Синтез бензо[4,5]имидазо [2,1-a]фталазинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Шубин, Кирилл Михайлович

• Шубин, Кирилл Михайлович
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Шубин, Кирилл Михайлович

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО МЕТОДАМ СИНТЕЗА ИМИДАЗО[1,2-¿1ПИРИДАЗИНОВ И ИХ БЕНЗО-АНАЛОГОВ.

1.1. методы синтеза имидазо[ 1,2-6]пиридазинов.

1.1.1. Реакции З-аминопиридазинов с бифункциональными реагентами

1.1.2. Циклизация замещенных 1-алкиламинопиридазинов.

1.1.3. Различные циклизации.

1.2. методы синтеза имидазо[2,1-а]фталазинов.

1.2.1. Реакции с участием незамещенного фталазина.

1.2.2. Реакции с участием фталазин-1-онов.

1.2.3. Реакции 1-хлорфталазиное с бифункциональными реагентами.

1.2.4. Реакции 1-аминофталазинов и их аналогов с бифункциональными реагентами.

1.3. методы синтеза бензо[4,5]имидазо[1,2-ь]пиридазинов.

1.3.1. Синтезы на основе бензимидазола.

1.3.2. Синтезы на основе пиридазина.

1.4. бензо[4,5]имидазо[2,1 -я]фталазины и их аналоги.

2. РЕТРОСИНТЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БЕНЗО[4,5]ИМИДАЗО[2,1а] ФТАЛАЗИНА.

2.1. образование гетероциклического ядра на основе бензимидазола.

2.2. образование гетероциклического ядра на основе фталазина.

3. РАЗРАБОТКА ЭФФЕКТИВНОГО МЕТОДА СИНТЕЗА

БЕНЗО [4,5] ИМИДАЗО [2,1 -я] ФТАЛАЗИН А.

3.1. синтез замещенных 2-нитрофенилгидразинов.

3.2. синтез 2,4-дизамещенных фталазин-1 -онов из 2-нитрофенилгидразинов.

3.3. нуклеофильное замещение в 2-(2-нитро-5-хлорфенил)фт а лазин-1 -онах.

3.4. восстановление замещенных 2-(2нитрофенил)фталазин-1 -онов.

3.5. синтез замещенных бифт.

3.6. one-pot синтез замещенных бифт.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез бензо[4,5]имидазо [2,1-a]фталазинов»

Химия гетероциклических соединений в настоящее время является одним из интенсивно развивающихся направлений органической химии. Внимание исследователей привлекает получение все более сложно построенных конденсированных гетероциклических систем с различными свойствами. Систематическое изучение новых гетероциклических соединений, особенно, биологической активности, с помощью высокопроизводительного био-скрининга требует не только создания эффективных методов синтеза этих соединений, но и получения их различных производных. Доступность введения разнообразных заместителей, особенно фармако-форных (например, таких, как алкиламиногруппы), является решающей в поиске новых биологически активных веществ, в том числе лекарственных препаратов.

БИФТ - малоизученный класс органических веществ, представляющих собой полиазотсодержащие аннелированные тетра-циклические соединения с ангулярным расположением колец, аналоги полиароматического углеводорода хризена.

Показано, что некоторые производные этих соединений обладают биологической активностью [1]. Изучение литературы по ряду аналогов БИФТ, в которых отсутствуют одно или оба аннелиро-ванных бензольных колец, обнаружило среди них значительное количество биологически активных соединений самой разной на4 5 правленности. Среди них есть антибактериальный лекарственный препарат цефалоспоринового ряда Цефозопран (Рис. 1). сн,

I 3

Рис. 1. Цефозопран

Полициклические аннелированные ароматические соединения хризен, бензантрацен, карбазол, близкие по структуре к БИФТ, имеют чрезвычайно высокую биологическую активность. Многие из них являются сильными канцерогенами и часто такую активность связывают со способностью образовывать комплексы с ДНК различного строения и нарушать биохимические циклы, связанные с синтезом белков или делением клетки. Эта же особенность нашла широкое применение в работах по исследованию клетки. Красители, предназначенные для прокрашивания препаратов ДНК, или люминесцентные метки, способные селективно связываться с отдельными участками ДНК, являются незаменимыми инструментами в современных биологических исследованиях. И такие соединения обнаружены среди ближайших аналогов БИФТ

Люминесцентные свойства, которые усиливаются с увеличением количества аннелированных колец, также находят широкое применение в технике. Красители, обладающие способностью к люминесценции часто не выгодно применять в крупнотоннажном производстве, ввиду их высокой стоимости. Но, как оказалось, именно коммерческая труднодоступность позволила использовать такие соединения в материалах, задачей которых является обеспечение защиты подлинности продукта или документа.

Из ряда бензо-аналогов БИФТ изучен наиболее слабо. Развитию исследований БИФТ препятствовало отсутствие удобного метода синтеза, позволяющего строить гетероциклическое ядро и получать его производные. Целью работы было восполнить этот пробел, изучить возможные пути построения БИФТ и реализовать наиболее простой и универсальный из них. Выбранная схема должна была дать возможность введения в различные положения разнообразных заместителей, и в том числе - алкиламиногрупп. Это не только известные фармакофорные фрагменты, но и эффективные регуляторы растворимости в воде и в органических средах. Многие биологически активные препараты имеют в своем составе арилалкиламинную группировку. Она увеличивает гидрофильность соединений, что особенно важно для полиароматических соединений (например, для лекарств - производных фенотиазина - нет ни одного препарата без такой группировки; это связано с тем, что сам фенотиазин практически нерастворим в водных средах). Считается, что алкиламиногруппа также выполняет транспортную функцию при доставке лекарственного вещества в клетках организма.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов работы, экспериментальной части и выводов. В литературном обзоре собрана информация по синтезу имидазо[1,2-Ь]пиридазинов и их аналогов, имеющих одно или два аннелиро-ванных бензольных кольца. Причем основное внимание обращалось на пути синтеза и препаративное значение использованных методик. Вторая глава посвящена ретросинтетическому анализу БИФТ и разработке эффективного метода его синтеза, позволяющего вводить в гетероциклическое ядро различные заместители. На этом этапе работы анализировались все имеющиеся методики построения гетероциклического ядра ИП и его бензо-аналогов и их

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Шубин, Кирилл Михайлович

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Ретросинтетический анализ бензо[4,5]имидазо[2,1-я]фтала-зина позволил найти наиболее простой и универсальный метод синтеза этой гетероциклической системы.

2. Разработано два новых метода получения 2-(2-нитрофенил)-фталазин-1-онов. Они могут быть синтезированы как циклизацией различных 2-нитрофенилгидразинов с 2-ацилбензойными кислотами, так и модификацией 2-нитрофенильного заместителя во фтала-зин-1-онах нуклеофильным замещением. Эти методы значительно расширяют возможности синтеза замещенных 2-(2-нитрофенил)-фталазин-1-онов - полупродуктов в синтезе бензо[4,5]имидазо[2,1-а]фталазина.

3. Разработан новый метод химического восстановления ни-трогруппы в системе мелкодисперсное железо - фосфорная кислота, позволивший оптимизировать процесс получения бензо[4,5]-имидазо[2,1-а]фталазина с проведением стадий восстановления и циклизации 2-(2-нитрофенил)фталазин-1-онов как однореакторный синтез.

4. Синтез ряда бензо[4,5]имидазо[2,1-а]фталазинов с разнообразными заместителями показал, что оптимизированная трехста-дийная схема может быть использована для получения целевых соединений, замещенных по положениям 5,9 и 10.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Шубин, Кирилл Михайлович, 2006 год

1. Razvi М., Ramalingam Т. Synthesis and biological activity of benzimidazo2,3-a.phthalazines // 1.dian J. Chem. , Sect. B. -1992. - V. 31B. - P. 788-789.

2. Sasaki Т., Ito E., Asai K. Synthesis of bridgehead nitrogen het-erocycles utilizing intramolecular ring transformation // Hetero-cycles. 1984. - V. 21, № 2. - P. 373.

3. Hajos G., Riedl Z. Science of Synthesis. Ed. R. Neier. Stuttgart: Georg Thieme, 2002. V. 12. 613 c.

4. Barlin G.B. Imidazol,2-Z>.pyridazines: Syntheses and Interaction with Central and Peripherial-Type (Mitochondrial) Benzodiazepine Receptors // J. Heterocycl. Chem. 1998. - V. 35, № 5. -P. 1205-1217.

5. Heinisch G., Frank H. Progress in Medicinal Chemistry, edited by G.P. Ellis and G. B. West Amsterdam: Elsevier, 1990. V. 27. 341 c.

6. Heinisch G., Kopelant-Frank H. Progress in Medicinal Chemistry. edited by G.P. Ellis and D. K. Luscombe Amsterdam: Elsevier, 1991. V. 29. 376 c.

7. Erhardt P.W. In search of the digitalis replacement // J. Med.

8. Chem. 1987. - V. 30, № 2. - P. 232-237.

9. Barraclough P., Firmin D., Iyer R., King W.R., Lindon J.C. Protonation Equilibria of Cardiotonic Polyaza Heterocycles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1988. - P. 1839-1846.

10. Barraclough P., Beams R.M., Black J.W., Cambridge D., Collard D. Inotropic activity of heterocyclic analogues of isomazole // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1990. - V. 25, № 6. - P. 467477.

11. Barraclough, P., Smith, S., Iyer, Ramachandran, and Nobbs, M. S. Aryl derivatives of hetrocyclic compounds. EP 0 166 609.щ The Wellcome Foundation Ltd. Опубл. 02.01.1986. - 51 p.

12. Spitzer W.A., Victor F., Pollock G.D., Hayes J.S. Imidazol,2-a.pyrimidines and Imidazo[l,2-a]pyrazines: The Role of Nitrogen Position in Inotropic Activity // J. Med. Chem. 1988. - V. 31, № 8. - P. 1590-1595.

13. Hurwitz A., Karim A., Burns T.S. Theophylline absorption from sustained-release products: comparative steady-state bioavailability of once-daily Theo-Dur, Theo-24, and Uniphyl // J. Clin. Pharmacol. 1987. - V. 27, № 11. - P. 855-861.

14. Sacchi A., Laneri S., Arena F., Abignente E., Gallitelli M., D'amico M., Filippelli W., Rossi F. Research on heterocyclic compounds, XLI. 2-Phenylimidazol ,2-&.pyridazine-3-acetic acid derivatives: synthesis and anti-inflammatory activity // Eur.

15. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1999. - V. 34, № 11. - P. 10031008.

16. Moreau S., Coudert P., Rubat C., Gardette D., Vallee-Goyet D. Synthesis and Anticonvulsant Properties of New Benzylpyridaz-ine Derivatives // J. Med. Chem. 1994. - V. 37, № 14. - P. 2153-2160.

17. Moreau S., Coudert P., Rubat C., Vallee-Goyet D., Gardette D. Synthesis and Anticonvulsant Properties of Triazolo- and Imida-zopyridazinyl Carboxamides and Carboxylic Acids // J. Bioorg. Med. Chem. 1998. - V. 6, № 7. - P. 983-992.

18. Almansa C., Arriba A.F., Cavalcanti F.L., Gomez L.A., Miralles A., Merlos M., Garcia-Rafanell J., Forn J. Synthesis and SAR of a New Series of COX-2-Selective Inhibitors: Pyrazolol,5-a.pyrimidines // J. Med. Chem. 2001. - V. 44, № 3. - P. 350361.

19. Saturnino C., Abarghaz M., Schmitt M., Wermuth C.G., Bourguignon J.J. Heterocyclic Amidines : I. A One-Step Synthesis of New a-Substituted Imidazolylphenylacetic Acids // Heterocycles. 1995. - V. 41, № 7. . p. 1491-1502.

20. Roe A.M. The thermal condensation of imidazoles with carbonyl compounds // J. Chem. Soc. 1963. - P. 2195-2200.

21. Miyake, A., Kondo, M., and Fujino, M. Antibacterial Compounds, their production and use. WO 86 05,183. Takeda Chemical Industries. - Опубл. 12.09.1986. - 157 p.

22. Armarego W.L.F. Triazaindenes (diazaindolizines). The site of protonation // J. Chem. Soc. 1965. - P. 2778-2786.

23. Paudler W.W., Kuder J.E. Ten-7r-Electron Nitrogen Heterocyclic Compounds. IV. The Synthesis, Bromination, and Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Some Imidazol,2-tf.pyrimidines // J. Org. Chem. 1966. - V. 31. - P. 809-813.

24. Barraclough P., Firmin D., Lindon J.C., Nobbs M.S., Sanderson P.N., Smith S., Gillam J.M. Sites of protonation in cardiotonic polyazaindolizines by NMR spectroscopy // Magn. Reson. Chem. 1991. - V. 29. - P. 468-475.

25. Bradac J., Furek Z., Janezic D., Molan S., Smerkolj I., Stanovnik В., Tisler M., Vercek B. Heterocycles. 167. Telesubstitution and other transformations of imidazol,2-a.- and s-triazolo[4,3-a]pyrazines // J. Org. Chem. 1977. - V. 42. - P. 4197-4201.

26. Koren В., Stanovnik В., Tisler M. Pyridazines. LXV. Reactions of Some 1-Phenacylazolopyridazinium Halides with 2,3щ Diphenylcyclopropenone, -thione, or Hydrazine // J. Heterocycl.

27. Chem. 1974. - V. 11. - P. 471-473.

28. Dobnikar M., Kocevar M., Petric A., Tisler M., Vercek B. Reactions of Quaternized Imidazo-Quinazoline and -Pyridopyrimidine with Active Methylene Compounds // Monatsh. Chem. 1989. -V. 120.- P. 269-272.

29. Kovac В., Klasinc L., Stanovnik В., Tisler M. Photoelectron Spectroscopy of Heterocycles. Azaindenes and Azaindolizines (1) // J. Heterocycl. Chem. 1980. - V. 17. - P. 689-694.t

30. Arriau J., Chalvet O., Dargelos A., Maury G. Approche theorique de la reactivite chimique des azaindenes: 2. Imidazol,2.azines // J. Heterocycl. Chem. 1974. - V. 11. - P. 1013-1016.

31. Vitse O., Bonnet P.A., Bompart J., Viols H., Subra G. Nitration in the Imidazol ,2-a.pyrazine Series. Experimental and Computational Results // J. Heterocycl. Chem. 1997. - V. 34, № 3. - P. 701-708.

32. Pirc V., Stanovnik B., Tisler M. Deuteriumaustausch bei Azolopyridazinen: Synthesen in der Pyridazin-Reihe, 40. Mitt // Monatsh. Chem. 1971. - V. 102. - P. 837-844.

33. Lumma W.C., Springer J.P. Novel Condensation of 2,3-Epoxybutanal with 2-Aminopyridine and 2-Aminopyrazine. Synthesis and Stability of 3-(l-Hydroxyethyl)imidazol,2-a.azines // J. Org. Chem. 1981. - V. 46, № 18. - P. 3735-3736.

34. Guerret P., Jacquier R., Maury G. An Investigation of the Minimal Structural Conditions for the Dimroth-Type Rearrangement in the Polyazaindolizine Series // J. Heterocycl. Chem. 1971. -V. 8.- P. 643-650.

35. Pollak A., Stanovnik B., Tisler M. Synthesis of pyridazine de-rivatives—XVI: Methyl substituted imidazol,2-6.pyridazines by synthesis and homolytic methylation // Tetrahedron. 1968. - V. 24. - P. 2623-2629.

36. Mourad A.E., Wise D.S., Townsend L.B. Synthesis of Imidazole ,2-6.pyridazines: Fenbendazole, Oxifenbendazole Analogs and Related Derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1993. - V. 30, № 5. - P. 1365-1372.

37. Abignente E., Caprariis P.d., Patscot R., Sacchi A. Research on Heterocyclic Compounds. XX. Synthesis of Trifluoromethyl Derivatives of Fused Imidazole Systems // J. Heterocycl. Chem. -1986.- V. 23.- P. 1031-1034.

38. Carpenter, James W., Mee, John D., and Heseltine, Donald W. Noval cyanine dyes with fused imidazolo nuclei. US 3,809,691. -Eastman Kodak Co. Опубл. 07.05.1974. - 15 p.

39. Barlin G.B., Brown I.L., Golic' L., Kaucic' V. Condensation Reactions of Some a-Aminodiazines with Pyruvaldehyde Dimethyl Acetal // Aust. J. Chem. 1982. - V. 35, № 2. - P. 423-430.

40. Podergajs S., Stanovnik В., Tisler M. A New Approach for the Synthesis of Fused Imidazoles: The Synthesis of 3-Acyl-Substituted Imidazol,2-x.azines // Synthesis. 1984. - № 3. - P.263.265.

41. Raboisson P., Mekonnen В., Peet N.P. Efficient preparation of imidazol ,2-£.pyridazines under Swern oxidative conditions // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44, № 14. - P. 2919-2922.

42. Satoh K., Miyasaka T. Studies on Heterocyclic Compounds. XXII. The Reaction of Oxazolo3,2-6.pyridazinium Perchlorates with Hydroxylamines // Chem. Pharm. Bull. 1983. - V. 31, № 11. - P. 3811-3818.

43. Catarzi D., Cecchi L., Colotta V., Conti G., Melani F., Filac-chioni G. Reaction of 1-Aminophthalazines with a-Halocarbonyl

44. Compounds: Imidazo2, l-a.Phthalazines and Their Benzodiazepine Receptor Activities // Farmaco. 1993. - V. 48, № 4. - P. 447-457.

45. Colotta V., Cecchi L., Catarzi D., Filacchioni G., Galli A., Mori F. Synthesis and structure-activity relationships of 1-aminophthalazinium salts as GABAA receptor agonists // Eur. J. Med. Chem. 1994. - V. 29. - P. 95-105.

46. Solyom S., Hamori Т., Borosy A.P., Tarnawa I., Bersenyi P., Pallagi I. Triazolo and Imidazopthalazines, are they Noncompetitive AMPA Antagonists? // Med. Chem. Res. 2002. - V. 11, № 1. - P. 39-49.

47. Hardtmann, Goetz E. Imidazo2,l-a.phthalazines. US 3,704,300. Sandoz-Wander. - Опубл. 28.11.1972. - 6 p.

48. Hardtmann, Goetz E. 6-Aryl-imidazo2,l-ß.phthalazines. US 3,711,481. Sandoz-Wander. - Опубл. 16.01.1973. - 4 p.

49. Cookson, R. F., Nowotnik, D. P., and Rodway, R. E. Derives de benzazine. FR 2,272,661. Aspro-Nicholas LTD. - Опубл. 30.05.1975. - 15 p.

50. Rodway, R. E. and Cookson, R. F. 2,3-Dihydroimidazo-isoquinolines. US 3,887,566. Aspro-Nicholas LTD. - Опубл. 03.06.1975. - 17 p.

51. Ottow, E., Huth, A., Neuhaus, R., Schneider, H., Turski, L., and Dyrks, T. Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimttel. DE 196 17 862 AI. Schering AG. - Опубл. 30.10.1997. - 9 p.

52. Carling, W. R., Ladduwahetty, T., MacLeod, A. M., Reeve, A., and Sternfeld, F. Imidazophthalzine derivatives as ligands for GABAA receptors. WO 02/16363 AI. Merck, Sharp and Dohme Ltd. - Опубл. 28.02.2002. - 28 p.

53. Petrovanu M., Sauciuc A., Gabe I., Zugravescu I. L'addition des philodienes sur la phthalazine. III. Action du bromure de phena-cyle sur la phthalazine // Rev. Roum. Chim. 1969. - V. 14. - P. 1153-1161.

54. Guingant A., Renault J. Recherche sur les aminodiazines: comportement du bromure d'amino-1 phenacyl-3 phthalazinium en milieu alcalin // C. R. Hebd. Seances Acad. Sei. Ser. С. 1974. -V. 279.- P. 121-123.

55. Wang B.-X., Sun J.-J., Li G.-D., Wang X.-R., Hu H.-W. New method for the synthesis of 2-arylimidazo2,l-a.isoquinolines // Huaxue Xuebao. 2002. - V. 60, № 10. - P. 1883-1886.

56. Cookson R.F., Rodway R.E. A new synthesis of dihydroimidazo-compounds // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972. - № 9. - P. 511-512.

57. Cookson R.F., Rodway R.E. Polycyclic fused amidines. Part II. Synthesis of dihydroimidazo-fused systems by use of 2-aminoethylammonium toluene-/?-sulphonate // J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1. 1975. - № 19. - P. 1854-1857.

58. Link H., Bernauer K. Reaktionsprodukte aus 3-dimethylamino-2,2-dimethyl-2//-azirin und phthalohydrazid bzw. maleohydrazid // Helv. Chim. Acta. 1978. - V. 61, № 6. - P. 2116-2129.

59. Castle R.N., Takano S. Synthesis and cleavage of imidazo2,3-¿zjphthalazine, a new heterocyclic ring system // J. Heterocycl. Chem. 1966. - V. 3, № 3. - P. 381-383.

60. Koermendy K., Ruff F., Kovesdi I., Pelczer I. Aminophthalazinone Derivatives, IX. Chemical Properties of Imidazo- and Pyrimido2,l-<z.Phthalazinone Systems, I. Studies on Tautomer-ism // Acta Chim. Hung. 1984. - V. 117, № 4. - P. 363-370.

61. Csampai A., Koermendy K., Sohar P., Csaszar J., Ruff F. Preparation of Heterocyclic Dications from Substituted Phthalazinones // Tetrahedron. 1990. - V. 46, № 19. - P. 6895-6902.

62. Koermendy К., Ruff F., Koevesdi I. Aminophthalazinone derivatives, X. Chemical Properties of Imidazo- and Pyrimido2,l-tf.Phthalazinone Systems, II. Isomerization and ring cleavage during acetolysis // Acta Chim. Hung. 1984. - V. 117, № 4. - P. 371-382.

63. Csampai A., Koermendy K., Ruff F. Chain Length Dependent Reactivity of 2-(co-Hydroxyalkyl)-4-(a),-Hydroxyalkylamino)Phthalazin-l(2i/)-Ones in Azeotropic Hy-drobromic Acid // Tetrahedron. 1991. - V. 47, № 25. - P. 44574464.

64. Csampai A., Farkas O. The Effect of Conformational Equilibrium on Rate of Reactions Involving Neighbouring Group Participation // Tetrahedron. 1992. - V. 48, № 8. - P. 1507-1514.

65. Alexander, C. A., Cregge, R. J., and Peet, P. 6-Substituted tetra-hydroimidazo2,l-fl.phthalazines and use as bronchodilators. US 4,391,807. The Dow Chemical Company. - Опубл. 05.07.1983. -4 p.

66. El Feky S., Al Ashmawi M.I., Roeder E., El Fattah B.A. Synthesis of Some Novel Phthalazine Derivatives // Pol. J. Chem. -1991. V. 65, № 9-10.- P. 1645-1657.

67. Abdel Rahman S., Abdel Latif G., Assy M.G., Shahin A.A. Studies on l,2-bis(4-chloro-l-phthalazinyl)ethane and l,2-bis4(3H)-1 -phthalazinyl.ethane // Indian J. Chem. Sect. B. 1994. - V. 33, № 5. - P. 491-494.

68. Hardtmann, Goetz E. Process for preparing imidazo2,l-a.isoindoles. US 3,899,507. Sandoz, Inc. - Опубл. 12.08.1975. -6 p.

69. Stanovnik В., Krbavcic A., Tisler M. Synthesis of Pyridzine Derivatives. XIV. Polyaza Heterocycles Derived from Pyrido2,3-¿.pyridazine // J. Org. Chem. 1967. - V. 32, № 4. - P. 11391143.

70. Чуйгук В.А., Пахолков Г.М. Конденсация 1,4-диаминофталазина с Р-дикетонами и галогенкарбонильными соединениями // Укр. Хим. Ж. 1974. - Т. 40, № 10. - С. 1173-1175.

71. Deady L.W., Stanborough M.S. The synthesis of 2-heteroarylimidazol,2-a.pyridin-3-ols and related compounds // Aust. J. Chem. 1981. - V. 34. - P. 1295-1302.

72. Elvidge J.A., Linstead R.P. Heterocyclic imines. Part I. Imino-ь derivatives of isoindoline and their reaction with primary bases

73. J. Chem. Soc. 1952. - P. 5000-5007.

74. Flitsch W., Peters H. Synthesis of 4-amino-l-phthalazinones // Angew. Chem. , Int. Ed. Engl. 1967. - V. 6, № 2. - P. 173-174.

75. Flitsch W., Peters H. Uber die umsetzung des hydrazine mit N-substituierten imino-phthalimiden // Chem. Ber. 1969. - V. 102. - P. 1304-1308.

76. Комиссаров B.H., Кузьменко В.В., Симонов A.M. Способ получения производных пиридазино1,6-а.бензимидазола // Изобретения, полезные модели. 1981. - Т. 47. - С. 109-111.

77. Кузьменко В.В., Кузьменко Т.А., Симонов A.M. Четвертичные соли 1-аминобензимидазолия в реакции с р-дикарбониль-ными соединениями. Образование катионов пиридазино1,6-д.бензимидазолия и 1-арилпиразолов // ХГС. 1983. - Т. 19, № 2.- С. 256-261.

78. Кузьменко В.В., Комиссаров В.Н., Симонов A.M. О взаимодействии 1-аминобензимидазолов с р-дикетонами. Синтез пи-ридазино1,6-а.бензимидазолов // ХГС. 1983. - Т. 19, № 3. -С. 386-389.

79. Diaz A., Matia М.Р., Garcia-Navio J.L., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J. Regioselectivity in the Westphal Condensation // J. Org. Chem. 1994. - V. 59, № 26. - P. 8294-8296.

80. Pastor J., Siro J.G., Garcia-Navio J.L., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J. Azino-Fused Benzimidazolium Salts as DNA Intercalating Agents. 2 // J. Org. Chem. 1997. - V. 62, № 16. - P. 54765483.

81. Siro J., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J., Garcia-Navio J.L. Optimized synthesis of Di, Tri and Tetrafused Pyridazinium Cations // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - P. 2469-2472.

82. Kaiya Т., Aoyama S., Kohda K. Reactions of a Series of 1-Aminobenzimidazoles and l-Amino-3-methylbenzimidazolium Chlorides with 2,4-Pentanedione // Bioorg. Med. Chem. 2000. -V. 8, № 1. - P. 37-42.

83. Westphal O., Jann K., Heffe W. A new synthesis of quinolizine ring systems. Dehydroqunolizinium salts // Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges. 1961. - V. 294. № 66. - P. 37-45.

84. Баранова H.B., Шейнкман А.К., Кост A.H. Реакции циклам-мониевых солей. XXIII. Соли пиридо1,2-6.-1,2,4-триазиния,синтез и некоторые свойства // ХГС. № 9. - С. 1266-1270.

85. Matia М.Р., Ezquerra J., Sanchez-Ferrando F., Garcia-Navio J.L., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J. New Uses of the Westphal Condensation. Synthesis of ic-Donor-ic-Acceptor Heterocycles // Tetrahedron. 1991. - V. 47, № 35. - P. 7329-7342.

86. Hajos G., Messmer A., Batori S., Riedl Z. New Fused As-Triazines with Brigdehead Nitrogen: Synthesis and Reactivity // Bull. Soc. Chim. Belg. 1992. - V. 101, № 7. - P. 597-608.

87. Matia M.P., Garcia-Navio J.L., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J. Westphal Condensation of N-Aminocycloiminium Salts. Synthee sis of Fused Pyridazinium Derivatives // Liebigs Ann. Chem. 1992.- № 7.- P. 777-780.

88. Messmer A., Hajos G., Timari G. Stereoelectronic Control in Ring Opening of Bridge-head Nitrogen Containing Fused Azolium Salts // Tetrahedron. 1992. - V. 48, № 39. - P. 84518458.

89. Benjamin L.E., Early J.V., Gilman N.W. Synthesis of Pyridaz-inol,6-a.benzimidazoles // J. Heterocycl. Chem. 1986. - V. 23. - P. 119-124.

90. Бакланов M.B., Фролов A.H. Фотоциклизация 2-галогенарил-2'-гетериламинов // ЖОрХ. 1990. - Т. 26, № 5. - С. 11411142.

91. Бакланов М.В., Фролов А.Н. Фотоциклизация о-галогенарилгетериламинов // ЖОрХ. 1991. - Т. 27, № 3. - С. 638-649.

92. Фролов А.Н., Ртищев Н.И., Бакланов М.В. Спектрально-люминесцентные свойства замещенных пиридо1,2-а.бензимидазолов и родственных конденсированных бензи-мидазолов // ЖОХ. 1992. - Т. 62, № 8. - С. 1903-1911.

93. Hubert A.J., Reimlinger Н. Thermolyse und Photolyse von Ben-zotriazolyl-(l)-Derivaten // Chem. Ber. 1970. - V. 103. - P.2828-2835.

94. Alexander, C. A., Cregge, R. J., and Peet, P. Substituted tetrahy-dropyridazinofl,6-a.benzimidazoles and use as bronchodilators. US 4,391,806. The Dow Chemical Company. - Опубл. 05.07.1983. - 4 p.

95. How P.-Y., Parrick J. Thermal cyclisation of pyridazinylhydra-zones to give 5-triazolo4,3-Z?.pyridazines and pyridazino[2,3-ajbenzimidazole // J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1. 1976. - № 13. - P. 1363-1366.

96. Dictionary of Organic Compounds. Supplement 1. Под ред. J. Buckingham New-York, London, Toronto: Chapman and Hall, 1983. 1, B-10027.

97. Мэррей А., Уильяме Д.JI. Синтезы органических соединений с изотопами галоидов, азота, кислорода, фосфора и серы, edited by Я.М. Варшавского and Н. Ф. Луценко М.: Издательство иностранной литературы, 1962. 258 с.

98. King F.D. Synthesis and thermal reactions of 1,2-dihydro-1,2,4-benzotriazines // J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1. 1988. - P. 3381-3385.

99. Stanovnik В., Tisler M. Synthesen in der Pyridazin-Reihe, 31. Mitt.: Uber einige neue polycyclische Azolo- und Azinopyridaz-ine // Monatsh. Chem. 1970. - V. 101. - P. 303-313.

100. Wu W., Grimsdale A.C., Mullen K. Cyclodehydration of di- and tetra(benzimidazol-2-yl)benzenes to give model heteroaromatic discotic systems // J. Chem. Soc. , Chem. Commun. 2003. - P. 1044-1045.

101. Cammidge A.N., Gopee H. Structural factors controlling the transition between columnar-hexagonal and helical mesophase in triphenylene liquid crystals // J. Mater. Chem. 2001. - V. 11, № 11. - P. 2773-2783.

102. Watson M.D., Fechtenkotter A., Mullen K. Big Is Beautiful-"Aromaticity" Revisited from the Viewpoint of Macromolecular and Supramolecular Benzene Chemistry // Chem. Soc. Rev. -2001.- V. 101,№ 5. P. 1267-1300.

103. Смит В., Бочков А., Кейпл P. Органический синтез. Наука и искусство. М.: Мир, 2001. 573 с.

104. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории.Пер. с нем. М.: Мир, 1999. -704 с.

105. Grimmett M.R. Imidazole and benzimidazole synthesis. London: Academic Press, 1997. 265 c.

106. Kumagai N., Matsunaga S., Shibasaki M. Enantioselective 1,4-addition of unmodified ketone catalyzed by a bimetallic Zn-Zn-linked-BINOL complex // Organic Letters. 2001. - V. 3, № 26.- P. 4251-4254.

107. Choi J.H., Choi E.B., Pak C.S. Isothiazole Ring Formation with Substituted 2-Alkylthio-3-acyl-4-quinolinone Using O-(Mesitylenesulfonyl)hydroxylamine (MSH) // Syn. Lett. 2003.- V. 2003, № 2. P. 166-170.

108. Harada S., Kumagai N., Kinoshiya Т., Matsunaga S., Shibasaki M. Direct Catalytic Asymmetric Michael Reaction of Hydroxyke-tones: Asymmetric Zn Catalysis with a Et2Zn/Linked-BINOL Complex // J. Am. Chem. Soc. 2003. - V. 125, № 9. - P. 25822590.

109. Melnyk P., Gasche J., Thai C. Heck reaction to a new heterocyclic system: pyriso2',3'-i/'.pyridazino[2,3-a]indole // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34, № 34. - p. 5449-5450.

110. Chibani A., Hazard R., Tallec A. Electrochemical reduction of o-nitrophenylhydrazides into 1,2,4-benzotriazines // Bull. Soc. Chim. Fr. 1992. - № 4. - P. 343-352.

111. Abramovitch Т., Schofield R. Polyazabicyclic compounds. I. Preliminary experiments on the Bischler and Bamberger synthese of benzo-1,2,4-triazines // J. Chem. Soc. 1955. - P. 2326-2331.

112. Schnellwer S.W., Ibay A.C., Christ W.J. The Synthesis of lin-Benzoreumycin, lin-Benzo-l-methylxanthine, and lin-Benzo-1,9-dimethylxanthine // J. Heterocycl. Chem. 1984. - V. 21. - P. 791-796.

113. Piancatelli G., Scettri A., D'Auria M. Pyridinium Chlorochro-mate: a versatile oxidant in organic synthesis // Synthesis. -1982. № 4.- P. 245-258.

114. Фирц-Давид Г.Э., Бланже JI. Основные процессы синтеза красителей. М.: Издательство иностранной литературы, 1957. -252 с.

115. Carvalho C.F., Sargent M.V. Synthesis of juncunone: an unusual dihydrophenanthrene from Juncus roemerianus II J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982. - № 20. - P. 1198-1199.

116. Boulton A.J., Ghosh P.В., Katritzky A.R. Heterocyclic rearrangements. Part VI. Rearrangements of 4-acyl- and 4-iminoalkyl-benzofuroxans: new syntheses of the anthranil and indazole ring systems // J. Chem. Soc. B. 1966. - P. 1011-1015.

117. Органические реакции. Сборник 6.Пер. с англ. Н.К. Кочетко-ва и B.C. Володиной. Под ред. Р. Адамса М.: Издательство иностранной литературы, 1953. 398 с.

118. Shashikanth S., Ahmad S.K., Hegde G.L., Rai K.M.L. A new method for the synthesis of 1-aryl phthalazines // Synth. Commun. 1999. - V. 29, № 20. - P. 3503-3508.

119. Tisler M., Stanovnik В. Comprehensive heterocyclic chemistry. Vol. 3. Six-membered rings with oxygen, sulfur or two or more nitrogen atoms, edited by A.J. Boulton and A. McKillop Oxford: Pergamon, 1984. 540 c.

120. Zugravescu I., Petrovanu M., Ruchinschi E., Caprosu M. Synthesis of some pyridazine and benzopyridazine derivatives. Ill // Rev. Roum. Chim. 1965. - V. 10, № 7. . p. 641-645.

121. Aotsuka Т., Morita H., Takagi K., Okamoto Y. Convenient Syntheses of Pyrimidino4,5-6.[l,5]benzodiazepinones and Pyrimidino[l,6-tf]benzimidazolones // Synthesis. 1986. - № 8. -P. 668-670.

122. Яковлев С.В., Павлова JI.А. Реакция 2-ароилбензойных кислот с 4-нитро- и 2,4-динитрофенилгидразином // ЖОрХ. -1988.- Т. 24,№ 11. С. 2433-2436.

123. Зотова Н.В., Кушакова П.М., Кузнецов В.А., Родин А.Н., Га-рабаджиу А.В. Особенности нуклеофильного замещения в ряду 1-хлор-3,4-динитробензола // ЖОрХ. 2004. - Т. 40, № 10. - С. 1522-1525.

124. Зотова Н.В., Кушакова П.М., Кузнецов В.А., Родин А.Н., Га-рабаджиу А.В. Закономерности нуклеофильного замещения в 2-алкиламино-4-хлорнитробензолах // ЖОрХ. 2005. - Т. 41, № 2.- С. 224-227.

125. Mangini A., Deliddo С. The l-chloro-3,4-dinitrobenzene series // Gazz. Chim. Ital. 1933. - V. 63. - P. 612-629.

126. Lindley J.M., McRobbie I.M., Meth-Cohn O., Suschitzky H. Competitive Cyclisations of Singlet and Triplet Nitrenes. Part 8. The l-(2-Nitrenophenyl)pyrazoles and Related Systems // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1980. - P. 982-994.

127. Методы получения химических реактивов и препаратов. Выпуск 10. Под ред. Р.П. Ластовского М.: ИРЕА, 1964. 181 с.

128. Синтезы органических препаратов. Сборник 2. Под ред. А. Блэтта. М.: Издательство иностранной литературы, 1949. -656 с.

129. Марч Дж. Органическая химия. Том. 3. М.: Мир, 1987. -460 с.

130. Mathe С., Perigaud С., Gosselin G., Imbach J.L. Synthesis and Antiviral Evaluation of 2-Mercapto-5,6-Dichlorobenzimidazole-P-D-Ribofuranonucleoside Derivatives // Nucleosides Nucleotides. 1994. - V. 13, № 1-3. - P. 437-446.

131. Wilde H., Hauptmann S., Ostermann G., Mann G. Synthesis of 4H-Pyrazolol,5-a.benzimidazoles // J. Prakt. Chem. 1984. - V. 326, № 5. - P. 829-836.

132. Кузнецов В.А., Гарабаджиу А.В., Гинзбург О.Ф. Производные 5(6)-аминобензимидазола // ЖОрХ. 1987. - Т. 23, № 3. - С. 637-642.

133. Соколова Н.Ю., Кузнецов В.А., Петровская А.Г., Гарабаджиу А.В., Гинак А.И. Производные акридина, модифицированныебензимидазольными фрагментами // ЖОрХ. 1993. - Т. 29, № 7.- С. 1456-1464.

134. Knight Z.A., Chiang G.G., Alaimo P.J., Kenski D.M., Но C.B., Coan K., Abraham R.T., Shokat K.M. Isoform-specific phospho-inositide 3-kinase inhibitors from an arylmorpholine scaffold // Bioorg. Med. Chem. 2004. - V. 12, № 17. - P. 4749-4760.

135. Preston P.N., Tennant G. Synthetic methods involving neighboring group interaction in ortho-substituted nitrobenzene derivatives // Chemical Reviews. 1972. - V. 72, № 6. - P. 627-677.

136. Rowe F.M., Heath G.M., Patel C.V. Nitro- and Amino-3-arylphthalaz-4-ones, and Corresponding 1-Methyl Compounds // J. Chem. Soc. 1936. - P. 311-315.

137. Rowe F.M., Osborn W. A Reaction of Certain Diazosulphonates derived from р-Naphthol-l-sulphonic Acid. Part XXI. Derivatives pf 2':4'-Dinitrobenzene-2-naphthol-l-diazosulphonate // J. Chem. Soc. 1947. - P. 829-837.

138. Runti C., Galimberti S. Rapporti fra costituzione chimica e sapore dolce. Derivati dell'acido p-metossi-benzoil-benzoico // Ann. Chim. (Rome). - 1957. - V. 47. - P. 250-259.

139. Morgan D.O., Ollis W.D., Stanforth S.P. Preparation and Cycloaddition Reactions of Novel Heterocyclic Mesomeric Betaines // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - P. 5523-5534.

140. Юферов A.M., Аккуратова О.Д., Сергеев В.А., Неделькин В.И., Юферов Е.А. Метод синтеза 1,4-бис(4'аминофенилтио)бензола // Изв. АН СССР, сер. Хим. 1984. -Т. 33, № 12. - С. 2794-2797.

141. Кузнецов В.А., Шубин К.М., Петров M.JI. Синтез бен-зо4,5.имидазо[2,1-я]фталазинов // ЖОрХ. 2004. - V. 40, № И. - Р. 1746-1748.

142. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии. Под ред. Б.А. Ершова JI.: Химия, 1983.

143. Синтезы органических препаратов. Сборник 1. Под ред. Г. Гильмана. М.: Издательство иностранной литературы, 1949. -604 с.

144. Мэррей А., Уильяме Д.Л. Синтезы органических соединений с изотопами углерода. Часть 2. М.: Издательство иностранной литературы, 1962. 258 с.

145. Мэррей А., Уильяме Д.Л. Синтезы органических соединений с изотопами водорода. М.: Издательство иностранной литературы, 1961. 619 с.

146. Verboom W., Reinhoudt D.N., Visser R., Harkema S. "tert-Amino Effect" in Heterocyclic Synthesis. Formation of N-Heterocycles by Ring-Closure Reactions of Substituted 2-Vinyl-N,N-dialkylanilines // J. Org. Chem. 1984. - V. 49, № 2. - P. 269-276.

147. Asquith R.S., Lord W.M., Peters A.T. Reactions in N,N-dimethylformamide solution. Anomalous halogen replacements // J. Chem. Soc. 1966. - № 1. - P. 95-96.

148. Wakae M., Hamano К. Dimethylamination by dimethylforma-mide // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1963. - V. 36, № 2. - P. 230-231.

149. Gupton G.F., Idoux J.P., Baker G. Reaction of activated aryl and heteroaryl halides with hexamethylphosphoramide // J. Org. Chem. 1983. - V. 48, № 17. - P. 2933-2936.

150. Watanabe Т., Tanaka Y., Sakiya K. A convenient synthesis of methylamino a dimethylamino substituted aromatic compounds // Synthesis. 1980. - № 1. - P. 39-41.

151. Ymamoto H. Anomalous halogen to dimethylamino replacement with N,N-dimethylformamide catalized by ethylenediamine or 2-aminoethanol // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982. - V. 55, № 8. - P. 2685-2686.

152. Hudlicky M. Reduction in Organic Chemistry. Washington: ACS Monograph, 1996. 432 c.

153. Синтезы гетероциклических соединений. Выпуск II. Под ред. A.JI. Мнджояна Ереван: Издательство АН Армянской ССР, 1957. 96 с.

154. Физер Д., Физер М. Реактивы для органического синтеза. Том III. М.: Мир, 1970. 480 с.

155. Shubin К.М., Kuznetsov V.A., Galishev V.A. Synthesis of benzo4,5.imidazo[2,l-a]phthalazines // Tetrahedron Lett. -2004. V. 45, № 7. - P. 1407-1408.

156. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир, 1976. 541 с.