Синтез и поиск биологически активных производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот, содержащих фрагменты 2-бензимидазолила и 2-пиримидила тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Полежаева Валерия Дмитриевна

• Полежаева Валерия Дмитриевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Полежаева Валерия Дмитриевна

Введение

Глава 1. Синтез, свойства и биологическая активность п-гетариламидов а-оксокарбоновых кислот с фармакофорными фрагментами пиримидина и бензимидазола (обзор литературы)

1.1. Синтез и биологическая активность водорастворимых соединений на основе реакции 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот с соответствующими гетероциклическими аминами

1.2. Синтез и биологическая активность К-гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот с фрагментами пиримидила и бензимидазолила

1.3. Химические свойства К-2-бензимидазолиламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот и биологическое действие продуктов синтеза

1.4. Синтез и биологическая активность К-гетариламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты с фрагментом бензимидазола

1.5. Пиримидиновый гетероцикл как структурная основа для создания фармакологически активных молекул

1.6. Бензимидазольный гетероцикл как структурная основа для создания фармакологически активных молекул

1.7. Заключение по главе

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объекты исследования, реактивы, методы, оборудование

2.2. Материалы и методы исследования биологической активности

2.3. Методы статистической обработки результатов

Глава 3. Обсуждение экспериментальных результатов

3.1. Постановка задачи

3.2. Синтез, свойства и строение 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов

амино-4-К-6-^-пиримидин-1-ия

3.3. Синтез, свойства и строение 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов 2-амино-1Н-бензо^]имидазол-3-ия

3.4. Получение метил 4-арил-2-[(4^-6-К2-пиримидин-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еноатов

3.5. Получение метил 2-[(1Н-бензо^]имидазол-2-ил)амино]-4-арил-4-оксобут-2-еноатов

3.6. Синтез К-(4-метилфенил)-4-арил-2-[(гетар-2-ил)амино]-4-оксобут-2-енамидов

3.7. Синтез и строение К-(4^-6^-пиримидин-2-ил)-4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов

3.8. Синтез и строение К-(1Н-бензо^]имидазол-2-ил)-4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов

3.9. Взаимодействие К-(гетар-2-ил)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов с ванадила сульфатом

3.10. Взаимодействие К-(гетар-2-ил)-4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов с цинка хлоридом

3.11. Получение К-(гетар-2-ил)-3-бромо-4-(гет)арил-2,4-диоксобутанамидов

3.12. Синтез К-(гетар-2-ил)-4-арил-2-[(2,4-диметилфенил)амино]-4-оксобут-2-енамидов

3.13. Заключение

Глава 4. Экспериментальная химическая часть

Глава 5. Прогнозирование фармакологической активности полученных производных 2,4-диоксобутановых кислот с фрагментами пиримидила и бензимидазолила методом Pass Online

Глава 6. Результаты оценки биологической активности полученных соединений

6.1. Острая токсичность

6.2. Антимикробная активность

6.3. Противогрибковая активность

6.4. Антигельминтная активность

6.5. Ларвицидная активность

6.6. Психотропная активность соединений

6.6.1. Анксиолитическая активность

6.5.2. Антидепрессивная активность

6.7. Влияние соединений на психоневрологический статус

6.8. Антиноцицептивная активность

6.9. Противовоспалительная активность

6.10. Гипогликемическая активность

6.11. Диуретическая активность

Заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Приложение

Приложение

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и поиск биологически активных производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот, содержащих фрагменты 2-бензимидазолила и 2-пиримидила»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В соответствии с приоритетами государственной программы РФ «Фарма-2030», создание новых отечественных фармацевтических субстанций на основе органических соединений является важной задачей. Для ее решения практический интерес представляют доступные соединения-платформы с возможностью дальнейших химических превращений. К числу таких базовых молекул относятся производные 2,4-диоксобутановых кислот (2,4-ДОБК), благодаря наличию нескольких реакционных центров в их структуре, а также потенциальной биологической активности. Ранее были показаны перспективы изучения N-гетариламидов данных кислот с различными гетероциклами, определен ряд направлений их модификации и проведения фармакологического скрининга [Мокин П.А., 2007; Пулина Н.А., 2009; Собин Ф.В., 2011; Краснова А.И., 2011; Липатников К.В., 2019]. Однако практически неизученными соединениями являются производные 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот с фрагментами пиримидина (Prm) и бензимидазола (Bzi). Кроме того, у производных 2,4-ДОБК ранее не изучена диуретическая активность и отсутствуют систематические данные их влияния на центральную и периферическую нервную систему. Известно, что гетероциклы Prm и Bzi входят в состав многих лекарственных препаратов с широким спектром действия (противовирусным, антипаразитарным, противоопухолевым, антиагрегационным, гипотензивным, психотропным и др.). Представляет интерес расширить химический эксперимент и использовать в качестве базовых молекул не только саму кислоту, но эфиры и ариламиды 2,4-ДОБК, а также ввести новые N-гетариламиды кислот в реакции комплексообразования с солями металлов, NH-нуклеофильными реагентами и галогенами, с последующим изучением их биологических свойств.

Таким образом, синтез биологически активных производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот с фрагментами Prm и Bzi, а также выявление качественной связи «структура-активность» является актуальным.

Степень разработанности темы исследования. Ранее получены около десяти соединений на основе 2,4-ДОБК с фрагментом бензимидазола, среди

которых соответствующие бутеноаты, К-гетариламиды, продукты с гидразоном бензофенона и с кадмия хлоридом. При этом практически не изучены их биологические свойства [Мокин П.А., 2007]. Известны данные о синтезе двух бутеноатов с фрагментом 4-метилпиримидина [Кутковая Н.В., 2003] и пяти N-2-пиримидиламидов 2,4-ДОБК [Милютин А.В., 1998], которые далее не вовлекались ни в какие химические превращения, а было изучено только их противовоспалительное действие. В литературе описан только один пример введения гетероцикла по второму положению в-дикетонного фрагмента эфиров и ариламидов 2,4-ДОБК на основе их реакции с 4-аминоантипирином [Кутковая Н.В., 2003]. В данной работе отражены результаты синтеза, строения, свойств и анализа данных биологической активности новых производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот с фармакофорными фрагментами пиримидина и бензимидазола.

Цель настоящего исследования заключается в синтезе новых малотоксичных производных, полученных на основе химических превращений 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот с фрагментами

2-бензимидазолила и 2-пиримидила, изучении их биологической активности, а также выявлении взаимосвязи между строением и свойствами синтезированных соединений.

Для достижения намеченной цели планируется решить следующие задачи:

1. Изучить взаимодействие 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот, их эфиров и ариламидов с 2-амино-4-^-6^2-пиримидином и 2-аминобензимидазолом, используя известные или разрабатывая новые препаративные методики синтеза, установить строение и физико-химические свойства полученных соединений.

2. Ввести фармакофорные фрагменты пиримидина и бензимидазола в структуру К-гетариламидов 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот, реакцией 5-(гет)арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с соответствующими гетероциклическими аминами.

3. Осуществить химическую модификацию полученных А^(гетар-2-ил)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов путем реакции комплексообразования с цинка хлоридом и ванадила сульфатом.

4. Изучить взаимодействие соответствующих N-гетариламидов кислот с бромом, оптимизируя методику синтеза биологически активных веществ. Исследовать реакцию ^(гетар-2-ил)-4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов с ароматическими аминами, используя два химических подхода.

5. Установить прогноз биологической активности и токсичности полученных соединений с помощью онлайн-сервисов PASS и GUSAR.

6. Провести первичный скрининг антимикробной, противогрибковой, антигельминтной, ларвицидной, антиноцицептивной, противовоспалительной, гипогликемической, диуретической активности, а также исследовать влияние синтезированных веществ на центральную и периферическую нервную систему. Установить качественную взаимосвязь «структура-активность» и предложить соединения-лидеры для дальнейшего углубленного изучения.

Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие 2-амино-4-Я1-6-К2-пиримидина и 2-аминобензимидазола с метиловым эфиром и ариламидом 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот. Установлено, что реакция протекает по карбонильной группе в положении 2 исходного продукта с образованием соответствующих 2-гетариламинопроизводных кислот. Проведен синтез ранее не описанных 4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов 2-амино-1Н-

бензо[^]имидазол-3-ия и 2-амино-4-Я1-6-Я2-пиримидин-1-ия; Ar-(4-R-6-R1-пиримидин-2-ил)-4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов, N-(1H-

бензо[^]имидазол-2-ил)-4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов; ^(гетар-2-ил)-3-бромо-4-(гет)арил-2,4-диоксобутанамидов.

Впервые изучены химические свойства ^(гетар-2-ил)-4-(гет)арил-2,4-диоксобутанамидов с фрагментами пиримидина и бензимидазола в реакциях с солями 7п2+и O=V2+, показана бидентатная О-О координация исходных лигандов металлами. Реализовано два синтетических подхода в получении новых 4-арил-2-ариламино-4-оксо-^(гетар-2-ил)бут-2-енамидов, позволяющих использовать в качестве исходных базовых молекул 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы или N-замещенные 5-арил-3-имино-3Я-фуран-2-оны. Впервые исследована диуретическая активность и влияние синтезированных веществ на центральную и

периферическую нервную систему.

Структура синтезированных соединений доказана методами ИК-, ЯМР !Н и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного, атомно-абсорбционного анализа и РСА. Подана заявка на регистрацию патента РФ на соединение, обладающее психотропной активностью.

Теоретическая и практическая значимость. В ходе работы разработаны или оптимизированы препаративные методики синтеза новых метил 4-арил-2-[(4-^-6^2-пиримидин-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еноатов и 4-арил-2-[(1Я-

бензо[^]имидазол-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еноатов, ^-(4-метилфенил)-4-арил-2-[(гетар-2-ил)амино] -4-оксобут-2-енамидов, бис{[4-(гет)арил-1 -((гетар-2-

ил)амино)-1,4-диоксобут-2-ен-2-ил]окси}цинка и оксованадия, А^(гетар-2-ил)-3-бромо-4-(гет)арил-2,4-диоксобутанамидов, 4-арил-2-ариламино-4-оксо-^-(гетар-2-ил)бут-2-енамидов, которые хорошо воспроизводимы.

В процессе работы синтезировано 97 новых соединений, из них для 71 вещества осуществлен прогноз фармакологической активности т sШсо. Шестьдесят два соединения изучены на различные виды биологической активности (58 - на антимикробную, 58 - противогрибковую, 39 - антигельминтную, 44 -ларвицидную, 23 - анксиолитическую, 22 - антидепрессивную, 12 -антиноцицептивную, 14 - гипогликемическую, 5- противовоспалительную, 5 -диуретическую активность, а также у 10 соединений изучено их влияние на неврологический статус, у 29 веществ исследована острая токсичность). Выявлены качественные закономерности «структура-активность» среди изученных соединений, которые могут использоваться в целенаправленном синтезе новых производных с фрагментами пиримидина и бензимидазола. Найдены перспективные соединения для дальнейшего доклинического исследования: 3-бромо-2,4-диоксо-^-(пиримидин-2-ил)-4-(тиофен-2-ил)бутанамид проявляющий антимикробное и противогрибковое действие; 2-гидрокси-4-оксо-4-(тиофен-2-ил)бут-2-еноат 2-аминобензоимидазол-3-ия и Аг-(бензимидазол-2-ил)-3-бромо-4-(4-метоксифенил)-2,4-диоксобутанамид, проявляющие психотропную активность с антидепрессивным и анксиолитическим действием, соответственно.

Методология и методы исследования. При выполнении диссертационного исследования был использован комплекс современных методов органического синтеза. Идентификация, подтверждение строения и чистоты новых веществ осуществлялось с применением спектральных методов (ИК-, ЯМР !Н, 13С спектроскопия и масс-спектрометрия), элементного, атомно-абсорбционного и рентгеноструктурного анализа, а также тонкослойной хроматографии. Прогнозирование биологической активности и токсикологических параметров проводилось с использованием онлайн-сервисов PASS и GUSAR. Фармакологическая активность in vitro и in vivo изучалась в соответствии с принципами биоэтики и стандартами доклинического скрининга. Статистическая обработка полученных экспериментальных данных проводилась с использованием расширенного пакета анализа Microsoft Excel 2018 и программного обеспечения Statistica 6.0.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанные или оптимизированные методики синтеза метил 4-арил-2-[(4-Я-6-Я1-пиримидин-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еноатов и 4-арил-2-[(1Я-бензо^]имидазол-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еноатов, ^-(4-метилфенил)-4-арил-2-[(гетар-2-ил)амино]-4-оксобут-2-енамидов, бис{[4-(гет)арил-1-[(гетар-2-ил)амино]-1,4-диоксобут-2-ен-2-ил]окси}цинка и оксованадия, Аг-(гетар-2-ил)-3-бромо-4-(гет)арил-2,4-диоксобутанамидов, 4-арил-2-ариламино-4-оксо-Аг-(гетар-2-ил) бут-2 -енамидов.

2. Результаты исследования химического поведения Аг-(4-Я-6-Я1-пиримидин-2-ил)-4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов и Аг-(1Я^-бензо[^]имидазол-2-ил)-4-(гет)арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов в реакциях комплексообразования с солями металлов, с электрофильным и нуклеофильным реагентами.

3. Структуры синтезированных производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот с фрагментами 2-бензимидазолила и 2-пиримидила, установленные на основании спектральных исследований и физико-химических свойств.

4. Результаты прогноза биологической активности синтезированных соединений с

использованием программного обеспечения PASS Online и GUSAR Online. 5. Результаты анализа биологического скрининга методами in vitro и in vivo полученных производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот с выявлением перспективных соединений-лидеров для дальнейшего изучения.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России (номер государственной регистрации темы 01.9.50 007417).

Степень достоверности. Достоверность полученных результатов подтверждается использованием современных, сертифицированных и поверенных приборов, а также воспроизводимостью экспериментальных данных. Оценка фармакологической активности осуществлялась с применением стандартных методик доклинического скрининга, соответствующих требованиям надлежащей лабораторной практики и актуальным нормативным документам.

Апробация результатов работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на международных конференциях, всероссийских конференциях с международным участием: «Кромеровские чтения» (Пермь, 2021, 2022, 2024 гг.), «Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации» (Электрогорск, Орехово-Зуево, 2022 г.), "Abu Ali ibn Sino and innovations in modern pharmaceutics" (Ташкент, 2023 г.), "New emerging trends in chemistry" (Ереван, 2023 г.), «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2024 г.), «Молекулярный дизайн биологически активных веществ: биохимические и медицинские аспекты» (Казань, 2024 г.), "Modern Synthetic Methodologies for Creating Drugs and Functional Materials M0SM-2025" (Пермь, 2025 г.); на всероссийских научно-практических конференциях: «7-й Северо-Кавказский симпозиум по органической химии NC0CS-2024» (Ставрополь, 2024 г.), «МедХим-2024» (Нижний Новгород, 2024 г.), "GLP-PLANET" (Санкт-Петербург, 2024 г.).

Внедрение результатов исследования. Представленные в работе методики синтеза и результаты изучения биологической активности производных 2,4-ДОБК с фрагментами пиримидина и бензимидазола внедрены в научно-

исследовательскую деятельность кафедры фармацевтической химии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, в учебный и научный процесс кафедры биохимии и медицинской биотехнологии химического факультета ФГАОУ ВО ПГНИУ, а также в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России.

Личный вклад автора. Все экспериментальные результаты, приведенные в диссертации, получены лично автором. Диссертант лично выполнил статистическую обработку полученных данных, анализ результатов исследования, подготовку статей к публикации, написание глав диссертационной работы, а также лично участвовал в апробации результатов исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационная работа соответствует формуле специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия, пункту 1 - исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 16 публикациях, из которых 4 статьи в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК РФ, в том числе, 2 статьи в журналах, индексируемых в международной реферативной базе данных Scopus. Кроме того, опубликовано 12 работ в сборниках статей и тезисов конференций.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 222 страницах и включает введение, шесть глав (обзор литературы; материалы и методы исследования; обсуждение экспериментальных результатов; экспериментальная химическая часть; прогнозирование фармакологической активности полученных производных 2,4-ДОБК с фрагментами Prm и Bzi методом PASS Online; результаты оценки биологической активности соединений и их обсуждение), заключение, выводы, список литературы, содержащий 225 работ отечественных и зарубежных авторов, а также список сокращений, приложение. Работа иллюстрирована 19 схемами, 51 таблицой и 23 рисунками.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ^ГЕТАРИЛАМИДОВ а-ОКСОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ФАРМАКОФОРНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ ПИРИМИДИНА И БЕНЗИМИДАЗОЛА (обзор литературы)

Исторически, первые сведения по производным ацилпировиноградных кислот появились еще в конце 19 века и были посвящены лишь их эфирам. Однако активное развитие данное направление получило благодаря научным открытиям Андрейчикова Ю. С. и соавт. только в конце 20 века [1-6]. Для изучения свойств 4-арил-2,4-диоксобутановых (ароилпировиноградных) кислот были синтезированы 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы [7-9]. Установлено, что алифатические и ароматические амины легко раскрывают цикл с образованием соответствующих амидов кислот [9-13]. Позднее было показано, что направление данной реакции не меняется при использовании гетероциклических аминов различного строения приводит к получению К-гетариламидов 4-ацил-2,4-диоксобутановых кислот [1422].

Интересным объектом для изучения химического поведения гетероциклических аминов и биологических свойств продуктов реакции является другой представитель а-оксокарбоновых кислот - 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановая (о-гидроксифенилглиоксалевая) кислота, а также ее циклическая форма - 2,3-дигидробензо[6]фуран-2,3-дион [23-25].

К важным с практической точки зрения фармакофорным фрагментом для построения фармакологически активных веществ относят гетероциклы с двумя атомами азота, а именно, пиримидин и бензимидазол. В медицине широко используются лекарственные препараты с данными фармакофорами.

Таким образом, в настоящем обзоре рассматривается научный материал о синтезе, свойствах и биологической активности а-оксокарбоновых кислот с фармакофорными фрагментами пиримидина и бензимидазола.

1.1. Синтез и биологическая активность водорастворимых соединений на основе реакции 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот с соответствующими гетероциклическими аминами

Одним из ключевых биофармацевтических свойств, определяющих степень биодоступности лекарственных средств, является растворимость в физиологических средах организма. Приоритетным направлением данных исследований является модификация структуры 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот путем введения в данную молекулу различных фрагментов. В литературе известно только два соединения с фрагментом 2-амино-4-метилпиримидина, полученных в результате взаимодействия 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот (I) с 2-амино-4-метилпиримидином в среде инертного растворителя (хлороформ) в эквимольном соотношении - 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноаты (4-метил-2-пиримидил)аммония (11а,Ь) [26-28] (схема 1):

Схема 1

N

<э ^

О ■ H3N N

IIa,b

I: R=H (а), R=Br (b); II: R=H (a), R=Br (b).

Авторами отмечено, что в ИК-спектрах полученных солей IIa,b наблюдается уширенная полоса поглощения валентных колебаний группы С4=О и связей С=С и C=N в области 1595-1605 см-1, карбонила С1=О в области 1686-1695 см-1, а также групп NH и ОН в области 3010-3210 см-1.

У соединения IIb исследована противовоспалительная и анальгетическая активность, при этом эффект соединений не превышал действие препаратов сравнения.

В продолжение работ получены 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноаты 2-бензимидазолиламмония (IIIa-c) [18, 28-30] (схема 2):

I: R=H (а), R=CH3 (b), R=C1 (с); III: Н (а), R=CH3 (b), R=C1 (с).

Реакцию проводили в среде хлороформа при эквимольном соотношении реагентов при комнатной температуре, при этом авторами установлено, что выход соединений IIIa-c зависит от последовательности добавления реагентов. Так, прибавление суспензии гетериламина к суспензии 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты I при интенсивном перемешивании приводит к значительному повышению выхода целевых продуктов. В ИК-спектрах веществ IIIa-c выделены характерные для солей уширенные полосы поглощения валентных колебаний H3N+ NH группы гетероцикла в области 3100-3300 см-1. Кроме того, авторами обнаружено, что в ЯМР 1Н спектрах полученных соединений, помимо сигналов протонов соответствующего заместителя в арильной части молекулы, присутствует синглет метинового протона при 6.32-6.55 м.д., а также группа сигналов ароматических протонов, на которую накладывается сигнал протонов H3N+ группы, при 6.97-7.89 м.д. прописывается протон NH группы бензимидазола. При этом обнаружен синглет протонов метиленовой группы слабой интенсивности при 4.324.39 м.д., что свидетельствует о существовании данных солей в растворе ДМСО^б в виде таутомерных форм с преобладанием кетоенольной формы (92-96%) [18, 2830]. Следует отметить, что авторы приписывали веществам II и III структуры соответствующих аммониевых солей.

Схема 2

R

Ша-с

У соединений Ша-с также была изучена противовоспалительная активность, при этом эффект соединений Ша и Шс через 3 часа достоверно превышал показатели контрольной группы (р<0,01 и р<0,05 соответственно). Изучение анальгетической активности проводилось у соединений Ша и Шс, установлено, что данные соли обладают слабым анальгетическим действием [28-30].

1.2. Синтез и биологическая активность ^гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот с фрагментами пиримидила и бензимидазолила

Для получения ^гетариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот с фрагментом пиримидина использовалась реакция раскрытия 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (IV) 2-аминопиримидином [31] (схема 3):

Схема 3

IV: R=H (a), R=CH3 (b), R=OCH3 (с), R=Br (d), R=C1 (e);

V: R=H (а), R=CH3 (b), R=OCH3 (c), R=Br (d), R=Cl (e).

Как показали исследования, дециклизация исходных соединений IV происходит под действием аминогруппы с получением 4-арил-2-гидрокси-^-(пиримидин-2-ил)-4-оксобут-2-енамидов (V) с хорошими выходами. При этом отмечено, что полученные продукты Va-e дают окраску со спиртовым раствором FeCl3. В ИК-спектрах соединений Va-e, снятых в вазелиновом масле, наблюдаются полосы поглощения в области 3025-3375 см-1 (валентные колебания NH амидной группы), в области 1660-1700 см-1 (амидной карбонильной группы), в области 15951610 см-1 (карбонила С4=О, а также связи C=N и C=C). В спектрах ЯМР 1Н амидов,

кроме сигналов протонов заместителей в ариле, наблюдаются сигналы протонов арильного и гетероциклического фрагментов молекул в характерных областях, и протона МН амидной группы в области 8.48-8.71 м.д.

Химические свойства полученных М-пиримидиламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот не изучались. При этом у соединений V была изучена противовоспалительная активность. Полученные экспериментальные данные показали, что противовоспалительное действие для 4-арил-2-гидрокси-У-(пиримидин-2-ил)-4-оксобут-2-енамидов не характерно [31].

М-Гетариламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновой кислоты с фрагментом бензимидазола VIа,b были получены прямым взаимодействием 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов (IV) с 2-аминобензимидазолом в хлороформной среде при эквимолярном соотношении реагентов при комнатной температуре [28-30] (схема 4):

IV: Я=Н (а), Я=С1 (Ь); VI: Я=Н (а), Я=С1 (Ь).

У полученных соединений VIа,b проведена качественная реакция на енольный гидроксил со спиртовым раствором хлоридом железа (III), установлено, что М-бензимидазолиламиды 2,4-ДОБК дают вишневое окрашивание. В ИК-спектрах амидов VIа,b наблюдается уширенная полоса поглощения валентных колебаний МН группы гетероцикла в области 3100-3105 см-1, а полоса поглощения МН амидной группы при 3250-3260 см-1, амидного карбонила при 1695-1710 см-1, а также две полосы поглощения группы С4=О и связей С=С, С=М в области 15801645 см-1. Авторами также показано, что согласно данным ЯМР 1Н, у гетериламидов VIа,b отсутствует кето-енольная таутомерия.

Схема 4

У1а,Ь

Соединения VIa,b изучали на наличие противовоспалительной и антимикробной активности. Установлено, что вещество VIb достоверно проявляло противовоспалительное действие через три часа после введения флогогена (p<0,01 по сравнению с контрольной группой), однако данный эффект уступал препарату сравнения диклофенаку. Наиболее выраженным противомикробным действием в отношении Staphylococcus aureus и Escherichia coli обладало соединение VIb (МИК=125 мкг/мл для обеих культур) [29, 30].

1.3. Химические свойства N-2-бензимидазолиламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот и биологическое действие продуктов синтеза

Химические свойства N-бензимидазолиламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот практически не изучены. В литературе описано одно превращение с гидразоном бензофенона, а также реакция комплексообразования с кадмия дихлоридом.

Химическое превращение N-бензимидазолиламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот с нуклеофильными реагентами, в частности с гидразоном бензофенона, было изучено в работах [29, 32]. Авторами установлено, что соединение Via взаимодействует с гидразоном бензофенона в среде спирта этилового при эквимольном соотношении реагентов при нагревании в течение 3-5 часов с образованием N-бензимидазолиламида 4-(4-хлорфенил)-2-дифенилметиленгидразино-4-оксо-2-бутеновой кислоты VII (схема 5).

Авторами отмечено, что, в отличие от исходного гетариламида Via, полученный продукт VII не дает положительную реакцию (вишневое окрашивание) на енольный гидроксил со спиртовым раствором хлорида железа (III). В ИК-спектре соединения VII присутствует уширенная полоса поглощения валетных колебаний NH амидной группы в области 3200 см-1, полоса поглощения карбонила амидной группы в области 1680 см-1, а также две полосы группы С4=О и связей С=С, C=N в области 1630 см-1 и 1590 см-1. Кроме того, полоса поглощения

валентных колебаний вторичной аминогруппы енгидразинного фрагмента проявляется в ИК-спектрах в виде уширенной полосы в области 3410 см-1. По данным спектров ЯМР авторами установлено, что полученное соединение VII существует в растворе ДМСО^б в 2-кетоенгидразинной форме.

Важно отметить, что биологичекие свойства данного соединения не изучались.

Схема 5

У1а

Химическое поведение К-бензимидазолиламидов 2,4-ДОБК в реакциях комплексообразования с солями переходных металлов было исследовано в работе [29]. Авторами подчеркивается, что К-гетариламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот представляют интерес в качестве лигандов, поскольку они содержат несколько потенциальных центров комплексообразования -Ь-дикарбонильное звено, а также амидный и гетероциклический фрагменты. В ходе исследования было установлено, что К-бензимидазолиламид У1а реагирует с дихлоридом кадмия при эквимольном соотношении 2:1 (лиганд:металл) в мягких условиях в среде спирта этилового с образованием бис[3-фенил-1-(2-бенз-имидазолил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]кадмия VIII [29, 33, 34] (схема 6):

Схема 6

VIII

Соединение VIII получено с хорошим выходом (79%). Авторами также отмечено отсутствие положительной качественной реакции на енольный гидроксил, в отличие от исходных соединений. В ИК-спектре соединения VIII присутствует уширенная полоса поглощения валентных колебаний КИ-групп бензимидазола в области 3110 см-1, полоса поглощения амидных ККИ-групп в области 3295 см-1, амидных карбонильных групп в области 1695 см-1, а также две полосы поглощения группы С4=О и связей С=С, С=К в области 1630 см-1 и 1600 см-1. При этом авторам удалось получить спектры ЯМР 1Н полученного вещества: отмечена группа сигналов протонов ароматического и гетероциклического фрагментов, метиновых протонов и амидной ККИ-группы в области 7.04-7.86 м.д., а также синглет протонов КИ-группы бензимидазола в области 8.19 м.д. Согласно полученным спектральным данным, авторами установлено, что К-гетариламид в реакциях комплексообразования с хлоридом кадмия (II) координируется как бидентатный О-О лиганд.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полежаева Валерия Дмитриевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Bromme, E. Uber die Einwirkung des Oxalathers auf Acetophenon / Е. Bromme, L. Claisen // Berichte. - 1887. - Bd. 21. - S. 1131-1135.

2. Keskin., H. Sur la preparation et les proprietes des esters iv-pentiliques des acides 2,4-dicetoniques / H. Keskin., V. Safgonul // Chim. Acta. Turc. - 1977. - Vol. 5, № 1. -P. 7-25.

3. Ksander, G.M. Method for the synthesis of unsaturated carbonil compounds / G.M. Ksander, E. Mc Murry, M.A. Jonson // J. Org. Chem. - 1977. - Vol. 42, №7. - P. 1180-1185.

4. А.с. 1124536 СССР. МКИ С 07С 109/10, А61 К31/15. Симметричный ди(п-толуилпирувоил)гидразин, проявляющий антимикробную активность / Ю.С. Андрейчиков, Н.В. Гельт, А.Н. Плаксина (СССР). - №3668593/23-04; заявл. 23.06.83; не подлежит опубл. в открытой печати.

5. А.с. 476254 СССР. МКИ С 07Д 5/06; С 07 5/10. Способ получения 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, А.Л. Фридман, Р.Ф. Сараева (СССР). - №1938097/23-04; заявл. 21.06.73; опубл. 05.07.75, Бюл. № 25. - С. 71.

6. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов / Ю.С. Андрейчиков, В.Л. Гейн, В.В. Залесов [и др.] - Пермь: Изд-во Перм. гос. ун-та, 1994. - 211 с.

7. 5-Арил-2,3-фурандионы / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, Г.Н. Плахина [и др.] // Химия гетероцикл. соединений. - 1975. - №11. - С. 1468-1470.

8. Kozminykh, V.O. Reactions of 5-aryl-2,3-furandiones with acilmethyl-enetriphenylphosphoranes: synthesis and biological activity of 3(2H)-furanone derivatives / V.O. Kozminykh, N.M. Igidov, E.N. Kozminykh // Die Pharmazie. - 1993. - Bd. 48, № 2. - P. 99-106.

9. А.с. 727632 СССР. МКИ С 07С 103/22; 103/30. Способ получения амидов ароилпировиноградных кислот / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, С.Б. Тендрякова, Г.Д. Плахина (СССР). - №2007016/23-04; заявл. 22.03.74; опубл. 15.04.80, Бюл. №14. - С. 115.

10. Взаимодействие 5-арил-2,3-фурандионов с аммиаком и ароматическими аминами / Ю.С. Андрейчиков, Ю.А. Налимова, С.Б. Тендрякова [и др.] // Журн. орган. хим. - 1978. - Т. 16, вып. 3. - С. 160-163.

11. Козлов, А. П. Бифункциональный катализ карбоновыми кислотами. Раскрытие цикла 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов под действием анилина и метиланилина. Влияние на скорость реакции заместителей в катализаторе и

субстрате / А.П. Козлов, Д.И. Сычев, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган. хим. - 1986.

- Т. 22, вып. 1. - С. 188-196.

12. Козлов, А.П. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. VI. Влияние сольватации на кинетику раскрытия цикла 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов под действием анилина / А.П. Козлов, Д.И. Сычев, Ю.С. Андрейчиков // Журн. орган. хим. - 1988. - Т. 24, вып. 2. - С. 416-418.

13. Ю.С. Андрейчиков, С.П. Тендрякова, Ю.А. Налимова [и др.] / Синтез и свойства ариламидов ароилпировиноградных кислот // Журн. орган. химии. - 1977.

- Т. 13, № 3. - С. 529-531.

14. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-3-карбоновых кислот / Ю.С. Андрейчиков, А.В. Милютин, И.В. Крылова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1990.- Т. 24, №7. - С. 33-35.

15. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.В. Милютин, Л.Р. Амирова, И.В. Крылова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 31, № 1. - С. 32-35.

16. Синтез и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / А.В. Милютин, Л.Р. Амирова, Ф.Я. Назметдинов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1997. - Т. 31, № 1. - С. 3235.

17. Синтез и биологическая активность замещенных пиридиламидов ароилпировиноградных кислот / А.В. Милютин, Л.Р. Амирова, Ф.Я. Назметдинов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 30, № 5. - С. 47-49.

18. Синтез и поиск биологически активных водорастворимых веществ в ряду производных гетериламидов а-оксокислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, Ф.В. Собин [и др.] // Мед. Вестник Башкортостана. - 2006. - Т. 4, № 1. - С. 200-202.

19. Синтез и анальгетическая активность гетариламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, В.Ю. Кожухарь [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2014. - Т. 48, № 1. - С. 14-17.

20. Синтез и биологическая активность 4-арил-Ы-(5,6-^бензо^]тиазол-2-ил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-енамидов / Н.А. Пулина, К.В. Липатников, Ф.В. Собин [и др.] // Журнал общей химии. - 2018. - Т. 88, № 8. - С. 1297-1301.

21. Синтез и биологическая активность новых производных 1,3-бензотиазола / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Т.А. Юшкова [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2014. - Т. 48, № 8. - С. 20-23.

22. Синтез, гемостатическая, противовоспалительная и антигельминтная активность производных 2-гидрокси-4-оксо-4-(тиен-2-ил)бут-2-еновой кислоты /

Ф.В. Собин, Н.А. Пулина, К.В. Липатников [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2020. -Т. 54, № 10. - С. 21-25. - DOI: 10.30906/0023-1134-2020-54-10-21-25.

23. Budesinsky, Z. Antituberkulosni latky XIV. Isonikotinoylhydrasony nekterych fenylglyoxylovych kyselin / Z. Budesinsky, J. Sluka, V. Bydrovsky // Ceskosl. Farmac.-1964. - V.13. - P. 345-349.

24. Friedrichsen // J. Liebigs Ann. Chem. - 1975. - № 9. - S. 1545-1562.

25. Пятичленные гетероциклы с вицинальными диоксогруппами / Д.Д. Некрасов, А.Н. Масливец, Н.Ю. Лисовенко [и др.]. - Пермь: Изд-во ПГУ, 2004. - C. 20-32.

26. Кутковая, Н. В. Синтез биологически активных гетероциклических соединений на основе превращений производных ароилпировиноградных кислот: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02: 28.10.03 / Кутковая Н. В. - Пермь, 2003. - 126 с.

27. Гаврилова, Н. Е. Гетероциклизация К-(2-гетерил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот под действием диазосоединений: дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.03: 27.04.04 / Гаврилова Н. Е. - Пермь, 2004. - 115 с.

28. Пулина, Н.А. Синтез соединений на основе химических превращений производных а-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность: дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.02: 21.04.2009 / Пулина Н. А. - Пермь, 2009. - 332 с.

29. Мокин, П. А. Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов а-оксокарбоновых кислот и продуктов их химических превращений: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02: 15.01.08 / Мокин П. А. - Пермь, 2007. - 145 c.

30. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, В.В. Юшков [и др.] // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. - 2008. - № 2. - C. 37-40.

31. Милютин, А.В. Синтез, свойства и биологическая активность амидов и N-ацилгидразидов ароилпировиноградных кислот: дис. ... д-ра фарм. наук: 15.00.02: 29.09.98 / Милютин А. В. - Пермь, 1998. - 220 с.

32. Поиск биологически активных соединений в ряду N-гетериламидов замещенных 2-метиленгидразино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, П.А. Мокин, В.В. Юшков // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2007. - №6. - С. 37-40.

33. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Юшков [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2008. - Т. 42, № 7. - С. 1416.

34. Синтез, гипогликемическая и противовоспалительная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, А.И. Краснова [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2011. - Т. 45, № 5. - С. 18-21.

35. Fries, K. Cumaran-dion, das Sauerstoff-Isologe das Isatins / K. Fries, W. Pfaffendorf // Chem. Ber. - 1912. - Bd.1. - S. 154-162.

36. Поиск биологически активных соединений среди производных гидроксифенилглиоксалевой кислоты / Н.А. Пулина, В.В. Юшков, В.В. Залесов [и др.] // Фармация. - 2007. - № 5. - C. 35-37.

37. Review on Pharmacological Aspects of Pyrimidine Derivatives / V. Verma, C.P. Joshi, A. Agarwal [et al.] // Journal of Drug Delivery and Therapeutics. - 2020. - Т. 10, № 5. - С. 358-361. DOI: 10.22270/jddt.v10i5.4295.

38. Pinner, A. Ueber sauerstoffreie pyrimidine // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. - 1893. - Т. 26, № 2. - S. 2122-2125.

39. Cox, R.A. Macromolecular structure and properties of ribonucleic acids // Quarterly Reviews, Chemical Society. - 1968. - Т. 22, № 4. - С. 499-526. DOI: 10.1039/QR9682200499.

40. Pyrimidine derivatives as antagonists of pteroylglutamic acid. / G.H. Hitchings, G.B. Elion, H. VanderWerff // J. Biol. Chem. - 1948. - T. 174, № 2. - P. 765-768. DOI: 10.1016/S0021-9258(18)57361-0.

41. Машковский М.Д. Лекарственные средства. // М.: Новая волна, 2020. - 1216

с.

42. Ahmed, K. Heterocyclic pyrimidine derivatives as promising antibacterial agents / K. Ahmed, M.I. Choudhary, R.S.Z. Saleem // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2023. - Т. 259. - С. 115701. DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115701.

43. Sigera, L.S.M. Flucytosine and its clinical usage / L.S.M. Sigera, D.W. Denning // Therapeutic advances in infectious disease. - 2023. - Т. 10. - С. 20499361231161387. DOI: 10.1177/20499361231161387.

44. Nammalwar, B. Recent advances in pyrimidine-based drugs / B. Nammalwar, R. A. Bunce // Pharmaceuticals. - 2024. - Т. 17, № 1. - С. 104. DOI: 10.3390/ph17010104.

45. Structure-activity relationships of pyrimidine derivatives and their biological activity-A review / R. Natarajan, H.N. Anthoni Samy, A. Sivaperuman [et al.] // Medicinal Chemistry. - 2023. - Т. 19, № 1. - С. 10-30. DOI: 10.2174/1573406418666220509100356.

46. TSynthesis, reactions, and applications of pyrimidine derivatives / M.S. Tolba, A. El-Dean, M. Ahmed [et al.] // Current Chemistry Letters. - 2022. - Т. 11, № 1. - С.

47. An insight on medicinal attributes of pyrimidine scaffold: An updated review / A. Vyas, B. Sahu, S. Pathania [et al.] // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2023. - T. 60, № 7. - C. 1081-1121. DOI: 10.1002/jhet.4593.

48. Mahapatra, A. Pyrimidine: a review on anticancer activity with key emphasis on SAR / A. Mahapatra, T. Prasad, T. Sharma [et al.] // Future journal of pharmaceutical Sciences. - 2021. - T. 7, № 1. - C. 123. DOI: 10.1186/s43094-021-00274-8.

49. Antiviral activity of pyrimidine containing compounds: Patent review / T.A. Farghaly, M.F. Harras, A.M. Alsaedi [et al.] // Mini Reviews in Medicinal Chemistry. -2023. - T. 23, № 7. - C. 821-851. DOI: 10.2174/1389557523666221220142911.

50. Synthesis of new pyrimidine-fused derivatives as potent and selective antidiabetic a-glucosidase inhibitors / F. Panahi, R. Yousefi, M.H. Mehraban [et al.] // Carbohydrate research. - 2013. - T. 380. - C. 81-91. DOI: 10.1016/j.carres.2013.07.008.

51. One-Pot Synthesis of Novel Pyrimidine Derivatives with Potential Antidiabetic Activity Through Dual a-Glucosidase and a-Amylase Inhibitors / O. Al-Shehri, S. Abubshait, M. Nawaz [et al.] // Molecules. - 2025. - T. 30, № 13. - C. 2857. DOI: 10.3390/molecules30132857.

52. Structural optimization of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as potent and highly selective DPP-4 inhibitors / J. Shen, X. Deng, R. Sun [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2020. - T. 208. - C. 112850. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112850.

53. Synthesis and pharmacological evaluation of novel triazole-pyrimidine hybrids as potential neuroprotective and anti-neuroinflammatory agents / S. Manzoor, D.A. Almarghalani, A.W. James [et al.] // Pharmaceutical research. - 2023. - T. 40, № 1. - C. 167-185. DOI: 10.1007/s11095-022-03429-1.

54. Pant, S. Pyrimidine analogues for the management of neurodegenerative diseases / S. Pant, A. Kapri, S. Nain // European Journal of Medicinal Chemistry Reports. - 2022. - T. 6. - C. 100095. DOI: 10.1016/j.ejmcr.2022.100095.

55. Structural activity relationship based medicinal perspectives of pyrimidine derivatives as anti-Alzheimer's agents: A comprehensive review / S. Das, S. Akbar, B. Ahmed [et al.] // CNS & Neurological Disorders-Drug Targets-CNS & Neurological Disorders). - 2022. - T. 21, № 10. - C. 926-939. DOI: 10.2174/1871527320666210804161400.

56. Design and synthesis of novel indole and indazole-piperazine pyrimidine derivatives with anti-inflammatory and neuroprotective activities for ischemic stroke treatment / H. Wang, E. Cui, J. Li [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. -2022. - T. 241. - C. 114597. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114597.

57. Efficient Two-Step Synthesis of Novel Pyrimido[4, 5-d]Pyrimidines with Potent Neuroprotective, Antioxidant, and A ß Anti-Aggregation Properties / G. Ben Ameur, E. Maalej, H. Martin [et al.] // Chemistry. - 2024. - Т. 6, № 4. - С. 695-705. DOI: 10.3390/chemistry6040041.

58. Kundu, D., Purines and pyrimidines: metabolism, function and potential as therapeutic options in neurodegenerative diseases / D. Kundu, V. K. Dubey // Current Protein and Peptide Science. - 2021. - Т. 22, № 2. - С. 170-189.

59. Pant, S. Recent advances in the development of pyrimidine-based CNS agents / S. Pant, S. Nain // Current Drug Discovery Technologies. - 2023. - Т. 20, № 2. - С. 1428. DOI: 10.2174/1570163819666221003094402.

60. Löffler, M. New perspectives on the roles of pyrimidines in the central nervous system / M. Löffler, E.A. Carrey, E. Zameitat // Nucleosides, nucleotides and nucleic acids. - 2018. - Т. 37, № 5. - С. 290-306. DOI: 10.1080/15257770.2018.1453076.

61. Design, synthesis and evaluation of pyrimidine derivatives as sedative-hypnotic agents / T. Xu, F. Li, Z. Feng [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2025. - Т. 284. - С. 117213. DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.117213.

62. Synthesis and neurotropic activity of new heterocyclic systems: Pyridofuro[3,2-d]pyrrolo[1,2-a]pyrimidines, pyridofuro[3,2-d]pyrido[1,2-a]pyrimidines and pyridofuro[3',2':4,5]]pyrimido[1,2-a]azepines / S.N. Sirakanyan, D. Spinelli, A. Geronikaki [et al.] // Molecules. - 2021. - Т. 26, № 11. - С. 3320. DOI: 10.3390/molecules26113320.

63. Anti-depressant activity of Pyrimidine derivatives in mice / T. Sindhu, A. Mamatha, K. Sahith Reddy [et al.] // Hygeia. JD Med. - 2013. - Т. 5, № 1. - С. 129-134.

64. Synthesis of novel pyrido[1,2-c]pyrimidine derivatives with 6-Fluoro-3-(4-piperidynyl)-1,2-benzisoxazole moiety as potential SSRI and 5-HT1a receptor ligands / M. Krol, G. Slifirski, J. Kleps [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. -2021. - Т. 22, № 5. - С. 2329. DOI: 10.3390/ijms22052329.

65. Design and synthesis of novel thiazolo[5,4-d]pyrimidine derivatives with high affinity for both the adenosine A1 and A2A receptors, and efficacy in animal models of depression / F. Varano, D. Catarzi, E. Vigiani [et al.] // Pharmaceuticals. - 2021. - Т. 14, № 7. - С. 657. DOI: 10.3390/ph14070657.

66. Эффективность влияния новых производных пиримидина на физическую работоспособность крыс в условиях выполнения теста «плавание до отказа» / В.В. Зобов, Н.Г. Назаров, Г.Б. Выштакалюк [и др.] // Экология человека. - 2015. - Т. 22, №1. - C. 28-35. DOI: 10.17816/humeco17168.

67. Evaluation of the protective effect of Benfotiamine against neurotoxic effects, depression and oxidative stress induced by noise exposure / M. Gholami, S.E. Samaei, F.

Shaki [et al.] // Scientific Reports. - 2025. - Т. 15, № 1. - С. 31336. DOI: 10.1038/s41598-025-17447-7.

68. Шимохина, Н.Ю. Эффективность применения Энериона (сульбутиамина) в лечении астении у пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями в амбулаторной практике / Н.Ю. Шимохина, М.М. Петрова, М.С. Бычковская // Терапия. - 2024. - Т. 10, №3. - C. 61-70. DOI: 10.18565/therapy.2024.3.61-70.

69. Халифа М., Гобури А. Бензимидазола классика и достижения. Синтез, реактивность и применение. - М.: Sciencia Scripts, 2020. - 104 с.

70. Woolley, D. W. Some Biological Effects Produced by Benzimidazole and Their Reversal by Purines. // J. Biol. Chem. - 1944. - 152. - 225-232.

71. A comprehensive account on recent progress in pharmacological activities of benzimidazole derivatives / S.R. Brishty, M.J. Hossain, M.U. Khandaker [et al.] // Frontiers in pharmacology. - 2021. - Т. 12. - С. 762807. DOI: 10.3389/fphar.2021.762807.

72. Brink, N.G., Vitamin B12. Vi. 5,6-Dimethylbenzimidazole, A Degradation Product of Vitamin B12. / N.G. Brink, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. - 1949. - 71. -C. 2951.

73. A review on benzimidazole heterocyclic compounds: synthesis and their medicinal activity applications / L.A. Mohammed, M.A. Farhan, S.A. Dadoosh [et al] // SynOpen. - 2023. - Т. 7, № 04. - С. 652-673. DOI: 10.1055/a-2155-9125.

74. Synthesis and antibacterial activities of novel hybrid molecules based on benzothiazole, benzimidazole, benzoxazole, and pyrimidine derivatives, each connected to N-arylacetamide and benzoate groups / A.H.M. Elwahy, H.F. Hammad, N.S. Ibrahim [et al.] // Journal of Molecular Structure. - 2024. - Т. 1307. - С. 137965. DOI: 10.1016/j.molstruc.2024.137965.

75. Benzimidazole-triazole hybrids as antimicrobial and antiviral agents: A systematic review / N.D. Mahurkar, N.D. Gawhale, M.N. Lokhande [et al.] // Antibiotics. - 2023. - Т. 12, № 7. - С. 1220. DOI: 10.3390/antibiotics12071220.

76. Benzimidazole: A versatile scaffold for drug discovery and beyond-A comprehensive review of synthetic approaches and recent advancements in medicinal chemistry / N.D. Mahurkar, N.D. Gawhale, M.N. Lokhande [et al.] // Results in Chemistry. - 2023. - Т. 6. - С. 101139. DOI: 10.1016/j.rechem.2023.101139.

77. Proton pump inhibitor use: systematic review of global trends and practices / L.G.T. Shanika, A. Reynolds, S. Pattison [et al.] // European journal of clinical pharmacology. - 2023. - Т. 79, № 9. - С. 1159-1172. DOI: 10.1007/s00228-023-03534-z.

78. Shin, J. M. Pharmacology of proton pump inhibitors / J.M. Shin, G. Sachs //

Current gastroenterology reports. - 2008. - Т. 10, № 6. - С. 528-534. DOI: 10.1007/s11894-008-0098-4.

79. Halpern-Cohen, V. New perspectives on antimicrobial agents: maribavir / V. Halpern-Cohen, E.A. Blumberg // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2022. - Т. 66, № 9. - С. e02405-21. DOI: 10.1128/aac.02405-21.

80. Benzimidazole (s): synthons, bioactive lead structures, total synthesis, and the profiling of major bioactive categories / L.M. Aroua, F.M. Alminderej, H.R. Almuhaylan [et al.] // RSC advances. - 2025. - Т. 15, № 10. - С. 7571-7608. DOI: 10.1039/d4ra08864f.

81. Benzimidazole chemistry in oncology: recent developments in synthesis, activity, and SAR analysis / B. Farag, M.E.A. Zaki, D.A. Elsayed [et al.] // RSC advances.

- 2025. - Т. 15, № 23. - С. 18593-18647. DOI: 10.1039/D5RA01077B.

82. Yavuz, S. C. Synthesis of new two 1, 2-disubstituted benzimidazole compounds: their in vitro anticancer and in silico molecular docking studies // BMC chemistry. - 2024.

- Т. 18, № 1. - С. 146. DOI: 10.1186/s13065-024-01241-z.

83. Trümper, L. Bendamustin in der Onkologie / L. Trümper, H. Einsele, M. de Wit // DGHO. - 2021. - P. 1-6.

84. Neoadjuvant treatment with angiogenesis-inhibitor dovitinib prior to local therapy in hepatocellular carcinoma: a phase II study / F.J.S.H. Woei-A-Jin, N.I. Weijl, M.C. Burgmans [et al.] // The Oncologist. - 2021. - Т. 26, № 10. - С. 854-864. DOI: 10.1002/onco.13901.

85. Противогипоксические свойства конденсированных производных бензимидазола с антиоксидантной активностью / А.А. Спасов, В.А. Косолапов, В.А. Анисимова [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2019. - Т. 17, № 1. - С. 31-36.

86. Aboul-Enein, H.Y. Benzimidazole derivatives as antidiabetic agents / H.Y. Aboul-Enein, A.A. El Rashedy // Med. Chem. - 2015. - Т. 5, № 7. - С. 318-325. DOI: 10.4172/2161-0444.1000280.

87. Astemizole: a review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy / D.M. Richards, R.N. Brogden, R.C. Heel [et al.] // Drugs. - 1984. - Т. 28, № 1. - P. 3861. DOI: 10.2165/00003495-198428010-00003.

88. Experiment study on antiallergic effects of norstemizole / C.X. Liu, R.Z. Wang, N. Liu [et al.] // Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2004. -Т. 9, № 1. - С. 56.

89. Involvement of chaperone Sigma1R in the anxiolytic effect of fabomotizole / M.V. Voronin, Y.V. Vakhitova, I.P. Tsypysheva [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2021. - Т. 22, № 11. - С. 5455. DOI: 10.3390/ijms22115455.

90. The cerebrovascular, neuroprotective and antiarrhythmic properties of the anxiolytic fabomotizole / R.S. Mirzoyan, M.G. Balasanyan, H.V. Topchyan [et al.] // Annals of clinical and experimental neurology. - 2022. - Т. 16, № 3. - С. 65-73. DOI: 10.54101/ACEN.2022.3.8.

91. Synthesis and biological evaluation of benzimidazole derivatives as potential neuroprotective agents in an ethanol-induced rodent model / M. Imran, F.A. Shah, H. Nadeem [et al.] // ACS Chemical Neuroscience. - 2021. - Т. 12, № 3. - С. 489-505. DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00659.

92. Khan, K.M. 6-Nitrobenzimidazole derivatives: potential phosphodiesterase inhibitors: synthesis and structure-activity relationship / K.M. Khan, Z. Shah, V.U. Ahmad [et al]. // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - T. 15, № 20(4). - С. 1521-6.

93. Hu, E. Design, optimization, and biological evaluation of novel keto-benzimidazoles as potent and selective inhibitors of phosphodiesterase 10A (PDE10A). // J Med Chem. - 2013. - Т. 14, № 56(21). - С. 8781-92.

94. Kim, M.H. Syntheses and biological evaluation of 1-heteroaryl-2-aryl-1H-benzimidazole derivatives as c-Jun N-terminal kinase inhibitors with neuroprotective effects. // Bioorg Med Chem. - 2013 - T. 21, № 8. - С. 2271-2285.

95. Tamura, Y. Identification of a novel and orally available benzimidazole derivative as an NPY Y5 receptor antagonist with in vivo efficacy // Bioorg Med Chem Lett. - 2012. - T. 22, № 21. - С.6554-8.

96. Saganuwan, S. A. Conversion of benzimidazoles, imidazothiazoles and imidazoles into more potent central nervous system acting drugs // Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Central Nervous System Agents). - 2020. - Т. 20, № 1. - С. 3-12. DOI: 10.2174/1871524919666190621160323.

97. A critical review of benzimidazole: Sky-high objectives towards the lead molecule to predict the future in medicinal chemistry / S. Banerjee, S. Mukherjee, P. Nath [et al.] // Results in Chemistry. - 2023. - Т. 6. - С. 101013. DOI: 10.1016/j.rechem.2023.101013.

98. Gamma, T.V. Effects of bemitil and benzimidazole on behavior of rats in open-field test. // Neurophysiology. - 2006. - 38. - C. 75-80.

99. Бойко, С.С. Роль фармакокинетики бемитила в реализации его терапевтической эффективности / С.С. Бойко, В.П. Жердяев, Г.Г. Незнамов // Фармакол. Токсикол. - 1991. - T. 54, № 2. - C. 64-66.

100. Гамма, Т.В. Функциональное состояние нейронов PPa1 под действием дибазола и бемитила / Т.В. Гамма, И.И. Коренюк, М.Ю. Баевский // Уч. Зап. Таврическ. нац. ун-та, сер. биол., хим. - 2003. - T.16, № 4. - 20-27.

101. Спасов, А.А. Фармакокинетика некоторых производных бензимидазола // Вопросы медицинской химии. - 2002. - Т. 48, № 3. - С. 233-258.

102.Спектр фармакологической активности и токсикологические свойства производных бензимидазола / А.А. Спасов, И.Н. ^жица, Л.И. Бугаева // Хим.-фарм. журн. - 1999. - T. 33, № 5. - C. 6-17.

103. Фармакологическая активность производных 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-тиона / О.Н. Жуковская, А.А. Спасов, Н.А. Гурова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2019. - Т. 82, № 7. - С. 3-9.

104. Мирошников, М. В. Анксиолитическая активность новых производных диазепино-[1,2- а]-бензимидазола: дис. ... канд.мед. наук: 14.03.06 / Мирошников М. В. - Волгоград, 2020. - 177 с.

105. К фармакологии афобазола / Ф.Г. Разумная, Ф.Х. Камилов, О.М. Капулер [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 7-4. - С. 848-855.

106. Турилова, А.И. Антиаритмические свойства афобазола и других производных 2-меркаптобензимидазола / А.И. Турилова, Т.Я. Можаева // Экспер. и клин. фармакология. - 2010. - Т. 73, №5. - С. 8-11.

107. Анксиолитическая активность нового производного диазепино^^-a] бензимидазола соединения ДАБ-19 / М.В. Мирошников, Д.В. Мальцев, А.А. Спасов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2020. - Т. 83, № 10. -С. 3-8.

108. Антидепрессивная активность и потенциальные механизмы действия производного диазепинобензимидазола ДАБ-19 / А.А. Спасов, Д.В. Мальцев, М.В. Мирошников [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2020. -Т. 83, № 4. - С. 31-36.

109. Expert Committee on Drug Dependence (ECDD). Critical Review Report: Etazene (Etodesnitazene). Forty-fifth Meeting, Geneva, 10-14 October 2022. — World Health Organization [Электронный ресурс]. — URL: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/controlled-substances/45th-ecdd/etazene_draft.pdf?sfvrsn=cc970e16_1 (дата обращения: 11.09.2023).

110. Etazene induces developmental toxicity in vivo Danio rerio and in silico studies of new synthetic opioid derivative / L. Kurach, A. Chlopas-Konowalek, B. Budzynska [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Т. 11, № 1. - С. 24269. DOI: 10.1038/s41598-021-03804-9.

111. Государственная Фармакопея Российской Федерации. - 15-е изд. -Москва, 2023. - URL: https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15 (дата обращения 01.10.2023).

112. CrysAlisPro, Rigaku Oxford Diffraction, Version 1.171.42.74a, 2022.

113. Sheldrick G. M. A short history of SHELX // Foundations of crystallography. -2008. - Т. 64, № 1. - С. 112-122.

114. Sheldrick G. M. Crystal structure refinement with SHELXL // Crystal Structure Communications. - 2015. - Т. 71, № 1. - С. 3-8.

115. Dolomanov O. V. et al. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program // Applied Crystallography. - 2009. - Т. 42., № 2. - С. 339-341.

116. Разработка методик хроматографического контроля новых производных 4^-2-гидрокси-4-окси-2-бутеновых кислот / Непогодина Е.А. [и др.] // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2016. - № 17. - С. 120121.

117. Разработка оптимальных параметров определения новых производных 4-(гет) арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот в тонком слое сорбента / Ф.В. Собин, Н.А. Пулина, Л.А. Чекрышкина [и др.] // Фармация и фармакология. - 2014. - Т. 2, № 6 (7). - С. 59-61.

118. Armarego, W. L. F. Purification of laboratory chemicals: Part 1. Physical techniques, chemical techniques, organic chemicals // Butterworth-Heinemann. - 2022. -640 c.

119. Mainkar, P. Solvents: From past to present / P. Mainkar, A. Ray, S.Chandrasekhar / ACS omega. - 2024. - Т. 9, № 7. - С. 7271-7276.

120. Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз / Е.В. Шевкунова, М.А. Ковалева, В.Н. Макарова [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2020. - Т. 10, № 1. - С. 19-28. DOI: 10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28.

121. Миронов, А. Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств // М.: Гриф и К. - 2012. - 944 с.

122. Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS) Part 3 Health Hazards, United Nations, 2017.

123. Перетягин, Д. А. и др. Синтез, антиноцицептивная, антигельминтная и ларвицидная активность гидрохлоридов ряда 4-(3,3-диметил-3,4-дигидро-изохинолин-1-илтио) анилинов // Хим.-фарм. журнал. - 2023. - Т. 57, № 2. - С. 2327.

124. Майоров, О.Ю. Оценка индивидуально-типологических особенностей поведения и устойчивости интактных белых крыс самцов на основе факторной модели нормального этологического спектра показателей в тесте «открытое поле» // Клиническая информатика и телемедицина. - 2011. - Т. 7, №8. - С. 21-32.

125. Приймак, А. Б. Сочетанное применение поведенческих тестов при оценке

стрессоустойчивости лабораторных животных // Молодежь. Наука. Творчество: материалы XIX Всероссийской науч.-практич. конф.(Омск, 09-11 ноября 2021 г.). Омск: Омск. гос. технич. ун-т. - 2021. - С. 60-64.

126. Exploring the light/dark box test: Protocols and implications for neuroscience research / R. Campos-Cardoso, L.D. Godoy, W.L. Lopes [et al.] // Journal of Neuroscience Methods. - 2023. - Т. 384. - С. 109748.

127. Bourin, M. The mouse light/dark box test / M. Bourin, M. Has^t // European journal of pharmacology. - 2003. - Т. 463, № 1-3. - С. 55-65.

128. Исследование нейротропного профиля N-2-бензимидазолиламида 4-фенил-2-дифенилметиленгид-разино-4-оксобут-2-еновой кислоты / В.Д. Полежаева, А.И. Краснова, А.С. Кузнецов, Н.А. Пулина // Перспективы внедрения инновационных технологий в медицине и фармации: сб. матер. науч.-практ. конф. с междунар. участием (25 ноября 2022 г.). - Электрогорск, Орехово-Зуево, 2022. - С. 210-215.

129. Бондаренко, Н. А. Изучение возможности формирования целенаправленного поведения у крыс с «одной пробы» в тесте «Экстраполяционное избавление» // Эволюционная и сравнительная психология в России: традиции и перспективы / Под ред. А. Н. Харитонова. М.: Институт психологии РАН. - 2013. -С. 122-130.

130. Эффектов нейролептиков / В.И. Петров, И.Н. Тюренков, В.В. Багметова [и др.] // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - Т. 160, № 5. - С. 649-652.

131. Тест «Экстраполяционное избавление» как способ оценки влияния новых производных ароилпировинорадных кислот на когнитивные функции лабораторных животных / А.И. Краснова, Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, В.Д. Полежаева [и др.] // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2021. - С. 43-45.

132. Effect of simultaneous testing of two mice in the tail suspension test and forced swim test / H. Ueno, Y. Takahashi, S. Murakami [et al.] // Scientific reports. - 2022. - Т. 12, № 1. - С. 9224.

133. Wahlsten, D. Mouse behavioral testing: how to use mice in behavioral neuroscience // Academic Press, 2010. - 288 c.

134. Porsolt, R.D. Animal model of depression // Biomed. - 1979. - T. 30(3). - C. 139-140.

135. Rodent models of depression: forced swim and tail suspension behavioral despair tests in rats and mice / V. Castagne, P. Moser, S. Roux // Current protocols in pharmacology. - 2010. - Т. 49, № 1. - С. 5.8.

136. Antidepressant-like activity of typical antidepressant drugs in the forced swim

test and tail suspension test in mice is augmented by DMPX, an adenosine A2A receptor antagonist / E. Poleszak, A. Szopa, K. Bogatko [et al.] // Neurotoxicity research. - 2019.

- Т. 35. - С. 344-352. DOI: 10.1007/s12640-018-9959-2.

137. Motor behavioral deficits in the cuprizone model: validity of the rotarod test paradigm / C. Lubrich, P. Giesler, M. Kipp [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2022. - Т. 23, № 19. - С. 11342. DOI: 10.3390/ijms231911342.

138. Deacon, R.M.J. Measuring motor coordination in mice // Journal of visualized experiments: JoVE. - 2013. - № 75. - С. 2609. DOI: 10.3791/2609.

139. Изучение влияния 4-арил-2-бензоилметиленгидразинобут-2-еновых кислот на координацию и мышечный тонус животных / В.Д. Полежаева, Р. Шадали, А.И. Краснова [и др.] // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2022. - С. 116-118.

140. Shan, H.M. Four-parameter analysis in modified Rotarod test for detecting minor motor deficits in mice / H.M. Shan, M.A. Maurer, M.E. Schwab // BMC biology.

- 2023. - Т. 21. - № 1. - С. 177. DOI: 10.6084/m9.figshare.23899353.

141. Изучение анксиолитической активности и возможных побочных эффектов дипептидного лиганда транслокаторного белка TSPO-соединения ГД-102 в широком диапазоне доз в экспериментах на крысах и мышах / С.О. Котельникова, О.А Деева, В.А. Крайнева [и др.] //Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2025. -№ 1. - С. 27-34. DOI: 10.37489/2587-7836-2025-1-27-34.

142. Spinal 5-НТз receptors mediate descending facilitation and contribute to behavioral hypersensitivity via a reciprocal neuron-glial signaling cascade / W. Guo, K. Miyoshi, R. Dubner [et al.] // Molecular Pain. - 2014. - Т. 10. - С. 1744-8069. DOI: 10.1186/1744-8069-10.

143. Sommer, C. Serotonin in pain and analgesia: actions in the periphery // Molecular neurobiology. - 2004. - Т. 30. - С. 117-125. DOI: 10.1385/MN:30:2:117.

144. Multiple roles of serotonin in pain control mechanisms - implications of 5-HT7 and other 5-HT receptor types / F. Viguier, B. Michot, M. Hamon [et al.] // European journal of pharmacology. - 2013. - Т. 716, № 1-3. - С. 8-16. DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.01.074.

145. Inaltekin, A. Evaluation of the effect of vortioxetine on pain threshold by hotplate test in mice / A. Inaltekin, Y. Kivrak // Archives of Neuropsychiatry. - 2021. - Т. 58, № 4. - С. 274. DOI: 10.29399/npa.27462.

146. Chayadi, E. Gaining insights on the influence of attention, anxiety, and anticipation on pain perception / E. Chayadi, B.L. McConnell // Journal of Pain Research.

- 2019. - С. 851-864. DOI: doi.org/10.2147/JPR.S176889.

147. Медетханов, Ф. А. Использование каррагенина для моделирования

воспалительного отека / Ф.А. Медетханов, И.А. Конакова // Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. -2024. - Т. 258, № 2. - С. 123-127. - DOI: 10.31588/2413_4201_1883_2_258_123.

148. Alloxan monohydrate induced diabetes: A comprehensive review / S. Longkumer, A. Jamir, M. Kechu [et al.] // Sciences. - 2021. - Т. 1, № 1. - С. 1-9.

149. Review of animal models to study urinary bladder function / J.D. Shen, S.J. Chen, H.Y. Chen [et al.] // Biology. - 2021. - Т. 10, № 12. - С. 1316. DOI: 10.3390/biology10121316.

150. Методические подходы к изучению функции почек в эксперименте на животных / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов [и др.] // Нефрология. -2009. - Т. 13, № 3. - С. 52-62.

151. Applying the 3Rs to urinalysis assessments in toxicity studies: refining procedures and adopting a case-by-case approach / E. Passini, A.O. Adedeji, R. Allen [et all.] // Comparative Clinical Pathology. - 2025. - С. 1-12. DOI: 10.1007/s00580-025-03642-5.

152. Комплексная оценка функционального состояния мочевыделительной системы в доклинических исследованиях. Часть 2. Маркеры нефротоксичности (обзор) / М.В. Мирошников, К.Т. Султанова, М.Н. Макарова [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2024. - Т. 14, № 4. - С. 448-462.

153. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики фуросемида у крыс в условиях длительного введения / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70, № 2. - С. 33-36.

154. Evaluation of novel acute urinary rat kidney toxicity biomarker for subacute toxicity studies in preclinical trials / T.C. Fuchs, K. Frick, B. Emde [et al.] // Toxicologic pathology. - 2012. - Т. 40, № 7. - С. 1031-1048.

155. Lewis, J. A. Statistical principles for clinical trials (ICH E9): an introductory note on an international guideline // Statistics in medicine. - 1999. - Т. 18, № 15. - С. 1903-1942.

156. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002. Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Основные положения и определения (ИСО 5725-1:1994). - Введ. 2002-04-23. М.: Стандартинформ, 2009. - (С изм.; ИУС № 11-2003).

157. Синтез, биологическая активность ^(1,3-тиазол-2-ил)амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин, Р.Р. Махмудов [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38, № 12. - С. 21-24.

158. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 11*.

Синтез, биологическая активность ^(1,3-тиазол-2-ил) амидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.В. Милютин, Р.Р. Махмудов [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2004. - Т.38, №12. - С.21-24.

159. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 4-аминоантипирина / А.Е. Рубцов, Р.Р. Махмудов, Н.В. Ковыляева [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2002. - Т. 36, № 11. - С. 31-35.

160. Синтез и фармакологическая активность солей ароилпировиноградных кислот с гетериламинами / С.С. Катаев, Н.В. Кутковая, Р.Р. Махмудов, В.В. Залесов // Хим.-фарм. журнал. - 2004. - Т. 38, №3. - С. 16-18.

161. Синтез и биологическая активность солей гетероциклических аминов и гетериламидов на основе 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, В.В. Юшков [и др.] // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. - 2008. - № 2. - С. 37-40.

162. Синтез и антикоагулянтная активность производных а-оксокарбоновых кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Б.Я. Сыропятов [и др.] // Хим.-фарм. журнал. -2012. - Т. 46, № 12. - С. 15-18.

163. Синтез и изучение 2-аминогетарил-3-иум 4-К-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов как перспективных фармацевтических субстанций / Н.А. Пулина, А.И. Краснова, Ф.В. Собин, В.Д. Полежаева [и др.] // VII Северо-Кавказский симпозиум по органической химии (NC0CS-2024): сб. матер. (12-17 мая 2024 г.). - Ставрополь, 2024. - С. 104.

164. Синтез и изучение потенциала анксиолитической активности 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов 2-аминопиримидин-1-ия / В.Д. Полежаева, Н.А. Пулина, А.И. Краснова, М.В. Дмитриев // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2025. - Т. 74, № 5. - С. 1363-1370. DOI: 10.1007/s11172-025-4632-4.

165. Краснова, А.И. Оценка влияния новых производных солей 2,4-диоксобутановых кислот на поведенческие реакции животных / А.И. Краснова, В.Д. Полежаева, Н.А. Пулина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12, №4. - С. 131-137. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4(1)-1591.

166. Краснова, А.И. Экспериментальное изучение нейропсихотропной активности новых производных 2,4-диоксобутановых кислот, содержащих фрагмент бензимидазола / А.И. Краснова, Н.А. Пулина, В.Д. Полежаева // Пермский медицинский журнал. - 2023. - Т. 40, № 3. - С. 139-145. DOI: 10.17816/pmj403139-145.

167. Синтез и изучение производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот в качестве перспективных фармацевтических субстанций / Н.А. Пулина, А.И. Краснова, Ф.В. Собин, В.Д. Полежаева [и др.] // Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных

168. Скрининг противомикробной и противогрибковой активности среди продуктов превращения 2-гидрокси-4-оксо 4-арилбут-2-еновых кислот с гетероциклическими аминами in silico и in vitro / В.Д. Полежаева, Н.А. Пулина, А.И. Краснова [и др.] // Молекулярный дизайн биологически активных веществ: биохимические и медицинские аспекты: тез. докл. (16-20 сентября 2024 г.). -Казань, 2024. - С. 123.

169. Краснова, А. И. Изучение in silico и in vivo влияния ^(гет)ариламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот с фрагментом пиримидина на мышечный тонус и двигательную координацию животных / А.И. Краснова, Н.А. Пулина, В.Д. Полежаева // Прикладные информационные аспекты медицины. - 2025. - Т. 28, № 2. - С. 66-70. DOI: 10.18499/2070-9277-2025-28-2-66-70.

170. Перспективы целенаправленного синтеза соединений с гипогликемической активностью среди производных ароилпировиноградных кислот / А. И. Краснова, Н.А. Пулина, Т. А. Юшкова, В. Д. Полежаева // Абу Али ибн Сино и инновации в современной фармацевтике: сб. матер. VI междунар. науч.-практ. конф. (18 мая 2023 г.). - Ташкент, 2023. - С. 73.

171. 10. Поиск веществ с гипогликемической активностью среди N-(2,7a-дигидро-Ш-бензо^]имидазол-2-ил)-2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-енамидов / В.Д. Полежаева, Д.Н. Канюкова, А.Н. Павлова [и др.] // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2024. - С. 410-412.

172. Пат. № 2670200 C2. [Бис{ 3-(4-метилфенил)-1-№-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразидо]-1,3-пропандионато} никель, обладающий противомикробной активностью] / Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, Т.А. Юшкова, С.С. Дубровина; Перм. гос. фарм. акад. - № 2016119072; заявл. 17.05.2016; опубл. 19.10.2018 (Россия). - 7с.

173. Пат. № 2717242 C2. [Трис{ [1-(6-метилбензо^]тиазол-2-ил)амино-1,4-диоксо-4-(п-толил)бут-2-ен-2-ил]окси} железо, обладающее противовоспалительным действием] / Н.А. Пулина, К.В. Липатников, И.П. Рудакова, Ф.В. Собин; Перм. гос. фарм. акад. - № 2018115380: заявл. 24.04.2018: опубл. 19.03.2020 (Россия). - 9 с.

174. Синтез, антимикробная активность и влияние на поведенческие реакции N-замещенных гидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновых кислот и их комплексных производных / Н.А. Пулина, А.С. Кузнецов, А.И. Краснова, В.В. Новикова // Хим.-фарм. журнал. - 2019. - Т. 53, № 3. - С. 30-34.

175. Металлопроизводные p-п-электроноизбыточных поликарбонильных систем с сочлененными а- и b-диоксофрагментами. Сообщение 3. Синтез и строение металло(П)хелатов 4-оксозамещенных эфиров 2-гидрокси-2-алкеновых кислот / В.О. Козьминых, П.П. Муковоз, Е.А. Кириллова [и др.] // Вестник

176. Пулина, Н. А. Взаимодействие гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с хлоридами двухвалентных металлов / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, П.А. Мокин // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 52-56.

177. Изучение гипогликемической активности оксованадиевых комплексов на основе гетариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, А.И. Краснова, Т.А. Юшкова [и др.] // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. -2013. - №4. - С. 26-30.

178. Пат. № 2396263 С2. [Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо- 1,3-пропандионато} марганец, противовоспалительной и анальгетической активностью] / Н.А. Пулина, В.В. Юшков, Ф.В. Собин, [и др.]; Перм. гос. фарм. акад. - № 2008129503/04; заявл. 17.07.08; опубл. 10.08.10; приор. 17.07.08 (Россия). - 6 с.

179. Изучение противомикробной активности металлокомплексов марганца, кобальта, никеля на основе производных ароилпировиноградных кислот / Н.А. Пулина, Ф.В. Собин, Т.Ф. Одегова [и др.] // Вопр. биол., мед. и фарм. химии. - 2010. - №10. - С. 40-43.

180. Пулина, Н.А. Биологическая активность бис[3-(4-хлорфенил)-1-(метилфенил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]оксованадия / Н.А. Пулина, Т.А. Юшкова, А. И. Краснова // Хим.-фарм. журнал. - 2015. - Т. 49, №7. - С. 29-32.

181. Vanadium compounds with antidiabetic potential / L.M.P.F. Amaral, T. Moniz, A.M.N. Silva [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Т. 24, № 21. - С. 15675. - DOI: 10.3390/ijms242115675.

182. Pulina N. A. The Search for Domestic Pharmaceutical Substances among Metal Complexes Based on (Hetero)arylamides of 4-Aryl-2-hydroxy-4-oxo-2-butenoic Acids / N.A. Pulina, F.V. Sobin, A.I. Krasnova // Russian Journal of Coordination Chemistry. -2023. - T. 49, № 10. - C. 672-679. - DOI: 10.1134/s1070328423600584.

183. Краснова, А. И. Гипогликемическая активность бис[3-(4-хлорфенил)-1-(4-метилфенил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]оксованадия в условиях экспериментального сахарного диабета / А.И. Краснова, Т.А. Юшкова, Н.А. Пулина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2024. - Т. 87, № 10. - С. 8-12.

184. Синтез биологически активных комплексов ванадия (IV) на основе N-(гет)ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / А.И. Краснова, Н.А. Пулина, Т.А. Юшкова [и др.] // Актуальные проблемы органического синтеза и анализа: сб. ст. - Екатеринбург, 2010. - С. 23-28.

185. Исследование фармакологического действия соединений ряда

производных 4^-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Ю.В. Пономарева, А.И. Краснова, Т.А. Юшкова, Н.А. Пулина, В.Д. Полежаева [и др.] // GLP-Planet V: тез. докл. (3-5 июля 2024 г.). - Санкт-Петербург, 2024. - С. 23.

186. Синтез и поиск противодиабетических субстанций в ряду комплексных соединений ванадия на основе производных 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот / Н.А. Пулина, А.И. Краснова, В.Д. Полежаева, Т.А. Юшкова // МедХим 2024: сб. тез. 6-ой Российской конференции по медицинской химии, приуроченной к празднованию 300-летия Российской академии наук (1-4 июля 2024 г.). - Нижний Новгород, 2024. - С. 96.

187. Potential use of oxovanadium complexes as antidiabetic agents / A.I. Krasnova, N.A. Pulina, T.A. Yushkova, V.D. Polezhaeva // New emerging trends in chemistry: book of abstracts (September 24-28, 2023). - Yerevan, Armenia, 2023. - С. 279.

188. Stiles, L. I. Role of zinc in health and disease / L.I. Stiles, K. Ferrao, K.J. Mehta // Clinical and Experimental Medicine. - 2024. - Т. 24, № 1. - С. 38. DOI: 10.1007/s10238-024-01302-6.

189. Hall, A. G. The molecular basis for zinc bioavailability / A.G. Hall, J.C. King // International journal of molecular sciences. - 2023. - Т. 24, № 7. - С. 6561. DOI: 10.3390/ijms24076561.

190. Wislicenus, W. Ueber die einwirkung von metylalkohol auf salze shwacher säuren / W. Wislicenus, W. Stober // Chem. Berichte. - 1902. - Bd. 35, № 1. - S. 539550.

191. From ligand to complexes: inhibition of human immunodeficiency virus type 1 integrase by ß-diketo acid metal complexes / M. Sechi, A. Bacchi, M. Carcelli [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2006. - Т. 49, № 14. - С. 4248-4260. DOI: 10.1021/jm060193m.

192. Bis (picolinato) complexes of vanadium and zinc as potential antidiabetic agents: synthesis, structural elucidation and in vitro insulin-mimetic activity study / T. Kolesa-Dobravc, K. Maejima, Y. Yoshikawa [et al.] // New Journal of Chemistry. - 2018.

- Т. 42, № 5. - С. 3619-3632. DOI: 10.1039/C7NJ04189F.

193. Metal complexes in the management of diabetes mellitus: a new therapeutic strategy / S. Maanvizhi, T. Boppana, C. Krishnan [et al.] // Int J Pharm Pharm Sci. - 2014.

- Т. 6, № 7. - С. 40-4.

194. Halogenated antimicrobial agents to combat drug-resistant pathogens / O.S. Faleye, B.R. Boya, J.H. Lee [et al.] // Pharmacological Reviews. - 2024. - Т. 76, № 1. -С. 90-141. DOI: 10.1124/pharmrev.123.000863.

195. Introducing bromine to the molecular structure as a strategy for drug design / E. Potapskyi, K. Kustrzynska, D. Lazewski [et al.] // Journal of Medical Science. - 2024.

196. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Sodium-Bromide (дата обращения: 11.01.2024).

197. Löscher, W. The pharmacology and clinical efficacy of antiseizure medications: from bromide salts to cenobamate and beyond / W. Löscher, P. Klein // CNS drugs. -2021. - Т. 35, № 9. - С. 935-963. DOI: 10.1007/s40263-021-00853-6.

198. А.с. 623356 СССР. Фениламид ß-бромбензоилпировиноградной кислоты, проявляющий анальгетическую активность / Ю.С. Андрейчиков, Г.Д. Плахина, Е.Л. Пидэмский [и др.] // Открытия и изобретения. - 1978. - Бюл. № 33.

199. А.с. 750971 СССР. Анилид ß-бром-п-толуилпировиноградной кислоты, проявляющий противомикробную активность / Ю.С. Андрейчиков, Г.Д. Плахина, А.Н. Плаксина // Открытия и изобретения. - 1980. - Бюл. № 27.

200. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. 9. Синтез, антимикробная и анальгетическая активность замещённых амидов 4-арил-3-галоген-2,4-диоксобутановых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, Е.С. Березина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 12. - С. 9-11.

201. Новикова, В. В. Поиск новых соединений с противогрибковой активностью среди бромпроизводных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот : Монография / В. В. Новикова, Н. А. Пулина, Н. М. Игидов. - Пермь : Пермская государственная фармацевтическая академия, 2022. - 118 с.

202. Пат. 2455293 C2. ^-(2-бензотиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бутановой кислоты, обладающий гипогликемической активностью] / Н.А. Пулина, Т.А. Юшкова, Ф.В. Собин, В.В. Юшков; Перм. гос. фарм. акад. - № 2010138237/04; заявл. 15.09.2010; опубл. 10.07.2012 (Россия). - 5 с.

203. Пат. 2459813 C1. ^-(2-тиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты, обладающий противомикробной активностью] / Н.А. Пулина [и др.]; Перм. гос. фарм. акад. - №2 2010154744/04; заявл. 30.12.2010; опубл. 27.08.2012 (Россия). - 5 с.

204. Пат. 2717243 C2. [3-Бромо-4-(4-метоксифенил)^-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием] / Н. А. Пулина [и др.]; Перм. гос. фарм. акад. - № 2018115383; заявл. 24.04.2018; опубл. 19.03.2020 (Россия). - 6 с.

205. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. VIII. Синтез амидов пивалоилпировиноградной кислоты и их взаимодействие с бензиламином и ариламинами / Е.С. Березина, В.О. Козьминых, Н.М. Игидов [и др.] // Журн. орган. химии. - 2001. - №4. - C.574-581.

206. Рубцов, А.Е. Синтез и внутримолекулярная циклизация N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобут-2-еновых кислот / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов // Журн. орган. хим. - 2003. - Т.39, Вып.6. - С.918-923.

207. Рубцов, А. Е. Химия иминофуранов. I. Дециклизация N-замещенных 5-арил-З-имино-ЗН-фуран-2-онов под действием ОН- и NH-нуклеофилов / А.Е. Рубцов, В.В. Залесов // Журн. орган. хим. - 2007. - Т. 43, № 5. - С. 739-744.

208. Синтез и антиноцицептивная активность нитрилов, эфиров и амидов 2-амино-1-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]-тиофен-2-ил)-4-оксо-5-(2-оксо-2-арилэтилиден)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновых кислот / Д.В. Липин, К.Ю. Пархома, В.М. Шадрин [и др.] // Известия Академии наук. Серия химическая. -2023. - Т. 72, № 8. - С. 1913-1920.

209. Синтез и противовоспалительная активность N-ариламидов 4-арил-4-(тиофен-2-ил)-2-[2-(фуран-2-карбонил)гидразоно]-4-оксобутановых кислот / С.Н. Игидов, А.Ю. Турышев, С.В. Чащина [и др.] // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2023. - Т. 72, № 9. - С. 2241-2248.

210. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov [et al.] // Bioinformatics. - 2000. - Т. 16, № 8. - С. 747-748. DOI: 10.1093/bioinformatics/16.8.747.

211. Computer-aided prediction of biological activity spectra for organic compounds: the possibilities and limitations / V.V Poroikov, D.A Filimonov, T.A Gloriozova [et al.] // Russ Chem Bull. - 2019. - T. 68, № 12. - C. 2143-2154. DOI: 10.1007/s11172-019-2683-0.

212. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9552079 (дата обращения: 11.09.2023).

213. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3467 (дата обращения: 11.09.2023).

214. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3365 (дата обращения: 11.09.2023).

215. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/708857 (дата обращения: 11.09.2023).

216. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/26879 (дата обращения: 11.09.2023).

217. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3017 (дата обращения: 11.09.2023).

218. DuBOIS, K. P. The toxicity of organophosphorus compounds to mammals //Bulletin of the World Health Organization. - 1971. - Т. 44. - № 1-2-3. - С. 231.

219. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/62857 (дата обращения: 11.09.2023).

220. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/71612 (дата обращения: 11.09.2023).

221. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4495 (дата обращения: 11.09.2023).

222. U.S. National Library of Medicine [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/14219 (дата обращения: 11.09.2023).

223. Продукты превращения 2,4-диоксобутановых кислот с гетероциклическими аминами, проявляющие инсектицидную активность / В. Д. Полежаева, Н. А. Пулина Н.А., А.И. Краснова., А. В. Старкова // Техническая химия. От теории к практике: сб. тез. докл. VIII междунар. конф., посв. 300-летию Российской академии наук (9-13 сентября 2024 г.). - Пермь, 2024. - С. 158.

224. Kryst, J. Effects of chronic fluoxetine treatment on anxiety-and depressive-like behaviors in adolescent rodents-systematic review and meta-analysis / J. Kryst, I. Majcher-Maslanka, A. Chocyk // Pharmacological Reports. - 2022. - Т. 74, № 5. - С. 920-946. DOI: 10.1007/s43440-022-00420-w.

225. Lower antidepressant response to fluoxetine is associated with anxiety-like behavior, hippocampal oxidative imbalance, and increase on peripheral IL-17 and IFN-Y levels / B.M. Dos Santos, G.C. Pereira, E. Piton [et al]. // Behavioural Brain Research. - 2022. - Т. 425. - С. 113815. DOI: 10.1016/j.bbr.2022.113815.

УТВЕРЖДАЮ

Проректор по научной работе и инновациям

АКТ

о внедрении результатов диссертационного исследования аспиранта кафедры фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Полежаевой Валерии Дмитриевны на тему: «Синтез и поиск биологически активных производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот, содержащих фрагменты 2-бензимидазолила и 2-пиримидила» по научной специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия в научную работу кафедры биохимии и медицинской биотехнологии химического факультета ФГАОУ ВО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

Комиссия в составе сотрудников химического факультета ПГНИУ: зав. кафедрой биохимии и медицинской биотехнологии, к.х.н., доц. Н. Ю. Лисовенко, декана химического факультета, д.х.н., проф. И. В. Машевской подтверждает, что синтезированные в рамках диссертационного исследования аспиранта Полежаевой В. Д. 2-[(гетар-2-ил)амино]-Н-4-арилбут-2-енамиды и эфиры 4-арил-2-[(гетар-2-ил)амино]-4-оксобут-2-еноатов с потенциально фармакофорными фрагментами пиримидина и бензимидазола, используются в учебной и научно-исследовательской деятельности, а также интегрированы в практические занятия студентов на кафедре биохимии и медицинской биотехнологии химического факультета ПГНИУ Выявленные в ходе работы качественные структурно-биологические закономерности представляют практическую ценность для дальнейшего поиска новых соединений с потенциальной фармакологической активностью.

Декан химического факультета ПГНИУ, д.х.н., профессор

Члены комиссии:

Зав. кафедрой биохимии и медицинской биотехнологии, к.х.н., доцент

И. В. Машевская

Н. Ю. Лисовенко

УТВЕРЖДАЮ

Первый проректор - проректор по научной работе федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего ^образования «Пермская

государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской

к.ф.нДоцент/^^||й В. Дозморова сентября 2025 г.

* ш

V:

АКТ

фарма„:~:К™пГеГ ЗП "'Т" -федрь.

ПОИСК биологически активных ирГГв^ы^мТ/Г" 7 ^ "

кафеДрЫф

ра6оТь^л™1Г%7ТВеГ^„„ТЛЬЗ°ВаНИе МаТеР™Л0В диссеРтационной

диоксобутаноатов 2-ам„„ог„ар„л„я Г оС„^ МеТ°Д"Ке СИНТе3а ^"^ил-М-

еновых кислот с соответствующим 2 я взаимодействия 4-(гет)-4-оксо-2-бут-2-

температуре 20±2 хГТвнЗГном«арилом в среде безводного хлороформа'при отличается высокой воспоотнппмлдг>^

реагентов. Предложенная методика

целевых продуктов с хорЗмГвьГда

обладают ларвицидной, антигельмин^ной ян! ^^ °бра3°М Мнения

противовоспалительной и антиноцицептГной я^НКСИОЛИ™чттеск°й, антидепрессантной,

производив, „а основе фун^и^ дГрГГГоГе™ ~

Зав. кафедрой фармацевтической химии Д.х.н., доцент

Подпись Зсг^Ссеуае^сг; заверяю_

Т. М. Замараева

О" Р^Щ^ЬТДЕЛ^Щ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМЕНИ АКАДЕМИКА Е.А. ВАГНЕРА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

внедрения результатов диссертационного исследования аспиранта кафедры фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «Пермская

государственная фармацевтическая академия» Минздрава России Полежаевой Валерии Дмитриевны на тему: «Синтез и поиск биологически активных производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот, содержащих фрагменты 2-бензимидазолила и 2-пиримидила»

Результаты работы Полежаевой Валерии Дмитриевны на тему «Синтез и поиск биологически активных производных 4-(гет)арил-2,4-диоксобутановых кислот, содержащих фрагменты 2-бензимидазолила и 2-пиримидила», касающиеся комплексного подхода экспериментальной оценки нейротропного профиля синтезированных соединений, используются в научной деятельности кафедры фармакологии в рамках доклинических исследований потенциальных лекарственных средств.

И.о. заведующего кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО ПГМУ им.ак. Е.А. Вагнера Минздрава России,

Ак1

авова

Доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО ПГМУ им.ак. Е.А. Вагнера Минздрава России, к.м.н., доцент

к.б.н., доцент

О.Н. Гейн

Г.В. Голдобина

Доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО ПГМУ им.ак. Е.А. Вагнера Минздрава России, к.м.н., доцент

Т.М. Коньшина