Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботических нарушений системы гемостаза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор медицинских наук Шмелева, Вероника Михайловна

• Шмелева, Вероника Михайловна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Шмелева, Вероника Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ - ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ, РОЛЬ В ИНДУКЦИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ТРОМБОЗА, ПРИНЦИПЫ КОРРЕКЦИИ.

1.1. Метаболизм гомоцистеинл.

1.2. Химическое строение и методы определения гомоцистеинл.

1.3. Причины повышения уровня гомоцистеинл.

1.4. Патологические эффекты гомоцистеинл.

1.5. Взаимодействие гипергомоцистеинемии с другими факторами риска тромбообрлзования.

1.6. Лечение гииергомоцисгеинемии.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Материал и методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ.

ГЛАВА 4. РОЛЬ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

4.1. роль гипергомоцистеинемии в развитии и течении венозных тромбозов.

4.2. Динамика уровня гомоцистеинл и риск тромботических осложнений при использовании комбинированной гормональной контрацепции.

4.3. рисктномбообразования при сочетании гииергомоцисгеинемии с мутацией гена фактора V Лейден и с2021ОА гена протромбина.

4.4. Особенности распределения аллельного полиморфизма генов, кодирующих компоненты системы гемостаза, у больных с венозными тромбозами.

4.5. Доля гипергомоцистеинемии в структуре тромьофилических состояний.

4.6. Уровень гомоцист еинл плазмы у пациентов, длительное время получающих антиколгулянты непрямого действия.

4.7. Роль гипергомоцистеинемии в развитии и течении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей.

4.8. Взаимодействие гииергомоцисгеинемии с классическими индукторами а герогенеза

4.9. Особенности распределения аллельных вариантов генов, кодирующих компоненты системы гемостаза, у пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей.

4.10. Роль ГГЦ в развитии и течении ишемической болезни сердца.

4.11. Особенности распределения аллельных вариантов генов, кодирующих компоненты системы гемостаза, у пациентов с ишемической болезнью сердца.

4. 12. Роль гипергомоцистеинемии в развитии ишемических инсультов.

4. 13. гипергомоцистеинемия -фактор риска или маркер остроты процесса?.

ГЛАВА 5. МЕХАНИЗМЫ, ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ ПРОТРОМБОТИЧЕСКОГО И ПРОАТЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ГОМОЦИСТЕИНЛ.

5.1. Влияние гипергомоцистеинемии на систему гемостаза.

5.1.1. Влияние гипергомоцистеинемии на плазменный гемостаз.

5.1.2. Влияние гипергомоцистеине.пии на тромбоцитарное звено гемостаза.

5.1.3. Влияние ГГЦ на систему естественных антикоагулянтов.

5.1.4. Влияние скрытой гипергомоцистеинемии на систему гемостаза.

5.1.5. Динамика показателей гемостаза при нарастании и снижении уровня гомоцистеина в плазме.

5.1.6. Состояние системы гемостаза у асимптомных носителей гипергомоцистеинемии.

5.2. Роль гипергомоцистеинемии в развитии оксидантного стресса.

ГЛАВА 6. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ И НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ.

ГЛАВА 7. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ ПРИ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

7.1. Частота встречаемости гипергомоцистеинемии при хронических миелопролиферативиых заболеваниях и ее роль в развитии тромботических осложнений

7. 2. роль ГГЦ в формировании гиперкоагуляционного синдрома у больных множественной миеломой.

ГЛАВА 8. КУМУЛЯТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ И АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ НА РАЗВИТИЕ ГИПЕРКОАГУЛЯЦИИ.

ГЛАВА 9. ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ ТРОМБОФИЛИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЕЙ.

9.1. роль молекулярно-ген етических исследований в диагностике тромбофилии, ассоциированной с гипергомоцистеинемией.

9. 2. внутрииндивидуальная вариабельность уровня гомоцистеина.

9.3. риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от уровня гомоцистеина.

9.4. диагностика скрытой гипергомоцистеинемии.

ГЛАВА 10. ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботических нарушений системы гемостаза»

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются глобальной медико-социальной проблемой, несмотря на безусловные достижения медицинской науки и практики [8, 12, 28, 249, 359, 387]. В последние годы большое внимание уделяется поиску факторов, предрасполагающих к раннему началу и быстрой прогрессии сердечно-сосудистых заболеваний [16, 114]. Данные о влиянии повышенного уровня гомоцистеина (ГЦ) на риск развития атеросклеротических и протромботических изменений остаются противоречивыми [253, 260, 261]. С одной стороны, результаты многочисленных экспериментальных, эпидемиологических и клинических исследований позволяют считать гипергомоцистеинемию (ГТЦ) фактором риска атеросклероза и тромбоза [67, 71, 94, 95, 241, 253, 256, 279, 283, 285, 297, 298]. С другой стороны, отдельные авторы рассматривают ГГЦ как маркер «нездорового образа жизни» — несбалансированного питания, низкого уровня физической активности, курения [147, 201, 266, 299] или существующей сердечно-сосудистой патологии [80, 224].

Отсутствует четкое представление о механизме влияния избытка ГЦ на состояние окислительно-антиокислительной системы и отдельные звенья гемостаза [199, 215, 260, 393, 442]. Дискутируется роль ГГЦ в индукции тромбообразования в венозном русле [135, 319-321], а также необходимость использования метионинового нагрузочного теста при диагностике тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ [172, 245, 276, 317, 322]. Практически нет информации о взаимодействии повышенного уровня ГЦ с другими факторами риска артериальных и/или венозных тромбозов (дефицит естественных антикоагулянтов, антифосфолипидный синдром, заместительная гормонотерапия и гормональная контрацепция, онкогематологиче-ские заболевания и т.д.). Не изучена ассоциация ГГЦ с генетическими детерминантами эндотелиальной дисфункции, полиморфизмом генов, кодирующих компоненты плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза.

Отсутствие убедительных доказательств эффективности патогенетической терапии ГГЦ для улучшения прогноза пациентов с ССЗ ставит под сомнение необходимость включения в стандарты лечения таких больных средств коррекции уровня ГЦ.

Венозные и артериальные тромбозы являются серьезной проблемой в онкогематологии [93, 439]. У больных хроническими миелопролифератив-ными заболеваниями (ХМПЗ) фатальные тромбоэмболии наблюдаются в 18,5%, а не фатальные - в 38,5% случаев [148]. Тромбозы являются частыми осложнениями у пациентов с множественной миеломой (ММ), получающих лечение с использованием талидомида и его аналогов [56, 191, 308, 313, 437-441]. В то же время, использование стандартной противо-тромботической терапии у гематологических больных сопряжено с высоким риском геморрагий [292, 445]. Высокая вероятность и трудности лечения тромбоэмболических осложнений при ХМПЗ и ММ обусловливают необходимость своевременной диагностики факторов риска у этих пациентов. Несмотря на важность проблемы, данные о роли ГГЦ в развитии ги-перкоагуляционного синдрома у больных ХМПЗ, крайне ограничены и противоречивы [32, 151]. Частота встречаемости ГГЦ при ММ и возможность участия избытка ГЦ в развитии тромбофилии при данной нозологии ранее не изучались.

Решение поставленных вопросов определяет понимание роли ГГЦ в формировании гиперкоагуляционного синдрома и места данной формы тромбофилии в структуре тромбофилических состояний.

Цель исследования

Установить роль гипергомоцистеинемии в формировании протромбо-тических нарушений системы гемостаза, разработать алгоритм лабораторной диагностики тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости ГГЦ в здоровой популяции СевероЗападного региона России, у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, при гематологических заболеваниях, известных высокой частотой тромботических осложнений, а также у женщин с синдромом потери плода.

2. Оценить влияние ГГЦ на риск развития и тяжесть течения сердечнососудистой патологии.

3. Изучить состояние системы естественных антикоагулянтов, фибрино-лиза, тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза при явных и латентных нарушениях обмена гомоцистеина.

4. Изучить показатели окислительно-антиокислительной системы при ГГЦ различной степени тяжести.

5. Выявить ассоциативные связи ГГЦ с некоторыми наследственными и приобретенными факторами риска тромбообразования.

6. Разработать алгоритм диагностики тромбофилии, ассоциированной с гипергомоцистеинемией.

7. Разработать схемы применения фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 (дозы, кратность и длительность приема) у пациентов с ГГЦ различной степени тяжести.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гипергомоцистеинемия является самостоятельным фактором риска развития и неблагоприятного клинического течения атеросклероза и тромбоза. Высокая частота встречаемости ГГЦ при хронических миелопроли-феративных заболеваниях и множественной миеломе указывает на значимую роль данной формы тромбофилии в увеличении риска тромботиче-ских осложнений у гематологических больных.

2. Универсальным механизмом, опосредующим патологические эффекты ГГЦ как в артериальном, так и в венозном русле является развитие оксидантного стресса. Процессы тромбообразования при ГГЦ реализуются через развитие эндотелиальной дисфункции, активацию коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, снижение активности естественных антикоагулянтов и фибринолиза. Формирование гиперкоагуляционного синдрома вызывает как явная, так и скрытая ГГЦ.

3. Протромботические эффекты ГГЦ в большей степени проявляются при сочетании с другими наследственными и/или приобретенными факторами риска

- носительство мутаций БУ в 1691А и И1 020210А, а также аллельных вариантов, ассоциированных со снижением фибринолитической активности и нарушением функционирования системы естественных анти коагулянтов, повышает вероятность тромбообразования в венозном русле у лиц с ГГЦ;

- сочетание ГГЦ с генетическими предикторами усиления адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов ассоциировано с повышенным риском развития стенозирующих поражений артериального русла;

- наличие высокого титра антифосфолипидных антител приводит к усилению гиперкоагуляционного синдрома при ГГЦ.

4. Разработанный алгоритм выявления и коррекции ГГЦ позволяет эффективно проводить диагностику и лечение тромбофилии, обусловленной нарушением обмена гомоцистеина.

Научная новизна

Впервые установлена частота встречаемости и распределение ГГЦ по степени тяжести при различных проявлениях венозного тромбоэмболизма (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА, посттромботическая болезнь, тромбофлебит поверхностных вен, тромбоз центральной вены сетчатки глаза). Показано, что у 9,6% больных с венозным тромбозом из известных факторов риска тромбообразования выявляется только ГГЦ.

Впервые установлена высокая частота встречаемости ГГЦ у больных множественной миеломой. Наличие ГГЦ сопровождается формированием у больных ММ выраженного гиперкоагуляционного синдрома, что может играть значимую роль в развитии тромботических осложнений.

Установлено, что активность факторов VIII и Виллебранда, показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов и концентрация фибриногена у асимптомных носителей ГГЦ достоверно выше, а активность антитромбина достоверно ниже, чем у здоровых лиц без ГГЦ.

Впервые на большом клиническом материале продемонстрировано взаимодействие ГГЦ с классическими факторами риска атеросклероза и тромбоза. Показана роль ГГЦ в усилении протромботического потенциала генетических вариантов, ассоциированных с дисфункцией эндотелия, тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза.

Показано, что сочетание ГГЦ с носительством аллельных вариантов, ассоциированных со снижением фибринолитической активности и нарушением функционирования системы естественных антикоагулянтов, повышает риск развития венозного тромбоза, тогда как сочетание ГТЦ и аллельных вариантов, способных усиливать функциональную активность тромбоцитарного звена гемостаза, повышает риск развития артериальной патологии.

Обнаружена устойчивая ассоциативная связь ГГЦ с генотипом "-786 СС" гена эндотелиальной синтазы оксида азота (еЖ)8) в группах больных с тромбозами различной локализации.

У больных с ГГЦ, как при артериальных, так и при венозных тромбозах, обнаружено снижение частоты встречаемости генотипов "АроЕ Е2/Е2" и "АроЕ Е2/ЕЗ" и, напротив, увеличение частоты аллеля "АроЕ Е4", ассоциированного с развитием дислипидемии.

Установлен кумулятивный эффект ГГЦ на формирование гиперкоагу-ляционных изменений у лиц с антифосфолипидным синдромом.

Практическая значимость

Данные о частоте встречаемости и особенностях распределения ГГЦ по полу и возрасту в популяции Северо-Западного региона России могут быть использованы в качестве референтных при изучении предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям.

Установленная значимость повышения уровня ГЦ в развитии про-тромботических изменений системы гемостаза в совокупности с данными о взаимодействии ГГЦ с другими факторами риска позволяет прогнозировать раннее развитие и агрессивное течение сердечно-сосудистой патологи.

Выявленное значение ГГЦ как фактора риска развития тромботиче- • ских осложнений при ХМПЗ и ММ расширяет представление о механизмах формирования тромбофилического статуса при данных гематологических заболеваниях и способствует своевременной и адекватной коррекции гиперкоагуляционных нарушений.

Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования генотипирования полиморфизма С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы в качестве вспомогательного этапа при диагностике тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ.

Предложенная методика расчета постнагрузочного уровня ГЦ с использованием базальных значений ГЦ позволяет минимизировать число больных, нуждающихся в проведении метионинового нагрузочного теста.

Использование разработанного алгоритма диагностики тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ, позволяет повысить эффективность формирования групп высокого риска развития тромботических осложнений, индивидуализировать подход к первичной и вторичной профилактике сердечнососудистых заболеваний.

Апробация материалов диссертации

Положения диссертационной работы были представлены на Международных Конгрессах по тромбозу и гемостазу: 2003 год - Бирмингем, Великобритания; 2005 год - Сидней, Австралия, 2007 год - Женева, Швейцария, 2009 год - Бостон, США; Международных конференциях по гиперго-моцистеинемии (Саарбрюкен, Германия, 2003 , 2007 гг.), а также Всероссийских научно-практических конференциях "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии" (Санкт-Петербург, 2004, 2007, 2009 гг.), хирургическом обществе Пирогова (Санкт-Петербург, 2007 г.), Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, 2008 г.), Всероссийских конференциях с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2007 и 2009 гг.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2009 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются при оказании стационарной и амбулаторной помощи больным с сердечно-сосудистыми и гематологическими заболеваниями в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии. Материалы настоящего исследования включены в программу подготовки врачей и научных работников в рамках курса «Клиническая гемостазиология» факультета последипломного образования СПбГМУ им. И.П. Павлова.

По результатам исследования написана медицинская технология «Кли-нико-лабораторная диагностика и лечение тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией» (ФС № 2008/081, утверждена Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 13 мая 2008 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 68 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста и состоит из введения, 10 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 94 таблицами и 42 рисунками. Библиография включает 446 источников, из них 37 — отечественных и 409 — зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Шмелева, Вероника Михайловна

Результаты исследования М.ТгаррепЬш^ и соавт. [388] позволяют предполагать значимую роль микровезикул эндотелиального и тромбоцитарного происхождения в генезе тромбоза при ЭТ. Принимая во внимание, что патологический потенциал ГТЦ реализуется через развитие эндо-телиальной дисфункции и клеточный апоптоз, логично допустить увеличение концентрации микрочастиц при повышении уровня ГЦ в плазме.

Таким образом, полученные данные позволяют расценивать ГГЦ как маркер повышенной тромбоопасности при ХМПЗ.

7. 2. Роль ГГЦ в формировании гиперкоагуляционного синдрома у больных множественной миеломой

В литературе обсуждается несколько возможных механизмов формирования гиперкоагуляционного синдрома при ММ [440, 441]: 1) влияние иммуноглобулинов на структуру фибрина; 2) продукция аутоантител, обладающих прокоагулянтной активностью; 3) воздействие провоспали-тельных цитокинов на эндотелий; 4) приобретенная АПС-резистентность. Участие избытка ГЦ в развитии гиперкоагуляции при данной нозологии ранее не изучалось. Нами было обследовано 100 больных ММ в возрасте от 45 до 80 лет, средний возраст 66 лет. Диагностика ММ осуществлялась по общепринятым критериям. Из общего числа больных 2 пациента были с впервые диагностированной ММ, остальные — после нескольких курсов терапии по различным схемам. Частота встречаемости ГГЦ у пациентов с ММ составила 39 % и была достоверно выше, чем в контрольной группе (табл. 76). Средний уровень ГЦ у больных ММ также был достоверно выше, чем в контрольной группе (18,2±17,7 мкмоль/л против 9,3±3,9 мкмоль/л, р<0,05).

Практические рекомендации

Диагностика ГГЦ показана пациентам с сердечно-сосудистой патологией, с семейным тромботическим анамнезом, женщинам с привычным невынашиванием беременности и предменструальным синдромом.

Выявление ГГЦ при гематологических заболеваниях является необходимым этапом для установления причин развития тромбофилического статуса и устранения протромботических нарушений, связанных с патологическим потенциалом повышенного уровня гомоцистеина, до начала использования химиотерапии.

Алгоритм диагностики тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ, включает выявление явной и постнагрузочной ГГЦ. Проведение МНТ нецелесообразно у больных с установленной базальной ГГЦ. Наличие скрытой ГГЦ высоко вероятно при базальных значениях ГЦ выше 12,5 мкмоль/л, и практически исключено при исходном уровне ГЦ ниже 7 мкмоль/л.

Сокращение количества тестов с метиониновой нагрузкой без ущерба для диагностики может быть достигнуто путем прогнозирования постнагрузочного уровня ГЦ. Уровень ГЦ у больных ОАНК через 4 часа после нагрузки метионином можно рассчитать по формуле (1), через 24 часа - по формуле (2). через 4 часа" = 3,5 -ГЦ базальный " О?*-5 (1)

ГЦ через 24 часа 5,9+0,47 ' ГЦ через 4 часа (2)

Молекулярно-генетическое типирование полиморфизма С677Т в гене МТГФР является вспомогательным этапом в диагностике тромбофилии, ассоциированной с ГГЦ.

Для устранения легкой ГГЦ достаточно эффективен прием фолиевой кислоты в дозе 1 мг/сутки курсом не менее 1 месяца. Для устранения тяжелой ГГЦ (выше 50 мкмоль/л) рекомендуются прием комбинированных препаратов, включающих фолиевую кислоту в дозе не менее 3 мг/сут, витамины В6 и В12 в лечебных дозировках. Длительность приема определяется контролем уровня гомоцистеина.

Профилактику ГГЦ следует проводить женщинам, принимающим комбинированные оральные контрацептивы, а также пациентам длительное время получающим антикоагулянты непрямого действия. Профилактические дозы фолиевой кислоты составляют 0,2-0,4 мг/сут.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Шмелева, Вероника Михайловна, 2010 год

1. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методики оценки сво-боднорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. СПб. - 2000. - 103 с.

2. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности". (Введение в предиктивную медицину). СПб.: "Интермедика", 2000. - 272 с.

3. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: "Ньюдиамед", 2001. - 296 с.

4. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Костюченко Г.И. К вопросу о частоте сочетаний гиперагрегации тромбоцитов и гипергомоцистеинемии при тромботических процессах // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2004.-№3(19).-С. 36-41.

5. Белая O.JI., Федорова Н.В., Фомина И.Г. Гипергомоцистеинемия и процессы перекисного окисления липидов при стабильных формах ишемической болезни сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. - № 6 (1). - С.41-46.

6. Белязо O.E. Клиническая значимость исследования тромбоцитарного звена гемостаза у больных с артериальными и венозными тромбозами // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2004. - Т. 11, № 3. — С. 68-73.

7. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров K.M. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему // г. Алматы. 2007. - 480 с.

8. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2000. - №1. - С. 6-7.

9. Вавилова Т.В. Антитромботическая терапия в клинической практике. Принципы проведения и лабораторный контроль (пособие для врачей) //СПб.-2008.-84 с.

10. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний // Учебное пособие. Под ред. проф. Н.Н.Петрищева, проф. Л.ПЛапаян. СПб, 1999. - 117 с.

11. Головина О.Г. Роль фактора Виллебранда в реакциях гемостаза и тромбоза // Учёные записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. 2004.-T.XI.-№ 3.- С. 37-45.

12. Диагностика и лечение больных с заболеваниями периферических артерий. Рекомендации Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов // Москва, 2007. — 135 с.

13. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции // под ред. Н. Н. Петрищева. СПб.: ИИЦ BMA, 2007. - 296 с.

14. Жлоба А. А. Лабораторная диагностика при гипергомоцистеинемии. Лекция. Часть 1. // Научно-практический журнал «Клинико-лаборатрный консилиум». 2009. - № 1 (26). - С. 49-60.

15. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. // Казань. 2000. — 367с.

16. Зубаиров Д.М. Тромбофилии // Казанский медицинский журнал. -1996.-№ 1.-С. 1-15.

17. Капустин С. И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма: Автореф. дис. д-ра биол. наук. — СПб, 2007. -42 с.

18. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарева В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. Дело. — 1988. — №1. — С.16-48.

19. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина // Вопр. мед. химии.- 1990. Т. 36, №2,- С. 88-91.

20. Мазуров В.И., Шавловский М.М. Генетика мультифакториальных заболеваний. Диагностическое и прогностическое значение эндогенных факторов риска // Медицинский академический журнал. 2006. - Т. 6, № 1. - С. 73-82.

21. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М. Гипергомоци-стеинемия и осложнения беременности. — М., 2005. — 215 с.

22. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: "Триада-Х", 2003. — 904 с.

23. Медицинские лабораторные технологии. Справочник под ред. А.И. Карпищенко. С-Пб: Интермедика, 1999.- Т. 2. - С. 72-73.

24. Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свёртывания крови // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2003. № 2(14). -С. 3-8.

25. Петрищев H.H., Васина Л.В., Власов Т.Д. и др. Типовые формы дисфункции эндотелия // Клинико-лабораторный консилиум. 2007. -№18. - С.31-35.

26. Петрищев H.H., Власов Т.Д. Тромбогенные и тромборезистентные свойства эндотелия // Система гемостаза. Под ред. H.H. Петрищева. СПб.: Издательство СПбГМУ, 2003. С. 27-40.

27. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. // Российский Консенсус (ассоциация флебологов России). М., 2000. -20 с.

28. Руководство по гематологии: в 3 т. / Под ред. А.И. Воробьева. М. Ньюдиамед, 2005. - Т. 1. - 280 с.

29. Сазонова Т.Г., Архипенко Ю.В., Значение баланса прооксидантов и антиоксидантов равнозначных участников метаболизма // Пат. физи-ол. и экпер. терапия. - 2007. - №3. - С.2 - 18.

30. Сироткина О.В., Вавилова Т.В. Фармакогенетика антитромботических препаратов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2007. № 2 (30). - С. 3-15.

31. Соколова М.А., Хорошко Н.Д., Цветаева Н.В. и др. Гипергомоцистеи-немия один из факторов, лежащих в основе тромботических осложнений у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями // Тер. Архив. - 2007. - № 79 (12). - С. 57 - 62.

32. Шевченко О.П., Долгов В.В., Олефиренко Г.А. Электрофорез в клинической лаборатории. Белки сыворотки крови. М., Реафарм, 2006. - 160 с.

33. Шевченко О.П., Орлова О.В. Клинико-диагностическое значение це-рулоплазмина // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 7. - С. 23-33.

34. Шитикова А.С. Механизмы нарушения гемостаза при антифосфоли-пидном синдроме // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.академика И.П. Павлова. -2004. Том XI № 3. - С. 47-59.

35. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб: Издательство СПбГМУ, 2000.-227 с.

36. Шитикова А.С. Изменение формы тромбоцитов как показатель их внутрисосудистой активации // Сб. "Клинико-лабораторная диагностика предтромботических состояний". СПб. - 1991. - С. 38-52.

37. Admiral J. Molecular markers in Thrombosis and Hemostasis // Clin. Appl. Thrombobsis and Hemostasis. 1997. - Vol. 3(2). - P. 71-81.

38. Albert С. M., Ma J., Rifai, N. et al. Prospective study of C-reactive protein, homocysteine, and plasma lipid levels as predictors of sudden cardiac death // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 2595-2599.

39. Alehagen U., Dalstrom U., Lindal T. et al. Elevated D-dimer level is an independent risk factor of cardiovascular death in out-patients with symptoms compatible with heart failure // Thromb Haemost. 2004. -Vol.92.-P. 1250-1258.

40. Aleksis N., Juneja H., Folsom A.R. et al. Platelet P1A2 allele and the incidence of coronary heart disease. Results from the Atherosclerosis Risk in the Communities (ARIC) study // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 1901-1905.

41. Alhenc-Gelas M., Arnaud E., Nicaud V. et al. Venous thromboembolic disease and the prothrombin, methylene tetrahydrofolate reductase and factor V genes // Thromb Haemost. 1999. -81.- 506-510.

42. Al-Obaidi M. K., Stubbs P. J., Amersey R. et al. Acute and convalescent changes in plasma homocysteine concentrations in acute coronary syndromes // Heart. 2001. Vol. 85. - P. 380-384.

43. Al-Obaidi M. K., Stubbs P. J., Collinson P. et al. Elevated homocysteine levels are associated with increased ischemic myocardial injury in acute coronary syndromes // JACC. 2000. - Vol. 36. - P. 1217-1222.

44. Angelo A.P., Mazzola G., Grippa L., et al. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic disease // Hematologica. 1997. - Vol. 82. - P. 211-219.

45. Anuurad E., Rubin J., Lu G. et al. Protective effect of apolipoprotein E2 on coronary artery disease in African Americans is mediated through lipoprotein cholesterol // Journal of Lipid Research. — 2006. Vol. 47. - P. 2475-2481.

46. Arnout J., Vernylen J. Current status and implications of autoimmune antiphodpholipid antibodies in relation to thrombotic disease // J Thromb Haemost. -2003. -Vol. 1. P. 931-942.

47. Arruda V.R., von Zuben P.M., Chiaparini L.C. et al. The mutation Ala677—>Val in the methylene tetrahydrofolate reductase gene: a risk factor for arterial disease and venous thrombosis // Thromb. Haemost. 1997. -Vol. 77.-P. 818-821.

48. Avivi I., Lanir N., Hoffman R., Brenner B. Hyperhomocysteinemia is commom in patients with antiphospholipid syndrome and may contribute to expression of major thrombotic events // Blood Coagulation and fibrinolysis. 2002. - Vol. 13. - P. 169-172.

49. Balasa V.V., Gruppo R.A., Glueck C.J., Stroop D., Becker A., Pillow A., Wang P., The relationship of mutations in the MTHFR, prothrombin, andi X

50. PAI-1 genes to plasma levels of homocysteine, prothrombin, and PAI-1 in children and adults // Thromb. Haemost. 1999. - Vol.81 - P. 739-744.

51. Baudin B. Angiotensin II receptor polymorphisms in hypertension. Pharmacogenomic considerations // Pharmacogenomics. 2002. - Vol. 3. -P. 65-73.

52. Baz RB., Li L., Kottke-Marchant K. et al. The role of aspirin in the prevention of thrombotic complications of thalidomide and anthracycline-based chemotherapy for multiple myeloma // Mayo Clin Proc. 2005. -Vol. 80.-P. 1568.

53. Behague I., Poirier O., Nicaud V. et al. (3 fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction. The ECTIM study // Circulation. -1996. Vol. 93. - P. 440-449.

54. Bellamy M.F., McDowell I.F.W., Ramsey M.W. et al. Hyperhomocysteinemia after an oral methionine load acutely impairs endothelial function in healthy adults // Circulation. 1998. - Vol. 98. -P.1848-1852.

55. Bertina R.M. Genetic approach to thrombophilia // Thromb. Haemost. -2001.-Vol. 86.-P. 92-103.

56. Bertina R.M., Poort S.R., Vos H.L., Rosendaal F.R. The 46C—>T polymorphism in the factor XII gene (F12) and the risk of venous thrombosis // J. Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 3. - P. 597-599.

57. Bick R., Kaplan H., Syndromes of thrombosis and hypercoagulability: congenital and acquired thrombophilias // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 1998. -Vol. 4. - P.25-50.

58. Binetti B.M., Martinelli I., Cattaneo M., Semerero N., Colucci M. Hyperhomocysteinemia is associated with APC resistance // J Thromb Haemost. 2007. - 5 - Suppl.2. - P-T-618.

59. Blann A. Von Willebrand factor and the endothelium in vascular disease // British Journal of biomedical Science. 1993. - Vol. 157. - P. 125-134.

60. Blom H. Mutated 5,10-methylentetrahydrofolate reductase and moderate hyperhomocysteinemia // Eur.J. Pediatr. 1998. - Vol 157. - P. 131-134.

61. Bleic Q., Refsum H., Ueland M. et al. Changes in basal and post-methionine load concentration of total homocysteine and cystathionine after B vitamin intervention // Am J Clin Nutr. 2004. - Vol. 80. - P. 641-648.

62. Boers GH. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for arterial and venous disease. A review of evidence and relevance // Thromb Haemost. 1997. -Vol.78. - P. 520-2.

63. Bolander-Gouaille C. Focus on Homocysteine and the Vitamins involved in its metabolism // 2002 Springer Verlag France. - 217 p.

64. Boot M. J., Steegers-Theunissen R.P., Poelmann R.E. et al. Homocysteine induces endothelial cell detachment and vessel wall thickening during chick embryonic development // Circ. Res. 2004. - Vol. 94. - P. 542 - 549.

65. Bostom A., Rosenberg I., Silbershatz H. Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke incidence in elderly persons: The Framingem study // Annals of Internal Medicine. 1999. - Vol.131. -P.352-355.

66. Bostom A.G., Jacques P.F., Nadeau M.R. et al. Post-methionine load hyperhomocysteinemia in persons with normal fasting total plasma homocysteine: initial results from the NHLBI Family Heart Study // Atherosclerosis. 1995.-Vol. 116.-P. 147-151.

67. Bostom G., Shemin D., Lapen K. et al., Hyperhomocysteinemia, hyperfibrinogenemia and lipoprotein (a) excess in maintenance dialysis patients: a matched case-control study // Atherosclerosis. 1996. - Vol.125. - P.91-101.

68. Bots M., Launer L., Lindemans J., Hofman A., Grobbee D. Homocysteine, atherosclerosis and prevalent cardiovascular disease in the elderly // Journal of Intern Medcine. 1997. - Vol. 242. - P. 339-347.

69. Botto N., Andreassi M., Manfredi S. et al. Genetic polymorphisms in folate and homocysteine metabolism as risk factors for DNA damage // Eur. J. Hum. Genet. 2003. Vol. 11(9). P. 671-678.

70. Boushey C. J., Beresford S. A., Omenn G. S., Motulsky A. G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes // JAMA. 1995. - Vol. 274. - P. 1049-1057.

71. Bozie M., Stegnar M., Fermo I., et al. Mild hyperhomocysteinemia and fibrinolitic factors in patients with history of venous thromboembolism // Thrombosis Research. 2000. - Vol.100. - P. 271-278.

72. Brattstrom I., Tengborn L., Lagerstedt C. et al. Plasma homocysteine in venous thromboembolism // Haemostasis. 1991. - Vol. 21. - P. 51-57.

73. Brattstrom L., Israelson B., Olsson A. et el. Plasma homocysteine in women on oral oestrogen-containing contraceptives and in men with oestrogen-treated prostatic carcinoma // Scand J Clin lab Invest. 1992. — Vol. 52.-P. 283-287.

74. Brattstrom L., Wilcken D.E. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? // Am J Clin Nutr. 2000. - Vol. 72. - P. 315-323.

75. Brenner B, Grabowski EF, Hellgren M. et al. Thrombophilia and pregnancy complications // Thromb Haemost. 2004. - Vol. 92. -P.678-81.

76. Brenner B., Hoffman R., Blumenfeld Z. et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 83. - P.693-697.

77. Brodmann S., Passweg JR., Gratwohl A. et al. Myeloproliferative disorders: complications, survival and causes of death // Ann Hematol. — 2000.-Vol. 79 (6).-P. 312-318.

78. Browm K., Luddington R., Baglin T. Effect of the MTHFR677T variant on risk of venous thromboembolism: interaction with factor V Leiden and prothrombin (f2G20210A) mutations // Br. J. Haematol. 1998. - Vol. 103 (1). — 42-4.

79. Cahill M., Karabatzaki M., Meleady R. et al. Raised plasma homocysteine as a risk factor for retinal vascular occlusive disease // Br. J. Ophthalmol. -2000. Vol. 84. - P. 154-157.

80. Cambien F., Poirier O., Lecerf L. et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. 1992. - Vol. 359. - P. 641-644.

81. Camilleri R.S., Cohen H. No association between pulmonary embolism or deep vein thrombosis and the —455G/A beta-fibrinogen gene polymorphism // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2005. - Vol. 16. - P. 193-198.

82. Carmel R., Jacobsen D. Homocysteine in Health and Disease // 2001. -Cambridge University Press. 500 p.

83. Carp H., Dolitzky M., Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 433-438.

84. Carraro P. Guidelines for the laboratory investigation of inherited thrombophilias. Recommendations for the first level clinical laboratories // Clin. Chem. Lab. Med. 2003. - Vol. 41. - P. 382-391.

85. Casais P., Meschengieser S., Gennari L. et al. Antiphospholipid antibodies and hyperhomocysteinemia in patients with vascular occlusive disease // Thromb Haemost. 2006. - Vol. 96. - P. 19-23.

86. Castelli R., Ferrafi B., Cortelezzi A., Guariglia A. Thromboembolic complications in malignant Haematological Disorders. // Curr Vase Pharmacol. 2010. - Vol. 1. - P. 34-37.

87. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 65-76.

88. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism // Semin Thromb Haemost. 2006. - Vol. 32 (7). - P. 716-723.

89. Cattaneo M., Monsani M., Martinelli A. et al., Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden and risk of future venous thromboembolism // Circulation. 1997 - Vol. 95. - P.1777-1782.

90. Cattaneo M., Tsai MY., Bucciarelli P. et al. A common mytation in the MTHFR gene increases the risk for deep-vein thrombosis in patients withmutant factor V (factor V: Q506) // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997. -Vol. 17. - P. 1662-1666.

91. Cattin L., Fisicaro M., Tonizzo M. et al. Polymorphism of the apolipoprotein E gene and early carotid atherosclerosis defined by ultrasonography in asymptomatic adults // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 91-94.

92. Cavalca V., Cignetti G., Bamonti F. et al. Oxidative Stress and Homocysteine in Coronary Artery Disease // Clinical Chemistry. 2001. -Vol. 47(5).-P. 887-892.

93. Chalupsky K., Cai H. Endothelial dihydrofolate reductase: critical for nitric oxide bioavailability and role in angiotensin II uncoupling of endothelial nitric oxide synthase // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 2005. Vol. 102. -P. 9056-9061.

94. Chambers J., Obeid O., McGregor A. et al. The relationship between hyperhomocysteinaemia and endothelial dysfunction is concentration-dependent, and present even at physiological levels // Circulation. 1998. -Vol. 98.-P. 1192-1197.

95. Chambers J.C., Ueland P.M., Obeid O.A. et al. Improved vascular endothelial function after oral B vitamins: an effect mediated through reduced concentrations of free plasma homocysteine // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 2479-2483.

96. Chang H., Lin T., Ho W., Hsu L. Acute myeloid leukemia associated with acute myocardial infarction and dural sinus thrombosis: the possible role of leukemia-related hyperhomocysteinemia // J Chin Med Assoc. — 2008. -Vol. 71(8).-P. 416-420.

97. Chao C.L., Tsai H.H., Lee C.M. et al. The graded effect of hyperhomocysteinemia on the severity and extent of coronary atherosclerosis // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 147. - P. 379-386.

98. Chen WH., Lin HS., Kao YF. Et al. Hyperhomocysteinemia relates to the subtype of antiphospholipid antibodies in non-SLE patients // Clin Appl Thromb hemost. 2007. - Vol 13 (4). - P. 398-403.

99. Chia S., Wilson R., Ludlam C. et al. Endothelial dysfunction in patients with recent myocardial infarction and hyperhomocysteinaemia: effects of vitamin supplementation // Clin Sei (Lond). 2005. - Vol. 108. - P. 65-72.

100. Ciccarone E., Salcuni N., Donat M., Iacoviello L. Hyperhomocysteinemia and severity of peripheral vascular disease: reply to a rebuttal // J. Thromb. Haemost. 2004. - Vol. 2. - P. 1214.

101. Clarke R., Frost C., Leroy V., Collins R. For the Homocysteine Lowering Trialists Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: Meta-analysis of randomized trials // Br. Med J. 1998 — Vol. 316.-P. 894-898.

102. Clarke R. Homocysteine-lowering trials for prevention of heart disease and stroke // Semin VascMed. 2005. - Vol. 5 (2). - P. 215-222.

103. Clemetson K.J., Clemetson J.M. Platelet collagen receptors // Thromb. Haemost. -2001. Vol. 86. - P. 189-197.

104. Collen D. The plasminogen (fibrinolytic) system // Thromb. Haemost. -1999. Vol. 82. - P. 259-270.

105. Colombo M.G., Paradossi U., Andreassi M.G. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of coronary artery disease // Clin. Chem. 2003. - Vol. 49. - P. 389-395.

106. Colucci M., Cattaneo M., Semeraro F. et al. Mild hyperhomocysteinemia is associated wih increased TAFI levels and reduced plasma fibrinilytic potential // J Thromb Haemost. 2008. - Vol. 6 (9). - P. 1571-1577.

107. Crowther M.A., Kelton J.G. Congenital thrombophilic states associated with venous thrombosis: a qualitative overview and proposed classification system // Ann. Intern. Med. 2003. - Vol. 138. - P. 128-134.

108. D'Angelo A., Mazzola G., Grippa L., et al., Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic disease // Haematologica. 1997. — Vol. 82. -P.211-219.

109. Dahlback B., Villoutreix B. Regulation of blood coagulation by the protein C anticoagulant Pathway // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. - Vol. 25.-P. 1311-1320.

110. Davi G., Minno G.D., Coppola A., et al. Oxidant stress and platelet activation in homozygous homocysteinuria // Circulation. 2001. - Vol. 104.-P. 1124-1128.

111. Davignon J., Gregg R.E., Sing C.F. Apolipoprotein E polymorphism and atherosclerosis // Arteriosclerosis. — 1988. Vol. 8. — P. 1-21.

112. Dayal S., Wilson KM., Leo L. et al. Enhanced susceptibility to arterial thrombosis in a murine model of hyperhomocysteinemia // Blood. — 2006. -Vol. 108 (7). P. 2237-2243.

113. De Bree A., Verschuren M., Kromhout D. et al. Homocysteine determinants and the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease // Pharmacological Reviews. 2002. - Vol. 54.-P. 599-618.

114. De Luca G., Suryapranata H., Gregorio G. et al. Homocysteine and its effects on in-stent restenosis // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. e307-e311.

115. De Souza A., Silva N., de Carvalho J. et al. Impact of hypertension and hyperhomocysteinemia on arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome // Lupus. 2007. - Vol. 16 (10). - P. 782-787.

116. De Stefano V., Finazzi G., Mannucci P.M. Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management // Blood. 1996. - Vol. 87.-P. 3531-3544.

117. De Stefano V., Martinelli I., Mannucci P.M. et al. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation // N. Engl. J. Med. 1999. -Vol. 341.-P. 801-806.

118. De Stefano V., Rossi E., Paciaroni K., Leone G. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications // Haematologica. — 2002. Vol. 87. - P. 1095-1108.

119. Deguchi H., Pecheniuk N.M., Elias D.J., Averell P.M., Griffin J.H. High-density lipoprotein deficiency and dyslipoproteinemia associated with venous thrombosis in men // Circulation. 2005. - Vol. 112. - P. 893-899.

120. Dekou V., Gudnason V., Hawe E. et al. Gene-environment and gene-gene interaction in the determination of plasma homocysteine levels in healthy middle-aged men // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 85. - P. 67-74.

121. Demuth K., Drunat S., Girerd X. et al. Homocysteine is the only plasma thiol associated with carotid artery remodeling // Atherosclerosis. 2002. -Vol. 165.-P. 167-174.

122. Den Heijer M., Lewington S., Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological stydies // J Thromb Haemost. 2005. - Vol. 3. - P. 292-299.

123. Den Heijer M., Rosendaal F.R., Blom H.J. et al. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a meta-analysis // Thromb. Haemost. 1998. — Vol. 80.-P. 874-877.

124. Den Heijer M., Graafsma S., Lee SY. et al. Homocysteine levels — before and after methionine loading — in 51 Dutch families // Eur J Hum Genet. — 2005.-Vol. 13.-P. 753-762.

125. Di Minno G., Coppola A., Mancini F., Margaglione. Homocysteine, platelet function and thrombosis // Haematologica. 1999. - Vol. 84. -P.61-63.

126. Domagala T., Liburaand M., Szczeklik A. Hyperhomocysteinemia following oral methionine load is associated with increased lipid peroxidation // Thrombosis Research. 1997. - Vol. 87. - № 4. - P. 411416.

127. Doronzo G., Russo I., Mattiello L et al. Homocysteine rapidly increases matrix metalloproteinase-2 expression and activity in cultured human vascular smooth muscle cells // Thromb Haemost. — 2005. Vol. 94. -P.1285-1293.

128. Durand P., Prost M., Loreau N. et al. Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease // Lab Invest. 2001. - Vol. 81. - P. 645672.

129. Dzau V.J., Re R. Tissue angiotensin system in cardiovascular medicine: a paradigm shift? // Circulation. 1994. - Vol. 89. - P. 493-498.

130. Eichinger S., Stumpflen A., Hirschl M. et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism // Thromb. Haemost. -1998.-Vol. 80.-P. 566-569.

131. Eichner J.E., Dunn S.T., Perveen G. et al. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. — 2002. -Vol. 155.-P. 487-495.

132. Eikelboom J., Hankey G., Anand S. et al. Association between high homocysteine and ischemic stroke due to large and small artery disease but not other etiologic subtypes of ischemic stroke // Stroke. 2000. - Vol. 31. -P. 1069-1077.

133. Endler G., Exner M., Mannhalter C. et al. A common C—>T polymorphism at nt 46 in the promoter region of coagulation factor XII is associated with decreased factor XII activity // Thromb. Res. 2001. - Vol. 101. - P. 255-260.

134. Epstein F.H. Homocysteine and atherothrombosis // The New England Journal of Medicine. 1998. - Vol.338. -P.1042-1050.

135. Falanga A., Marchetti M. Venous thromboembolism in the hematologic malignancies // J Clin Oncol. 2009. - Vol. 27 (29). - P. 4848-4857.

136. Fatini C., Gensini F., Sticchi E. et al. ACE DD genotype: an, independent predisposition factor to venous thromboembolism // Eur J Clin Invest. -2003. Vol. 33. - P. 642-647.

137. Faurschou M., Nielsen OL., Jensen MK., Hasselbaich HC. High prevalence of hyperhomocysteinemia due to marginal deficiency of cobalamin or folate in chronic myeloproliferative disorders // Am J Hematol. 2000. - Vol 65 (20).-P. 136- 140.

138. Fermo I., Vigano D., Angelo S. et al., Prevalence of moderate Hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease // Ann.Inter.Med. 1995. - Vol.123. - P.747-53.

139. Fiskerstrand Y., Refsum H., Kvalheim G., Ueland P., Homocysteine and other thiols in plasma and urine: automated determination and sample stability // Clinical Chemistry. 1993. - Vol. 39. - P. 263-271.

140. Fontana P., Dupont A., Gandrille S. et al. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation is associated with P2Yi2 gene sequence variations in healthy subjects // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 989-995.

141. Frey burger G., Labrouche S., Sassoust G. et al. Mild hyperhomocysteinemia and hemostatic factors in patients with arterial vascular diseases // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P. 466-471.

142. Gathof B.S., Picker S.M., Rojo J. Epidemiology, etiology and diagnosis of venous thrombosis // Eur. J. Med. Res. 2004. - Vol. 9. - P. 95-103.

143. Gaustadnes M., Rudiger N., Rusmussen K. et al. Intermediate and severe hyperhomocysteinemia with thrombosis: a study of genetic determinants // Thromb Haemost. 2000. - Vol.83. - P. 554-558.

144. Gawaz M., Langer H., May A. E. Platelets in inflammation and atherogenesis // J Clin Invest 2005. - Vol. 115. - P. 3378-3384.

145. Genser D., Prachar H., Hauer R. et al. Relation of homocysteine, vitamin B 12, and folate to coronary in-stent restenosis // Am J Cardiol. 2002. - Vol. 89. - P. 495-499.

146. Gerdes V.E.A., Kremer Hovinga H.A., Ten H.Cate. et al. Homocysteine and marker of coagulation and endothelial cell activation // Thromb Haemost. 2004. - Vol. 2. - P. 445-451.

147. Gieseler F. Pathophysiologic considerations to thrombophilia in the treatment of multiple myeloma with thalidomide and derivates // Thromb Haemost.-2008.-Vol. 100 (1). P. 171.

148. Gorog D. A., Rakhit R., Parums D. et al. Raised factor VIII is associated with coronary thrombotic events // Heart. 1998. - Vol. 80. - P. 415 - 417.

149. Graham I.M, Daly L.E, Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project // JAMA. 1997.-Vol. 277. P. 1775-1781.

150. Grant P.J. The genetics of atherothrombotic disorders: a clinician's view // J. Thromb. Haemost.-2003.-Vol. l.-P. 1381-1390.

151. Grassi M., Assanelly D., Mozzini C. et al. Modeling premature occurrence of acute coronary syndrome with atheroginic and thrombogenic risk factors and gene markers in extended families // J of Thrombosis and Haemostasis.- 2005. Vol. 3. - P. 2238-2244.

152. Griend R., Biesmab D.H., Bangac JD. Postmethionine-load homocysteine determination for the diagnosis hyperhomocysteinaemia and efficacy of homocysteine lowering treatment regimens // Vas. Med. 2002. - Vol. 7. -P. 29-33.

153. Gris JC., Perneger TV., Quere I. et al. Antiphospholipid/antiprotein antibodies, plasma homocysteine as risk factors for a first early pregnancy loss: a matched case-control study // Blood. 2003. - Vol. 102. - P. 3504-13.

154. Gugliucci A. Antithrombin activity is inhibited by acrolein and homocysteine thiolactone: Protection by cysteine // Life Sci. 2008. - Vol. 82 (7-8).-P. 413-418.

155. Guttormsen A., Uerland P., Nesthus J. et al. Determinants and vitamin responsiveness of intermediate hyperhomocysteinemia (>40 pmol/1). The Horland homocysteine study // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P.2174-83.

156. Hajjar KA., Jacovina AT. Modulation of annexin II by homocysteine: implications for atherothrombosis // J Investig Med. 1998. - Vol. 46 (8).- P. 364-369.

157. Haltmayer M., Mueller T., Poelz W. Hyperhomocysteinemia and severity of peripheral vascular disease: a rebuttal // J. Thromb. Haemost. 2004. -Vol. 2.-P. 1212-1213.

158. Hanratty C G, McGrath L T, McAuley D F. et al. The effects of oral methionine and homocysteine on endothelial function // Heart. 2001. -Vol. 85.-P. 326-330.

159. Hans-Jurgen Kolde. Haemostasis: Physiology, Pathology, Diagnostics // 2nd edition Pentapharm Ltd., Basel/Switzerland 2004. - 164 p.

160. Hansen L., Kristensen H., Bek T. and Ingerslev J. Markers of thrombophilia in retinal vein thrombosis // ACTA Ophtalmol. Scand. -2000. Vol. 78. - P. 523-526.

161. Harjai K.J. Potential new cardiovascular risk factors: left ventricular hypertrophy, homocysteine, lipoproteine(a), triglycerides, oxidative stress, and fibrinogen // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 131. - P. 376-386.

162. Harker L.A., Ross R., Slichter S.J., Scott C.R. Homocysteine — induced arteriosclerosis. The role of endothelial cell injury and platelet response in it's genesis // J. Clin. Invest. 1976. - Vol. 58. - P. 731 -741.

163. Harpel P.C., Zhang X., Borth W. Homocysteine and hemostasis: Pathogenetic mechanisms predisposing to thrombosis // J. Nutr. 1996. -Vol. 126.-P. 1285-1289.

164. Hayden M., Tyagi S. Homocysteine and reactive oxygen species in metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus and atheroscleropathy: The pleiotropic effects of folate supplementation // Nutrition Journal. 2004. -Vol. 3:4.-P. 1-23.

165. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H. et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk. Results from the PROCAM study in healthy men // Arterioscler Thromb. 1994. - Vol. 14. - P. 54-59.

166. Heit J. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors // J of thrombosis and Haemostasis. 2005. - Vol. 3.-P. 1611-1617.

167. Heit J.A., Silverstein M.D., Mohr D.N. et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community // Thromb. Haemost. — 2001. Vol. 86.-P. 452-463.

168. Herings R., Urquhart J., Leufkens H. et al. Venous thromboembolism among new users of different oral contraceptives // Lancet. — 1999. Vol. 354.-P. 127-128.

169. Hermann W., Hermann M., Obeid R. Hyperhomocysteinemia: a critical review of old and new aspects // Curr Drug Metab. 2007. - Vol. 8(1).-P. 17-31.

170. Hirsh J. Risk of thrombosis with lenalidomide and its prevention with aspirin // Chest. 2007. - Vol. 131 (1). - P. 275-277.

171. Hoffman R. Altered methionine metabolism and transmetilation in cancer // Anticancer res. 1985. - Vol. 5. - P. 1-30.

172. Holven K., Aukrust P., Pedersen T. et al. Enhanched platelet activation in hyperhomocysteinemic individuals // J Thromb Haemost. 2007. - Vol. 5. -P. 193-195.

173. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // JAMA. 2002. - Vol. 288 (16). -P. 2015-2022.

174. Hoogeveen E., Kostense P., Jakobs C. et al. Hyperhomocysteinemia is not associated with isolated crural arterial occlusive disease: The Hoorn Study // J of Internal Medicine. 2000. - Vol. 247. - p. 442 - 448.

175. Humphries S.E., Talmud P.J., Hawe E. et al. Apolipoprotein E4 and coronary heart disease in middle-aged men who smoke: a prospective study //Lancet. -2001. -Vol. 358.-P. 115-119.

176. Issermann B, Sood R, Pawlinski R. et al. The thrombomodulin-protein C system is essential for the maintenance of pregnancy // Nat Med. 2003. -Vol.9.-P. 331-337.

177. Jacobsen D. W. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease // Clin. Chem.- 1998. -Vol. 44.-P. 1833 1843.

178. Jakubowski H. The pathophysiological hypothesis of homocysteine thiolactone-mediated vascular disease // J Physiol Pharmacol. 2008. - Vol 59. Suppl. 9.-P. 155-167.

179. Jakubowski H. The molecular basis of homocysteine thiolactone -mediated vascular disease // Clin Chem Lab med. 2007. - Vol. 45 (12). -P. 1704-1716.

180. Jacques PF, Bostom AG, Wilson PW. et al. Determinants of plasma total homocysteine concentration in the Framingham Offspring cohort // Am J Clin Nutr. 2001. - Vol. 73. - P.613-21.

181. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen // Cell. 1992. - Vol. 71. - P. 169-180.

182. Kark J., Seihub J., Alder B. et al. Nonfasting total homocysteine level and mortality in middle aged and elderly men and women in Jerusalem. // Annals of Internal Medicine. 1999. - Vol.131. -P.321-330.

183. Kaul S., Zadeh A. A., Shah P. K. Homocysteine hypothesis for atherothrombotic cardiovascular disease: not validated // JACC. 2006. -Vol. 48.-P. 914-923.

184. Kazemi M., Eshraghian K., Omrani G. R. et al. Homocysteine level and coronary artery disease // Angiology. 2006. - Vol. 57. - P. 9 - 14.

185. Keijzer M., Heijer M., Blom H. et al. Interaction between Hyperhomocysteinemia, mutated MTHFR and inherited thrombophilic factors in recurrent venous thrombosis // Thromb. Haemost. 2002. - Vol. 88.-P. 723-728.

186. Keijzer M., Heijer M., Borm G. et al. Low fasting methionine concentration as a novel risk factor for recurrent venous thrombosis // Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 96. - P. 492-497.

187. Keijzer M., Borm G., Blom H. et al. No interaction between factor V Leiden and Hyperhomocysteinemia or MTHFR 677TT genotype in venous thrombosis // Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 97. - P. 32-37.

188. Keijzer M., Verhoef P., Born G. et al. No added value of the methionine loading test in assessement for venous thrombosis and cardiovascular disease risk // Thromb Haemost. 2006. - Vol. 95. - P. 380-385.

189. Kemmeren J., Algra A., Grobbee D. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis // Br. Med. J. 2001. -Vol. 323.-P. 131-134.

190. Kerins D.M., Hao Q., Vaughan D.E. Angiotensin induction of PAI-1 expression in endothelial cells is mediated by the hexapeptide angiotensin IV // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 2515-2520.

191. Kesler A., Shalev V., Rogowski O. et al. Comparative analysis of homocysteine concentrations in patients with retinal veinocclusion versus thrombotic and atherosclerotic disorders // Blood Coag Fibrinolysis. -2008. Vol. 19. - P. 259-262.

192. Kessler C., Spitzer C., Stauske D. et al. The apolipoprotein E and beta-fibrinogen G/A -455 gene polymorphisms are associated with ischemicstroke involving large-vessel disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1997. Vol. 17. - P. 2880-2884.

193. Kessler CM. Propensity for hemorrage and thrombosis in chronic myeloproliferative disorders // Semin Hematol. 2004. - Vol. 41. - P. 10-14.

194. Key N.S., McGlennen R.C. Hyperhomocyst(e)inemia and Thrombophilia // Arch Pathol Lab Med. 2002. - Vol. 126. - P. 1367-1375.

195. Kim D.-K., Kim J.-W., Kim S., Gwon H. et al. Polymorphism of angiotensin converting enzyme gene is associated with circulating levels of plasminogen activator inhibitor-1 // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1997.-Vol. 17.-P. 3242-3247.

196. Kim HN., Kim IK., Lee IK. et al. Polymorphisms involved in the folate metabolizing pathway and risk of multiple myeloma // Am. J. hematol. — 2007. Vol. 82 (9). - P. 798-801.

197. Kim N.K., Choi B.O., Jung W. et al. Hyperhomocysteinemia as an independent risk factor for silent brain infarction // Neurology. 2003. -Vol. 61.-P. 1595-1599.

198. Kishi S., Griener J., Cheng C. et al. Homocysteine, pharmacogenetics, and neurotoxity in children with leukemia // J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 21 (16).-P. 3084-3091.

199. Klerk M„ Verhoef P., Clarke R.et al. MTHFR 677CT polymorphism and risk of coronary heart disease a meta-analysis // JAMA. 2002. - Vol. 288. -P. 2023-2031.

200. Knekt P., Reunanen A., Alfthan G. et al. Hyperhomocystinemia: a risk factor or a consequence of coronary heart disease? // Arch Intern Med. -2001.-Vol. 161.-P. 1589-1594.

201. Kohler H.P., Futers T.S., Grant P.J. FXII (46C->T) polymorphism and in vivo generation of FXII activity // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81. — P. 745-747.

202. Kottke-Marchant K. Genetic polymorphisms associated with venous and arterial thrombosis // Arch Pathol Lab Med. 2002. - Vol. 126. - P. 295304.

203. Krajinovic M., Lamothe S., Labuda D. et al. Role of MTHFR polymorphism and susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia//Blood. 2004. Vol. 103 (1). - P. 252-257.

204. Krupkova-Meixnerova L., Vesels K., Vitova A. et al. Methionin-loading test: evaluation of adverse effects and safety in an epidemiological study // Clin. Nutr. -2002. Vol. 21 (2).-P. 151-156.

205. Kuch B., Bobak M., Fobker M. Associations between homocysteine and coagulation factors a cross-sectional study in two populations of central Europe // Thromb Res. - 2001. - Vol. 103. - P. 265-273.

206. Kuller L., Evans R. Homocysteine, vitamins and cardiovascular disease // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 196-199.

207. Kyrle P., Stumpflen A., Hirschl M. et al., Levels of prothrombin fragment F 1+2 in patients with hyperhomocysteinemia and a history of venous thromboembolism // Thromb.Haemost. 1997. -Vol. 78. - P. 1327-1331.

208. Lahoz C., Schaefer E.J., Cupples L.A. et al. Apolipoprotein E genotype and cardiovascular disease in the Framingham Heart Study // Atherosclerosis. -2001.-Vol. 154.-P. 529-537.

209. Lane D.A., Grant P.J. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and thrombosis arterial disease // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 1517-1532.

210. Lane D.A., Manucci P.M., Bauer K. A. Inherited thrombophilia: part I. // Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 76. - P. 651-652.

211. Lange H., Suryapranata H., De Luca G. et al. Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting // NEJM. 2004. - Vol. 350. - P. 2673-2681.

212. Lavigne-Lissalde G, Cochery-Nouvellon E, Mercier E, Mares P, Gris JC. High plasma levels of soluble EPCR are associated with an increased risk of fetal death // J Thromb Haemost. 2005. - Vol.3. - P. 393-395.

213. Lee A.J., Fowkes F.G.R., Lowe G.D.O., Connor J.M., Rumley A. Fibrinogen, factor VII and PAI-1 genotypes and the risk of coronary and peripheral atherosclerosis: Edinburgh Artery Study // Thromb. Haemost. -1999.-Vol. 81.-P. 553-560.

214. Lee K., Hill J. S., Walley K. R. et al. Relative value of multiple plasma biomarkers as risk factors for coronary artery disease and death in an angiography cohort // Can. Med. Assoc. J. 2006. - Vol. 174. - P. 461 - 466.

215. Lentz S.R, Sadler J. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein С activation by the thrombogenic agent homocysteine. // J Clin Invest. 1991.-Vol. 88.-P. 1906-1914.

216. Lentz SR. Mechanisms of homocysteine-induced atherothrombosis // J Thromb Haemost. 2005. - Vol. 3. - P. 1646-1654.

217. Lentz SR., Piegors DJ. Fernandez JA. et al. Effect of hyperhomocysteinemia on protein С activation and activity // Blood. -2002. Vol. 100. - P. 2108-2112.

218. Lentz SR., Sobey CG., Piegors DJ. et al. Vascular dysfunction in monkeys with diet-induced hyperhomocyst(e)inemia // J Clin Invest. 1996. -Vol. 98. - P.24-29.

219. Lijfering W., Veeger N., Brouwer J.L. et al. The risk of venous and artherial thrombosis in hyperhomocysteinemic subjects "may be a result of elevated factor VIII levels // Haematologica. 2007. - Vol. 92. - P. 1703 - 1706.

220. Lijfering W.M., Coppens M., van de Porl et al. The risk of venous and arterial thrombosis in hyperhomocysteinemia is low and mainly depends oncontaminant thrombophilic defects // Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 98. -P. 457-463.

221. Lijfering W.M., Veeger N.J., Brouwer J. et al. Methionine-loading and random homocysteine tests have no added value in risk assessment for venous and arterial thrombosis // J Thromb. Haemost. 2007. — Vol. 5. - P. 614-616.

222. Lindblad B., Sternby N., Bergquist D. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years // Br. Med. J. — 1991. -Vol. 302.-P. 709-711.

223. Lindgren F., Israelsson B., Lindgren A. et al. Plasma homocysteine in acute myocardial infarction: homocysteine-lowering effect of folic acid // J Intern Med. 1995. - Vol. 237. - P. 381 - 386.

224. Ling Q., Hajjar K.A. Inhibition of endothelial cell thromboresistance by homocysteine // J. Nutr. 2000. - Vol. 130. - P. 373-376.

225. Lissade-Lavigne G., Cochery-Nouvellon E., Mercier E. Et al. The association between hereditary thrombophilias and pregnancy loss // Haematologica. 2005. - Vol. 90(9). - P. 1223 - 1230.

226. Lonn E. Homocysteine in the prevention of ischemic heart disease, stroke and venous thromboembolism: therapeutic target or just another distraction? // Curr Opin Hematol. 2007. - Vol. 14 (5). - P. 481-487.

227. Loscalo J. The oxidant stress of Hyperhomocysteinemia // J.Clin. Invest. -1996.-Vol. 98.-P. 5-7.

228. Loscalo J. Homocysteine-mediated thrombosis and angiostasis in vascular pathobiology // J.Clin. Invest. 2009. - Vol. 119 (11). - P. 3203-3205.

229. Loscalzo J. Homocysteine trials clear outcomes for complex reasons // NEJM. - 2006. - Vol. 354. - P. 1629 - 1632.

230. Maccallum P., Cooper J., Rumley A. et al. Effect of bezafibrate on plasma homocysteine concentration in men with lower extremity arterial disease // J Thromb Haemost. 2004. - Vol. 2. - P. 364-365.

231. Madamanchi N., Hakim Z., Runge S. Oxidative stress in atherogenesis and arterial thrombosis: the disconnect between cellular studies and clinical outcomes // J. of Thrombosis and Haemostasis. 2005. - Vol.3. - P. 254267.

232. Makelburg A., Lijfering W., Middeldorp S. et al. Low absolute risk of venous and arterial thrombosis in hyperhomocysteinemia a prospective family cohort study in asymptomatic subjects // Thromb. Haemost. - 2009. -Vol. 101.-P. 209-212.

233. Makris M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis // Clin. Lab: Haem. -2000.-Vol.22.-P. 133-143.

234. Malinow M.R., Duell P.B., Fess D.L. et al. Reduction of plasma homocysteine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patiens with coronary heart disease//NEJM. 1998. - Vol. 338. - P. 1009-1015.

235. Malinow M. R. Plasma concentrations of total homocysteine predict mortality risk// Am. J. of Clinical Nutrition. 1997. - Vol. 74. - P. 1-3.

236. Mandel H., Brenner B., Berant M. et al. Coexistance of hereditary homocysteinuria and factor V Leiden: Effect on thrombosis // N Engl J Med. 1996. - Vol.334. - P. 736-768.

237. Mangoni A. A., Jackson S. H. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects // Am J Med. 2002. — 112. - P. 556 -565.

238. Mannucci P.M., Mari D., Merati G. et al. Gen polymorphisms predicting high plasma levels of coagulation and fibrinolysis proteins. A study in centenarians // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 755-759.

239. Marcucci R., Brunelli T., Giusti B. et al. The Role of Cysteine and Homocysteine in Venous and Arterial Thrombotic Disease // Am J Clin Pathol. 2001. - Vol. 116. - P.56-60.

240. Marcucci R., Gori A., Gianotti F. et al. Markers of hypercoagulability and inflammation predict mortality in patients with heart failure // J Thromb Haemost. 2006. - Vol.4. - P. 1017-1022.

241. Marcucci R., Prisco D., Brunelli t. et al. Tissue factor and homocysteine levels in ischemic heart disease are associated with angiographically documented clinical recurrences after coronary angioplasty // Thromb Haemost. 2000. - Vol.83. - P. 826-832.

242. Margaglione M, Brancaccio V, De Lucia D. et al. Inherited thrombophilic risk factors and venous thromboembolism: distinct role in peripheral deep venous thrombosis and pulmonary embolism // Chest. 2000. — Vol. 118.-P. 1405-1411.

243. Margaglione M., Seripa D., Gravina C. et al. Prevalence of apolipoprotein E alleles in healthy subjects and survivors of ischemic stroke. An Italian case-control study // Stroke. 1998. - Vol. 29. - P. 399-403.

244. Marian A.J., Brugada R., Kleiman N.S. Platelet glycoprotein Ilia P1A polymorphism and myocardial infarction. // NEJM. 1996. - Vol.334. -P.1071-1076.

245. Marongiu F., Fenu L., Pisu G. et al. Hyperhomocysteinemia: could the post-methionine oral loading test sometimes be avoided? // Haematologica. 2003. - Vol. 88 (2). - P. 186-191.

246. Matetzky S., Freimark D., Ben-Ami S. et al. Association of elevated homocysteine levels with a higher risk of recurrent coronary events and mortality in patients with acute myocardial infarction // Arch Intern Med. -2003.-Vol. 163.-P. 1933-1937.

247. Matsuo K., Suzuki R., Hamajima N et al. Association between polymorphisms of folate and methionine metbolising enzymes and susceptibility to malignant lymphoma // Blood. 2001. Vol. 97. P. 3206-3209.

248. McCully K. S. Homocysteine and vascular disease // Nat Med. 1996. -Vol. 2.-P. 386-389.

249. McCully K.S. Homocysteine, folate, vitamin B6 and cardiovascular disease // JAMA. 1998. - Vol. 279(5). - P. 392-393.

250. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis // Am. J. Pathol. 1969. - Vol. 56. - P. 111-128.

251. McGipsey S.J., Woodside J., Bamford L. et al. Retinal vein occlusion, homocysteine and methylene tetrahydrofolate reductase genotype // Invest Ophtapmol Vis Sci. 2005. - Vol. 46. - P. 4712-4716.

252. Medina M., Urdíales J., Amores-Sánchez M. Roles of homocysteine in cell metabolism. Old and new functions // Eur. J. Biochem. 2001. Vol. 268. -P. 3871-3882.

253. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J. et al. Risk of venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden with a concomitant inherited thrombophilic defect: a retrospective analysis // Blood Coagul. Fibrinolysis.-2001.-Vol. 12.-P. 713-720.

254. Menon V., Sarnak M., Greene T. et al. Relationship between homocysteine and mortality in chronic kidney disease // Circulation. 2006. — Vol. 113.— P. 1572-1577.

255. Miner S.E., Hegele R.A., Sparkes J. et al. Homocysteine, lipoprotein (a), and restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty: a prospective study // Am Heart J. 2000. - Vol. 140. - P. 272-278.

256. Miyakis S., Lockshin M., Atsumi T. et al. International consensus on the update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrom (APS) // J Thromb Haemost. 2006. - Vol. 4. - P. 295-306.

257. Mohan IV., Jagroop IA., Mikhalidis DP., Stansby GP. Homocysteine activates platelets in vitro // Clin Appl Thromb Hemost. 2008. - Vol. 14 (l).-P. 8-18.

258. Morris M.S. et al. Total homocysteine and estrogen status in the Third National Health and Nutrition Examination Survey // Am J Epidemiology. -2000.-Vol. 15.-P. 140-148.

259. Mulatero P., Morra di Cella S., Veglio F. Hypertension, genotype and oral contraceptives // Pharmacogenomics. 2002-. Vol. 3. - P. 57-63.

260. Murphy S. Therapeutic dilemmas: balancing the risks of bleeding, thrombosis and leukemic transformation in myeloproliferative disorders (MPD) // Thromb Haemost. 1997. - Vol. 78 (1). - P. 622-626.

261. Murua A., Quintana I., Galarsa C. et al. Unsuspected hyprhomocysteinemia in chronically anticoagulated patients // Blood Coagulation and Fibrinolysis. 2001. - Vol. 12. - P. 79-80.

262. Nelen WLDM et al. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis // Fertility and Sterility. 2000. - Vol. 74. - P. 11961199.

263. Nordstrom M., Lindblood B., Bergqvist D. et al. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population // J. Intrn. Med. 1991. - Vol. 232. - P. 155-160.

264. Nurk E., Tell G., Vollset S. et al. Plasma total homocysteine and hospitalizations for cardiovascular disease: the Hordaland Homocysteine Study//Arch Intern Med. 2002. - Vol. 162.-P. 1374-1381.

265. Nygard O., Nordrehaug J., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease // N Engl J Med. -1997. Vol. 337(4). - P. 230-236.

266. Nygard O., Refsun H., Ueland P., Vollser S. Major life-style determinations of plasma total homocysteine distribution: The Hordaland Homocysteine Study // Am. J. Clin. Nutr. 1998. - Vol. 67. - P. 163-170.

267. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. Total homocysteine and cardiovascular disease // J.Intern. Med. 1999. - Vol. 246. - P.425-454.

268. Petrides PE., Siegel F. Thrombotic complications in essential thrombocythemia (ET): clinical facts and biochemical riddles // Blood Cells Mol. Dis. 2006. - Vol. 36 (3). - P. 379-384.

269. Prapti M. Kanani, MD; Christine A. et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocyst(e)inemia in Humans // Circulation.- 1999. Vol. - 100. - P. 1161-1168.

270. Primignani M., Manucci PM. The role of thrombophilia in splanchnic vein thrombosis // Semin Liver Dis. 2008. - Vol. 28 (3). - P. 289-301.

271. Rajkumar SV. Thalidomide therapy and deep venous thrombosis in multiple myeloma // Mayo Clin Proc. -2005. Vol. 80. - P. 1549.

272. Rampersaud G. et al. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women //Am. J. Clin. Nutrition. 2000. -Vol. 72.-P. 998-1003.

273. Rasmussen K., Moller J., Lyngbak M., et al., Age and gender specific reference intervals for total homocysteine and methylmalonic acid in plasma before and after vitamin supplementation // Clin. Chem. 1996. -Vol.42. - P.630-636.

274. Rasmussen K., Moller J. Total homocysteine measument in clinical practice // Ann Clin Biochem. 2000. - Vol. 37. - P. 627-648.

275. Ravaglia G., Forti P., Maioli F. et al. Apolipoprotein E e4 allele affects risk of hyperhomocysteinemia in the elderly // AJCN. 2006. - Vol. 84. - P. 1473-1480.

276. Ray J.G. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease // Arch. Intern. Med. 1998. - Vol. 158. -P. 2101-2106.

277. Ray J.G. Hyperhomocysteinemia: no longer a consideration in the management of venous thromboembolism // Curr Opin Pulm Med. 2008. -Vol. 14 (5).-P. 369-373.

278. Ray J.G., Kearon C., Yi Q. et al. Homocysteine-lowering therapy and risk for venous thromboembolism: a randomized trial // Ann Intern med. -2007.-Vol 146 (11).-P. 761-767.

279. Refsum H., Smith D., Ueland M. et al. Facts and Recommendations about Total Homocysteine Determinations: An Expert Opinion // Clin. Chem. -2004.-Vol. 50.-P.3-32.

280. Refsum H., Ueland P., Nygard O. et al. Homocysteine and cardiovascular disease // Ann. Rev. Med. 1998. - Vol. 49. - P. 31-62.

281. Religa D., Styczynska M., Peplonska B. et al. Homocysteine, apolipoproteine E and methylenetetrahydrofolate reductase in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment // Dement Geriatr Cogn Disord. -2003.-Vol. 16.-P. 64-70.

282. Renner W., Cichocki L., Forjanics A., Koppel H., Gasser R., Pilger E.G. -45 5A polymorphism of the fibrinogen beta gene and deep vein thrombosis // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Vol.32. - P. 755-758.

283. Reuner K.H., Elgas M., Kaps M., Ruf A., Patcheke H. The human platelet antigen HPA-la/lb (P1A1/A2) polymorphisms and cerebral ischaemia // Thromb Haemost. 1997. - Vol.78 - P.964-965.

284. Ridker P. M., Shih J., Cook T. J. et al. Plasma homocysteine concentration, statin therapy, and the risk of first acute coronary events // Circulation. -2002.-Vol. 105.-P. 1776-1779.

285. Ridker P., Hennekens C., Seihub J. et al. Interrelation of hyperhomocysteinemia Factor V Leiden and risk of future venous thromboembolism// Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1777-1782.

286. Ridker P.M., Hennekens C.H., Schmitz C. et al. P1A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 385-388.

287. Rigat B., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86.-P. 1343-1346.

288. Rintelen C., Mannhalter c., Lechner K. et al. No evidence for an increased risk of venous thrombosis in patients with factor V Leiden by the homozygous 677 c to T mutation in the MTHFR gene // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1999.-Vol. 10(2).-P. 101-105.

289. Robertson K. DNA methylation, methyltransferases and cancer. // Oncogene. 2001. - Vol. 20. - P. 3139-3155.

290. Robien K., Ulrich C. 5, 10 Methylentetrahydrofolate reductase polymorphisms and leukemia risk: a HuGE minireview // Am. J. Epidemiol. - 2003. - Vol. 157 (7). - P. 571-582.

291. Rodgers G.M., Kane W.H. Activation of endogenous factor V by homocysteine induced vascular endothelial cell activator // J. Clin. Invest. - 1986.-Vol. 77. - P. 1909-1916.

292. Rodgers GM., Conn MT. Homocysteine, an atherogenic stimulus, reduces protein C activation by arterial and venous endothelial cells // Blood. -1990.-Vol. 75.-P. 895-901.

293. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease // Thromb. Haemost. 1999.-Vol. 82.-P. 610-619.

294. Rosendaal F.R., Helmerhorst F., Vandenbroucke J. et al. Estrogens, progesterones and thrombosis // J Thromb Haemost. - 2003. - Vol. 1. - P. 1371-1380.

295. Rosendaal F.R., Koster T., Vandenbroucke J.P., Reitsma P.H. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance)//Blood. 1995.-Vol. 85.-P. 1504-1508.

296. Rossi G., Cesari M., Zanchetta M. et al. The T-786C endothelial nitric oxide synthase genotype is a novel risk factor for coronary artery disease in Caucasian patients of the GENICA study // JACC. 2003. - Vol. 41. - P. 930-937.

297. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Factor V Leiden mutation carriership and venous thromboembolism in polycythemia vera and essential thrombocythemia // Am J Hematol. 2002. - Vol. 71 (1). - P. 1-6.

298. Rumley A., Emberson J., Wannanethee S. et al. Effects of older age on fibrin D-dimer, C-reactive protein, and other hemostatic and inflammatory variables in men aged 60-79 years // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006- Vol.4. - P. 982-987.

299. Salomon O., Steinberg D.M., Zivelin A. et al. Single and combined prothrombotic factors in patients with idiopathic venous thromboembolism. Prevalence and risk assessment // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. -Vol. 19. -P. 511-518.

300. Samama M.M., Dahl O.E., Quinlan D.J. et al. Quantification of risk factors for venous thromboembolism: a preliminary study for the development of a risk assessment tool // Haematologica. 2003. - Vol. 88. - P. 1410-1421.

301. Santoso S., Kunicki T.J., Kroll H., Haberbosch W., Gardemann A. Association of the platelet glycoprotein la C807T gene polymorphism with nonfatal myocardial infarction in younger patients // Blood. 1999. - Vol. 93.-P. 2449-2453.

302. Sardharwalla I. B., Fowler B., Robins A. J. Detection of heterozygotes for homocystinuria. Study of sulphur-containing amino acids in plasma and urine after L-methionine loading // Arch of Dis. in Child. 1974. - Vol. 49. -P. 553-559.

303. Sardi I., Pepe G., Murcucci R. et al. The high prevalence of thermolabile 5-10-methylenetetrahydrofolat reductase (MTHFR) in not associated to an increased risk of coronary artery disease (CAD) // Thromb Haemost. -1998.-Vol. 79.-P. 727-730.

304. Sassi S., Cosmi B., Palareti G. et al. Influence of age, sex and vitamin status on fasting and post-methionine load plasma homocysteine levels // Haematologica. 2002. - Vol. 87. - P. 957-964.

305. Sauls DL., Wolberg AS., Hoffman M. Elevated plasma homocysteine leads to alteratios in fibrin clot structure and stability: implications for the mechanism of thrombosis in hyperhomocysteinemia // J Thromb Haemost. -2003.-Vol. 1 (2).-P. 300-306.

306. Schnyder G., Flammer Y., Roffi M. et al. Plasma homocysteine levels and late outcome after coronary angioplasty // JACC. — 2002. — Vol. 40. P. 1769-1776.

307. Schnyder G., Roffi M., Flammer Y. et al. Association of plasma homocysteine with restenosis after percutaneous coronary angioplasty // Eur Heart J. 2002. - Vol. 23. - P. 726-733.

308. Schousboe I., Feddersen K., Rojkjaer R. Factor Xlla is a kinetically favorable plasminogen activator // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82. -P. 1041-1046.

309. Segui R., Estelles A., Mira Y. et al. PAI-1 promoter 4G/5G genotype as an additional risk factor for venous thrombosis in subjects with genetic thrombophilic defects // Br. J. Haematol. 2000. - Vol. 111. - P. 122-128.

310. Seligsohn U., Zivelin A. Thrombophilia as a multigenic disorder // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78. - P. 297-301.

311. Sengupta S., Wehbe C., Majors A. et al. Relative Roles of Albumin and Ceruloplasmin in the formation of Homocysteine, Homocysteine-mixed Disulfide and Cysteine in Circulation // J Biol Chem. 2001. - Vol. 276. -P. 46896-46904.

312. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N., Petterson T.M., O'Fallon W.M., Melton L.J. III. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study // Arch. Intern. Med. 1998. - Vol. 158. - P. 585-593.

313. Simioni P., Prandoni P., Burlina A., Tormene D., Sardella G., Ferrari V., Benedetti L., Girolami A. Hyperhomocysteinemia and Deep-Vein thrombosis // Thromb. Haemost. 1996. - Vol. 76. - P. 883-886.

314. Simioni P., Prandoni P., Lensing A.W. et al. Risk for subsequent venous thromboembolism complications in carriers of the prothrombin or the factor V gene mutation with a first episode of deep-vein thrombosis // Blood. -2000. Vol. 96. - P. 3329-3333.

315. Simioni P., Tormene D., Prandoni P. Incidence of venous thromboembolism in asymptomatic family members who are carriers of factor V Leiden: a prospective cohort study // Blood. 2002. - Vol.99. - P. 1938-1942.

316. Simmonds R.E., Hermida J., Rezende S.M., Lane D.A. Hemostatic genetic risk factors in arterial thrombosis // Thromb Haemost. — 2001. Vol. 86. — P. 374-385.

317. Skibola C., Forrest M., Coppede F. et al. Polymorphisms and haplotypes in folate-metabolising genes and risk of non-Hodgkin lymphoma // Blood. -2004. Vol. 104 (7). - P. 2155-2162.

318. Smith F., Lee A., Hau C. et al. Plasma fibrinigen, haemostatic factors and prediction of peripheral arterial disease in the Edinburg Artery Study // Blood Coagulation and Fibrinolysis. 2000. -Vol. 11. - P. 43-50.

319. Smith J.D., Miyata M., Poulin S.E., Neveux L.M., Craig W.Y. The relationship between apolipoprotein E and serum oxidation-related variables is apolipoprotein E phenotype dependent // Int. J. Clin. Lab. Res. 1998.-Vol. 28.-P. 116-121.

320. Smith N., Bis J., Biagiotti S. et al. Variation in 24 hemostatic genes and associations with non-fatal myocardial infarction and ishemic stroke // J Thromb Haemost. 2008. - Vol. 6. - P. 45 - 53.

321. Sood R., Kalloway S., Mast AE., Weiler H. Thrombophilia and pregnancy failure: feto-maternal interactions in the vascular bed of the placenta // Thromb Res. 2005. - Vol. 115 (1). - P. 92-94.

322. Spivak JL., Barosi G., Tognoni G. et al. Chronic myeloproliferative disorders // Hematology Am Soc Hematol Educ Programm. 2003. - P. 200-224.

323. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C. et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians //JAMA. 1992.-Vol. 268.-P. 877-881.

324. Steegers-Theunissen R., Boers GH., Steegers EA. Et al. Effects of sub-50 oral contraceptives on homocysteine metabolism: A preliminary study // Contraception. 1992. -Vol. 45. -P.129-139.

325. Stegnar M., Uhrin P., Peternel P. et al. The 4G/5G sequence polymorphism in the promote of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) gene: relationship to plasma PAI-1 level in venous thromboembolism // Thromb Haemost. - 1998. - Vol. 79. - P. 975-979.

326. Stehouwer C., Weijenberg M., Jakobs С. et al. Serum homocysteine and risk of coronary heart disease and cerebrovascular disease in elderly men -a 10-year follow-up // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998.- Vol. 18. -P.1895-1901.

327. Stein J., McBride P. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease. Pathophysiology, screening, and treatment // Arch Intern Med. -1998.-Vol. 158.-P. 1301-1306.

328. Stocker R., Keaney J.F. Role of oxidative modification in atherosclerosis // Physiol. Rev.-2004.-Vol. 84.-P. 1381-1478.

329. Stubbs P. J., Al-Obaidi M.K., Conroy R.M. Effect of plasma homocysteine concentration on early and late events in patients with acute coronary syndromes // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 605-610.

330. Suzuki H., Eguchi K., Ohtsu H., Higuchi S. et al. Activation of endothelial nitric oxide synthase by the angiotensin II type 1 receptor // Endocrinology. 2006. - Vol. 147. - P. 5914-5920.

331. Symons S. Vascular dysfunction produced by hyperhomocysteinemia is more severe in the presence of low folate // Am. J. Physiol. 2006. - Vol. 290.-P. H181-H191.

332. Talamo GP., Ibrahim S., Claxton D. et al. Hypereoagulable states in patients with multiple myeloma can affect the thalidomide-associated venous thromboembolism // Blood Coagul Fibrinolysis. 2009. - Vol. 20 (5).-P. 337-339.

333. Terrazzi P., Di Micco P., Guaglia I. et al. Homocysteine, MTHFR C677T gene polymorphism, folic acid and retinal vein occlusion. // Thromb. J. -2005.-Vol.3.-P. 13-18.

334. Thambyrajah J., Townend J.N. Homocysteine and atherothrombosis— mechanisms for injury // Eur Heart J. 2000. - Vol. 21. - P. 967-974.

335. Thompson J., Gerald P., Willoughby M. et al. Maternal folate supplementation in pregnancy and protection against acute lymphoblastic leukaemia in childhood: a case-control study // Lancet. 2001. - Vol. 358 (9297).-P. 1935-1940.

336. Tiret L., Bonnardeaux A., Poirier O. et al. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction // Lancet. 1994. - Vol. 344.-P. 910-913.

337. Toiler GH., D'Agostino R., Jacques P. et al. // Association detween increased homocysteine levels and impared fibrinolitic potential: Potential Mechanism for Cardiovascular risk // Thromb. Haemost. 2002. - Vol. 88. - P. 799-804.

338. Tosetto A., Frezzato M., Rodeghiero F. Prevalence and risk factors of nonfatal venous thromboembolism in the active population of the VITA Project // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 1724-1729.

339. Trappenburg MC., van Schilfgaarde M., Marchetti M. et al. Elevated procoagulant microparticles expressing endotelial and platelet markers in essential thrombocythemia // Haematologica. 2009. - Vol. 94 (7). - P. 911 -918.

340. Tribouillov C.M., Peltier H., Iannetta H.C. et al. Plasma homocysteine and severity of thoracic aortic atherosclerosis // Chest. 2000. - Vol. 118. - P. 1685-1689.

341. Tripodi A., Mannucci P.M. Laboratory investigation of thrombophilia // Clin. Chem. 2001. - Vol. 47. - P. 1597-1606.

342. Tsai M.Y., Bignell M., Schwichtenberg K. et al. High prevalence of a mutation in the cystathionines-synthase gene // Am J Hum Genet. 1996. -Vol. 59.-P. 1262-1267.

343. Ubbink JB., Vermaak WH., Bennett JM. Et al. Results of B- vitamin supplementation study used in a prediction model to define a reference range for plasma homocysteine // Cli. Chemistry. 1995. - Vol. 41. - P. 1033- 1037.

344. Undas A., Brozek J., Szczeklik A. Homocysteine and thrombosis: from basic science to clinical evidence // Thromb Haemost. — 2005. Vol. 94. -P. 907-915.

345. Undas A., Stepien E., Glowacki R. et al. Folic acid administration and antibodies against homocysteinylated proteins in subjects with hyperhomocysteinemia // Thromb Haemost. 2006. - Vol. 96. - P. 342-347.

346. Undas A., Stepien E., Plicner D. et al. Elevated total homocysteine is associated with increased platelet activation at the site of microvascular injury: effects of folic acid administration // J Thromb Haemost. 2007. -Vol. 5.-P. 1070- 1072.

347. Undas A., Jarkowski M., Twardowska M. et al. Antibodies to N-homocysteinylated albumin as a marker for early-onset coronary artery disease in men // Thromb Haemost. 2005. - Vol. 93. - P. 346-350.

348. Undas A., Williams EB., Butenas S. et al. Homocysteine inhibits inactivation of factor Va by activated protein С // J Biol Chem. 2001. -Vol. 276. -P.4389-4397.

349. Ungvari L., Csisrar A., Kaminski P.M. et al. Chronic high pressure-induced arterial oxidative stress: involvement of protein kinase C-dependent NAD(P)H oxidase and rennin-angeotensin system // Am. J. Pathology. -2004. Vol. 165. - P. 219-226.

350. Van Aken B., Jansen J., van Deventer and Reitsma P. Elevated levels of homocysteine increase IL-6 production in monocytic Mono Mac 6 cells // Blood Coag Fibrinol. 2000. - Vol. 11.-P. 159-164.

351. Van Den Bosh M., Kemmeren J., Tanis B. et al. The RATIO study: oral contraceptives and the risk of peripheral arterial disease in young women // J of Thromb and Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 439-444.

352. Van der Bom J.G., de Knijff P., Haverkate F., Bots M.L., Meijer P., de Jong P.T., Hofman A., Kluft C., Grobbee D.E. Tissue plasminogen activator and risk of myocardial infarction: the Rotterdam Study // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 2623-2627.

353. Van Hylckama V., Rosendaal FR. Interaction between oral contraceptive use and coagulation factor levels in deep venous thrombosis // J Thromb and Haemost. 2003. - Vol.1. - P. 2186-2190.

354. Vasquez-Vivar J., Kalyanaraman B., Martasek P. et al. Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofactors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 9220-9225.

355. Vaughan D.E. PAI-1 and atherothrombosis.// Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005. - Vol.3. - P. 1879-1883.

356. Ventura P., Panini R., Verlato C. et al. Peroxidation indices and total antioxidant capacity in plasma during hyperhomocysteinemia induced methionine oral loading // Metabolism. 2000. - Vol. 49. - P. 225-228.

357. Verma V., Ramesh V., Tevari S. et al. Role of bilirubin, vitamin C and ceruloplasmin as antioxidants in coronary artery disease // Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2005. - Vol. 20 (2). - P. 68-74.

358. Violi F., Cangemi R., Brunelli A. Oxidative stress, antioxidants and cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2005. Vol. 25.-P.37.

359. Vischer U.M., Ingerslev J., Wollhem C., et al. Acute von Willebrand Factor Secretion from the endothelium in vivo: assesement through plasma propeptide (vWf: Agll) levels // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 77. - P. 387-393.

360. Voetsch B., Damasceno B.P., Camargo E.C. et al. Inherited thrombophilia as a risk factor for the development of ischemic stroke in young adults. // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 83. - P. 229-233.

361. Voetsch B., Loscalzo J. Genetic determinants of arterial thrombosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. - P. 216-229.

362. Vossen CY., Preston FE., Conard J., Fontcuberta J., Makris M., van der Meer FJM. Hereditary thrombophilia and fetal loss: a prospective follow-up study // J Thromb Haemost. 2004. - Vol. 2. - P. 592-596.

363. Voutilainen S., Morrow J.D., Roberts L.J. 2nd, Alfthan G., Alho H., Nyyssonen K., Salonen J.T. Enhanced in vivo lipid peroxidation at elevated plasma total homocysteine levels // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1999.-Vol. 19.-P. 1263-1266.

364. Wada H., Kobayashi H., Abe Y. et al. Elevated levels of soluble fibrin or D-dimer indicate high risk of thrombosis // J. Thromb. Haemost. 2006. -Vol. 4.-P. 1253-1258.

365. Wagner D., Cell biology of von Willebrand factor // Ann. Rev. Cell Biol. -1990.-Vol. 6.-P. 217-246.

366. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis // BMJ. 2002. - Vol. 325. -P.1202-1202.

367. Wald N.J., Watt H.C., Law M.R. et al. Homocysteine and ischemic heart disease // Arch Intern Med. 1998. - Vol. 158. - P. 862-867.

368. Wang J.G., Staessen J.A. Genetic polymorphisms in the renin-angiotensin system: relevance for susceptibility to cardiovascular disease // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 410. - P. 289-302.

369. Wehmeier A., Daum I., Jamin H., Schneider W. Incidence and clinical risk factors for bleeding and thrombotic complications in myeloproliferative disorders. A retrospective analysis of 260 patients // Ann Hematol. 1991. -Vol. 63 (2).-P. 101-106.

370. Weiss E.J., Bray P.F., Tayback M. et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis // N. Engl. J. Med. 1996.-Vol. 334.-P. 1090-1094.

371. Weiss N. Mechanisms of increased vascular oxidant stress in hyperhomocysteinemia and its impact on endothelial function // Curr. Drug Metab. 2005. - Vol. 6. - P. 27-36.

372. Welch G. N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis // N Engl J Med. 1998.-Vol. 338.-P. 1042-1050.

373. White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism // Circulation. — 2003.-Vol. 107.-P. 1-4-1-8.

374. Widlansky M.E, Gokce N., Keaney J.F. et al. The clinical implications of endothelial dysfunction // JACC. 2003. - Vol. 42. - P. 1149-1160.

375. Wilcken D.E., Wang X.L., Sim A.S. et al. Distribution in healthy and coronary populations of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996. - Vol. 16. - P. 878-882.

376. Wilcken D., Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism // J. Clin. Invest. 1976. — Vol. 57.-P. 1079-1082.

377. Wilson P.W. Homocysteine and coronary heart disease: how great is the hazard? // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 2042-2043.

378. Wilson P.W., Schaefer E.J., Larson M.G., Ordovas J.M. Apolipoprotein E alleles and risk of coronary disease: a meta-analysis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996.-Vol. 16.-P. 1250-1255.

379. Wright R.A., Flapan A.D., Alberti K.G. et al. Effects of Captopril therapy on endogenous fibrinolysis in men with recent, uncomplicated myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - P. 67-73.

380. Woo K.S., Chook P., Lolin Y.I. et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 2542-2544.

381. Wu C., Robertson L., Langhorne P. et al. Oral contraceptives, hormone replacement therapy, thrombophilias and risk of venous thromboembolism: a systematic review // Thromb Haemost. 2005. - Vol. 94. - P. 17-25.

382. Zakai N., Katz R., Jenny N. et al. Inflammation and hemostasis biomarkers and cardiovascular risk in the elderly: the Cardiovascular Health Study // J Thromb Haemost. 2007. - Vol. 5.- 1128-1135.

383. Zangari M., Barlogie B., Anaissie E. et al. Deep vein thrombosis in patients with multiple myeloma treated with thalidomide and chemotherapy: effects of prophylactic and therapeutic anticoagulation // Br J Haematol. 2004. -Vol. 126 (5).-P. 715-721.

384. Zangari M., Barlogie B., Thertulen R. et al. Thalidomide and deep vein thrombosis in multiple myeloma: risk factors and effect on survival // Clin Lymphoma. 2003. - Vol. 4 (1). - P. 32-35.

385. Zangari M., Elice F., Fink L., Tricot G. Thrombosis in multiple myeloma // Expert rev Anticancer Ther. 2007. - Vol. 7 (3). - P. 307-315.

386. Zangari M., Saghafifar F., Mehta P. et al. The blood coagulation mechanism in multiple myeloma // Semin Thromb Hemost. — 2003. Vol. 29.-P. 275-282.

387. Zhou J., Austin RC. Contributions of hyperhomocysteinemia to atherosclerosis: Causal relationship and potential mechanisms 11 Biofactors. 2009. - Vol. 35 (2). - P. 120-129.

388. Zoller B., Garcia de Frutos P., Hillarp A., Dahlback B. Thrombophilia as a multigenic disease // Haematologica. 1999. - Vol. 84. - P. 59-70.

389. Zonder J. Thrombotic complications of myeloma therapy // Haematology. -2006.-Vol. l.-P. 348-359.