Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Лысых, Борис Анатольевич

• Лысых, Борис Анатольевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Лысых, Борис Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1 Методы синтеза и свойства адамантилсодержащих азолов

(литературный обзор)

1.1 Методы синтеза ТУ-адамантилпиразолов

1.1.1 Адамантилирование пиразолов функциональными производными адамантана

1.1.2 Методы получения 1Ч-адамантилпиразолов, основанные на реакциях циклоприсоединения

1.2 Методы синтеза и адамантилсодержащих изоксазолов

1.3 Методы синтеза ТУ-адамантилсодержащих имидазолов и бензимидазолов

1.3.1 Методы синтеза А^-адамантилсодержащих имидазолов

1.3.2 Методы синтеза УУ-адамантилсодержащих бензимидазолов

1.4 Методы синтеза ТУ-адамантилсодержащих триазолов

1.4.1 Методы синтеза А^-адамантилсодержащих 1,2,3-триазолов

1.4.2 Методы синтеза А^-адамантилсодержащих 1,2,4-триазолов

1.5 Методы синтеза А^-адамантилсодержащих тетразолов

1.5.1 Адамантилирование тетразолов производными адамантана

1.5.2 Методы синтеза УУ-адамантилтетразолов реакциями циклоприсоединения

1.6 Кватернизация азолов галоген- и гидрокси-производными адамантана

1.7 Области практического применения адамантилсодержащих

азолов

1.7.1 Применение в фармацевтической химии

1.7.2 Применение в координационной и металлоорганической химии 54 Глава 2 Результаты и их обсуждение

2.1 Расчет и анализ кислотных свойств азолов

2.2 Реакции 1,3-ДГА с 1#-пиразолами

2.2.1 Реакции 1,3-ДГА с А^-замещёнными 1Я-пиразолами

2.3 Реакции 1,3-ДГА с изоксазолами и их производными

2.4 Реакция 1,3-ДГА с 1Я-имидазолами и его 1#-бензимидазолом

2.5 Реакции 1,3-ДГА с 1Я-1,2,4-триазолами и 5-метил-1#-тетразолом

2.6 Химические свойства синтезированных соединений

2.6.1 Изучение термической устойчивости 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1Я-пиразола (АсГШР)

2.6.2 Хемоселективные реакции АсГШР с И-, Э-, О-нуклеофилами

2.6.3 Рентгеноструктурное изучение строения А(ГШР

Глава 3 Прогноз биологической активности и токсичности

адамантилсодержащих азолов

3.1 Вычислительный прогноз биологической активности

синтезированных соединений

3.2 Вычислительный прогноз острой токсичности синтезированных соединений

3.3 Вычислительный прогноз видов токсичности в системе PASS

3.4 Вычислительный прогноз видов токсичности в системе Lasar

Глава 4 Экспериментальная часть

4.1 Физико-химические методы анализа

4.2 Реагенты и растворители

4.3 Синтез 1-адамантилсодержащих 1Я-пиразолов

4.4 Синтез 1-адамантилсодержащих изоксазолов

4.5 Синтез 1-адамантиловых эфиров 3-11-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновых кислот

4.6 Синтез 1-адамантилсодержащих 1Я-имидазолов и 1Я-бензимидазолов

4.7 Синтез //-(1-адамантил)- 1Я-1,2,4-триазолов и

N-( 1 -адамантил)-1 Я-тетразол ов

4.8 Синтез 5-Я-замещённых

1 -(1 -адамантил)-3,4-динитро-1 Я-пиразолов

Заключение

Список сокращений

Список литературы

Приложение 1

Приложение 2

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез 1-адамантилсодержащих гетероциклических соединений на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с азолами и их производными и исследование их свойств»

Введение

Актуальность избранной темы. Адамантилсодержащие гетероциклические соединения с атомами азота в цикле представляют несомненный интерес, как с точки зрения синтетической органической химии, так и их практического применения. Из широкого ассортимента физиологически активных производных ада-мантана более половины приходится на азотсодержащие гетероциклы, в том числе и из класса азолов (Wanka, L., Iqbal, К., and Schreiner, P.R., Chem. Rev., 2013, 113, 3516). Некоторые адамантилсодержащие производные пиразола, изоксазола нашли применение в качестве фармацевтических препаратов (например, мекли-нертант (SR-48692)), или находятся на стадии клинических или доклинических испытаний, что во многом обусловлено липофильной природой адамантильной группы.

Степень разработанности избранной темы. Синтез адамантилсодержащих азолов представляет академический и коммерческий интерес, как в направлении создания новых структур, так и совершенствования методов получения известных производных адамантана. Известные методы получения основаны на реакциях функциональных производных адамантана с азолами и их производными, или на реакциях гетероциклизации с использованием труднодоступных производных адамантана: дикетонов, алкинов и других.

Перспективным путем синтеза труднодоступных адамантилсодержащих азолов является использование в качестве исходных реагентов напряженных мости-ковых [3.3.1]пропелланов. В практическом и научном отношении из таких про-

3 7 13

пелланов представляет интерес тетрацикло[3.3.1.1. ' .0. ' ]декан (1,3-дегидроадамантан, 1,3-ДГА). Наличие неустойчивой пропеллановой связи, соединяющей инвертированные четвертичные углеродные атомы, делает эти соединения чрезвычайно реакционноспособными в реакциях присоединения к различным протоноподвижным соединениям. Ранее 1,3-ДГА был изучен во многих реакциях с участием С-Н, ОН, СООН, SH-кислот, однако он не использовался в реакциях с азолами, многие из которых являются N-H-кислотами. Синтез 1-

адамантилсодержащих азолов на основе реакций 1,3-ДГА с азолами и их производными позволил бы обойти недостатки существующих методов синтеза, а также получить труднодоступные производными адамантана.

Цель работы: исследование и разработка методов синтеза труднодоступных адамантилсодержащих азолов на основе реакций 1,3-ДГА с азолами и их производными: 1Я-пиразолами, изоксазолами, 1Я-имидазолами и бензимидазолами, 1Я-триазолами, 1Я-тетразолами, и изучение их свойств.

Основные решаемые задачи: -исследование реакций 1,3-ДГА с 1Я-пиразолами;

-изучение реакции 1,3-ДГА с изоксазолами и их производными - 3-R-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновыми кислотами;

- исследование реакции 1,3-ДГА с NH-незамещёнными 1Я-имидазолами и бензимидазолами, 1Я-триазолами и 1Я-тетразолами;

-разработка методов синтеза труднодоступных адамант-1-илсодержащих азолов; -изучение термической стабильности и химических свойств, синтезированных адамант-1-илсодержащих полифункциональных пиразолов, в реакциях нуклео-фильного замещения;

-вычислительный прогноз на виды биологической активности и токсичности с помощью программы PASS полученных азолов и выявление наиболее перспективных терапевтически активных соединений.

Научная новизна. Впервые осуществлены реакции напряженного мостико-вого [3.3.1]пропеллана (1,3-ДГА) с различными классами азолов: 1Я-пиразолами и их производными, изоксазолами и 3-К-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновыми кислотами, 1Я-имидазолами и бензимидазолами, 1Я-1,2,4-триазолами, 1Я-тетразолами, относящиеся к N-H-кислотам. Показано, что реакции протекают преимущественно по N-H-связи азолов не зависимо от природы и количества заместителей в азольном цикле.

Впервые синтезирован труднодоступный 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1Я-пиразол (AdTNP) устойчивый при нагревании до 180 °С. Показана высокая селективность AdTNP по 5-N02-rpynne в реакциях с N-, S- и О-нуклеофилами различ-

ной природы. Методом PC А установлен поворот нитрогруппы в 5-ом положении AdTNP на 76.6 ° и ее выход из компланарности с плоским азольным кольцом.

Осуществлены реакции 1,3-ДГА с функциональными (-ОН, -СООН, -NH2), или метальными группами, находящимися в структуре азола с образованием труднодоступных адамантилсодержащих продуктов присоединения.

Теоретическая и практическая ценность. Разработаны эффективные одностадийные способы получения TV-адамант-1-илсодержащих азолов с различными заместителями в азольном кольце. Предложен эффективный и универсальный реагент для введения адамантильной группы в молекулу азола - 1,3-ДГА. Разработан удобный метод синтеза труднодоступного AdTNP. Показан высокий синтетический потенциал AdTNP в реакциях селективного замещения нитрогруппы в 5-ом положении пиразола с N-, S- и О-нуклеофилами. Вычислительным прогнозом с использованием программы PASS определены вероятные виды биологической активности и токсичности синтезированных соединений.

Методология и методы исследования. Для синтеза адамантилсодержащих азолов применены два альтернативных синтетических подхода: прямое адаманти-лирование азолов 1,3-ДГА и реакции полученного AdTNP с N-, S- и О-нуклеофилами. В рамках проведённых исследований использован широкий набор классических методов органического синтеза и выделения продуктов. Автором использованы современные методы установления структуры и состава полученных новых гетероциклических соединений: спектроскопия ИК, ЯМР ]Н, 13С, масс-и хромато-масс-спектрометрия, элементный анализ, ТСХ. Молекулярная структура одного из новых синтезированных гетероциклических соединений (AdTNP) охарактеризована методом рентгеноструктурного анализа. Термическая устойчивость данного соединения охарактеризована термогравиметрическим и синхронным термическим методами анализа.

Положения, выносимые на защиту: 1. Новые селективные методы синтеза ^адамант-1-илсодержащих азолов, в том числе труднодоступных, основанные на неизученных реакциях 1,3-дегидроадамантана.

2. Новые реакции напряженного мостикового [3.3.1]пропеллана (1,3-дегидроадамантана, 1,3-ДГА) с 1Ч-Н-кислотам из класса азолов: 1Я-пиразолами и их производными, изоксазолами и 3-11-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновыми кислотами, 1Я-имидазолами и бензимидазолами, 1Я-1,2,4-триазолами, 1Я-1,2,3,4-тетразолами.

3. Методы синтеза 1Ч-(адамант-1-ил)полинитропиразолов, термические превращения и хемоселективные реакции 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитропиразола (АсГШР) с N-, Б- и О-нуклеофилами, протекающие с замещением N02- группы в 5-ом положении пиразольного кольца.

4. Данные рентгеноструктурных исследований 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитропиразола (АсГПЧР).

5. Результаты внеэкспериментального скрининга ряда полученных Тч[-адамант-1-илсодержащих азолов, анализ видов биологической активности и токсичности.

Личный вклад автора заключается в поиске и анализе литературных данных по методам синтеза и химическим свойствам адамантилсодержащих азолов, обобщённых в литературном обзоре диссертации, участии в планировании и осуществлении экспериментальной работы, анализе и обобщении полученных результатов, подготовке публикаций.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием комплекса современных физико-химических методов анализа для установления структуры (спектроскопия ИК, ЯМР 'Н, 13С, рентгеноструктурный анализ) и состава (элементный анализ, хромато-масс-спектрометрия) новых синтезированных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на конференциях «Ломоносов-2009, 2011-2013» (Москва 2009, 2011-2013); Всероссийской конференции по органической химии, посвящённой 75-лет со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН ( Москва, 2009); Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященной 95-летию со дня рождения А. Н. Коста (Москва, 2010); IV Международной научной конференции

студентов, аспирантов, молодых учёных "Научный потенциал студенчества в XX веке" (Ставрополь 2010); П-й III-й международных научных конференциях «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011, Пятигорск, 2013); XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011); 3rd international Conference on Heterocyclic Chemistry (Jaipur, India, 2011); 14th Tetrahedron Symposium (Vienna, Austria, 2013).

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 14 тезисов научных докладов, получено 6 патентов РФ.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, обсуждения результатов, прогноза биологической активности и токсичности адамантилсодержащих азолов, экспериментальной части; заключения, списка литературы, включающего 268 наименований, списка сокращений и приложений. Работа изложена на 194 стрнаницах, содержит 37 таблиц, 29 рисунков, 2 схемы.

Работа выполнялась в рамках программы стратегического развития Волгоградского государственного технического университета как современного научно-образовательно-инновационного комплекса на 2012-2016 гг. по научному направлению «Органические соединения, полимеры и гибридные материалы».

Глава 1 Методы синтеза и свойства адамантилсодержащих азолов

(литературный обзор)

Адамантилсодержащие азолы представляют несомненный интерес, что подтверждается рядом обзорных статей посвященных синтезу данных объектов [1-4]. Следует отметить, что с момента выхода указанных обзорных статей опубликован ряд новых работ посвященных синтезу адамантилсодержащих азолов.

1.1 Методы синтеза УУ-адамантилпиразолов

Существующие методы синтеза 1Ч-адамантилпиразолов в литературе представлены двумя основными направлениями: адамантилирование пиразолов и их производных галоген-, гидрокси- и амино - производными адамантана и реакциями циклоприсоединения с образованием связей, формирующих гетероциклического кольцо пиразола.

1.1.1 Адамантилирование Ш-пиразолов функциональными производными адамантана

В литературе известны методы получения А^-адамантилсодержащих пиразолов алкилированием и ацилирования исходных пиразолов [5-11]. В качестве ал-килирующих агентов выступают галоген- (йод [5], бром [6, 7], хлор [8]) и гидрокси- [9, 10] адамантаны, хлорангидриды адамантанкарбоновых кислот [11].

С использованием в качестве адамантилирующего агента - 1-йодадамантана, синтезирован ряд адамантилсодержащих пиразолов [5]. Окислительным алкилированием 1Я-пиразолов 1-иодадамантаном в диоксане при 90 °С с использованием в качестве окислителя йодноватого ангидрида (12О5) получены 14-адамантилсодержащие пиразолы с выходами до 58%.

он

7\ Я,= Я3=Н,Я2=М02,

I Я!, ЯЗ.СНЗ Я2. Вг

<7

Выходы продуктов реакции, условия проведения и основности исходных пи-разолов приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Выходы и условия проведения реакции 1-йодадамантана с пира-

зол ами, основность исходных азолов

Пиразол Время, ч. Выход, % Основность

я2 Яз

Н N02 Н 3 58 -2.00

Н С1 Н 10 11-18 0.59

СН3 Вг СН3 10 Следы 2.26

Н Н Н - - 2.48

СН3 Н Н - - 3.27

Таким образом, реакция адамантилирования 1-йодадамантаном сильно зависит от основности исходного азола (рКвн.) и не протекает при основности >2.48.

Нагреванием при 120-240 °С в стальном автоклаве смеси 1-бромадамантана и соответствующего пиразола в течение 1 - 5.5 ч получены смеси ТУ-адамантил-, С4-адамантил- и продуктов диадамантилирования гетероциклического кольца пиразола [6, 7]. Выход 7У-адамантилсодержащих пиразолов 7-100%. Соотношение продуктов С- и Диадамантилирования зависит от температуры проведения реакции и мольного соотношения исходных реагентов. При проведении реакции при температуре 120 °С наблюдается только А^-адамантилирование пиразола, при 230 °С также наблюдается С-адамантилирование по С4-положению пиразольного кольца, и также образование продуктов диадамантилирования пиразола.

Вг

Реакцией 1-хлорадамантана с производным пиразола (5-метил-1//-пиразолином) в присутствии кислоты Льюиса (А1С13) в Ме381№^1Ме3 получены продукты в виде смеси: 1-(1-ад амантил)-5-метил-1Я-пиразола (37%) и 1-(1-адамантил)-5-метил- 1//-пиразолина (18%) [8].

С1

/О ♦ —~ 1

и ла Ас!

Для введения адамантильного фрагмента в структуру азола шашёл применение 1-адамантанол [9]. В реакциях с 1-адамантанолом необходимо использование кислотных каталитических сред (Н2804 и смеси НзР04-Ас0Н) для генерирования адамантильного катиона из 1-адамантанола. Отмечется влияние основности исходного пиразола на выход и продолжительность реакции адамантилирования. Выходы продуктов реакции, условия проведения и основности исходных пиразо-лов приведены в таблице 2.

Таблица 2 - Выходы и условия проведения реакции 1-гидроксиадамантана с

пиразолами

Пиразол Основность пиразола т, °с/ Время, Выход, %

Я2 Яз среда ч I II III

соон N02 н -4.8 20-25/ Н2804 85% 72 60 - -

Ы02 N02 СНз -8.1 72 25 - -

СН3 N02 н -1.23 3 80 - -

СООН Вг н -2.2 3 70 - -

СН3 N02 СНз -0.45 60/ Н3Р04-АсОН 4 60 - -

Н С1 Н 0.59 8 47 - -

СНз н СНз 4.06 - - - -

N02 н СНз -3.77 3 23 23 9

N02 н Н -4.66 3 40 Следы 21

СООН н Н -0.50 4 21 Следы 7

Установлено, что при использовании в качестве катализатора 85%-й Нг804 в случае 3-карбокси-4-нитро-1//-пиразола (рК = -4.8) при 20-22 °С через 72 ч об-

разуется 1-(1-адамантил)-3-карбокси-4-нитро-1Я-пиразол (60%), в случае 5-метил-3,4-динитро-1Я-пиразола (рКвн,= -8.1) с выходом 25%. Более основные пиразолы в этих условиях не реагируют.

При использовании каталитической среды (Н3РО4-АСОН) при температуре 60 °С было также отмечено влияние основности исходных пиразолов на выходы по реакциям, так за 3-8 ч из исходных пиразолов (рКвн, =-4.66 - 0.59) получены соответствующие А^-адамантилзамещённые пиразолы с выходами от следовых количеств до 80%. Более основные пиразолы (рКвн, = 4.06) с 1-адамантанолом вообще не реагирует.

Селективность 1Ч-адамантилирования снижается при отсуствии заместителя в С4-положении пиразола. Так, из 3-нитро-5-метил-1Я-пиразола (рКвн, = -3.77) образуются: 1-(1-адамантил)-5-метил-3-нитро-1Я-пиразол (23%), 1,4-ди-(1-адамантил)-5-метил-3-нитро-1Я-пиразол (9%), и 4-(1-адамантил)-5-метил-3-нитро-1Я-пиразол (23%).

В случае 3-нитро- и 3-карбоксипиразола (pKgir ~ - 4.66, рКшг = -0.50 соответственно) реакции в аналогичных условиях приводит к преимущественно к N-(1-адамантил)пиразолам, а 4-(1-адамантил)пиразолы были получены в следовых количествах.

Использование каталитической среды (Н3РО4-АСОН) при температуре 60 °С в реакции 1-адамантанола с 4-нитро-3-(пиразол-4-ил)-1Я-пиразолом позволяет получить в зависимости от продолжительности реакции продукт моно или диада-мантилирования [10]. При соотношении реагирующих веществ 1:1 за 6 ч получен 1-(1-адамантил)-4-нитро-3-(пиразол-4-ил)пиразол (I) (55%). При увеличении продолжительности реакции до 42 ч и соотношении реагирующих веществ 2:1 полу-

ш

чен исключительно продукт диадамантилирования - 1-(1-адамантил)-3-[1-(1-адамантил)пиразол-4-ил]-4-нитропиразол (II) (40%).

Реакцией 1-адамантанола с ЗДЗ-ЯиКгДз-^-нитро-ГЯ-^З'-бипиразолами (Я=Н) с применением каталитической среды (Н3Р04-Ас0Н) за 8 ч при 60 °С получены соответствующие адамантилсодержащие бипиразолы с выходом 40-61%.

»1 я,

При осуществлении подобной реакции 1-адамантанола с 3,4,5-К1Д2Дз-5'-метил-4'-нитро-Г//-1,3'-бипиразолами (К=СНз) соответствующие адамантилсодержащие бипиразолы получены с выходом 20-49% за 24 ч при 60 °С.

Известны реакции N - ацилирования пиразолов, с использованием хлоран-гидридов адамантанкарбоновых кислот. Так, при использовании хлорангидрида 1-адамантанкарбоновой кислоты в реакции с 3,5-диметилпиразолом в бензоле в присутствии пиридина за 8 ч при кипячении получен 1-(адамантан-1-карбонил)-3,5-диметил-1//-пиразол с выходом 95% [11].

н

н

ли

1.1.2 Методы получения УУ-адамантилпиразолов, основанные на реакциях

циклоприсоединения

Известно, что в ряду пиразолов существует несколько путей построения пи-разольного цикла, основанные на замыкании связей 1,5- и 2,3-связей, 1,5- и 3,4-связей [12].

4 3 4 3

С-С С -С

/ / \ 5 С N 2 ^ С. N 2

N N

I I

Синтез пиразолов, основанный на замыкании 1,5- и 2,3-связей, как правило, состоит в присоединении гидразина, монозамещённых гидразинов к 1,3-дикарбонильным соединениям или их предшественникам.

Синтез пиразолов, основанный на замыкании 1,5- и 3,4-связей, как правило, состоит в присоединении диазоалканов к непредельным соединениям (ацетиленам или алкенам). По данному пути синтез ТУ-адамантилсодержащих пиразолов в литературе не представлен.

Очевидно, что по первому пути синтеза (циклоприсоединение с образованием 1,5- и 2,3-связей пиразольного кольца) адамантильная группа должна находиться в молекуле гидразина. Таким образом, в качестве субстрата используются 1,3-дикарбонильные соединения, ортоэфиры, непредельные нитрилы, а реагента 1 -адамантил гидразин.

N

I

Ас1

Данным методом синтезированы: 1-(1-адамантил)-1Я-пиразол с выходом 63%, 1-(1-адамантил)-3,5-диметил-1Я-пиразол с выходом 95% [13], 1-(1-адамантил)-3,4,5-триметилпиразол с выходом 63% [14].

В качестве субстрата возможно использование 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильных соединений, причём 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильные соединения могут применяться как готовые, так и генерируемые in situ (2-гидроксиимино-3-оксобутаналь, получаемый нитрозированием 4,4-диметоксибутан-2-она). В реакциях 1-адамантилгидразина гидрохлорида с 2-гидроксимино-1,3-дикарбонильными соединениями синтезированы N-адамантилзамещённые нитрозопиразолы с выходами 35-69% [15, 16].

Взаимодействием 1-адамантилгидразина с нитрилом /?-аминокротоновой кислоты получен 1-(1-адамантил)-5-амино-3-метил-1//-пиразол с выходом 40%, а с метиловым эфиром фторсульфоновой кислоты - с выходом 90% в виде соли фторсульфоновой кислоты [8].

NH,

I

Н3С-С-<--LM

FSO,Me

СНгС1,

+.N—Me

Y rsMi

Ad

Учитывая невысокие выходы Т4-адамантилсодержащих пиразолов, необходимость применения сильнокислых сред, высокие температуры и давление для осуществления реакции, неуниверсальность методов в получаемых структурах -разработка новых методов синтеза А^-адамантилсодержащих пиразолов является актуальной.

1.2 Методы синтеза адамантилсодержащих изоксазолов

Существуют два принципиальных подхода к синтезу изоксазолов. Один основан на взаимодействии структурных предшественников, имеющих фрагменты С-С-С и N-0 по реакции циклоприсоединения с образованием связей 2,3- и 5,1-связей кольца изоксазола. Второй подход основан на реакциях циклоприсоединения с образованием связей 3,4- и 5,1-связей кольца изоксазола [17], с использование предшественников с фрагментами С-С и С-М-О.

Существующие методы синтеза адамантилсодержащих изоксазолов представлены в основном реакциями циклоприсоединения с образованием связей 2,3-и 5,1-связей кольца изоксазола [18-23]. Прежде всего - это реакции гидроксила-мина с адамантилсодержащими 1,3-дикарбонильными соединениями (с адаман-тильным фрагментом, как в мостиковой группе, так и у карбонильного атома углерода), непредельными кетонами и альдегидами.

По данному пути синтезированы 4-(1-адамантил)содержащие изоксазолы с выходом 70% взаимодействием 2-(1-адамантил)-1,3-дикетонов с гидроксилами-ном при 77 °С в течение 2 ч в этиловом спирте [18].

Аналогично, были синтезированы 5-(адамант-1-ил)изоксазолы с выходом 8087% реакцией 1-(адамант-1-ил)-1,3-дикетонов с гидроксиламином в этиловом спирте за 1-2 ч при температуре 20 °С [19].

Кроме алифатических дикетонов возможно использование адамантилсодержащих циклических 1,3-дикетонов (2-(адамантан-1-карбонил) циклопентан-1-он).

ном в этаноле при кипячении за 6 ч синтезирован 3-(1-адамантил)-5,6-дигидро-4#-циклопента[с]-изоксазол [20].

В реакциях с гидроксиламином описано использование в качестве субстрата адамантилсодержащих непредельных кетонов и альдегидов [21-23].

По реакции гидроксиламина с 1-(1-адамантил)-3-диметиламино-2-пропен-1-оном при 25 °С в течение 24 ч в диоксане получен 5-(1-адамантил)изоксазол [21].

ЮчАЛ; --------

о

При использовании 3-(1-адамантил)-1-(метиламино)проп-1-ен-3-она в реакции с гидроксиламином в этаноле за 18 ч получен 3-(1-адамантил)-изоксазол с выходом ~ 46% [22].

Аналогично адамантилсодержащим непредельным кетонам, в реакцию цик-лоприсоединения с образованием 2,3- и 5,1-связей гетероциклического кольца вступают непредельные альдегиды ряда адамантана.

Так, реакцией 3-(1-адамантил)-3-хлоропропеналя с гидроксиламином в метаноле за 1 ч при 60 °С был получен 5-(1-адамантил)изоксазол с выходом ~ 90% [23].

Метод синтеза адамантилсодержащих изоксазолов реакцией циклоприсоеди-нения с образованием 3,4- и 5,1-связей гетероциклического кольца не получил широкого распространения и представлен только работой [24].

Пом данному методу синтезирован 3-(1-адамантил)-5-фенилизоксазол с выходом 69% циклоконденсацией адамантан-1-карбонитрила тУ-оксида с фенилаце-тиленом при 25 °С в четыреххлористом углероде за 12 ч.

69% 21%

При наличии в структуре изоксазола функциональных групп возможны их превращения с производными адамантана.

По реакции гидразида 1-адамантилкарбоновой кислоты с гетероциклическими альдегидами в этаноле за 3 ч при кипячении с обратным холодильником получен ряд адамантилсодержащих изоксазолов с выходами 86-90% [25].

-К1|2 онс

Я- 4-С1, 4-СНз, 4-СН3 О

Описаны реакции 1-адамантилизоцианата с аминами, содержащими гетероциклический фрагмент в присутствии триэтиламина в смеси ТГФ и ДМФА за 10 мин при 200 °С приводящие к адамантилсодержащим изоксазолам с выходами 516% [26].

о н

ч.

о

л.

о

5--\

\ "

-сн3 ,

Помимо реакций циклоприсоединения или введения адамантанового фрагмента по функциональным группам, адамантилсодержащие изоксазолы могут быть получены из других гетероциклов, например, из изоксазолинов окислением //-бромсукцинимидом (N138).

Данным методом синтезированы адамант-1-ил изоксазолы с выходами 5481% при нагревании в течение 3 ч адамант-1-ил содержащих изоксазолинов с Ы-бромсукцинимидом в тетрахлорметане [27].

я, и,

т ___^— а

пГУмГ4!

а3=снз, а,соосн3

а," || | , Р.2- 'I | Яэ= ^се^ 1 ^=N02

I ^ Ч ^ г я3 сн^-соос 1Ь

I 1 , Я2= " 1( ) Яз-ЛссЫ ^-N02

' " ^ ' - Г

Следует отметить, что для получения адамантилсодержащих изоксазолов требуются труднодоступные производные адамантана, получаемые многостадийными синтезами, что затрудняет применение данных синтетических методов.

1.3 Методы синтеза ]У-адамантилсодержащих имидазолов и

бензимидазолов

1.3.1 Методы синтеза УУ-адамантилсодержащих имидазолов

Как и пиразолы, адамантилсодержащие имидазолы могут быть получены реакциями алкилирования и ацилирования имидазолов. В качестве алкилирующих и ацилирующих агентов нашли применение галоген- (бром [28-31], хлор [32], йод [33]) гидрокси - [34, 35] производные адамантана, адамантилсодержащие галоген-кетоны [32, 36], хлорангидриды адамантанкарбоновых кислот [37] и адамантилсодержащие хлорангидриды карбоновых кислот [38, 39].

Другим возможным путём синтеза /У-адамантилзамещённых имидазолов являются реакции циклоприсоединения с формированием связей, образующих гетероциклическое кольцо имидазола [40].

При алкилировании 1-бромадамантаном 1//-имидазола и 2-метил-1 Н-имидазола в соотношении 1:5 при нагревании за 6 ч в присутствии о-дихлорбензола были получены два продукта: А^-адамантилирования (А) и С-адамантилирования (В) с выходами 53% и 12%, 30% и 13% соответственно [28].

Вг

к

л

в

Введение в реакционную смесь карбоната калия способствовало уменьшению времени реакции и увеличению выхода продукта. Так, по реакции 1-бромадамантана с 2-метилимидазолом в присутствии карбоната калия в о-дихлорбензоле за 2.5 ч при нагревании получены продукты: адамантилирования и С-адамантилирования с выходами 46% и 14% соответстве-но.

Описан метод синтеза с использованием в качестве адамантилирующего агента 1-йодадамантана. По реакции 1-йодадамантана с 4-нитро-1Я-имидазолом в диоксане, целевой продукт был получен только в следовых количествах [29].

Описано использование в качестве адамантилирующих агентов - галогенсо-держащих адамантанов, где атом галогена связан с адамантановым каркасом через спейсер: -СНг-, -СН2-СН2- и др.

Описано использование в качестве адамантилирующего агента - 1-(бромметил)адамантана [30]. Реакцию 1-(бромметил)адамантана с имидазолом осуществляют в ДМФА в присутствии ЫаН при нагревании до 90 °С в атмосфере аргона. 1-((1-Адамантил)метил)-1Я-имидазол был получен с выходом 63% за 20 мин.

К 1-((1-адамантил)этил)-1Я-имидазолу приводит реакция 1Я-имидазола с 1-(адамант-1-ил)-2-бромэтаном в 1-бутаноле в присутствии ¿-бутилата калия за 9,5 ч при нагревании [31].

Аналогично, при взаимодействии имидазола с галогенпроизводными адаман-тана (получаемыми из 1-(1-адамантил)-2-(4-хлорбензилтио)этанола и 1-(1-адамантил)-2-(3,4-дихлорфенилтио)этанола посредством обработки данных соединений хлористым тионилом, без дополнительного выделения) в ацетонитриле при комнатной температуре или нагревании до 60 °С за 12 ч были получены ада-мантилсодержащие имидазолы [32].

а

По реакции 4-((4-(адамант-1 -ил)фенокси)метил)-2-(бромметил)-2-(4-бромфенил)-1,3-диоксолана с 1//-имидазолом в ДМФА в присутствии каталитических количеств меди и йодида калия при нагревании за 150 ч был получен ада-мантилсодержащий имидазол 1-((4-((4-((адамант-1 -ил)фенокси)метил)-2-(4-бромфенил)-! ,3-диоксолан-2-ил)метил)-1//-имидазол с выходом = 52% [33].

В качестве эффективных адамантилирующих агентов нашли применение гидроксипроизводные адамантана: 1- и 2-11-2-адамантанолы.

Осуществлен синтез 1-(1-адамантил)-4-нитро-1//-имидазол а и 1-(1-адамантил)-4,5-динитро-1//-имидазола реакцией соответствующих нитрозаме-щённых имидазолов с 1-адамантанолом в Н2804 или смеси Н3Р04/Н2804 [34].

он

R-H, NOj

Взаимодействием 2-(2-гидроксифенил)-2-адамантанола с 1Я-имидазолом в ДМФА при кипячении за 2 ч получен 2-[2-(1Я-имидазол-1-ил)-2-адамантил]фенол с выходом 74% [35].

Помимо галогенадамантанов, в качестве адамантилирующих агентов нашли применение галогенкетоны адамантанового ряда.

При использовании 1-((1-адамантил)-2-бромэтан-1-она в реакции с имидазо-лом в ДМФА за 12 ч при комнатной температуре был получен 1-((адамант-1-ил)-2-(1Я-имидазол-1-ил)этан-1-он [33]. В [36] описано получение данного соединения аналогичной реакцией в ДМФА за 7 дней с выходом 78%, или в виде гидрохлорида с выходом 59%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лысых, Борис Анатольевич, 2015 год

Список литературы

1. Shvekhgeimer G. A. Spiro Compounds containing adamantane and heterocyclic fragments (Review). // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1997. - Vol. 33. - № 4. - p. 367-409.

2. Швехгеймер М.-Г.А. Производные адамантана, содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители. Синтез и свойства. // Успехи химии. -1996. -т.65. -№> 7. - с. 603-647.

3. Швехгеймер М.-Г.А. Химия гетериладамантанов. Ч.2.Пятичленные гете-риладамантаны. / Швехгеймер М.-Г.А., Литвинов В. П. // ЖОрХ. - 1999. - Т.35. -№2. - с. 183-220.

4. Litvinov V. P. Heteryladamantanes: synthetic investigations of recent years, biological activity, and other aspects of practical application. (Review). // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2002. - Vol. 38. - № 1. - p. 9-34.

5. Цыпин В. Г. Окислительное алкилирование азолов. VII. Адамантилирова-ние азолов в условиях окислительного генерирования 1-адамантильных карбока-тионов. / В. Г. Цыпин, М. С. Певзнер, Е. Л. Голод // ЖОрХ. - 2001. - Т.37. - № 12. -с. 1843-1847.

6. Regioselective asamantylation of N-unsubstituted pyrazole derivatives. / Cabildo P., [et al.]. // Tetrahedron Letters. - 1994. - Vol. 35. - №1. - pp. 183-184.

7. Adamantylation of N-Unsubstituted Pyrazole Derivatives: Mechanistic and Structural Studies. / P. Cabildo, [et al.]. // Heterocycles. - 1994. - Vol. 37. - № 3. - pp. 1623-1636.

8. Sasaki T. Synthesis of Adamantane Derivatives. LVIII. Reaction of 1-Adamantyl Chloride with Some Heterocyclic Unsaturated Silanes. / T. Sasaki, A. Naka-nishi, M. Ohno // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1982. - Vol. 30. - № 6. - p. 2051-2060.

9. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование пиразо-лов./А. С. Гаврилов, [и др.].//ЖОрХ. - 2001. - Т. 37. -№ 12.-е. 1822-1836.

10. Adamanthylazoles: VII. Acid-catalyzed Adamanthylation of C-C- and C-N-Linked Azopyrazoles. / A. S. Gavrilov, [et al.]. // Russian Journal of General Chemistry. - 2004. - Vol. 74. - № 5. - p. 752 -762.

11. Synthesis of New 1 -Adamantanecarboxylic Acid Derivatives. / E. A. Dikusar, [et al.]. // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2004. - Vol.40. - № 3. - p. 346-352.

12. Общая органическая химия. / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т.8. Азотсодержащие гетроциклы. / Под ред. П.Г. Сэммса - Пер с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова. - М.: Химия, 1985. - 752с.

13. Cabildo P. Synthesis and Reactivity of New l-(l-Adamantil)pyrazoles. / P. Cabildo, R. M. Claramunt. // J. Heterocyclic Chem. - 1984. - № 21. - p. 249-251.

14. Adamantylazoles. 5. The molecular structure of l-(l-adamantyl)pyrazoles. / P. Cabildo, [et al.]. // J. Heterocycl. Chem. -1986. - Vol.23. - № 4. - p.1045-1050.

15. 1-(1-адамантил)-4-нитрозопиразолы: пат. №2471785, Рос. Федерация. №2011116802/04, заявл. 27.04.2011; опубл. 10.01.2013.

16. Синтез нитрозо- и амино^-адамантилпиразолов. / Т. А. Фроленко, [и др.]. // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2011. - т.4. - № 3. - с. 301-306.

17. Общая органическая химия. / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т.9. Азотсодержащие гетроциклы. / Под ред. П.Г. Сэммса - Пер с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова. - М.: Химия, 1985. - 800с.

18. Gonzales A. Metal complexes in organic synthesis. Preparation of a-(l-adamantyl)-(3-dicarbonyl compounds and 4-(l-adamantyl)-3,5-disubstituted pyrazoles and isoxazoles. / A. Gonzales, J. Marquet, M. Moreno-Manas // Tetrahedron. - 1986. -Vol. 42. -№ 15. - p. 4253-4257.

19. Коньков С. А. Синтез и химические свойства дикарбонильных соединений адамантанового ряда: Автореф. дис. кандидата хим. наук. - Самара, 2010. - 24 с.

20. Makarova N. V. Synthesis and Cyclization of Diketones from the Adamantane Series. / N. V. Makarova, I. K. Moiseev, M. N. Zemtsova // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2001. - Vol. 37. - № 2. - p. 256-259.

21. Tang P.-W. Method of preparing 5-amino-3-substituted-pyrazole. // US 5276158, January 4, 1994.

22. Makarova N. V. Synthesis of Heterocyclic Compounds trom p-Aminovinyl Ketones of the Adamantane Series. / N. V. Makarova, M. N. Zemtsova, I. K. Moiseev // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2003. - Vol. 39. - № 5. - p. 613-615.

23. Adamantyl-containing heterocycles Communication 1. 3-(l-adamantyl)-3-chloropropenal in the synthesis of 2-(l-adamantyl)thiophene and 5-(l-adamantyl)isoxazole. / Litvinov V. P., [et al.]. // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of chemical science. - 1984. - Vol. 33. - № 7. - p. 1451-1455.

24. Synthesis and Reactivity of Adamantane-1-carbonitrile N-Oxide. / A. Dondo, [et al.]. // J. Org. Chem. - 1972. - Vol. 37. - № 20. - p. 3196-3198.

25. Synthesis and Antimicrobial Activity of N'-Heteroarylidene-l-adamantylcarbohydrazides and (±)-2-(l -Adamantyl)-4-acetyl-5-[5-(4-substituted phenyl-3-isoxazolyl)]-l,3,4-oxadiazolines. / El-Emam A. A., [et al.]. // Molecules. -2012. - Vol. 17. - № 3. - p. 3475-3483.

26. Design, synthesis and anti-tuberculosis activity of l-adamantyl-3-heteroaryl ureas with improved in vitro pharmacokinetic properties. / North E. J., [et al.]. // Bioor-ganic & Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 21. - № 9. - p. 2587-2599.

27. Novel Terphenyls and 3,5-Diaryl Isoxazole Derivatives Endowed with Growth Supporting and Antiapoptotic Properties. / D. Simoni, [et al.]. // J. Med. Chem. - 2008. -Vol. 51. - p. 4796-4803.

28. Adamantylation of Imidazoles and Benzimidazole. / Raenko G. F., [et al.]. // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2001. - Vol. 37. - № 8. - p. 1153-1157.

29. Tsypin V. G. Oxidative Alkylation of Azoles: VII. Adamantylation of Azoles via Oxidative Generation of 1-Adamantyl Cations. / V. G. Tsypin, M. S. Pevzner, E. L. Golod // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2001. - Vol. 37. - № 12. - p. 17621766.

30. Cablova Be. A. Priprava bis(l-adamantyl)imidazoliovych soli s anionty dikar-boxylovych kyselin. // Diplomove prace UTB ve Zline (2012-02-10), Ceske republice. -p. 69.

31. Prevention of thrombolic Disorder with imidazole derivatives and salts thereof: pat. 4,525,475 US; Filed. 29.09.1982; Date of Patent. 25.06.1985.

32. l-[2-(l-adamantyl)-2-(R-thio)ethyl] imidazoles and l-[2-(l-adamantyl)-2-(R-oxy)ethyl] imidazoles: pat. 4,036,975 US; Failed. 8.03.1976; Date of Patent. 19.07.1977.

33. Synthesis of l-{4-[4-(adamant-l-yl)phenoxymethyl]-2-(4-bromophenyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl} imidazole with expected antifungal and antibacterial activity. / Ptachta D. A., [et al.]. // Acta poloniae pharmaceutica. - 2007. - Vol. 64. - № 6. - p. 535541.

34. Гаврилов А. С. Адамантилазолы III. Кислотно-катализируемое адаманти-лирование нитроимидазолов. / А. С. Гаврилов, Е. JI. Голод // ЖОрХ. - 1999. - т.35. - №8. - р. 1260-1261.

35. 2-[2-(lH-Imidazol-l-yl)-2-adamantyl]phenol. / Osyanin V. A., [et al.]. // Acta Crystallographica Section E. - 2011. - Vol. 67. - № 2. - p. o396.

36. X-ray Crystal Structure of Human Heme Oxygenase-1 in Complex with 1-(Adamantan-l-yl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanone: A Common Binding Mode for Imida-zole-Based Heme Oxygenase-1 Inhibitors. / Rahman M. N., [et al.]. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. Vol. 51. - № 19. - p. 5943-5952.

37. Nishiyama Y. 2-Adamantyl Chloroformate. // Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Ltd, 2001.

38. Application of the 2-adamantyloxycarbonyl (2-adoc) group to the protection of the imidazole function of histidine in peptide synthesis. / Nishiyama Y., [et al.]. // Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. - 1994. - Vol. 21. - p. 25152516.

39. Haas W. L. Adamantyloxycarbonyl, a New Blocking Group. Preparation of 1-Adamantyl Chloroformate 1. / W. L. Haas, E. V. Krumkalns, K. Gerzon // Journal of the American Chemical Society. - 1966. - Vol. 88. - № 9. - p. 1988-1992.

40. Mloston G. First synthesis of the N(l)-bulky substituted imidazole 3-oxides and their complexation with hexafluoroacetone hydrate. / G. Mloston, M. Jasinski // ARKIVOC. -2011. - Vol. vi. - p. 162-175.

41. l-(l-Adamantylmethyl)-lH-benzimidazole. / J. Cernochova, [et al.]. // Acta Crystallographica Section E. - 2011. - Vol. 67. - № 11. - p. o2906.

42. A highly active and reusable copper(i)-tren catalyst for the "click" 1,3-dipolar cycloaddition of azides and alkynes. / Candelon N., [et al.]. // Chemical Communications. - 2008. - Vol. 6. - p. 741-743.

43. Click Modification in the N6 Region of A3 Adenosine Receptor-Selective Car-bocyclic Nucleosides for Dendrimeric Tethering that Preserves Pharmacophore Recognition. / Tosh D. K., [et al.]. // Bioconjugate Chemistry. - 2011. - Vol. 23. - № 2. - p. 232-247.

44. Munteanu M. Supramolecular structures based on dimeric combinations of cyclodextrin and adamantane via click chemistry. / M. Munteanu, S. Choi, H. Ritter. // J Incl Phenom Macrocycl Chem. - 2008. - Vol. 62. - p. 197-202.

45. Stohr O. A Poly(vinyl alcohol)-graft-Copolyester: Synthesis of a Novel Graft Copolymer Containing Adamantane Moieties as Guest for Cyclodextrin. / O. Stohr, J. Winsberg, H. Ritter // Macromolecular Chemistry and Physics. - 2013. - Vol. 214. - № 13. -p.1445-1451.

46. Synthesis and base-pairing properties of C-nucleotides having 1-substituted lH-l,2,3-triazoles. / Nakahara M., [et al.]. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2009. - Vol. 19. - № 12. - p. 3316-3319.

47. Majireck M. M. A Study of the Scope and Regioselectivity of the Ruthenium-Catalyzed [3+2]-Cycloaddition of Azides with Internal Alkynes. / M. M. Majireck, S. M. Weinreb // The Journal of Organic Chemistry. - 2006. - Vol. 71. - № 22. - p. 86808683.

48. Copper-Catalyzed Huisgen [3+2] Cycloaddition of Gold(I) Alkynyls with Benzyl Azide. Syntheses, Structures, and Optical Properties. / Partyka D. V., [et al.]. // Or-ganometallics. - 2009. - Vol. 28. - № 21. - p. 6171-6182.

49. Metal-Free 1,5-Regioselective Azide-Alkyne [3+2]-Cycloaddition. / Kloss F., [et al.].//Chemistry-An Asian Journal. -2011. - Vol. 6. -№ 10. - p. 2816-2824.

50. Azide cyclizations with acetylenic silyl ketone: a general access to functional-ized-l,2,3-triazolylacylsilanes and aldehydes. / Degl'Innocenti A., [et al.]. // Tetrahedron Lett. - 1995. - Vol. 36. - № 49. - p. 9031-9034.

51. Four-fold click reactions: Generation of tetrahedral methane- and adamantane-based building blocks for higher-order molecular assemblies. / O. Plietzsch, [et al.]. // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2009. - Vol. 7. - № 22. - p. 4734-4743.

52. Supramolecular Thermoresponsive Hyperbranched Polymers Constructed from Poly(N-Isopropylacrylamide) Containing One Adamantyl and Two p-Cyclodextrin Terminal Moieties. / Z. Ge, [et al.]. // Macromolecular Rapid Communications. - 2011. -Vol. 32. -№ 1. - p. 68-73.

53. Investigation of the reaction of 1-adamantyl bromomethyl ketone with azoles. / A. A. Danilin, [et al.]. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1999. - Vol.35. - №6. p. 674-676.

54. Adamantylazoles. Acid-catalyzed adamantylation of 1,2,4-triazoles. / V. V. Saraev, [et al.]. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1996. - Vol. 32. - № 8. - p. 928-936.

55. Adamantylazoles: X. Reactions of l,2,4-Triazole-3-thione with 1-Adamantanol in Acid Solutions. / A. D. Amandurdyeva, [et al.]. // Russian Journal of General Chemistry. - 2005. - Vol. 75. - № 9. - p. 1475-1479.

56. Synthesis of New 1 -Adamantanecarboxylic Acid Derivatives. / E. A. Dikusar, [et al.]. // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2004. - Vol. 40. - № 3. - p. 346-352.

57. 1,2,4-Triazole fiinctionalized adamantanes: a new library of polydentate tec-tons for designing structures of coordination polymers. / G. A. Senchyk, [et al.]. // Dal-ton Transactions. - 2012. - Vol. 41. - № 28. - p. 8675-8689.

58. Synthesis and in vitro antiviral activity of some N-adamantylazoles and benza-zoles / M. E. Gonzalez, [et al.]. // Eur. J. Med. Chem. - 1985. - Vol. 20. - № 4. - p. 359362.

59. Investigation of the reaction of 1-adamantyl bromomethyl ketone with azoles / A. A. Danilin, [et al.]. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1999. - Vol. 35. - № 6. - p. 674-676.

60. Crystal and Molecular Structure of Four Adamantyl-Substituted Tetrazoles /1. N. Polyakova, [et al.]. // Crystallography Reports. - 2009. - Vol. 54. - № 3. - p. 441-448.

61. Adamanthylazoles: VII. Acid-catalyzed Adamanthylation of C-C- and C-N-Linked Azopyrazoles. / A. S. Gavrilov, [et al.]. // Russian Journal of General Chemistry. - 2004. - Vol. 74. - № 5. - p. 752 -762.

62. Aminolysis of 5-phenyl-2-tetrazolylacetic acid ethyl ester. / S. M. Putis, [et al.]. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2001. - Vol. 37. - № 6. - p. 698-701.

63. Adamantylazoles: XI. Reaction of l-Phenyltetrazole-5-thione with Adamantan-l-ol in Strong Acids. / A. V. Logvinov, [et al.]. // Russian Journal of General Chemistry. - 2007. - Vol. 77. - №. 12. - p. 2186 - 2191.

64. Logvinov A. V. Adamantylazoles: XIII. 1 Specificity of Acid-Catalyzed Alky-lation of l-(l-Adamantyl)-4,5-dihydro-lH-tetrazole-5-thione. / A. V. Logvinov, I. N. Polyakova, E. L. Golod. // Russian Journal of General Chemistry. - 2009. - Vol. 79. -№. 10. - p. 2230-2233.

65. Sasaki T. Synthesis of Adamantane Derivatives. XXV. Synthesis and Reactions of 1- and 2-Adamantyl Isocyanides / T. Sasaki, S. Eguchi, T. Katada // J. Org. Chem. - 1974. - Vol. 39. - №. 9. - p. 1239-1242.

66. Поливанова А. Г. Синтез азотсодержащих гетероциклических соединений на основе 1,1-дифторазидов: Автореф. дис. канд. хим. Наук. - Москва, 2010. - 22с.

67. Kevill D. N. Synthesis of 5-substituted 1-(1-adamantyl) tetrazoles and related compounds. / D. N. Kevill, F. L. Weitl // The Journal of Organic Chemistry. - 1970. -Vol. 35. - № 8. - p. 2526-2529.

68. Quast H. Photochemische Bildung von Hetermethylencyclopropanen, 16. 1,4,5-Substituierte Tetrazoliumsalze durch Methylierung von 1,5-substituierten Tetra-zolen und [3 + 2]-Cycloaddition von Alkylaziden an Nitrilium-Ionen. / H. Quast, L. Bieber, G. Meichsner // Liebigs Annalen der Chemie. - 1987. - Vol. 5. - p. 469-475.

69. Zuo W. N-Heterocyclic Dicarbene Iridium(III) Pincer Complexes Featuring Mixed NHC/Abnormal NHC Ligands and Their Applications in the Transfer Dehydro-genation of Cyclooctane. / W. Zuo, P. Braunstein // Organometallics. -2011. - Vol. 31.-№7. - p. 2606-2615.

70. Logvinov A. V. Adamantylazoles: XIV. 1 Acid-Catalyzed Alkylation of 5-Aminotetrazoles with Tertiary Alcohols. / A. V. Logvinov, I. N. Polyakova, E. L. Golod // Russian Journal of General Chemistry. - 2010. - Vol. 80. - № 11. - p. 2366-2373.

71. Сараев В.В. Реакции тетразола и 5-метилтетразола с 1-адамантанолом в серной кислоте. / В.В. Сараев, Е.Л. Голод // ЖОрХ. - 1997. - т.ЗЗ. - №4. - р.629-632.

72. Morgan D. R. (ed.). Therapeutic uses of Cannabis. // Amsterdam, Harwood Academic Publishers. - 1997. - p. 144.

73. Shen M. Cannabinoid Receptor Agonists Protect Cultured Rat Hippocampal Neurons from Excitotoxicity. / M. Shen, S. A. Thayer. // Mol. Pharmacol. - 1998. - Vol. 54.-№3.-p. 459 - 462.

74. Pertwee R. G. Prescribing cannabinoids for multiple sclerosis: current issues. // CNS Drugs. - 1999. - Vol. 11. -№5. - p. 327 - 334.

75. Hemming M. Effective treatment of Tourette's syndrome with marijuana. / M. Hemming, P. M. Yellowlees. // J. Psychopharmacol. - 1993. - Vol. 7,- № 4. - p. 389 -391.

76. Cannabis in movement disorders. / K. R. Muller-Vahl, [et al.]. // Forsch. Kom-plementarmed. - 1999. - Vol. 6 (Supp 1.3). - p. 23 - 27.

77. Treatment of Tourette's Syndrome With Delta-9-Tetrahydrocannabinol. / K. R. Muller-Vahl, [et al.]. // Am. J. Psychiatr. - 1999. - Vol. 156. - № 3. - p. 495-495.

78. Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review. / F. A. Campbell, [et al.]. // BMJ. - 2001. - Vol. 323. -№ 7303. - p. 1 -6.

79. Green K. Marijuana Smoking Vs Cannabinoids For Glaucoma Therapy. // Arch. Ophthalmol. - 1998. - Vol. 116. - p. 1433 - 1437.

80. The endogenous cannabinoid anandamide inhibits human breast cancer cell proliferation. / L. De Petrocellis, [et al.]. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. -№ 14. - p. 8375 - 8380.

81. Anti-tumoral action of cannabinoids: Involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. / I. Galve-Roperh, [et al.]. //Nat. Med. - 2000. -Vol 6. - p. 313 - 319.

82. CB2 cannabinoid receptor agonists: pain relief without psychoactive effects? / Jr. T. P. Malan, [et al.]. // Current Opinion in Pharmacol. - 2003. - Vol. 3. - № 1. - p. 62 -67.

83. Condensed Pyrazole Derivatives, Preparation Method Thereof and Therapeutic Use of Same: pat. WO 2006030124, Appl. № W02005FR02255; Faled. 09.12.2005; Date of Patent 23.03.2006.

84. Hexahydro-cyclooctyl Pyrazole Cannabinoid Modulators: pat. WO 2007044215, Appl. № W02006US37350; Faled. 22.09.2006; Date of Patent 19.04.2007.

85. Tricyclic Pyrazoles. Part 5. Novel l,4-Dihydroindeno[l,2-c]pyrazole CB2 Ligands Using Molecular Hybridization Based on Scaffold Hopping. / G. Murineddu, [et al.]. // Open Med Chem J. - 2012. - Vol. 6. - p. 1-14.

86. Design, Synthesis, and Pharmacological Properties of New Heteroarylpyri-dine/Heteroarylpyrimidine Derivatives as CB2 Cannabinoid Receptor Partial Agonists. / M. A. Tabrizi, [et al.]. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 56. - № 3. - p. 1098-11 12.

87. Jagerovic N. CB1 cannabinoid antagonists: structure-activity relationships and potential therapeutic applications. / N. Jagerovic, C. Fernandez-Fernandez, P. Goya. // Curr Top Med Chem. - 2008. - Vol. 8. -№ 3. - p. 205-230.

88. Cheng Y. Targeting cannabinoid agonists for inflammatory and neuropathic pain. / Y. Cheng, S. A. Hitchcock. // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2007. -Vol. 16. -№7. - p. 951-965.

89. 1 lp-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 knockout mice show attenuated

glucocorticoid-inducible responses and resist hyperglycemia on obesity or stress. / Y.

Kotelevtsev, [et al.]. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - p. 14924.

90. Improved Lipid and Lipoprotein Profile, Hepatic Insulin Sensitivity, and Glucose Tolerance in 11 (3-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Null Mice. / N. M. Morton, [et al.].//J.Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - p. 41293-41300.

91. A transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome. / H. Masu-zaki, [et al.]. // Science. - 2001. - Vol. 294. - p. 2166-2170.

92. Carbenoxolone increases hepatic insulin sensitivity in man: a novel role for 11-oxosteroid reductase in enhancing glucocorticoid receptor activation. / B. R. Walker, [et al.]. //J.Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80. - № 11. - p. 3155-3159.

93. Andrews R. C. Effects of the 1 lß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Inhibitor Carbenoxolone on Insulin Sensitivity in Men with Type 2 Diabetes. / R. C. Andrews, O. Rooyackers, B. R. Walker. // J.Clin. Enocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - № l. . p. 285-291.

94. 1 lß-Hydroxysteroid dehydrogenase inhibition improves cognitive function in healthy elderly men and type 2 diabetics. / T. C. Sandeep, [et al.]. // Proc. Natl. Acad. Sei USA. - 2004. - Vol. 101. - № 17. - p. 6734-6739.

95. Novel Acidic 1 lß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (llß-HSDl) Inhibitor with Reduced Acyl Glucuronide Liability: The Discovery of 4-[4-(2-Adamantylcarbamoyl)-5-tert-butyl-pyrazol-l-yl]benzoic Acid (AZD8329). / J. S. Scott, [et al.]. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 55. - № 22. - p. 10136-10147.

96. 11-Beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia: pat. 2005070720 US, Appl. №.10/502,967; Filed. 28.01.2003; Date of Patent. 31.03.2005.

97. Adamantyl triazoles as selective inhibitors of 11 ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. / S. Olson, [et al.]. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol. 15. - p. 4359-4362.

98. Discovery of Adamantyl Heterocyclic Ketones as Potent 11 ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitors. / X. Su, [et al.]. // ChemMedChem. - 2011. - Vol. 6. -№8. - p. 1439-1451.

99. Synthesis and biological evaluation of heterocycle containing adamantane llß-HSDl inhibitors. / V. S. C. Yeh, [et al.]. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. -Vol. 16. -p. 5414-5419.

100. Discovery of orally active butyrolactam llß-HSDl inhibitors. / V.S. Yeh, [et al.]. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16. - № 21. - p. 5555-5560.

101. Jacobson K., van Rhee A. Development of Selective Purinoceptor Agonists and Antagonists. 1997, p. 101-128. / Purinergic approaches to experimental therapy, Kenneth A. Jacobson, Michael F. Jarvis, (ed.). // Wiley, New York, 1997, p. 581.

102. Deoxyribose analogues of N6-cyclopentyladenosine (CPA): partial agonists at the adenosine Ai receptor in vivo. / R.A.A. Mathöt, [et al.]. // J. Pharmacol. - 1995. -Vol. 116. -№ 3. - p. 1957-1964.

103. Ribose-modified adenosine analogues as potential partial agonists for the adenosine receptor. / E.M. van der Wenden, [et al.]. // J. Med. Chem. - 1995. - Vol. 38. -№ 20. - p. 4000-4006.

104. N6-Cyclopentyl-3'-substituted-xylofuranosyladenosines: A New Class of Non-Xanthine Adenosine A) Receptor Antagonists. / S. Van Calenbergh, [et al.]. // J. Med. Chem. - 1997. - Vol. 40. - № 23. - p. 3765-3772.

105. Exploring the Directionality of 5-Substitutions in a New Series of 5-Alkylaminopyrazolo[4,3-e]l,2,4-triazolo[l,5-c]pyrimidine as a Strategy To Design Novel Human A3 Adenosine Receptor Antagonists. / S. Federico, [et al.]. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 55. - № 22. - p. 9654-9668.

106. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel N-Alkyl- and N-Acyl-(7-substituted-2-phenylimidazo[l,2-a][l,3,5]triazin-4-yl)amines (ITAs) as Novel Al Adenosine Receptor Antagonists. / E. Novellino, [et al.]. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2002. - Vol. 45. -№ 23. - p. 5030-5036.

107. Thirumurugan P. Click Chemistry for Drug Development and Diverse Chemical-Biology Applications. / P. Thirumurugan, D. Matosiuk, K. Jozwiak // Chem. Rev. - 2013. - Vol. 113. - № 7. - p. 4905-4979.

108. Click Modification in the N6 Region of A3 Adenosine Receptor-Selective Carbocyclic Nucleosides for Dendrimeric Tethering that Preserves Pharmacophore Recognition. / D. K. Tosh, [et al.]. // Bioconjugate Chemistry. - 2011. - Vol. 23. - № 2. -p. 32-247.

109. Novel 2- and 4-Substituted lH-Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Derivatives as Allosteric Modulators of the A3 Adenosine Receptor. / Y. Kim, [et al.]. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 52. - № 7. - p. 2098-2108.

110. Asystematic comparision of the properties of clinically used angiotensin II type 1 receptor antagonists. / M. C. Michel, [et al.]. // Pharmacol.Rev. - 2013. - Vol. 65. - № 2,- p. 809-48.

111. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: the discovery of a series ofN-(biphenylylmethyl)imidazoles as potent, orally active antihypertensives. / D. J. Carini, [et al.]. // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - Vol. 34. - № 8. p. 2525-2547.

112. Parate A. Predicting 3H-l,2,4-triazolinones as angiotensin II receptor antagonists: 2D and 3D QSAR by kNN-molecular field analysis approach. / A. Parate, S. C. Chaturvedi. // Medicinal Chemistry Research. - 2012. - Vol. 21. - № 7. - p. 1166-1178.

113. Use ofNonpeptide Antagonists to Explore the Physiological Roles of Neurotensin. / W. Rostene, [et al.]. // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1997. -Vol. 814. -№ l. -p. 125-141.

114. Mutagenesis and Modeling of the Neurotensin Receptor NTR1: Identification of residues that are critical for binding SR 48692, a nonpeptide neurotensin antagonist. / C. Labbé-Jullié, [et al.]. // Journal of Biological Chemistry. - 1998. - Vol. 273. - № 26. -p. 16351-16357.

115. Biochemical and Pharmacological Activities of SR 142948A, a New Potent Neurotensin Receptor Antagonist. / D. Gully, [et al.]. // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1997. - Vol. 280. - № 2. - p. 802-812.

116. Design, synthesis and anti-tuberculosis activity of l-adamantyl-3-heteroaryl ureas with improved in vitro pharmacokinetic properties. / E. J. North, [et al.]. // Bioor-ganic & Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 21. - № 9. - p. 2587-2599.

117. Synthesis of l-{4-[4-(adamant-l-yl)phenoxymethyl]-2-(4-bromophenyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyl} imidazole with expected antifungal and antibacterial activity. / D. A. Plachta, [et al.]. // Acta poloniae pharmaceutica. - 2007. - Vol. 64. - № 6. - p. 535541.

118. Preparation, antimicrobial evaluation, and mutagenicity of [2-hydroxyaryl]-[l-methyl-5-nitro-lH-2-imidazolyl]methanols, [5-tert-Butyl-2-methylaminophenyl]-[l-methyl-5-nitro-lH-2-imidazolyl]methanol, and [2-Hydroxyaryl]-[l-methyl-5-nitro-lH-2-imidazolyl] ketones. / Y. Arredondo, [et al.]. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -1997. - Vol. 5. - № 10. - p. 1959-1968.

119. Abdullah E. S. A. Synthesis and biological testing of new 1-adamantyl derivatives. // Thesis of Ph. D. Degree in Pharmaceutical Sciences "Pharmaceutical Chemistry". - King Saud University, Saudi Arabia, 2007. - p. 198.

120. Synthesis, antimicrobial, and anti-inflammatory activities of novel 2-[3-(l-adamantyl)-4-substituted-5-thioxo-l,2,4-triazolin-l-yl]acetic acids, 2-[3-( 1-adamantyl)-

4-substituted-5-thioxo-l,2,4-triazolin-l-yl]propionic acids and related derivatives. Arzneim.-Forsch. / O. A. Al-Deeb, [et al.]. // Drug Res. - 2006. - Vol. 56. - p. 40-47.

121. Synthesis and antiviral activity of new adamantane derivatives. / I. K. Moiseev, [et al.]. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - Vol. 45. - № 10. - p. 588-592.

122. Adamantane derivatives of biological interest. Synthesis and antiviral activity of 2-(l-adamantyl)imidazole derivatives. / R. Pellicciari, [et al.]. // Arzneimittelforschung. - 1980. - Vol. 30. - № 12. - p. 2103-2105.

123. Chemical and Enzymatic Degradation of Ganciclovir Prodrugs: Enhanced Stability of the Diadamantoate Prodrug Under Acid Conditions. / M. F. Powell, [et al.]. // Pharmaceutical Research. - 1991. - Vol. 8. - № 11. - p. 1418-1423.

124. Opsenica D. M. Artemisinins and synthetic peroxides as highly efficient antimalarials. / D. M. Opsenica, B. A. Solaja. // Macedonian Journal of Chemistry and Chemical Engineering. - 2012. - Vol. 31. -№2. - p. 137-182.

125. Antimalarial activities of ring-substituted bioimidazoles. / R. Jain, [et al.]. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2002. - Vol. 12. - № 13. - p. 1701-1704.

126. Synthesis and anti-viral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus. / V. V. Zarubaev, [et al.]. // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - Vol. 18. - p. 839-848.

127. The human Gastrin/Cholecystokinin Type B Receptor Gene. / I. Song, [et al.]. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90. - p. 9085-9089.

128. Woolruff G. N. Cholecystokinin Antagonists. / G. N. Woolruff, J. Hughes. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1991. - Vol. 31. - p.469-501.

129. The human brain cholecystokinin-B/Gastrin receptor. / Y.-M. Lee, [et al.]. // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - p. 8164-8169.

130. Pharmacological Profile of (R)-l-[2,3-Dihydro-l-(2- methylphenacyl)-2-oxo-

5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin- 3-yl]-3-(3-methylphenyl) urea, a new Potent and Selective Gastrin-Cholecystokinin-B Receptor Antagonist in vitro arid ni vivo. / A. Ni-shida, [et al.]. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1994. - Vol. 269. - p. 725-731.

131. Peptoid CCK Receptor Antagonists Pharmacological Evaluation of CCK-A, CCK-B and mixed CCKA|B receptor Antagonists. II. / L. Singh , [et al.]. // Eur. J. Pharmacol. - 1995. - Vol. 286. - p. 185-191.

132. Structure, Distribution and Functions of Cholecystokinin Receptors II. / F. Noble, [et al.]. // Pharm Rev. - 1999. - Vol. 51. - № 4. - p. 745-781.

133. Migaud M. Effects of Cholecystokinin Octapeptide and BC 264, a Potent and Selective CCK-B Agonist on Aspartate and Glutamate Release from Rat Hippocampal Slices. / M. Migaud, B. P. Rogues, C. Duriex. // Neuropharm. - 1994. - Vol. 33. - p. 737-742.

134. The Use of Topographical Constraints In Receptor Mapping: Investigation of

the Topographical Requirements of the Tryptophan 30 Residue for Receptor Binding of Asp-Tyr-d-Phe-Gly-Trp-(N-Me)Nle-Asp-Phe-NH2 (SNF 9007), a Cholecystokinin (26-33) Analogue That Binds to both CCK-B and S-Opioid Receptors. / L. W. Boteju , [et al.]. // J. Med. Chem. - 1996. - Vol. 39. - p. 4120- 4124.

135. Optimization of the in Vitro and in Vivo Properties of a Novel Series of 2,4,5-Trisubstituted Imidazoles as Potent Cholecystokinin-2 (CCK2) Antagonists. / I. M. Buck, [et al.]. // Journal of Medicinal Chemistry. - 2005. - Vol. 48. - № 22. - p. 68036812.

136. Wanka L. The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives. / L. Wanka, K. Iqbal, P. R. Schreiner. // Chemical Reviews. -2013. - Vol. 113. - № 5. - p. 3516-3604.

137. Synthesis of new bulky bis(pyrazolyl)methane carboxylate (heteroscorpion-ate) ligands and their complexes with iron, manganese and nickel. / M. W. Jones, [et al.].//Dalton Transactions. -2012. - Vol. 41. -№46. - p. 14068-14086.

138. Schowtka B. 3-(l-Adamantyl)-, 3-Ferrocenyl-, and 3-(2-Furanyl)-Substituted 5-(2-Pyridyl)pyrazole as well as Lithium and Zinc Complexes. / B. Schowtka, H. Görls, M. Westerhausen. // Zeitschrift für anorganische und allgemeine Chemie. - 2014. - Vol. 640. -№ 5. -p. 907-915.

139. Fujisawa K. {Tris[3-(adamantan-l-yl)-5-isopropylpyrazol-l-yl-KN2]hydroborato}thallium(I): the scorpionate with the most bulk? / K. Fujisawa, H. Takisawa//Acta Crystallographica Section C. - 2013. - Vol. 69. - Issue 9. - pp.986-989.

140. Burckhardt U. Synthesis, structure, and reactivity of new chiral ferrocenyl pyrazole ligands. / U. Burckhardt, D. Drommi, A. Togni // Inorganica Chimica Acta. -1999. - Vol. 296. -№ 1. - p. 183-194.

141. Structural Variations in Tetrasilver(I) Complexes of Pyrazolate-bridged Com-partmental N-Heterocyclic Carbene Ligands. / M. Georgiou, [et al.]. // Zeitschrift fíir Naturforschung B. - 2009. -Vol. 11/12. - p. 1542-1552.

142. Arduengo A. J. Looking for Stable Carbenes: The Difficulty in Starting Anew. // Accounts of Chemical Research. - 1999. - Vol.32. - №11. - p. 913-921.

143. Dihydrogen Activation by Frustrated Carbene-Borane Lewis Pairs: An Experimental and Theoretical Study of Carbene Variation. / S. Kronig, [et al.]. // Inorganic Chemistry. -2011. - Vol. 50. - № 15. - p. 7344-7359.

144. Synthesis and Characterization of [Cu(NHC)2]X Complexes: Catalytic and Mechanistic Studies of Hydrosilylation Reactions. / S. Diez-González, [et al.]. // Chemistry - A European Journal. - 2008. - Vol. 14. - № 1. - p. 158-168.

145. Anionic N-Heterocyclic Dicarbene-Borane Binuclear Complexes. / Y. Wang, [et al.]. //Organo metallics. -2011. - Vol. 30. - № 6. - p. 1303-1306.

146. Synthetic and Structural Studies of [AuC13(NHC)] Complexes. / S. Gaillard, [et al.]. // Organometallics. - 2010. - Vol. 29. - № 2. - p. 394-402.

147. Viciu M. The Use of N-Heterocyclic Carbenes as Ligands in PalladiumMediated Catalysis. / M. Viciu, S. Nolan. // Top Organomet. Chem. - 2005. - Vol. 14. -p. 241-278.

148. Herrmann W. A. N-Heterocyclic Carbenes. / W. A. Herrmann, C. Köcher // Angewandte Chemie International Edition in English. - 1997. - Vol. 36. - № 20. - p. 2162-2187.

149. Estimated Rate Constants for Hydrogen Abstraction from N-Heterocyclic Carbene-Borane Complexes by an Alkyl Radical. / A. Solovyev, [et al.]. // Organic Letters. - 2010. - Vol. 12. - № 13. - p. 2998-3001.

150. Carbene Structure of Stable Acyl (Formyl) Anion Equivalents. / C. Hill, [et al.]. // Chemische Berichte. - 1997. - Vol. 130. - № 9. - p. 1201-1212.

151. Herrmann W. A. N-Heterocyclic Carbenes: A New Concept in Organometal-lic Catalysis. // Angewandte Chemie International Edition. - 2002. - Vol. 41. - № 8. -p. 1290-1309.

152. Waltman A. W. A New Class of Chelating N-Heterocyclic Carbene Ligands and Their Complexes with Palladium. / A. W. Waltman, R. H. Grubbs. // Organometal-lics. - 2004. - Vol. 23. - № 13. - p. 3105-3107.

153. Zuo W. N-Heterocyclic Dicarbene Iridium(III) Pincer Complexes Featuring Mixed NHC/Abnormal NHC Ligands and Their Applications in the Transfer Dehydro-genation of Cyclooctane. / W. Zuo, P. Braunstein. // Organometallics. - 2011. - Vol. 31. - № 7. - p. 2606-2615.

154. Transition Metal Complexes of Bulky, Electron-Rich N-Phosphanyl-Substituted N-Heterocyclic Carbenes (NHCP Ligands). Small Bite Angle Four-Membered (к-С,к-Р) Chelate Structures. / P. Nägele, [et al.]. // Organometallics. - 2012. -Vol. 32. -№ 1. - p. 181-191.

155. Scheele U. J. Bridged dinucleating N-heterocyclic carbene ligands and their double helical mercury(II) complexes. / U. J. Scheele, S. Dechert, F. Meyer. // Inorgánica Chimica Acta. - 2006. - Vol. 359. - № 15. - p. 4891-4900.

156. Asano K. Effects of a Flexible Alkyl Chain on a Ligand for CuAAC Reaction. / K. Asano, S. Matsubara. // Organic Letters. - 2010. - Vol. 12. - № 21. - p. 4988-4991.

157. Wu X.-F. Selective Palladium-Catalyzed Aminocarbonylation of Aryl Halides with CO and Ammonia. / X.-F. Wu, H. Neumann, M. Beller // Chemistry - A European Journal. - 2010. - Vol. 16. - № 32. - p. 9750-9753.

158. Controlling Aggregation in Highly Emissive Pt(II) Complexes Bearing Tri-dentate Dianionic NANAN Ligands. Synthesis, Photophysics, and Electroluminescence. / M. Mydlak, [et al.]. // Chemistry of Materials. - 2011. - Vol. 23. -№ 16. - p. 3659-3667.

159. 5-Меркаптотетразолы в качестве стабилизаторов наночастиц палладия и платины. / М. Н. Ничик, [и др.]. // Доклады Национальной академии наук Беларуси. -2011. -Т.55. - № 4. - с. 60-64.

160. 5-Меркаптотетразолы в качестве стабилизаторов наночастиц серебра в двуфазном синтезе. / М. Н. Ничик, [и др.]. // Доклады Национальной академии наук Беларуси. - 2010. - т.55. - № 5. - с. 60-66.

161. Wiberg К. В. Small-Ring Propellanes. // Chem. Rev. - 1989. -Vol.89. - p. 975-983.

162. Мостиковые [3.3.1]пропелланы как эффективные реагенты для построения новых углерод-углеродных связей (обзор). / Г. М. Бутов, [и др.]. // Известия Волгоградского государственного технического университета: межвуз. сб. науч. ст. (Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. Вып. 8). - 2011. - № 2(75). - с. 6-26.

163. Мохов В. М. Синтез 1-галоген-3^-адамантанов на основе реакций 1,3-дегидроадамантана с галогенсодержащими субстратами различной природы (обзор). / В. М. Мохов, Г. М. Бутов, С. В. Дьяконов. // Известия Волгоградского государственного технического университета: межвуз. сб. науч. ст. (Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. Вып. 9), 2012. - № 5(92). - с. 6-23.

164. Реакция 1,3-дегидроадамантана с тиоуксусной кислотой. / Н.В. Зык, [и др.]. // Современные наукоёмкие технологии. - 2013. - № 9. - с. 77-77.

165. Adamantane derivatives: pat. 3649702 US; Faled. 27.07.1970; Date of Patent 14.03.1972.

166. Способ получения адамантиловых эфиров непредельных кислот: пат. 2448950 Рос. Федерации №2010150005/04; заявл. 06.12.2010; опубл. 27.03.2012.

167. Новый метод получения адамантилового эфира 4-(2-гидроксибензилиденамино) бензойной кислоты. / Е.И. Бардина, [и др.]. // Современные наукоёмкие технологии. - 2013. - № 9. - с. 74-75.

168. Мохов В. М. 1,3-Дегидроадамантан как синтон для построения связей углерод - гетероатом. / В. М. Мохов, Г. М. Бутов, Б. А. Лысых. // Известия Волгоградского государственного технического университета: межвуз. сб. науч. ст.(Сер. «Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов». Вып. 10). - 2013. - № 4(107). - с 21-41.

169. Химическая энциклопедия / Под ред. И. Л. Кнунянца. - М: Советская энциклопедия, 1990. - Т. 2. - С. 393-395.

170. Petrosyan V. A. Arenium cation as the key intermediate of the electrosynthe-sis of N-(2,5-dimethoxyphenyl)azoles. A new approach to the synthesis of N-

(dimethoxyphenyl)azoles. / V. A. Petrosyan, A. V. Burasov. // Russian Chemical Bulletin, International Edition. - 2007. - Vol. 56. - № 11. - p. 2175-2183.

171. Chemistry and thermal decomposition of trinitropyrazoles. / I. Dalinger, [et al.]. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2011. - Vol. 105. - № 2. - p. 509516.

172. lH-l,2,4-Triazole: An Effective Solvent for Proton-Conducting Electrolytes. / S. Li, [et al.]. // Chem. Mater. - 2005. - Vol. 17. - p. 5884-5886.

173. Begtrup M. Alkylation, acylation and sylation of azoles. / M. Begtrup, P. Lar-sen. // Acta Chemica Scandinavica. - 1990. - Vol. 44. - p. 1050-1057.

174. Lirag R. C. L-shaped benzimidazole fluorophores: synthesis, characterization and optical response to bases, acids and anions. / R. C. Lirag, H. Т. M. Le, 'O. S\ Mil-janic. // Chem. Commun. - 2013. - Vol. 49. - p. 4304-4306.

175. Fraser R. R. Acidity measurements in THF. V. Heteroaromatic compounds containing 5-membered rings. / R. R. Fraser, T. S. Mansour, S. Savard. // Can. J. Chem. - 1985. - Vol. 63. - p. 3505-3509.

176. Sinyakov A. N. Acidity of methyl substituents in pyrazole ring. / A. N. Sinya-kov, M. S. Shvartsberg. // Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. - 1979. - Vol. 28. -№ 5. - p. 1053-1054.

177. Equilibrium CH acidity of acetylenic derivatives of N-alkylazoles in DMSO. / A. I. Belov, [et al.]. //Russ. Chem. Bull. - 1992. - Vol. 41. - № 3. - p. 398-402.

178. What are the pK a values of C-H bonds in aromatic heterocyclic compounds in DMSO? / K. Shen, [et al.]. // Tetrahedron. - 2007. - Vol. 63. - p. 1568-1576.

179. N-aryl pyrazoles: DFT calculations of CH acidity and deprotonative metalla-tion using a combination of lithium and zinc amides. / F. Chevallier, [et al.]. // Org. Biomol. Chem. - 2011. - Vol. 9. - p. 4671 -4684.

180. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений: Учеб. Пособ для ун-тов. - М.: Высшая школа, 1978. - 559 с.

181. Frampton С. S. Sense of sequential 1,5-sigmatropic rearrangements of di-methyl-3,3-dialkyl-3H-pyrazole-4,s-dicarboxylates. Crystal and molecular structures of two dimethyl-4,S-dialkyl-lH-pyrazole-l,3-dicarboxylat. / C. S. Frampton, M. W. Majchrzak, J. WarkEntin. // Can. J. Chem. - 1991. - Vol. 69. - p. 373-378.

182. Pyrazoles. XII. Preparation of 3(5)-nitropyrazoles by thermal rearrangement of N-nitropyrazoles. / J. W. A. M. Janssen, [et al.]. // The Journal of Organic Chemistry. - 1973. - Vol. 38. - № 10. - p. 1777-1782.

183. Cabildo P. Synthesis and Reactivity of New l-(l-Adamantil)pyrazoles. / P. Cabildo, R. M. Claramunt. // J. Heterocyclic Chem. - 1984. - № 21. - p. 249-251.

184. Adamantylation of N-Unsubstituted Pyrazole Derivatives: Mechanistic and Structural Studies. / P. Cabildo, [et al.]. // Heterocycles. - 1994. - Vol 37. - № 3. - p. 1623-1636.

185. Крыльский Д.В., Сливкин А.И. Гетероциклические лекарственные вещества (лекарственные вещества с гетероциклической структурой). // Учебное пособие по фармацевтической химии: Воронеж: Воронежский государственный университет, Воронеж, 2007. - 234 с.

186. Tsypin V. G. Oxidative Alkylation of Azoles: VII. Adamantylation of Azoles via Oxidative Generation of 1-Adamantyl Cations. / V. G. Tsypin, M. S. Pevzner, E. L. Golod // Russ. J. Org. Chem. -2001. - Vol. 37. -№ 12. - p. 1762-1766.

187. Development of Potent Non-Carbohydrate Imidazole-Based Small Molecule Selectin Inhibitors with Antiinflammatory Activity. / D. H. Slee, [et al.]. // J. Med. Chem. - 2001. - Vol. 44. - p. 2094-2107.

188. Structure-Activity Relationships for a Series of Quinoline-Based Compounds Active against Replicating and Nonreplicating Mycobacterium tuberculosis. / A. Lilienkampf, [et al.]. // J. Med. Chem. -2009. - Vol. 52. - p. 2109-2118.

189. Synthesis, antimicrobial and anti-inflammatory studies of isoxazole analogues of Rosuvastatin. / S. K. G. Palusa, [et al.]. // Der Pharma Chemica. - 2011. - Vol. 3. -№ 3. - p. 39-50.

190. Azole-Based phosphodiesterase inhibitors: pat. W02006117653, Appl. № W02006IB01133; Faled. 3.05.2006; Date of Patent 9.11.2006.

191. Macrophage migration inhibitory factor promotes cell death and aggravates neurologic deficits after experimental stroke. / A. R. Inacio, [et al.]. // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2011. - Vol. 31. - p. 1093-1106.

192. Herbicide comprising acivicin and a-methyl derivatives thereof: pat. 5489562 US, Appl. № 271,459; Faled. 13.07.1994; Date of Patent 6.02.1996.

193. Alkali Metal Fluoride Promoted Generation of Nitrile Oxides from Hydroxi-moyl Chlorides. / J. N. Kim, [et al.]. // Heterocycles. - 1991. - Vol. 32. - № 3. -p. 477480.

194. Generation of nitrile oxides through O-metalation of hydroximoyl chlorides. Chelation-controlled syn-selective cycloaddition of nitrile oxides to a-substituted allyl alcohols./K. Shuji, [et al.].//Tetrahedron Lett. - 1991. - Vol. 32. - p. 6367-6370.

195. 3-Aminopyrrolidine Derivatives as Modulators of Chemokine receptors: pat. W02004050024, Appl. № W02003US37946; Faled. 26.11.2003; Date of Patent 29.07.2004.

196. Rosella C. E. The effect of ionic liquids on the outcome of nitrile oxide cycloadditions. / C. E. Rosella, J. B. Harper // Tetrahedron Letters. - 2009. - Vol. 50. -№ 9. - p. 992-994.

197. Shang Y. Nitrile oxides cycloadditions to PEG-bounded alkene dipolaro-philes. / Y. Shang, J. Jin, Y. Wang. // Reactive & Functional Polymers. - 2006. - Vol. 66. - № 4. - p. 447-453.

198. Ismail T. Design and synthesis of novel immunopotentiators and small molecule biologically active ligands. // Thesis of doctor of philosophy (in chemistry), Indian institute of integrative medicine, JAMMU-180001 (India), 2012, p. 229.

199. Conversion of Oximes to Carbonyl Compounds by Triscetylpyridinium Tetrakis(oxodiperoxotungsto) Phosphate (PCWP)-mediated Oxidation with Hydrogen Peroxide. / F. P. Ballistreri, [et al.]. // Molecules. - 2008. - Vol. 13. - № 6. - p. 12301237.

200. Diastereoselective 1,3-dipolar cycloadditions of both electronically modified phenyl-nitrile oxides and stilbenes. / J. Romanski, [et al.]. // RSC Adv. - 2013. - Vol. 3. -p. 23105-23118.

201. Synthesis, antimicrobial and anti-inflammatory studies of isoxazole analogues of Rosuvastatin. / S. K. G. Palusa, [et al.]. // Der Pharma Chemica. - 2011. - Vol. 3. - № 3. - p. 39-50.

202. A one-pot synthesis of 3-trifluoromethyl-2-isoxazolines from trifluoromethyl aldoxime. / R. S. B. Gonfalves, [et al.]. // Beilstein J. Org. Chem. - 2013. - Vol. 9. - p. 2387-2394.

203. Multicomponent Cascade Reactions: Sequential [1+4] and [2 + 3] Cycloadditions for the Generation of Heterocyclic Ring Systems. / N. M. Fedou, [et al.]. // Org Lett. - 2005. - Vol. 7. - № 15. - p. 3179-3182.

204. Zagozda M. Optically active nitrile oxides: synthesis and 1,3-dipolar cycloaddition reactions. / M. Zagozda, J. Plenkiewicz. // Tetrahedron: Asymmetry. - 2007. -Vol. 18. - № 12. - p. 1457-1464.

205. Enantiomerically pure isoxazolines by stereoselective 1,3-dipolar cycloaddition of silyl nitronates. / G. Galley, [et al.]. // Tetrahedron: Asymmetry. - 1996. - Vol. 7. - № 7. - p. 2073-2082.

206. General Method for the Synthesis of Isoxazoline N-Oxides from Aliphatic Nitro Compounds. / R. A. Kunetsky, [et al.]. // Synthesis. - 2006. - Vol. 13. - p. 22652270.

207. Kanemasa S. Cycloaddition/Ring opening of 3-unsubstituted cyclic nitronates, isoxazoline and 5,6-dihydro-4H-l,2-oxazineN-oxides, as synthetic equivalents of functionalized nitrile oxides. / S. Kanemasa, S. Kaga, E. Wada. // Tetrahedron Lett. -1998. - Vol. 39. - № 48. - p. 8869-8872.

208. A method for generating nitrile oxides from nitroalkanes: a microwave assisted route for isoxazoles. / G. Giacomelli, [et al.]. // Tetrahedron. - 2003. - Vol. 59. -№ 29. - p. 5437-5440.

209. Solid-Phase Synthesis of Isoxazolines. / S. Chandrasekhar, [et al.]. // J. Comb. Chem. - 2002. - Vol. 4. - № 6. - p. 652-655.

210. Stereoselective synthesis of (3,e-dihydroxy-a-amino acids by ring opening of 4,5-dihydroisoxazolyl derivatives. / G. Cremonesi, [et al.]. // Tetrahedron: Asymmetry. -2008.-Vol.19.-p. 2850-2855.

211. Enantioselective synthesis of S-o-carboranylalanine via methylated bislactim ethers of 2,5-diketopiperazines. / W. Karnbrock, [et al.]. // Tetrahedron. - 1995. - Vol. 51. -№4. - p. 1187-1196.

212. Hammer K. Synthesis of conformationally restricted serine derivatives through ruthenium(II)-catalyzed ring closing metathesis. / K. Hammer, K. Undheim. // Tetrahedron. - 1997. - Vol. 53. - № 16. - p. 5925-5936.

213. Синтезы веществ с потенциальной противоопухолевой активностью. I. Препаративный синтез N-замещённых производных фенилизосерина и их реакция с адамантанолом. / Е. В. Селюнина, [и др.]. // Вестн. Моск. университета сер.2, химия. - 2002. - т.43. - № 4. - с. 237-243.

214. Lewis Acid-Catalyzed Enantioselective Hydroxylation Reactions of Oxin-doles and (3-Keto Esters Using DBFOX Ligand. / T. Ishimaru, [et al.]. // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - Vol. 128. - p. 16488-16489.

215. Acidities of strong neutral Bronsted acids in different media. / E. Raamat, [et al.]. // Journal of Physical Organic Chemistry. - 2013. - Vol. 26. - № 2. - p. 162-170.

216. Голубцова О. А. Термическое разложение нитросоединений на базе азо-лов и 1,3-диоксана: Автореф. дис. канд. хим. Наук. - Красноярск, 2012ю - 19 с.

217. Назин Г. М. Термическое разложение алифатических нитросоединений. / Г. М. Назин, Г. Б. Манелис // Успехи химии. - 1994. - т.63. - № 4. - с. 327-337.

218. Yehya F. Thermal decomposition study of nitropyrazoles based on time-resolved pulsed photoacoustic spectroscopy. / F. Yehya, A. K. Chaudhary. // Applied Physics B. - 2013. - Vol. 110. - № 1. - p. 15-22.

219. Thermal decomposition kinetics of l-methyl-3,4,5-trinitropyrazole. / P. Ravi, [et al.]. // Thermochimica Acta. - 2012. - Vol. 528. - № 0. - p. 53-57.

220. Chemistry and thermal decomposition of trinitropyrazoles. / I. Dalinger, [et al.]. // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2011. - Vol. 105. - № 2. - p. 509516.

221. Vlasov V. M. Nucleophilic substitution of the nitro group, fluorine and chlorine in aromatic compounds. // Russian Chemical Reviews. - 2003. - Vol. 72. - № 8. - p. 681 - 703.

222. Hydrogen halides as nucleophilic agents for 3,4,5-trinitro-lH-pyrazoles. /1. L. Dalinger, [et al.]. // Mendeleev Commun. - 2012. - Vol. 22. - № 1. - p. 43-44.

223. Nitropyrazoles 20. Synthesis and transformations of l-methoxymethyl-3,4,5-trinitropyrazole. /1. L. Dalinger, [et al.]. // Russian Chemical Bulletin. - 2012. - Vol. 61. - № 2. - p. 464-466.

224. Nitropyrazoles 21. Selective nucleophilic substitution of the nitro group in 1-amino-3,4-dinitropyrazole. / T. K. Shkineva, [et al.]. // Russian Chemical Bulletin. -2012. - Vol. 61. - № 2. - p. 467-468.

225. Nitropyrazoles 22. On reactivity of 3,5-dinitro-4-(phenylsulfonyl)pyrazole and its N-methyl derivative. / I. A. Vatsadze, [et al.]. // Russian Chemical Bulletin. -

2012. - Vol. 61. - № 2. - p. 469-471.

226. Nitropyrazoles. 11. Isomeric l-methyl-3(5)-nitropyrazole-4-carbonitriles in nucleophilic substitution reactions. Comparative reactivity of the nitro group in positions 3 and 5 of the pyrazole ring. /1. L. Dalinger, [et al.]. // Russian Chemical Bulletin. - 2004. - Vol. 53. - № 3. - p. 580-583.

227. Nucleophilic substitution in l-methyl-3,4,5-trinitro-lH-pyrazole. / I. L. Dalinger, [et al.]. // Mendeleev Commun. - 2011. - Vol. 21. - № 3. - p. 149-150.

228. The specific reactivity of 3,4,5-trinitro-lH-pyrazole. /1. L. Dalinger, [et al.]. // Mendeleev Commun. - 2010. - Vol. 20. - № 5. - p. 253-254.

229. Synthesis and Comparison of the Reactivity of 3,4,5-lH-Trinitropyrazole and Its N-Methyl Derivative. /1. L. Dalinger, [et al.]. // Journal of Heterocyclic Chemistry. -

2013. - Vol. 50. - № 4. - p. 911-924.

230. Synthesis of 3(5)-(l'-pyrazolyl)pyrazoles from 1,4-dinitropyrazole by cine substitution reaction. Structure determination. / P. Cohen-Fernandes, [et al.]. // The Journal of Organic Chemistry. - 1979. - Vol. 44. - № 23. - p. 4156-4160.

231. Synthesis of 4-(N-azolyl)-3,5-dinitropyrazoles./1. L. Dalinger, [et al.]. // Mendeleev Commun. - 2010. - Vol. 20. - № 6. - p. 355-356.

232. Реутов О.А. Органическая химия. В 4-х частях. 4.2: Учеб. Для студентов вузов, обучающихся по направлению и специальности «Химия» / О.А. Реутов, A.JI. Курц, К.П. Бутин - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. - 623с.

233. Reactions of ortho-aminophenols and ortho-aminothiophenols with 1,3,5-trinitrobenzene. / M. D. Dutov, [et al.]. // Mendeleev Commun. - 2006. - Vol. 16. - № 4. -p. 230-232.

234. Interaction of 2,4,6-trinitrotoluene and its analogues with aldehydes. Synthesis of benzoannelated heterocycles from the products of condensation. / V. V. Rozhkov, [et al.]. // Synthetic Communications. - 2002. - Vol. 32. -№ 9. - p. 1465-1474.

235. Astrat'ev A., [et al.]. 218 th American Chemical Society National Meeting, Division of Organic Chemistry, August 1999, Abstract № 50.

236. Substitution of nitro groups in 1,3,5-trinitrobenzene and 2,4,6-trinitrotoluene under the action of thiophenols and their heterocyclic analogs. / S. A. Shevelev, [et al.]. // Russian Chemical Bulletin. - 1995. - Vol. 44. - № 12. - p. 2424-2425.

237. Serushkina O. V. Regioselective replacement of nitro groups in 2,4,6-trinitrotoluene under the action of alkanethiols. Synthesis of ortho-(alkylthio)-substituted nitrotoluenes and their oxidation to sulfoxides and sulfones. / O. V. Serushkina, M. D. Dutov, S. A. Shevelev. // Russian Chemical Bulletin. - 2001. - Vol. 50. - № 2. - p. 261-264.

238. Benedetti F. Regiospecificity in nucleophilic displacement of aromatic nitro-groups. / F. Benedetti, D. R. Marshall, C. J. M. Stiriling // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1982. - p. 918-919.

239. Gulevskava V. I. Synthesis of Methyl 3-arylamino-4,6-Dinitrobenzo[b]thiophene-2-carboxylates. Smooth Dehydrogenation of 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophene Derivatives. / V. 1. Gulevskava, A. M. Kuvshinov, S. A. Shevelev. // Heterocyclic Communications. - 2001. - Vol. 7. - № 3. - p. 283-288.

240. Synthesis of 2-aryl-4,6-dinitrobenzo[d]isothiazolium from 2,4,6-trinitrotoluene. / O. Yu. Sapozhnikov, [et al.]. // Mendeleev Communications. - 2004. -Vol. 14.-№ 5. - p. 207-208.

241. Regioselectivity of the substitution for the nitro group in 2,4,6-trinitrobenzonitrile under the action of thiols. The synthesis of 4,6-dinitro derivatives of benzoannelated sulfur-containing heterocycles. / I. L. Dalinger, [et al.]. // Mendeleev Commun. - 2000. - Vol. 10. - № 2. - p. 72-73.

242. Regioselectivity of nucleophilic substitution of the nitro group in 2,4,6-trinitrobenzamide. / T. K. Shkinyova, [et al.]. // Tetrahedron Letters. - 2000. - Vol. 41. -№25. - p. 4973-4975.

243. Synthesis of 4-substituted 6-dinitrobenzo[d]isothiazoles from 2,4,6-trinitrotoluene. / O. Yu. Sapozhnikov, [et al.]. // Mendeleev Commun. - 2005. - Vol. 15. - № 5. - p. 200-202.

244. A general method for the synthesis of 3,5-dinitrophenyl aryl ethers by condensation of phenols with 1,3,5-trinitrobenzene in the presence of solid \{K2C03\} in dipolar aprotic amide-type solvents has been elaborated. / S. A. Shevelev, [et al.]. // Mendeleev Communications. - 1995. - Vol. 5. - № 4. - p. 157-158.

245. Shevelev S. A. Substitution for a nitro group" in 1,3,5-trinitrobenzene and meta-substituted 1,3-dinitrobenzenes under the action of oximes./ S. A. Shevelev, I. A. Vatsadze, M. D. Dutov. // Mendeleev Commun. - 2002. - Vol. 12. - № 5. - p.196-197.

246. QSAR Modelling of Rat Acute Toxicity on the Basis of PASS Prediction. / A. Lagunin, [et al.]. // Molecular Informatics. - 2011. - Vol. 30. - № 2-3. - p. 241-250.

247. QNA based 'Star Track' QSAR approach. SAR and QSAR Environ. / D.A. Filimonov, [et al.]. // Res. - 2009. - Vol. 20. - № 7-8. - p. 679-709.

248. Automated and reproducible read-across like models for predicting carcinogenic potency. / E. L. Piparo, [et al.]. // Regulatory Toxicology and Pharmacology. -2014. - Vol. 70. - № 1. - p. 370-378.

249. Lazar: a modular predictive toxicology framework. / A. Maunz, [et al.]. // Frontiers in Pharmacology. - 2013. - Vol. 4. - № 38. - p. 1-10.

250. Способ получения 1,3-дегидроадамантана: пат. 882988 СССР № 2882091/23-04; заявл. 12.02.80; опубл. 25.1 1.1981.

251. Каталог-справочник химических реактивов // SIGMA-ALDRICH, 20122014, с. 3216.

252. Habraken С. L. Pyrazoles. VIII. Rearrangement of N-nitropyrazoles. Formation of 3-nitropyrazoles. / C. L. Habraken, J. W. A. M. Janssen // The Journal of Organic Chemistry. - 1971. - Vol. 36. - № 21. - p. 3081-3084.

253. Reduction of Heterocyclic Diazo Compounds with Tilanium(III) and Iron(II) Salts. / B. Stanovnik, [et al.]. // Synthesis. - 1979. - Vol. 3. - p. 194-195.

254. Stereochemistry of Base-catalysed Addition of Methyl Mercaptoacetate to Acetylenic Ketones and Esters. Effects of Activating Groups and Solvents. / M. N. Basyouni, [et al.]. // Bulletin of the Chemical Society of Japan. - 1980. - Vol. 53. - № 6. -p. 1739-1742.

255. Diazotization of aminonitropyrazoles. / N. V. Latypov, [ ct al ]. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1976. - Vol. 12. - № 12. - p. 1355-1359.

256. Pyrazoles. XII. Preparation of 3(5)-nitropyrazoles by thermal rearrangement ofN-nitropyrazoles. / J. W. A. M. Janssen, [et al.]. // The Journal of Organic Chemistry. - 1973. - Vol. 38. - № 10. - p. 1777-1782.

257. Vercek B. Hydrazinolysis of Some Azolopyrazines. / B. Vercek, B. Stanov-nik, M. Tisler. // Heterocycles. - 1976. - Vol. 4. - № 5. - p. 943-946.

258. Nitrogen-containing heterocycles from metal [3-diketonates. / I. V. Svis-tunova, [et al.]. // Russian Journal of General Chemistry. - 2011. -Vol. 81.- № 4.-p. 756761.

259. Ketari R. Synthesis of 4-Bromo-l-nitropyrazoles and 1-Nitrobenzotriazoles (N-Nitroazoles). / R. Ketari, A. Foucaud // Synthesis. - 1982,- Vol. 10,- p. 844-846.

260. L'oreal SA: Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical aminoalkyle ou aminoalcenyle et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques // FR 2827601, 2003.

261. Nitropyrazoles 16. The use of methoxymethyl group as a protecting group for the synthesis of 4-methyl-3-nitro-5-R-pyrazoles. / A. A. Zai(scv; [et al.]. // Russian Chemical Bulletin. - 2009. - Vol. 58. -№ 10. - p. 2118-2121.

262. Hydrogen halides as nucleophilic agents for 3,4,5-trinitro-lH-pyrazoles. /1. L. Dalinger, [et al.]. // Mendeleev Communications. - 2012. - Vol. 22. - № 1. - p. 43-44.

263. Molecular recognition between oligopeptides and nucleic acids: DNA binding selectivity of a series of 1,2,4-triazole-containing lexitropsins. / K. E. Rao, [et al.]. // Chem. Res. Toxicol. - 1991. - Vol. 4. - № 2. - p. 241-252.

264. Griffiths-Jones (née Haskins) C. M. A total synthesis of (±)-a-cyclopiazonic acid using a cationic cascade as a key step. / C. M. Griffiths-Jones (née Haskins), D. W. Knight// Tetrahedron. -2011. - Vol. 67. -№44. - p. 8515-8528.

265. Catalytic synthesis of C-alkylimidazoles over platinum-alumina catalysts. / K. M. Gitis, [et al.]. // Bulletin of the Russian Academy of Sciences. Division of chemical science. - 1992. -Vol. 41. - №4. - p. 728-734.

266. Reactions of [3-(dimethylamino)-2-azaprop-2-en-l-ylidene]dimethylammonium chloride with methyl ketones, primary amines, and unsub-stituted amides. / J. T. Gupton, [et al.]. // J. Org. Chem. - 1980. - Vol. 45. - № 22. - p. 4522-4524.

267. Токсиколого-гигиеническая оценка 1,2,4-триазола с целью гигиенического нормирования в воде водоемов. / А. С. Саратиков, [и др.]. // Гигиена и санитария. - 1986. -№ 11. - с. 65 - 66.

268. Волков А.И., Жарский И.М. Большой химический справочник - Мн.: Современная школа, 2005. - 608с.