Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия амидов ароилпировиноградных кислот с цианоацетамидом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Девяткин Игорь Олегович

• Девяткин Игорь Олегович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Девяткин Игорь Олегович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АМИДОВ АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ (АПК) И ПРОДУКТОВ ИХ ХИМИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ (обзор литературы)

1.1 Синтез амидов ароилпировиноградных кислот

1.2 Химические свойства амидов АПК

1.2.1 Взаимодействие с электрофильными реагентами

1.2.2 Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

1.2.3 Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами

1.2.4 Образование комплексных соединений с солями металлов

1.3 Биологическая активность амидов ароилпировиноградных кислот и их производных

1.3.1 Антиноцицептивная активность

1.3.2 Гипогликемическая активность

1.3.3 Местноанестезирующая активность

1.3.4 Противовоспалительная активность

1.3.5 Противовирусная активность

1.3.6 Противомикробная активность

1.3.7 Противоопухолевая активность

1.4 Заключение

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ АМИДОВ 4-АРИЛ-2-ГИДРОКСИ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ С

ЦИАНОАЦЕТАМИДОМ и биологическая активность полученных

СОЕДИНЕНИЙ (обсуждение экспериментальных результатов)

2.1 Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с первичными аминами

2.1.1 Синтез #-алкил-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов и 4-арил-2-гидрокси-#-(2,6-диметилфенил)-4-оксобут-2-енамидов

2.1.2 Синтез 4-арил-2-гидрокси-#-(4-гидрокси-2-изопропил-5-метилфенил)-4-оксобут-2-енамидов

2.1.3 Синтез 5-(4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидо)-2-гидроксибензойных кислот

2.2 Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с формиатом аммония (синтез 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов)

2.3 Взаимодействие амидов ароилпировиноградных кислот с цианоацетамидом

2.3.1 Синтез 2-алкил-6-арил-3-имино-3,5-дигидро-1Н-пиррол[3,4-с]пиридин-1,4(2Н)-дионов

2.3.2 Синтез 6-арил-3-имино-2-(2,6-диметилфенил)-3,5-дигидро-1Н-пиррол[3,4-с]пиридин-1,4(2Н)-дионов

2.3.3 Синтез 6-арил-2-(4-гидрокси-2-изопропил-5-метилфенил)-3-имино-3,5-дигидро-1Н-пиррол[3,4-с]пиридин-1,4(2Н)-дионов

2.3.4 Синтез 5-(6-арил-3-имино-1,4-диоксо-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-пиррол[3,4-с]пиридин-2-ил)-2-гидроксибензойных кислот

2.4 Синтез 6-арил-2-оксо-3-циано-1,2-дигидропиридин-4-карбоксамидов и 6-арил-3-имино-3,5-дигидро-1Я-пиррол[3,4-с]пиридин-1,4(2Я)-дионов

2.5 Изучение биологической активности амидов ароилпировиноградных кислот и продуктов их взаимодействия с цианоацетамидом

2.5.1 Антиноцицептивная активность

2.5.2 Противовоспалительная активность

2.5.3 Антигипоксическая активность

2.5.4 Анксиолитическая активность

2.5.5 Антибактериальная и противогрибковая активность

2.5.6 Антиоксидантная активность

2.5.7 Острая токсичность

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Экспериментальная химическая часть

3.2 Экспериментальная биологическая часть

3.2.1 Методы определения антиноцицептивной активности («горячая

пластина» и «уксусные корчи»)

3.2.2 Метод определения противовоспалительной активности

3.2.3 Метод определения антигипоксической активности

3.2.4 Метод определения анксиолитической активности («открытое поле»)

3.2.5 Метод определения антибактериальной и противогрибковой активности

3.2.6 Исследование антиоксидантной активности

3.2.7 Исследование острой токсичности

3.3 Методы статистической обработки результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия амидов ароилпировиноградных кислот с цианоацетамидом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Разработка методов синтеза новых биологически активных веществ является одной из приоритетных задач современной органической и фармацевтической химии. Гетероциклические соединения, содержащие в своей структуре фармакофорные группы, составляют основу большинства лекарственных препаратов, существующих в наше время. Особый интерес в этом плане представляют производные пиридина и пиррола, которые широко распространены в природе и входят в состав многих жизненно важных молекул (витамины группы B, коферменты).

Ароилпировиноградные кислоты (АПК) и их производные зарекомендовали себя как удобные синтоны для получения разнообразных гетероциклических систем. Наличие нескольких реакционных центров и широкие возможности варьирования заместителей позволяют выбирать направление химических реакций и получать соединения с заданными свойствами. Получение амидов АПК взаимодействием 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с различными аминами является хорошо изученным и удобным методом.

Взаимодействие дикарбонильных соединений с СН-кислотами открывает путь к синтезу функционализированных пиррол[3,4-с]пиридинов и соединений с пиридиновым циклом, которые трудно получить другими методами. Несмотря на то, что химия амидов ароилпировиноградных кислот изучена достаточно широко, реакции с CH-нуклеофилами не исследованы в полной мере. Поиск новых путей синтеза на основе этой реакции и выявление среди продуктов реакций соединений с высокой биологической активностью (противомикробной, противовоспалительной, антиноцицептивной и др.) определяет актуальность данного исследования.

Степень разработанности темы исследования. В литературе имеются сведения о реакциях эфиров ароилпировиноградных кислот с цианоацетамидом, приводящих к образованию замещенных пиридинов. Однако, эти примеры единичны, а амиды АПК в аналогичных реакциях не были изучены. Особенности влияния амидного фрагмента на региоселективность реакции циклизации и на

биологическую активность конечных продуктов требуют детального систематического изучения.

Цель исследования. Синтез и исследование реакционной способности амидов ароилпировиноградных кислот с цианоацетамидом, а также исследование биологической активности полученных соединений.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Получить исходные амиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот взаимодействием 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с первичными аминами и формиатом аммония.

2. Изучить взаимодействие полученных амидов ароилпировиноградных кислот с цианоацетамидом.

3. Установить строение и состав впервые синтезированных соединений современными физико-химическими методами анализа: спектрометрия в инфракрасной области (ИК-спектрометрия), спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопия), масс-спектрометрия, рентгеноструктурный, элементный анализ.

4. Провести первичный фармакологический скрининг синтезированных соединений.

5. Установить возможную связь «структура-активность» у полученных веществ.

6. Выявить наиболее перспективные вещества для углублённого исследования.

Научная новизна. Впервые предложен одностадийный метод синтеза 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов взаимодействием 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с формиатом аммония.

Осуществлен синтез ранее неописанных 6-арил-2-бензил-3-имино-3,5-дигидро-1Н-пиррол[3,4-с]пиридин-1,4(2Н)-дионов, 6-арил-3-имино-2-фенэтил-3,5-дигидро-1Н-пиррол[3,4-с]пиридин-1,4(2Н)-дионов, 6-арил-3-имино-2-(2,6-диметилфенил)-3,5-дигидро-1Н-пиррол[3,4-с]пиридин-1,4(2Н)-дионов, 6-арил-2-

(4-гидрокси-2-изопропил-5-метилфенил)-3-имино-3,5-дигидро-1Н-пиррол[3,4-с]пиридин-1,4(2Н)-дионов, 5-(6-арил-3-имино-1,4-диоксо-3,5-дигидро- 1Н-

пиррол[3,4-с]пиридин-2-ил)-2-гидроксибензойных кислот и 6-арил-3-имино-3,5-дигидро-1Н-пиррол[3,4-с]пиридин-1,4(2Н)-дионов взаимодействием амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с цианоацетамидом в присутствии катализатора триэтиламина.

В вышеописанном взаимодействии установлено, что на первоначальном этапе происходит нуклеофильная атака карбаниона, образующегося из цианоацетамида под действием триэтиламина, на электронодефицитный атома С2 амидного фрагмента с последующей атакой аминогруппы по атому углерода в 4 положении и нуклеофильной атакой атома азота амида по электронодефицитному атому углерода нитрильной группы с образованием целевых соединений.

В процессе работы синтезировано 114 соединений, из них 82 ранее неописанных в литературе и 32 воспроизведенных. Из них у 36 веществ была исследована антиноцицептивная активность, у 29 - антигипоксическая активность, у 18 - противовоспалительная активность, у 14 - антибактериальная и противогрибковая активность, у 7 - анксиолитическая активность, у 7 -антиоксидантная активность, у 4 - определена острая токсичность.

Теоретическая и практическая значимость. Разработаны препаративные методики получения ранее неизученных систем пиррол[3,4-с]пиридинов и пиридин-4-карбоксамидов на основе взаимодействия амидов ароилпировиноградных кислот с цианоацетамидом, а также разработан новый практичный и экспрессный метод получения незамещенных амидов ароилпировиноградных кислот на основе реакции 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с формиатом аммония.

Проведен первичный фармакологический скрининг полученных веществ, направленный на выявление антиноцицептивной, противовоспалительной, антибактериальной, противогрибковой, антигипоксической, антиоксидантной, анксиолитической активности. У соединений-лидеров определена острая

токсичность. Исследована связь «структура-активность» для полученных соединений, установлены некоторые закономерности.

На основании исследования выявлены перспективные соединения, обладающие выраженной антиноцицептивной и/или противовоспалительной активностью в сочетании с низкой токсичностью: 2-гидрокси-5-(2-гидрокси-4-(нафталин-2-ил)-4-оксобут-2-енамидо)бензойная кислота, 2-гидрокси-4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксобут-2-енамид, 6-(4-метоксифенил)-2-оксо-3-циано-1,2-дигидропиридин-4-карбоксамид, которые могут рассматриваться в качестве кандидатов в лекарственные средства.

Материалы проведенного исследования используются в учебном процессе курса «Биоорганическая химия» на кафедре общей и биоорганической химии ФГБУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера», в лекционном и практическом курсе учебной дисциплины «Органическая химия» на кафедре общей и органической химии ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также в научно-исследовательской работе студентов, аспирантов и соискателей в вышеуказанных учреждениях.

Методология и методы исследования. При выполнении работы были использованы основные классические методы, применяемые в органическом синтезе и выделении целевых соединений. Структура, состав и чистота полученных веществ доказана современными физико-химическими методами анализа: ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектроскопия, ТСХ, ИК-, масс-спектрометрия, рентгеноструктурный и элементный анализ. Биологическая активность веществ исследована согласно общепринятым методам доклинического исследования.

Личный вклад автора. Автор активно участвовал на всех этапах представленной работы: анализе литературы, получении экспериментального материала (проведении синтезов, доказательстве структуры соединений), изучении результатов исследования биологической активности соединений, а также написании и оформлении публикаций, текста диссертации и автореферата,

апробации результатов исследования на конференциях различного уровня. Автором лично синтезированы все представленные в работе соединения.

Степень достоверности. Достоверность полученных результатов подтверждена использованием современных, сертифицированных и поверенных приборов для определения структуры синтезированных соединений, а также применением стандартных, утвержденных методик для проведения фармакологического скрининга.

Апробация результатов работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Кромеровские чтения 2023» (Пермь, 2023 г.), Научно-практической конференции «Создание новых лекарств - от идеи до производства» (Пермь, 2023 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Кромеровские чтения 2024» (Пермь, 2024 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Менделеевские чтения» (Пермь, 2024 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Традиции и вызовы фармацевтической науки и практики» (Ростов, 2025 г.), XXXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2025 г.), IX Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2025) (Пермь, 2025 г.), Всероссийской научной конференции «Химические науки - 2025», посвященной 150-летию основателя кафедры органической химии Пермского университета Ю.С. Залькинда (Пермь, 2025 г.).

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России на кафедре общей и органической химии, а также ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России на кафедре общей и биоорганической химии.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 статьи в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий

ВАК при Минобрнауки России и в международные реферативные базы данных и системы цитирования, 7 статей и тезисов докладов в сборниках и материалах научных конференций различного уровня.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России (номер государственной регистрации И126021739172-9).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует формуле специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, конкретно пункту 1 паспорта специальности - Фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Объем и структура работы. Содержание работы изложено на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, списка литературы, который включает в себя 217 работ отечественных и зарубежных авторов, 1 приложения. Диссертация содержит 54 схемы, 12 таблиц, 9 рисунков.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез ранее неописанных #-(4-гидрокси-2-изопропил-5-метилфенил)амидов ароилпировиноградных кислот, 5-(4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидо)-2-гидроксибензойных кислот, а также #-алкил- и N-(2,6-диметилфенил)амидов ароилпировиноградных кислот с целью углубленного исследования фармакологической активности этих веществ и их производных.

2. Разработка нового экспрессного, препаративного метода получения 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов взаимодействием 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов и формиата аммония.

3. Исследование реакционной способности синтезированных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с цианоацетамидом.

4. Установление структуры и состава полученных соединений на основании данных ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектроскопии, ИК, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного и элементного анализа.

5. Получение и обработка результатов фармакологических испытаний синтезированных веществ, установление возможной зависимости «структура-активность».

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АМИДОВ АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ (АПК) И ПРОДУКТОВ ИХ ХИМИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ (обзор литературы)

Данная глава содержит литературный обзор, охватывающий имеющиеся сведения по методам получения и химическим свойствам амидов ароилпировиноградных кислот (АПК), а также сведения о некоторых видах фармакологической активности амидов АПК и их производных.

1.1 Синтез амидов ароилпировиноградных кислот Одним из наиболее ранних методов получения амидов ароилпировиноградных кислот описан Robinson R. и Schwarzenbach G. в 1930 г [1]. Анизоилацетальдегид 1 реагировал с гидроксиламином с получением оксима 2, который подвергался дегидратации и внутримолекулярной циклизации в присутствии ацетилхлорида с получением 5-анизилизооксазола 3. При взаимодействии интермедиата 3 с калия цианидом образовывался а-метилимино-ß-анизоилпропионитрил 4, который подвергался кислотному гидролизу с образованием целевого амида 5 (схема 1).

Схема 1

о о

Jones E. R. с соавторами [2] в 1950 г. был получен незамещенный 2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамид 6. В качестве исходного звена реакции был использован метил 4-оксо-4-фенилбут-2-иноат (схема 2).

Схема 2

о

Авторами работы [3] описана реакция конденсации ацетофенона и этил 2-оксо-2-(фениламино)ацетата в присутствии натрия метилата с получением N фениламида бензоилпировиноградной кислоты 7 (схема 3).

Схема 3

7

Синтетически удобным и технологически привлекательным источником получения амидов АПК являются 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы -стабильные при хранении кристаллические соединения, выступающие как «активированные» акцепторы нуклеофилов и селективно раскрывающиеся аминами с образованием соответствующих амидов АПК, обычно в мягких условиях и с высокими выходами, без использования агрессивных реагентов (схема 4). Андрейчиков Ю. С. и соавторы [4] в 1977 г. получили ^У-фениламид АПК. Данному методу посвящено большое количество исследовательских работ [5-39].

Тем не менее, получение незамещенных амидов АПК данным методом предполагает барботирование аммиаком раствора, соответствующего 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в среде абсолютного бензола. Андрейчиковым Ю. С. и соавторами [5] в 1978 г. по данной методике были получены 2-гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-енамид и 2-гидрокси-4-(4-метилфенил)-4-оксобут-2-енамид.

Варьирование природы арильного фрагмента в ряду 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов позволяет получать соединения с широким профилем

биологической активности и изучать зависимость «активность-строение» для проведения направленного синтеза.

Схема 4

/О

о

r-nh2

Ar

О

О.. .О H

N' H

.R

Ar

О О

N' H

.R

Ar Vï^O

R = H, Alk, Aryl, Het 8 В ряде работ [31, 36, 37] различными авторами получены N-гетариламиды ароилпировиноградных кислот взаимодействием гетариламинов с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионами (схема 5). Экспериментально установлено образование

побочных продуктов гетариламмония 9.

реакции

4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноаты

Схема 5

Ar

//

О

О

О

о

HoN-Het Ar

-О

.Het Ar N + ||

V

H

Het

NH3 0© О

о.. .0

H

8 9

Не! = 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-бром-2-пиридил, 2-тиазолил

Андрейчиков Ю. С. и соавторы [40] исследовали реакцию 2-пиридиламина с метиловыми эфирами АПК - взаимодействие протекает, вероятно, за счет ассоциации атома азота пиридинового цикла с кетонным карбонилом во 2 положении, за счет чего ароматическая аминогруппа может провести электрофильную атаку на атом углерода сложноэфирного фрагмента (схема 6).

Схема 6

о

Ar

N NHo

OCH

з

О о

Тем не менее, при исследовании аналогичного взаимодействия метиловых эфиров АПК с 2-амино-1,3,4-тиадиазолами наблюдали наличие параллельной

реакции образования енаминоэфиров АПК 10, которые существенно снижали выход целевых ^-замещенных амидов АПК 8 (схема 7) [37].

Схема 7

о о к-к Аг 0

а,......... ........... О............. Л,........ .......... ^.....и ,

Угосн=-- Ту!й 8 + 0

о о о о ii

8 10 При гидролизе 2-иминозамещенных 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов в присутствии хлористоводородной кислоты в среде диоксана образуются N замещенные амиды АПК 11 (схема 8) [10, 11].

Схема 8

о °

V. НОН/НС1 Аг^^Х^к

и н

11

Я = СН2802С6Н4СНз_4 1 -адамантил, N=€11СОС6115 Аг = С6Н5 4-СН3С6Н4 4-МеОС6Н4 4-С1С6Н4 4-ВгС6Н4

Козьминых Е. Н. и соавторы [41] получили амиды и эфиры АПК реакцией 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с енаминоэфирами. Предполагаемый механизм реакции, описанный в работе, включает в себя нуклеофильную атаку карбонила лактонной группы вторичной аминогруппой енаминоэфира с образованием промежуточных продуктов А и В, которые подвергаются гидролизу до эфиров 12 и амидов АПК соответственно, в присутствии воды (схема 9).

о

Аг

N

I

Я О

I

о.

о

о

АГ!

я.

Г АгГ^^О

Оч.

о

Ал

О он О

ы /~-о о

Аг-

О

о

о

Аг,

О +

Аг

О.. .О

н

о., .о н

СК /О

о ^

д

О О Я Ж.

О у\г1

в

НоО

12 8

Фурандионы раскрываются при взаимодействии с основаниями Шиффа 13 с образованием 4-арил-#-арил-#-( 1 -фенилвинил)-2,4-диоксобутанамидов 14 (схема 10) [42]. Авторы предполагают, что такое взаимодействие возможно за счет енаминной формы оснований Шиффа.

Схема 10

К

//

О

.я

о о

аг

n

13

аг = с6н5 4-с1с6н4 я = осн3 ,ос2н5 n02

О сн2

14

Подвергая рефлюксу смесь 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов и 3-аминопропанонитрила, 2-аминобензонитрила или 3-(фениламино)пропанонитрила Андрейчиковым Ю. С. и соавторами [43] были получены ^-замещенные амиды АПК 15, 16 и 17 (схема 11).

щы

Несмотря на выраженные нуклеофильные свойства тиольной группы, реакция фурандионов с цистеамином протекает с образованием N-(2-меркаптоэтил)амидов АПК 18 (схема 12) [44].

Схема 12

о

О

/г Н2К

-Сх

Аг

О о

к' н

.БН

18

Аг = С6Н5, 4-СНзС6Н4 4-СН3ОС6Н4 При взаимодействии вторичных аминов с 4,5-дифенил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом происходит образование дизамещенных амидов АПК 19 (схема 13) [45]. Авторы подчеркивают тот факт, что данные амиды существуют преимущественно в кетонной форме.

Схема 13

/Р л ^

V Я Я!

о

я - С6Н5

— н, сн3

N

О О 19

.Я

Козьминых В. О. и соавторы [28] исследовали взаимодействие фурандионов с алкил -, арил-и галогензамещенными 2-амино-1,3-тиазолами, в результате которого были выделены #-(1,3-тиазол-2-ил)амиды АПК 20 (схема 14).

Схема 14

Я! = Н, 4-СНз 2,4-(СН3)2 4-СН30, 4-С1, 4-Вг ^ = СН3 С2Н5 С6Н5 4-СН3С6Н4 = Н, СН3

Реакцией сульфацетамида натрия и метиловых эфиров 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот Гейн В. Л. и соавторами [46] были получены N-(4-ацетиламиносульфонилфенил)амиды АПК 21 (схема 15). Взаимодействие происходило при рефлюксе в среде ледяной уксусной кислоты и присутствии ацетата натрия.

Схема 15

H,N.

О О

si. А

Na О 1

\N СН3

\ Y

о О

о' Y

Na

сн,

сн3соон -i

- CH3COONa

Na О 1

VNvCH^ \ П

о о

21

R = Н, З-СН3О, 4-С1, 2,4-СЬ 4-F Liang K. и соавторы [47] в рамках работы по исследованию соединений, обладающих противоопухолевой активностью, синтезировали #-(2-метил-5-хлорфенил)амиды АПК 22 взаимодействием различных АПК и 2-метил-5-

хлоранилина в среде тетрагидрофурана в присутствии этил 2-этоксихинолин-1-карбоксилата (схема 16).

Схема 16

О

'СН3

о

аг

он +

о.. .0 н

н,с

-н2о

аг = 3-сн3ос6н4 4-рс6н4 22

Новые димеры амидов АПК 23, 24 были получены коллективом авторов [48] из Китая и США. В качестве «линкеров» использовали различные алифатические диамины и пиперазин (схема 17). Реакцию проводили в мягких условиях: комнатная температура, перемешивание. Активации карбоксильной группы способствовало добавление 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида в реакционную смесь.

Схема 17

Н2Н-(СН2)П-НН2

О

аг

он

а. о

ввсшовг/ош

бйг, г1? 2.5 ь аг = 3-(2-рс6н4сн2)с6н4 п = 2, 3, 5, 6

Продолжая серию работ, коллектив авторов [49] получили два ряда димеров АПК 25, 26 в вышеописанных условиях, сочетая АПК с пиперазином и циклогексан-1,4-диамином (схема 18).

О

Аг

ОН

о.. .0 н

ебо/НОВ^МР

вйг, й., 2.5 Ъ Аг = 3-СН3ОС6Н4 3-ВпОС6Н4 - 2Н20

б' 1|

4-СР3С6Н4 4-РС6Н4 2-С1С/Н

/Н.

о о

Дополнительно, Zeng L. F. и соавторы [49] исследовали возможность получения димеров АПК 27 трехстадийной реакцией с трет-бутил-4-аминопиперидин-1 -карбоксилатом и 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновыми кислотами (схема 19).

Схема 19

О

Аг

ОН

О.. .О Н

ТРА/СН2С12 N111". П., 2 И Аг

N.

НОАТ/НАТи 01РЕА/0МР/ТНР йщ О °С, 2 Ь Аг.

О

Вое - Н20

О г^ш

А-* +АГ-

о., .о н о. о

н н

о

II -I й

о., .о н

.Вое

о

о

Аг

НОАТ/НАТи Б1РЕА/Е>МР/ТНР вйг, О °С, 2 Ь

он_►

-н7о

Аг

н -I й

о., .о н 27

о. ..о н

Аг = 3-СН3ОС6Н4 3-ВпОС/Нд 4-РСЛНд 2-С1СЛН.

6п4

6П4

1.2 Химические свойства амидов АПК 1.2.1 Взаимодействие с электрофильными реагентами

Галогенирование амидов АПК 8 протекает в среде тетрахлорметана при комнатной температуре с образованием соответствующих амидов 4-арил-3-галоген-2,4-диоксобутановых кислот 28 (схема 20) [50-58].

Схема 20

о

Аг-

и "аь, дг

н - ННа!

На1 О

О О 28

Реакция ^-замещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с алкоксикарбонилметилентрифенилфосфоранами приводит к образованию соответствующих алкил 3-(арилкарбамоил)-5-арил-5-оксопент-3-еноатов 29 [59, 60] (схема 21).

Схема 21

о

Аг-

О.. „О Н

К'

н

рь

РИ о Р1к I II

О

0

ii

- рь-р-рь

1

РИ

Пименова Е. В. [198] в 1994 г. получила два гидразонопроизводных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот 30 реакцией ^-замещенных амидов АПК и хлорида фенилдиазония (схема 22).

Схема 22

о

Аг,

, Аг9

N н

1.2.2 Взаимодействие с мононуклеофильными реагентами

Андрейчиков Ю. С. и соавторы [62, 63], а также ряд других авторов [28, 61] получили енаминоамиды АПК 31 взаимодействием амидов АПК с арил аминами кипячением в среде бензола (схема 23).

Схема 23

К.1

Я.9

О О

К2 Кз-Ш^^Л

о. .о н -Н2° 5 А н

Н Кз н

8 31

Взаимодействие Ж-(гет)ариламидов АПК с 4-метиланилином и 4-метоксианилином позволяет получить енаминоамиды соответствующих N (гет)ариламидов АПК 32 (схема 24) [38].

Схема 24

О

О

Аг

О, .О

н

N +

н

г

.ш,

Аг

НоО

о.. ж н

32

я

Аг = С6Н5 4-С1С6Н4 Я = СН3 СН30 11с1 - 2-метил-1,3,4-тиадиазолил, 2-(1,3,4)-тиадиазолил

Взаимодействие амидов АПК с гетариламинами (например, аминоантипирин) приводит к образованию 2-аминозамещенных амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот 33 [64] (схема 25).

Схема 25

.Я2

Н3С

О

о.. .0 н

и' н

-Я,

-Н20

Н3с

сн.

Несколькими авторами [65-71] было исследовано взаимодействие амидов АПК с Ж1, ^-диэтилэтан-^-диамином при рефлюксе в среде толуола (схема 26). Через 10 мин после кипячения реакционной смеси образуются енаминоамиды АПК 34.

Схема 26

О

Г

сн.

Аг

О.. .О Н

8

N Н

н9о

сн.

Аг - С6Н5 4-СН3С6Н4 4-СН3ОС6Н4 4-С2Н5ОС6Н4 4-РС6Н4 4-С1С6Н4 Я = 2,6-(СНз)2С6Нз; 2,4,6-(СН3)3С6Н2

1.2.3 Взаимодействие с бинуклеофильными реагентами

В ряде работ Пулиной Н. А., Залесовым В. В. и соавторами [37, 72-76] исследованы взаимодействия Ж-(2-пиридил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-

2-еновых кислот с различными диазосоединениями. Авторами доказано, что при варьировании условий взаимодействия изменяются продукты реакции: 3-алкокси-

3-(2-арил-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридины 35 или N-(2-пиридил)амиды 2-алкоксизамещенных АПК 36 (схема 27).

Схема 27

О

аг

V

n

Л -К ^

Синтез 3-дифенилметиламидов АПК 37 был изучен Бригадновой Е. В. и сооавторами [77] в 1990 г. При исследовании химических свойств соединений 37 было установлено, что при кипячении в уксусной кислоте происходит их

циклизация и образование 1,5-диарил-4-бензгидрил-1Н-пиррол-2,3-дионов 38 (схема 28).

Схема 28

о

Аг,

о.. „О н

N н

„Аг, №

Н

N. СН,СООН Аг2 3 -

н,о

37

Одними из наиболее часто описываемых взаимодействий амидов АПК являются реакции с гидразинами. Рядом авторов доказано, что реакция амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с гидразином приводит к образованию различных пиразол-5-карбоксамидов 39 [21, 23, 40, 59, 78, 79] (схема 29).

Схема 29

О

Аг,

О.. .О

н

,аг2 н2ы-ын2

-2н90

Тем не менее, коллектив авторов [80] предположил и экспериментально установил, что при взаимодействии амидов АПК с гидразином и фенилгидразином образуются амиды 5-арил-5-гидрокси-2-пиразолин-3-карбоновых кислот 40 (схема 30).

Схема 30

ОН

'Аг2 Я-ЫН-ЫНо

-Н,0

К- - н, С6Н5

Как правило, циклизация амидов АПК при взаимодействии с гидразином или этиламиноглицинатом происходит с образованием соответствующих пиразол-3-карбоксамидов 41, 42 [21, 37, 38-40, 81-83] (схема 31). Однако, некоторыми авторами [38, 84] установлено, что при взаимодействии амидов АПК с фенилгидразином не происходит образование пиразольного цикла, реакция останавливается на стадии образования 4-арил-2-фенилгидразино-4-оксобут-2-еновых кислот 43 (схема 31), авторы связывают это с низко выраженными нуклеофильными свойствами вторичной аминогруппы гидразинового фрагмента.

Изоникотингидразид вступает во взаимодействие с гетариламидами АПК как мононуклеофил, атакуя карбонильную группу во 2 положении, образуя 4-пиридилкарбонилгидразинозамещенные амиды АПК 44 [38, 85] (схема 32).

Схема 32

Схема 31

аг

n11

Яег

о

Не1

аг

О

аг

44

О

Схожим образом протекает реакция ^-(гет)ариламидов 4-оксо-2-гидроксибут-2-еновых кислот с другими нуклеофильными соединениями ((9Н-флуорен-9-илиден)гидразин, (дифенилметилен)гидразин, ((4-

бромфенил)(фенил)метилен)гидразин, 2-гидразинилидениндолин-3-он,

бензилгидразин, 2-гидразинилиден-1-метилиндолин-3-он) с образованием соответствующих ^-(гет)ариламидов АПК 45 (схема 33) [25, 37, 38, 84, 86-89].

Схема 33

О

о

аг

О.. .О

н

тт НоЫ. • ,нег - n

аг

-н-,0

о., .к.

н n

45

^-арилзамещенные амиды АПК реагируют с гидразонами дизамещенных кетонов в присутствии дифенилдиазометана с образованием 4-арил-4-диарилметиленгидразин-2-оксобут-3-еновых кислот 46 (схема 34) [90].

Схема 34

О

аг,

о.. .О н

n

/

о

аг

Ч^ ч^

он

,0

n н

„Лг9

46

Ч^ Ч^

Производные изоксазола 47, 48, 49 могут быть получены реакцией циклизации амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот с гидроксиламином (схема 35-37) [21, 23, 26, 38, 84, 89, 91], некоторыми авторами работы были также выделены ^-(гет)ариламиды 2-оксимозамещенных АПК 50 (схема 37).

О

Аг

К'

н

N №Т2ОН -2Н20

Схема 36

N -=-1

Н -2Н20

О

Аг-

О.. „О

н

■ Пс1 ЫНоОН Аг

О

ОН О ^

Схема 37

Не!

50 49

1,2-Диаминобензол взаимодействует с амидами АПК с образованием производных 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина 51 (схема 38) [16, 21, 92]. Тем не менее, коллективом авторов [93] в результате реакции в этаноле при слабощелочном pH среды были выделены ^-замещенные амиды 4-арил-3Н-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-карбоновых кислот 52 с выходами более 80 %.

Схема 38

О

Аг

N Н

.Я

-N11, КН2

51

52

При наличии двух заместителей у атома азота амидного фрагмента также образуются 3-(2-арил-2-оксоэтилиден)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-оны 53 (схема 39) [42].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Девяткин Игорь Олегович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Robinson, R. Anthoxanthins. Part XII. Transition from a flavylium salt to a flavone, illustrated by a new synthesis of scutellarein tetramethyl ether / R. Robinson,

G. Schwarzenbach // Journal of the Chemical Society. - 1930. - P. 822-830.

2. Jones, E. R. Researches on acetylenic compounds. Part XXIII. The preparation and properties of ap-acetylenic y-keto-esters / E. R. Jones, T. Y. Shen, M. C. Whiting // Journal of the Chemical Society. - 1950. - P. 236-241.

3. Синтез и свойства ариламидов ароилпировиноградных кислот / Ю. С. Андрейчиков, С. П. Тендрякова, Ю. А. Налимова [и др.] // Журнал органической химии. - 1977. - Т. 13, № 3. - С. 529-531.

4. 5-Арил-2,3-фурандионы / Ю. С. Андрейчиков, Ю. А. Налимова, Г. Д. Плахина [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 1975. - № 11. -С. 1468-1470.

5. Химия оксалильных производных метилкетонов. IX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами / Ю. С. Андрейчиков, Ю. А. Налимова, С. П. Тендрякова [и др.] // Журнал органической химии. - 1978. - Т. 14, № 1. - С. 160-163.

6. А. с. 727632 СССР. Способ получения амидов ароилпировиноградных кислот / Ю. С. Андрейчиков, Ю. А. Налимова, С. П. Тендрякова, Г. Д. Плахина. (СССР). - № 2007016/23-04; заявл. 22.03.1974; опубл. 15.04.1980. - Бюл. № 14.

7. А. с. 769992 СССР. N-замещенные амиды ароилпировиноградных кислот, проявляющие противосудорожную активность / Ю. С. Андрейчиков, В. С. Залесов, С. П. Тендрякова, Ю. А. Налимова, К. В. Долбилкин,

H. П. Лукиных (СССР). // Открытия и изобретения. - № 2793504/23-04; заявл. 15.05.1979; опубл. 07.09.1981. - Бюл. № 33.

8. А. с. 1345598 СССР. МКИ С 07D 213/75. Способ получения N-пиридил-2-амидов ароилпировиноградных кислот / Ю. С. Андрейчиков, А. В. Милютин, И. В. Крылова (СССР). - № 4006127, заявл. 13.01.86.

9. Синтез амидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, представляющих биологический интерес / И. А. Колесникова, Т. А. Коклина, А. В. Милютин,

Д. Д. Некрасов // Всеросс. науч. конф. «Изыскание и изучение новых фармакологических средств». - Пермь, 1989. - С. 38-39.

10. Синтез, свойства и биологическая активность 2-[Ы-(11-адамантил)-4-имино]-4-К1-5-Ы-К-фенил-2,3-дегидро-3-фуранонов и продуктов их гидролиза / Т. Н. Янборисов, С. Н. Шуров, Ю. С. Андрейчиков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1989. - Т. 23, № 12. - С. 1470-1473.

11. А. с. 1715805 СССР. Способ получения №(1-адамантил)амидов 4-п^-фенил-2,4-диоксобутановых кислот / Т. Н. Янборисов, С. Н. Шуров, Ю. С. Андрейчиков // Открытия и изобретения. - 1992. - Бюл. № 8.

12. Патент № 2021262 РФ. №(5-бром-2-пиридил)амид п-метилбензоилпировиноградной кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / А. В. Милютин, Ю. Я. Назметдинов, В. Э. Колла, Ю. С. Андрейчиков (РФ). - № 5014207/04, заявл. 02.07.1991; опубл. 15.10.1994, Бюл. № 19.

13. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с 4-амино-3-К-1,2,4-(4Н)-триазолами и антимикробная активность продуктов реакций / Т. Н. Янборисов, Н. Н. Касимова, А. В. Милютин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал - 1995. - Т. 29, № 8. - С. 29-31.

14. Синтез и фармакологическая активность некоторых амидов ароил- и пивалоилпировиноградных кислот / Е. Н. Козьминых, А. В. Милютин, В. О. Козьминых [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1996. - Т. 30, № 11. - С. 21-25.

15. Потенциально биологически активные а-нафтиламиды ароилпировиноградных кислот / Р. Р. Махмудов, В. А. Сафин, А. В. Милютин [и др.] // Междунар. науч. конф. «Перспективы развития естественных наук на Западном Урале». - Пермь, 1996 - Т. 1. - С. 43.

16. Синтез и биологическая активность замещённых пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / А. В. Милютин, Л. Р. Амирова, Ф. Я. Назметдинов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1996. - Т. 30, № 5. - С. 47-49.

17. Синтез, свойства и биологическая активность некоторых амидов ароил и пивалоилпировиноградных кислот / Н. М. Игидов, Е. Н. Козьминых, А. В. Милютин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал - 1996. - Т. 31, № 1. -С. 21-25.

18. 1,3,4,6-Тетракарбонильные соединения. 2. Синтез биологически активных 2-гидрокси-2,3-дигидро-3-пирролонов и замещённых амидов ароилпировиноградных кислот / Е. Н. Козьминых, Н. М. Игидов, Г. А. Шавкунова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал - 1996. - Т. 30, № 7. - С. 31-35.

19. Синтез, свойства и биологическая активность ß-ациламиноэтиламидов и ß-арилсульфониламиноэтиламидов ароилпировиноградных кислот / А. В. Милютин, Р. Р. Махмудов, Ю. С. Андрейчиков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал- 1996. - Т. 30, № 6. - С. 20-22.

20. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. 5. Синтез и биологическая активность некоторых ариламидов ароилпировиноградных кислот / А. В. Милютин, Е. Н. Козьминых, И. В. Крылова [и др.] // Науч. тр. НИИФ «Фармацевтическая наука и практика в новых социально-экономических условиях». - М., 1997. - Т. XXXVI - Ч. II - С. 13-17.

21. Синтез и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / А. В. Милютин, Л. Р. Амирова, Ф. Я. Назметдинов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -1997. - Т. 31, № 1. - С. 32-35.

22. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. 10. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность ариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / А. О. Беляев, Е. Н. Козьминых, Р. Р. Махмудов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38, № 7. -С. 19-21.

23. Милютин, А. В. Синтез, свойства и биологическая активность амидов и ß-N-ацилгидразидов ацилпировиноградных кислот: дис. ... докт. фарм. наук: 15.00.02 / Милютин Александр Владимирович. - Пермь, 1998. - 220 с.

24. Катаев, С. С. Производные ароилпировиноградных кислот в реакциях с диазосоединениями и их трифенилфосфазинами: дис. ... канд. хим. наук.: 02.00.03 / Катаев Сергей Сергеевич. - Пермь, 1999. - 158 с.

25. Биологически активные соединения, полученные на основе производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н. Е. Гаврилова, Е. А. Глебова,

B. В. Залесов [и др.] // Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов: материалы Всерос. науч. конф., посвящ. 95-летию Уфим. НИИВС им. И. И. Мечникова. - Уфа,

2000. - Ч. 2. - С. 48-51.

26. (Гет)ароилпировиноградные кислоты и их производные как перспективные «строительные блоки» для органического синтеза /

C. Г. Перевалов, Я. В. Бургарт, В. И. Салоутин, О. Н. Чупахин // Успехи химии. -

2001. - Т. 70, № 11. - С. 1039-1058.

27. Синтез и биологическая активность гетериламидов и солей 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-7-2-бутеновых кислот / Н. В. Ковыляева, Р. Р. Махмудов, С. С. Катаев [и др.] // Актуальные проблемы органической химии: тез. докл. -Новосибирск, 2001. - С. 139.

28. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 11*. Синтез и биологическая активность №(1,3-тиазол-2-ил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / В. О. Козьминых, А. В. Милютин, Р. Р. Махмудов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38, № 12. - С. 21-24.

29. Беляев, А. О. Аминопроизводные 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот: синтез, строение, свойства и биологическая активность: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02. / Беляев Андрей Олегович. - Курск, 2004. - 161 с.

30. Синтез и фармакологическая активность солей ароилпировиноградных кислот с гетериламинами / С. С. Катаев, Н. В. Кутковая, Р. Р. Махмудов, В. В. Залесов // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. -Т. 38, № 3. - С. 16-18.

31. Биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных кислот и их солей / К. В. Яценко, В. В. Юшков, Н. А. Пулина [и др.] // Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация): материалы науч. -практ. конф. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 60-61.

32. Мокин, П. А. Синтез, свойства, биологическая активность N гетериламидов а-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Мокин Павел Александрович. -Пермь, 2007. - 145 с.

33. Пулина, Н. А. Взаимодействие гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с хлоридами двухвалентных металлов / Н. А. Пулина, В. В. Залесов, П. А. Мокин // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 52-56.

34. Гетериламиды а-оксокислот в синтезе биологически активных соединений / Н. А. Пулина, В. В. Залесов, В. В. Юшков [и др.] // Вестник Перм. гос. фарм. акад. - Пермь, 2007. - № 2. - С. 33-35.

35. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н. А. Пулина, В. В. Залесов, В. В. Юшков [и др.] // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. - 2008. -№ 2. - С. 37-40.

36. Синтез, строение, свойства тиадиазолиламидов ароилпировиноградных и ароилуксусных кислот / Н. Е. Гаврилова, Н. А. Пулина, В. В. Залесов [и др.] // Техническая химия: от теории к практике: сб. тр. междунар. науч. конф. - Пермь, 2008. - С. 320-324.

37. Пулина, Н. А. Синтез соединений на основе химических превращений производных а-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность: дис. ... докт. фарм. наук: 15.00.02 / Пулина Наталья Алексеевна. - Пермь, 2009. - 328 с.

38. Собин, Ф. В. Синтез, свойства, биологическая активность соединений на основе химических превращений ^гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-

бутеновых кислот: дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Собин Федор Владимирович.

- Пермь, 2011. - 163 с.

39. Синтез и поиск биологически активных водорастворимых веществ в ряду производных гетериламидов а-оксокислот / Н. А. Пулина, П. А. Мокин, Ф. В. Собин [и др.] // Медицинский Вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 4, № 1. -С. 200-202.

40. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-ароилпиразол-3-карбоновых кислот / Ю. С. Андрейчиков, А. В. Милютин, И. В. Крылова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - Т. 24, № 7. - С. 33-35.

41. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с эфирами Р-аминокротоновой и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновой кислот / Е. Н. Козьминых, Г. А. Армагинова, Н. М. Шавкунова [и др.] // Журнал органической химии. - 1997.

- Т. 33, № 2. - С. 256-259.

42. Андрейчиков, Ю. С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XXVI. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с основаниями Шиффа / Ю. С. Андрейчиков, Ю. В. Ионов // Журнал органической химии. - 1982.

- Т. 18, № 11. - С. 2430-2435.

43. Пятичленные 2, 3-диоксогетероциклы Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с алифатическими и ароматическими аминонитрилами / Ю. С. Андрейчиков, Д. Д. Некрасов, М. А. Руденко, А. Ю. Коновалов // Химия гетероциклических соединений. - 1987. - № 6. - С 740-743.

44. Химия оксалильных производных метилкетонов XXIX. Взаимодействие 5-арил-2,3-дегидро-2,3-фурандионов с тиофенолами и меркаптанами / Ю. С. Андрейчиков, С. П. Тендрякова, Ю. А. Налимова, И. В. Крылова // Журнал органической химии. - 1982. - Т. 18, № 1. - С. 193-198.

45. Масливец, А. Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы XXII. 4,5-Дифенил-2,3-дигидро-2,3-фурандион: синтез и реакции с аминосоединениями / А. Н. Масливец, О. К. Тарасова, Ю. С. Андрейчиков // Журнал органической химии.

- 1992. - Т. 28, № 6. - С. 1287-1295.

46. Гейн, В. Л. Синтез М(4-ацетиламиносульфонилфенил)амидов 4-арил-

2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, А. А. Ситникова // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 4. -С. 548-551.

47. Targeting Processive Transcription Elongation via SEC Disruption for MYC-Induced Cancer Therapy / K. Liang, E. R. Smith, Y. Aoi [et al.] // Cell. - 2018. -Vol. 175, Iss. 3. - P. 766-779.

48. Rational Design and Synthesis of Novel Dimeric Diketoacid-Containing Inhibitors of HIV-1 Integrase: Implication for Binding to Two Metal Ions on the Active Site of Integrase / Y. -Q. Long, X. -H. Jiang, R. Dayam [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2004. - Vol. 47, Iss. 10. - P. 2561-2573.

49. Novel dimeric aryldiketo containing inhibitors of HIV-1 integrase: Effects of the phenyl substituent and the linker orientation / L. F. Zeng, X. H. Jiang, T. Sanchez [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 16, Iss. 16. - P. 7777-7787.

50. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 9*. Синтез, антимикробная и анальгетическая активность замещенных амидов 4-арил-

3-галоген-2,4-диоксобутановых кислот / Е. Н. Козьминых, А. О. Беляев, Е. С. Березина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, № 12. -С. 9-11.

51. Противомикробная активность амидов 4-арил-3-галоген-3-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / В. В. Новикова, А. О. Беляев, Е. С. Лиманский [и др.] // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: III Тихоокеанская науч.-практ. конф. студентов и молодых учёных с междунар. участием (25 апреля 2002 г. ). - Владивосток, 2002. - С. 8.

52. Анальгетическая активность амидов 4-арил-3-галоген-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / А. О. Беляев, Е. Н. Козьминых, Р. Р. Махмудов [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке: III Междунар. науч.-практ. конф. (29-31 марта 2002 г.). - М., 2002. - С. 103-104.

53. Беляев, А. О. Реакции галогенирования ароилпировиноградных кислот и их производных / А. О. Беляев. Е. Н. Козьминых, В. О. Козьминых // Актуальные

проблемы фарм. науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. юбил. науч. -практ. конф., посвящ. 85-летию высш. образ. на Урале. - Пермь, 2001.

- С. 32.

54. Противомикробная активность замещённых амидов 4-арил-2,4-диоксо-3-хлорбутановых кислот / А. О. Беляев, Е. Н. Козьминых, В. О. Козьминых [и др.] // 68-я Итог. науч. сессия КГМУ и отделения медико-биолог. наук Центрально-Черноземного научн. центра РАМН. - Курск, 2002. -Ч. 2. - С. 191-192.

55. Antimicrobial activity of arylamides of 4-aryl-2,4-dioxo-3-chlorobutanoic acids / A. O. Belyaev, E. N. Kozminykh, T. F. Odegova [et al.] // International Journal «Ecology and Life (Science, Education, Culture)». - Iss. 7. - Novgorod the Great, 2002.

- P. 12-13.

56. Beljaev, A. O. Halogenation of aroylpyruvic acids and their amino derivatives / A. O. Beljaev, E. N. Kozminykh, V. O. Kozminykh // Вузы и регион. Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы: материалы межвуз. науч.-практ. конф. - Пермь, 2002. - С. 109.

57. А. с. 623356 СССР. Фениламид Р-бромбензоилпировиноградной кислоты, проявляющий анальгетическую активность / Ю. С. Андрейчиков, Г. Д. Плахина, Е. Л. Пидэмский, Т. Я. Сахарная, Н. В. Голясная (СССР). // Открытия и изобретения. - № 2458613/23-04; заявл. 02.03.1977; опубл. 07.09.1981. - Бюл. № 33.

58. А. с. 750971 СССР. Анилид Р-бром-п-толуилпировиноградной кислоты, проявляющий противомикробную активность / Ю. С. Андрейчиков, Г. Д. Плахина, А. Н. Плаксина (СССР). // Открытия и изобретения. № 2640880/23-04; заявл. 07.07.1978; опубл. 07.09.1981. - Бюл. № 33.

59. Андрейчиков, Ю. С. Расщепление цикла 2,5-диокси-2,5-дигидро-2-пирролона гидразином с образованием ариламида пиразолкарбоновой кислоты / Ю. С. Андрейчиков, А. Н. Масливец, Л. И. Смирнова // Журнал органической химии. - 1987. - Т. 23, № 10. - С. 2254-2255.

60. Козьминых, В. О. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. XII. Взаимодействие ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с эфирами фенилфосфоранилиденуксусной кислоты / В. О. Козьминых,

B. И. Гончаров, Е. Н. Козьминых // Журнал общей химии. - 2006. - Т. 76, № 7. -

C. 1088-1094.

61. Синтез и антимикробная активность производных 4-арил-3-фенилгидразоно-2,4-диоксобутановых кислот / Е. В. Пименова, Р. А. Хаматгалеев, Э. В. Воронина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1999. - Т. 33, № 8. -С. 22-23.

62. Андрейчиков, Ю. С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Кинетика реакций ариламидов ароилпировиноградных кислот с анилином / Ю. С. Андрейчиков, А. П. Козлов, Л. Н. Курдина // Журнал органической химии. -1983. - Т. 19, № 2. - С. 378-385.

63. Андрейчиков, Ю. С. Химия оксалильных производных метилкетонов. XXXII. Общий кислотный катализ реакции ариламидов ароилпировиноградных кислот с анилином / Ю. С. Андрейчиков, А. П. Козлов, Л. Н. Курдина // Журнал органической химии. - 1983. - Т. 19, № 2. - С. 386-391.

64. Рубцов, А. Е. Синтез и химические превращения Мзамещенных 3-имино-3Н-фуран-2-онов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Рубцов Александр Евгеньевич. - Пермь, 2007. - 150 с.

65. Бородин, А. Ю. Противомикробная активность енаминоамидов пивалоилпировиноградной кислоты [Текст] / А. Ю. Бородин, Н. М. Игидов, Т. Ф. Одегова // Химия поликарбонильных соединений: материалы науч.-практ. конф., посвящ. 75-летию со дня рожд. Ю. С. Андрейчикова. - Пермь, 2009. -С. 12-13.

66. Поиск местных анестетиков в ряду производных ацилпировиноградных кислот / И. Н. Чернов, Т. В. Бородина, Н. М. Игидов [и др.] // Фармация и общественное здоровье: материалы ежегодной конференции. -Екатеринбург, 2010.

67. Патент 2428412 РФ. Сукцинат №(2,4,6-триметилфенил)амида 2-ф-^^диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-метилфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местноанестезирующую и противомикробную активность / А. Ю. Бородин, Н. М. Игидов, Н. А. Мельникова, С. В. Чащина, Т. Ф. Одегова, Т. В. Бородина (РФ). - № 2009138210/04, заявл. 15.10.2009; опубл. 10.09.2011. -Бюл. № 25.

68. Патент 2412159 РФ. Гидрохлорид №(2,6-диметилфенил)амида 2-ф-^^диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющий местноанестезирующую активность / А. Ю. Бородин, Н. М. Игидов, С. В. Чащина, Т. В. Бородина (РФ). - № 2009138210/04, заявл. 26.03.2009; опубл. 20.02.2011. - Бюл. № 5.

69. Бородин, А. Ю. Сравнительная характеристика гипертензивной активности 3- и 6-метил-2-пиридиламидов некоторых карбоновых кислот / А. Ю. Бородин, А. В. Захматов, Б. Я. Сыропятов [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке: материалы четвертой научно-практической конференции РУДН. -М., 2003. - С. 98.

70. Синтез, биологическая активность 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 5-фенилоксадиазолиламмония / А. Ю. Бородин, Н. М. Игидов, Т. Ф. Одегова [и др.] // Соврем. состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: материалы Российской науч.-практ. конф. ПГФА, проводимой в рамках междунар. выставки «Медицина и здоровье». - Пермь, 2008. - С. 193-196.

71. Синтез и биологическая активность аммонийных солей ацилпировиноградных кислот / А. Ю. Бородин, М. С. Носова, Н. М. Игидов [и др.] // Материалы украинской науч.-практ. конф., посвященной памяти доктора химических наук, профессора Павла Алексеевича Петюнина. - Харьков, 2009. -С. 39.

72. Гаврилова, Н. Е. Внутримолекулярная гетероциклизация гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот под действием диазоалканов /

Н. Е. Гаврилова, В. В. Залесов, С. С. Катаев // Азотистые гетероциклы и алкалоиды / под ред. В. Г. Карцева, Г. А. Толстикова. - М., 2001. - Т. 2. - С. 74.

73. Залесов, В. В. Взаимодействие амидов ароилпировиноградных кислот с диазоалканами / В. В. Залесов, С. С. Катаев // Достижения современной фармацевтической науки и образования - практическому здравоохранению: тез. докл. науч.-практ. конф. - Пермь, Перм. гос. фарм. акад. - 1997. - С. 80.

74. Залесов, В. В. Синтез и химические свойства 2-пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / В. В. Залесов, С. С. Катаев // 80 лет фармацевтическому образованию и науки на Урале: итоги и перспективы: тез. докл. науч.-практ. конф. - Пермь, Перм. гос. фарм. акад. - 1998. - С. 80-81.

75. Катаев, С. С. М(2-Пиридил)амиды 2,4-диоксобутеновых кислот в реакциях с диазоалканами / С. С. Катаев, Н. Е. Гаврилова, В. В. Залесов // Химия гетероциклических соединений. - 2003. - № 10. - С. 1506-1513.

76. Синтез и молекулярная структура гидрохлоридов 3-(2-арил-2-оксоэтил)-3-метокси-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[1, 2-а]пиридинов / З. Г. Алиев, Л. О. Атовмян, С. С. Катаев [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 2007. - № 3. - С. 464-468.

77. Бригаднова, Е. В. Химия оксалильных производных метилектонов XLVII. * Взаимодействие ариламидов ароилпировиноградных кислот с дифенилдиазометаном / Е. В. Бригаднова, А. Н. Масливец, Ю. С. Андрейчиков // Журнал органической химии. - 1990. - Т. 26, № 2. - С. 327-330.

78. Махмудов, Р. Р. Синтез и биологическая активность производных 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот и гетероциклических соединений, полученных на их основе: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02 / Махмудов Рамиз Рагибович. - Пермь, 1998. - 20 с.

79. Масливец, А. Н. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы VIII. * Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с вторичными алифатическими аминами / А. Н. Масливец, Л. И. Смирнова, Ю. С. Андрейчиков // Журнал органической химии. - 1988. -Т. 24, № 10. - С. 2205-2207.

80. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 7*. Взаимодействие амидов ароилпировиноградных кислот с гидразином и фенилгидразином / Н. М. Игидов, Е. Н. Козьминых, Н. В. Колотова,

B. О. Козьминых // Известия академии наук. Серия химическая. - 1999. - № 7. -

C. 1396-1398.

81. Пулина, Н. А. Синтез, строение и биологическая активность N-гетериламидов 5-арил-1-этоксикарбонилметил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот / Н. А. Пулина, П. А. Мокин // Альманах современной науки и образования. -Тамбов: Грамота, 2007. - № 6: Медицина, химия, биология. - С. 116-119.

82. Синтез биологически активных производных пиразол-3-карбоновой кислоты на основе эфиров и амидов ароилпировиноградных кислот / Н. А. Пулина, В. В. Залесов, П. А. Мокин [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке: материалы VI междунар. науч.-практ. конф. - М: Изд-во РУДН, 2005. -С. 415.

83. Синтез и биологическая активность гетериламидов 5-арил-1-этоксикарбонилметил-1Н-пиразол-3-карбоновых кислот / Н. А. Пулина, П. А. Мокин, В. В. Залесов [и др.] // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: материалы Рос. науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию ПГФА. - Пермь, 2007. - С. 94-97.

84. Pulina, N. A. Synthesis and search of biologically active compounds in the group of heterylamide derivatives of 4-aryl-2,4-dioxobutenoic acids / N. A. Pulina, F. V. Sobin // V International Conference chemistry of nitrogen containing Heterocycles, CNCH, Kharkov, Ukraine, 2009. - Book of Abstracts. Vol. 1. - Р. 64.

85. Поиск биологически активных соединений на основе реакций N-гетериламидов ароилпировиноградных кислот с изониазидом / Н. А. Пулина, Ф. В. Собин, М. И. Вахрин [и др.] // Актуальные проблемы медицинской науки и образования: матер. II Междунар. науч. конф. - Пенза, 2009. - С. 206-207.

86. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия гетериламидов ароилпировиноградных кислот с гидразонами бензофенона и 9-флуоренона / Н. А. Пулина, П. А. Мокин, В. В. Залесов [и др.] // Приоритеты

фармацевтической науки и практики: материалы заоч. междунар. конф. - М.: Изд-во РУДН, 2006. - С. 268-270.

87. Мокин, П. А. Изучение противовоспалительной активности среди производных гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / П. А. Мокин, К. В. Яценко // Науки о человеке: тез. докл. VII конгр. молодых ученых и специалистов. - Томск, 2006. - С. 143-144.

88. Поиск биологически активных соединений в ряду Мгетериламидов замещенных 2-метиленгидразино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот /

H. А. Пулина, Ф. В. Собин, П. А. Мокин [и др.] // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. Сер. Медицина. - 2007. - № 6. - С. 293-297.

89. Пулина, Н. А. МГетериламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот в синтезе биологически активных субстанций / Н. А. Пулина, Ф. В. Собин, П. А. Мокин // Техническая химия: от теории к практике: сб. статей II Междунар. науч. конф. - Пермь, 2010. - С. 389-392.

90. Пименова, Е. В. Взаимодействие эфиров и ариламидов ароилпировиноградных кислот с гидразонами диарилкетонов в присутствии дифенилдиазометана. / Е. В. Пименова // Химия поликарбонильных соединений: материалы регион. науч.-практ. молодеж. шк.-конф. - Пермь, 2009. - С. 69-70.

91. Амирова, Л. Р. Поиск биологически активных соединений в ряду пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / Л. Р. Амирова, С. Ю. Медведева, И. А. Трапезникова // Актуальные вопросы медицины: тез. докл. юбилейн. конф. РАМН. - М., 1994. - Ч. II. - С. 198.

92. Андрейчиков, Ю. С. Взаимодействие о-фенилендиамина с производными ароилпировиноградных кислот / Ю. С. Андрейчиков, С. Г. Питиримова, С. П. Тендрякова // Журнал органической химии. - 1978. -Т. 14, № 1. - С. 169-172.

93. Залесов, В. В. Синтез и биологическая активность ариламидов 4-арил-

I,5-бензо[Ь]диазепин-2-карбоновых кислот / В. В. Залесов, Н. В. Кутковая, Л. Н. Курдина // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38, № 4. - С. 12-14.

94. Милютин, А. В. Образование 1,5-диарил-4-ароилтетрагидропиррол-2,3-дионов в реакции №(2-пиридил)амида ароилпировиноградной кислоты с основаниями Шиффа / А. В. Милютин, В. Л. Гейн, Ю. С. Андрейчиков // Журнал общей химии. - 1992. - Т. 62, № 11. - С. 2633-2634.

95. Синтез, гипогликемическая и противовоспалительная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н. А. Пулина, Ф. В. Собин, А. И. Краснова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 5. - С. 18-21.

96. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н. А. Пулина, П. А. Мокин, В. В. Юшков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, № 7. - С. 14-16.

97. Назарец, О. В. Синтез, свойства и биологическая активность амидов и енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот, полученных на основе функционализированных производных 2-аминобензойной (антраниловой) и 2-аминобензолсульфоновой кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 3.4.2 / Назарец Ольга Владимировна. - Пермь, 2024. - 24 с.

98. Бобровская, О. В. Методология формирования новых биологически активных соединений на основе взаимодействия сульфаниламидов с эфирами ацилпировиноградных кислот: дис. ... докт. фарм. наук: 14.04.02 / Бобровская Ольга Васильевна. - Пермь, 2021. - 476 с.

99. Синтез и биологическая активность соединений, полученных на основе взаимодействия метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с сульфадимидином / В. Л. Гейн, О. В. Бобровская, М. В. Дмитриев [и др.] // Журнал общей химии. - 2018. - Т. 88, № 6. - С. 914-921.

100. Сычева, И. В. Синтез, свойства, биологическая активность N-(4-гуанидилсульфонилфенил)амидов, енаминоэфиров ароилпировиноградных кислот и их циклических аналогов : автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02. / Сычева Ирина Валерьевна. - Пермь, 2018. - 24 с.

101. Чернов, И. Н. Синтез, свойства и биологическая активность новых производных ароилпировиноградных кислот: дис. . канд. фарм. наук: 14.04.02 / Чернов Илья Николаевич. - Пермь, 2014. - 157 с.

102. Патент 2401837 РФ. Щ2-Тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью / Н. А. Пулина, В. В. Юшков, Ф. В. Собин, Т. Ф. Одегова, М. И. Вахрин, К. В. Яценко, Е. Н. Федоренко (РФ). -№ 2008119884/04; заявл. 19.05.2008; опубл. 20.10.2010. - Бюл. № 29.

103. Патент 2537381 РФ. М(5-Бромпиридил)амиды 4-арил-4-оксо-2-(оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразино)бут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью / О. А. Комарова, Р. Р. Махмудов, Н. Н. Трапезникова, А. Е. Рубцов (РФ). - № 2013125800/04; заявл. 04.06.2013; опубл. 10.01.2015. Бюл. № 1.

104. Направленный синтез и поиск фармацевтических субстанций гипогликемического действия в ряду производных 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н. А. Пулина, А. И. Краснова, Ф. В. Собин [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 5. - С. 86-90.

105. Пулина, Н. А. Биологическая активность бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1, 3-пропандионато]оксованадия / Н. А. Пулина, Т. А. Юшкова, А. И. Краснова // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. -Т. 49, № 7. - С. 29-32.

106. Синтез и местноанестезирующая активность новых производных ароилпировиноградных кислот / И. Н. Чернов, С. В. Чащина, Н. М. Игидов, Б. Я. Сыропятов // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, № 1. -С. 11-13.

107. Патент 2396262 РФ. М(2-бензотиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и противовоспалительной активностью / Н. А. Пулина, В. В. Юшков, Ф. В. Собин, Т. Ф. Одегова, К. В. Яценко, Е. Н. Федоренко (РФ). - № 2008119880/04; заявл. 19.05.2008; опубл. 10.08.2010. - Бюл. № 22.

108. Nair, V. Integrase Inhibitor Prodrugs: Approaches to Enhancing the Anti-HIV Activity of ß-Diketo Acids / V. Nair, M. Okello // Molecules. - 2015. - Vol. 20, Iss. 7. - P. 12623-12651.

109. Синтез биологически активных 2-гидрокси-2,3-дигидро-3-пирролонов и замещённых амидов ароилпировиноградных кислот / E. Н. ^зьминых, H. M. Игидов, Г. А. Шавкунова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1996.

- Т. 30, № 7. - С. 31-35.

110. Продукты реакции между гетеро[а]-2,3-дигидро-2,3-пирролдионами и арил-о-(Я)гетериламинами и их фармакологическая активность. / И. В. Mашевская, Р. Р. Mахмyдов, Г. А. Александрова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - Т. 34, № 12. - С. 13-16.

111. Синтез и биологическая активность ароилпирувоиламинобензонитрилов и 3-фенацилиден-6[7]-циано-3,4-дигидро-2-хиноксалонов / Ю. С. Андрейчиков, Д. Д. Некрасов, С. Г. Питиримова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1989. - Т. 23, № 8. - С. 946-949.

112. Изучение антимикробной активности комплексных соединений на основе гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н. А. Пулина, В. В. Залесов, П. А. Mокин [и др.] // Человек и лекарство: c6. материалов XIV Росс. национ. конгр. - M., 2007. - С. 868.

113. Изучение противомикробной активности металлокомплексов марганца, кобальта, никеля на основе производных ароилпировиноградных кислот / Н. А. Пулина, Ф. В. Собин, Т. Ф. Одегова [и др.] // Вопр. биол., мед. и фарм. химии.

- 2010. - №10. - С. 40-43.

114. ^мше^ные соединения на основе N-гетериламидов а-оксокислот как перспективные биологически активные субстанции / Н. А. Пулина, П. А. Mокин, Ф. В. Собин [и др.] // Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств: тез. докл. Всеросс. науч. симпозиума. - M., 2008. - С. 164-165.

115. Синтез биологически активных металлокомплексных соединений марганца, кобальта, никеля на основе N-гетериламидов ароилпировиноградных

кислот / Ф. В. Собин, Н. А. Пулина, Е. В Федоренко [и др.] // Фармация из века в век: сб. науч. трудов. Часть VI. Синтез биологически активных веществ для создания фармацевтических субстанций. Фармакологические исследования. -СПб.: изд-во СПХФА, 2008. - С. 167-169.

116. Синтез енаминоамидов ряда 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина /

B. С. Шкляев, Б. Б. Александров, А. Г. Михайловский, М. И. Вахрин // Химия гетероциклических соединений. - 1989. - № 9. - С. 1239-1242.

117. Synthesis of isoquinoline alkaloid derivatives from eugenol / A. G. Mikhailovskii, O. V. Surikova, E. S. Limanskii, M. I. Vakhrin // Chemistry of Natural Compounds. - 2012. - Vol. 48, Iss 2. - P. 285-287.

118. Синтез, антигельминтная и инсектицидная активность амидов 2-(3-метил-6-метокси-7-этокси-3,4-дигидроизохинолил-1)-этановой кислоты / О. В. Сурикова, А. Г. Михайловский, Б. Я. Сыропятов, М. И. Вахрин // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, № 10. - С. 33-36.

119. Синтез, антигельминтная и инсектицидная активность амидов 2-[3-метил-6-метокси-7-(н-пропокси)-3,4-дигидроизохинолин-1]этановой кислоты / О. В. Сурикова, А. Г. Михайловский, Б. Я. Сыропятов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - Т. 51, № 1. - С. 23-26.

120. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность гидрохлоридов (3,3-дипропил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидов / А. С. Юсов, С. В. Чащина, А. Г. Михайловский, И. П. Рудакова // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53, № 1. -

C. 36-40.

121. Синтез, антиаритмическая, гемостатическая, антигельминтная и ларвицидная активность гидрохлоридов (3,3-диалкил-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)ацетамидов / А. Г. Михайловский, Е. С. Лихтенштейн, И. П. Рудакова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2021. - Т. 55, № 7. - С. 8-13.

122. Синтез и реакционная способность 4-гидрокси-5-метил-2-(2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-6Н-1,3-оксазин-6-онов / Н. М. Чернов, П. В. Филиппова, И. П. Яковлев [и др.] // Журнал общей химии. - 2016. - Т. 86, № 6. - С. 962-969.

123. Каскадная циклизация метил 2-(азидометил)фуран-3-карбоксилата с 2-цианоацетамидами - эффективный метод синтеза новой гетероциклической системы фуро[3,2-е][1,2,3]триазоло[1,5-а][1,3]диазепина / М. С. Ягодкина, Г. Г. Яковенко, А. В. Больбут, М. В. Вовк // Журнал органической химии. - 2017. -Т. 53, № 4. - С. 626-627.

124. Синтез аминофенилполикарбонитрилов в реакции Михаэля арилиденмалононитрилов / М. А. Марьясов, В. В. Давыдова, О. Е. Насакин [и др.] // Журнал общей химии. - 2020. - Т. 90, № 8. - С. 1304-1308.

125. Синтез 4-арил-6-оксо-5-циано-1,6-дигидропиридин-2-карбоновых кислот и их метиловых эфиров в реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот с малононитрилом и цианоацетамидом / М. А. Марьясов, Н. П. Ромашов, В. В. Давыдова [и др.] // Журнал общей химии. -2021. - Т. 91, № 5. - С. 816-820.

126. Русских, А. А. Синтез новых 2-оксоникотиновых кислот /

A. А. Русских, В. В. Доценко, Ф. А. Колоколов // Успехи в химии и химической технологии. - 2020. - Т. 34, № 7. - С. 69-70.

127. Реакция Манниха с участием 6-амино-4-метил-2-(тио)оксо-1,2-дигидропиридин-3, 5-дикарбонитрилов / А. О. Панаэтов, В. Д. Стрелков,

B. В. Доценко [и др.] // Журнал общей химии. - 2023. - Т. 93, № 7. - С. 1007-1022.

128. Kang, W. One-Pot Synthesis of 2-Amino-indole-3-carboxamide and Analogous / W. Kang, E. Herdtweck, A. Domling // ACS Combinatorial Science. - 2011. - Vol. 13, Iss. 2. - P. 140-146.

129. Multi-component solvent-free cascade reaction of 2-cyanoacetamides: regioselective synthesis of pyridin-2-ones bearing quaternary centers / L. Kong, R. Huang, H. He [et al.] // Green Chemistry. - 2020. - Iss. 22. - P. 256-264.

130. Wang, K. Cyanoacetamides (IV): Versatile One-Pot Route to 2-Quinoline-3-carboxamides / K. Wang, E. Herdtweck, A. Domling // ACS Combinatorial Science. -2012. - Iss. 14. - P. 316-322.

131. Hosseini, H. An efficient and ecofriendly synthesis of highly functionalized pyridones via a one-pot three-component reaction / H. Hosseini, M. Bayat // RSC Advances. - 2018. - Iss. 8. - P. 27131-27143.

132. New N-amino-5-cyano-6-pyridones as antimicrobial small molecules endowed with DNA gyrase a inhibitory activity: design, one-pot synthesis, biological assessment and in silico insights / O. Al Kamaly, A. S. Younes, M. F. Harras [et al.] // BMC Chemistry. - 2024. - Iss. 18. - P. 226.

133. Jiang, Y. Convenient synthesis of functionalized pyrrolo[3,4-b]pyridines and pyrrolo[3,4-b]quinolines via three-component reactions / Y. Jiang, M. Xiao, C. G. Yan // RSC Advances. - 2016. - Iss. 6. - P. 35609-35616.

134. Wang, K. Cyanoacetamide MCR (III): Three-Component Gewald Reactions Revisited / K. Wang, D. Kim, A. Domling // Journal of Combinatorial Chemistry. - 2010. - Iss. 12. - P. 111-118.

135. El Bialya, S. A. Cyanoacetamide in Heterocyclic Chemistry: Synthesis, Antitumor and Antioxidant Activities of Some New Benzothiophenes / S. A. El Bialya, M. A. Goudab // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2011. - Iss. 48. - P. 1280-1286.

136. Synthesis, characterization, and in vitro antibacterial activity of some new pyridinone and pyrazole derivatives with some in silico ADME and molecular modeling study / K. E. Saadon, N. M. Taha, N. A. Mahmoud [et al.] // Journal of the Iranian Chemical Society. - 2022. - Iss. 19. - P. 3899-3917.

137. Cyclization of N-benzyl cyanoacetamide: Novel synthesis and biological activity of pyrrole, pyrimidine, and pyran derivatives / E. O. Hamed, M. G. Assy, A. M. Shalaby, R. E. Sayed // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2020. - Vol. 57, Iss. 4. - P. 1672-1681.

138. El-Sharkawy, R. A. Biological Activity of some Synthetic Cyanoacetamide Derivatives against some Cotton Pests / R. A. El-Sharkawy, R. R. Abdullah // Journal of Plant Protection and Pathology. - 2020. - Vol. 11, Iss. 5. - P. 249-252.

139. А. с. 1727378 СССР. Способ получения 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов / Ю. С. Андрейчиков, Н. М. Игидов, В. О. Козьминых. -№ 4814760/04; заявл. 05.03.1990; опубл. 27.01.1996.

140. Бородин, А. Ю. Синтез, свойства и биологическая активность енаминоамидов ацилпировиноградных кислот: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.02 / Бородин Антон Юрьевич. - Пермь, 2011. - 23 с.

141. Николаевский, В. В. Биологическая активность эфирных масел / В. В. Николаевский, А. Е. Еременко, И. К. Иванов. - М., 1987. - 144 с.

142. Thymol bioactivity: A review focusing on practical applications / A. Escobar, M. Pérez, G. Romanelli, G. Blustein // Arabian Journal of Chemistry. - 2020. - Vol. 13, Iss. 12. - P. 9243-9269.

143. Cago, C. Anti-Inflammatory Activity of Thymol and Thymol-Rich Essential Oils: Mechanisms, Applications, and Recent Findings / C. Cago, A. Serralheiro, Md. G. Miguel // Molecules. - 2025. - Vol. 30, Iss. 11. - P. 2450-2499.

144. Antimicrobial Activity of Thymol and Thymol-Nanoemulsion Against Three Food-Borne Pathogens Inoculated in a Sausage Model / S. Sepahvand, S. Amiri, M. Radi, H. -R. Akhavan // Food and Bioprocess Technology. - 2021. - Vol. 14. -P. 1936-1945.

145. Modareskia, M. Thymol screening, phenolic contents, antioxidant and antibacterial activities of Iranian populations of Trachyspermum ammi (L.) Sprague (Apiaceae) / M. Modareskia, M. Fattahi, M. H. Mirjalili // Scientific Reports. - 2022. -Vol. 12. - P. 19594-19597.

146. Chemical Composition and Biological Significance of Thymol as Antiparasitic / W. M. Hikal, K. G. Tkachenko, H. A. Said-Al Ahl [et al.] // Open Journal of Ecology. - 2021. - Т. 11, Iss. 3. - P. 240-266.

147. Pharmacological Properties and Molecular Mechanisms of Thymol: Prospects for Its Therapeutic Potential and Pharmaceutical Development / M. F. Meeran, H. Javed, H. Al Taee [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2017. -Vol. 8. - P. 380.

148. Morriss, W. W. Pain management in low- and middle-income countries / W. W. Morriss, C. J. Roques // BJA Education. - 2018. - Vol. 18, Iss. 9. - P. 265-270.

149. World Health Organization Briefing Note — February 2009 [Электронный ресурс] // Asociación Latinoamericana de Cuidados Paliativos. Режим доступа: https://cuidadospaliativos.

org/uploads/2010/05/Access%20to%20controlled%20medications%20programme, %20WH0%202009. pdf (дата обращения: 02.12.2025).

150. Ghlichloo, I. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) [Электронный ресурс] / I. Ghlichloo, V. Gerriets // StatPearls. Режим доступа: https://www. ncbi. nlm. nih. gov/books/NBK547742 (дата обращения: 02.12.2025).

151. Wirth, T. NSAID: Current limits to prescription / T. Wirth, P. Lafforgue, T. Pham // Joint Bone Spine. - 2024. - Vol. 91, Iss. 4. - P. 105685.

152. Prevalence of Depression and Anxiety Among Adults With Chronic Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis / R. V. Aaron, S. G. Ravyts, N. D. Carnahan [et al.] // JAMA Network Open. - 2025. - Vol. 8, Iss. 3.

153. Vaegter, H. B. High-Impact Chronic Pain [Электронный ресурс] / H. B. Vaegter, K. D. Bruun, L. Bye-M0ller // International Association for the Study of Pain. Режим доступа: https://www. iasp-pain. org/resources/fact-sheets/high-impact-chronic-pain/ (дата обращения: 02.12.2025).

154. Fendrick, A. M. A review of the benefits and risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in the management of mild-to-moderate osteoarthritis / A. M. Fendrick, B. P. Greenberg // Osteopathic Medicine and Primary Care. - 2009. -Vol. 3, Iss. 1. - P. 1-7.

155. NSAID prescribing precautions / A. Risser, D. Donovan, J. Heintzman, T. Page // American Family Physician. - 2009. - Vol. 80, Iss. 12. - P. 1371-1378.

156. Tavares, L. C. Side effects of chronic systemic glucocorticoid therapy: what dermatologists should know / L. C. Tavares, L. d. Caetano, M. Ianhez // Anais Brasileiros de Dermatologia. - 2024. - Vol. 99, Iss. 2. - P. 259-268.

157. Adverse Effects of Long-Term Oral Corticosteroids in the Department of Dermatology, Antananarivo, Madagascar / F. A. Sendrasoa, I. M. Ranaivo,

A. J. Raherivelo [et al.] // Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology. - 2021. -Vol. 14. - P. 1337-1341.

158. Chronic Inflammatory Diseases and Cardiovascular Risk: Current Insights and Future Strategies for Optimal Management / S. Cacciatore, S. Andaloro, A. Oterino Manzanas [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2025. -Vol. 26, Iss. 7. - P. 3071.

159. Global, regional and national burden of inflammatory bowel disease in 204 countries and territories from 1990 to 2019: a systematic analysis based on the Global Burden of Disease Study 2019 / R. Wang, Z. Li, S. Liu, D. Zhang // BMJ Open. - 2023.

- Vol. 13, Iss. 3. - P. 1-14.

160. Epidemiological assessment of six major immune-mediated inflammatory diseases based on the Global Burden of Disease Study 2021: analyses of age-standardized incidence, prevalence, mortality, and disability-adjusted life years / M. Huang, Z. Ma, X. Luo, Q. Ren // Journal of Translational Autoimmunity. - 2025. -Vol. 8. - P. 100330.

161. Mensah, G. A. A Heart-Healthy and Stroke-Free World: Using Data to Inform Global Action / G. A. Mensah, V. Fuster, G. A. Roth // Journal of the American College of Cardiology. - 2023. - Vol. 82, Iss. 25. - P. 2343-2349.

162. Cardiovascular diseases (CVDs) [Электронный ресурс] // World Health Organization. Режим доступа: https://www. who. int/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (дата обращения: 02.12.2025).

163. Hypoxia signaling in human health and diseases: implications and prospects for therapeutics / Z. Luo, M. Tian, G. Yang [et al.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2022. - Vol. 7. - P. 218.

164. Cellular and molecular mechanisms in the hypoxic tissue: role of HIF-1 and ROS / A. B. Zepeda, A. Pessoa Jr, R. L. Castillo [et al.] // Cell Biochemistry and Function.

- 2022. - Vol. 31, Iss. 6. - P. 451-459.

165. Systematic and comprehensive insights into HIF-1 stabilization under normoxic conditions: implications for cellular adaptation and therapeutic strategies in

cancer / J. Zhang, M. Yao, S. Xia [et al.] // Cellular & Molecular Biology Letters. - 2025.

- Vol. 30, Iss. 1. - P. 2.

166. Microcirculatory dysfunction and tissue oxygenation in critical illness / L. 0stergaard, A. Granfeldt, N. Secher [et al.] // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. -2015. - Vol. 59, Iss. 10. - P. 1246-1259.

167. Neonatal encephalopathy and hypoxic-ischemic encephalopathy: the state of the art / E. Chakkarapani, L. S. de Vries, D. M. Ferriero, A. J. Gunn // Pediatric Research.

- 2025.

168. Prevalence, severity and early outcomes of hypoxic ischemic encephalopathy among newborns / I. N. Simiyu, D. N. Mchaile, K. Katsongeri [et al.] // BMC Pediatrics. - 2017. - Vol. 17, Iss. 1. - P. 131.

169. Global, regional and national burden of anxiety disorders from 1990 to 2019: results from the Global Burden of Disease Study 2019 / X. Yang, Y. Fang, H. Chen [et al.] // Epidemiology and Psychiatric Sciences. - 2021. - Vol. 30, Iss. e36. -P. 1-11.

170. Anxiety disorders [Электронный ресурс] // World Health Organization. Режим доступа: https://www. who. int/news-room/fact-sheets/detail/anxiety-disorders (дата обращения: 02. 12. 2025).

171. Rising global burden of anxiety disorders among adolescents and young adults: trends, risk factors, and the impact of socioeconomic disparities and COVID-19 from 1990 to 2021 / F. Bie, X. Yan, J. Xing [et al.] // Frontiers in Psychiatry. - 2024. -Vol. 26. - P. 15.

172. Global, regional, and national burden of mental disorders among adolescents and young adults, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021 / Z. Wang, Y. Dou, X. Yang [et al.] // Translational Psychiatry. - 2025. - Vol. 15. - P. 397.

173. Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress disorder and obsessive-compulsive disorder: a revision of the 2005 guidelines from the British Association for Psychopharmacology / D. S. Baldwin,

I. M. Anderson, D. J. Nutt [et al.] // Journal of Psychopharmacology. - 2014. - Vol. 28, Iss. 5. - P. 403-439.

174. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders -Version 3. Part II: OCD and PTSD / B. Bandelow, C. Allgulander, D. S. Baldwin [et al.] // The World Journal of Biological Psychiatry. - 2023. - Vol. 24, Iss. 2. - P. 118-134.

175. Nader, D. Is Long-Term Benzodiazepine Use a Risk Factor for Cognitive Decline? Results of a Systematic Review / D. Nader, L. Gowing // Journal of addiction. - 2020.

176. Systematic review: Indiscriminate use of benzodiazepines against anxiety and depression in older adults, 2020-2023 / A. Esteves, E. Caldas, R. Cueva [et al.] // F1000Research. - 2023. - Vol. 12. - P. 1295.

177. Melaragno, A. J. Pharmacotherapy for Anxiety Disorders: From First-Line Options to Treatment Resistance // Focus (American Psychiatric Publishing). - 2021. -Vol. 19, Iss. 2. - P. 145-160.

178. ГОСТ 32419-2022 «Классификация опасности химической продукции. Общие требования».

179. Колла, В. Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В. Э. Колла, Б. Я. Сыропятов - М.: Медицина, 1998. - 263 с.

180. U. S. National Library of Medicine [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://chem. nlm. nih. gov/chemidplus/name/nimesulide (дата обращения 10.12.2025).

181. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 81 "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств".

182. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А. Н. Миронова, Н. Д. Бунятян, А. Н. Васильева, О. Л. Верстаковой, М. В. Журавлевой, В. К. Лепахина, Н. В. Коробова,

B. А. Меркулова, С. Н. Орехова, И. В. Сакаевой, Д. Б. Утешева, А. Н. Яворского. -М.: Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

183. ГОСТ ISO/IEC 17025-2019 «Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий».

184. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р. У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005.

- 832 с.

185. Прозоровский, В. Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований / В. Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - № 7. - С. 2090-2120.

186. Weiß, C. H. StatSoft, Inc., Tulsa, OK.: STATISTICA, Version 8 /

C. H. Weiß // AstA Advances in Statistical Analysis. - 2007. - Vol. 91, Iss. 3. -P. 339-341.

187. SCALE3 ABSPACK - An Oxford Diffraction program. Oxford Diffraction, Oxford, 2005.

188. Sheldrick, G. M. SHELXT - Integrated space-group and crystal-structure determination // Acta Crystallographica Section A. - 2015. - Vol. 71, Iss. 1. - P. 3-8.

189. Sheldrick, G. M. Crystal structure refinement with SHELXL // Acta Crystallographica Section C. - 2015. - Vol. 71, Iss. 1. - P. 3-8.

190. Palatinus, L. SUPERFLIP - a computer program for the solution of crystal structures by charge flipping in arbitrary dimensions / L. Palatinus, G. Chapuis // Journal of Applied Crystallography. - 2007. - Vol. 40. - P. 786-790.

191. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O. V. Sheldrick, L. J. Bourhis, R. J. Gildea [et al.] // Journal of Applied Crystallography.

- 2009. - Vol. 42. - P. 339-341.

192. Antimicrobial Resistance Collaborators (2022). Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis // The Lancet. - 2022. -Vol. 399, Iss. 10325. - P. 629-655.

193. Birlutiu, V. An Overview of the Epidemiology of Multidrug Resistance and Bacterial Resistance Mechanisms: What Solutions Are Available? A Comprehensive

Review / V. Birlutiu, R. -M. Birlutiu // Microorganisms. - 2025. - Vol. 13, Iss. 9. -P. 2194.

194. Candida albicans - A systematic review to inform the World Health Organization Fungal Priority Pathogens List / S. Parambath, A. Dao, H. Y. Kim [et al.] // Medical Mycology. - 2024. - Vol. 62, Iss. 6.

195. Epidemiology of Invasive Candidiasis / D. J. Bays, E. N. Jenkins, M. Lyman [et al.] // Clinical Epidemiology. - 2024. - Vol. 16. - P. 549-566.

196. Андрейчиков, Ю. С. Химия оксалильных производных метилкетонов. Синтез 4-ароил-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дионов и их взаимодействие с аминами и гидразингидратом / Ю. С. Андрейчиков, B. Л. Гейн, И. Н. Аникина // Журнал органической химии. - 1986. - Т. 22, № 8. - С. 1749-1756.

197. Синтез и антигипоксическая активность производных 2-амино-1-арил-5-(3,3-диметил-2-оксобутилиден)-4-оксо-1Н-4,5-дигидропиррол-3-карбоновых кислот / К. Л. Ганькова, С. С. Зыкова, И. А. Горбунова [и др.] // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2025. - Т. 74, № 4. - С. 1138-1144.

198. Пименова, Е. В. Взаимодействие ароилпировиноградных кислот и их производных с алифатическими и ароматическими диазосоединениями: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Пименова Елена Валентиновна. - Пермь, 1994. -17 с.

199. Синтез, гемостатическая, противовоспалительная и антигельминтная активность производных 2-гидрокси-4-оксо-4-(тиен-2-ил)бут-2-еновой кислоты / Ф. В. Собин, Н. А. Пулина, К. В. Липатников [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54, № 10. - С. 21-25.

200. Патент 2429225 РФ. N-замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(41-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность / Н. А. Мельникова, Т. Ф. Одегова, А. Ю. Бородин, Н. М. Игидов, С. В. Чащина, Т. В. Бородина, Р. В. Кириллова (РФ). - № 2009138209/04; заявл. 15.10.2009; опубл. 20.09.2011. - Бюл. № 26.

201. ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики, Правила надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств».

202. Методические рекомендации: Биомедицинское (доклиническое) изучение антигипоксичекой активности лекарственных средств / Н. Н. Киркищенко, В. Н. Каркищенко, Е. Б. Шустов [и др.]. - М.: ФМБА России, 2017. - 97 с.

203. Майоров, О. Ю. Оценка индивидуально-типологических особенностей поведения и устойчивости интактных белых крыс самцов на основе факторной модели нормального этологического спектра показателей в тесте «открытое поле» // Клиническая информатика и телемедицина. - 2011. - Т. 7, № 8. - С. 21-32.

204. Приймак, А. Б. Сочетанное применение поведенческих тестов при оценке стрессоустойчивости лабораторных животных // Молодежь. Наука. Творчество: материалы XIX Всероссийской науч.-практич. конф. (Омск, 09-11 ноября 2021 г.). - Омск: Омск. гос. технич. ун-т. - 2021. - С. 60-64.

205. Беленький, М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. Л. Беленький. - Ленинград: Медгиз, 1963. -С. 81.

206. Сидоров, К. К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических веществ. - 1973. - № 13. - С. 47-51.

207. Hill, A. Intramolecular O-H Hydrogen Bonding of Salicylic Acid: Further Insights from O 1s XPS and 1H NMR Spectra Using DFT Calculations / A. Hill, F. Wang // The Journal of Physical Chemistry A. - 2023. - Vol. 127, Iss. 12. -P. 2705-2716.

208. McMurry, J. Organic Chemistry / J. McMurry. - Houston: OpenStax, 2023. - P. 1231.

209. Role of oxidative stress in atherosclerosis / D. Harrison, K. K. Griendling, U. Landmesser [et al.] // American Journal of Cardiology. - 2003. - Vol. 91, Iss. 3A. -P. 7A-11A.

210. Barnham, K. J. Neurodegenerative diseases and oxidative stress / K. J. Barnham, C. L. Masters, A. I. Bush // Nature Reviews Drug Discovery. - 2004. -Vol. 3, Iss. 3. - P. 205-214.

211. Brownlee, M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. - 2001. - Vol. 414, Iss. 6865. - P. 813-820.

212. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease / M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol [et al.] // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2007. - Vol. 39, Iss. 1. - P. 44-84.

213. N vivo модели для изучения анальгетической активности / Д. А. Бондаренко, И. А. Дьяченко, Д. И. Скобцов, А. Н. Мурашев // Биомедицина. - 2011. - № 2. - С. 84-94.

214. Шустов, М. В. Исследование антиоксидантной активности производных 1 -(2-фенил)-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1Н-имидазола методом ингибирования флуоресцентной активности при окислительном стрессе биосенсора «Эколюм» / М. В. Шустов // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2022. - С. 142-145.

215. Безматерных, К. В. Влияние экстрактов серпухи венценосной и пажитника сенного на устойчивость бактерий Escherichia coli к пероксидному стрессу / К. В. Безматерных, С. О. Володина, В. В. Володин [и др.] // Известия Самарского научного центра РАН. - 2013. - Т. 15, № 3 (5). - С. 1567-1570.

216. Октябрьский, О. Н. Роль тиоловых редокс систем в отклике бактерий Escherichia coli на пероксидный стресс / О. Н. Октябрьский, Н. Г. Музыка, В. Ю. Ушаков, Г. В. Смирнова // Микробиология. - 2007. - Т. 76, № 6. - С. 1-7.

217. Зыкова, С. С. Сравнительная оценка антиоксидантных свойств и цитотоксической активности 2,2-дизамещенных 1,3-диоксолановых производных имидазола / С. С. Зыкова, М. В. Шустов, В. С. Талисманов // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12, № 4. - С. 134-138.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Акт внедрения результатов диссертационного исследования в учебный процесс и

ФГБУ ВО ПГМУ им. Е.А. Вагнера

УТВЕРЖДАЮ

Проректор по образовательной деятельности ФГБУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им.

2025 г.

АКТ

внедрения в учебный процесс и научно-исследовательскую работу

кафедры общей и биоорганической химии результатов диссертационного

Девяткина Игоря Олеговича «Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия амидов ароилпировиноградных кислот с цианоацетамидом», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности: 3.4.2.

Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей и биоорганической химии: заведующего кафедрой, доктора фармацевтических наук, доцента Гейн Людмилы Федоровны, доцента, кандидата химических наук Иваненко Ольги Ивановны и доцента, кандидата химических наук Трясциной Татьяны Леонидовны подтверждает, что основные результаты диссертационной работы Девяткина Игоря Олеговича, внедрены и используются в учебном процессе курса «Биоорганическая химия» и научно-исследовательской работе студентов на кафедре общей и биоорганической химии ФГБУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера».

Заведующий кафедрой общей и биоорганической химии,

исследования

доктор фармацевтических наук

Л.Ф. Гейн

Доцент кафедры общей и биоорганической химии кандидат химических наук

Доцент кафедры общей и биоорганической XV-----

кандидат химических наук

Акт внедрения результатов диссертационного исследования в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры общей и органической химии ФГБОУ

ВО ПГФА Минздрава России

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Пермская государственная фармацевтическая академия

О ПГФА

В.Г. Лужанин 2025 г.

внедрения в учебный процесс и научно-исследовательскую работу

кафедры общей и органической химии результатов диссертационного исследования Девяткина Игоря Олеговича «Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия амидов ароилпировиноградных кислот с цианоацетамидом», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности: 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей и органической химии: доктора фармацевтических наук, профессора Михайловского Александра Георгиевича, доцента, кандидата химических наук Носовой Натальи Владимировны и доцента, кандидата химических наук Першиной Натальи Николаевны подтверждает использование материалов диссертационного исследования Девяткина Игоря Олеговича в лекционном и практическом курсе учебной дисциплины «органическая химия», а также в научно-исследовательской работе студентов, аспирантов, соискателей кафедры общей и органической химии в области синтеза новых биологически активных соединений на основе химических превращений амидов ацилпировиноградных кислот.

Профессор кафедры общей и органической химии, ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России,

доктор фармацевтических наук, профессор^/^ А.Г. Михайловский

Доцент кафедры общей и органической химии, ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России,

кандидат химических наук, доцент х.Н.В. Носова

Доцент кафедры общей и органической химии. ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, :ашщдат химических ндук, доцент

заверяю.

I/

Н.Н. Першина