Роль витамина D в генезе невынашивания беременности ранних сроков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ковалева Ирина Владимировна

• Ковалева Ирина Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Ковалева Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Невынашивание беременности. Частота, формы, статистический показатель, мультифакториальность заболевания

1.2 Угрожающий выкидыш. Критерии постановки диагноза. Основные факторы риска прерывания беременности

1.3 Этиология самопроизвольного аборта и угрожающего выкидыша. Патогенетический механизм имплантационного периода

1.4 Классические и неклассические функции витамина D. Влияние на иммунную систему. Рецепторы к витамину Б

1.5 Витамин Б и беременность

1.6 Оптимальный уровень витамина D при беременности. Профилактические дозы и лечение

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Первый этап исследования. Оценка экспрессии витамина D и его рецептора VDR в хорионах при неразвивающейся и прогрессирующей беременности, прерванной по желанию женщины

2.2 Второй этап исследования. Клинико-лабораторные особенности течения I триместра беременности и его исходы при различном уровне витамина Б

2.3 Третий этап исследования. Оценка эффективности комплексной медикаментозной терапии угрожающего выкидыша в I триместре гестации у пациенток с дефицитом витамина Б

2.4 Четвертый этап исследования. Анализ полиморфизма т$731236 (Тад1) гена рецептора витамина Б (¥ОК) в I триместре беременности

2.5 Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОЦЕНКА ЭКСПРЕССИИ ВИТАМИНА D И ЕГО РЕЦЕПТОРА VDR В ХОРИОНАХ ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ И ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ, ПРЕРВАННОЙ ПО ЖЕЛАНИЮ ЖЕНЩИНЫ

3.1 Гистологическое исследование

3.2 Иммуногистохимическое исследование

3.3 Иммунофлуоресцентное исследование

ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ I ТРИМЕСТРА БЕРЕМЕННОСТИ И ЕГО ИСХОДЫ ПРИ РАЗЛИЧНОМ УРОВНЕ ВИТАМИНА D

ГЛАВА 5 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ УГРОЖАЮЩЕГО ВЫКИДЫША В I ТРИМЕСТРЕ ГЕСТАЦИИ У ПАЦИЕНТОК С ДЕФИЦИТОМ ВИТАМИНА D

ГЛАВА 6 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. АНАЛИЗ ПОЛИМОРФИЗМА Я5731236 (TAQ1) ГЕНА VDR У БЕРЕМЕННЫХ С РАЗНЫМ УРОВНЕМ ВИТАМИНА D В I ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

ГЛАВА 7 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль витамина D в генезе невынашивания беременности ранних сроков»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Невынашивание беременности является универсальным, интегрированным ответом женского организма на любое выраженное неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, связанное повреждающим действием экзогенных или эндогенных факторов [8]. Ведущее эндогенное влияние на течение беременности принадлежит дефициту витаминов, микроэлементов и нутриентов. Известно, что витаминодефицитное состояние наблюдается почти у 80% беременных во всем мире, несмотря на высокий уровень развития медицины, просвещенности населения и повсеместной «витаминизации» [54,62,95].

Значительный интерес вызывает витамин D и его влияние на успешное течение беременности. Исследования последних лет определили его важную роль в иммунной регуляции на всех этапах имплантации, инвазии и плацентации [12,55,60]. Доказано, что витамин D может подавлять активность гуморального иммунитета, активируя при этом клеточный [23,88]. Это связано, во-первых, с наличием специфических рецепторов (Vitamin D Receptors, VDR) в клетках различных органов и тканей, что позволило классифицировать витамин D как D-гормон за счет регуляции транскрипции генов в тканях-мишенях [2,100]. Во-вторых, показано, что сама плацента способна не только синтезировать активную форму витамина D, но и экспрессировать все компоненты его сигнальной системы. Так, витамин D является одним из звеньев в ауто-и паракринной иммунной системе, которая запускается во время беременности и позволяет одновременно ингибировать высвобождение цитокинов Th1 и увеличивать высвобождение цитокинов Th2 [2,99,106]. Таким образом, данная модуляция иммунной системы может предотвратить отторжение имплантированного эмбриона.

Степень разработанности научной темы

Изучение функций и роли витамина D является самой популярной научной темой в медицине. За последние 25 лет накоплены многочисленные данные о наличии ассоциации дефицита витамина D с акушерской патологией: преэклампсия [1,89], замедленный рост плода [31,101], сахарный диабет, развивающийся при беременности [86], бактериальный вагиноз [74], самостоятельное прерывание беременности на всех сроках гестации [19,106,107]. Однако гетерогенность популяций не позволяет унифицировать эти данные.

В единичных работах была обнаружена связь между низким уровнем витамина D и увеличением частоты самопроизвольных выкидышей [16,39,106]. Одновременно в других исследованиях было показано наличие VDR у женщин в овариальной ткани, эндометрии, фаллопиевых трубах, а также в децидуальной оболочке и плаценте [2]. Это подтвердило важное действие витамина D, как напрямую через связь с рецепторами, так и опосредованно, через стимуляцию синтеза стероидных гормонов (эстрогенов, прогестерона, тестостерона), которые необходимы для правильного созревания фолликулов и эндометрия, и наступления беременности [1,2,70,80]. В 2018 году была установлена связь между концентрацией витамина D в децидуальной ткани и продукцией провоспалительных цитокинов, и была выдвинута гипотеза о том, что витамин D имеет иммунорегуляторные свойства во время имплантации [82,99].

В дальнейшем было показано, что в системе гуморального иммунитета витамин D ингибирует продукцию IgG, пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, пролиферацию Т-лимфоцитов, пролиферацию клеток Т-хелпера 1 (^1), вследствие чего уменьшается синтез продуцируемых этими клетками цитокинов. И наоборот, витамин D индуцирует цитокины Т-хелпера 2 (^2) и регуляторные Т-клетки (Treg) [2,45]. Возможно, из-за его способности ингибировать ответ приобретенного иммунитета и воспалительной реакции, как агонисты витамина D, так и сам витамин D эффективны в подавлении

аутоиммунных процессов, и влияют на инвазию трофобласта, ремоделирование сосудов и инициацию нормальной плацентации [2].

В настоящий момент отсутствуют исчерпывающие данные о причинах и механизмах развития дефицита витамина Б и его влияния на течение ранних сроков беременности. Остаются открытыми вопросы о целесообразности контроля исходного уровня витамина Б при беременности, индивидуального подбора оптимальных доз и длительности приема препаратов для коррекции его дефицита. Комплексное исследование влияния витамина Б на течение I триместра беременности может объяснить механизмы успешной имплантации эмбриона.

Цель исследования

Оценить роль витамина D в генезе невынашивания беременности ранних сроков.

Задачи исследования

1. Провести морфологическое исследование ткани хориона у пациенток с неразвивающейся беременностью и с прогрессирующей беременностью, но прерванной по желанию женщины хирургическим путем, в I триместре гестации: гистологическое и иммуногистохимическое исследование экспрессии витамина Б и его рецептора VDR.

2. Оценить клинико-лабораторные особенности течения I триместра беременности и его исходы при различном уровне витамина Б.

3. Оценить анамнестическую, клинико-лабораторную и ультразвуковую картину угрожающего выкидыша в I триместре беременности у пациенток с разным уровнем дефицита витамина Б.

4. Изучить полиморфизм г8731236 (Тад1) гена УЭЯ у беременных с разным уровнем витамина D в I триместре гестации.

5. Оценить эффективность комплексной медикаментозной терапии угрожающего выкидыша в I триместре гестации у пациенток с дефицитом витамина Б.

Научная новизна исследования

Впервые верифицирована экспрессия витамина D и его рецептора VDR в синцитиотрофобласте, цитотрофобласте, вневорсинчатом трофобласте, строме ворсин хориона и децидуальной ткани при беременности в I триместре.

Впервые показано, что экспрессия витамина D и его рецептора в тканях хориона при неразвивающейся беременности достоверно ниже, чем при прогрессирующей беременности в I триместре.

Впервые представлена трехмерная реконструкция паттернов экспрессии витамина D и его рецептора VDR в синцитиотрофобласте, цитотрофобласте, вневорсинчатом трофобласте, строме ворсин хориона и децидуальной ткани при прогрессирующей и неразвивающейся беременности I триместра.

Впервые доказано, что беременные с уровнем витамина D в крови ниже 20 нг/мл в I триместре входят в группу риска по развитию угрожающего выкидыша. Чем ниже уровень витамина D, тем выше частота угрозы прерывания беременности и тяжесть клинической картины.

Впервые показана взаимосвязь ультразвуковых маркеров угрожающего выкидыша ранних сроков и уровня витамина D: достоверно установлена отрицательная обратная связь между размером ретрохориальной гематомы и уровнем витамина D при угрожающем выкидыше в I триместре.

Практическая и теоретическая значимость

Впервые выявлено, что в I триместре у 65% беременных Северо-Западного региона имеется дефицитный уровень обеспечения холекальциферолом. Показано, что у 2/3 пациенток с выраженным и умеренным дефицитом витамина D отягощен репродуктивный анамнез (бесплодие, повторные потери беременности, использование программ ВРТ, неудачи ЭКО). Все эти пациентки составляют группу высокого риска по невынашиванию беременности, кому показано определение исходного уровня витамина D как на предгравидарном этапе, так и в I триместре беременности.

Впервые разработана формула прогнозируемого прироста уровня витамина Б, исходя из его исходного уровня и приема препарата (дозы и продолжительности). Показано, что у беременных с выраженным и умеренным дефицитом витамина Б прием препарата на протяжении 6 недель позволяет в 2,3 раза повысить качественный прирост уровня витамина D в крови, но при этом не достигается оптимальный уровень обеспечения холекальциферолом. На фоне заместительной терапии при выраженном дефиците происходит более значимый прирост витамина D в качестве ответа на терапию у пациенток с признаками угрожающего выкидыша в сравнении с пациентками, имеющими физиологическое течение беременности.

Методология исследования

Проведено проспективное исследование, которое включало 4 последовательных взаимосвязанных этапа:

На первом этапе мы хотели подтвердить гипотезу о том, что экспрессия витамина Б и его рецептора участвует в процессе инвазии трофобласта, для этого была проведена сравнительная морфологическая оценка хорионов при неразвивающейся и прогрессирующей беременности I триместра.

Затем, на втором этапе мы анализировали особенности анамнеза включенных в исследование беременных в I триместре, по 362 параметрам, оценили уровень витамина D в сыворотке крови и изучили течение беременности в зависимости от исходного уровня витамина Б.

На третьем этапе мы провели оценку лекарственной коррекции дефицита витамина D в зависимости от исходного уровня, индивидуально подобранного курса, дозировки и наличия угрозы прерывания беременности.

На завершающем 4 этапе для оценки вклада генетического фактора нами было проведено пилотное исследование - проанализирован полиморфизм (г8731236) гена УБЯ у беременных с разным уровнем витамина D в I триместре беременности.

Положения, выносимые на защиту

1. В I триместре беременности экспрессия витамина D и его рецептора VDR происходит во всех тканях хориона и децидуальной ткани. При прогрессирующей беременности установлена высокая экспрессия и витамина D и его рецептора. При неразвивающейся беременности уровень экспрессии витамина D и его рецептора достоверно низкий.

2. При дефицитном обеспечении холекальциферолом угрожающий выкидыш в I триместре беременности диагностируется в 9 раз чаще, чем при нормальном. При этом, уровень витамина D в плазме крови обратно пропорционален объему ретрохориальной гематомы.

3. При дефиците и недостаточности витамина D в I триместре беременности на фоне заместительной терапии холекальциферолом происходит его двухкратный качественный прирост в течение 6 недель вне зависимости от наличия клинических проявлений угрожающего выкидыша. Основным прогностическим критерием достижения целевого уровня витамина D является его исходное значение.

Апробация результатов

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, 5 статей в ведущих периодических изданиях, индексируемых в международной реферативной базе данных Scopus и рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки России для публикации результатов научных исследований, 2 статьи индексируются в базе данных RSCI на платформе Web of Science. Опубликована глава в руководстве для врачей «Ранние репродуктивные потери».

Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (приказ № 97 от 27.06.2019).

Результаты работы внедрены и используются в клинической практике научно-поликлинического отделения, отделения репродуктологии и патологии беременности ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», амбулаторного отделения ООО «АВА-ПЕТЕР».

Результаты работы представлены в формате устных докладов на ISGE (18 World Congress on Gynecological Endocrinology), 7-10 марта 2018 г., Флоренция, Италия; на The 3rd World Congress on Recurrent Pregnancy Loss (WCRPL 2018), 27-29 июня 2018 г., Мадрид, Испания; на XIX Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя», 26-28 сентября 2018 г., Москва; на International Conference on Paradigm Changes in the Management of Early Pregnancy and Pregnancy Loss PCMEP 2019, 22-24 февраля 2019 г., Лондон, Великобритания; на XX Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» 26-28 июня 2019 г., Сочи; на 27th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI), 21-23 ноября 2019 г., Париж, Франция; на The 19th Gynecological Endocrinology World Congress - virtual edition, 2-5 декабря 2020 г., Флоренция, Италия; на I Конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного», 20-22 мая 2021 г., Cанкт-Петербург; на 2nd International Conference on Paradigm Changes in the Management of Early Pregnancy and Pregnancy Loss (PCMEP), 2-5 декабря 2021 г., Дубай, ОАЭ; на III Общероссийской научно-практической конференции для акушеров-гинекологов «Оттовские чтения», 12-13 ноября 2021 г., Санкт-Петерубрг; на II Конференции с международным участием «Здоровье женщины, плода, новорожденного», 21-23 апреля 2022 г., Cанкт-Петербург; на 19 Всемирном конгрессе по репродукции человека, 15-18 мая 2023 г., Венеция, Италия; на XXV Юбилейном Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя», 1-3 октября 2024 г., Москва.

Результаты работы представлены в формате постерных докладов на The 3rd World Congress on Recurrent Pregnancy Loss (WCRPL 2018), 27-29 июня 2018 года, Мадрид, Испания, на XXVI European Congress of Perinatal Medicine, 5-8 сентября 2018 года, Санкт-Петербург, на XIX и VI Съездах акушеров-гинекологов России Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» 26-28 сентября 2018 года, Москва, на XXII Международной медико-биологической научной конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье» 20 апреля 2019 года, СПБГУ, Санкт-Петербург,

на The 19th Gynecological Endocrinology World Congress - virtual edition 2-5 декабря 2020 года, 2nd International Conference on Paradigm Changes in the Management of Early Pregnancy and Pregnancy Loss (PCMEP) 2-5 декабря 2021 года, Дубай, ОАЭ.

Личный вклад автора в исследование

Автором диссертационного исследования самостоятельно были проведены: сбор анамнестических данных, систематизация и формирование базы данных клинического обследования, сбор биологического материала с полноценно выполненным преаналитическим этапом подготовки образцов крови, тканей хориона, статистическая обработка базы данных с анализом и обобщением результатов исследования. Под руководством сотрудников патологоанатомического отделения и лаборатории иммуногистохимии автором было проведено морфологическое исследование, включающее следующие методы: гистологический, иммуногистохимический, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия, цифровая микроскопия и морфометрия. Анализ и статистическая обработка материала, интерпретация полученных результатов, сопоставление с данными литературы, формулировка выводов и разработка практических рекомендаций, подготовка материалов диссертационного исследования проведены автором самостоятельно.

Структура и объем диссертации

Диссертационное исследование изложено на 125 страницах машинописного текста и состоит из ведения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, клинических примеров и списка литературы. Список литературы состоит из 107 источников, включая 13 отечественных и 94 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 29 таблицами и 39 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Невынашивание беременности. Частота, формы, статистический показатель, мультифакториальность заболевания

Рост числа бесплодных супружеских пар с невынашиванием беременности в анамнезе и снижение рождаемости являются неблагоприятными прогностическими признаками в демографической ситуации на территории Российской Федерации. Так, согласно данным Росстата, представленным в отчетах по социально-экономическому положению, число родившихся на 1000 человек в 2023 году составило 8,7, что приближается к рекордно низкому показателю с 1999 года, когда он был на уровне 8,3 [51]. По официальным данным РОАГ (Российского общества акушеров-гинекологов), представленным в 2021 году, частота бесплодных супружеских пар составляет от 17,2 до 24% в зависимости от региона нашей страны [5], а частота ранних репродуктивных потерь достигает от 10 до 20% всех клинически диагностированных беременностей. Самопроизвольный выкидыш с предшествующей ему угрозой прерывания беременности - самое частое осложнение беременности и по определению характеризуется невынашиванием беременности/самопроизвольным прерыванием беременности до 22 недель гестации [75].

По данным современных клинических рекомендаций «Выкидыш (самопроизвольный аборт)» Российского общества акушеров-гинекологов от 2023 года - около 80% выкидышей происходит до 12 недель беременности. Так, хромосомная анеуплоидия (ХА) у эмбриона/плода является наиболее частой причиной выкидыша в 1-м триместре беременности и составляет 41-50% [79]. Исторически термин «аборт» использовался для обозначения любого прерывания беременности до 22 недель, хотя многие ведущие профессиональные организации в настоящее время рекомендуют использовать вариации терминов «выкидыш» или «потеря беременности»/«невынашивание беременности» (например, угрожающий выкидыш, угроза прерывания беременности), поскольку пациенты предпочитают именно эту терминологию [21].

При исключении генетической составляющей спорадического выкидыша выделяют следующие причины самопроизвольного прерывания беременности до 22 недель: анатомические, инфекционные, эндокринные, иммунологические и другие факторы, которые входят в понятие идиопатического невынашивания [4].

Известно, что вагинальные кровотечения и спастические боли внизу живота на ранних сроках беременности чрезвычайно распространены. Исследования показали, что у беременных до 22 недель гестации в 25% случаев наблюдается угрожающий выкидыш, который симптоматически проявляется вагинальными кровотечениями и/или кровянистыми выделениями, болями внизу живота и/или ретрохориальной гематомой, что в 12-57% случаев заканчивается прерыванием беременности на ранних сроках. Сильное кровотечение, особенно если оно сопровождается болью или спазмами, имеет значительно худший прогноз, чем легкое кровотечение или кровянистые выделения [45,66].

Беременность, осложненная угрожающим выкидышем, также имеет повышенный риск неблагоприятных исходов на более поздних сроках гестации, включая потерю беременности, преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, замедленный рост и недостаточность питания плода и отслойку плаценты [72].

1.2 Угрожающий выкидыш. Критерии постановки диагноза.

Основные факторы риска прерывания беременности

Угрожающий выкидыш, также называемый «угроза прерывания беременности» или «угроза прерывания беременности на ранних сроках», обычно симптоматически проявляется вагинальными кровотечениями, болями спастического характера внизу живота и поясничной области и тонусом матки при жизнеспособной беременности до 22 недель гестации, хотя чаще всего данное осложнение характерно для первого триместра [20]. Кровяные выделения из половых путей и спазмы в первом триместре также являются частыми симптомами раннего прерывания беременности и неполного выкидыша. Однако характерными клиническими проявлениями угрозы выкидыша являются

соответствие размеров тела матки сроку беременности, отсутствие укорочения шейки матки (ШМ), закрытый наружный зев без выхода продуктов зачатия, отсутствие признаков гибели плода или эмбриона при УЗИ органов малого таза [45].

К ультразвуковым критериям угрожающего выкидыша относятся: сомкнутый наружный зев шейки матки, наличие сердцебиения эмбриона (с 5-6 недель или при КТР>7 мм) или плода, возможны признаки отслойки хориона/плаценты с формированием гематомы: ретрохориальной, ретроплацентарной, заоболочечной (ретроамниотической), или кровотечения из половых путей [3,21,77].

Анализируя симптомы угрожающего выкидыша, примерно у 25% беременных в I триместре наблюдаются кровотечения из половых путей той или иной степени, причем у половины из этих пациенток наступает раннее прерывание беременности [45].

Кровотечение во время угрозы выкидыша обычно бывает легким или умеренным; более сильное кровотечение, превышающее типичный менструальный цикл, связано с повышенным риском потери беременности. Также часто наблюдаются периодические спазмы, надлобковая боль, давление в области таза или боль в пояснице [63].

Кровотечение из-за субхорионического кровоизлияния или гематомы возникает в 18-22% случаев беременности и является вторичным по отношению к кровотечению между плодными оболочками и базальной децидуальной оболочкой. Хотя небольшие субхорионические гематомы не связаны с повышенным риском выкидыша, было обнаружено, что гематомы, размер которых превышает две трети окружности плодного яйца, имеют повышенный риск прогрессирования потери беременности. Точную этиологию угрозы выкидыша не всегда можно определить, однако, в случаях, когда кровотечение связано с угрозой прерывания беременности на ранних сроках, хромосомные аномалии плода являются наиболее распространенными причинами всех ранних выкидышей, присутствующими как минимум в половине случаев патологии

беременности [17,21]. Патофизиология угрожающего выкидыша зависит от этиологии симптомов. Субхорионическое кровоизлияние вызвано кровотечением между базальной децидуальной оболочкой и плодным мешком [75].

1.3 Этиология самопроизвольного аборта и угрожающего выкидыша.

Патогенетический механизм имплантационного периода

По определению Кошелевой Н.Г. (2002), невынашивание беременности является универсальным, интегрированным ответом женского организма на любое выраженное неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, связанное с повреждающим действием экзогенных или эндогенных факторов [8]. Поэтому физиологическое течение I триместра беременности зависит от множества факторов внешней и внутренней среды: совокупность из генетической состоятельности эмбриона, наличие иммунологической толерантности по отношению к организму матери, баланса гормонов, полноценности работы рецепторного профиля эндометрия, анатомическая сформированность матки. Недостаточность одного из перечисленных факторов может приводить к сбою в работе системы «мать-плацента-плод», что определяет течение беременности и может способствовать развитию различных акушерских осложнений, таких как преждевременное прерывание беременности на любом сроке гестации, преэклампсия, плацентарная недостаточность, задержка роста плода (ЗРП), антенатальная гибель плода [6].

По данным руководства для врачей (Коган И.Ю. и соавт., 2018), процессы имплантации у человека происходят в краткосрочный отрезок времени, который называется окном имплантации или периодом рецептивности (приблизительно 6-8 день после пика ЛГ). В нормальных условиях формирование обеспечивается циклическим действием на эндометрий половых стероидных гормонов, вызывающих его трансформацию на тканевом, клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях организации. Более того, на 5-6 неделях беременности наблюдается активный процесс инвазии трофобласта, приводящий к значительному расширению и раскрытию просвета спиральных артерий,

значительному приросту маточно-плацентарного кровотока. После 6-8 недель хорион начинает продуцировать основное количество прогестерона [7], и в этот же период происходит активное формирование плаценты.

Самопроизвольное прерывание беременности в большинстве всех случаев приходится на I триместр. При этом, в группах высокого риска по невынашиванию - угроза её прерывания сопровождает каждую последующую беременность на протяжении всего гестационного периода. Риск повторных неудач высок и, если не предпринимать реабилитационных и лечебных мер на предгравидарном этапе и с ранних сроков гестации беременность прерывается в 50% случаях [12,13].

Известно, что низкий уровень прогестерона в I триместре беременности может служить прогностическим маркёром в развитии угрожающего выкидыша. Для коррекции прогестероновой недостаточности далеко не всегда оказывается обоснованным назначение только лишь сохраняющей терапии монопрепаратами, которая основана на восполнении работы «желтого тела беременности» (особенно при нормальном кариотипе плода), так как причиной ранних репродуктивных потерь является не только низкий уровень прогестерона в организме женщины, но недостаточная продукция гормонов и активных биологических молекул самим хорионом.

На протяжении всего I триместра гестации закладываются основы «сотрудничества» между двумя организмами. Так, взаимодействие между клетками плода и матери создает уникальную «трофическую» среду, при этом особая роль отведена ее витаминному и микронутриентному составу, который определяет адекватную работу всех метаболических процессов сразу в двух организмах: рост и правильное развитие эмбриона в матке и защиту здоровья беременной и плода от повреждающих действий экзогенных и эндогенных факторов [6].

Общепринятым индикатором внутреннего микронутриентного состава среды является витамин Б, который через свое комплексное многофакторное действие благотворно влияет на метаболические и иммунные процессы в организме матери [6,55,60]. В ранние сроки беременности трофобласт одновременно производит

и отвечает на воздействие витамина Б, который оказывает местную противовоспалительную реакцию и параллельно индуцирует рост децидуальной ткани для успешной беременности [6,73].

1.4 Классические и неклассические функции витамина Б.

Влияние на иммунную систему. Рецепторы к витамину Б

Классические эффекты витамина В

На данный момент существуют два вида эффектов витамина Б, которые основаны на его действии в организме как витамина и как стероидного гормона, это «классические» или «скелетные» эффекты, связанные с его влиянием на кальциево-фосфорный обмен и минеральную плотность костной ткани, и «неклассические» или «нескелетные» биологические эффекты [2,67]. Эндокринные эффекты 1,25(OH)2D, необходимого для минерализации костей, теперь хорошо изучены. К классическим эффектам относятся следующие: обмен кальция, синтез паратгормона, обмен фосфатов/кальция в почках, дифференцировка и функции остеобластов и остеокластов [2]. Кальцитриол позволяет абсорбировать кальций из кишечника и оказывает плейотропное действие на костные клетки, поддерживая минеральный гомеостаз [22]. Тяжелый дефицит 25(ОЩО может вызвать патологии, характерные для нарушения минерализации костей, рахита у детей и остеомаляции у взрослых [50]. Точно так же в настоящее время хорошо известна роль этого витаминного гормона в предотвращении остеопоротических переломов. Однако на протяжении многих лет вопрос о внескелетных эффектах у человека продолжает дискутироваться.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковалева Ирина Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Витамин D и гестационные риски / И.Е. Зазерская, Е.С. Шелепова, Л.В. Ширинян [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2016. - Т.2. - С. 48.

2. Влияние витамина D на репродуктивное здоровье женщины / М.О. Баклейчева, И.В. Ковалева, О.Н. Беспалова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2018. - Т.67, № 3. - С. 4-19. DOI: 10.17816/JOWD6734-19.

3. Выкидыш (самопроизвольный аборт): клинические рекомендации. - РОАГ, 2023. - 25 с.

4. Гинекология. Национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова [и др.] 2-е изд., перераб. и дополненное. - Издательство: ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 1008 с.

5. Женское бесплодие-2021: клинические рекомендации Минздрава РФ. URL https://moniiag.ru/wp-content/uploads/2019/07/Klinicheskie-rekomendatsii. -ZHenskoe-besplodie.pdf.

6. Ковалева, И.В. Оценка влияния уровня витамина D на течение беременности I триместра / И.В. Ковалева, М.О. Баклейчева, О.Н. Беспалова // Медицинский совет. - 2021. - Т.21, № 2. - P. 131-137. https://D0I.org/10.21518/2079-701X-2021-21-2-131-137/.

7. Коган, И.Ю. Протоколы стимуляции яичников в циклах ЭКО: руководство для врачей // И.Ю. Коган, А.М. Гзгзян, Е.А. Лесик. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 160 с. ISBN: 978-5-9704-5592-0.

8. Кошелева, Н.Г. Невынашивание беременности. Этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение: учебное пособие / Н.Г. Кошелева, О.Н. Аржанова, Т.А. Плужникова. - Санкт-Петербург: ООО «Издательство Н-Л», 2002. - 59 с.

9. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». - Москва, 2021. - 98 с. ISBN: 978-5-6045953-3-6.

10. Рамазанова, Ф.У. Профилактика повторных репродуктивных потерь после неразвивающейся беременности: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Ф.У. Рамазанова. - Москва, 2023. - 24 с.

11. Российская ассоциация эндокринологов, ФГБУ «Эндокринологический научный центр», Министерство здравоохранения Российской Федерации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение профилактика: клинические рекомендации. - 2015. URL: https://raeorg.ru/system/files/documents/pdf/ kr342_deficit_vitamina_d_u_vzroslyh.pdf (дата обращения: 01.10.2024).

12. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. - М., 2010. - 536 с.

13. Экспрессия витамина D и его рецепторов в ворсинчатом хорионе при неразвивающейся беременности / О.Н. Беспалова, М.О. Баклейчева, И.В. Ковалева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - Т.11. - С. 89-96. https://dx.D0I.org/10.18565/aig.2019.11.89-96.

14. 1 alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 and 24,25-dihydroxyvitamin D3 in vitro synthesis by human decidua and placenta / Y. Weisman, A. Harell, S. Edelstein [et al.] // Nature. - 1979. - Vol.281, N 5729. - P. 317-9.

15. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits the differentiation and migration of T(H)17 cells to protect against experimental autoimmune encephalomyelitis / J.-H. Chang, H.-R. Cha, D.S. Lee [et al.] // PLoS ONE. - 2010. - Vol.5, N 9. - P. e12925.

16. 1,25-Dihydroxy-vitamin D3 regulates NK-cell cytotoxicity, cytokine secretion, and degranulation in women with recurrent pregnancy losses / K. Ota, S. Dambaeva, M.W. Kim [et al.] // Eur J Immunol. - 2015. - Vol.45, N 11. - P. 3188-99. DOI: 10.1002/eji.201545541.

17. A cross-sectional survey of pregnant women's knowledge of chromosomal aneuploidy and microdeletion and microduplication syndromes / J. Yang, M. Chen, X. Ye [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2021. - Vol.256. - P. 82-90.

18. Abedi, S. Effect of Vitamin D supplementation on intracytoplasmatic sperm injection outcomes: A randomized doubled-blind placebo-controlled trial / S. Abedi, M. Taebi, M.H. Nasr Esfahani // Int. J. Fertil. Steril. - 2019. - Vol.13. - 18-23.

19. Altered decidual and placental catabolism of vitamin D may contribute to the aetiology of spontaneous miscarriage / H. Hou, J.Y. Zhang, D. Chen [et al.] // Placenta. - 2020. - Vol.92. - P. 1-8. DOI: 10.1016/j.placenta.2020.01.013.

20. American College of Obstetricians and Gynecologists and the Society for Maternal-Fetal Medicine / J.L. Ecker, A. Kaimal, B.M. Mercer [et al.] // N 3 summary: Periviable birth. Am J Obstet Gynecol. - 2015. - Vol.213, N 5. - P. 604-14.

21. American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins-Gynecology. ACOG Practice Bulletin No. 200: Early Pregnancy Loss // Obstet Gynecol. 2018. - Vol.132, N 5. - P. e197-e207. DOI: 10.1097/AOG.0000000000002899.

22. Anderson, P.H. Vitamin D Activity and Metabolism in Bone / P.H. Anderson // Curr Osteoporos Rep. - 2017. - Vol.15, N 5. - P. 443-9.

23. Arnson, Y. Vitamin D and autoimmunity: new aetiological and therapeutic considerations / Y. Arnson, H. Amital, Y. Shoenfeld // Ann Rheum Dis. - 2007. - Vol.66, N 9. - P. 1137-42.

24. Association of preconception serum 25-hydroxyvitamin D concentrations with livebirth and pregnancy loss: a prospective cohort study / S.L. Mumford, R.A. Garbose, K. Kim [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2018. - Vol.6, N 9. - P. 725-732. DOI: 10.1016/S2213-887(18)30153-0.

25. Association of subclinical vitamin D deficiency in newborns with acute lower respiratory infection and their mothers / G. Karatekin, A. Kaya, O. Salihoglu [et al.] // Eur J Clin Nutr. - 2009. - Vol.63, N 4. - P. 473-7.

26. Associations between polymorphisms in VDR gene and the risk of osteoporosis: a meta-analysis / L.L. Jiang, C. Zhang, Y. Zhang [et al.] // Arch Physiol Biochem. - 2022. - Vol.128, N 6. - P. 1637-1644. DOI: 10.1080/13813455.2020.1787457.

27. Bouillon, R. Vitamin D: calcium and bone homeostasis during evolution / R. Bouillon, T. Suda //Bonekey Rep. - 2014. - Vol.3. - P. 480.

28. Bulet, P. Anti-microbial peptides: from invertebrates to vertebrates / P. Bulet, R. Stöcklin, L. Menin // Immunol Rev. - 2004. - Vol.198. - P. 169-84.

29. Calcitriol inhibits TNF-alpha-induced inflammatory cytokines in humantrophoblasts / L. Díaz, N. Noyola-Martínez, D. Barrera [et al.] // J Reprod Immunol. - 2009. - Vol.81, N 1. - P. 17-24. DOI: 10.1016/j.jri.2009.02.005.

30. Carlberg, C. Nutrigenomics of Vitamin D / C. Carlberg // Nutrients. - 2019. -Vol.11, N 3. - P. 676. DOI: 10.3390/nu11030676.

31. Chang, S.W. Vitamin D and health - The missing vitamin in humans / S.W. Chang, H.C. Lee // Pediatr Neonatol. - 2019. - Vol.60, N 3. - P. 237-244. DOI: 10.1016/j.pedneo.2019.04.007.

32. Chao, G. Correlation Between Hashimoto's Thyroiditis-Related Thyroid Hormone Levels and 25-Hydroxyvitamin D / G. Chao, Y. Zhu, L. Fang // Front Endocrinol (Lausanne). - 2020. - Vol.11. - P. 4.

33. Concentraciones palsmáticas de 25-OH vitamina D y paratohormona en sangre de cordón umbilical / S. Ortigosa Gómez, O. García-Algar, A. Mur Sierra, [et al.] // Rev. Esp. Salud Pública. - 2015. - Vol.89. - P. 75-83.

34. Confino-Cohen, R. Vitamin D, asthma prevalence and asthma exacerbations: a large adult population-based study / R. Confino-Cohen, I. Brufman, A. Goldberg [et al.] Allergy. - 2014. - Vol.69, N 12. - P. 1673-80.

35. Convergence of IL-1beta and VDR activation pathways in human TLR2/1-induced antimicrobial responses / P.T. Liu, M. Schenk, V.P. Walker [et al.] // PLoS One. - 2009. - Vol.4, N 6. - P. e5810. DOI: 10.1371/journal.pone.0005810.

36. Cutting edge: vitamin D-mediated human antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis is dependent on the induction of cathelicidin / P.T. Liu, S. Stenger, D.H. Tang [et al.] // J Immunol. - 2007. - Vol.179, N 4. - P. 2060-3.

37. Dawodu, A. Prevention of Vitamin D deficiency in mothers and infants worldwide-A paradigm shift / A. Dawodu, C.L. Wagner // Paediatr. Int. Child Health. - 2012. - Vol.32. - P. 3-13.

38. Delanghe, J.R. Behind the scenes of vitamin D binding protein:more than vitamin D binding / J.R. Delanghe, R. Speeckaert, M.M. Speeckaert // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2015. - Vol.29, N 5. - P. 773-86.

39. Effects of MTHFR C677T polymorphism on vitamin D, homocysteine and natural killer cell cytotoxicity in women with recurrent pregnancy losses / K. Ota, T. Takahashi, A. Han [et al.] // Hum Reprod. - 2020. - Vol.35, N 6. - P. 1276-1287. DOI: 10.1093/humrep/deaa095.

40. Effects of vitamin D repletion on glycemic control and inflammatory cytokines in adolescents with type 1 diabetes / E.M. Shih, S. Mittelman, P. Pitukcheewanont [et al.] // Pediatr Diabetes. - 2016. - Vol.17, N 1. - P. 36-43.

41. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol.96, N 7. -P. 1911-30. DOI: 10.1210/jc.2011-0385.

42. ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology Guideline on the management of recurrent pregnancy loss, 2022). URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss (дата обращения: 01.10.2024).

43. Fatty Acid Oxidation in Zebrafish Adipose Tissue Is Promoted by 1a,25(OH)2D3 / X. Peng, G. Shang, W. Wang [et al.] // Cell Rep. - 2017. - Vol.19, N 7.

- P. 1444-55.

44. Gombart, A.F. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3 / A.F. Gombart, N. Borregaard, H.P. Koeffler // FASEB J.

- 2005. - Vol.19, N 9. - P. 1067-77.

45. Hendriks, E. First Trimester Bleeding: Evaluation and Management / E. Hendriks, H. MacNaughton, M.C. MacKenzie // Am Fam Physician. - 2019. - Vol.99, N 3. - P. 166-174.

46. High-Dose Vitamin D Supplementation Significantly Affects the Placental Transcriptome / A.L. Vestergaard, M.K. Andersen, R.V. Olesen [et al.] // Nutrients. - 2023. - Vol.15, N 24. - P. 5032. DOI: 10.3390/nu15245032.

47. Holick, M.F. Skin as the site of vitamin D synthesis and target tissue for 1,25-dihydroxyvitamin D3. Use of calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D3) for treatment of psoriasis / M.F. Holick, E. Smith, S. Pincus // Arch Dermatol. - 1987. - Vol.123, N 12. - P. 1677-1683a.

48. Holick, M.F. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention / M.F. Holick // Rev Endocr Metab Disord. - 2017. - Vol.18, N 2. - P. 153-165. DOI: 10.1007/s11154-017-9424-1.

49. Holick, M.F. Vitamin D and skin physiology: a D-lightful story / M.F. Holick, T.C. Chen, Z. Lu [et al.] // J Bone Miner Res. - 2007. - Vol.22, Suppl.2. - P. V28-33.

50. Holick, M.F. Vitamin D deficiency / M.F. Holick // N Engl J Med. - 2007. -Vol.357, N 3. - P. 266-81.

51. https://www.iminfin.ru/news/566-demograficheskie-itogi-2023-goda.

52. Huang, Y. Inflammatory bowel disease related innate immunity and adaptive immunity / Y. Huang, Z. Chen // Am J Transl Res. - 2016. - Vol.8, N 6. - P. 2490-7.

53. Humoral and cellular autoimmunity in women with recurrent pregnancy losses and repeated implantation failures: A possible role of vitamin D / J. Kwak-Kim, A. Skariah, L. Wu [et al.] // Autoimmun Rev. - 2016. - Vol.15, N 10. - P. 943-7. DOI: 10.1016/j.autrev.2016.07.015.

54. Hypovitaminosis D in pregnancy in the Mediterranean region: A systematic review / S. Karras, S.A. Paschou, E. Kandaraki [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. -2016. - Vol.70. - P. 979-986.

55. Immunological role of vitamin D at the maternal-fetal interface / J.A. Tamblyn, M. Hewison, C.L. Wagner [et al.] // J Endocrinol. - 2015. - Vol.224, N 3. - P. R107-121. https://DOI.org/10.1530/JOE-14-0642.

56. Immunomodulatory Effects of Vitamin D in Pregnancy and Beyond / F. Cyprian, E. Lefkou, K. Varoudi [et al.] // Front. Immunol. - 2019. - Vol.10. - P. 2739. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02739.

57. Influence of Vitamin D on Islet Autoimmunity and Beta-Cell Function in Type 1 Diabetes / M. Infante, C. Ricordi, J. Sanchez [et al.] // Nutrients. - 2019. -Vol.9. - P. 2185.

58. Ismail, N.A. Vitamin D in gestational diabetes mellitus and its association with hyperglycaemia, insulin sensitivity and other factors / N.A. Ismail, N.A. Mohamed Ismail, K.M. Bador // J Obstet Gynaecol. - 2021. - Vol.41, N 6. - P. 899-903. DOI: 10.1080/01443615.2020.1820462.

59. Karras, S.N. Understanding vitamin D metabolism in pregnancy: from physiology to pathophysiology and clinical outcomes / S.N. Karras, C.L. Wagner, V.D. Castracane // Metabolism. - 2018. - Vol.86. - P. 112-123. DOI: 10.1016/j.metabol.2017.10.001.

60. Kiely, M.E. Vitamin D in pregnancy: Where we are and where we should go. / M.E. Kiely, C.L. Wagner, D.E. Roth // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2020. -Vol.201. - P. 105669. https://DOI.org/10.1016/jjsbmb.2020.105669.

61. Liu C.C. Potential benefits of vitamin D supplementation on pregnancy / C.C. Liu, J.P. Huang // J Formos Med Assoc. - 2023. - Vol.122, N 7. - P.557-563. DOI: 10.1016/j.jfma.2023.02.004.

62. Low maternal Vitamin D status during the second trimester of pregnancy: A cross-sectional study in Wuxi, China / J.P. Xiao, J. Zang, J.J. Pei [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol.10. - P. e0117748.

63. Maternal and neonatal outcomes of adolescent pregnancy / V. Karata§li, A.G. Kanmaz, A.H. tnan [et al.] // J Gynecol Obstet Hum Reprod. - 2019. - Vol.48, N 5.

- P. 347-350.

64. Maternal vitamin D intakes during pregnancy and child health outcome / E. Nasantogtokh, D. Ganmaa, S. Altantuya [et al.] //J Steroid Biochem Mol Biol. - 2023.

- Vol.235. - P. 106411. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2023.106411.

65. Meta-analysis of the association between vitamin D and autoimmune thyroid disease / J. Wang, S. Lv, G. Chen [et al.] // Nutrients. - 2015. - Vol.7, N 4. - P. 2485-98.

66. Mouri, M. Threatened Miscarriage / M. Mouri, H. Hall, T.J. Rupp // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024. PMID: 28613498.

67. Non-classical effects of vitamin D: Non-bone effects of vitamin D / A.G. Lopez, V. Kerlan, R. Desailloud // Ann Endocrinol (Paris). - 2021. - Vol.82, N 1.

- P. 43-51. DOI: 10.1016/j.ando.2020.12.002.

68. Palacios, C. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? / C. Palacios, L. Gonzalez // J Steroid BiochemMol Biol. - 2014. -Vol.144(Pt A). - P. 138-45. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2013.11.003.

69. Pierrot-Deseilligny, C. Vitamin D and multiple sclerosis: An update / C. Pierrot-Deseilligny, J.C. Souberbielle [et al.] Mult Scler. Relat. Disord. -2017. - Vol.14. - P. 35-45.

70. Pike, J.W. Regulation of target gene expression by the vitamin D receptor-an update on mechanisms / J.W. Pike, M.B. Meyer, K.A. Bishop // Rev Endocr Metab Disord. - 2012. - Vol.13, N 1. - P. 45-55.

71. Prenatal Vitamin D supplementation reduces risk of asthma/recurrent wheeze in early childhood: A combined analysis of two randomized controlled trials / H.M. Wolsk, B.L. Chawes, A.A. Litonjua [et al.] // PLoS ONE. - 2017. - Vol.12.

- P.e0186657.

72. Progestogen for treating threatened miscarriage / H.A. Wahabi, A.A. Fayed, S.A. Esmaeil [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2018. - Vol.8, N 8. -P. CD005943.

73. Recurrent pregnancy loss and vitamin D: A review of the literature / D.R. Gon5alves, A. Braga, J. Braga [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2018. - Vol.80, N 5. - P. e13022. https://DOI.org/10.1111/aji.13022.

74. Relationship between vitamin D status and the vaginal microbiome during pregnancy / K.K. Jefferson, H.I. Parikh, E.M. Garcia [et al.] // J Perinatol. - 2019. -Vol.39, N 6. - P. 824-836. DOI: 10.1038/s41372-019-0343-8.

75. Role of ultrasound in the evaluation of first-trimester pregnancies in the acute setting / V.A. Murugan, B.O. Murphy, C. Dupuis [et al.] // Ultrasonography. -2020. - Vol.39, N 2. - P. 178-189.

76. Samuel, S. Vitamin D's role in cell proliferation and differentiation / S. Samuel, M.D. Sitrin // Nutr Rev. - 2008. - Vol.66, N 10 (Suppl. 2). - P. S116-24. DOI: 10.1111/j.1753-4887.2008.00094.x.

77. Scibetta, E.W. Ultrasound in Early Pregnancy: Viability, Unknown Locations, and Ectopic Pregnancies / E.W. Scibetta, C.S. Han // Obstet Gynecol Clin North Am. -2019. - Vol.46, N 4. - P. 783-95.

78. The Effect of Serum 25-Hydroxyvitamin D on Elevated Homocysteine Concentrations in Participants of a Preventive Health Program / T.M. Pham, J.P. Ekwaru, S.S. Mastroeni [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol.11, N 8. - P. e0161368. DOI: 10.1371/journal.pone.0161368.

79. The genetic architecture of sporadic and multiple consecutive miscarriage / T. Laisk, A.L.G. Soares, T. Ferreira [et al.] // J. Nat Commun. - 2020. - Vol.11, N 1. -P. 5980. DOI: 10.1038/s41467-020-19742-5.

80. The impact of VDR expression and regulation in vivo / S.M. Lee, M.B. Meyer, N.A. Benkusky [et al.] // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2018. - Vol.177. - P. 36-45. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2017.06.002.

81. The Influence of Vitamin D on Pregnancy and Outcomes: Current Knowledge and Future Perspectives / Z. Kurmangali, B. Abdykalykova, A. Kurmangali [et al.] // Gynecol Obstet Invest. - 2024. - Vol.89, N 4. - P. 261-266. DOI: 10.1159/000538085.

82. The Role of Vitamin D in Fertility and during Pregnancy and Lactation: A Review of Clinical Data / S. Pilz, A. Zittermann, R. Obeid [et al.] // Int J Environ Res Public Health. - 2018. - Vol.15, N 10. - P. 2241. DOI: 10.3390/ijerph15102241.

83. The VDR gene FokI polymorphism is associated with gestational diabetes mellitus in Turkish women / M. Apaydin, S. Beysel, N. Eyerci [et al.] // BMC Med Genet. -2019. - Vol.20, N 1. - P. 82. DOI: 10.1186/s12881-019-0820-0.

84. Toll-like receptor triggering of a Vitamin D-mediated human antimicrobial response / P.T. Liu, S. Stenger, H. Li [et al.] // Science 2006. - Vol.311. - P. 1770-1773.

85. VDR rs2228570 Polymorphism Is Related to Non-Progression to AIDS in Antiretroviral Therapy Naïve HIV-Infected Patients / M.A. Jiménez-Sousa, J.L. Jiménez, A. Fernández-Rodríguez [et al.] // J Clin Med. - 2019. - Vol.8, N 3. - P. 311. DOI: 10.3390/jcm8030311. PMID: 30841566; PMCID: PMC6463017.

86. Vitamin D and Diabetes Mellitus / E. Maddaloni, I. Cavallari, N. Napoli // Front Horm Res. - 2018. - Vol.50. - P. 161-176. DOI: 10.1159/000486083.

87. Vitamin D and Human Health: Lessons from Vitamin D Receptor Null Mice / R. Bouillon, G. Carmeliet, L. Verlinden [et al.] // Endocr Rev. - 2008. - Vol.29, N 6. -P. 726-76.

88. Vitamin D and immune function / B. Prietl, G. Treiber, T.R. Pieber [et al.] // Nutrients. - 2013. - Vol.5, N 7. - P. 2502-21.

89. Vitamin D and risk of preeclampsia: A systematic review and meta-analysis / N.C. Serrano-Díaz, E.M. Gamboa-Delgado, C.L. Domínguez-Urrego [et al.] // Biomedica. - 2018. - Vol.38, suppl. 1. - P. 43-53. DOI: 10.7705/biomedica.v38i0.3683.

90. Vitamin D for the Prevention of Disease: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline / M.B. Demay, A.G. Pittas, D.D. Bikle [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2024. - Vol.109, N 8. - P. 1907-1947. DOI: 10.1210/clinem/dgae290.

91. Vitamin D induces innate antibacterial responses in human trophoblasts via an intracrine pathway / N. Liu, A.T. Kaplan, J. Low [et al.] // BiolReprod. - 2009. - Vol.80, N 3. - P. 398-406. DOI: 10.1095/biolreprod.108.073577.

92. Vitamin D involvement in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythaematosus / M. Cutolo, K. Otsa, S. Paolino [et al.] // Ann Rheum Dis. - 2009. -Vol.68, N 3. - P. 446-7.

93. Vitamin D nutritional status in early pregnancy and its relationship with periconceptional multiple micronutrients supplementation / C.J. Wang, Z. Li, Y.X. Bai [et al.] // Asia Pac J Clin Nutr. - 2024. - Vol.33, N 1. - P. 47-55. DOI: 10.6133/apjcn.202403_33(1).0006.

94. Vitamin D receptor genotype influences risk of upper respiratory infection / D.A. Jolliffe, C.L. Greiller, C.A. Mein [et al.] // Br J Nutr. - 2018. - Vol.120, N 8. -P. 891-900.

95. Vitamin D status during pregnancy: A longitudinal study in Swedish women from early pregnancy to seven months postpartum / A. Lundqvist, H. Sandström, H. Stenlund [et al.] // PLoS ONE. - Vol. 2016, N 3. - P. e0150385.

96. Vitamin D Supplementation in Pregnancy and Lactation and Infant Growth / D.E. Roth, S.K. Morris, S. Zlotkin [et al.] // N Engl J Med. - 2018. - Vol.379, N 6. -P. 535-546. DOI: 10.1056/NEJMoa1800927.

97. Vitamin D Supplements for Prevention of Tuberculosis Infection and Disease / D. Ganmaa, B. Uyanga, X. Zhou [et al.] // N Engl J Med. - 2020. - Vol.383, N 4. -P. 359-68.

98. Vitamin D, Homocysteine, and Folate in Subcortical Vascular Dementia and Alzheimer Dementia / R. Moretti, P. Caruso, M. Dal Ben [et al.] // Front Aging Neurosci. - 2017. - Vol.9. - P. 169. DOI: 10.3389/fnagi.2017.00169.

99. Vitamin D, the placenta and early pregnancy: effects on trophoblast function / A. Ganguly, J.A. Tamblyn, S. Finn-Sell [et al.] // J Endocrinol. - 2018. - Vol.236, N 2. -P. R93-R103. DOI: 10.1530/JOE-17-0491.

100. Vitamin D: a pleiotropic hormone / A. Verstuyf, G. Carmeliet, R. Bouillon [et al.] // Kidney Int. - 2010. - Vol.78, N 2. - P. 140-5. DOI: 10.1038/ki.2010.17.

101. Vitamin D: Before, during and after Pregnancy: Effect on Neonates and Children / J.L. Mansur, B. Oliveri, E. Giacoia [et al.] // Nutrients. - 2022. - Vol.14, N 9. - P. 1900. DOI: 10.3390/nu14091900.

102. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects / S. Christakos, P. Dhawan, A. Verstuyf [et al.] // Physiol Rev. - 2016. - Vol.96, N 1. - P. 365-408.

103. Vitamin D3 prevents cardiovascular diseases by lowering serum total homocysteine concentrations in overweight reproductive women: A randomized, placebo-controlled clinical trial / N. Al-Bayyari, S. Al-Zeidaneen, R. Hailat [et al.] // Nutr Res. - 2018. - Vol.59. - P. 65-71. DOI: 10.1016/j.nutres.2018.07.012.

104. Wacker, M. Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health / M. Wacker, M.F. Holick // Dermatoendocrinol. - 2013. - Vol.5, N 1. - P. 51-108.

105. Wagner, C.L. The implications of Vitamin D status during pregnancy on mother and her developing child. Front / C.L. Wagner, B.W. Hollis // Endocrinol. -2018. - Vol.9. - P. 500.

106. Women with recurrent spontaneous abortion have decreased 25(OH) vitamin D and VDR at the fetal-maternal interface / N. Li, H.M. Wu, F. Hang [et al.] // Braz J Med Biol Res. - 2017. - Vol.50, N 11. - P. e6527. DOI: 10.1590/1414-431X20176527.

107. Woo, J. Evidence of an Association Between Vitamin D Deficiency and Preterm Birth and Preeclampsia: A Critical Review / J. Woo, C. Giurgescu, C.L. Wagner J Midwifery Womens Health. - 2019. - Vol.64, N 5. - P. 613-629. DOI: 10.1111/jmwh.13014.