Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Артамонова, Елена Владимировна

• Артамонова, Елена Владимировна
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Артамонова, Елена Владимировна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Иммунофенотип рака молочной железы

Глава 4. Местные иммунные реакции при раке молочной железы

Глава 5. Иммунологические факторы прогноза при раке молочной железы

Глава 6. Иммуногистохимическая диагностика метастазов рака молочной железы в регионарные лимфоузлы и костный мозг

Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы»

Рак молочной железы является одной из самых распространенных форм злокачественных новообразований в мире. Во всех экономически развитых странах отмечается неуклонный рост заболеваемости и увеличение смертности от рака этой локализации, а научным исследованиям по данной проблеме отводится одно из ведущих мест в онкологической науке.

В России рак молочной железы занимает 1 место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин. Прирост заболеваемости за последние 10 лет составил 34,8%, а число умерших увеличилось с 16,7 тыс. в 1991 г. до 22 тыс. в 1999 г. Показатель смертности в Москве за это время вырос на 12,7%.

Общеизвестно, что опухоли, имеющие одинаковую стадию по классификации TNM, зачастую радикально отличаются по агрессивности течения заболевания и чувствительности к проводимой терапии, что объясняется индивидуальными биологическими особенностями конкретной пог1)ляции злокачественных клеток (Veronesi U.etal., 1995).

Исследования по определению и характеристике этих биологических особенностей, позволяющих адекватно оценить скорость роста опухоли, специфику ее «поведения», метастатический потенциал и особенности метастазирования, химиорезистентность и т. д., широко ведутся во всем мире. К настоящему времени число маркеров, определяемых на клетках рака молочной железы человека, достаточно велико. Это рецепторы стероидных гормонов, эпидермального фактора роста, трансферрина, антигены главного комплекса гистосовместимости I и II класса, экспрессия Her-2/neu, CD 95, Pgp 170, различные генетические нарушения и многие другие (Герштейн Е С., 1994, 1998; Зборовская И.Б., 1998; Sato et al„ 1991; Valkamonico F. et al., 2001; Носов Д.A., 2001). Обнаружены гены, ассоциированные с раком молочной железы BRCA-1 и BRCA-2 (Miki Y. et al., 1994; Pisano M et al, 2001), а также антиметастатические гены Nm23. Важное значение приобрели исследования степени плоидности и пролиферативной активности клеток рака молочной железы. Оценка этих показателей позволяет существенно уточнить прогноз у больных и улучшить результаты лечения.

Однако представления о молекулярно-биологических и иммунологических особенностях рака молочной железы все еще далеки от некоей целостной концепции и основываются, в большинстве своем, на оценке специфического рецепторного комплекса раковых клеток, взаимосвязанного со степенью дифференцировки и ростовыми свойствами опухоли.

Вместе с тем, существует целая область иммунологически оцениваемых параметров опухоли, пока не нашедших четкого отражения с позиций необходимости их изучения у каждого больного.

Это, во-первых, иммунофенотип опухоли (экспрессия молекул гистосовместимости I и II классов, адгезионных молекул, трансферринового рецептора и т.д.), имеющий прямую взаимосвязь с опухолевой прогрессией и противоопухолевым иммунитетом.

Во-вторых, уровни и субпопуляции иммунокомпетентных клеток, инфильтрирующих рак молочной железы (этот показатель может быть полезен при оценке прогноза и при планировании различных иммунотерапевтических мероприятий).

И, наконец, значение иммунологических методов в оценке степени распространенности опухолевого процесса, а именно, роль иммуногистохимического выявления микрометастазов рака молочной железы в лимфатических узлах и костном мозге больных.

Состояние подмышечных лимфоузлов является наиболее значимым прогностическим фактором у женщин с операбольным раком молочной железы. Исследование гистологических срезов с помощью моноклональных антител к эпителиальным антигенам позволяет увеличить частоту обнаружения метастазов рака молочной железы в регионарные лимфоузлы.

Известно, что правильная оценка степени распространенности опухолевого процесса на этапе первичного обследования является основным моментом адекватного планирования лечебных мероприятий, а обнаружение отдаленных метастазов радикально меняет тактику лечения больных.

Показано, что от 25% до 35% пациенток без поражения регионарных лимфатических узлов уже имеют гематогенные микрометастазы к началу лечения. Использование современных иммуноморфологических методов с применением моноклональных антител к эпителиальным антигенам при исследовании пунктата костного мозга позволяет обнаружить даже единичные раковые клетки на несколько миллионов гемопоэтических, что шачительно превышает по своим возможностям стандартное цитолого-морфологическое исследование.

Таким образом, клинические и клинико-экспериментальные работы в области изучения иммунофенотипа первичной опухоли, местного иммунного статуса, иммунодетекции микрометастазов в регионарные лимфатические узлы и костный мозг могут предоставить возможности для улучшения диагностики ь дифференциальной диагностики рака молочной железы, для более точного прогнозирования его течения и для разработки методов иммунотерапии, что, несомненно, является актуальной задачей современной клинической онкологии и важно как с теоретической, так и с практической точек зрения.

Цель исследования.

Целью исследования является установление роли иммунофенотипирования опухолевых и интратуморальных иммунокомпетентных клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы.

Задачи исследования:

1. Изучить экспрессию ряда эпителиальных (Egp34, MUC-1, раково-эмбрионального антигена - РЭА), лейкоцитарных (VLA-P, CD71) маркеров и антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов клетками рака молочной железы.

2. Изучить состав иммунокомпетентных клеток в гистологических срезах рака молочной железы на основе реакций с моноклональными антителами к общелейкоцитарным (CD45), Т-клеточным (CD5, CD7, CD4, CD8), В-клеточным (CD19, CD37), линейно не рестриктированным (CD38) и миеломоноцитарным (CDllb, CD163) антигенам.

3. Оценить зависимость между иммунофенотипом опухоли и степенью ее инфильтрации различными субпопуляциями иммунокомпетентных клеток.

4. Изучить взаимосвязь иммунологических характеристик рака молочной железы с клинико-морфологическими параметрами.

5. Оценить роль иммунофенотипа опухоли, уровней и качественного состава интратуморальной лимфоидной инфильтрации в оценке прогноза течения заболевания.

6 Отобрать моноклональные антитела, позволяющие выявлять опухолевые клетки в регионарных лимфатических узлах и костном мозге больных раком молочной железы.

Научная новизна:

Впервые в России проведено комплексное изучение иммунофенотипа рака молочной железы на основе экспрессии злокачественными клетками ряда эпителиальных (Egp34, MUC-1, РЭА), лейкоцитарных (VLA-(3, CD71) маркеров и антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов.

Выполнено многокомпонентное исследование уровней инфильтрации рака молочной железы иммунокомпетентными клетками как в целом (CD45), так и на основе идентификации с помощью МКА антигенов субпопуляций Т-лимфоцитов (CD5, CD7, CD4, CD8), В-лимфоцитов (CD 19, CD37), макрофагов (CD 163), молекул с широкой клеточной экспрессией (CD38).

Продемонстрирована четкая взаимосвязь между особенностями иммунофенотипа опухоли по экспрессии РЭА и антигенов главного комплекса гистосовместимости с одной стороны и степенью выраженности и структурой местного иммунного ответа с другой стороны.

Выявлено важное клиническое значение оценки экспрессии клетками рака молочной железы РЭА и CD71 как молекул, имеющих статистически значимую связь с распространенностью опухолевого процесса и являющихся факторами неблагоприятного прогноза заболевания. Рецептор трансферрина (CD71) является новым, не связанным с другими антигенами и с иммунным ответом фактором, который имеет четкую связь с клиническим течением рака молочной железы.

Выявлена достоверная взаимосвязь между интенсивностью иммунного ответа, субпопуляционной структурой инфильтрирующих опухоль иммунокомпетентных клеток и степенью распространенности опухолевого процесса (выраженная инфильтрация более характерна для ранних стадий рака молочной железы), а также прогнозом заболевания (у больных без метастазов в регионарные лимфатические узлы низкие уровни интратуморальной инфильтрации ассоциированы с неблагоприятным прогнозом).

На основе полученных данных сформулирована концепция, объясняющая механизм влияния молекул HLA-I и HLA-DR на прогноз заболевания как опосредующих прогностически благоприятный выраженный общий уровень инфильтрации опухоли иммунокомпетентными клетками (CD45+) и выраженную/умеренную инфильтрацию опухоли CD8+ Т-лимфоцитами.

Показана возможность применения панели моноклональных антител к эпителиальным антигенам для иммунодетекции метастазов рака молочной железы в регионарные лимфоузлы и костный мозг.

Научно-практическая значимость:

1. Выявлены маркеры опухолевых (РЭА, CD71, HLA-DR) и иммунокомпетентных (CD45, CD7, CD4, CD8) клеток, информативные с точки зрения их взаимосвязи со степенью распространенности рака молочной железы.

2. Исследования иммунофенотипа рака молочной железы и субпопуляционного состава инфильтрирующих опухоль иммунокомпетентных клеток внедрены в практику работы лаборатории иммунологии гемопоэза РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

3. Экспрессия опухолевыми клетками рецептора трансферрина (CD71) и РЭА предложена в качестве дополнительного признака, позволяющего оценить прогноз у больных раком молочной железы. Благоприятная прогностическая роль отсутствия рецептора трансферрина на опухолевых клетках - это новый показатель биологической активности опухоли, который позволяет более адекватно планировать лечебные мероприятия в CD71-позитивной группе и обеспечивать более активное динамическое наблюдение за этими пациентками.

4. Обнаруженная прогностическая роль инфильтрации опухоли CD45+ иммунокомпетентными клетками и CD8+ лимфоцитами позволяет выделить группы благоприятного и неблагоприятного прогноза у больных раком молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы.

5. Установленная в работе взаимосвязь выраженной лимфоидной инфильтрации рака молочной железы с экспрессией опухолевыми клетками антигенов HLA-I и HLA-DR и благоприятная прогностическая роль подобной инфильтрации у больных без метастазов в регионарные лимфоузлы позволяет рекомендовать изучение возможностей включения индукторов молекул HLA в комплекс иммунотерапии N0 HLA-негативной категории пациенток.

6. Показана целесообразность иммуноморфологического исследования регионарных лимфатических узлов и костного мозга больных раком молочной железы с помощью панели МКА к эпителиальным антигенам. Установлено, что МКА к РЭА следует применять только в случае РЭА-положительной первичной опухоли.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Артамонова, Елена Владимировна

выводы

1. Иммунофенотипические особенности клеток рака молочной железы взаимосвязаны с уровнями местных иммунных реакций (субпопуляциями интратуморальных лимфоцитов), клиническим течением и прогнозом заболевания.

2. Экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов клетками рака молочной железы достоверно взаимосвязана между собой и с экспрессией молекул адгезии CD29.

3. Снижение экспрессии молекул HLA клетками рака молочной железы сопровождается достоверным снижением инфильтрации опухоли по большинству субпопуляций иммунокомпетентных клеток.

4. При отсутствии молекул HLA-DR на опухолевых клетках метастазы в регионарные лимфатические узлы выявляются достоверно чаще, чем при наличии HLA-DR. Экспрессия мономорфных детерминант HLA-I и II классов не имеет прямого прогностического значения, однако влияет на прогноз опосредованно, достоверно коррелируя с повышением инфильтрации опухоли CD45+ CD8+ лимфоцитами, уровни которых, в свою очередь, связаны с прогнозом.

5. Экспрессия рецептора трансферрина (CD71) клетками рака молочной железы не взаимосвязана с другими антигенами опухолевых клеток и лимфоидной инфильтрацией опухоли. Отсутствие CD71 является благоприятным фактором и сопровождается достоверным уменьшением частоты метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, а также улучшением показателей общей и безрецидивной выживаемости как N0, так и N+ больных раком молочной железы.

6. РЭА-позитивный рак молочной железы характеризуется низкими уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли Т-клетками (CD45+ CD7+), повышением метастазирования в регионарные лимфатические узлы и ухудшением показателей общей и безрецидивной выживаемости в сравнении с РЭА-негативными опухолями. Инфильтрация опухоли клетками иммунной системы происходит, главным образом, за счет Т-лимфоцитов (CD4 и CD8), в меньшей степени - за счет макрофагов, плазмоцитов, В-лимфоцитов. Уровни различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток взаимосвязаны друг с другом.

Инфильтрация опухоли CD45+, CD7+, CD8+ и CD4+ лимфоцитами отрицательно коррелирует с размером опухоли, наличием регионарных метастазов и стадией заболевания. Увеличение уровней интратуморальных CD8+ CD45+ клеток является фактором благоприятного прогноза у больных раком молочной железы, преимущественно при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы.

Муциноподобный антиген MUC1 (эпитоп ICO-25) в подавляющем большинстве случаев обнаруживается на клетках рака молочной железы, взаимосвязан с РЭА и не коррелирует со степенью распространенности опухолевого процесса и прогнозом заболевания. Применение панели моноклональных антител к эпителиальным антигенам (Egp34, MUC-1, РЭА) позволяет на 13,5% увеличить частоту выявления метастазов в регионарных лимфатических узлах, а также обнаруживать опухолевые клетки в костном мозге больных раком молочной железы. Включение в панель для исследования лимфатических узлов МКА к РЭА целесообразно только в случае РЭА-позитивных первичных опухолей.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Артамонова, Елена Владимировна, 2003 год

1. Аптон Г. Анализ таблиц сопряженности. - М.: Финансы и статистика, 1.82.-C.I43.

2. Барышников А.Ю., Блохина Н.Г., Кадагидзе З.Г. и др. Стандартизация моноклональных антител ИКО-1 против мономорфных la-подобных (Dr) антигенов. // Эксперим. онкология. 1987. - Т.9., N6. - С.45-48.

3. Барышников А.Ю., Тоневицкий А.Г. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике. Москва, типография ВНИТЦ. - 1997. - С.99-105.

4. Барышников А.Ю. Моноклональные антитела в биотерапии рака. // Мат. I Всерос. Научно-практ. Конф. «Биотерапия рака». Москва, 18-20 июня 2002г. - С. 15-17.

5. Бююль А., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. // М.: ДиаСофт, 2002.-602С.

6. Володько НА. Местные клеточные иммунные реакции при раке молочной железы (клинико-иммуноморфологическое исследование). // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев. - 1988. - 18с.

7. Герштейн Е С., Бассалык Л.С., Летягин В.П. Клиническое значение исследования рецепторов эпидермального фактора роста при раке молочной железы. // Вопросы онкологии. 1994. - Т.40, № 7-12. - С.266-275.

8. Герштейн Е С., Кушлинский НЕ. Молекулярные маркеры прогноза и лекарственной чувствительности рака молочной железы // Н.И.Переводчикова (ред.). Новое в терапии рака молочной железы. М.: Рон-Пуленк Рорер. - С. 19-24.

9. Зборовская И.Б., Ельчева И.А., Татосян А.Г. «Молекулярно-генетические исследования рака молочной железы: онкогены и гены супрессоры». // Н.И.Переводчикова (ред.). Новое в терапии рака молочной железы. М.: Рон-Пуленк Рорер. - 1998.- С. 11-18.

10. Иванов ПК Терапевтические моноклональные антитела. // Российский биотерапевтический журнал. 2002. - Т. 1, №2. - С. 48-54.

11. Йегер Л. (ред.) Клиническая иммунология и аллергология. // М.: Медицина, 1993. том 1. - 475 С., том 2. - 560 С.

12. Кадагыд зе З.Г., Барышников А.Ю., Тупицын НИ и др. Иммунодиагностика гемобластозов человека. // Методические рекомендации. Москва. - 1986. - 17с.

13. Кампова-Полевая Е.Б., Огнерубов Н А. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы. // Изд-во Воронежского Унив., 1994 г. 175 С.

14. Кармакова ТА. Моноклональные антитела к антигену мембран жировых глобул женского молока и их использование при морфологическом исследовании опухолей человека. // Автореф. дис. . канд. биол. наук. -Москва. 1997.-+24С.

15. Кармакова ТА., Немцова Е.Р., Безбородова О.А. и др. Имутеран -новый препарат для иммунотерапии рака. // Мат. 1 Всерос. Научно-практ. Конф. «Биотерапия рака». Москва, 18-20 июня 2002г. - С.33-35.

16. Лавникова ГА. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. // Вестн. АМН СССР. -1976. №6.-С.13-19.

17. Лешягин В. П., Паниченко А. В., Крохина О. В. и др. Иммуноморфологическое стадирование рака молочной железы. // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. 2001. - №3. - С. 44-47.

18. Носов Д.А. Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста. // Материалы V ежегодной Российской онкологической конференции 27 29 ноября 2001 г. - Москва - С48-50.

19. Овсянников С. В., Давыдов М.И Тупицын Н.Н. и др. Иммуноморфологическое обоснование расширенных лимфодиссекций при раке желудка. // Онкология и радиология Казахстана. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 42-48.

20. Переводчикова Н.Н. (ред.) Новое в терапии рака молочной железы. // М.: Рон-Пуленк Рорер. 1998.-91 С.

21. Серебрякова И.Н. Иммуноморфологическая диагностика костномозговых метастазов нейробластомы у детей. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва. - 1997. - 24С.

22. Скворцов СВ., Скворцова И.И., Лазарев А.Ф. Роль цитокинов в индукционной химиоиммунотерапии злокачественных опухолей головы и шеи. // «Актуальные вопросы онкологии»: мат. межд. симп., Санкт-Петербург, 14-17 мая 1996.-СПб, 1996. -С.236-238.

23. Тупицын Н.Н., Кадагидзе З.Г., Блохина Н.Г. и др. Экспрессия лейкоцитарных и родственных им антигенов на клетках рака молочной железы человека. // Эксперим. онкология. 1990. - Т. 12., N2. - С.54-58.

24. Тупицын Н Н, Артамонова ЕВ. Кадагидзе З.Г и др. Субпопуляции иммуноцитов в гистологических срезах рака молочной железы. //Вопросы онкологии, 1994. - Т.40, №7 - 12. - С.314-318.

25. Тупицын Н.Н., Летягин В.П. Паниченко А.В. и др. Новые иммунологические маркеры (CD71 и LU-BCRU-7), взаимосвязанные с прогнозом рака молочной железы. // Современная онкология. 2001. - Т. 3, № 4. - С.161- 163.

26. Чобанян Н С. Рак молочной железы у женщин молодого возраста. // Авторф. дис. д-ра мед. наук. М. - 1992. - 41С.

27. Якубовская Р.И. Антигены молочной железы человека и возможности их использования в диагностике и терапии опухолей. // Авторф. дис. . д-ра биол. наук. М. - 1992. - 69С.

28. Arlen P., Tsang К. К, Marshall J.L. et al. The use of a rapid ELISPOT assay to analize peptide-specific immune responses in carcinoma patients to peptide vs. Recombinant poxvirus vaccines. // Cancer Immunol.Immunother. 2000. - V. 49, N 10.- P. 517-529.

29. Artamonova E.V., Vasiliev M.V., Tupitsyn N.N. et al. Transferrin Receptor (CD71) expression by human breast cancer cells. // Eur. J. Cancer. 1996. -V.32A, Suppl.2. - PP.1- 11.

30. Baldam A., Howell A., Barnes A. et al. Expression of differ uiiafion antigens within human mammary tumours is related to response to endocrine therapy and survival. // Int.J.Cancer. 1988. - V.42, N1. - P. 154-158.

31. Balch C., Riley L., Bae T. et al. Pattern of human tumor-infiltrating lymphocytes in 120 human cancers. // Arch.Surg. 1990. - V. 125, N 2. - P.200-205.

32. Barclay A.N., Birkeland ML. Drown M.H. et al. In: The leucocyte antigen facts book (ed. A.N. Barclay et al.) // Academic Press, London. 1993. - P. 258259.

33. Bartek J., Petrek M., Voitesek P. HLA-DR antigens on differentiating human mammary gland epithelium and breast tumors. // Br. J. Cancer. 1987. -V.56, N6. - P.727-733.

34. Belldegrun A., Kasid A., Uppenkamp M. et al. Human tumor infiltrating lymphocytes. Analysis of lymphokine mRNA expression and relevance to cancer immunotherapy. //J.Immunol. 1989. -V. 142, N 12. - P. 4520-4526.

35. Bernard D.J., Courjal F., Maurizis J. С et al. Effect of epidermal growth factor in HLA class I and class II transcription and protein expression in human breast adenocarcinoma cell lines. // Br. J. Cancer. 1992. - V.66, N1. - C.88-92.

36. Bilik R., Мог С., Hazaz В., Moroz С. Characterization of T-lymphocyte subpopulations infiltrating primary breast cancer. // Cancer Immun.Immunother. -1989. -V. 28, N 2. P.143-147.

37. Blockzjil A., Nilsson K., Nillson O. Epitope characterization of MUC1 antibodies. // Tumor Biology. 1998. - V. 19, suppl. 1. - P. 46-56.

38. Boyer C., Borowitz M., McCarty K. Heterogeneity of antogen expression in benign and malignant breast and ovarian epithelial cells. // Int.J.Cancer. 1989. -V. 43, N1,-P. 55-60.

39. Brandt В. Roetger A., Heidi S., et al. Isolation of blood-borne epithelium-derived c-erb oncoprotein-positive clustered cells from the peripheral blood of breast cancer patients. // Int.J.Cancer. 1998. - V. 76, N 6. - P. 824-828.

40. Braun S., Cevatli B.S., Assemi C. et al. Comparative analysis of micrometastasis to the bone marrow and lymph nodes of node-negative breast cancer patients receiving no adjuvant therapy. // J.Clin.Oncol. 2001. - V. 19, N 5. - P. 1468-1475.

41. Briggs S., Price MR., Tendler S.B.J. Fine specificity of antibody recognition of breast carcinoma-associated epithelial mucins: Antibody binding to synthetic peptode epitopes. // Eur.J.Cancer. 1993. - V.29A. - P.230-237.

42. Brossart P., Heinrich K.S., Stuhler G. et al. Identification of HLA-A2-restricted T-cell epitopes derived from the MUC1 tumor antigen for broadly applicable vaccine therapies. // Blood. 1999. - V.93, №12. - P.4309^317.

43. Brunner C.A., Gokel G.M., Riethmuller G. et al. Expression of HLA-D subloci DR and DQ by breast carcinomas is correlated with distinct parameters of favourable prognosis. // Eur. J. Cancer. 1991. - V.27, N4. - P.411-416.

44. Burchell J, Taylor-Papadimitriou J., Boshell M. et al. A short sequence within the amino acid tandem repeat of a cancer-associated mucin contains immuno-dominant epitopes. // Int.J.Cancer. 1989 - V.44. - P.691-696.

45. Cavanaugh P G, Nicolson G.L. Selection of higly metastatic rat MTLn2 mammary adenocarcinoma cell variant using in vitro growth response to transferring.//J. Cell. Physiol. -1998. Vol. 174. - P. 48-57.

46. Cavanaugh P G, Jia L , Zon Y. et al. Transferrin receptor overexpression enchances transferrin responsiveness and the metastatic growth of rat mammary adenocarcinoma cell line. // Breast Cancer Res. Treat. 1999. - V.56, N3. -P.203-217.

47. Cavanese G., Gipponi M., Catturich A. et al. Nechnical ussues and pathologic implication of sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer patients. // J.Surg.Oncol. 2001. - V. 77, N 2. - P. 81-87.

48. Chabannon C., Olivero S., Viret F. et al. Detection of epithelial cells in hematopoietic organs of patients with breast cancer. Physiopathological significance and clinical consequences. // Acta Haematol. 2001. - V. 105, N 3. -P. 166-171.

49. Clayton F., Hopkins C.L. Pathologic correlation of prognosis in lymph node positive breast carcinomas. //Cancer. 1993. - V. 71, N 5. - P. 1780-1790.

50. Conha A., Cabrera Т., Ruiz-Cabello F. et al. Can the HLA phenotype be used as a prognostic factor in breast carcinomas? // Int. J. Cancer. 1991. - V.6. -P. 146- 154.

51. Conha A., Ruiz-Cabello F., Cabrera T. et al Different patterns of HLA-DR antigen expression in normal epithelium, hyperplastic and neoplastic malignant lesions of the breast. // Eur. J. Immunogenet. 1995. - V.22, N4. - P.299 -310.

52. Cote R.J., Peterson H.F., Chaiwun B. et al. Role of immunohistochemical detection of lymph-node metastases in management of breast cancer. International Breasr Cancer Stady Group. // Lancet. 1999. - V. 354, N 9182. - P. 896- 900.

53. Croce M. V., Colussi A G., Price MR., Segal-Eiras A. Expression of tumor-associated antigens in normal, benign and malignant human mammary epithelial tissue: a comparative immunohistochemical study. // Anticancer Res. 1997. -V. 17, N 6D. - P.4287-4292.

54. Czerniecki B.J., Scheff A.M., Callans L.S. et al. Immunohistochemistry with pancytokeratins improves the sensitivity of sentinel lymph node biopsy in patients with breast carcinoma. // Cancer. 1999. - V. 85, N. 5. - P. 1098-1103.

55. Daniel S., Nagel G., Johnson J.P. et al. Determination of the specificities of monoclonal antibody recognizing members of the CEA family using a panel of transfectants. // Int.J.Cancer. 1993. - V.55. - P.303-310.

56. Davis A.R. Breast cancer: the search for prognostin markers. // Br.J.Biomed.Sci. 1996. - V.53, N2. - P. 157-161.

57. Drewinko В., Moskwa P., Reuben J. Expression of transferrin receptors is unrelated to proliferative status in cultured human colon cancer cells. // Anticancer Res. 1987, Vol.7. - P.139-141.

58. Elliott R.L., Elliott M.C., Wang F., Head J.F. Breast carcinoma and the role of iron metabolism. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. - Vol.698 - P. 159-166.

59. Elson С, Kulfe D., Johnson W Immunohistochemical detection and significance of axillary lymph node micrometastases in breast carcinoma. // Annal. Quant. Cytol. Histol. 1993,-Vol. 15,№3.-P. 171-178.

60. Esparza C., Mendez R., Jurado J. et al. Reproducible HLA class I altered phenotypes found in different metastasis of two patients immunized with tumor specific peptides. // Eur. J. Cancer. 2001. - V. 37, Suppl. 6. - Abstr. 544, SI48.

61. Fetsch P., Cowan K., Weng D. et al. Detection of circulating tumor cell and micrometastases in stage II, III and IV breast cancer patients utilizing cytology and immunocytochemistry. // Diagn.Cytopathol. 2000. - V. 22, N 5. - P. 323-328.

62. Fisher E.R., Palekar A., Rockette H. et al. Pathologic finding from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Significance of axillary nodal micro- and macrometastases. // Cancer. 1978. - V.42. - P.2032-2038.

63. Fisher E.R., Gregorio EM., Redmond C. et al. Pathologic finding from the National Surgical Adjuvant Breast Project. // Am. J. Clin. Pathol. 1987. - Vol.65. -P. 1554-1559.

64. Gelber C., Morse R., Hasabucki D. et al. Potentiation of tumor immunogeneity using alloantigenic MHC peptides. // Cancer Metast.Rev. 1989. -V.8, N2.-P.178.

65. Gendler S.J., Taylor-Papadimitriou J., Duhig T. et al. A higly immunogenic region of a human polymorphic epithelial mucin expressed by carcinomas is made up of tandem repeats. //J.Biol.Chem. 1988.- V.263. - P. 12820-12823.

66. Goldenberg DM., Nabi H.A. Breast cancer imaging with radiolabeled antibodies. //Semin.Nucl.Med. 1999. - V.29, N1.- P. 41-48.

67. Gottlinger H., Rieber P., Gokel J. et al. Infiltrating mononuclear cells in human breast carcinoma: predominance of T4 monocytic cells in the tumor stroma. // Int.J.Cancer. 1985. - V. 35, N 2. - P. 199-205.

68. Guckel В , Rentzsch C., Stumm S. et al. Cellular vaccination strategies in the treatment of breast cancer. // An.Oncol. 2002. - V.13, Suppl.5. - P.58.

69. Hadden J. W. The immunology and immunotherapy of breast cancer: an update. // Int.J.Immunopharmacol. 1999. - V. 21, N 2. - P.79-101.

70. Hammerling G.L., Klar D., Piilm W et al. The influence of major histocompatibility complex class I antigens on tumor growth and metastasis.

71. Bioch. et Bioph. Acta. 1987. - V.907, N3. - P.245-258.

72. Harbeck N., Untch M, Pache L. & Eiermann W Tumour cell detection in the bone marrow of breast cancer patients at primary therapy: results of a 3-year median follow-up. // Br. J. Cancer. 1994. - Vol.69. - P. 566-571.

73. Harris L.N., Liotcheva V., Broadwater G. et al. Method of measuring ERBB2 (HER-2) gives different results in predicting response to high-dose chemotherapy (HDC) in breast cancer patients. // Pr. ASCO. 1999. - Vol. 18-abstr. 407.

74. Heimann R., Ferguson D.J., Hellman S. The relationship between nm23, angiogenesis, and the metastatic proclivity of node-negative breast cancer. // Cancer Res. 1998. - V.58, N 13. - P. 2766-2771.

75. Hemler M., Huang Ch., Takada Y. et al. Characterization of the cell surface heterodimer VLA-4. // J.Biol.Chem. 1987. - V. 262, N 24. - P. 11478-11485.

76. Hemler M. Adhesive protein receptors on hematopoietic cells. // lmmunol.Today. 1988. - V. 9, N 4. - P. 109-113.

77. Hilkens J., Ligtenberg M.J.L., Vos H.L., Litvinov S. V. Cell membrane-associated mucins and their adhesion-modulating property. // Trends Biochem.Sci. 1992.-V. 17.-P. 359-363.

78. Horowitz J., Au F., Tang C. et al. Tissue carcinoembryonic antigen levels in benign and malignant diseases of the breast. // J.Surg Oncol. 1989. - V.40, N1. -P.59-60.

79. Hurlimann J., Savaua Ph. Mononuclear cells infiltrating human mammary carcinomas: immunohistochemical analisis with monoclonal antibodies. // Int.J.Cancer. 1985. - V. 36, N 6. - P.753-762.

80. Hynes R Integrins: a family of cell surface receptors. // Cell. 1987. - V. 48, N 4. - P. 549-554.

81. Imai S., Haga S. and Kiyozuka Y. Epitope characterization of MUC-1 antibodies. // Tumor Biology. 1998. - V. 19, suppl. 1. - P. 30-34.

82. Imoto S. Ohkura H. Sugano К et al. Determination of c-erB-2 protein in breast cancer by sandwich enzyme immunoassay. // Jpn.J.Clin.Oncol. 1998. -V.28, N 2. - P.92-96.

83. Inoue T, Cavanaugh P.G., Steek PA. Differences in transferrin response and numbers of transferrin receptors in rat and human mammary carcinoma lines of different metastatic potentials. // J. Cell. Physiol. 1993. - Vol.156. - P.212-217.

84. International Breast Cancer Study Group. Prognostic importance of occult axillary lymph node micrometastases from breast cancer. // Lancet. 1990. -Vol.335, №3749. - P. 1565-1568.

85. Ishida К, Katsuyma Т., Sugiyama A., Kawasaki S. Immunohistochemical evaluation of lymph node micrometastases from gastric carcinomas. // Cancer.1997. Vol.79, №6. - P. 1069-1076.

86. Janni W., Gastroph S., Hepp F. et al. Prognostic significance of an increased number of micrometastatic tumor cells in the bone marrow of patients with first recurrence of breast carcinoma. // Cancer. 2000. - V. 88, N 10. - P. 2252-2259.

87. Kadagidze ZG, Tupitsyn N.N., Baryshnikov A.Yu. et al. K-20 and ICO-10 monoclonal antibodies (gp 120/200; Thyl): immunophenotyping of human solid tumors. // Br. J. Cancer. 1990. - V.61. - P.215-217.

88. Kataoka A., Mori M., Sadanaga N. et al. RT-PCR detection of breast cancer cells in sentinel lymph nodes. // Int.J.Oncol. 2000. - V. 16, N 6. - P. 1147-1152.

89. Kawamoto M., Shichijo S., Imai Y. et al. Expression of the sart-1 tumor rejection antigen in breast cancer. // Int.J.Cancer. 1999. - V.80, N1. - P. 64-67.

90. Kim Y.S., Gum JR., ByrdJ.C., Toribara N. The structure of human intestinal apomucins. // Am.Rev.Respir.Dis. 1991. - V. 144. - S.10-S.14.

91. Kohlberger P., Gantert M, Volk-Orlowska T. et al. Immunohistochemical detection of lymph node metastases in node-negative breast cancer patients. // Anticancer Res. 2001. - V. 21, N 1 В. - P.697-699.

92. Kondo K., Noguchi M., Mukai K. et al. Transferrin receptor expression in adenocarcinoma of the lung as a histopathologic indicator of prognosis. // Chest. -1990. V.97, N6. - P. 1367-1371.

93. KovarJ., Seligman P., Gelfand E.W. Lymphocyte lines under iron depriving conditions: transferrin receptor expression related to various growth responses. // Immunology Letters. 1994. - V.42. - P. 123-127.

94. Kuhajda FP., Offutt L.E., Mendelsohn G The distribution of carcinoembryonic antigen in breast carcinoma. // Cancer. 1983. - V.52. -P. 1257-1264.

95. Lilleng P.K, Hartveit F. "Missed" micrometastase the extent of the problem. // Acta Oncol. - 2000. - V. 39, N 3. - P. 313-317.

96. Lee Q H., Happerfield L.C., Millis R.R. Bobrow LG Inflammatory infiltrate in invasive lobular and ductal carcinoma of breast. // Br. J. Cancer. -1996.-V.74, N5. P.796-801.

97. Lopez Nevot MA, Garcia E., Pareja E. et al. Differential expression of HLA class I and II antigens in primary and metastatic melanomas. // J.Immunol. -1986. V. 13, N 2/3. - P.219-227.

98. Lopez C.B., Rao T.D., Feiner H. et al. Repression of interleukin-2 mRNA translation in primary human breast carcinoma tumor-infiltrating lymphocytes. -Cell.Immunol. 1998.-V. 190, N 2. - P. 141-155.

99. Lucin K , Iternicka Z, Jonjic N. Prognostic significance of T-cell infiltrates, expression of beta 2-microglobulin and HLA-DR antigens in breast carcinoma. // Pathol. Res. Pract. 1994. - V.190, N12. - P. 1134-1140.

100. Machetti A., Buttitta F., Bertacca A. et al. mRNA markers of breast cancer nodal metastases: comparison between mammaglobin and carcinoembryonic antigen in 248 patients. // J.Pathol. 2001. - V. 195, N 2. - P. 186-190.

101. Maehara Y., Oshiro Т., Endo K. et al. Clinical significance of occult micrometastases lymph nodes from patients with early gastric cancer who died of recurrence. // Surgery. 1996. - Vol.119, №4. - P.397-402.

102. Mansi J.L., Easton D., Berger U. et al. Bone marrow micrometastases in primary breast cancer: prognostic significance after 6 years' follow-up. // Eur. J. Cancer. 1991. - Vol.27, № 12. - P. 1552-1555.

103. Mariorana A., Cesinaro A.M., Fano R.A et al. Expression of MHC class I and class II antigens in primary breast carcinomas and synchronous nodal metastases. // Clin. Exp. Metastasis. 1995. - V13, N1. - P. 43-48.

104. McGuckin M.A., Cummings M.C., Walsh M.D. et al. Occult axillary node metastases in breast cancer: their detection and prognostic significance // Br. J. Cancer. 1996. - Vol.73, №1. - P.88-95.

105. Mechterscheimer G., Munk M., Barth T. et al. Expression of beta 1 integrins in non-neoplastic mammary epithelium, fibroadenoma and carcinoma of the breast. // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. 1993. - V.422, N3. - P.203-210.

106. Meenakshi A., Kumar N.S., Vijayshanker S.G. Monoclonal antibody CIBCHTB1 defining an epitope on carcinoembryonic antigen (CEA). // Hum.Antibodies. 2000. - V.9, N 4. - P.223-229.

107. Mies C., Schlesselman J.J. Detection of "occult" lymph node metastasis in breast cancer: should pathologists go the extra mile? // Adv.Anat.Pathol. 2000. -V. 7, N 3. - P. 149-152.

108. Miki Y., Swensen J., Shattuck D. et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. // Science. 1994. - V. 266, N 5182. -P.66-71.

109. Minev В., Hipp J., Firat H. et al Cytotoxic N cell immunity against telomerase reverse trabscriptase in humans. // Proc.Natl.Acad.Sci USA. 2000. -V.97, N 9. - P.4796-47801.

110. Moldenhauer G., Momburg F, Moller P. Epithelium specific surface glycoprotein of Mr 34,000 is a widely distributed human carcinoma marker. // Br. J.Cancer. 1987. - V. 56, N 6. - P. 714-721.

111. Moller P, Momburg F, Moldenhauer G Epithelial membrane markers. Review, presentation of own monoclonal antibodies and perspectives of application in histopathology. // Verh. Dtsch. Ges. Path. 1986. - V.70. - P. 116126.

112. Momburg F, Moldenhauer G, Hammerling GJ, Moller P Immunohistochemical study of the expression of a Mr 34,000 human epithelium-specific surface glycoprotein in normal and malignant tissues. // Cancer Res.-1987. Vol. 47, № 11. - P. 2883-2891.

113. Moss L., Greenwalt D., Cullen B. et al. Cell-to-cell heterogeneity in the expression of the carbohidrate-based epitopes of mucin-type glycoprotein on hte surface of human mammary carcinoma cells. // J.Cell.Physiol. 1988. - V.137, N2.-P.310-320.

114. Muraro R., Kuroki M, Wunderlich D. et al. Generation and characterization of B72.3 second generation monoclonal antibldies reactive with the tumor-associated glycoprotein 72 antigen. // Cancer Res. 1988. - V.48, N 16. - P. 4588-4596.

115. Nasser /., Bosari S., Saganich R. Occult axillary lymph node metastases in "node-negative" breast carcinoma. // Hum. Pathol. 1993. - Vol. 24, №9. -P.950-957.

116. Naukkarinen A., Syrganen K.J. Quantitative immunohistochemical analysis of mononuclear infiltrates in breast carcinomas correlation with tumor differentiation. //J.Pathol. - 1990. -V. 160, N 3. - P.217-222.

117. Nayak S.K., Kakati S., Harvey SR. et al. Characterization of cancer cell lines from two human metastatic breast cancers. // In Vitro Cell.Dev.Biol.Anim. 2000.- V.36,N3.-P.188-193.

118. Norum L.F., Varaas Т., KierulfB., Nustad K. Carcinoma-associated MUC-1 detected by immunoradiometric assays. // Tumor Biology. 1998. - V.19, Suppl.l.- P. 134—146.

119. Nouri A.M.E., Torabi-Puor N., Oliver R.T.D. Isolation of human leucocyte antigen (HLA)-associated peptide(s) in the absence of HLA-restricted specific cytolytic T lymphocytes (CTL). // Eur. J. Cancer. 2001. - V. 37, Suppl. 6. -Abstr. 400, SI 10.

120. Patterson A., Harris A.L. Molecular chemotherapy for breast cancer. // Drugs Aging. - V.14, N2. - P.75-90.

121. Perez M., Cabrera Т., Lopez Nevot M.A. et al. Heterogeneity of the expression of class 1 and II HLA antigens in human breast carcinoma. // J.Immunogenetics. 1986. - V. 13, N 2/3. - P. 247-253.

122. Peshwa MB., Benike C., Dupuis M. et al. Generation of primary peptide-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocytes in vitro using allogenic dendritic cells. // Cell.Transplant. 1998. - V.7, N 1. - P. 1-9.

123. Petrakou E., Murray A., Price MR. Epitope mapping of anti- MUC-1 Mucin protein core monoclonal antibodies. // Tumor Biology. 1998. - V.19, suppl.l. -P. 21-29.

124. Price MR., Hudezc F, O'Sullivan C. et al. Immunological and structural features of the protein core of human polymorphic epithelial mucin. // Mol.Immunol. 1990. - V. 27. - P.795-802.

125. Price MR., Tendler S.J.B. Polymorphic epithelial mucins: Molecular characteristics and association with breast cancer. // Breast. 1993. - V.2. - P. 37.

126. Price MR, Petrakou E, Sekowski M., Murray A Immunogenicity of the hydrophilic region of the MUC-1 mucin protein core. 11 Oncol.Report. 1997. -V.4. - P.337-339.

127. Price MR , Rye P D, Petrakou E. et al. Summary report on the ISOBM TD-4 Workshop: analysis of 56 monoclonal antibodies against the MUC-1 mucin. // Tumor Biology. 1998.-V.19, suppl.l.-P. 1-20.

128. Raaf H.N., Jacobsen D. W., Savon S. et al Serum transferrin receptor level is not altered in invasive adenocarcinoma of the breast. // Am. J. Clin. Pathol. 1993. - V.99, N3. - P.232-237.

129. Rampaul R.S., Miremadi A., Pinder S.E et al. Pathological validation and significance of micrometastasis in sentinel nodes in primary breast cancer. // Breast Cancer Res. 2001. - V.3, N 2. - P. 113-116.

130. Rubbert A., Platzer E., Manger B. et al. Cytokine produkction by tumor-infiltrating mononuclear cells (TIMNC), lymph node cells (LNC) and patients with breast cancer. // Immunobiology. 1989. - V. 178, N 2. - P.41^7.

131. Rye P.D., Bell SC., Walker R.A. Immunohistochemical expression of tumour-associated glycoprotein and polymorphic epithelial mucin in the human endometrium during the menstrual cycle. // J.Reprod.Fertil. 1993. - V. 97. - P. 551-556.

132. Rye P D , Bovin N.V., Vlasova E.V. Monoclonal antibody LU-BCRU-G7 against a breast tumour-associated glycoprotein recognizes the disaccharide Ga 1 (31-3G1 cNAc. // Glycobiology. 1995.-V. 5. - P. 385-389.

133. Rye P.D., McGuckin M.A. MUC1: antibodies and immunoassays. // Tumor Biology. 2001. - V.22, N4. - P. 269-272.

134. Sadovnikova E., Jopling L.A., Soo K.S., Stauss H.J. Generation of human tumor-reactive cytotoxic T cells against peptides presented by non-self HLA class I molecules. // Eur.J.Immunol. 1998. - V.28, N 1. - P. 193-200.

135. Saccani J., Grassi C., Fontanesi M. Demonstration of mucinous-like carcinoma-associated antigen in bone marrow and lymph node biopsies from patients with breast carcinoma. // Int. J. Biol. Markers. 1991. - Vol.6, №3. -P. 167-172.

136. Saleh H.A., Bober P., Tabaczka P. Improved detection of adenocarcinoma of serous fluids with p53 immunocytochemistry. // Acta Cytol. 1998. - V. 42, N 6. -P. 1330-1335.

137. Saphir O., Amromin G. Obscure axillary lymph node metastases in carcinoma of the breast. // Cancer. 1948. - Vol.1. - P. 238-241.

138. Sato Т., Akiyama F., Sakamoto G. et al. Accumulation of genetic akterations and progression of primary breast cancer. // Cancer Res. 1991. - V. 51 - P.5 7945799.

139. Scanlon M.J., Morley S.D., Jackson D.E. et al. Structural and computational investigation of the conformation of antigenic peptode fragments of human polymorphic epithelial mucin. // Biochem.J. 1992. - V. 284. - P. 137-144.

140. Schol D., Meulenbroek M, Snijdewint F. et al 'Epitope Fingerprinting' using overlapping 20-mer peptides of the MUC1 tandem repeat sequence. // Tumor Biology. 1998. - V.19, suppl.l. - P. 35-45.

141. Schrenk P., Shamiyeh A., Wayang W. Sentinel lumph-node biopsy compared to axillary lymph-node dissection for axillary stading in breast cancer patients. // Eur.J.Surg.Oncol. 2001. - V. 27, N 4. - P.378-382.

142. Schwartz P H. Functional properties of region gene products and theories of immune responce (Ir) gene function. // In: la Antigens, (ed.by S.Ferrone and C.S.Davids), CRC Press, Boca Raton, Florida. 1982. - Vol.1: Mice. - P. 161218.

143. Shively J.D., Todd C.W. Carcinoembryonic antigen A: chemistry and biology. // In.: Sells, ed.Cancer Markers, ed. 1 Clifton, New Jersey: Humana Press. 1980. - P.295-314.

144. Singh A., Smith B.M., Hall E. et al. The effect of adjuvant treatment on minimal residual disease (MDR) in patients with primary breast cancer: 2 years follow-up data. // Eur. J. Cancer. 2001. - V. 37, Suppl. 6. - Abstr. 549, SI50.

145. Singhal A., Hakomori S-I. Molecular changes in carbohydrate antigens associated with cancer. // Bioessays. 1990. - V.12. - P.223-230.

146. Siwek В., Larsimont D., Lacroix M., Body J.J. Establishment and characterization of three new breast-cancer lines. // Int.J.Cancer. 1998. - V. 76, N 5. - P.677-683.

147. Smart C.R., Myers M.H., Gloeckler L A. Implication from SEEr data on breast cancer management. // Cancer. 1978. - Vol.41. - P.787-793.

148. Solomayer E.F., Diel I.J., Krempien B. et al. Results of iliac crest biopsies taken from 1465 patients with primary breast cancer. // J.Cancer Res.Clin.Oncol. -1998.-V. 124, N 1.-P. 44-48.

149. Sorin J., Bravo A.J., Podnajcer O.L. et al. Analysis of DNA synthesis and carcinoembryonic antigen expression in human breast cancer. // J.Exp.Clin.Cancer Res. 1988. - V.7, N1. - P.35-42.

150. Stoetzer О J . Munker R . Darsow M., Wilmanns W. p53-immunoreactive cells in benign and malignant effusions: diagnostic value using a panel of monoclonal antibodies and comparison with CEA-staining. // Oncol.Rep. 1999. -V. 6, N2.-P.455^58.

151. Suefuji V, Sasatomi Т., Shichijo S. et. al. Expression of SART3 antigen and induction of CTLs by SART3-derived peptides in breast cancer patients. // Br.J.Cancer. 2001. - V. 84, N 7. - P. 915-919.

152. Takahashi Т., Cao J. Hoon D S, Irie R F Cytotoxic T-lymphocytes that recognize decameric peptide sequences of retinoblastoma binding protein 1 (RPB-1) associated with human breast cancer. // Br.J.Cancer. 1999. - V.81, N2. -P.342-349.

153. Taylor-Papadimitriou J. Report on the First International Workshop on Carcinoma-Associated Mucins. // Int.J.Cancer. 1991. - V.49. - P. 1-5.

154. Tesarova P., Helmichova E., Trskova K. et al. Soluble adhesion molecules and soluble cytokine receptors in patients with breast cancer. // An.Oncol. 2002.- V. 13, Suppl. 5.-P.36.

155. Trojani M, de Mascarel /., Bonichon F et al. Micrometastases in axillary lymph nodes from carcinoma of the breast. // Br.J.Cancer. 1987. - V.55, N 3. -P.303-306.

156. Trowbridge IS. Collawn J.F, Hopkins CR Signal-dependent membrane protein trafficking in the endocytic pathway. // Ann. Rev. Cell Biol. -1993. V.9.- P. 129-161.

157. Trowbridge I S. II S. Schlossman et al. (eds.). Leucocyte typing V. Oxford: Oxford University Press. - 1995. - P. 1139-1141.

158. Trusolino L , Bertotti A , Comoglio P A signaling adapter function for ot6f}4 integrin in the control of HGF-dependent invasive growth. // Cell. 2001. - V.107, N5.-P. 643-654.

159. Tupitsyn NN, Kadagidze ZG., Tuichiev IK. et al Relationship between semiquantitative and quantitative parameters of local immune response in gastric cancer. 11 Experimental Oncology. 1995. - V.17. - P.31-36.

160. Valkamonico F, Grigolato G, Donato F et al Ki67: is it a prognostic index in node negative breast cancer patients? // EJC. 2001. - Vol. 37, suppl. 6. - S 121, abstr. 441.

161. Van Soweren H., Westerveld A., Hegemeijer A. et al. Human antigen and enzyme markers in man-chines hamster somatic cell hibrids: evidence for syntenybetween the HLA PGM3, Me 1 and IPO-B loci. // Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 1974. - V.71, N 3. - P.962-965.

162. Veronesi (J., Goldhirsch A., Yarnold J. Breast cancer. // Peckham M., Pinedo H., Veronesi U. (eds.). Oxford textbook of oncology. Oxford: Oxford University Press. - 1995. - P. 1241-1292.

163. Vitale M., Rezzani R., Rodella L. et al. HLA class I antigen and transporter associated with antigen processing (TAP-1 and TAP-2) down-regulation in high grade primary breast carcinoma lesions. // Cancer Research. 1998. - V.58, N4. -P.737-742.

164. Walker R.A., Day S.J. Transferrin receptor expression in non-malignant and malignant human breast tissue. 11 J. Pathol. 1986. - V.148, N3. - P.217-224.

165. Wells C.A., Heryet A., Brochier J et al. The immunocytochemical detection of axillary micrometastases in breast cancer. 11 Br. J. Cancer. 1984. - V.50. -P. 193-197.

166. Whitford P., George W.D., Campbell A.M. Flow cytometric analysis of tumor-infiltrating lymphocyte activation and tumour cell MHC class I and II expression in breast cancer patients. // Cancer Lett. 1992. - V.61, N2. - P. 157— 164.

167. Williams A.F A year in the life of the immunoglobulin superfamily. // Immunol.Today. 1987. - V.8, N 10. - P.298-303.

168. Williams MB., Pisano E.D., Fajardo L.L. Future directions in imaging of breast diseases see comments". 11 Radiology. 1998. - Vol. 206, N 2. - P. 301303.

169. Wintzler И.О., Benzing M., von Kleist S. Lacking prognostic significance of beta 2-microglobulin and MHC class I and class II antigen expression in breast carcinomas. // Br. J. Cancer. 1990. - V.62, N2. - P.289-295.

170. Xing P.X., Tjandra J., Reynolds K. et al. Reactivity of anti-human milk fat globule antibodies with synthetic peptodes. // J.Immunol. 1989. - V.142. -P.3503-3509.

171. Yang DC., Wang F., Elliott R.L., Head J.F. Expression of transferrin receptor and ferritin H-chain mRNA are associated with clinical and histipathological prognostic indicators in breast cancer. // Anticancer Res. 2001. - V.21, Nib.-P.541-549.

172. Yang DC., Jiang X.P., Elliott R.L., Head J.F. Inhibition of growth of human breast carcinoma cells by an antisense oligonucleotide targeted to the transferrin receptor gene. // Anticancer-Res. 2001. - V21, N3B. - P. 1777-1787.

173. Yeatman T.J., Cox C.E. The significance of breast cancer lymph node micrometastases. // Surg.Oncol.Clin.N.Am. 1999. - V. 8, N 3. - P. 481-496.

174. Zuk J.A., Walker P A. Immunohistochemical analysis of HLA antigens and mononuclear infiltrates in benign and malignant breast. // J. Pathol. 1987. -V.152, N4. - P.275-285.

175. Zuk J.A., Walker R.A. HLA class II sublocus expression in benign and malignant breast epithelium. // J.Pathol. 1988. - V.l 55, N4. - P.301-309.