasan, B. A., Morozov, A. V, Guzhova, I. V, & Margulis, B. A. (2024). The ubiquitin-proteasome system in the regulation of tumor dormancy and recurrence. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Reviews on Cancer, 1879(4), 189119. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2024.189119

13. Alhasan, B., Gladova, Y. A., Sverchinsky, D. V, Aksenov, N. D., Margulis, B. A., & Guzhova, I. V. (2024). Hsp70 Negatively Regulates Autophagy via Governing AMPK Activation, and Dual Hsp70-Autophagy Inhibition Induces Synergetic Cell Death in NSCLC Cells. In International Journal of Molecular Sciences (Vol. 25, Issue 16). https://doi.org/10.3390/ijms25169090

14. Alhasan, B., Mikeladze, M., Guzhova, I., & Margulis, B. (2023). Autophagy, molecular chaperones, and unfolded protein response as promoters of tumor recurrence. Cancer and Metastasis Reviews, 42(1), 217-254. https://doi.org/10.1007/s10555-023-10085-3

15. Aliabadi, F., Sohrabi, B., Mostafavi, E., Pazoki-Toroudi, H., & Webster, T. J. (2021). Ubiquitin-proteasome system and the role of its inhibitors in cancer therapy. Open Biology, 11(4), 200390.

16. Alizadeh, J., Glogowska, A., Thliveris, J., Kalantari, F., Shojaei, S., Hombach-Klonisch, S., Klonisch, T., & Ghavami, S. (2018). Autophagy modulates transforming growth factor beta 1 induced epithelial to mesenchymal transition in non-small cell lung cancer cells. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular Cell Research, 1865(5), 749-768. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2018.02.007

17. Allemani, C., Matsuda, T., Di Carlo, V., Harewood, R., Matz, M., Niksic, M., Bonaventure, A.,

Valkov, M., Johnson, C. J., Esteve, J., Ogunbiyi, O. J., Azevedo e Silva, G., Chen, W.-Q., Eser, S., Engholm, G., Stiller, C. A., Monnereau, A., Woods, R. R., Visser, O., ... Lewis, C. (2018). Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. The Lancet, 391(10125), 1023-1075. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33326-3

18. Ambrose, A. J., & Chapman, E. (2021). Function, therapeutic potential, and inhibition of Hsp70 chaperones. Journal of Medicinal Chemistry, 64(11), 7060-7082.

19. Anand, K., Niravath, P., Patel, T., Ensor, J., Rodriguez, A., Boone, T., Wong, S. T., & Chang, J. C. (2021). A Phase II Study of the Efficacy and Safety of Chloroquine in Combination With Taxanes in the Treatment of Patients With Advanced or Metastatic Anthracycline-refractory Breast Cancer. Clinical Breast Cancer, 21(3), 199-204. https://doi.org/10.1016Zj.clbc.2020.09.015

20. Andrini, E., Marchese, P. V, De Biase, D., Mosconi, C., Siepe, G., Panzuto, F., Ardizzoni, A., Campana, D., & Lamberti, G. (2022). Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Lung: Current Understanding and Challenges. In Journal of Clinical Medicine (Vol. 11, Issue 5). https://doi.org/ 10.3390/jcm11051461

21. Antoniou, A. C., Casadei, S., Heikkinen, T., Barrowdale, D., Pylkas, K., Roberts, J., Lee, A., Subramanian, D., De Leeneer, K., & Fostira, F. (2014). Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. New England Journal of Medicine, 371(6), 497-506.

22. Aouad, P., Zhang, Y., De Martino, F., Stibolt, C., Ali, S., Ambrosini, G., Mani, S. A., Maggs, K., Quinn, H. M., Sflomos, G., & Brisken, C. (2022). Epithelial-mesenchymal plasticity determines estrogen receptor positive breast cancer dormancy and epithelial reconversion drives recurrence. Nature Communications, 13(1), 4975. https://doi.org/10.1038/s41467-022-32523-6

23. Asea, A. (2006). Initiation of the immune response by extracellular Hsp72: chaperokine activity of Hsp72. Current Immunology Reviews, 2(3), 209-215.

24. Asea, A., Kraeft, S.-K., Kurt-Jones, E. A., Stevenson, M. A., Chen, L. B., Finberg, R. W., Koo, G. C., & Calderwood, S. K. (2000). HSP70 stimulates cytokine production through a CD14-dependant pathway, demonstrating its dual role as a chaperone and cytokine. Nature Medicine, 6(4), 435-442. https://doi.org/10.1038/74697

25. Asea, A., Rehli, M., Kabingu, E., Boch, J. A., Bare, O., Auron, P. E., Stevenson, M. A., & Calderwood, S. K. (2002). Novel Signal Transduction Pathway Utilized by Extracellular HSP70: ROLE OF TollLIKE RECEPTOR (TLR) 2 AND TLR4 *. Journal of Biological Chemistry, 277(17), 15028-15034. https://doi.org/10.1074/jbc.M200497200

26. Avivar-Valderas, A., Salas, E., Bobrovnikova-Maijon, E., Diehl, J. A., Nagi, C., Debnath, J., & Aguirre-Ghiso, J. A. (2011). PERK integrates autophagy and oxidative stress responses to promote survival during extracellular matrix detachment. Molecular and Cellular Biology, 31(17), 3616-3629.

27. Avsec, D., Jakos Djordjevic, A. T., Kanduser, M., Podgornik, H., Skerget, M., & MlinariC-Rascan, I. (2021). Targeting Autophagy Triggers Apoptosis and Complements the Action of Venetoclax in Chronic Lymphocytic Leukemia Cells. In Cancers (Vol. 13, Issue 18). https://doi.org/10.3390/cancers13184557

28. Bade, B. C., & Dela Cruz, C. S. (2020). Lung Cancer 2020: Epidemiology, Etiology, and Prevention. Clinics in Chest Medicine, 41(1), 1-24. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.ccm.2019.10.001

29. Bahrami, H., & Tafrihi, M. (2023). Global trends of cancer: The role of diet, lifestyle, and environmental factors. Cancer Innovation, 2(4), 290-301.

30. Bajbouj, K., Al-Ali, A., Ramakrishnan, R. K., Saber-Ayad, M., & Hamid, Q. (2021). Histone modification in NSCLC: molecular mechanisms and therapeutic targets. International Journal of Molecular Sciences, 22(21), 11701.

31. Balchin, D., Hayer-Hartl, M., & Hartl, F. U. (2016). In vivo aspects of protein folding and quality control. Science, 353(6294). https://doi.org/10.1126/science.aac4354

32. Barchuk, A., Raskina, Y., Tursun-Zade, R., Craig, H., Chandrakanth, A., & Gushchin, V. (2022). Cancer on the Global Stage: Incidence and Cancer-Related Mortality in the Russian Federation. The ASCO Post.

33. Barkan, D., El Touny, L. H., Michalowski, A. M., Smith, J. A., Chu, I., Davis, A. S., Webster, J. D., Hoover, S., Simpson, R. M., & Gauldie, J. (2010). Metastatic Growth from Dormant Cells Induced by a Col-I-Enriched Fibrotic EnvironmentMetastatic Outgrowth from Dormant Tumor Cells. Cancer Research, 70(14), 5706-5716.

34. Basu, S., Dong, Y., Kumar, R., Jeter, C., & Tang, D. G. (2022). Slow-cycling (dormant) cancer cells

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

in therapy resistance, cancer relapse and metastasis. Seminars in Cancer Biology, 78, 90-103. https://doi.org/https://doi.org/ 10.1016/j .semcancer.2021.04.021

Beere, H. M., Wolf, B. B., Cain, K., Mosser, D. D., Mahboubi, A., Kuwana, T., Tailor, P., Morimoto, R. I., Cohen, G. M., & Green, D. R. (2000). Heat-shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to the Apaf-1 apoptosome. Nature Cell Biology, 2(8), 469-475. https://doi.org/10.1038/35019501

Behranvand, N., Nasri, F., Zolfaghari Emameh, R., Khani, P., Hosseini, A., Garssen, J., & Falak, R. (2022). Chemotherapy: a double-edged sword in cancer treatment. Cancer Immunology, Immunotherapy, 71(3), 507-526.

Bell, D. W., Gore, I., Okimoto, R. A., Godin-Heymann, N., Sordella, R., Mulloy, R., Sharma, S. V, Brannigan, B. W., Mohapatra, G., & Settleman, J. (2005). Inherited susceptibility to lung cancer may be associated with the T790M drug resistance mutation in EGFR. Nature Genetics, 37(12), 1315-1316. Bellot, G., Garcia-Medina, R., Gounon, P., Chiche, J., Roux, D., Pouyssegur, J., & Mazure, N. M. (2009). Hypoxia-induced autophagy is mediated through hypoxia-inducible factor induction of BNIP3 and BNIP3L via their BH3 domains. Molecular and Cellular Biology, 29(10), 2570-2581. Benusiglio, P. R., Fallet, V., Sanchis-Borja, M., Coulet, F., & Cadranel, J. (2021). Lung cancer is also a hereditary disease. European Respiratory Review, 30(162).

Bhateja, P., Chiu, M., Wildey, G., Lipka, M. B., Fu, P., Yang, M. C. L., Ardeshir-Larijani, F., Sharma, N., & Dowlati, A. (2019). Retinoblastoma mutation predicts poor outcomes in advanced non small cell lung cancer. Cancer Medicine, 8(4), 1459-1466. https://doi.org/https://doi.org/10.1002/cam4.2023 Birmpilis, A. I., Paschalis, A., Mourkakis, A., Christodoulou, P., Kostopoulos, I. V, Antimissari, E., Terzoudi, G., Georgakilas, A. G., Armpilia, C., Papageorgis, P., Kastritis, E., Terpos, E., Dimopoulos, M. A., Kalbacher, H., Livaniou, E., Christodoulou, M.-I., & Tsitsilonis, O. E. (2022). Immunogenic Cell Death, DAMPs and Prothymosin a as a Putative Anticancer Immune Response Biomarker. In Cells (Vol. 11, Issue 9). https://doi.org/10.3390/cells11091415

Bivik, C., Rosdahl, I., & Ollinger, K. (2007). Hsp70 protects against UVB induced apoptosis by preventing release of cathepsins and cytochrome c in human melanocytes . Carcinogenesis, 28(3), 537-544. https://doi.org/10.1093/carcin/bgl152

Blandin Knight, S., Crosbie, P. A., Balata, H., Chudziak, J., Hussell, T., & Dive, C. (2017). Progress and prospects of early detection in lung cancer. Open Biology, 7(9), 170070.

Bonaldi, T., Talamo, F., Scaffidi, P., Ferrera, D., Porto, A., Bachi, A., Rubartelli, A., Agresti, A., & Bianchi, M. E. (2003). Monocytic cells hyperacetylate chromatin protein HMGB1 to redirect it towards secretion. The EMBO Journal.

Bonitto, K., Sarathy, K., Atai, K., Mitra, M., & Coller, H. A. (2021). Is There a Histone Code for Cellular Quiescence? . In Frontiers in Cell and Developmental Biology (Vol. 9). https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.739780

Borgenvik, A., Holmberg, K. O., Bolin, S., Zhao, M., Savov, V., Rosen, G., Hutter, S., Garancher, A., Rahmanto, A. S., Bergstrom, T., Olsen, T. K., Mainwaring, O. J., Sattanino, D., Verbaan, A. D., Rusert, J. M., Sundstrom, A., Bravo, M. B., Dang, Y., Wenz, A. S., . Swartling, F. J. (2022). Dormant SOX9-Positive Cells Facilitate MYC-Driven Recurrence of Medulloblastoma. Cancer Research, 82(24), 4586-4603. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2108

Bortnik, S., Tessier-Cloutier, B., Leung, S., Xu, J., Asleh, K., Burugu, S., Magrill, J., Greening, K., Derakhshan, F., & Yip, S. (2020). Differential expression and prognostic relevance of autophagy-related markers ATG4B, GABARAP, and LC3B in breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 183(3), 525-547.

Boysen, M., Kityk, R., & Mayer, M. P. (2019). Hsp70- and Hsp90-Mediated Regulation of the Conformation of p53 DNA Binding Domain and p53 Cancer Variants. Molecular Cell, 74(4), 831-843.e4. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.03.032

Bracken-Clarke, D., Kapoor, D., Baird, A. M., Buchanan, P. J., Gately, K., Cuffe, S., & Finn, S. P. (2021). Vaping and lung cancer - A review of current data and recommendations. Lung Cancer, 153, 11-20. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.12.030

Bradley, S. H., Kennedy, M. P. T., & Neal, R. D. (2019). Recognising lung cancer in primary care.

Advances in Therapy, 36, 19-30.

Bragado, P., Estrada, Y., Parikh, F., Krause, S., Capobianco, C., Farina, H. G., Schewe, D. M., & Aguirre-Ghiso, J. A. (2013). TGF-P2 dictates disseminated tumour cell fate in target organs through TGF-P-RIII and p38a/p signalling. Nature Cell Biology, 15(11), 1351-1361. https://doi.org/10.1038/ncb2861

52. Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Soerjomataram, I., & Jemal, A. (2024). Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 74(3), 229-263. https: //doi.org/https: //doi.org/ 10.3322/caac.21834

53. Budina-Kolomets, A., Balaburski, G. M., Bondar, A., Beeharry, N., Yen, T., & Murphy, M. E. (2014). Comparison of the activity of three different HSP70 inhibitors on apoptosis, cell cycle arrest, autophagy inhibition, and HSP90 inhibition. Cancer Biology & Therapy, 15(2), 194-199. https://doi.org/10.4161/cbt.26720

54. Budina-Kolomets, A., Webster, M. R., Leu, J. I. J., Jennis, M., Krepler, C., Guerrini, A., Kossenkov, A. V., Xu, W., Karakousis, G., Schuchter, L., Amaravadi, R. K., Wu, H., Yin, X., Liu, Q., Lu, Y., Mills, G. B., Xu, X., George, D. L., Weeraratna, A. T., & Murphy, M. E. (2016). HSP70 inhibition limits FAK-dependent invasion and enhances the response to melanoma treatment with BRAF inhibitors. Cancer Research, 76(9), 2720-2730. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-2137

55. Calderwood, S. K., & Gong, J. (2016). Heat Shock Proteins Promote Cancer: It's a Protection Racket. Trends in Biochemical Sciences, 41(4), 311-323. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2016.01.003

56. Calderwood, S. K., & Murshid, A. (2017). Molecular Chaperone Accumulation in Cancer and Decrease in Alzheimer's Disease: The Potential Roles of HSF1. Frontiers in Neuroscience, 11. https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2017.00192

57. Cao, L., Shao, M., Schilder, J., Guise, T., Mohammad, K. S., & Matei, D. (2012). Tissue transglutaminase links TGF-P, epithelial to mesenchymal transition and a stem cell phenotype in ovarian cancer. Oncogene, 31(20), 2521-2534. https://doi.org/10.1038/onc.2011.429

58. Carcereri de Prati, A., Butturini, E., Rigo, A., Oppici, E., Rossin, M., Boriero, D., & Mariotto, S. (2017). Metastatic Breast Cancer Cells Enter Into Dormant State and Express Cancer Stem Cells Phenotype Under Chronic Hypoxia. Journal of Cellular Biochemistry, 118(10), 3237-3248. https://doi.org/10.1002/jcb.25972

59. Cardona, A. F., Ricaurte, L., Zatarain-Barrón, Z. L., & Arrieta, O. (2020). Squamous cell lung cancer: genomic evolution and personalized therapy. Salud Pública de México, 61, 329-338.

60. Cechakova, L., Ondrej, M., Pavlik, V., Jost, P., Cizkova, D., Bezrouk, A., Pejchal, J., Amaravadi, R. K., Winkler, J. D., & Tichy, A. (2019). A Potent Autophagy Inhibitor (Lys05) Enhances the Impact of Ionizing Radiation on Human Lung Cancer Cells H1299. International Journal of Molecular Sciences, 20(23). https://doi.org/10.3390/ijms20235881

61. Chaffer, C. L., & Weinberg, R. A. (2011). A perspective on cancer cell metastasis. Science, 331(6024), 1559-1564.

62. Chang, J. C. (2016). Cancer stem cells: Role in tumor growth, recurrence, metastasis, and treatment resistance. Medicine, 95(1S), S20-S25.

63. Chao, Y. L., & Pecot, C. V. (2021). Targeting epigenetics in lung cancer. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 11(6), a038000.

64. Chapman, A. M., Sun, K. Y., Ruestow, P., Cowan, D. M., & Madl, A. K. (2016). Lung cancer mutation profile of EGFR, ALK, and KRAS: Meta-analysis and comparison of never and ever smokers. Lung Cancer, 102, 122-134. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2016.10.010

65. Chavez-Dominguez, R., Perez-Medina, M., Lopez-Gonzalez, J. S., Galicia-Velasco, M., & Aguilar-Cazares, D. (2020). The Double-Edge Sword of Autophagy in Cancer: From Tumor Suppression to Pro-tumor Activity . In Frontiers in Oncology (Vol. 10). https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.578418

66. Chen, J. L., David, J., Cook-Spaeth, D., Casey, S., Cohen, D., Selvendiran, K., Bekaii-Saab, T., & Hays, J. L. (2017). Autophagy induction results in enhanced anoikis resistance in models of peritoneal disease. Molecular Cancer Research, 15(1), 26-34.

67. Chen, Q., Zhang, X. H.-F., & Massagué, J. (2011). Macrophage Binding to Receptor VCAM-1 Transmits Survival Signals in Breast Cancer Cells that Invade the Lungs. Cancer Cell, 20(4), 538549. https://doi.org/10.1016Zj.ccr.2011.08.025

68. Chen, R., Zou, J., Zhong, X., Li, J., Kang, R., & Tang, D. (2024). HMGB1 in the interplay between autophagy and apoptosis in cancer. Cancer Letters, 581, 216494.

69. Chen, S., Hsu, Y., Wang, S., Chen, Y., Hong, C., & Yen, G. (2022). Lucidone inhibits autophagy and MDR1 via HMGB1/RAGE/PI3K/Akt signaling pathway in pancreatic cancer cells. Phytotherapy Research, 36(4), 1664-1677.

70. Chen, W., Liu, X., Yuan, S., & Qiao, T. (2018). HSPA12B overexpression induces cisplatin resistance in non-small-cell lung cancer by regulating the PI3K/Akt/NF-KB signaling pathway. Oncol Lett, 15(3),

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

3883-3889. https://doi.org/10.3892/ol.2018.7800

Chen, X., Zhang, L., Jiang, Y., Song, L., Liu, Y., Cheng, F., Fan, X., Cao, X., Gong, A., & Wang, D. (2018). Radiotherapy-induced cell death activates paracrine HMGB1-TLR2 signaling and accelerates pancreatic carcinoma metastasis. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 37, 1-15. Cheung, T. H., & Rando, T. A. (2013). Molecular regulation of stem cell quiescence. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14(6), 329-340. https://doi.org/10.1038/nrm3591

Choi, P. J., Jeong, S. S., & Yoon, S. S. (2013). Prognosis of recurrence after complete resection in early-stage non-small cell lung cancer. The Korean Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 46(6), 449.

Chou, S.-D., Prince, T., Gong, J., & Calderwood, S. K. (2012). mTOR Is Essential for the Proteotoxic Stress Response, HSF1 Activation and Heat Shock Protein Synthesis. PLOS ONE, 7(6), e39679. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0039679

Ciocca, D. R., & Calderwood, S. K. (2005). Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications. Cell Stress & Chaperones, 10(2), 86.

Clasen, K., Welz, S., Faltin, H., Zips, D., & Eckert, F. (2022). Dynamics of HMBG1 (High Mobility Group Box 1) during radiochemotherapy correlate with outcome of HNSCC patients. Strahlentherapie Und Onkologie, 1-7.

Contreras-Sanzon, E., Prado-Garcia, H., Romero-Garcia, S., Nunez-Corona, D., Ortiz-Quintero, B.,

Luna-Rivero, C., Martinez-Cruz, V., & Carlos-Reyes, A. (2022). Histone deacetylases modulate

resistance to the therapy in lung cancer. Frontiers in Genetics, 13.

https://www.frontiersin.org/journals/genetics/articles/10.3389/fgene.2022.960263

Cooper, W. A., Lam, D. C. L., O'Toole, S. A., & Minna, J. D. (2013). Molecular biology of lung

cancer. Journal of Thoracic Disease, J(Suppl 5), S479.

Correa, R. J. M., Peart, T., Valdes, Y. R., DiMattia, G. E., & Shepherd, T. G. (2012). Modulation of

AKT activity is associated with reversible dormancy in ascites-derived epithelial ovarian cancer

spheroids. Carcinogenesis, 33(1), 49-58. https://doi.org/10.1093/carcin/bgr241

Cyran, A. M., & Zhitkovich, A. (2022). Heat Shock Proteins and HSF1 in Cancer . In Frontiers in

Oncology (Vol. 12). https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.860320

Dahiya, V., Agam, G., Lawatscheck, J., Rutz, D. A., Lamb, D. C., & Buchner, J. (2019). Coordinated

Conformational Processing of the Tumor Suppressor Protein p53 by the Hsp70 and Hsp90 Chaperone

Machineries. Molecular Cell, 74(4), 816-830.e7. https://doi.org/10.1016Zj.molcel.2019.03.026

Dai, C., & Sampson, S. B. (2016). HSF1: Guardian of Proteostasis in Cancer. Trends in Cell Biology,

26(1), 17-28. https://doi.org/https://doi.org/ 10.1016/j.tcb.2015.10.011

Dai, S., Tang, Z., Cao, J., Zhou, W., Li, H., Sampson, S., & Dai, C. (2015). Suppression of the HSF1‐mediated proteotoxic stress response by the metabolic stress sensor AMPK. The EMBO Journal, 34(3), 275-293. https://doi.org/https://doi.org/10.15252/embj.201489062 Damen, M. P. F., van Rheenen, J., & Scheele, C. L. G. J. (n.d.). Targeting dormant tumor cells to prevent cancer recurrence. The FEBS Journal, n/a(n/a).

https://doi.org/https://doi.org/10.1111/febs.15626

Darby, S., Hill, D., Auvinen, A., Barros-Dios, J. M., Baysson, H., Bochicchio, F., Deo, H., Falk, R., Forastiere, F., Hakama, M., Heid, I., Kreienbrock, L., Kreuzer, M., Lagarde, F., Mäkeläinen, I., Muirhead, C., Oberaigner, W., Pershagen, G., Ruano-Ravina, A., ... Doll, R. (2005). Radon in homes and risk of lung cancer: collaborative analysis of individual data from 13 European case-control studies. BMJ, 330(7485), 223. https://doi.org/10.1136/bmj.38308.477650.63

Das, C. K., Mandal, M., & Kögel, D. (2018). Pro-survival autophagy and cancer cell resistance to therapy. Cancer and Metastasis Reviews, 37(4), 749-766. https://doi.org/10.1007/s10555-018-9727-z Das, S., Shukla, N., Singh, S. S., Kushwaha, S., & Shrivastava, R. (2021). Mechanism of interaction between autophagy and apoptosis in cancer. Apoptosis, 26(9), 512-533. https://doi.org/10.1007/s10495-021-01687-9

Davenport, E. L., Moore, H. E., Dunlop, A. S., Sharp, S. Y., Workman, P., Morgan, G. J., & Davies, F. E. (2007). Heat shock protein inhibition is associated with activation of the unfolded protein response pathway in myeloma plasma cells. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 110(7), 2641-2649.

De Angelis, M. L., Francescangeli, F., La Torre, F., & Zeuner, A. (2019). Stem Cell Plasticity and Dormancy in the Development of Cancer Therapy Resistance . In Frontiers in Oncology (Vol. 9, p. 626). https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fonc.2019.00626

De Cock, J. M., Shibue, T., Dongre, A., Keckesova, Z., Reinhardt, F., & Weinberg, R. A. (2016).

Inflammation Triggers Zeb1-Dependent Escape from Tumor Latency. Cancer Research, 76(23), 6778-6784. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-16-0608

91. Desantis, V., Saltarella, I., Lamanuzzi, A., Mariggio, M. A., Racanelli, V., Vacca, A., & Frassanito, M. A. (2018). Autophagy: A New Mechanism of Prosurvival and Drug Resistance in Multiple Myeloma. Translational Oncology, 11(6), 1350-1357. https: //doi.org/https: //doi.org/ 10.1016/j .tranon.2018.08.014

92. Dhanyamraju, P. K., Schell, T. D., Amin, S., & Robertson, G. P. (2022). Drug-Tolerant Persister Cells in Cancer Therapy Resistance. Cancer Research, 82(14), 2503-2514. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21 -3844

93. Dhimolea, E., de Matos Simoes, R., Kansara, D., Al'Khafaji, A., Bouyssou, J., Weng, X., Sharma, S., Raja, J., Awate, P., Shirasaki, R., Tang, H., Glassner, B. J., Liu, Z., Gao, D., Bryan, J., Bender, S., Roth, J., Scheffer, M., Jeselsohn, R., ... Mitsiades, C. S. (2021). An Embryonic Diapause-like Adaptation with Suppressed Myc Activity Enables Tumor Treatment Persistence. Cancer Cell, 39(2), 240-256.e11. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.002

94. Diao, J., Yang, X., Song, X., Chen, S., He, Y., Wang, Q., Chen, G., Luo, C., Wu, X., & Zhang, Y. (2015). Exosomal Hsp70 mediates immunosuppressive activity of the myeloid-derived suppressor cells via phosphorylation of Stat3. Medical Oncology, 32(2), 35. https://doi.org/10.1007/s12032-014-0453-2

95. Díaz-Villanueva, J. F., Díaz-Molina, R., & García-González, V. (2015). Protein Folding and Mechanisms of Proteostasis. In International Journal of Molecular Sciences (Vol. 16, Issue 8, pp. 17193-17230). https://doi.org/10.3390/ijms160817193

96. Dokladny, K., Zuhl, M. N., Mandell, M., Bhattacharya, D., Schneider, S., Deretic, V., & Moseley, P. L. (2013). Regulatory Coordination between Two Major Intracellular Homeostatic Systems: HEAT SHOCK RESPONSE AND AUTOPHAGY*. Journal of Biological Chemistry, 288(21), 1495914972. https://doi.org/https://doi.org/10.1074/jbc.M113.462408

97. Doll, R., & Hill, A. B. (1950). Smoking and carcinoma of the lung. British Medical Journal, 2(4682), 739.

98. Dower, C. M., Bhat, N., Gebru, M. T., Chen, L., Wills, C. A., Miller, B. A., & Wang, H.-G. (2018). Targeted Inhibition of ULK1 Promotes Apoptosis and Suppresses Tumor Growth and Metastasis in Neuroblastoma. Molecular Cancer Therapeutics, 17(11), 2365-2376. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-18-0176

99. Du, C., Zheng, Z., Li, D., Chen, L., Li, N., Yi, X., Yang, Y., Guo, F., Liu, W., & Xie, X. (2016). BKCa promotes growth and metastasis of prostate cancer through facilitating the coupling between avP3 integrin and FAK. Oncotarget, 7(26), 40174.

100. Du, X., Shao, Y., Qin, H., Tai, Y., & Gao, H. (2018). ALK-rearrangement in non-small-cell lung cancer (NSCLC). Thoracic Cancer, 9(4), 423-430.

101. Duan, Y., Tian, X., Liu, Q., Jin, J., Shi, J., & Hou, Y. (2021). Role of autophagy on cancer immune escape. Cell Communication and Signaling, 19(1), 91. https://doi.org/10.1186/s12964-021-00769-0

102. Dutta, S. K., Girotra, M., Singla, M., Dutta, A., Otis Stephen, F., Nair, P. P., & Merchant, N. B. (2012). Serum HSP70: A Novel Biomarker for Early Detection of Pancreatic Cancer. Pancreas, 41(4). https://journals.lww.com/pancreasjournal/fulltext/2012/05000/serum_hsp70__a_novel_biomarker_fo r_early_detection.6.aspx

103. Dyczynski, M., Yu, Y., Otrocka, M., Parpal, S., Braga, T., Henley, A. B., Zazzi, H., Lerner, M., Wennerberg, K., Viklund, J., Martinsson, J., Grandér, D., De Milito, A., & Pokrovskaja Tamm, K. (2018). Targeting autophagy by small molecule inhibitors of vacuolar protein sorting 34 (Vps34) improves the sensitivity of breast cancer cells to Sunitinib. Cancer Letters, 435, 32-43. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.canlet.2018.07.028

104. El Tekle, G., & Garrett, W. S. (2023). Bacteria in cancer initiation, promotion and progression. Nature Reviews Cancer, 23(9), 600-618. https://doi.org/10.1038/s41568-023-00594-2

105. Emmanouil, A., Matthieu, M., Sallah, K., Jean-Christophe, L., Fabrice, A., Roch, G., & Didier, R. (2014). Abnormal Weight Gain and Gut Microbiota Modifications Are Side Effects of Long-Term Doxycycline and Hydroxychloroquine Treatment. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 58(6), 3342-3347. https://doi.org/10.1128/aac.02437-14

106. Engelman, J. A. (2009). Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nature Reviews Cancer, 9(8), 550-562.

107. Eteshola, E. O. U., Landa, K., Rempel, R. E., Naqvi, I. A., Hwang, E. S., Nair, S. K., & Sullenger, B. A. (2021). Breast cancer-derived DAMPs enhance cell invasion and metastasis, while nucleic acid

scavengers mitigate these effects. Molecular Therapy-Nucleic Acids, 26, 1-10.

108. Evdonin, A., Kinev, A., Tsupkina, N., Guerriero, V., Raynes, D. A., & Medvedeva, N. (2009). Extracellular HspBP1 and Hsp72 synergistically activate epidermal growth factor receptor. Biology of the Cell, 101(6), 351-360. https://doi.org/https://doi.org/10.1042/BC20080069

109. Fajersztajn, L., Veras, M., Barrozo, L. V., & Saldiva, P. (2013). Air pollution: a potentially modifiable risk factor for lung cancer. Nature Reviews Cancer, 13(9), 674-678. https://doi.org/10.1038/nrc3572

110. Fasano, M., Della Corte, C. M., Papaccio, F., Ciardiello, F., & Morgillo, F. (2015). Pulmonary Large-Cell Neuroendocrine Carcinoma: From Epidemiology to Therapy. Journal of Thoracic Oncology, 10(8), 1133-1141. https://doi.org/10.1097/JT0.0000000000000589

111. Ferrer, A. I., Trinidad, J. R., Sandiford, O., Etchegaray, J.-P., & Rameshwar, P. (2020). Epigenetic dynamics in cancer stem cell dormancy. Cancer and Metastasis Reviews, 39(3), 721-738. https://doi.org/10.1007/s10555-020-09882-x

112. Ferretti, G. D. S., Quaas, C. E., Bertolini, I., Zuccotti, A., Saatci, O., Kashatus, J. A., Sharmin, S., Lu, D. Y., Poli, A. N. R., Quesnelle, A. F., Rodriguez-Blanco, J., de Cubas, A. A., Hobbs, G. A., Liu, Q., O'Bryan, J. P., Salvino, J. M., Kashatus, D. F., Sahin, O., & Barnoud, T. (2024). HSP70-mediated mitochondrial dynamics and autophagy represent a novel vulnerability in pancreatic cancer. Cell Death & Differentiation, https://doi.org/10.1038/s41418-024-01310-9

113. Fischer, N., Haug, M., Kwok, W. W., Kalbacher, H., Wernet, D., Dannecker, G. E., & Holzer, U. (2010). Involvement of CD91 and scavenger receptors in Hsp70-facilitated activation of human antigen-specific CD4+ memory T cells. European Journal of Immunology, 40(4), 986-997.

114. Fitzmaurice, C., Dicker, D., Pain, A., Hamavid, H., Moradi-Lakeh, M., MacIntyre, M. F., Allen, C., Hansen, G., Woodbrook, R., & Wolfe, C. (2015). The global burden of cancer 2013. JAMA Oncology, 1(4), 505-527.

115. Fluegen, G., Avivar-Valderas, A., Wang, Y., Padgen, M. R., Williams, J. K., Nobre, A. R., Calvo, V., Cheung, J. F., Bravo-Cordero, J. J., Entenberg, D., Castracane, J., Verkhusha, V., Keely, P. J., Condeelis, J., & Aguirre-Ghiso, J. A. (2017). Phenotypic heterogeneity of disseminated tumour cells is preset by primary tumour hypoxic microenvironments. Nature Cell Biology, 19(2), 120-132. https://doi.org/10.103 8/ncb3465

116. Francescangeli, F., Contavalli, P., De Angelis, M. L., Careccia, S., Signore, M., Haas, T. L., Salaris,

F., Baiocchi, M., Boe, A., Giuliani, A., Tcheremenskaia, O., Pagliuca, A., Guardiola, O., Minchiotti,

G., Colace, L., Ciardi, A., D'Andrea, V., La Torre, F., Medema, J., ... Zeuner, A. (2020). A preexisting population of ZEB2+ quiescent cells with stemness and mesenchymal features dictate chemoresistance in colorectal cancer. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 39(1), 2. https://doi.org/10.1186/s13046-019-1505-4

117. Francescangeli, F., De Angelis, M. L., Rossi, R., Cuccu, A., Giuliani, A., De Maria, R., & Zeuner, A. (2023). Dormancy, stemness, and therapy resistance: interconnected players in cancer evolution. Cancer and Metastasis Reviews, 42(1), 197-215. https://doi.org/10.1007/s10555-023-10092-4

118. Fu, X.-T., Shi, Y.-H., Zhou, J., Peng, Y.-F., Liu, W.-R., Shi, G.-M., Gao, Q., Wang, X.-Y., Song, K., & Fan, J. (2018). MicroRNA-30a suppresses autophagy-mediated anoikis resistance and metastasis in hepatocellular carcinoma. Cancer Letters, 412, 108-117.

119. Fucikova, J., Moserova, I., Urbanova, L., Bezu, L., Kepp, O., Cremer, I., Salek, C., Strnad, P., Kroemer, G., & Galluzzi, L. (2015). Prognostic and predictive value of DAMPs and DAMP-associated processes in cancer. Frontiers in Immunology, 6, 402.

120. Gabai, V. L., Mabuchi, K., Mosser, D. D., & Sherman, M. Y. (2002). Hsp72 and Stress Kinase c-jun N-Terminal Kinase Regulate the Bid-Dependent Pathway in Tumor Necrosis Factor-Induced Apoptosis. Molecular and Cellular Biology, 22(10), 3415-3424. https://doi.org/10.1128/MCB.22.10.3415-3424.2002

121. Galmiche, A., Sauzay, C., Chevet, E., & Pluquet, O. (2017). Role of the unfolded protein response in tumor cell characteristics and cancer outcome. Current Opinion in Oncology, 29(1), 41-47.

122. Gandhi, L., Rodriguez-Abreu, D., Gadgeel, S., Esteban, E., Felip, E., De Angelis, F., Domine, M., Clingan, P., Hochmair, M. J., Powell, S. F., Cheng, S. Y.-S., Bischoff, H. G., Peled, N., Grossi, F., Jennens, R. R., Reck, M., Hui, R., Garon, E. B., Boyer, M., ... Garassino, M. C. (2018). Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 378(22), 2078-2092. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801005

123. Ganti, A. K., Klein, A. B., Cotarla, I., Seal, B., & Chou, E. (2021). Update of Incidence, Prevalence, Survival, and Initial Treatment in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer in the US. JAMA Oncology, 7(12), 1824-1832. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2021.4932

124. Gao, H., Chakraborty, G., Lee-Lim, A. P., Mo, Q., Decker, M., Vonica, A., Shen, R., Brogi, E., Brivanlou, A. H., & Giancotti, F. G. (2012). The BMP inhibitor Coco reactivates breast cancer cells at lung metastatic sites. Cell, 150(4), 764-779. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.06.035

125. Gao, X. L., Zheng, M., Wang, H. F., Dai, L. L., Yu, X. H., Yang, X., Pang, X., Li, L., Zhang, M., Wang, S. S., Wu, J. B., Tang, Y. J., Liang, X. H., & Tang, Y. L. (2019). NR2F1 contributes to cancer cell dormancy, invasion and metastasis of salivary adenoid cystic carcinoma by activating CXCL12/CXCR4 pathway. BMC Cancer, 19(1), 1-12. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5925-5

126. Gao, X., Zhang, M., Tang, Y., & Liang, X. (2017). Cancer cell dormancy: mechanisms and implications of cancer recurrence and metastasis. OncoTargets and Therapy, 5219-5228.

127. Gao, Y., Han, C., Huang, H., Xin, Y., Xu, Y., Luo, L., & Yin, Z. (2010). Heat shock protein 70 together with its co-chaperone CHIP inhibits TNF-a induced apoptosis by promoting proteasomal degradation of apoptosis signal-regulating kinase1. Apoptosis, 15(7), 822-833. https://doi.org/10.1007/s10495-010-0495-7

128. Garrido-Castro, A. C., & Felip, E. (2013). HER2 driven non-small cell lung cancer (NSCLC): potential therapeutic approaches. Translational Lung Cancer Research, 2(2), 122.

129. Gaughan, E. M., & Costa, D. B. (2011). Genotype-driven therapies for non-small cell lung cancer: focus on EGFR, KRAS and ALK gene abnormalities. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 3(3), 113-125. https://doi.org/10.1177/1758834010397569

130. Gazdar, A. F., Bunn, P. A., & Minna, J. D. (2017). Small-cell lung cancer: what we know, what we need to know and the path forward. Nature Reviews Cancer, 17(12), 725-737. https://doi.org/10.103 8/nrc.2017.87

131. Gestwicki, J. E., & Shao, H. (2019). Inhibitors and chemical probes for molecular chaperone networks. Journal of Biological Chemistry, 294(6), 2151-2161. https://doi.org/10.1074/jbc.TM118.002813

132. Ghiso, J. A. A. (2002). Inhibition of FAK signaling activated by urokinase receptor induces dormancy in human carcinoma cells in vivo. Oncogene, 610(January). https://doi.org/10.1038/sj/onc/1205342

133. Gneo, L., Rizkalla, N., Hejmadi, R., Mussai, F., de Santo, C., & Middleton, G. (2022). TGF-p orchestrates the phenotype and function of monocytic myeloid-derived suppressor cells in colorectal cancer. Cancer Immunology, Immunotherapy, 71(7), 1583-1596. https://doi.org/10.1007/s00262-021-03081-5

134. Gobbo, J., Marcion, G., Cordonnier, M., Dias, A. M. M., Pernet, N., Hammann, A., Richaud, S., Mjahed, H., Isambert, N., Clausse, V., Rebe, C., Bertaut, A., Goussot, V., Lirussi, F., Ghiringhelli, F., de Thonel, A., Fumoleau, P., Seigneuric, R., & Garrido, C. (2016). Restoring Anticancer Immune Response by Targeting Tumor-Derived Exosomes With a HSP70 Peptide Aptamer. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 108(3), djv330. https://doi.org/10.1093/jnci/djv330

135. Golding, B., Luu, A., Jones, R., & Viloria-Petit, A. M. (2018). The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC). Molecular Cancer, 17, 1-15.

136. Granberg, D., Juhlin, C. C., Falhammar, H., & Hedayati, E. (2023). Lung Carcinoids: A Comprehensive Review for Clinicians. In Cancers (Vol. 15, Issue 22). https://doi.org/10.3390/cancers15225440

137. Gredner, T., Mons, U., Niedermaier, T., Brenner, H., & Soerjomataram, I. (2021). Impact of tobacco control policies implementation on future lung cancer incidence in Europe: An international, population-based modeling study. The Lancet Regional Health - Europe, 4. https://doi.org/10.1016/jlanepe.2021.100074

138. Greulich, H. (2010). The genomics of lung adenocarcinoma: opportunities for targeted therapies. Genes & Cancer, 1(12), 1200-1210.

139. Grunnet, M., & Sorensen, J. B. (2012). Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer. Lung Cancer, 76(2), 138-143.

140. Gupta, A., Roy, S., Lazar, A. J. F., Wang, W.-L., McAuliffe, J. C., Reynoso, D., McMahon, J., Taguchi, T., Floris, G., Debiec-Rychter, M., Schoffski, P., Trent, J. A., Debnath, J., & Rubin, B. P. (2010). Autophagy inhibition and antimalarials promote cell death in gastrointestinal stromal tumor (GIST). Proceedings of the National Academy of Sciences, 201000248. https://doi.org/10.1073/pnas.1000248107

141. Guzhova, I. V, Shevtsov, M. A., Abkin, S. V, Pankratova, K. M., & Margulis, B. A. (2013). Intracellular and extracellular Hsp70 chaperone as a target for cancer therapy. International Journal of Hyperthermia, 29(5), 399-408. https://doi.org/10.3109/02656736.2013.807439

142. Gwinn, D. M., Shackelford, D. B., Egan, D. F., Mihaylova, M. M., Mery, A., Vasquez, D. S., Turk, B.

E., & Shaw, R. J. (2008). AMPK Phosphorylation of Raptor Mediates a Metabolic Checkpoint. Molecular Cell, 30(2), 214-226. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2008.03.003

143. Hammond, E. C., & Horn, D. (1954). THE RELATIONSHIP BETWEEN HUMAN SMOKING HABITS AND DEATH RATES: A FOLLOW-UP STUDY OF 187,766 MEN. Journal of the American Medical Association, 755(15), 1316-1328. https://doi.org/10.1001/jama.1954.03690330020006

144. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2000). The hallmarks of cancer. Cell, 100(1), 57-70.

145. Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 646674.

146. Harrison, D. A. (2012). The jak/stat pathway. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 4(3), a011205.

147. He, S., Cheng, J., Sun, L., Wang, Y., Wang, C., Liu, X., Zhang, Z., Zhao, M., Luo, Y., Tian, L., Li, C., & Huang, Q. (2018). HMGB1 released by irradiated tumor cells promotes living tumor cell proliferation via paracrine effect. Cell Death & Disease, 9(6), 648. https://doi.org/10.1038/s41419-018-0626-6

148. Hecht, S. S. (2012). Lung carcinogenesis by tobacco smoke. International Journal of Cancer, 131(12), 2724-2732. https://doi.org/https://doi.org/10.1002/ijc.27816

149. Hill, W., Lim, E. L., Weeden, C. E., Lee, C., Augustine, M., Chen, K., Kuan, F.-C., Marongiu, F., Evans, E. J., Moore, D. A., Rodrigues, F. S., Pich, O., Bakker, B., Cha, H., Myers, R., van Maldegem,

F., Boumelha, J., Veeriah, S., Rowan, A., ... Consortium, Tracer. (2023). Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants. Nature, 616(7955), 159-167. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05874-3

150. Hiroshima, K., & Mino-Kenudson, M. (2017). Update on large cell neuroendocrine carcinoma. Translational Lung Cancer Research; Vol 6, No 5 (October 11, 2017): Translational Lung Cancer Research (Update on Pathology and Predictive Biomarkers of Lung Cancer). https: //tlcr.amegroups.org/article/view/15685

151. Hoogstra-Berends, F., Meijering, R. A. M., Zhang, D., Heeres, A., Loen, L., Seerden, J. P., Kuipers, I., Kampinga, H. H., Henning, R. H., & Brundel, B. J. J. M. (2012). Heat Shock Protein-Inducing Compounds as Therapeutics to Restore Proteostasis in Atrial Fibrillation. Trends in Cardiovascular Medicine, 22(3), 62-68. https://doi.org/10.1016Zj.tcm.2012.06.013

152. Hoy, H., Lynch, T., & Beck, M. (2019). Surgical treatment of lung cancer. Critical Care Nursing Clinics, 31(3), 303-313.

153. Hsu, S.-K., Chiu, C.-C., Dahms, H.-U., Chou, C.-K., Cheng, C.-M., Chang, W.-T., Cheng, K.-C., Wang, H.-M. D., & Lin, I.-L. (2019). Unfolded Protein Response (UPR) in Survival, Dormancy, Immunosuppression, Metastasis, and Treatments of Cancer Cells. International Journal of Molecular Sciences, 20(10). https://doi.org/10.3390/ijms20102518

154. Hsu, W.-H., Yang, J. C.-H., Mok, T. S., & Loong, H. H. (2018). Overview of current systemic management of EGFR-mutant NSCLC. Annals of Oncology, 29, i3-i9. https://doi.org/https://doi.org/ 10.1093/annonc/mdx702

155. Hu, B., Liu, G., Zhao, K., & Zhang, G. (2024). Diversity of extracellular HSP70 in cancer: advancing from a molecular biomarker to a novel therapeutic target. Frontiers in Oncology, 14. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2024.1388999

156. Hu, M. T., Wang, J. H., Yu, Y., Liu, C., Li, B., Cheng, Q. B., & Jiang, X. Q. (2018). Tumor suppressor LKB1 inhibits the progression of gallbladder carcinoma and predicts the prognosis of patients with this malignancy. International Journal of Oncology, 53(3), 1215-1226. https://doi.org/10.3892/ijo.2018.4466

157. Hu, Y.-L., DeLay, M., Jahangiri, A., Molinaro, A. M., Rose, S. D., Carbonell, W. S., & Aghi, M. K. (2012). Hypoxia-Induced Autophagy Promotes Tumor Cell Survival and Adaptation to Antiangiogenic Treatment in GlioblastomaAutophagy Mediates Resistance to Antiangiogenic Therapy. Cancer Research, 72(7), 1773-1783.

158. Hu, Y., Ren, S., He, Y., Wang, L., Chen, C., Tang, J., Liu, W., & Yu, F. (2020). Possible Oncogenic Viruses Associated with Lung Cancer. OncoTargets and Therapy, 13(null), 10651-10666. https://doi.org/10.2147/OTT.S263976

159. Huang, L., Wang, Y., Bai, J., Yang, Y., Wang, F., Feng, Y., Zhang, R., Li, F., Zhang, P., Lv, N., Lei, L., Hu, J., & He, A. (2020). Blockade of HSP70 by VER-155008 synergistically enhances bortezomib-induced cytotoxicity in multiple myeloma. Cell Stress and Chaperones, 25(2), 357-367. https://doi.org/10.1007/s12192-020-01078-0

160. Hwang, D. Y., Eom, J.-I., Jang, J. E., Jeung, H.-K., Chung, H., Kim, J. S., Cheong, J.-W., & Min, Y. H. (2020). ULK1 inhibition as a targeted therapeutic strategy for FLT3-ITD-mutated acute myeloid leukemia. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 39(1), 85. https://doi.org/10.1186/s13046-020-01580-4

161. Hwang, J. R., Kim, W. Y., Cho, Y.-J., Ryu, J.-Y., Choi, J.-J., Jeong, S. Y., Kim, M.-S., Kim, J. H., Paik, E. S., Lee, Y.-Y., Han, H.-D., & Lee, J.-W. (2020). Chloroquine reverses chemoresistance via upregulation of p21WAF1/CIP1 and autophagy inhibition in ovarian cancer. Cell Death & Disease, 11(12), 1034. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03242-x

162. Hyun, S. Y., Le, H. T., Min, H.-Y., Pei, H., Lim, Y., Song, I., Nguyen, Y. T. K., Hong, S., Han, B. W., & Lee, H.-Y. (2021). Evodiamine inhibits both stem cell and non-stem-cell populations in human cancer cells by targeting heat shock protein 70. Theranostics, 11(6), 2932-2952. https://doi.org/10.7150/thno.49876

163. Imyanitov, E. N., & Moiseyenko, V. M. (2011). Drug therapy for hereditary cancers. Hereditary Cancer in Clinical Practice, 9, 1 -16.

164. Indraccolo, S., Minuzzo, S., Masiero, M., Pusceddu, I., Persano, L., Moserle, L., Reboldi, A., Favaro, E., Mecarozzi, M., Di Mario, G., Screpanti, I., Ponzoni, M., Doglioni, C., & Amadori, A. (2009). Cross-talk between Tumor and Endothelial Cells Involving the Notch3-Dll4 Interaction Marks Escape from Tumor Dormancy. Cancer Research, 69(4), 1314-1323. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-2791

165. Inoue, H., Tsutsumi, H., Tanaka, K., Iwama, E., Shiraishi, Y., Hirayama, A., Nakanishi, T., Ando, H., Nakajima, M., & Shinozaki, S. (2021). Increased plasma levels of damage-associated molecular patterns during systemic anticancer therapy in patients with advanced lung cancer. Translational Lung Cancer Research, 10(6), 2475.

166. Islami, F., Torre, L. A., & Jemal, A. (2015). Global trends of lung cancer mortality and smoking prevalence. Translational Lung Cancer Research; Vol 4, No 4 (August 20, 2015): Translational Lung Cancer Research (Improving the Quality and Outcomes of Lung Cancer Care: An Interdisciplinary Approach)l. https://tlcr.amegroups.org/article/view/4894

167. Jain, R. K. (2014). Antiangiogenesis strategies revisited: from starving tumors to alleviating hypoxia. Cancer Cell, 26(5), 605-622.

168. Janet Wangari-Talbot, & Elizabeth Hopper-Borge. (2013). Drug Resistance Mechanisms in Non-Small Cell Lung Carcinoma. Journal of Cancer Research Updates, 2(4 SE-Articles), 265-282. https://doi.org/10.6000/1929-2279.2013.02.04.5

169. Jassem, J. (2001). Combined chemotherapy and radiation in locally advanced nonsmall-cell lung cancer. The Lancet Oncology, 2(6), 335-342.

170. Jebbink, M., de Langen, A. J., Boelens, M. C., Monkhorst, K., & Smit, E. F. (2020). The force of HER2-A druggable target in NSCLC? Cancer Treatment Reviews, 86, 101996.

171. Jia, Q., Yang, F., Huang, W., Zhang, Y., Bao, B., Li, K., Wei, F., Zhang, C., & Jia, H. (2019). Low Levels of Sox2 are required for Melanoma Tumor-Repopulating Cell Dormancy. Theranostics, 9(2), 424-435. https://doi.org/10.7150/thno.29698

172. Jia, W., He, M.-X., McLeod, I. X., Guo, J., Ji, D., & He, Y.-W. (2015). Autophagy regulates T lymphocyte proliferation through selective degradation of the cell-cycle inhibitor CDKN1B/p27Kip1. Autophagy, 11(12), 2335-2345. https://doi.org/10.1080/15548627.2015.1110666

173. Jung, C. H., Ro, S.-H., Cao, J., Otto, N. M., & Kim, D.-H. (2010). mTOR regulation of autophagy. FEBSLetters, 584(7), 1287-1295. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.febslet.2010.01.017

174. K.I., U., M.O., T., & V.E., V. (2024). Analysis of lung cancer incidence in the Russian Federation. Молодежный инновационный вестник, 13(S1), 89-92. https://doi.org/DOI:

175. Kamp, D. W. (2009). Asbestos-induced lung diseases: an update. Translational Research, 153(4), 143152.

176. Kampinga, H. H., Hageman, J., Vos, M. J., Kubota, H., Tanguay, R. M., Bruford, E. A., Cheetham, M. E., Chen, B., & Hightower, L. E. (2009). Guidelines for the nomenclature of the human heat shock proteins. Cell Stress and Chaperones, 14(1), 105-111. https://doi.org/10.1007/s12192-008-0068-7

177. Kang, J. U., Koo, S. H., Kwon, K. C., Park, J. W., Shin, S. Y., Kim, J. M., & Jung, S. S. (2007). High frequency of genetic alterations in non-small cell lung cancer detected by multi-target fluorescence in situ hybridization. Journal of Korean Medical Science, 22(Suppl), S47.

178. Kanwal, M., Ding, X., & Cao, Y. (2017). Familial risk for lung cancer (Review). Oncol Lett, 13(2), 535-542. https://doi.org/10.3892/ol.2016.5518

179. Karachaliou, N., Pilotto, S., Lazzari, C., Bria, E., de Marinis, F., & Rosell, R. (2016). Cellular and

molecular biology of small cell lung cancer: an overview. Translational Lung Cancer Research; Vol 5, No 1 (February 02, 2016): Translational Lung Cancer Research (Small Cell Lung Cancer). https://tlcr.amegroups.org/article/view/6551

180. Karachaliou, N., Sosa, A. E., & Rosell, R. (2016). Unraveling the genomic complexity of small cell lung cancer. Translational Lung Cancer Research, 5(4), 363.

181. Kettunen, E., Salmenkivi, K., Vuopala, K., Toljamo, T., Kuosma, E., Norppa, H., Knuutila, S., Kaleva, S., Huuskonen, M. S., & Anttila, S. (2006). Copy number gains on 5p15, 6p11-q11, 7p12, and 8q24 are rare in sputum cells of individuals at high risk of lung cancer. Lung Cancer, 54(2), 169-176.

182. Kim, I.-D., & Lee, J.-K. (2013). HMGB1-binding heptamer confers anti-inflammatory effects in primary microglia culture. Experimental Neurobiology, 22(4), 301.

183. Kim, I.-D., Shin, J.-H., Lee, H.-K., Jin, Y.-C., & Lee, J.-K. (2012). Intranasal delivery of HMGB1-binding heptamer peptide confers a robust neuroprotection in the postischemic brain. Neuroscience Letters, 525(2), 179-183.

184. Kim, J. K., Jung, Y., Wang, J., Joseph, J., Mishra, A., Hill, E. E., Krebsbach, P. H., Pienta, K. J., Shiozawa, Y., & Taichman, R. S. (2013). TBK1 Regulates Prostate Cancer Dormancy through mTOR Inhibition. Neoplasia, 15(9), 1064-1074. https://doi.org/https://doi.org/10.1593/neo.13402

185. Kim, J., Kundu, M., Viollet, B., & Guan, K.-L. (2011). AMPKand mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nature Cell Biology, 13(2), 132-141. https://doi.org/10.1038/ncb2152

186. Kinoshita, T., & Goto, T. (2021). Links between inflammation and postoperative cancer recurrence. Journal of Clinical Medicine, 10(2), 228.

187. Kirkland, J. L. (2023). Tumor dormancy and disease recurrence. Cancer and Metastasis Reviews, 42(1), 9-12. https://doi.org/10.1007/s10555-023-10096-0

188. Klebe, S., Leigh, J., Henderson, D. W., & Nurminen, M. (2020). Asbestos, smoking and lung cancer: an update. International Journal of Environmental Research and Public Health, 17(1), 258.

189. Kobayashi, A., Okuda, H., Xing, F., Pandey, P. R., Watabe, M., Hirota, S., Pai, S. K., Liu, W., Fukuda, K., Chambers, C., Wilber, A., & Watabe, K. (2011). Bone morphogenetic protein 7 in dormancy and metastasis of prostate cancer stem-like cells in bone. Journal of Experimental Medicine, 208(13), 2641-2655. https://doi.org/10.1084/jem.20110840

190. Kocak, M., Ezazi Erdi, S., Jorba, G., Maestro, I., Farres, J., Kirkin, V., Martinez, A., & Pless, O. (2022). Targeting autophagy in disease: established and new strategies. Autophagy, 18(3), 473-495.

191. Komarova, E. Y., Suezov, R. V, Nikotina, A. D., Aksenov, N. D., Garaeva, L. A., Shtam, T. A., Zhakhov, A. V, Martynova, M. G., Bystrova, O. A., Istomina, M. S., Ischenko, A. M., Margulis, B. A., & Guzhova, I. V. (2021). Hsp70-containing extracellular vesicles are capable of activating of adaptive immunity in models of mouse melanoma and colon carcinoma. Scientific Reports, 11(1), 21314. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00734-4

192. Krichevsky, A. M., & Gabriely, G. (2009). miR-21: a small multi-faceted RNA. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 13(1), 39-53.

193. Kriegsmann, K., Cremer, M., Zgorzelski, C., Harms, A., Muley, T., Winter, H., Kazdal, D., Warth, A., & Kriegsmann, M. (2019). Agreement of CK5/6, p40, and p63 immunoreactivity in non-small cell lung cancer. Pathology, 51(3), 240-245.

194. Kuma, A., Hatano, M., Matsui, M., Yamamoto, A., Nakaya, H., Yoshimori, T., Ohsumi, Y., Tokuhisa, T., & Mizushima, N. (2004). The role of autophagy during the early neonatal starvation period. Nature, 432(7020), 1032-1036.

195. Kumar, S. J., Stokes, J., Singh, U. P., Scissum Gunn, K., Acharya, A., Manne, U., & Mishra, M. (2016). Targeting Hsp70: A possible therapy for cancer. Cancer Letters, 374(1), 156-166. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2016.01.056

196. Kurtova, A. V, Xiao, J., Mo, Q., Pazhanisamy, S., Krasnow, R., Lerner, S. P., Chen, F., Roh, T. T., Lay, E., Ho, P. L., & Chan, K. S. (2015). Blocking PGE2-induced tumour repopulation abrogates bladder cancer chemoresistance. Nature, 517(7533), 209-213. https://doi.org/10.1038/nature14034

197. Ladoire, S., Penault-Llorca, F., Senovilla, L., Dalban, C., Enot, D., Locher, C., Prada, N., Poirier-Colame, V., Chaba, K., & Arnould, L. (2015). Combined evaluation of LC3B puncta and HMGB1 expression predicts residual risk of relapse after adjuvant chemotherapy in breast cancer. Autophagy, 11(10), 1878-1890.

198. Lai, W., Li, X., Kong, Q., Chen, H., Li, Y., Xu, L.-H., & Fang, J. (2021). Extracellular HMGB1 interacts with RAGE and promotes chemoresistance in acute leukemia cells. Cancer Cell International, 21, 1-21.

199. Lam, T. K., Cross, A. J., Consonni, D., Randi, G., Bagnardi, V., Bertazzi, P. A., Caporaso, N. E., Sinha,

R., Subar, A. F., & Landi, M. T. (2009). Intakes of red meat, processed meat, and meat mutagens increase lung cancer risk. Cancer Research, 69(3), 932-939.

200. Lamouille, S., Xu, J., & Derynck, R. (2014). Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15(3), 178-196.

201. Lang, B. J., Prince, T. L., Okusha, Y., Bunch, H., & Calderwood, S. K. (2022). Heat shock proteins in cell signaling and cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 1869(3), 119187. https: //doi.org/https: //doi .org/10.1016/j.bbamcr.2021.119187

202. Lawson, D. A., Bhakta, N. R., Kessenbrock, K., Prummel, K. D., Yu, Y., Takai, K., Zhou, A., Eyob, H., Balakrishnan, S., Wang, C.-Y., Yaswen, P., Goga, A., & Werb, Z. (2015). Single-cell analysis reveals a stem-cell program in human metastatic breast cancer cells. Nature, 526(7571), 131-135. https://doi.org/10.103 8/nature15260

203. Lazarev, V. F., Sverchinsky, D. V, Mikhaylova, E. R., Semenyuk, P. I., Komarova, E. Y., Niskanen, S. A., Nikotina, A. D., Burakov, A. V, Kartsev, V. G., Guzhova, I. V, & Margulis, B. A. (2018). Sensitizing tumor cells to conventional drugs: HSP70 chaperone inhibitors, their selection and application in cancer models. Cell Death & Disease, 9(2), 41. https://doi.org/10.1038/s41419-017-0160-y

204. Leclerc, P., Wähämaa, H., Idborg, H., Jakobsson, P. J., Harris, H. E., & Korotkova, M. (2013). IL-1ß/HMGB1 Complexes Promote The PGE2 Biosynthesis Pathway in Synovial Fibroblasts. Scandinavian Journal of Immunology, 77(5), 350-360. https://doi.org/https://doi.org/10.1111/sji.12041

205. Lee, Y. S., Bradley, S. T., Gurel, Z., Nickel, K. P., & Kimple, R. J. (2021). Mitophagy Induction by ROS-PINK1 Signaling Protects Head and Neck Cancer From Radiotherapy. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 111(3), S56. https://doi.org/10.1016Zj.ijrobp.2021.07.145

206. Leiter, A., Veluswamy, R. R., & Wisnivesky, J. P. (2023). The global burden of lung cancer: current status and future trends. Nature Reviews Clinical Oncology, 20(9), 624-639.

207. Leonce, C., Saintigny, P., & Ortiz-Cuaran, S. (2022). Cell-Intrinsic Mechanisms of Drug Tolerance to Systemic Therapies in Cancer. Molecular Cancer Research, 20(1), 11-29. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-21-0038

208. Levina, V., Marrangoni, A. M., DeMarco, R., Gorelik, E., & Lokshin, A. E. (2008). Drug-Selected Human Lung Cancer Stem Cells: Cytokine Network, Tumorigenic and Metastatic Properties. PLOS ONE, 3(8), e3077. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003077

209. Levine, B., & Kroemer, G. (2008). Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell, 132(1), 27-42.

210. Li, J., Yang, B., Zhou, Q., Wu, Y., Shang, D., Guo, Y., Song, Z., Zheng, Q., & Xiong, J. (2013). Autophagy promotes hepatocellular carcinoma cell invasion through activation of epithelial-mesenchymal transition. Carcinogenesis, 34(6), 1343-1351. https://doi.org/10.1093/carcin/bgt063

211. Li, Xiaohua, He, S., & Ma, B. (2020). Autophagy and autophagy-related proteins in cancer.Molecular Cancer, 19(1), 1-16.

212. Li, Xiaokai, Colvin, T., Rauch, J. N., Acosta-Alvear, D., Kampmann, M., Dunyak, B., Hann, B., Aftab, B. T., Murnane, M., Cho, M., Walter, P., Weissman, J. S., Sherman, M. Y., & Gestwicki, J. E. (2015). Validation of the Hsp70-Bag3 Protein-Protein Interaction as a Potential Therapeutic Target in Cancer. Molecular Cancer Therapeutics, 14(3), 642-648. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-14-0650

213. Li, Yanan, Li, S., & Wu, H. (2022). Ubiquitination-Proteasome System (UPS) and Autophagy Two Main Protein Degradation Machineries in Response to Cell Stress. In Cells (Vol. 11, Issue 5). https://doi.org/10.3390/cells11050851

214. Li, Yun, Chen, H., Xie, X., Yang, B., Wang, X., Zhang, J., Qiao, T., Guan, J., Qiu, Y., Huang, Y.-X., Tian, D., Yao, X., Lu, D., Koeffler, H. P., Zhang, Y., & Yin, D. (2023). PINK1-Mediated Mitophagy Promotes Oxidative Phosphorylation and Redox Homeostasis to Induce Drug-Tolerant Persister Cancer Cells. Cancer Research, 83(3), 398-413. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2370

215. LIM, W., & Seow, A. (2012). Biomass fuels and lung cancer. Respirology, 17(1), 20-31.

216. Lim, Z.-F., & Ma, P. C. (2019). Emerging insights of tumor heterogeneity and drug resistance mechanisms in lung cancer targeted therapy. Journal of Hematology & Oncology, 12(1), 134. https://doi.org/10.1186/s13045-019-0818-2

217. Lin, Yuli, Peng, N., Zhuang, H., Zhang, D., Wang, Y., & Hua, Z.-C. (2014). Heat shock proteins HSP70 and MRJ cooperatively regulate cell adhesion and migration through urokinase receptor. BMC Cancer, 14(1), 1-14.

218. Lin, Yuning, Jiang, M., Chen, W., Zhao, T., & Wei, Y. (2019). Cancer and ER stress: Mutual crosstalk between autophagy, oxidative stress and inflammatory response. Biomedicine & Pharmacotherapy,

118, 109249.

219. Linardou, H., Dahabreh, I. J., Bafaloukos, D., Kosmidis, P., & Murray, S. (2009). Somatic EGFR mutations and efficacy of tyrosine kinase inhibitors in NSCLC. Nature Reviews Clinical Oncology, 6(6), 352-366.

220. Linde, N., Fluegen, G., & Aguirre-Ghiso, J. A. (2016). Chapter Two - The Relationship Between Dormant Cancer Cells and Their Microenvironment. In D. R. Welch & P. B. B. T.-A. in C. R. Fisher (Eds.), Molecular and Cellular Basis of Metastasis: Road to Therapy (Vol. 132, pp. 45-71). Academic Press. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/bs.acr.2016.07.002

221. Linder, M., & Pogge von Strandmann, E. (2021). The role of extracellular HSP70 in the function of tumor-associated immune cells. Cancers, 13(18), 4721.

222. Litovchick, L., Florens, L. A., Swanson, S. K., Washburn, M. P., & DeCaprio, J. A. (2011). DYRK1A protein kinase promotes quiescence and senescence through DREAM complex assembly. Genes & Development , 25(8), 801-813. https://doi.org/10.1101/gad.2034211

223. Liu, H., Li, Z., Li, Q., Jia, C., Zhang, N., Qu, Y., & Hu, D. (2021). HSP70 inhibition suppressed glioma cell viability during hypoxia/reoxygenation by inhibiting the ERK1/2 and PI3K/AKT signaling pathways. Journal of Bioenergetics and Biomembranes, 53(4), 405-413. https://doi.org/10.1007/s10863-021-09904-5

224. Liu, Jian, Liu, J., Guo, S.-Y., Liu, H.-L., & Li, S.-Z. (2017). HSP70 inhibitor combined with cisplatin suppresses the cervical cancer proliferation in vitro and transplanted tumor growth: An experimental study. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine, 10(2), 184-188. https://doi.org/https://doi.org/ 10.1016/j.apjtm.2017.01.020

225. Liu, Jinsong, Niu, N., Li, X., Zhang, X., & Sood, A. K. (2022). The life cycle of polyploid giant cancer cells and dormancy in cancer: Opportunities for novel therapeutic interventions. Seminars in Cancer Biology, 81, 132-144. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j .semcancer.2021.10.005

226. Liu, L., Han, C., Yu, H., Zhu, W., Cui, H., Zheng, L., Zhang, C., & Yue, L. (2018). Chloroquine inhibits cell growth in human A549 lung cancer cells by blocking autophagy and inducing mitochondrial-mediated apoptosis. Oncology Reports, 39(6), 2807-2816.

227. Liu, Y.-P., Yang, C.-J., Huang, M.-S., Yeh, C.-T., Wu, A. T. H., Lee, Y.-C., Lai, T.-C., Lee, C.-H., Hsiao, Y.-W., Lu, J., Shen, C.-N., Lu, P.-J., & Hsiao, M. (2013). Cisplatin Selects for Multidrug-Resistant CD133+ Cells in Lung Adenocarcinoma by Activating Notch Signaling. Cancer Research, 73(1), 406-416. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-1733

228. Lorenzo-Gonzalez, M., Torres-Duran, M., Barbosa-Lorenzo, R., Provencio-Pulla, M., Barros-Dios, J. M., & Ruano-Ravina, A. (2019). Radon exposure: a major cause of lung cancer. Expert Review of Respiratory Medicine, 13(9), 839-850.

229. Lu, J., Zhu, L., Zheng, L., Cui, Q., Zhu, H., Zhao, H., Shen, Z., Dong, H., Chen, S., Wu, W., & Tan, J. (2018). Overexpression of ULK1 Represents a Potential Diagnostic Marker for Clear Cell Renal Carcinoma and the Antitumor Effects of SBI-0206965. EBioMedicine, 34, 85-93. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.07.034

230. Lu, X., Mu, E., Wei, Y., Riethdorf, S., Yang, Q., Yuan, M., Yan, J., Hua, Y., Tiede, B. J., Lu, X., Haffty, B. G., Pantel, K., Massague, J., & Kang, Y. (2011). VCAM-1 Promotes Osteolytic Expansion of Indolent Bone Micrometastasis of Breast Cancer by Engaging α4β1-Positive Osteoclast Progenitors. Cancer Cell, 20(6), 701-714. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2011.11.002

231. Lu, Y.-J., Dong, X.-Y., Shipley, J., Zhang, R.-G., & Cheng, S.-J. (1999). Chromosome 3 imbalances are the most frequent aberration found in non-small cell lung carcinoma. Lung Cancer, 23(1), 61-66.

232. Lu, Z., Luo, R. Z., Lu, Y., Zhang, X., Yu, Q., Khare, S., Kondo, S., Kondo, Y., Yu, Y., Mills, G. B., Liao, W. S. L., & Bast, R. C. (2008). The tumor suppressor gene ARHI regulates autophagy and tumor dormancy in human ovarian cancer cells. Journal of Clinical Investigation, 118(12), 3917-3929. https://doi.org/10.1172/JCI35512

233. Ma, H., Zheng, S., Zhang, X., Gong, T., Lv, X., Fu, S., Zhang, S., Yin, X., Hao, J., & Shan, C. (2019). High mobility group box 1 promotes radioresistance in esophageal squamous cell carcinoma cell lines by modulating autophagy. Cell Death & Disease, 10(2), 136.

234. MacDonald, J., Ramos-Valdes, Y., Perampalam, P., Litovchick, L., DiMattia, G. E., & Dick, F. A. (2017). A Systematic Analysis of Negative Growth Control Implicates the DREAM Complex in Cancer Cell Dormancy. Molecular Cancer Research, 15(4), 371-381. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-16-0323-T

235. Mao, W., Peters, H. L., Sutton, M. N., Orozco, A. F., Pang, L., Yang, H., Lu, Z., & Bast Jr, R. C. (2019). The role of vascular endothelial growth factor, interleukin 8, and insulinlike growth factor in

sustaining autophagic DIRAS3-induced dormant ovarian cancer xenografts. Cancer, 125(8), 12671280.

236. Marastoni, S., Madariaga, A., Pesic, A., Nair, S. N., Li, Z. J., Shalev, Z., Ketela, T., Colombo, I., Mandilaras, V., Cabanero, M., Bruce, J. P., Li, X., Garg, S., Wang, L., Chen, E. X., Gill, S., Dhani, N. C., Zhang, W., Pintilie, M., ... Lheureux, S. (2022). Repurposing Itraconazole and Hydroxychloroquine to Target Lysosomal Homeostasis in Epithelial Ovarian Cancer. Cancer Research Communications, 2(5), 293-306. https://doi.org/10.1158/2767-9764.CRC-22-0037

237. Margulis, B., Tsimokha, A., Zubova, S., & Guzhova, I. (2020). Molecular Chaperones and Proteolytic Machineries Regulate Protein Homeostasis In Aging Cells. Cells, 9(5). https://doi.org/10.3390/cells9051308

238. Masykura, N., Zaini, J., Syahruddin, E., Andarini, S. L., Hudoyo, A., Yasril, R., Ridwanuloh, A., Hidajat, H., Nurwidya, F., & Utomo, A. (2019). Impact of smoking on frequency and spectrum of K-RAS and EGFR mutations in treatment naive Indonesian lung cancer patients. Lung Cancer: Targets and Therapy, 57-66.

239. Matsuoka, K., Bakiri, L., Wolff, L. I., Linder, M., Mikels-Vigdal, A., Patino-Garcia, A., Lecanda, F., Hartmann, C., Sibilia, M., & Wagner, E. F. (2020). Wnt signaling and Loxl2 promote aggressive osteosarcoma. Cell Research, 30(10), 885-901. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0370-1

240. Maurizi, A., Ciocca, M., Giuliani, C., Di Carlo, I., & Teti, A. (2022). Role of Neural (N)-Cadherin in Breast Cancer Cell Stemness and Dormancy in the Bone Microenvironment. In Cancers (Vol. 14, Issue 5). https://doi.org/10.3390/cancers14051317

241. Maycotte, P., Jones, K. L., Goodall, M. L., Thorburn, J., & Thorburn, A. (2015). Autophagy Supports Breast Cancer Stem Cell Maintenance by Regulating IL6 Secretion. Molecular Cancer Research, 13(4), 651-658. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-14-0487

242. Mayer, M. P., & Bukau, B. (2005). Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism. Cellular and Molecular Life Sciences, 62, 670-684.

243. McAfee, Q., Zhang, Z., Samanta, A., Levi, S. M., Ma, X.-H., Piao, S., Lynch, J. P., Uehara, T., Sepulveda, A. R., Davis, L. E., Winkler, J. D., & Amaravadi, R. K. (2012). Autophagy inhibitor Lys05 has single-agent antitumor activity and reproduces the phenotype of a genetic autophagy deficiency. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109(21), 8253-8258. https://doi.org/10.1073/pnas.1118193109

244. Mei, L., Chen, Y., Wang, Z., Wang, J., Wan, J., Yu, C., Liu, X., & Li, W. (2015). Synergistic anti-tumour effects of tetrandrine and chloroquine combination therapy in human cancer: a potential antagonistic role for p21. British Journal of Pharmacology, 172(9), 2232-2245. https://doi.org/https://doi.org/10.1111/bph.13045

245. Mihaylova, M. M., & Shaw, R. J. (2011). The AMPK signalling pathway coordinates cell growth, autophagy and metabolism. Nature Cell Biology, 13(9), 1016-1023.

246. Mishra, V., Jain, S., Anand, V., Malhotra, P., Tejwani, N., & Kapoor, G. (2023). Impact of minimal residual disease on relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia: Lessons learnt from a tertiary cancer center in India. Pediatric Hematology and Oncology, 40(6), 517-528. https://doi.org/10.1080/08880018.2023.2186553

247. Mitsuuchi, Y., & Testa, J. R. (2002). Cytogenetics and molecular genetics of lung cancer. American Journal of Medical Genetics, 115(3), 183-188.

248. Mizushima, N. (2007). Autophagy: process and function. Genes & Development, 21(22), 2861-2873.

249. Mizushima, N., & Komatsu, M. (2011). Autophagy: renovation of cells and tissues. Cell, 147(4), 728741.

250. Mogi, A., & Kuwano, H. (2011). TP53 mutations in nonsmall cell lung cancer. BioMed Research International, 2011(1), 583929.

251. Mowers, E. E., Sharifi, M. N., & Macleod, K. F. (2017). Autophagy in cancer metastasis. Oncogene, 36(12), 1619-1630.

252. Mowers, E. E., Sharifi, M. N., & Macleod, K. F. (2018). Functions of autophagy in the tumor microenvironment and cancer metastasis. The FEBS Journal, 285(10), 1751-1766. https://doi.org/https://doi.org/10.1111/febs.14388

253. Mukhopadhyay, S., Mahapatra, K. K., Praharaj, P. P., Patil, S., & Bhutia, S. K. (2022). Recent progress of autophagy signaling in tumor microenvironment and its targeting for possible cancer therapeutics. Seminars in Cancer Biology, 85, 196-208.

254. Müller, A., Homey, B., Soto, H., Ge, N., Catron, D., Buchanan, M. E., McClanahan, T., Murphy, E., Yuan, W., Wagner, S. N., Barrera, J. L., Mohar, A., Verästegui, E., & Zlotnik, A. (2001). Involvement

of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature, 410(6824), 50-56. https://doi.org/10.1038/35065016

255. Murphy, M. E. (2013). The HSP70 family and cancer. Carcinogenesis, 34(6), 1181-1188.

256. Nayak, P., Bentivoglio, V., Varani, M., & Signore, A. (2023). Three-Dimensional In Vitro Tumor Spheroid Models for Evaluation of Anticancer Therapy: Recent Updates. In Cancers (Vol. 15, Issue 19). https://doi.org/10.3390/cancers15194846

257. Nazio, F., Bordi, M., Cianfanelli, V., Locatelli, F., & Cecconi, F. (2019). Autophagy and cancer stem cells: molecular mechanisms and therapeutic applications. Cell Death & Differentiation, 26(4), 690702.

258. Network, C. G. A. R. (2012). Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature, 489(7417), 519.

259. Nguyen-Ngoc, T., Bouchaab, H., Adjei, A. A., & Peters, S. (2015). BRAF alterations as therapeutic targets in non-small-cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology, 10(10), 1396-1403.

260. Nicholson, A. G., Tsao, M. S., Beasley, M. B., Borczuk, A. C., Brambilla, E., Cooper, W. A., Dacic, S., Jain, D., Kerr, K. M., Lantuejoul, S., Noguchi, M., Papotti, M., Rekhtman, N., Scagliotti, G., van Schil, P., Sholl, L., Yatabe, Y., Yoshida, A., & Travis, W. D. (2022). The 2021 WHO Classification of Lung Tumors: Impact of Advances Since 2015. Journal of Thoracic Oncology, 17(3), 362-387. https://doi.org/ 10.1016/j.jtho.2021.11.003

261. Nimmanapalli, R., Gerbino, E., Dalton, W. S., Gandhi, V., & Alsina, M. (2008). HSP70 inhibition reverses cell adhesion mediated and acquired drug resistance in multiple myeloma. British Journal of Haematology, 142(4), 551-561. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07217.x

262. Noman, M. Z., Parpal, S., Van Moer, K., Xiao, M., Yu, Y., Arakelian, T., Viklund, J., De Milito, A., Hasmim, M., Andersson, M., Amaravadi, R. K., Martinsson, J., Berchem, G., & Janji, B. (2022). Inhibition of Vps34 reprograms cold into hot inflamed tumors and improves anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy. Science Advances, 6(18), eaax7881. https://doi.org/10.1126/sciadv.aax7881

263. Noone, A. M., Howlader, N., Krapcho, M. al, Miller, D., Brest, A., Yu, M., Ruhl, J., Tatalovich, Z., Mariotto, A., & Lewis, D. R. (2018). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute. Bethesda, MD.

264. Ohta, Y., Fujii, M., Takahashi, S., Takano, A., Nanki, K., Matano, M., Hanyu, H., Saito, M., Shimokawa, M., Nishikori, S., Hatano, Y., Ishii, R., Sawada, K., Machinaga, A., Ikeda, W., Imamura, T., & Sato, T. (2022). Cell-matrix interface regulates dormancy in human colon cancer stem cells. Nature, 608(7924), 784-794. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05043-y

265. Olmedo, M. E., Cervera, R., Cabezon-Gutierrez, L., Lage, Y., de la Fuente, E. C., Rueda, A. G., Mielgo-Rubio, X., Trujillo, J. C., & Couñago, F. (2022). New horizons for uncommon mutations in non-small cell lung cancer: BRAF, KRAS, RET, MET, NTRK, HER2. World Journal of Clinical Oncology, 13(4), 276.

266. Oron, M., Grochowski, M., Jaiswar, A., Legierska, J., Jastrz^bski, K., Nowak-Niezgoda, M., Kolos, M., Kazmierczak, W., Olesinski, T., Lenarcik, M., Cybulska, M., Mikula, M., Zylicz, A., Mi^czynska, M., Zettl, K., Wisniewski, J. R., & Walerych, D. (2022). The molecular network of the proteasome machinery inhibition response is orchestrated by HSP70, revealing vulnerabilities in cancer cells. Cell Reports, 40(13). https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111428

267. Osada, H., & Takahashi, T. (2002). Genetic alterations of multiple tumor suppressors and oncogenes in the carcinogenesis and progression of lung cancer. Oncogene, 21(48), 7421-7434. https://doi.org/ 10.1038/sj.onc.1205802

268. Palacios, C., López-Pérez, A. I., & López-Rivas, A. (2010). Down-regulation of RIP expression by 17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin promotes TRAIL-induced apoptosis in breast tumor cells. Cancer Letters, 287(2), 207-215. https://doi.org/https://doi.org/ 10.1016/j .canlet.2009.06.012

269. Palma-Lara, I., Martínez-Castillo, M., Quintana-Pérez, J. C., Arellano-Mendoza, M. G., Tamay-Cach, F., Valenzuela-Limón, O. L., García-Montalvo, E. A., & Hernández-Zavala, A. (2020). Arsenic exposure: A public health problem leading to several cancers. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 110, 104539.

270. Panda, P. K., Mukhopadhyay, S., Das, D. N., Sinha, N., Naik, P. P., & Bhutia, S. K. (2015). Mechanism of autophagic regulation in carcinogenesis and cancer therapeutics. Seminars in Cell & Developmental Biology, 39, 43-55. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2015.02.013

271. Paolillo, M., & Schinelli, S. (2019). Extracellular matrix alterations in metastatic processes. International Journal of Molecular Sciences, 20(19), 4947.

272. Park, S.-Y., & Nam, J.-S. (2020). The force awakens: metastatic dormant cancer cells. Experimental & Molecular Medicine, 52(4), 569-581. https://doi.org/10.1038/s12276-020-0423-z

273. Parzych, K. R., & Klionsky, D. J. (2013). An Overview of Autophagy: Morphology, Mechanism, and Regulation. Antioxidants & Redox Signaling, 20(3), 460-473. https://doi.org/10.1089/ars.2013.5371

274. Pasquier, B. (2015). SAR405, a PIK3C3/Vps34 inhibitor that prevents autophagy and synergizes with MTOR inhibition in tumor cells. Autophagy, 11(4), 725-726. https://doi.org/10.1080/15548627.2015.1033601

275. Patra, S., Roy, P. K., Dey, A., & Mandal, M. (2024). Impact of HMGB1 on cancer development and therapeutic insights focused on CNS malignancy. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer, 189105.

276. Peart, T., Ramos Valdes, Y., Correa, R. J. M., Fazio, E., Bertrand, M., McGee, J., Préfontaine, M., Sugimoto, A., DiMattia, G. E., & Shepherd, T. G. (2015). Intact LKB1 activity is required for survival of dormant ovarian cancer spheroids. Oncotarget, 6(26), 22424-22438. https://doi.org/10.18632/oncotarget.4211

277. Peng, Y.-F., Shi, Y.-H., Ding, Z.-B., Ke, A.-W., Gu, C.-Y., Hui, B., Zhou, J., Qiu, S.-J., Dai, Z., & Fan, J. (2013). Autophagy inhibition suppresses pulmonary metastasis of HCC in mice via impairing anoikis resistance and colonization of HCC cells. Autophagy, 9(12), 2056-2068.

278. Pérez-Hernández, M., Arias, A., Martínez-García, D., Pérez-Tomás, R., Quesada, R., & Soto-Cerrato, V. (2019). Targeting Autophagy for Cancer Treatment and Tumor Chemosensitization. In Cancers (Vol. 11, Issue 10). https://doi.org/10.3390/cancers11101599

279. Phan, T. G., & Croucher, P. I. (2020). The dormant cancer cell life cycle. Nature Reviews Cancer, 20(7), 398-411. https://doi.org/10.1038/s41568-020-0263-0

280. Pignon, J.-P., Tribodet, H., Scagliotti, G. V, Douillard, J.-Y., Shepherd, F. A., Stephens, R. J., Dunant, A., Torri, V., Rosell, R., & Seymour, L. (2008). Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. In Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Quality-AssessedReviews [Internet]. Centre for Reviews and Dissemination (UK).

281. Pinsky, P. F., Zhu, C. S., & Kramer, B. S. (2015). Lung cancer risk by years since quitting in 30+ pack year smokers. Journal of Medical Screening, 22(3), 151-157.

282. Planchard, D, Popat, S. T., Kerr, K., Novello, S., Smit, E. F., Faivre-Finn, C., Mok, T. S., Reck, M., Van Schil, P. E., & Hellmann, M. D. (2018). Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 29, iv192-iv237.

283. Planchard, David, Besse, B., Groen, H. J. M., Souquet, P.-J., Quoix, E., Baik, C. S., Barlesi, F., Kim, T. M., Mazieres, J., & Novello, S. (2016). Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAFV600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. The Lancet Oncology, 17(7), 984-993.

284. Postmus, P. E., Kerr, K. M., Oudkerk, M., Senan, S., Waller, D. A., Vansteenkiste, J., Escriu, C., & Peters, S. (2017). Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 28, iv1-iv21.

285. Prinzi, N., Rossi, R. E., Proto, C., Leuzzi, G., Raimondi, A., Torchio, M., Milione, M., Corti, F., Colombo, E., Prisciandaro, M., Cascella, T., Spreafico, C., Beninato, T., Coppa, J., Lo Russo, G., Di Bartolomeo, M., de Braud, F., & Pusceddu, S. (2021). Recent Advances in the Management of Typical and Atypical Lung Carcinoids. Clinical Lung Cancer, 22(3), 161-169. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.cllc.2020.12.004

286. Prunier, C., Baker, D., ten Dijke, P., & Ritsma, L. (2019). TGF-β Family Signaling Pathways in Cellular Dormancy. Trends in Cancer, 5(1), 66-78. https://doi.org/10.1016Zj.trecan.2018.10.010

287. Puente-Cobacho, B., Varela-López, A., Quiles, J. L., & Vera-Ramirez, L. (2023). Involvement of redox signalling in tumour cell dormancy and metastasis. Cancer and Metastasis Reviews, 42(1), 4985. https://doi.org/10.1007/s10555-022-10077-9

288. Raaschou-Nielsen, O., Andersen, Z. J., Beelen, R., Samoli, E., Stafoggia, M., Weinmayr, G., Hoffmann, B., Fischer, P., Nieuwenhuijsen, M. J., Brunekreef, B., Xun, W. W., Katsouyanni, K., Dimakopoulou, K., Sommar, J., Forsberg, B., Modig, L., Oudin, A., Oftedal, B., Schwarze, P. E., ... Hoek, G. (2013). Air pollution and lung cancer incidence in 17 European cohorts: prospective analyses from the European Study of Cohorts for Air Pollution Effects (ESCAPE). The Lancet Oncology, 14(9), 813-822. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70279-1

289. Raniszewska, A., Kwiecien, I., Rutkowska, E., Rzepecki, P., & Domagala-Kulawik, J. (2021). Lung Cancer Stem Cells—Origin, Diagnostic Techniques and Perspective for Therapies. In Cancers (Vol. 13, Issue 12). https://doi.org/10.3390/cancers13122996

290. Rebecca, V. W., Nicastri, M. C., Fennelly, C., Chude, C. I., Barber-Rotenberg, J. S., Ronghe, A., McAfee, Q., McLaughlin, N. P., Zhang, G., Goldman, A. R., Ojha, R., Piao, S., Noguera-Ortega, E., Martorella, A., Alicea, G. M., Lee, J. J., Schuchter, L. M., Xu, X., Herlyn, M., ... Amaravadi, R. K. (2019). PPT1 Promotes Tumor Growth and Is the Molecular Target of Chloroquine Derivatives in Cancer. Cancer Discovery, 9(2), 220-229. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0706

291. Rebecca, V. W., Nicastri, M. C., McLaughlin, N., Fennelly, C., McAfee, Q., Ronghe, A., Nofal, M., Lim, C.-Y., Witze, E., Chude, C. I., Zhang, G., Alicea, G. M., Piao, S., Murugan, S., Ojha, R., Levi, S. M., Wei, Z., Barber-Rotenberg, J. S., Murphy, M. E., ... Amaravadi, R. K. (2017). A Unified Approach to Targeting the Lysosome's Degradative and Growth Signaling Roles. Cancer Discovery, 7(11), 1266-1283. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-17-0741

292. Rehman, S. K., Haynes, J., Collignon, E., Brown, K. R., Wang, Y., Nixon, A. M. L., Bruce, J. P., Wintersinger, J. A., Mer, A. S., & Lo, E. B. L. (2021). Colorectal cancer cells enter a diapause-like DTP state to survive chemotherapy. Cell, 184(1), 226-242.

293. Rekhtman, N., Tafe, L. J., Chaft, J. E., Wang, L., Arcila, M. E., Colanta, A., Moreira, A. L., Zakowski, M. F., Travis, W. D., Sima, C. S., Kris, M. G., & Ladanyi, M. (2013). Distinct profile of driver mutations and clinical features in immunomarker-defined subsets of pulmonary large-cell carcinoma. Modern Pathology, 26(4), 511-522. https://doi.org/10.1038/modpathol.2012.195

294. Ren, B., Luo, S., Tian, X., Jiang, Z., Zou, G., Xu, F., Yin, T., Huang, Y., & Liu, J. (2018). Curcumin inhibits liver cancer by inhibiting DAMP molecule HSP70 and TLR4 signaling. Oncology Reports, 40(2), 895-901.

295. Ren, X., Wen, X., Ren, Y.-J., Liu, X., Wang, J., Hao, M., Ma, Q., Ren, J., Jin, B., & Qiao, X. (2022). Significance of thyroid transcription factor 1 and Napsin A for prompting the status of EGFR mutations in lung adenocarcinoma patients. Journal of Thoracic Disease, 14(11), 4395.

296. Riely, G. J., Kris, M. G., Rosenbaum, D., Marks, J., Li, A., Chitale, D. A., Nafa, K., Riedel, E. R., Hsu, M., & Pao, W. (2008). Frequency and distinctive spectrum of KRAS mutations in never smokers with lung adenocarcinoma. Clinical Cancer Research, 14(18), 5731-5734.

297. Risson, E., Nobre, A. R., Maguer-Satta, V., & Aguirre-Ghiso, J. A. (2020). The current paradigm and challenges ahead for the dormancy of disseminated tumor cells. Nature Cancer, 1(7), 672-680. https://doi.org/10.1038/s43018-020-0088-5

298. Riudavets, M., Garcia de Herreros, M., Besse, B., & Mezquita, L. (2022). Radon and lung cancer: current trends and future perspectives. Cancers, 14(13), 3142.

299. Rosell, R., Carcereny, E., Gervais, R., Vergnenegre, A., Massuti, B., Felip, E., Palmero, R., Garcia-Gomez, R., Pallares, C., & Sanchez, J. M. (2012). Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology, 13(3), 239246.

300. Rosenzweig, R., Nillegoda, N. B., Mayer, M. P., & Bukau, B. (2019). The Hsp70 chaperone network. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 20(11), 665-680. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0133-3

301. Rothammer, A., Sage, E. K., Werner, C., Combs, S. E., & Multhoff, G. (2019). Increased heat shock protein 70 (Hsp70) serum levels and low NK cell counts after radiotherapy - potential markers for predicting breast cancer recurrence? Radiation Oncology, 14(1), 78. https://doi.org/10.1186/s13014-019-1286-0

302. Rotow, J., & Bivona, T. G. (2017). Understanding and targeting resistance mechanisms in NSCLC. Nature Reviews Cancer, 17(11), 637-658.

303. Rudin, C. M., Brambilla, E., Faivre-Finn, C., & Sage, J. (2021). Small-cell lung cancer. Nature Reviews Disease Primers, 7(1), 3. https://doi.org/10.1038/s41572-020-00235-0

304. Russell, R. C., Yuan, H.-X., & Guan, K.-L. (2014). Autophagy regulation by nutrient signaling. Cell Research, 24(1), 42-57.

305. Safi, S., Messner, L., Kliebisch, M., Eggert, L., Ceylangil, C., Lennartz, P., Jefferies, B., Klein, H., Schirren, M., Dommasch, M., Lobinger, D., & Multhoff, G. (2023). Circulating Hsp70 Levels and the Immunophenotype of Peripheral Blood Lymphocytes as Potential Biomarkers for Advanced Lung Cancer and Therapy Failure after Surgery. In Biomolecules (Vol. 13, Issue 5). https://doi.org/10.3390/biom13050874

306. Sakai, K., Inoue, M., Mikami, S., Nishimura, H., Kuwabara, Y., Kojima, A., Toda, M., Ogawa-Kobayashi, Y., Kikuchi, S., Hirata, Y., Mikami-Saito, Y., Kyoyama, H., Moriyama, G., Shiibashi, M., Seike, M., Gemma, A., & Uematsu, K. (2021). Functional inhibition of heat shock protein 70 by VER-

155008 suppresses pleural mesothelioma cell proliferation via an autophagy mechanism. Thoracic Cancer, 12(4), 491-503. https://doi.org/https://doi.org/10.1111/1759-7714.13784

307. Sanchez-Vega, F., Mina, M., Armenia, J., Chatila, W. K., Luna, A., La, K. C., Dimitriadoy, S., Liu, D. L., Kantheti, H. S., & Saghafinia, S. (2018). Oncogenic signaling pathways in the cancer genome atlas. Cell, 173(2), 321-337.

308. Sannino, S., Guerriero, C. J., Sabnis, A. J., Stolz, D. B., Wallace, C. T., Wipf, P., Watkins, S. C., Bivona, T. G., & Brodsky, J. L. (2018). Compensatory increases of select proteostasis networks after Hsp70 inhibition in cancer cells. Journal of Cell Science, 131(17), jcs217760.

309. Sannino, S., Yates, M. E., Schurdak, M. E., Oesterreich, S., Lee, A. V, Wipf, P., & Brodsky, J. L. (2021). Unique integrated stress response sensors regulate cancer cell susceptibility when Hsp70 activity is compromised. ELife, 10, e64977. https://doi.org/10.7554/eLife.64977

310. Sarode, P., Mansouri, S., Karger, A., Schaefer, M. B., Grimminger, F., Seeger, W., & Savai, R. (2020). Epithelial cell plasticity defines heterogeneity in lung cancer. Cellular Signalling, 65, 109463. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2019.109463

311. Sasaki, H., Suzuki, A., Tatematsu, T., Shitara, M., Hikosaka, Y., Okuda, K., Moriyama, S., Yano, M., & Fujii, Y. (2014). Prognosis of recurrent non-small cell lung cancer following complete resection. Oncology Letters, 7(4), 1300-1304.

312. Sauer, S., Reed, D. R., Ihnat, M., Hurst, R. E., Warshawsky, D., & Barkan, D. (2021). Innovative approaches in the battle against cancer recurrence: novel strategies to combat dormant disseminated tumor cells. Frontiers in Oncology, 11, 659963.

313. Scheffler, M., Bos, M., Gardizi, M., König, K., Michels, S., Fassunke, J., Heydt, C., Künstlinger, H., Ihle, M., & Ueckeroth, F. (2015). PIK3CA mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC): genetic heterogeneity, prognostic impact and incidence of prior malignancies. Oncotarget, 6(2), 1315.

314. Schwartz, A. G., Prysak, G. M., Bock, C. H., & Cote, M. L. (2007). The molecular epidemiology of lung cancer. Carcinogenesis, 28(3), 507-518. https://doi.org/10.1093/carcin/bgl253

315. Selli, C., Turnbull, A. K., Pearce, D. A., Li, A., Fernando, A., Wills, J., Renshaw, L., Thomas, J. S., Dixon, J. M., & Sims, A. H. (2019). Molecular changes during extended neoadjuvant letrozole treatment of breast cancer: distinguishing acquired resistance from dormant tumours. Breast Cancer Research, 21(1), 2. https://doi.org/10.1186/s13058-018-1089-5

316. Sgambato, A., Casaluce, F., C Sacco, P., Palazzolo, G., Maione, P., Rossi, A., Ciardiello, F., & Gridelli, C. (2016). Anti PD-1 and PDL-1 immunotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a review on toxicity profile and its management. Current Drug Safety, 11(1), 62-68.

317. Shah, D., Wyatt, D., Baker, A. T., Simms, P., Peiffer, D. S., Fernandez, M., Rakha, E., Green, A., Filipovic, A., Miele, L., & Osipo, C. (2018). Inhibition of her2 increases jagged1-dependent breast cancer stem cells: Role for membrane jagged1. Clinical Cancer Research, 24(18), 4566-4578. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-1952

318. Shevtsov, M. A., Komarova, E. Y., Meshalkina, D. A., Bychkova, N. V, Aksenov, N. D., Abkin, S. V, Margulis, B. A., & Guzhova, I. V. (2014). Exogenously delivered heat shock protein 70 displaces its endogenous analogue and sensitizes cancer cells to lymphocytes-mediated cytotoxicity. Oncotarget, 5(10), 3101.

319. Shevtsov, M., Multhoff, G., Mikhaylova, E., Shibata, A., Guzhova, I., & Margulis, B. (2019). Combination of anti-cancer drugs with molecular chaperone inhibitors. International Journal of Molecular Sciences, 20(21), 1-22. https://doi.org/10.3390/ijms20215284

320. Shi, F., Ma, M., Zhai, R., Ren, Y., Li, K., Wang, H., Xu, C., Huang, X., Wang, N., Zhou, F., & Yao, W. (2021). Overexpression of heat shock protein 70 inhibits epithelial-mesenchymal transition and cell migration induced by transforming growth factor-ß in A549 cells. Cell Stress and Chaperones, 26(3), 505-513. https://doi.org/10.1007/s12192-021-01196-3

321. Shi, P., Oh, Y.-T., Zhang, G., Yao, W., Yue, P., Li, Y., Kanteti, R., Riehm, J., Salgia, R., & Owonikoko, T. K. (2016). Met gene amplification and protein hyperactivation is a mechanism of resistance to both first and third generation EGFR inhibitors in lung cancer treatment. Cancer Letters, 380(2), 494-504.

322. Shibue, T., & Weinberg, R. A. (2009). Integrin ß1-focal adhesion kinase signaling directs the proliferation of metastatic cancer cells disseminated in the lungs. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106(25), 10290-10295. https://doi.org/10.1073/pnas.0904227106

323. Siegel, R. L., Miller, K. D., Fuchs, H. E., & Jemal, A. (2021). Cancer Statistics, 2021. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 71(1), 7-33. https://doi.org/https://doi.org/10.3322/caac.21654

324. Silva, V. R., Neves, S. P., Santos, L. de S., Dias, R. B., & Bezerra, D. P. (2020). Challenges and

therapeutic opportunities of autophagy in cancer therapy. Cancers, 12(11), 3461.

325. Skah, S., Richartz, N., Duthil, E., Gilljam, K. M., Bindesboll, C., Naderi, E. H., Eriksen, A. B., Ruud,

E., Dirdal, M. M., & Simonsen, A. (2018). cAMP-mediated autophagy inhibits DNA damage-induced death of leukemia cells independent of p53. Oncotarget, 9(54), 30434.

326. Smith, A. G., & Macleod, K. F. (2019). Autophagy, cancer stem cells and drug resistance. The Journal of Pathology, 247(5), 708-718. https://doi.org/https://doi.org/10.1002/path.5222

327. Solomon, B. J., Mok, T., Kim, D.-W., Wu, Y.-L., Nakagawa, K., Mekhail, T., Felip, E., Cappuzzo, F., Paolini, J., & Usari, T. (2014). First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl j Med, 371, 2167-2177.

328. Song, H.-H., Song, T.-C., Yang, T., Sun, C.-S., He, B.-Q., Li, H., Wang, Y.-J., Li, Y., Wu, H., Hu, Y-M., & Wang, Y.-J. (2021). High mobility group box 1 mediates inflammatory response of astrocytes via cyclooxygenase 2/prostaglandin E2 signaling following spinal cord injury. Neural Regeneration Research, 16(9). https://journals.lww.com/nrronline/fulltext/2021/16090/high_mobility_group_box_1_mediates_infla mmatory.38.aspx

329. Sosa, Maria Soledad, Bragado, P., & Aguirre-Ghiso, J. A. (2014). Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening field. Nature Reviews. Cancer, 14(9), 611-622. https://doi.org/10.103 8/nrc3793

330. Sosa, Maria Soledad, Parikh, F., Maia, A. G., Estrada, Y., Bosch, A., Bragado, P., Ekpin, E., George, A., Zheng, Y., Lam, H. M., Morrissey, C., Chung, C. Y., Farias, E. F., Bernstein, E., & Aguirre-Ghiso, J. A. (2015). NR2F1 controls tumour cell dormancy via SOX9- and RARp-driven quiescence programmes. Nature Communications, 6, 1-14. https://doi.org/10.1038/ncomms7170

331. Steels, E., Paesmans, M., Berghmans, T., Branle, F., Lemaitre, F., Mascaux, C., Meert, A.-P., Vallot,

F., Lafitte, J.-J., & Sculier, J.-P. (2001). Role of p53 as a prognostic factor for survival in lung cancer: a systematic review of the literature with a meta-analysis. European Respiratory Journal, 18(4), 705719.

332. Stewart, D. J. (2014). Wnt signaling pathway in non-small cell lung cancer. Journal of the National Cancer Institute, 106(1), djt356.

333. Su, K.-H., Dai, S., Tang, Z., Xu, M., & Dai, C. (2019). Heat shock factor 1 is a direct antagonist of AMP-activated protein kinase. Molecular Cell, 76(4), 546-561.

334. Sugiura, H., Yamada, K., Sugiura, T., Hida, T., & Mitsudomi, T. (2008). Predictors of survival in patients with bone metastasis of lung cancer. Clinical Orthopaedics and Related Research, 466, 729736.

335. Sun, X., & Tang, D. (2014). HMGB1-dependent and-independent autophagy. Autophagy, 10(10), 1873-1876.

336. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., & Bray, F. (2021). Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 71(3), 209-249. https://doi.org/https://doi.org/ 10.3322/caac.21660

337. Suresh, R., Ali, S., Ahmad, A., Philip, P. A., & Sarkar, F. H. (2016). The role of cancer stem cells in recurrent and drug-resistant lung cancer. Lung Cancer and Personalized Medicine: Novel Therapies and Clinical Management, 57-74.

338. Sutton, M. N., Lu, Z., Li, Y.-C., Zhou, Y., Huang, T., Reger, A. S., Hurwitz, A. M., Palzkill, T., Logsdon, C., & Liang, X. (2019). DIRAS3 (ARHI) blocks RAS/MAPK signaling by binding directly to RAS and disrupting RAS clusters. Cell Reports, 29(11), 3448-3459.