Роль медиаторов межклеточных взаимодействий в формировании и прогрессировании ревматоидного артрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Саритхала Виджайа Джавахар

• Саритхала Виджайа Джавахар
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Саритхала Виджайа Джавахар

1.1. Эпидемиология ревматоидного артрита

1.2. Основные аспекты патогенеза ревматоидного артрита

1.3. Роль молекул адгезии в патогенезе ревматоидного артрита

1.3.1. Структура адгезинов и их функция в реализации воспаления и иммунного ответа

1.3.2. Адгезивные взаимодействия при ревматоидном артрите

1.3.3. Растворимые молекулы адгезии при ревматоидном артрите

1.4. Современные аспекты терапии ревматоидного артрита: влияние

на молекулы адгезии

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

2.1. Дизайн исследования, критерии включения и невключения

2.2. Клиническая характеристика пациентов

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Общие методы исследования

3.2. Получение биообразцов для специального исследования

3.3. Методы исследования адгезинов в крови

3.3.1. Определение концентрации Е-селектина в крови

3.3.2. Определение содержания Р-селектина в крови

3.3.3. Определение уровней Ь-селектина в крови

3.3.4. Определение концентрации 1САМ-1 в крови

3.3.5. Определение содержания УСАМ-1 в крови

3.3.6. Определение уровней РЕСАМ-1 в крови

3.4. Статистический анализ данных

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ И ПРЕДИКТОРНОЕ ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ (СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

4.1. Содержание селектинов в крови при ревматоидном артрите

4.2. Молекулы суперсемейства иммуноглобулинов у больных ревматоидным артритом

4.3. Взаимосвязь молекул адгезии с биологической терапией ревматоидного артрита

4.4. Динамика содержания адгезинов в крови на фоне лечения ревматоидного артрита лефлуномидом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль медиаторов межклеточных взаимодействий в формировании и прогрессировании ревматоидного артрита»

Актуальность темы исследования

Ревматоидный артрит - системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с преимущественным хроническим воспалительно-деструктивным поражением периферических суставов, с вовлечением различных органов и систем вследствие повышенной продукции аутоантител, цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и матриксных металлопротеиназ [6, 7, 154, 188]. Высокая социально-экономическая значимость болезни определяется частым поражением лиц трудоспособного возраста, прогрессирующим течением, ранней и стойкой инвалидизацией, снижением качества и продолжительности жизни [1, 121, 177]. Широкая распространённость РА в популяции (около 1 %), упорное течение, связанное с недостаточной эффективностью и трудностями в выборе адекватной терапии, обусловливают необходимость внедрения в практику новых высокотехнологичных, индивидуализированных методов диагностики и лечения.

Несмотря на достигнутые успехи в изучении РА, в том числе с учетом его клинических, иммунологических, инструментальных проявлений, тактика ведения больных в ряде случаев остается неопределенной. Значительная клиническая и прогностическая гетерогенность пациентов с ревматоидным артритом обосновывает необходимость дальнейшего исследования проблемы.

Степень разработанности темы исследования

Не вызывает сомнений ведущая роль в формировании ревматоидного артрита иммунных расстройств, однако, несмотря на наличие доказательств значимости иммунных и аутоиммунных механизмов в развитии болезни, цельной концепции патогенеза пока не существует [6, 20]. Основу патологического процесса при РА составляет обусловленное цитокиновым дисбалансом воспаление синовиальной оболочки суставов, приводящее к гиперплазии синовия и разрушению костно-хрящевых структур. Провоспалительные ци-

токины активируют эндотелиоциты, лейкоциты, фибробласты, способствуют гиперэкспрессии молекул адгезии, что рассматривается как основной механизм поддержания воспаления и прогрессии артрита, формирования системных проявлений, осложнений [60, 128]. Адгезивные молекулы принимают непосредственное участие в ангиогенезе и миграции лейкоцитов - ключевых звеньях развития ревматоидного синовита [35, 195, 228].

Повреждение, активация и дисфункция эндотелия, возникающие на фоне иммуновоспалительного процесса и гиперпродукции цитокинов, играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита [8, 11, 94], так как приводят к прогрессированию воспаления и повреждения суставных тканей [3]. Это связано с эффектами экспрессируемых и секретируемых эндотелиоцита-ми адгезинов, отвечающих за межклеточную кооперацию, миграцию иммунных клеток в очаг воспаления, васкулогенез и ангиогенез [23]. Установлено, что молекулы адгезии как маркеры активации и дисфункции эндотелия коррелируют с синовиальным воспалением, способствуют развитию висцеральных осложнений при ревматоидном артрите [11, 60].

Однако до настоящего времени взаимоотношения медиаторов с активностью, иммунологическими и рентгенологическими проявлениями болезни до конца не определены. Предпринимаются попытки использовать показатели биомаркеров, в том числе молекул адгезии, в качестве индикаторов активности РА [83]. Комплексная оценка нарушений адгезинового баланса при ревматоидном артрите пока находится в стадии поиска решения проблемы.

Нередко при ревматоидном артрите наблюдается висцеральная и ко-морбидная патология, связанная общими механизмами (иммунными, цито-киновыми, эндотелиальными), что негативно отражается на качестве жизни и прогнозе пациентов [4, 28]. Однако взаимосвязь молекул адгезии с гематологическими проявлениями, нарушениями костного метаболизма, кардиоваску-лярным риском у больных РА изучена мало.

В последние годы основным принципом терапии РА является «лечение до достижения цели» в виде быстрого наступления ремиссии или низкой ак-

тивности заболевания [7, 98]. Вместе с тем воздействие современных базисных препаратов, включая биологические агенты, на дисфункцию эндотелия и состояние адгезивного статуса у больных ревматоидным артритом исследовано недостаточно [4, 164]. Наличие данных о влиянии терапии на показатели молекул адгезии позволило бы не только расширить понимание механизмов реверсии ревматоидного воспаления, но и дало бы возможность прогнозировать возникновение ремиссии заболевания.

Достаточно часто у больных ревматоидным артритом регистрируется неадекватный ответ на лечение, либо ремиссия носит неустойчивый характер [64, 158], однако возможные причины этих неудач до настоящего времени неизвестны, как и не разработан алгоритм индивидуализированной терапии РА. Лечение РА могло быть более эффективным при наличии в арсенале клинициста объективных критериев, определяющих вероятность успешной терапии, - надежных предикторов, которые на сегодняшний день отсутствуют [5, 20, 120, 176]. Работы, посвященные изучению роли межклеточных медиаторов в оценке эффективности терапии ревматоидного артрита базисными препаратами, практически отсутствуют. Между тем значение молекул адгезии как маркеров прогноза и успешности терапии при ряде заболеваний продемонстрировано в многочисленных исследованиях [13, 24]. В этой связи изучение адгезинов для целей дифференциации и прогноза при ревматоидном артрите, определения вариантов эволюции его проявлений и осложнений, в том числе на фоне проводимой терапии, имеет важное практическое значение.

Таким образом, изучение клинической и предикторной роли молекул адгезии при ревматоидном артрите представляет теоретический и практический интерес как с точки зрения их взаимосвязи с проявлениями заболевания, так и с целью совершенствования дифференциально-диагностических и лечебных программ и формирования групп риска неблагоприятного течения патологии.

Цель исследования

Определение клинического и предикторного значения медиаторов межклеточных взаимодействий при ревматоидном артрите.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание в крови молекул суперсемейства иммуноглобулинов и семейства селектинов у больных ревматоидным артритом.

2. Установить взаимосвязь адгезинов с особенностями течения ревматоидного артрита.

3. Определить характер взаимоотношений адгезивных молекул с коморбидной ревматоидному артриту патологией и сердечно-сосудистым риском.

4. Уточнить динамику растворимых молекул адгезии в процессе лечения ревматоидного артрита (в том числе генно-инженерными биологическими препаратами) и сопоставить изучаемые показатели с результатами терапии, выделить маркеры ее эффективности.

5. Разработать алгоритм обследования больных для оценки течения ревматоидного артрита, рационального применения схем базисной терапии и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению с учетом показателей адгезинов.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное обследование больных ревматоидным артритом в зависимости от длительности, серопозитивности, активности, стадии - с использованием межклеточных медиаторов. Впервые установлены закономерности нарушений адгези-нового баланса при ревматоидном артрите, что подтверждает вовлеченность молекул семейств иммуноглобулинов и селектинов в процессы его формирования и прогрессирования.

Впервые уточнена взаимосвязь отклонений адгезинов с клинико-лабораторными и инструментальными вариантами заболевания, что дополня-

ет имеющиеся представления о патогенезе и особенностях течения ревматоидного артрита. Впервые определена значимость изменений молекул адгезии, свойственных больным с высокой активностью, системными и гематологическими проявлениями, высоким кардиоваскулярным риском.

Впервые проанализированы особенности позитивного влияния лечебных мероприятий и оценена эффективность базисной терапии ревматоидного артрита во взаимосвязи с показателями растворимых молекул адгезии. Впервые определены возможности предикции успешного лечения базисными противовоспалительными препаратами у пациентов с ревматоидным артритом с использованием исходных значений адгезинов крови.

Впервые разработана методология оригинальной стратификации больных ревматоидным артритом с учетом комплекса показателей медиаторов межклеточных взаимодействий на группы, позволяющая выделять когорты пациентов с тяжелым течением заболевания и прогнозировать эффективность базисной терапии ревматоидного артрита.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в углублении представлений о механизмах формирования и прогрессирования ревматоидного артрита. Приведены данные о состоянии функции эндотелия и иммунного статуса у больных ревматоидным артритом в зависимости от течения заболевания, наличия коморбидной патологии, эффективности различных схем базисной терапии.

На основании полученных данных, касающихся отклонений баланса адгезинов, предложены информативные маркеры тяжелого течения ревматоидного артрита (высокой активности, системных и гематологических проявлений, высокого кардиоваскулярного риска), что позволит выделять группы риска неблагоприятного течения заболевания, осуществлять своевременную диагностику и оптимизировать диспансерные мероприятия.

Установлена информативность и прогностическая значимость адгези-нов как предикторов положительного ответа на базисную терапию РА, в том числе с применением биологических агентов. На основе комплекса показателей молекул адгезии разработан дифференцированный подход к предикции эффективности базисной терапии ревматоидного артрита, в том числе с использованием генно-инженерных биологических препаратов, что является основой для индивидуализации лечебных мероприятий.

Разработанный алгоритм прогнозирования результатов терапии при ревматоидном артрите на основании включения в схему обследования медиаторов межклеточных взаимодействий позволит оптимизировать ведение больных, повысить эффективность лечения и качество жизни.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа является прикладным научным исследованием, решающим актуальную задачу совершенствования и оптимизации диагностических и лечебных мероприятий у больных ревматоидным артритом. Методологическую основу исследования составили научные труды отечественных и зарубежных авторов, в которых отражены вопросы патогенеза, диагностики и лечения ревматоидного артрита, оценка роли межклеточных медиаторов в формировании и прогрессирования заболевания. Объект исследования: больные ревматоидным артритом, здоровые люди. Предмет исследования: клинико-функциональные, лабораторные, иммунологические, инструментальные параметры у больных ревматоидным артритом; их динамика на фоне различных схем базисной терапии ревматоидного артрита. В работе использовались общие методы эмпирического исследования (наблюдение, измерение, сравнение), специальные (опросные, лабораторные, инструментальные, получение биообразцов, иммуноферментный анализ с определением ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1, E-, P-, L-селектинов в плазме крови) и статистические методы.

Исследование выполнялось в соответствии с требованиями Хельсин-ской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов и было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У больных ревматоидным артритом определяется нарушение адгези-нового баланса в виде увеличенного содержания в крови 1САМ-1, УСЛМ-1, РЕСАМ-1 и Р-селектина независимо от пола и возраста.

2. Молекулы адгезии ассоциированы с основными характеристиками ревматоидного артрита: серопозитивностью (УСАМ-1, РЕСАМ-1, Р-селектин), клинической стадией (1САМ-1, РЕСАМ-1, Р-селектин), активностью (1САМ-1, Р-селектин), рентген-стадией (РЕСАМ-1, Р-селектин), системными и гематологическими проявлениями (1САМ-1, УСАМ-1, РЕСАМ-1, Е-, Р-селектин) и не связаны с функциональным классом и осложнениями заболевания.

3. Коморбидность ревматоидного артрита с артериальной гипертензией или гиперхолестеринемией сопровождается ростом показателей УСАМ-1, неблагоприятный сердечно-сосудистый риск при РА связан с повышенным содержанием 1САМ-1, УСАМ-1, Е- и Р-селектинов в крови.

4. Биологическая терапия (тоцилизумаб, этанерцепт) ревматоидного артрита способствует нормализации показателей 1САМ-1, Р-селектина, снижению уровней УСАМ-1 и РЕСАМ-1 в крови, особенно при достижении положительного эффекта лечения; у нон-респондеров происходит уменьшение значений 1САМ-1. Применение лефлуномида при ревматоидном артрите способствует нормализации увеличенных уровней 1САМ-1 и Р-селектина только в ситуации эффективного лечения.

5. Прогнозирование эффективной биологической терапии ревматоидного артрита основано на определении комплекса показателей: 1САМ-1,

РЕСАМ-1, Р-селектина, предикция ответа на лечение лефлуномидом связана с уровнем ICAM-1 в крови.

Степень достоверности исследования

Достаточный объем и репрезентативность выборок, корректное планирование и формирование выборок исследования, применение современных информативных методов исследования, принципов и методов доказательной медицины, адекватность и соответствие статистического анализа данных имеющемуся материалу определяют достоверность полученных результатов. Выводы и практические рекомендации аргументированы и логично вытекают из результатов исследования.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

На основе анализа современной научной литературы, проведения патентно-информационного поиска, обоснования научного направления диссертантом сформулированы цель и задачи, определены дизайн, критерии включения и невключения, план, материал и методы исследования. Автором отобраны и обследованы больные ревматоидным артритом с оценкой их кли-нико-функционального и лабораторно-инструментального статуса в динамике лечения, а также лица контрольной группы, заполнены индивидуальные регистрационные карты, информация из которых внесена в электронную базу. Совместно с сотрудниками Ставропольского научно-исследовательского противочумного института автор участвовал в определении содержания молекул адгезии в крови пациентов и здоровых лиц. Диссертантом проведена корректная статистическая обработка данных. Полученные результаты проанализированы, сопоставлены с данными других авторов, на основании чего сформулированы выводы и практические рекомендации, написаны все разделы диссертационной работы. Диссертант обеспечил внедрение практических рекомендаций в практику. Основные результаты исследования отражены и обсуждены автором в публикациях и докладах, в которых личный вклад автора является определяющим.

Практическое использование результатов

Теоретические и практические результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы специалистов консультативно -поликлинического отделения ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница» г. Ставрополя, терапевтического отделения РГБУЗ «Черкесская городская клиническая больница» г. Черкесска, а также в педагогический процесс и научно-исследовательскую деятельность кафедр госпитальной и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации и апробация работы

Основные положения диссертационной работы опубликованы в 25 научных работах, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов диссертаций.

Результаты исследования доложены и обсуждены на VI научной медицинской конференции студентов и молодых учёных с международным участием на английском языке «Актуальные вопросы медицины» (Ставрополь, 2014), конференции «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (Москва, 2016), межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием на английском языке «Актуальные вопросы медицины» (Ставрополь, 2016), The international scientific conference for students and young researchers in English "Topical issues of medicine" (Stavropol, 2017), The international scientific conference for students and young researchers in English "Topical issues of medicine" (Stavropol, 2018).

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр госпитальной терапии и факультетской терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России (Ставрополь, 2018).

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА: ВЗАИМОСВЯЗЬ С МОЛЕКУЛАМИ АДГЕЗИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит - хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с вовлечением различных органов и систем, но с преимущественным воспалительно-деструктивным поражением периферических суставов [17, 154, 188].

Распространенность РА составляет от 0,5 % до 2 % в зависимости от этнических и географических особенностей. В развитых странах или странах Северной Америки/Северной Европы показатели заболеваемости артритом выше, чем в развивающихся государствах или в Южной Европе. Распространенность болезни в Северной Европе и Америке колеблется от 0,4 % до 1 %, в Южной Европе не превышает 0,3-0,7 %, в Африке и Азии едва достигает 0,2-0,3 % [121, 156, 167].

У женщин ревматоидный артрит встречается в 3-4 раза чаще, чем у мужчин [17, 108]. Так, у мужчин показатели заболеваемости и распространенности составляют 0,1-0,2 %о и 0,44 %, тогда как у женщин они значительно выше - 0,15-0,6 %о и 1 % соответственно [48, 167, 210]. Причина превалирования болезни у женщин до конца не раскрыта, предполагается влияние генетических, гормональных и других факторов [108]. Имеется мнение, что в развитии РА важную роль играют гормональный дисбаланс, ожирение, метаболические нарушения [43], а стресс, социально-экономический статус, сахарный диабет, алкоголизм и курение вносят дополнительный вклад в формирование заболевания у женщин [226].

РА манифестирует во всех возрастных группах [167]. Пик дебюта болезни в среднем возрасте (30-40 лет) характерен для женщин, тогда как у молодых мужчин (<35 лет) ее развитие маловероятно; с возрастом гендерные

различия нивелируются [210, 226] и распространенность увеличивается как у женщин, так и у мужчин [208].

Генетические факторы, факторы окружающей среды, а также особенности образа жизни влияют на риск развития болезни, что подтверждается повышенным (в 3-9 раз) шансом ее появления у членов семьи пациента с РА [104]. Отмечена взаимосвязь аллелей НЪА-системы (ВКБ1) с риском возникновения РА [109, 201]. Негативное влияние генов на формирование заболевания обусловлено не только изменениями иммунного статуса, но и связано с модификацией реакций организма на воздействие окружающей среды [136]. Выявлена взаимосвязь полиморфизмов генов глютатион-Б-трансферазы, ге-моксигеназы-1 (НМОХ-1), ферментов-детоксификантов канцерогенов у курящих в европеоидной популяции и полиморфизмов гена N ацетилтрансферазы 2 (КАТ2) у негроидов с вероятностью появления ревматоидного артрита [89, 126]. Тем не менее, влияние наследственности не должно переоцениваться, так как конкордантность по РА у монозиготных близнецов составляет не более 15 % [20].

Роль внешних агентов косвенно подтверждается ростом частоты РА, начиная с 19 века, связанного с резким увеличением контакта населения с химическими веществами, а также меньшей заболеваемостью в селах, где антигенные влияния по сравнению с городами значительно слабее [20, 39]. Отмечается ассоциация низкого социально-экономического статуса в детстве, ожирения с повышенным риском возникновения РА, росту заболеваемости способствуют отсутствие высшего образования или ручной тип труда [38, 57].

Ревматоидный артрит занимает одно из лидирующих мест среди причин временной и стойкой утраты трудоспособности, что подчеркивает не только медицинский, но и социально-экономический характер проблемы [121]. Половина больных становится инвалидами в первые 5 лет заболевания, а спустя 10-20 лет инвалидизируются 90-100 % пациентов [17, 145]. РА характеризуется укорочением продолжительности жизни и повышенной смерт-

ностью по сравнению с общепопуляционной вследствие кардиоваскулярных и цереброваскулярных причин, инфекций, онкологических заболеваний [17, 50, 59, 151, 177]. Выживаемость нелеченных пациентов сопоставима с таковой при инсульте, ИБС, сахарном диабете, что обусловлено иммуноопосре-дованным поражением сердечно-сосудистой системы, почек, развитием остеопороза и др. [214].

Таким образом, ревматоидный артрит является актуальной проблемой современной медицины, что связано с высокой распространенностью, взаимосвязью с образом жизни, прогрессирующим и зачастую неблагоприятным течением заболевания.

1.2. Основные аспекты патогенеза ревматоидного артрита

Патогенез РА носит комплексный характер, включающий воздействие различных факторов, приводящих к синовиальному воспалению, гиперплазии и формированию паннуса [201]. Патофизиологические аспекты болезни могут быть разделены на три фазы [80, 122]. Начальная преклиническая фаза возникает за годы до ее дебюта и включает активацию Т- и В-лимфоцитов в местах продукции циклических цитрулинированных пептидов [223]. В фазу раннего артрита в суставах инициируются иммунный ответ и воспаление, иммунные комплексы и активированные Т-лимфоциты обеспечивают дальнейшую стимуляцию клеток, продукцию провоспалительных факторов (ци-токинов, хемокинов, металлопротеиназ, остеопонтина и др.), способствующих развитию синовита, формированию паннуса, костных эрозий, деструкции хряща [47]. Развивающийся дисбаланс между про- и противовоспалительными агентами лежит в основе трансформации острого процесса в хронический и перехода в фазу тканевого воспаления и повреждения, основным участником которой являются фибробластоподобные синовиоциты, синтезирующие широкий спектр медиаторов, продвигающих рекрутирование и активацию иммунных клеток [119, 142].

Инициация РА начинается задолго до появления симптомов и связана с активацией генов, ответственных за образование антител, связывающихся с измененными белками (источниками аутореактивности) [37]. В качестве антигенов могут выступать экзогенные агенты, вирусные белки или модифицированный аллель гена, которые нарушают структуру пептидов и активируют врожденный иммунитет [41]. Измененные белки фиксируются на макрофагах, дендритных клетках, презентируются Т-лимфоцитам в центральных лимфоидных органах или в синовии, что приводит к продукции провоспали-тельных цитокинов, а также к синтезу В-лимфоцитами антител [41, 110]. Взаимодействие дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов генерирует аутоиммунный ответ к цитруллинсодержащим протеинам [20].

Ассоциация локуса ИЬЛ-ОКБ1 с РА предполагает влияние Т-клеточной селекции и антигенной презентации на аутоиммунный ответ, особенно у позитивных по РФ и АЦЦП пациентов [135, 157]. Дополнительные генетические ассоциации (РТРШ2, СТЬЛ4, ТКЛБ1-С5) усиливают ответ на модифицированные протеины через аутореактивность или локальную синовиальную воспалительную реакцию [124, 201]. Вклад в инициацию воспаления вносят инфекционные агенты, приводящие к быстрому высвобождению медиаторов, активации антигенпрезентирующих клеток и усилению приобретенного иммунного ответа [153].

В ответ на антиген активируются СЭ4+ Т-лимфоциты, стимулируется продукция ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, металлопротеиназ моноцитами, макрофагами и синовиальными фибробластами [124, 168]. В патогенезе артрита участвуют синовиальные Т-хелперы 1 (ТИ 1) и 17 (ТИ 17) типов благодаря продукции соответственно ИФН-у и ИЛ-17 [168, 201]. ИФН-у индуцирует экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелия с целью миграции клеток в места воспаления [168], а ИЛ-17 усиливает синовиальное воспаление через влияние на нейтрофилы, миграцию иммунных клеток, продукцию цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ [163, 201].

СЭ4+ Т-лимфоциты стимулируют В-лимфоциты, продуцирующие иммуноглобулины [101], и экспрессируют лиганды остеопрогерина, что индуцирует остеокластогенез и ведет к резорбции кости [139]. Лимфоциты, макрофаги, моноциты, фибробласты и их продукты активируют синовиальные эндотелиоциты путем экспрессии молекул адгезии, что помогает рекрутированию клеток воспаления в сустав [26]. Продуцируемые СЭ4+ Т-лимфоцитами цитокины являются стимуляторами мезенхимальных клеток (фибробластов, остеокластов и хондоцитов), высвобождающих матриксные металлопротеиназы и нарушающих продукцию ингибиторов металлопротеи-наз, что способствует дальнейшему повреждению сустава [160, 202].

Состоящий из макрофагов и фибробластов инвазивный паннус проникает в матрикс хряща и разрушает его механически или ферментативно вследствие влияния сети цитокинов и протеиназ [20]. Ферменты, фагоцитоз и механическая травма деградируют белки хрящевого матрикса, тогда как индуцированный ИЛ-11, ИЛ-17 и ФНО-а остеокластогенез ответственен за формирование эрозий на поверхности кости [46, 212]. Дифференцировка остеокластов из клеток крови происходит при участии синовиоцитов и синовиальных Т-лимфоцитов, экспрессирующих КАИКЬ; последующая активация остеокластов также зависима от КАЫКЬ [81].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саритхала Виджайа Джавахар, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балабанова, Р. М. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2013-2014 гг. / Р. М. Балабанова, Ш. Ф. Эрдес // Науч.-практ. ревматология. - 2014. - № 2. - С. 120-124.

2. Балабанова, Р. М. Ревматоидный артрит: диагностика, лечение / Р. Балабанова // Врач. - 2012. - № 5. - С. 6-9.

3. Габараева, Л. Н. Функциональное состояние эндотелия у больных ревматоидным артритом / Л. Н. Габараева, И. Н. Тотров // Вестн. новых мед. технологий. - 2008. - Т. XV, № 3. - С. 149-150.

4. Динамика кардиоваскулярного статуса и сывороточных маркеров эн-дотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите на фоне терапии инфликсимабом / С. П. Оранский, Л. Н. Елисеева, Н. А. Самородская [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 80-84.

5. Доценко, С. С. Клинико-лабораторные предикторы эффективности базисной терапии при ревматоидном артрите / С. С. Доценко, Л. Н. Шилова // Фарматека. - 2017. - № 19 (352). - С. 53-56.

6. Зборовская, И. А. Антитела к ферментам пуринового метаболизма: новые возможности лабораторной диагностики системных ревматических заболеваний / И. А. Зборовская, А. В. Александров, И. Ю. Алехина // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 8. - С. 311-315.

7. Каратеев, Д. Е. Лефлуномид при раннем ревматоидном артрите: включение в стратегию лечения и перспективы / Д. Е. Каратеев, Е. В. Орлова // Мед. совет. - 2017. - № 1Б. - С. 90-96.

8. Князева, А. К. Эндотелиальная дисфункция у больных ревматоидным артритом с коморбидной патологией / А. К. Князева, Е. Б. Комарова, Н. Г. Блудова // Современная ревматология. - 2017. - Т. 11, № 4. - С. 2529.

9. Комарова, Е. Б. Влияние спиронолактона на показатели эндотелиаль-ной дисфункции и маркеры воспаления у больных ревматоидным артритом [Электронный ресурс] / Е. Б. Комарова // Медицина и образова-

ние в Сибири. - 2015. - № 2. - Режим доступа: http: //ngmu.ru/cozo/mo s/article/text full .php?id=1702.

10. Комарова, Е. Б. Изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса и молекулы межклеточной адгезии в зависимости о тяжести течения ревматоидного артрита / Е. Б. Комарова // Забайкальский медицинский вестник. - 2015. - № 2. - С. 43-46.

11. Комарова, Е. Б. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента в комплексном лечении ревматоидного артрита / Е. Б. Комарова, Б. А. Ребров, А. К. Князева // Современ. ревматология. - 2017. - Т. 11, № 3. -С. 72-76.

12. Комарова, Е. Б. Особенности изменений уровня ICAM-1 в крови у пациентов с ревматоидным артритом / Е. Б. Комарова, Б. А. Ребров // Украшс. ревматолопч. журнал. - 2011. - № 3. - С. 79-81.

13. Корой, П. В. Предикторная роль молекул адгезии в ответе на противовирусную терапию хронического гепатита С / П. В. Корой, А. В. Ягода, И. С. Мухорамова // Мед. вестн. Сев. Кавказа. - 2012. - № 3. - С. 38-41.

14. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции у детей с различной активность ювенильных артритов / Е. Ю. Емельянчик, А. Б. Салмина, А. К. Михайлова [и др.] // Рос. педиатр. журн. - 2012. - № 4. - С. 14-18.

15. Некоторые показатели метаболизма костной ткани у больных ранним ревматоидным артритом / С. М. Антонова, О. В. Бугрова, И. А. Александрова [и др.] // Науч.-практ. ревматол. - 2010. - № 4. - С. 48-53.

16. Ревматология: клин. рек. / под ред. Е. Л. Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

17. Ревматология. Российские клинические рекомендации. / под ред. Е. Л. Насонова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с.

18. Роль молекул адгезии в иммунном ответе / Г. И. Гилязова, И. С. Мухорамова, Ю. А. Руденко [и др.] // Вестн. молодого ученого. - 2012. - № 2. - С. 21-27.

19. Садыбекова, Ж. Т. Маркеры повреждения эндотелия при ревматоидном артрите / Ж. Т. Садыбекова, Р. Л. Иванова, Ж. Е. Омарбекова // Наука и здравоохранение. - 2014. - № 2. - С. 17-19.

20. Сигидин, А. Я. Биологическая терапия в ревматологии / А. Я. Сигидин, Г. В. Лукина. - 3-е изд., доп. - Москва : Практ. медицина, 2015. - 336 с.

21. Тотров, И. Н. Механизмы развития остеопороза у больных ревматоидным артритом: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И. Н. Тотров. - Ярославль, 2006. - 38 с.

22. Феофанова, Е. В. Клиническое значение основного фактора роста фиб-робластов при ревматоидном артрите / Е. В. Феофанова, Т. Г. Данилова // Лечение и профилактика. - 2013. - № 3 (7). - С. 46-52.

23. Хаитов, Р. М. Иммунология: учеб. / Р. М. Хаитов. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 529 с.

24. Ягода, А. В. Селектины как предикторы стабильного вирусологического клиренса при хроническом вирусном гепатите С / А. В. Ягода, П. В. Корой, Г. И. Гилязова // Мед. вестн. Сев. Кавказа. - 2013. - № 3. - С. 59.

25. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative / D. Aletaha, T. Neogi, A. J. Silman [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010.

- Vol. 69, № 9. - Р. 1580-1588.

26. A plasmablast biomarker for nonresponse to antibody therapy to CD20 in rheumatoid arthritis / K. Owczarczyk, P. Lal, A. R. Abbas [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2011. - Vol. 3. - P. 101ra92.

27. A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial / L. W. Moreland, J. R. O'Dell, H. E. Paulus [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol. 64, № 9.

- Р. 2824-2835.

28. Al-Bishri, J. Comorbidity profile among patients with rheumatoid arthritis and the impact on prescriptions trend / J. Al-Bishri, S. Attar, N. Bassuni // Clin. Med. Insights Arthritis Musculoskelet. Disord. - 2013. - Vol. 4, № 6.

- P. 11-18.

29. Al-Ghamdi, A. Extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis / A. Al-Ghamdi, S. M. Attar // Annals of Saudi Medicine. - 2009. - Vol. 29. - P. 189-193.

30. An active role for soluble and membrane intercellular adhesion molecule-1 in osteoclast activity in vitro / J. C. Fernandes, Q. Shi, M. Benderdour [et al.] // J. Bone Miner. Metab. - 2008. - Vol. 26, № 6. - P. 543-550.

31. An observational study of endothelial function in early arthritis / W. Foster, G. Y. H. Lip, K. Raza [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 42, № 5.

- P. 510-516.

32. Anaemia may add information to standardised disease activity assessment to predict radiographic damage in rheumatoid arthritis: a prospective cohort study / B. Moller, A. Scherer, F. Forger [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014.

- Vol. 73, № 4. - P. 691-696.

33. Angiogenesis in rheumatoid arthritis / N. Maruotti, F. P. Cantatore, E. Crivellato [et al.] // Histol. Histopathol. - 2006. - Vol. 21. - P. 557-566.

34. Anti-CCP antibody in patients with established rheumatoid arthritis: Does it predict adverse cardiovascular profile? / B. Arnab, G. Biswadip, P. Arindam [et al.] // J. Cardiovasc. Dis. Res. - 2013. - Vol. 4. - P. 102-106.

35. Anti-CXCL5 therapy ameliorates IL-17-induced arthritis by decreasing joint vascularization // S. R. Pickens, N. D. Chamberlain, M. V. Volin [et al.] // Angiogen. - 2011. - Vol. 14, № 4. - P. 443-455.

36. Anti-tumor necrosis factor-alpha blockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis / M. A. Gonzalez-Gay, J. M. De Matias, C. Gonzalez-Juanatey [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2006. - Vol. 24. - P. 83-86.

37. Arend, W. P. Pre-rheumatoid arthritis: predisposition and transition to clinical synovitis / W. P. Arend, G. S. Firestein // Nat. Rev. Rheumatol. - 2012.

- Vol. 8, № 10. - P. 573-586.

38. Association between body mass index and anti-citrullinated protein antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative rheumatoid arthritis: results from a population-based case-control study / A. Wesley, C.

Bengtsson, A. C. Elkan [et al.] // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2013. -Vol. 65, № 1. - P. 107-112.

39. Association between residences in U.S. northern latitudes and rheumatoid arthritis: a spatial analysis of the Nurses' Health Study / V. M. Vieira, J. E. Hart, T. F. Webster [et al.] // Environ. Health Perspect. - 2010. - Vol. 118, № 7. - P. 957-961.

40. Atherosclerosis in early rheumatoid arthritis: very early endothelial activation and rapid progression of intima media thickness / A. Sodergren, K. Karp, K. Boman [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2010. - Vol. 12, № 4. - P. R158.

41. Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis / J. Sokolove, R. Bromberg, K. D. Deane [et al.] // PLoS ONE - 2012. - Vol. 7. - P. e35296.

42. Bartok, B. Fibroblast-like synoviocytes: key effector cells in rheumatoid arthritis / B. Bartok, G. S. Firestein // Immunol. Rev. - 2010. - Vol. 233, № 1. - P. 233-255.

43. Being overweight or obese and risk of developing rheumatoid arthritis among women: a prospective cohort study / B. Lu, L. T. Hiraki, J. A. Sparks [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73, № 11. - P. 1911-1913.

44. Bellana, M. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: role of the vitamin D/parathyroid hormone system / M. Bellana, M. Pirisi, P. P. Sainaghi // Rev. Bras. Reumatol. - 2015. - Vol. 55, № 3. - P. 256-263.

45. Benucci, M. Efficacy and safety of leflunomide or methotrexate plus subcutaneous tumour necrosis factor-alpha blocking agents in rheumatoid arthritis / M. Benucci, G. Saviola, P. Baiardi // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. -2011. - Vol. 24, № 1. - P. 269-274.

46. Bevaart, L. Evaluation of therapeutic targets in animal models of arthritis: how does it relate to rheumatoid arthritis? / L. Bevaart, M. J. Vervoordel-donk, P. P. Tak // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62, № 8. - P. 2192-2205.

47. Bottini, N. Duality of fibroblast-like synoviocytes in RA: passive responders and imprinted aggressors / N. Bottini, G. S. Firestein // Nat. Rev. Rheumatol. - 2013. - Vol. 9, № 1. - P. 24-33.

48. Bykerk, V. P. Strategies to prevent rheumatoid arthritis in high-risk patients / V. P. Bykerk // Curr. Opin. Rheumatol. - 2011. - Vol. 23, № 2. - P. 179184.

49. Can we improve the performance and reporting of investigator-initiated clinical trials? Rheumatoid arthritis as an example / R. B. Landewe, J. S. Smolen, M. E. Weinblatt [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73, № 10. - P. 1755-1760.

50. Cardiovascular disease in autoimmune rheumatic diseases / I. Hollan, P. L. Meroni, J. M. Ahearn [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2013. - Vol. 12. - P. 1004-1015.

51. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST_RA study / A. Naranjo, T. Sokka, M. A. Descalzo [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2008. - Vol. 10, № 2. - P. R30.

52. Catabolic and anabolic periarticular bone changes in patients with rheumatoid arthritis: a computed tomography study on the role of age, disease duration and bone markers / S. Aschenberg, S. Finzel, S. Schmidt [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2013. - Vol. 15. - P. R62.

53. Chan, B. EphA2 Receptor tyrosine kinase mediates thrombin-induced up-regulation of ICAM-1 in endothelial cells in vitro / B. Chan, V. P. Sukhatme // Thromb. Res. - 2009. - Vol. 123, № 5. - P. 745-752.

54. Changes in hand and generalised bone mineral density in patients with recent-onset rheumatoid arthritis / M. Guler-Yuksel, C. F. Allaart, Y. P. Goekoop-Ruiterman [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68, № 3. -P. 330-336.

55. Changes in lipid levels with inflammation and therapy in RA: a maturing paradigm / J. Robertson, M. J. Peters, I. B. McInnes [et al.] // Nat. Rev. Rheumatol. - 2013. - Vol. 9. - P. 513-523.

56. Changes in vascular function and structure in juvenile idiopathic arthritis / A. P. Vlahos, P. Theocharis, A. Bechlioulis [et al.] // Arthr. Care Res. (Ho-boken). - 2011. - Vol. 63, № 12. - P. 1736-1744.

57. Childhood socioeconomic factors and perinatal characteristics influence development of rheumatoid arthritis in adulthood / C. G. Parks, A. A.

D'Aloisio, L. A. Deroo [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 72, № 3. - P. 350-356.

58. Chronic inflammatory diseases and cardiovascular risk: a systemic review / I. Roifman, P. L. Beck, T. J. Anderson [et al.] // Can. J. Cardiol. - 2011. -Vol. 27. - P. 174-182.

59. Chronic inflammatory disorders and risk of type 2 diabetes mellitus, coronary heart disease, and stroke: a population-based cohort study / A. Dregan, J. Charlton, P. Chowienczyk [et al.] // Circulation. - 2014. - Vol. 130. - P. 837-844.

60. Circulating endothelial cells and rheumatoid arthritis: relationship with plasma markers of endothelial damage/dysfunction / W. Foster, E. Shantsila, D. Carruthers [et al.] // Rheumatology. - 2009. - Vol. 48, № 3. - P. 285288.

61. Circulating E-selectin and tumor necrosis factor-alpha in extraarticular involvement and joint disease activity in rheumatoid arthritis / G. Corona-Sanchez, L. Gonzalez-Lopez, J. F. Munoz-Valle [et al.] // Rheumatol. Int. -2009. - Vol. 29, № 3. - P. 281-286.

62. Circulating soluble E-selectin in early rheumatoid arthritis: a prospective five year study / A. Kuuliala, K. Eberhardt, A. Takala [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61. - P. 242-246.

63. Clinical meaning and implications of serum hemoglobin levels in patients with rheumatoid arthritis / I. Padjen, L. Ohler, P. Studenic [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. - 2017. - Vol. 47, № 2. - P. 193-198.

64. Clinical relevance of switching to a second tumour necrosis factor-alpha inhibitor after discontinuation of a first tumour necrosis factor-alpha inhibitor in rheumatoid arthritis: a systematic literature review and meta-analysis / A. Remy, J. Avouac, L. Gossec [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2011. - Vol. 29, № 1. - P. 96-103.

65. Clinical significance of serum IL-6, TNF-a, hepcidin, and EPO levels in anaemia of chronic disease and iron deficiency anaemia: the laboratory indicators for anaemia / H. U. Teke, D. U. Cansu, P. Yildiz [et al.] // Biomed. Res. - 2017. - Vol. 28, № 6. - P. 2704-2710.

66. Clinical utility of random anti-tumor necrosis factor drug-level testing and measurement of antidrug antibodies on the long-term treatment response in rheumatoid arthritis / M. Jani, H. Chinoy, R. B. Warren [et al.] // Arthritis Rheumatol. - 2015. - Vol. 67. - P. 2011-2019.

67. Clinical, functional and radiographic consequences of achieving stable low disease activity and remission with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone in early rheumatoid arthritis: 26-week results from the randomised, controlled OPTIMA study / A. Kavanaugh, R. M. Fleischmann, P. Emery [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 72. - P. 64-71.

68. Comparative effectiveness and predictors of response to tumour necrosis factor inhibitor therapies in rheumatoid arthritis / H. Canhao, A. M. Rodrigues, A. F. Mourao [et al.] // Rheumatology. - 2012. - Vol. 51, № 11.

- P. 2020-2026.

69. Comparative effectiveness of tocilizumab and TNF inhibitors in rheumatoid arthritis patients: data fromthe Rheumatic Diseases Portuguese Register, Reuma. pt. 2015 / V. C. Romao, M. J. Santos, J. Polido-Pereira [et al.] // Bi-omed. Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - P. 279890.

70. Comparative evaluation of efficacy of leflunomide versus combination of methotrexate and hydroxychloroquine in patients of rheumatoid arthritis -an Indian experience / R. Mathur, H. Singh, S. Arya [et al.] // Indian J. Rheumatol. - 2016. - Vol. 11, № 2. - P. 86-90.

71. Comparative evaluation of the effects of treatment with tocilizumab and TNF-a inhibitors on serum hepcidin, anemia response and disease activity in rheumatoid arthritis patients / S.-N. J. Song, M. Iwahashi, N. Tomosugi [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2013. - Vol. 15, № 5. - P. R141.

72. Comparison of short-term efficacy of leflunomide and methotrexate in active rheumatoid arthritis / S. Zeb, N. Wazir, M. Waqas [et al.] // J. Postgrad. Med. Inst. - 2016. - Vol. 30, № 2. - P. 177-180.

73. Comparison of three rheumatoid arthritis disease activity scores in clinical routine / B. Rintelen, J. Sautner, P. M. Haindl [et al.] // Scand. J. Rheumatol.

- 2009. - Vol. 38, № 5. - P. 336-341.

74. Comparison of tocilizumab and tumour necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of 1603 patients managed in routine clinical practice / M. Backhaus, J. Kaufmann, C. Richter [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2015. - Vol. 34, № 4. - P. 673-681.

75. Conventional combination treatment versus biological treatment in metho-trexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the randomised, non-blinded, parallel-group Swefot trial / R. F. van Vollenhoven, P. Geborek, K. Forslind [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 17121720.

76. Correlation between DAS28 and serum hepcidin levels in patients with anemia and rheumatoid arthritis / V. Manolov, V. Paskaleva-Peycheva, M. Velizarova [et al.] // Int. J. Sci. Res. - 2015. - Vol. 4, № 1. - P. 859-861.

77. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis / C. Gaujoux-Viala, J. S. Smolen, R. Landewé [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69, № 6. - P. 1004-1009.

78. Cutolo, M. Efficacy and safety of leflunomide in DMARD-naive patients with early rheumatoid arthritis: comparison of a loading and a fixed-dose regimen / M. Cutolo, H. Bolosiu, G. Perdriset // Rheumatology. - 2013. -Vol. 52. - P. 1132-1140.

79. Daien, C. I. Tocilizumab increases regulatory cells and NK cells cytotoxicity in the rheumatoid arthritis patients / C. I. Daien, S. Gailhas, T. Mura // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 72, Suppl. 3. - P. 448.

80. Demoruelle, M. K. When and where does inflammation begin in rheumatoid arthritis? / M. K. Demoruelle, K. D. Deane, V. M. Holers // Curr. Opin. Rheumatol. - 2014. - Vol. 26. - P. 64-71.

81. Denosumab-mediated increase in hand bone mineral density associated with decreased progression of bone erosion in rheumatoid arthritis patients / A. Deodhar, R. K. Dore, D. Mandel [et al.] // Arthritis Care Res. - 2010. -Vol. 62, № 4. - P. 569-574.

82. Dessein, P. H. Biomarkers of endothelial dysfunction, cardiovascular risk factors and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. / P. H. Dessein, B. I. Joffe, S. Singh // Arthritis Res. Ther. - 2005. - Vol. 7, № 3. - P. R634-643.

83. Development of a multi-biomarker disease activity test for rheumatoid arthritis / M. Centola, G. Cavet, Y. Shen [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. e60635.

84. Diagnostic potential of hepcidin testing in pediatrics / G. Cangemi, A. Pisto-rio, M. Miano [et al.] // Eur. J. Haematol. - 2013. - Vol. 90. - P. 323-330.

85. Differential associations of inflammatory and endothelial biomarkers with disease activity in rheumatoid arthritis of short duration / E. Klimek, A. Skalska, B. Kwasny-Krochin [et al.] // Mediators Inflamm. - 2014. - Vol. 2014. - P. 681635.

86. Dkhil, A. S. Association between interleukin-6 and thrombocytosis in rheumatoid arthritis patients // A. S. Dkhil, F. Hussain, A. A. Muttar // Inter. J. PharmTech. Res. - 2016. - Vol. 9, №. 4. - P. 307-312.

87. Early medication use in new-onset rheumatoid arthritis may delay joint replacement: results of a large population-based study / C. S. Moura, M. Abrahamowicz, M. E. Beauchamp [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2015. -Vol. 17. - P. R197.

88. Effect of etanercept on serum levels of soluble cell adhesion molecules (sICAM-1, sVCAM-1, and sE-selectin) and vascular endothelial growth factor in patients with rheumatoid arthritis / P. A. Klimiuk, S. Sierakowski, I. Domyslawska [et al.] // Scand. J. Rheumatol. - 2009. - Vol. 38, № 6. - P. 439-444.

89. Effect of interactions of glutathione S-transferase T1, M1, and P1 and HMOX1 gene promoter polymorphisms with heavy smoking on the risk of rheumatoid arthritis / B. T. Keenan, L. B. Chibnik, J. Cui [et al.] // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62, № 11. - P. 3196-3210.

90. Effectiveness and safety of tocilizumab in achieving clinical and functional remission, and sustaining efficacy in biologics-naive patients with rheumatoid arthritis: The FIRST Bio study / N. Ishiguro, T. Atsumi, M. Harigai [et al.] // Mod. Rheumatol. - 2017. - Vol. 27, № 2. - P. 217-226.

91. Effectiveness of methotrexate with step-down glucocorticoid remission induction (COBRA Slim) versus other intensive treatment strategies for early rheumatoid arthritis in a treat-to-target approach: 1-year results of CareRA, a randomised pragmatic open-label superiority trial / P. Verschueren, D. De Cock, L. Corluy [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2017. - Vol. 76, № 3. - P. 511-520.

92. Efficacy of abatacept and tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis treated in clinical practice: results from the nationwide Danish DANBIO registry / H. C. Leffers, M. Ostergaard, B. Glintborg [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70, № 7. - P. 1216-1222.

93. Efficacy of etanercept in combination with methotrexate in moderate-to-severe rheumatoid arthritis is not dependent on methotrexate dosage / G. Gallo, F. Brock, U. Kerkmann [et al.] // RMD Open. - 2016. - Vol. 2, № 1. - P. e000186.

94. Endothelial dysfunction in joint disease / C. Prati, C. Demougeot, X. Guillot [et al.] // Joint Bone Spine. - 2014. - Vol. 81. - P. 386-391.

95. Endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis: mechanistic insights and correlation with circulating markers of systemic inflammation / P. Totoson, K. Maguin-Gaté, M. Nappey [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 1. -P. e0146744.

96. E-Selectin S128R polymorphism leads to severe asthma / E. Nadi, M. Hajilooi, F. Zeraati [et al.] // Iran. J. Allergy. Asthma. Immunol. - 2007. -Vol. 6, № 2. - P. 49-57.

97. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders: 2015/2016 update / R. Agca, S. C. Heslinga, S. Rollefstad [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2017. - Vol. 76. - P. 17-28.

98. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update / J. S. Smolen, R. Landewé, J. Bijlsma [et al.] // Ann. Rheum. Dis. -2017. - Vol. 76, № 6. - P. 960-977.

99. Evaluation of serum hepcidin variation in patients with rheumatoid arthritis according to anemia profile and its correlation with disease activity / A. Sabau, M. Valeanu, H. D. Bolosiu [et al.] // Romanian Rev. Lab. Med. -2013. - Vol. 21, № 1. - P. 17-27.

100. Evaluation of serum osteocalcin in patients with rheumatoid arthritis / A. N. Vinod, G. Nalini, R. Amarabalan [et al.] // Int. J. Cur. Biomed. Phar. Res. - 2011. - Vol. 1, № 3. - P. 124-126.

101. Expression of FcRL4 defines a pro-inflammatory, RANKL-producing B cell subset in rheumatoid arthritis / L. Yeo, H. Lom, M. Juarez [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 74. - P. 928-935.

102. Expression of ICAM1 and VCAM1 serum levels in rheumatoid arthritis clinical activity. Association with genetic polymorphisms // R. E. Navarro-Hernández, E. Oregon-Romero, M. Vázquez-Del Mercado [et al.] // Dis. Markers. - 2009. - Vol. 26, № 3. - P. 119-126.

103. Extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis / M. Cojocaru, I. M. Cojocaru, I. Silosi [et al.] // Maedica. - 2010. - Vol. 5, № 4. - P. 286291.

104. Familial associations of rheumatoid arthritis with autoimmune diseases and related conditions / K. Hemminki, X. Li, J. Sundquist [et al.] // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol. 60, № 3. - P. 661-668.

105. Finberg, K. E. Regulation of systemic iron homeostasis / K. E. Fin-berg // Curr. Opin. Hematol. - 2013. - Vol. 20, № 3. - P. 208-214.

106. Fucosyltransferase 1 mediates angiogenesis, cell adhesion and rheumatoid arthritis synovial tissue fibroblast proliferation / T. Isozaki, J. H. Ruth, M. A. Amin [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2014. - Vol. 16, № 1. - P. R28.

107. Garrood, T. Molecular mechanisms of cell recruitment to inflammatory sites: general and tissue-specific pathways / T. Garrood, L. Lee, C. Pitzalis // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45. - P. 250-260.

108. Gender and the treatment of immune-mediated chronic inflammatory diseases: rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and psoriasis: an

observational study / N. Lesuis, R. Befrits, F. Nyberg [et al.] // BMC Medicine. - 2012. - Vol. 10. - P. R82.

109. Gene-environment interaction between HLA-DRB1 shared epitope and heavy cigarette smoking in predicting incident rheumatoid arthritis / E. W. Karlson, S. C. Chang, J. Cui [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69, № 1. - P. 54-56.

110. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery / Y. Okada, D. Wu, G. Trynka [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 506. - P. 376-381.

111. Glucocorticoids improve endothelial function in rheumatoid arthritis: a study in rats with adjuvant-induced arthritis / F. Verhoeven, P. Totoson, K. Maguin-Gate [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2017. - Vol. 188, № 2. - P. 208-218.

112. Gonzalez-Gay, M. A. Inflammation, endothelial function and atherosclerosis in rheumatoid arthritis // M. A. Gonzalez-Gay, C. Gonzalez-Juanatey // Arthritis Res. Ther. - 2012. - Vol. 14, № 4. - P. R122.

113. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity / World Health Organization: Geneva (Switzerland). -2011. - 6 p. - Access mode : http: //www.who. int/vmnis/indicators/haemo globin/en/.

114. Hannawi, S. Inflammation predicts accelerated brachial arterial wall changes in patients with recent-onset rheumatoid arthritis / S. Hannawi, T. H. Marwick, R. Thomas // Arthritis Res. Ther. - 2009. - Vol. 11. - P. R51.

115. Hashizume, M. IL-6 trans-signalling directly induces RANKL on fi-broblast-like synovial cells and is involved in RANKL induction by TNF-alpha and IL-17 / M. Hashizume, N. Hayakawa, M. Mihara // Rheumatology. - 2008. - Vol. 47. - P. 1635-1640.

116. Hepcidin and hemoglobin content parameters in the diagnosis of iron deficiency in rheumatoid arthritis patients with anemia / S. van Santen, E. C. van Dongen-Lases, F. de Vegt [et al.] // Arthritis Rheum. - 2011. - Vol. 63, № 12. - P. 3672-3680.

117. Hepcidin-25 gives an indication of the therapeutic effectiveness of to-cilizumab in rheumatoid arthritis - relationship between disease activity of rheumatoid arthritis and anemia / S. Suzuki, S. Nakano, S. Ando [et al.] // Rev. Bras. Reumatol. - 2017. - Vol. 57, № 6. - P. 637-640.

118. High ten-year risk of cardiovascular disease in newly diagnosed rheumatoid arthritis patients: a population based cohort study / H. M. Kremers, C. S. Crowson, T. M. Therneau [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58, № 8. - P. 2268-2274.

119. Hitchon, C. A. The synovium in rheumatoid arthritis / C. A. Hitchon, H. S. El-Gabalawy // Open Rheumatol. J. - 2011. - Vol. 5. - P. 107-114.

120. Hodkinson, B. Combination leflunomide and methotrexate in refractory rheumatoid arthritis: a biologic sparing approach / B. Hodkinson, K. R. Magomero, M. Tikly // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. - 2016. - Vol. 8, № 5. - P. 172-179.

121. Hodkinson, B. Rheumatoid arthritis in the developing world: stepping up to the challenge / B. Hodkinson, M. Tikly, A. Adebajo // Clin. Rheumatol. - 2014. - Vol. 33, № 9. - P. 1195-1196.

122. Holmdahl, R. Autoimmune priming, tissue attack and chronic inflammation - the three stages of rheumatoid arthritis / R. Holmdahl, V. Malmstrom, H. Burkhardt // Eur. J. Immunol. - 2014. - Vol. 44. - P. 15931599.

123. Hypoxia upregulates angiogenesis and synovial cell migration in rheumatoid arthritis / M. A. Akhavani, L. Madden, I. Buysschaert [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2009. - Vol. 11, № 3. - P. R64.

124. Immune dysregulation by the rheumatoid arthritis shared epitope / D. E. De Almeida, S. Ling, X. Pi [et al.] // Immunol. - 2010. - Vol. 185. - P. 1927-1934.

125. Impact of etanercept therapy on disease activity and health-related quality of life in moderate rheumatoid arthritis patients population from a National British Observational Cohort / S. Kotak, J. Mardekian, N. Horo-wicz-Mehler [et al.] // Value Health. - 2015. - Vol. 18, № 6. - P. 817-823.

126. Impact of interactions of cigarette smoking with NAT2 polymorphisms on rheumatoid arthritis risk in African Americans / T. R. Mikuls, T. Levan, K. A. Gould [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol. 64. - P. 655664.

127. Impaired bone formation and osteoporosis in postmenopausal elderly onset rheumatoid arthritis patients / T. Gheita, S. Fawzy, A. Rizk [et al.] // Egyptian Rheumatologist. - 2011. - Vol. 33. - P. 155-162.

128. Impairment of microcirculation in juvenile idiopathic arthritis - studies by nail-fold videocapillaroscopy and correlation with serum levels of sICAM and VEGF / A. Gorska, O. Kowal-Bielecka, M. Urban [et al.] // Folia Hystochem. Cytobiol. - 2008. - Vol. 46, № 4. - P. 443-447.

129. Increased arterial stiffness and indication of endothelial dysfunction in long-standing rheumatoid arthritis / S. Wallberg-Jonsson, K. Caidahl, N. Klintland [et al.] // Scand. J. Rheumatol. - 2008. - Vol. 37, № 1. - P. 1-5.

130. Increased cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis / D. Puttevils, P. De Vusser, P. Geusens [et al.] // Act Cardiol. - 2014. - Vol. 69, № 2. - P. 111-118.

131. Inflammation and microvascular and macrovascular endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis: effect of treatment / W. Foster, D. Car-ruthers, G. Y. Lip [et al.] // J. Rheumatol. - 2010. - Vol. 37, № 4. - P. 711716.

132. Influence of anti-TNF-a infliximab therapy on adhesion molecules associated with atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis / M. A. Gonzales-Gay, M. T. Garcia-Unzueta, J. M. de Matias [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2006. - Vol. 24, № 4. - P. 373-379.

133. Intercellular adhesion molecule-1 on synovial cells attenuated inter-leukin-6-induced inhibition of osteoclastogenesis induced by receptor activator for nuclear factor kB ligand / M. Suzuki, M. Hashizume, H. Yoshida [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2010. - Vol. 163, № 1. - P. 88-95.

134. Iron deficiency generates secondary thrombocytosis and platelet activation in IBD: the randomized, controlled thromboVIT trial / S. Kulnigg-

Dabsch, W. Schmid, S. Howaldt [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2013. -Vol. 19, № 8. - P. 1609-1616.

135. Jutley, G. New pathogenic insights into rheumatoid arthritis / G. Jut-ley, K. Raza, C. D. Buckley // Curr. Opin. Rheumatol. - 2015. -Vol. 27. -P. 249-255.

136. Karlson, E. W. Environmental and gene-environment interactions and risk of rheumatoid arthritis / E. W. Karlson, K. Deane // Rheum. Dis. Clin. North Am. - 2012. - Vol. 38. - P. 405-426.

137. Karmakar, S. Bone damage in rheumatoid arthritis - mechanistic insights and approaches to prevention / S. Karmakar, J. Kay, E. M. Gravallese // Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 2010. - Vol. 36, № 2. - P. 385-404.

138. Keishibukuryogan (Gui-Zhi-Fu-Ling-Wan), a Kampo Formula, decreases disease activity and soluble vascular adhesion molecule-1 in patients with rheumatoid arthritis / K. Nozaki, H. Hikiami, H. Goto [et al.] // eCAM. - 2006. - Vol. 3, № 3. - P. 359-364.

139. Kellner, H. Targeting interleukin-17 in patients with active rheumatoid arthritis: rationale and clinical potential / H. Kellner // Ther. Adv. Mus-culoskelet. Dis. - 2013. - Vol. 5, № 3. - P. 141-152.

140. Koch, A. E. Vasculopathy and disordered angiogenesis in selected rheumatic diseases: rheumatoid arthritis and systemic sclerosis / A. E. Koch, O. Distler // Arthritis Res. Ther. - 2007. - Vol. 9, Suppl. 2. - P. S3.

141. Lainer-Carr, D. Angiogenesis inhibition as a therapeutic approach for inflammatory synovitis / D. Lainer-Carr, E. Brahn // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. - 2007. - Vol. 3, № 8. - P. 434-442.

142. Lander, E. S. Initial impact of the sequencing of the human genome / E. S. Lander // Nature. - 2011. - Vol. 470. - P. 87-197.

143. Lawson, C. ICAM-1 signaling in endothelial cells / C. Lawson, S. Wolf // Pharmacol. Rep. - 2009. - Vol. 61. - P. 22-32.

144. Lee, Y. H. Intercellular adhesion molecule-1 polymorphisms, K469E and G261R and susceptibility to vasculitis and rheumatoid arthritis: a metaanalysis / Y. H. Lee, S. C. Bae // Cell. Mol. Biol. - 2016. - Vol. 62, № 12. -P. 84-90.

145. Leflunomide in monotherapy of rheumatoid arthritis: meta-analysis of randomized trials / D. Golicki, M. Niewada, J. Lis [et al.] // Pol. Arch. Wewn. - 2012. - Vol. 122, № 1-2. - P. 22-32.

146. Leukocyte ligands for endothelial selectins: specialized glycoconju-gates that mediate rolling and signaling underflow / A. Zarbock, K. Ley, R. P. Mc Ever [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118. - P. 6743-6751.

147. Long, E. O. ICAM-1: Getting a grip on leukocyte adhesion / E. O. Long // J. Immunol. - 2011. - Vol. 186, № 9. - P. 5021-5023.

148. Long-term effectiveness of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis, stratified by number of previous treatment failures with biologic agents: results from the German RABBIT cohort / L. Baganz, A. Richter, J. Kekow [et al.] // Rheumatol. Int. - 2018. - Vol. 38, № 4. - P. 579-587.

149. Lowin, T. Integrins and their ligands in rheumatoid arthritis / T. Lowin, R. H. Straub // Arthritis Res. Ther. - 2011. - Vol. 13, № 5. - P. R244.

150. Marchese, M. E. Distinct sites within the vascular cell adhesion mole-cule-1 (VCAM-1) cytoplasmic domain regulate VCAM-1 activation of calcium fluxes versus Rac1 during leukocyte transendothelial migration / M. E. Marchese, S. Berdnikovs, J. M. Cook-Mills // Biochemistry. - 2012. - Vol. 51, № 41. - P. 8235-8246.

151. Mason, J. C. Cardiovascular disease in patients with chronic inflammation: mechanisms underlying premature cardiovascular events in rheuma-tologic conditions / J. C. Mason, P. Libby // Eur. Heart J. - 2015. - Vol. 36. - P. 482-489.

152. Masson, C. Rheumatoid anemia / C. Masson // Joint Bone Spine. -2011. - Vol. 78, № 2. - P. 131-137.

153. Mathews, R. J. Evidence of NLRP3-inflammasome activation in rheumatoid arthritis (RA); genetic variants within the NLRP3-inflammasome complex in relation to susceptibility to RA and response to anti-TNF treatment / R. J. Mathews, J. I. Robinson, M. Battellino // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73. - P. 1202-1210.

154. McInnes, I. B. The pathogenesis of rheumatoid arthritis / I. B. McIn-nes, G. Schett // New England J. Med. - 2011. - Vol. 365. - P. 2205-2219.

155. Methotrexate in combination with other DMARDs is not superior to methotrexate alone for remission induction with moderate-to-high-dose glu-cocorticoid bridging in early rheumatoid arthritis after 16 weeks of treatment: the CareRA trial / P. Verschueren, D. De Cock, L. Corluy [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 74, № 1. - P. 27-34.

156. Minichiello, E. Time trends in the incidence, prevalence, and severity of rheumatoid arthritis: a systematic literature review / E. Minichiello, L. Semerano, M.-C. Boissier // Joint Bone Spine. - 2016. - Vol. 83, № 6. - P. 625-630.

157. Mohan, V. K. Association of susceptible genetic markers and autoantibodies in rheumatoid arthritis / V. K. Mohan, N. Ganesan, R. J. Gopala-krishnan // Genet. - 2014. - Vol. 93. - P. 597-605.

158. Moots, R. J. The efficacy of biologic agents in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a systematic review / R. J. Moots, B. Naisbett-Groet // Rheumatology.

- 2012. - Vol. 51, № 12. - P. 2252-2261.

159. Muller, W. A. Mechanisms of leukocyte transendothelial migration / W. A. Muller // Ann. Rev. Pathol. - 2011. - Vol. 6. - P. 323-344.

160. Multifunctional T cell reactivity with native and glycosylated type II collagen in rheumatoid arthritis / O. Snir, J. Backlund, J. Bostrom [et al.] // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol. 64. - P. 2482-2488.

161. Nourshargh, S. Leukocyte migration into inflamed tissues / S. Nourshargh, R. Alon // Immunity. - 2014. - Vol. 41. - P. 694-707.

162. Novel and critical role for tyrosine 663 in platelet endothelial cell adhesion molecule-1 trafficking and transendothelial migration / B. Dasgupta, E. Dufour, Z. Mamdouh [et al.] // J. Immunol. - 2009. - Vol. 182, № 8. - P. 5041-5051.

163. Onishi, R. M. Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of in-terleukin-17 function in disease / R. M. Onishi, S. L. Gaffen // Immunology

- 2010. - Vol. 129. - P. 311-321.

164. Oranskiy, S. P. Serum concentration of immune, endocrine and endothelial biomarkers in patients with rheumatoid arthritis associated with different variants of metabolic status treated with infliximab / S. P. Oranskiy, L. N. Yeliseyeva // Med. news N. Caucasus. - 2016. - Vol. 11, 2. - P. 139142.

165. Pieringer, H. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with rheumatoid arthritis: vascular alterations and possible clinical implications / H. Pieringer, M. Pichler // QJM. - 2011. - Vol. 104. - P. 13-26.

166. Potential novel biomarkers of disease activity in rheumatoid arthritis patients: CXCL13, CCL23, transforming growth factor alpha, tumor necrosis factor receptor superfamily member 9, and macrophage colony-stimulating factor / I. Rioja, F. J. Hughes, C. H. Sharp [et al.] // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58, № 8. - P. 2257-2267.

167. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA) / M. Dougados, M. Soubrier, A. Antunez [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73, №1. - P. 62-68.

168. Progression to rheumatoid arthritis in early inflammatory arthritis is associated with low IL-7 serum levels / V. Goeb, P. Aegerter, R. Parmar [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 72. - P. 1032-1036.

169. Propensity-adjusted association of methotrexate with overall survival in rheumatoid arthritis / M. C. Wasko, A. Dasgupta, H. Hubert [et al.] // Arthritis Rheum. - 2013. - Vol. 65. - P. 334-342.

170. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs / J. S. Smolen, D. van der Heijde, K. P. Machold [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73. - P. 3-5.

171. Quality of life assessment in Egyptian rheumatoid arthritis patients: Relation to clinical features and disease activity / R. M. Gamal, S. A. Mah-ran, N. A. El Fetoh [et al.] // Egyptian Rheumatol. - 2016. - Vol. 38. - P. 65-70.

172. Rabquer, B. J. Recent developments in adhesion in rheumatoid arthritis / B. J. Rabquer, A. E. Koch // Int. J. Clin. Rheumatol. - 2012. - Vol. 7, № 3. - P. 287-296.

173. Randomised comparison of initial triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy; 1-year data of the tREACH trial / P. H. de Jong, J. M. Hazes, H. K. Han [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73, № 7. - P. 1331-1339.

174. Real-world effectiveness of biologic disease-modifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis after etanercept discontinuation in the United Kingdom, France, and Germany / N. Li, K. A. Betts, A. J. Messali [et al.] // Clin. Ther. - 2017. - Vol. 39, № 8. - P. 1618-1627.

175. Reduction of soluble adhesion molecules (sICAM-1, sVCAM-1, and sE-selectin) and vascular endothelial growth factor levels in serum of rheumatoid arthritis patients following multiple intravenous infusions of inflixi-mab / P. A. Klimiuk, S. Sierakowski, I. Domystawska [et al.] // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2004. - Vol. 52, № 1. - p. 36-42.

176. Remission induction therapy with methotrexate and prednisone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis (the IMPROVED study) / K. Wevers-de Boer, K. Visser, L. Heimans [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 71, № 9. - P. 1472-1477.

177. Rheumatoid arthritis and mortality among women during 36 years of prospective follow-up: results from the Nurses' Health Study / J. A. Sparks, S. C. Chang, K. P. Liao [et al.] // Arthritis Care Res. - 2016. - Vol. 68, № 6. - P. 753-762.

178. Rheumatoid arthritis progression mediated by activated synovial fibroblasts / E. Neumann, S. Lefevre, B. Zimmermann [et al.] // Trends Mol. Med. - 2010. - Vol. 16, № 10. - P. 458-468.

179. Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies / J. A. Avina-Zubieta, J. Thomas, M. Sadatsafavi [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol. 71. - P. 1524-1529.

180. Role of hepcidin in the pathogenesis of anemia not caused by iron deficiency / K. S. Osman, L. H. Aly, W. M. Abd El-Hamid [et al.] // J. Clin. Cell. Immunol. - 2014. - Vol. 5, № 1. - P. R193.

181. Safety and effectiveness of tocilizumab in treating patients with rheumatoid arthritis - a three-year study in Taiwan / C. T. Lin, W. N. Huang, C. W. Hsieh [et al.] // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2017.

182. Salaffi, F. Clinical disease activity assessments in rheumatoid arthritis / F. Salaffi, A. Ciapetti // Int. J. Clin. Rheumatol. - 2013. - Vol. 8, № 3. - P. 347-360.

183. Serum hepcidin: a direct link between anemia of inflammation and coronary artery atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis / M. A. Abdel-Khalek, A. M. El-Barbary, S. A. Essa [et al.] // J. Rheumatol. -2011. - Vol. 38, № 10. - P. 2153-2159.

184. Serum-soluble selectin levels in patients with rheumatoid arthritis and systemic sclerosis / A. Ate§, G. Kinikli, M. Turgay [et al.] // Scand. J. Immunol. - 2004. - Vol. 59, № 3. - P. 315-320.

185. Shankar, S. Bone health in Asian women with rheumatoid arthritis / S. Shankar, R. Handa // US Musculoskeletal Review. - 2010. - Vol. 5. - P. 3335.

186. Short-term adalimumab therapy improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis refractory to infliximab / C. Gonzalez-Juanatey, J. Llorca, A. Sanchez-Andrade [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. -2006. - Vol. 24, № 3. - P. 309-312.

187. Short-term efficacy of etanercept plus methotrexate vs combinations of disease-modifying anti-rheumatic drugs with methotrexate in established rheumatoid arthritis / R. Fleischmann, A. S. Koenig, A. Szumski [et al.] // Rheumatology. - 2014. - Vol. 53, № 11. - P. 1984-1993.

188. Smolen, J. S. Rheumatoid arthritis / J. S. Smolen, D. Aletaha, I. B. McInnes // Lancet. - 2016. - Vol. 388. - P. 2023-2038.

189. Smolen, J. S. Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges / J. S. Smolen, D. Aletaha // Nat. Rev. Rheumatol. - 2015. - Vol. 11. - P. 276-289.

190. Smyrnova, G. The prevalence of anemia in rheumatoid arthritis / G. Smyrnova // Rev. Bras. Reumatol. - 2014. - Vol. 54, № 4. - P. 257-259.

191. Soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with distinct variants of rheumatoid synovitis / P. A. Klimiuk, S. Sierakowski, R. Latosiewicz [et al.] // Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61, № 9. - P. 804-809.

192. Soluble cell adhesion molecules (sICAM-1, sVCAM-1, and sE-selectin) in patients with early rheumatoid arthritis / P. A. Klimiuk, M. Fiedorczyk, S. Sierakowski [et al.] // Scand. J. Rheumatol. - 2007. - Vol. 36, № 5. - P. 345-350.

193. Srirangan, S. The role of interleukin 6 in the pathophysiology of rheumatoid arthritis / S. Srirangan, E. H. Choy // Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. - 2010. - Vol. 2, № 5. - P. 247-256.

194. Stokes, K. Y. Platelets: a critical link between inflammation and microvascular dysfunction / K. Y. Stokes, D. N. Granger // J. Physiol. - 2012. - Vol. 590.5. - P. 1023-1034.

195. Suppression of endothelial cell activity by inhibition of TNF alpha / Q. Shu, M. A. Amin, J. H. Ruth [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2012. - Vol. 14, № 2. - P. R88.

196. Synergistic induction of local glucocorticoid generation by inflammatory cytokines and glucocorticoids: implications for inflammation associated bone loss / K. Kaur, R. Hardy, M. M. Ahasan [et al.] // Ann. Rheum. Dis. -2010. - Vol. 69, № 6. - P. 1185-1190.

197. Synovial fibroblasts: key players in rheumatoid arthritis / L. C. Huber, O. Distler, I. Tarner [et al.] // Rheumatol. - 2006. - Vol. 45. - P. 669-675.

198. Synovial microparticles from arthritic patients modulate chemokine and cytokine release by synoviocytes / R. J. Berckmans, R. Nieuwland, M. C. Kraan [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2005. - Vol. 7, № 3. - P. R536-R544.

199. Systemic inflammation and early atheroma formation: are they related? / S. Balanescu, L. Calmac, D. Constantinescu [et al.] // Maedica. - 2010. -Vol. 5. - P. 292-301.

200. Szekanecz, Z. Vascular involvement in rheumatic diseases: "vascular rheumatology" / Z. Szekanecz, A. E. Koch // Arthritis Res. Ther. - 2008. -Vol. 10, № 5. - P. R224.

201. T cell migration in rheumatoid arthritis / M. Mellado, L. Martínez-Muñoz, G. Cascio [et al.] // Front. Immunol. - 2015. - Vol. 6. - P. 384.

202. T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases / I. Raphael, S. Nalawade, T. N. Eagar [et al.] // Cytokine. - 2015. - Vol. 74. - P. 5-17.

203. Tanaka, H. Efficacy and safety of tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis: prevalence and predictive factors of sustained remission / H. Tanaka, M. Kanazawa, T. Kawakami // Ann. Rheuma. Dis. - 2013. - Vol. 72, Suppl. 3. - P. 453.

204. The adhesion molecules of L-selectin and ICAM-1 in thrombocytosis and thrombocytopenia / Z. Ulger, S. Aksu, D. Y. Aksoy [et al.] // Platelets. -2010. - Vol. 21, № 1. - P. 49-52.

205. The effect of iron treatment on adhesion molecules in patients with iron deficiency anemia / A. Yuksel, L. Kebapcilar, E. Erdur, G. Bozkaya [et al.] // Biol. Trace Elem. Res. - 2010. - Vol. 137, № 3. - P. 317-323.

206. The efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis / R. Wiacek, K. Kolossa, T. Jankowski [et al.] // Adv. Clin. Exp. Med. - 2012. - Vol. 21, № 3. - P. 337-342.

207. The impact of rheumatoid arthritis on quality-of-life assessed using the SF-36: a systematic review and meta-analysis / F. Matcham, I. C. Scott, L. Rayner [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. - 2014. - Vol. 44, № 2. - P. 123-130.

208. The incidence and risk factors for falls in adults with rheumatoid arthritis: A systematic review / A. Brenton-Rule, N. Dalbeth, S. Bassett [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. - 2015. - Vol. 44, № 4. - P. 389-398.

209. The levels of adhesion molecules in essential thrombocythemia / F. Bilgir, O. Bilgir, M. Calan [et al.] // Panminerva Med. - 2013. - Vol. 55, № 4. - P. 385-390.

210. The lifetime risk of adult-onset rheumatoid arthritis and other inflammatory autoimmune rheumatic diseases / C. S. Crowson, E. L. Matteson, E. Myasoedova [et al.] // Arthritis Rheum. - 2011. - Vol. 63, № 3. - P. 633639.

211. The long-term impact of early treatment of rheumatoid arthritis on radiographic progression: a population-based cohort study / D. Kyburz, C. Gabay, B. A. Michel [et al.] // Rheumatology. - 2011. - Vol. 50. - P. 11061110.

212. The low binding affinity of ADAMTS4 for citrullinated fibronectin may contribute to the destruction of joint cartilage in rheumatoid arthritis / X. Yan, L. Yin, Y. Wang [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2013. - Vol. 31. - P. 201-206.

213. The pathogenic role of angiogenesis in rheumatoid arthritis / H. A. El-shabrawy, Z. Chen, M. V. Volin [et al.] // Angiogenesis. - 2015. - Vol. 18, № 4. - P. 433-448.

214. The risk of myocardial infarction in rheumatoid arthritis and diabetes mellitus: a Danish nationwide cohort study / J. Lindhardsen, O. Ahlehoff, G. H. Gislason [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70. - P. 929-934.

215. The role of inflammation and cardiovascular disease risk on micro-vascular and macrovascular endothelial function in patients with rheumatoid arthritis: a crosssectional and longitudinal study / A. Sandoo, G. D. Kitas, D. Carroll [et al.] //Arthr. Res. Ther. - 2012. - Vol. 14. - P. R117.

216. The role of vascular cell adhesion molecule 1/very late activation antigen 4 in endothelial progenitor cell recruitment to rheumatoid arthritis synovium // M. D. Silverman, C. S. Haas, A. M. Rad [et al.] // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, № 6. - P. 1817-1826.

217. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure / J. R. O'Dell, T. R. Mikuls, T. H. Taylor [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2013. -Vol. 369, № 4. - P. 307-318.

218. TNF-a and IL-1ß inhibit RUNX2 and collagen expression but increase alkaline phosphatase activity and mineralization in human mesen-

chymal stem cells / J. Ding, O. Ghali, P. Lencel [et al.] // Life Sci. - 2009. -Vol. 84. - P. 499-504.

219. TNF-a induces matrix metalloproteinase-9-dependent soluble intercellular adhesion molecule-1 release via TRAF2-mediated MAPKs and NF-kB activation in osteoblast-like MC3T3-E1 cells / C.-L. Tsai, W.-C. Chen, H.-L. Hsieh [et al.] // J. Biomed. Sci. - 2014. - Vol. 21. - P. R12.

220. Tocilizumab inhibits radiographic progression and improves physical function in patients with rheumatoid arthritis at 5 years with maintenance of clinical efficacy over time / J. M. Kremer, A.-M. Halland, M. Brzosko [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 72, Suppl. 3. - P. 614-615.

221. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial / C. Gabay, P. Emery, R. van Vollenhoven [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 381. - P. 1541-1550.

222. Treatment of rheumatoid arthritis with anti-TNF-alpha agents: a reappraisal / R. Caporali, F. B. Pallavicini, M. Filippini [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2009. - Vol. 8, № 3. - P. 274-280.

223. Turner, J. D. The role of the synovial fibroblast in rheumatoid arthritis pathogenesis / J. D. Turner, A. Filer // Curr Opin Rheumatol - 2015. - № 27 - P. 175-182.

224. Update consensus statement on biological agents for treatment of rheumatic diseases, 2010 / D. Furst, E. Keystone, J. Braun [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - Vol. 70. - P. 2-36.

225. Use and effectiveness of tocilizumab among patients with rheumatoid arthritis: an observational study from the British Society for Rheumatology Biologics Register for rheumatoid arthritis / M. Kihara, R. Davies, L. Kearsley-Fleet [et al.] // Clin. Rheumatol. - 2017. - Vol. 36, № 2. - P. 241250.

226. Using lifestyle factors to identify individuals at higher risk of inflammatory polyarthritis (results from the European Prospective Investigation of Cancer-Norfolk and the Norfolk Arthritis Register - the EPIC-2-NOAR

Study) / M. Lahiri, R. N. Luben, C. Morgan [et al.] // Ann. Rheum. Dis. -2014. - Vol. 73, № 1. - P. 219-226.

227. Vestweber, D. Adhesion and signaling molecules controlling the transmigration of leukocytes through endothelium / D. Vestweber // Immunol. Rev. - 2007. - Vol. 218. - P. 178-196.

228. Volin, M. V. Interleukin-18: a mediator of inflammation and angio-genesis in rheumatoid arthritis / M. V. Volin, A. E. Koch // J. Interferon. Cytokine Res. - 2011. - Vol. 31, № 10. - P. 745-751.

229. Yoshida, H. Anti-IL-6 receptor antibody supressess systemic bone loss by not only normalizing bone resorption but also enhancig bone formation in a mouse model of collgen-induced arthritis / H. Yoshida, T. Ima-gawa, M. Hashizume // Ann. Rheum. Dis. - 2013. - Vol. 72, Suppl. 3. - P. 190.

230. Yoshizaki, K. Suppressing hepcidin by tocilizumab effectively improve anemia in inflammatory diseases: clinical evidence and basic mechanisms / K. Yoshizaki, S.-N. J. Song, H. Kawabata // Blood. - 2014. - Vol. 124, № 21. - P. 4006.