Синтез и биологическая активность 2-арил-5-оксо-5,6,7,8,-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и продуктов их реакции с гидразинами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Намятова Кристина Витальевна

• Намятова Кристина Витальевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Намятова Кристина Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНОВ (Обзор литературы)

1.1 Синтез 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и продуктов их реакции с замещенными гидразинами

1.2 Окислительный стресс. Мишени антиоксидантов

1.3 Гетероциклы как потенциальные антиоксиданты

1.4 Методы исследования антиоксидантной активности

1.5 Производные 5,6,7,8-тетрагидрохинолинов как антигипоксанты

1.6 Тригетероциклы как потенциальные цитостатики

1.7 Влияние гетероциклических соединений на работу центральной нервной

системы. Методы изучения ноотропной активности

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты и материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Метод исследования острой токсичности

2.2.2 Метод исследования антирадикальной активности

2.2.3 Метод исследования антиоксидатной активности с применением тест-системы Е.свИ штамм «Эколюм»

2.2.4 Метод исследования антигипоксической активности

2.2.5 Метод исследования противомикробной активности

2.2.6 Метод исследования цитотоксической активности

2.2.7 Метод исследования ноотропной активности

2.2.8 Метод исследования антиноцицептивной активности

ГЛАВА 3. СИНТЕЗ 2-АРИЛ-5-ОКСО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИН- 4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И 2,5-ДИАРИЛ-/ 5-АРИЛ-2-ГЕТАРИЛ-3,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-2Я-ПИРИДО[4,3,2-ЙВДИННОЛИН-3-ОНОВ. ФИЗИКО-

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И СПЕКТРАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

3.1 Синтез исходных соединений

3.2 Синтез 2-арил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их 7,7-диметил производных

3.3 Синтез 5-арил-8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов

3.4 Синтез 5-арил-2,8,8-триметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов

3.5 Синтез 5-арил-2-бензил-8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов

3.6 Синтез 5-арил-8,8-диметил-2-(2-фенилэтил)-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов

3.7 Синтез 2,5-диарил-8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов

3.8 Синтез 5-арил-8,8-диметил-2-(пиридин-2-ил)-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-

пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов

ГЛАВА 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

4.1 Методики синтеза исходных соединений

4.2 Методики синтеза 2-арил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и 2,5-диарил-/ 5-арил-2-гетарил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-

пиридо [4,3,2-^е]циннолин-3 -онов

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

5.1 Острая токсичность

5.2 Антиоксидантная активность

5.3 Антигипоксическая активность

5.4 Противомикробная активность

5.5 Цитотоксическая активность

5.6 Ноотропная активность

5.7 Антиноцицептивная активность

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Список сокращений

АФК - активные формы кислорода

PASS - Prediction of Activity Spectra for Substances

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ИК - инфракрасный

РСА - рештеноструктурный анализ

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДМФА - диметилформамид

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

мтДНК - митохондриальная дезоксирибонуклеиновая кислота

СОД - супероксиддисмутаза

ГТП - глутатионпероксидаза

ЭДТК - этилендиаминтетрауксусная кислота

АОС - антиоксидантная система

ДФПГ (DPPH) - 2,2-дифенил-1-пикрилгидразил

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ЩФ - щелочная фосфатаза

АБАП - 2,2'-азино-бис[3-этилбензтиазолин-6-сульфоновой кислоты]

диаммониевая соль

АТФ - аденозинтрифосфат

АДФ - аденозиндифосфат

АМФ - аденозинмонофосфат

ФФК - фосфорфруктокиназа

HIF - фактор, индуцируемый гипоксией

PI3K - фосфоинозитол-3-киназы

SRB - сульфородамин В

IL - интерлейкин

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ДМСО - диметилсульфоксид

ЛД50 - средняя летальная доза

ИФА - ингибирование флуоресцентной активности

МТТ - 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолиум бромид

мАТ - моноклональные антитела

МПК - минимальная подавляющая концентрация

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность 2-арил-5-оксо-5,6,7,8,-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и продуктов их реакции с гидразинами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Изучение биологической активности синтезированных соединений и создание на их основе высокоактивных и безопасных лекарственных средств является одной из первостепенных задач фармацевтической науки в целом.

В последнее время особое внимание уделяется конденсированным азотсодержащим гетероциклам. 2,5-Диарил -/ 5-арил-2-гетарил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-оны являются малоизученными трициклическими гетероциклами. Ранее близкие по структуре соединения продемонстрировали выраженную антиоксидантную активность in vitro, гепатопротекторную и антигипоксическую in vivo. В этой связи представляло интерес провести фармакологический скрининг данной группы гетероциклов, выявить наиболее активные субстанции, а также установить взаимосвязь между их структурой и биологической активностью.

В основе развития большинства патологических процессов лежит окислительный пул свободных радикалов, именуемый «окислительный стресс». Избыточная выработка активных форм кислорода (АФК) диагностируется при различных заболеваниях. В частности, АФК являются медиаторами опухолеобразования, способствуют развитию гипоксии, приводят к биохимическим нарушениям в нервных клетках. Следовательно, синтез 2,5-диарил -/ 5-арил-2-гетарил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо-[4,3,2-^е]циннолин-3-онов и поиск среди них антиоксидантов, антигипоксантов, цитотоксических средств и ноотропов является актуальным.

Цель работы. Целью данного исследования является синтез 2-арил- 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот, 2,5-диарил -/ 5-арил- 2-гетарил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов и

изучение их биологической активности.

Задачи исследования. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить синтез 2-арил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и 2,5-диарил -/ 5-арил-2-гетарил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов, доказать их структуру, изучить их физико-химические свойства;

2. Провести экспериментальные исследования острой токсичности и биологической активности 2-арил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и 2,5-диарил -/ 5-арил-2-гетарил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов и выявить качественную зависимость активности от структуры;

3. Выявить наиболее активные соединения, провести сравнительный анализ между экспериментальными результатами и расчетами вероятности наличия биологической активности, полученными при помощи программы PASS online (Prediction of Activity Spectra for Substances);

Научная новизна работы

Впервые синтезированы и исследованы 7 2-арил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и 23 2,5-диарил -/5-арил-2-гетарил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-она и описаны их структура и физико-химические свойства. Для расширения спектра фармакологического скрининга был осуществлен ресинтез 6 хинолинкарбоновых кислот и 19 пиридоциннолинов. Структура соединений подтверждена методами ИК-, ЯМР 1Н- и ЯМР 13С-спектроскопии, рентгеноструктурным анализом (РСА). Изучена острая токсичность, антиоксидантная, антигипоксическая, противомикробная, цитотоксическая, антиноцицептивная и ноотропная активности полученных соединений. Установлена зависимость «структура-активность».

Теоретическая и практическая значимость

В результате выполненных исследований получены 55 соединений с различной комбинацией заместителей, из них у 50 соединений изучены антиоксидантная и антигипоксическая активности, 8 соединений

исследованы на наличие противомикробной активности, 30 -

цитотоксической, 6 - ноотропной и антиноцицептивной.

Выявлены некоторые закономерности между структурой соединений и их биологической активностью, которые могут использоваться в направленном синтезе биологически активных веществ исследуемой группы.

Изучена острая токсичность всех полученных 2-арил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и 2,5-диарил -/ 5-арил-2-гетарил-3,7,8,9-тетрагидро2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов.

Проведены сравнительный анализ между экспериментальными результатами и расчетами вероятности наличия биологической активности, полученными при помощи программы PASS online. Определены возможные мишени биологической активности объектов исследования.

Результаты проведенных исследований внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России, а также в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры общей патологии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Методология и методы диссертационного исследования

В ходе исследования были использованы классические методы органического синтеза, выделения и очистки полученных продуктов. Структура синтезированных соединений была доказана современными физико-химическими методами анализа: ИК, ЯМР !Н, ЯМР 13С-спектроскопией, РСА и элементным анализом. Чистота полученных соединений была определена с помощью ВЭЖХ. Фармакологический скрининг производился при помощи общепринятых методов доклинического исследования in vitro и in vivo. Полученные данные обработаны с применением компьютерных программ и методов математической статистики.

Степень достоверности результатов проведенных исследований

Степень достоверности работы подтверждается использованием современных методов доказательства структуры полученных соединений и стандартных методик доклинического исследования.

В работе использовались приборы и оборудование, прошедшие метрологический контроль в установленном порядке. Достоверность научных положений и выводов основана на достаточных по своему объему данных и количеству полученного материала, современных методах исследования и статистической обработке экспериментальных данных.

Изучение биологической активности проводилось с разрешения Этической комиссии ПГФА (Протокол № 4 от 20.05.2022). Исследование соединений in vivo проведено на достаточном количестве животных с соблюдением всех мер по биологической безопасности и ветеринарному контролю.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований доложены на всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Кромеровские чтения - 2022» (Пермь, 2022), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы химической безопасности в сфере фармацевтической и медицинской науки и практики» (Пермь, 2022), XIII всероссийской научной конференции школьников, студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2023), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Кромеровские чтения - 2023» (Пермь, 2023), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Аспирантские чтения - 2023: молодые ученые - медицине. Приоритетные направления науки в достижении технологического суверенитета. SIMS - 2023: Samara International Medical Science» (Самара, 2023), II научно-практической онлайн-

конференции с международным участием «Современные проблемы фармации» (Самара, 2023).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.4.2. - Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты выполненной работы соответствуют области исследования специальности фармацевтическая химия, фармакогнозия, а именно пункту 1 - исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявления связей и закономерностей между строением и свойствами веществ.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 9 статей, из которых 5 статей, входящих в перечень, рекомендованный ВАК, соответствующие паспорту заявленной научной специальности, 4 статей - в сборниках материалов конференций различного уровня, в том числе -международного.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 165 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, изложения результатов экспериментальных химической и биологической частей и их обсуждения, выводов, списка литературы и приложения. Диссертация содержит 30 схем, 50 таблиц и 9 рисунков. Список литературы включает 180 источников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Синтез, строение и физико-химические свойства 2-арил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и 2,5-диарил -/ 5-арил-2-гетарил-3,7,8,9-тетрагидро2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов;

2. Результаты фармакологических испытаний синтезированных соединений, установление возможной корреляции биологической активности в системе «структура-активность»;

3. Результаты прогноза биологической активности в программе PASS online и исследований in vitro и in vivo для поиска антиоксидантной, антигипоксической, противомикробной, цитотоксической, ноотропной, антиноцицептивной активностей.

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов

Автор участвовал во всех этапах исследовательской работы, проводила анализ и обобщение отечественных и зарубежных литературных данных, планирование и выполнение химических экспериментов, расшифровке ЯМР и ИК спектров, исследовании биологической активности (за исключением противомикробной и антиноцицептивной), анализе полученных экспериментальных данных, написании научных статей, тезисов и глав диссертации.

Внедрение результатов исследования. Результаты проведенных исследований внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России и учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры общей патологии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Автор выражает благодарность и свою глубокую признательность профессору кафедры органической химии ФГАОУ ВО ПГНИУ, д.х.н. Шурову С.Н., заведующему кафедрой общей патологии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, д.м.н., профессору Бойчуку С.В., заведующему научно-исследовательской лабораторией биологически активных соединений ФГАОУ ВО ПГНИУ, к.ф.н. Махмудову Р.Р., ассистенту кафедры общей патологии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, к.м.н Галембиковой А.Р., ассистенту кафедры общей патологии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России Бикиниевой Ф.Ф., сотрудникам кафедры микробиологии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России за помощь и всестороннюю поддержку.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6,7,8-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНОВ

(Обзор литературы)

1.1 Синтез 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и продуктов их реакции с замещенными

гидразинами

Согласно статистическим данным, более 85% всех биологически активных соединений являются гетероциклами, причем чаще всего азотсодержащими [1].

Взаимодействие у-оксокислот и их эфиров с гидразинами -традиционный метод синтеза 2,6-дизамещенных 2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-онов (схема 1) [2].

Схема 1

о (-Н,0, -А1ЮН) I

к2

Ш = Н; А1к

Если реакции левулиновой (Я=СН3) или 4-оксо-4-фенилбутановой кислоты (Я=С6Н5) с различными гидразинами исследованы достаточно подробно [3, 4, 5], то реакции 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот, также являющихся у-оксокислотами, изучены на единичных примерах. Среди синтезированных таким образом пиридазинонов обнаружены вещества с гипотензивной активностью [6]. Однако образование пиридазинонов - не единственное направление взаимодействия производных у-оксокислот с замещенными гидразинами. Первой стадией синтеза анальгетика индометацина является

взаимодействие гидрохлорида и-метоксифенилгидразина с метиловым эфиром левулиновой кислоты, приводящее к метиловому эфиру (2-метил-5-метоксииндол-3-ил)уксусной кислоты (схема 2) [7].

Схема 2

2-Арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты получают взаимодействием ароилпировиноградных кислот с 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-еноном при кипячении в ацетонитриле в течение 1 часа [8], которые, с химической точки зрения, можно считать соединениями, содержащими фрагмент у-оксокарбоновой кислоты (схема 3).

Схема 3

67-91%

По этой причине представилось оправданной попытка введения пиридазинонового фрагмента в структуру тетрагидрохинолина.

Было показано, что взаимодействие 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с гидразин-гидратом в кипящем этаноле приводит с хорошими выходами (68-89%) к 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онам (схема 4) [9].

Схема 4

1Ш4

R = (Шэ^, Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-Br C6H4, 4-ClC6H4, 2,4,5-MeзC6H2, 4-EtOC6H4,

нафт-1-ил

Предложенная авторами на основании квантово-химических расчетов схема этой реакции приведена выше. По-видимому, взаимодействие начинается с атаки атома углерода С5 кетонного карбонила атомом азота молекулы гидразина и дает интермедиат 1Ш. Далее происходят атака атома азота первичной аминогруппы на карбоксильный атом углерода и перенос протона к атому кислорода (интермедиат 1П2). Более вероятным считается превращение интермедиата 1П2 в интермедиат 1П3, отщепление молекулы воды от которого дает продукт реакции. По этой схеме с 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновыми кислотами реагируют другие гидразины. Заместители R, связанные с атомом углерода С2, не влияют на направление реакции.

Алкилгидразины за исключением этилгидразина в реакциях с 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновыми кислотами

исследованы не были. Было показано, что продуктами этого взаимодействия являются 5-арил-7,7-диметил-2-этил-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-оны (схема 5) [10].

Схема 5

С2Н5

34-92%

R = (ОД^, Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-BrC6H4, 4-aC6H4, 2,4,5-MeзC6H2, 4-EtOC6H4,

нафт-1-ил

По аналогичной схеме 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-4-карбоновые кислоты реагируют с пентафторфенилгидразином (схема 6) при кипячении в бутиловом или этиловом спирте в течение 2 часов [11].

Схема 6

№

63-85%

R = C6H5, 4-CHзC6H4, 4-CHзOC6H4, 4-C2H5OC6H4, 4-BrC6H4, 4-aC6H4, 2,4,5-(CHз)зC6H2 Пониженная нуклеофильность атома азота, связанного с пентафторфенильным заместителем не препятствует образованию 5-арил-8,8-диметил-2-(пентафторфенил)-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов.

В 2,4-динитрофенилгидразине нуклеофильность атома азота N существенно понижена по причине сопряжения его неподеленной пары в

2,4-динитрофенильным заместителем. Его взаимодействие с 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот в кипящем бутаноле приводит либо к 2-арил-7,7-диметил-5-(2,4-динитрофенил)гидразоно-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновым кислотам, либо к 5-арил-8,8-диметил-2-(2,4-динитрофенил)-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онам (схема 7) [10].

Схема 7

Продуктами реакции 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-

тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с тозилгидразином (кипячение в этаноле в течение 2 часов) являются 5-арил-8,8-диметил-2-тозил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-оны (схема 8) [12].

Схема 8 802-С6Н4СН3-4

41-85%

Ar = (CHз)зC, Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-EtOC6H4, 4-BrC6H4, 4-aC6H4, 2,4,5-MeзC6H2,

нафт-1-ил

Пониженная нуклеофильность атома азота, связанного с сульфонильной группой, также не препятствует замыканию пиридазинового цикла.

В 2,4-динитрофенилгидразине атом азота, связанный с 2,4-динитрофенильным заместителем, существенно уступает по своей нуклеофильности атому азота первичной аминогруппы. Это, вероятно, является одной из причин образования 7,7-диметил-5-[2-(2,4-динитрофенил)гидразоно]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот в реакции 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-

карбоновых кислот с 2,4-динитрофенилгидазином [10].

При комнатной температуре 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты реагируют с семикарбазидом с образованием трудноразделимой смеси 2-арил-5-(2-карбамоил)гидразоно-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбононовых кислот и 2-арил-7,7-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов (схема

9) [10].

Схема 9

Кипячение 2-арил-5-(2-карбамоил)гидразоно-7,7-диметил-5,6,7,8-

тетрагидрохинолин-4-карбононовых кислот в этаноле в течение 2 ч приводит

18

к 2-арил-7,7-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-<яе]циннолин-3-онам. В кипящем ДМФА 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-хинолин-4-карбоновые кислоты и солянокислый семикарбазид превращаются в 2-арил-7,7-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-<яе]циннолин-3-оны.

Тиосемикарбазид реагирует с 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновыми кислотами практически по аналогичной схеме (схема 10) [13].

Схема 10

В сравнительно мягких условиях (двухчасовое кипячение в этаноле) образуются 2-арил-5-[(2-карбамоилтио)гидразоно]-5,6,7,8-

тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты. Нагревание исходных соединений в ДМФА приводит к 5-арил-7,7-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо-[4,3,2-^е]циннолин-3-онам.

Доступность синтеза, разнообразие заместителей, высокий потенциал биологического действия делают 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты и продукты их реакции с

замещенными гидразинами перспективными объектами исследования с целью получения кандидатов для будущих лекарственных препаратов.

1.2 Окислительный стресс. Мишени антиоксидантов

Окислительный стресс - это результат дисбаланса между свободными радикалами и антиоксидантами, вызывающий необратимые повреждения клеточных структур, инициируя развитие различных патологических процессов [14, 15, 16]. Окислительный стресс связан с измененной окислительно-восстановительной регуляцией клеточных сигнальных путей, что сопровождается образованием АФК [17, 18, 19].

Для того чтобы поддерживать правильную клеточную передачу сигналов, вероятно, ряд ферментов (антиоксидантов) поддерживают пороговый уровень АФК внутри клетки [20]. Основная функция АФК состоит в реализации защитных реакций организма, в частности, АФК являются необходимыми элементами фагоцитоза, участвуют в метаболизме арахидоновой кислоты и регенерации тканей. АФК способны активировать факторы транскрипции, в частности, транскрипционный фактор ОТ-кБ, который увеличивает экспрессию антиапоптотических белков, способствуя выживанию клеток [21]. Однако избыточная выработка АФК приводит к прямому повреждению ключевых компонентов клетки и апоптозу [22, 23]. С одной стороны, повышенная продукция АФК рассматривается как одно из проявлений защитной реакции организма на воздействие различных факторов окружающей среды, с другой — быстро приводит к необратимым повреждениям, а именно разрушению мембраны эритроцитов с последующим их гемолизом, превращению гемоглобина в метгемоглобин, повреждению ДНК, снижению чувствительности рецепторов плазматических мембран, инактивации гормонов и ферментов, в том числе антиоксидантных.

В организме человека существуют два основных пути использования кислорода. При нормальных условиях — оксидазный, на случай гипоксии — оксигеназный [22, 24]. Оксидазный путь связан с окислением в митохондриях энергетических субстратов и реализуется при участии цитохромоксидазы. Оксигеназный путь протекает с включением одного или двух атомов кислорода в молекулу субстрата, чему способствуют оксигеназы. При этом происходит прямое восстановление кислорода одним или двумя электронами до супероксидного анион-радикала (О2-) и далее с образованием достаточно токсичных продуктов супероксидного аниона и перекиси водорода. Восстановление молекулярного кислорода (О2) приводит к появлению супероксида (О2-^) и является предшественником большинства других АФК. Супероксид-анион продуцируется в гладком эндоплазматическом ретикулуме и может вступать в реакции в качестве окислителя и восстановителя. Основным положительным эффектом радикала является антибактериальный, а именно активация фагоцитоза нейтрофилами и макрофагами [22, 25]. Однако анион способен высвобождать ионы металлов переменной валентности из их комплексов с биологическими молекулами, в частности, железо из ферритина. Считается, что именно супероксид является пусковой молекулой для развития окислительного стресса [17].

В процессе дисмутации супероксида образуется пероксид водорода (Н202). Пероксид водорода является стабильным продуктом восстановления кислорода, его цитотоксический эффект реализуется в присутствии соответствующих доноров электронов через образование гидроксильного радикала. Пероксид водорода способен длительное время находиться в клетке и продвигаться на большие расстояния от места его образования [17, 26]. Известно, что пероксид водорода выполняет функцию детоксикации ксенобиотиков [27].

Пероксид водорода, в свою очередь, может быть частично восстановлен до гидроксильного радикала (О№) или полностью восстановлен до воды. Гидроксильный радикал - сильнейший окислитель, являющийся наиболее реакционноспособным из всех форм АФК. Он проявляет цитотоксическое и мутагенное действие в условиях окислительного стресса, разрывает любую

С-Н и С-С связи, при этом реакция протекает достаточно быстро [28]. Однако продолжительность жизни гидроксильного радикала составляет несколько наносекунд, что ограничивает его продвижение [17].

Известно три основных механизма повреждения клеток под действием АФК: перекисное окисление липидов (ПОЛ); свободнорадикальное разрушение ДНК; изменение окислительно-восстановительного потенциала клеток.

Нарушение редокс-статуса клетки, вызванное повышенным уровнем АФК, ведет к повреждению мембраны клеток путем ПОЛ [29]. Одними из самых чувствительных к действию свободнорадикальных форм компонентов клетки являются входящие в состав фосфолипидов клеточных мембран ненасыщенные жирные кислоты. Высокая чувствительность к действию радикалов обусловлена легким отрывом атома водорода у метилена (двойные связи кислот включают цисметиленовые структуры). Взаимодействие свободных радикалов с полиненасыщенными жирными кислотами приводит к цепным реакциям, известным как перекисное окисление липидов [30]. Избыточное количество АФК приводит к дестабилизации, нарушению барьерной и транспортной функции мембран. Процесс окисления начинается с внедрения свободного радикала в липидный слой (стадия инициации), в результате чего происходит окисление жирной кислоты с образованием нового радикала, который в свою очередь взаимодействует с молекулярным кислородом. Продуктом последней реакции является перекисный радикал. Этот радикал атакует следующую жирную кислоту, образуя гидроперекись

кислоты и новый радикал [31]. Вышеописанные реакции относятся к стадии развития перекисного окисления. Последняя стадия - это обрыв цепи под действием антиоксидантной системы. Таким образом, окисление жирных кислот продолжается до тех пор, пока не вмешается антиоксидант. В состоянии окислительного стресса большое количество свободных радикалов активно атакуют ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов. Кроме того, недостаточное количество и низкая активность антиоксидантов способствуют этому процессу. Гидроперекиси жирных кислот увеличивают концентрацию цитотоксических соединений, в частности диеновых конъюгатов, которые затем метаболизируются во вторичные продукты окисления, например, малоновый альдегид [32, 33]. Результатом процесса ПОЛ является снижение текучести мембран, облегчение перехода молекул фосфолипидов из одного монослоя мембран в другой, увеличение проницаемости мембран для различных субстанций и изменение функциональной активности мембранных белков, рецепторов, ферментов и ионных каналов. Так, возрастание уровня внутриклеточного Са2+ в условиях окислительного стресса сопровождается увеличением активности фосфолипазы А2 и, как следствие, высвобождением арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов и образованием циклических эндопероксидов и лейкотриенов, что приводит к развитию воспаления [34].

Реакция АФК с белками приводит к их агрегации с образованием димеров, тримеров, тетрамеров или фрагментации в результате отщепления протона от карбоксильной группы аминокислоты с образованием перекисных соединений, возможно изменение первичной, вторичной, третичной структуры белков [35]. Свободные карбоксильные группы белков под влиянием АФК трансформируются в карбонильные группы, способные взаимодействовать с аминогруппами, формируя основания Шиффа [36]. Одним из основных проявлений действия АФК является модификация ферментов, в т.ч. антиоксидантных.

Мутации являются результатом свободно-радикального повреждения ДНК. Выраженное действие в отношении ДНК оказывает гидроксильный радикал, быстро реагируя с дезоксирибозой и пиримидиновыми и пуриновыми основаниями [37]. Супероксид-анион обладает селективным действием в отношении гуаниновых оснований. Экспериментально установлено, что именно митохондриальная ДНК (мтДНК) подвергается окислительному действию АФК в большей степени, чем ядерная, ввиду топологической близости к источникам генерации АФК [38]. Повреждение мтДНК приводит к ошибкам в синтезе компонентов дыхательной цепи, вследствие чего нарушается нормальное функционирование дыхательной цепи митохондрий и усиливается «утечка» супероксид-анионов [39, 40].

Окислительно-восстановительный потенциал (редокс-потенциал) клетки определяется балансом окислительно-восстановительных процессов. Окислительный стресс характеризуется увеличением редокс-потенциала настолько, что клетка становится неспособной его компенсировать.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Намятова Кристина Витальевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Prescribed drugs containing nitrogen heterocycles: an overview / Majid M. Heravi, Vahideh Zadsirjan // RSC Advances. - 2020. - Vol. 10, № 72. - P. 4424744311. - DOI: 10.1039/d0ra09198g.

2. Джоуль Дж. Химия гетероциклических соединений / Дж. Джоуль, К. Миллс. - Москва: Мир, 2004. - С. 284.

3. A General Syntesis of Substituted Indoles from Cyclic Enol Ethers and Enol Lactones / K. R. Campos, J. C. Woo, S. Lee, R. D. Tillyer // Organic Letters. -2004. - Vol. 6, № 1. - P. 79-82. - DOI 10.1021/ol036113f. PMID: 14703355.

4. A Simple and Efficient Synthesis of 4-Mercapto- 6-phenykpyridazin-3(2#)-ones / G. Tsolomiti, K. Tsolomiti, A. Tsolomitis // Heterocyclic Communication. -2007. - Vol. 13, № 2-3. - P. 161-165. - DOI 10.1515/HC.2007.13.2-3.161.

5. One-pot synthesis of 2,6-diaryl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-ones: Copper catalyzed annulations of aldehydes, arylhydrazines and 3-acryloyloxazolidin-2-one / J. Zhao, S. Lei, M. Wu [a. e.] // Tetrahedron Letters. - 2023. - Vol. 121, № 17. -P. 154473.

6. Synthesis and Antihypertensive Activity of Sone Novel Pyridazinones / M. Imran, N. Nayeem // Oriental Journal of Chemistry. - 2016. - Vol. 32, № 1. - P. 267-274. - DOI http://dx.doi.org/10.13005/ojc/320129.

7. Граник, В. Г. Основы медицинской химии / В. Г. Граник. - Москва : Вузовская книга, 2006. - С. 300-301.

8. Руденко, Д. А. Синтез 2-замещенных 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот / Д. А. Руденко, С. Н. Шуров, М. И. Кодесс [и др.] // Журнал органической химии. - 2012. - Т. 48, № 6. - С. 803807.

9. Руденко, Д. А. Взаимодействие 2-замещенных 7,7-диметил- 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с гидразином. Синтез 5-замещенных 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-

<^е]циннолин-3-онов / Д. А. Руденко, С. Н. Шуров, М. И. Вахрин [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - Т. 10. - С. 1634-1638.

10. Руденко, Д. А. Синтез и свойства 2-замещенных 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфиров : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук / Руденко Дарья Андреевна ; Пермский государственный национальный исследовательский университет. - Новосибирск, 2013. - 24 с.

11. Руденко, Д. А. Взаимодействие 2-замещенных 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с пентафторфенилгидразином. Синтез 5-замещенных 8,8-диметил-2-пентафторфенил-3,7,8,9-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-<^е]циннолин-3-онов / Д.

A. Руденко, В. И. Карманов, П. Т. Павлов [и др.] // Фторные заметки. - 2012.

- Т. 2, № 81. - С. 3-4.

12. Руденко, Д. А. Синтез 5-арил-8,8-диметил-2-тозил-3,7,8,9- тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-<^е]циннолин-3-онов / Д. А. Руденко, С. Н. Шуров, М. И. Вахрин [и др.] // Вестник Пермского университета. Химия. Пермь. - 2012. -Т. 4, № 8. - С. 76-80.

13. Руденко, Д. А. Взаимодействие 2-замещенных 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с тиосемикарбазидом / Д. А. Руденко, В. И. Карманов, С. Н. Шуров // Вестник Пермского университета. Химия. - 2012. - Т. 4, № 8. - С. 81-85.

14. Oxidative stress and antioxidant mechanisms in human body / Almokhtar A Adwas, Ata Sedik Ibrahim Elsayed, Azab Elsayed Azab, Fawzia Amhimmid Quwaydir // Journal of Applied Biotechnology. - 2019. - Vol. 6, № 1. - P. 43-47.

- DOI 10.15406/jabb.2019.06.00173.

15. Чеснокова, Н. П. Молекулярно-клеточные механизмы индукции свободнорадикального окисления в условиях патологии / Н. П. Чеснокова, Е.

B. Понукалина, М. Н. Бизенкова // Современные проблемы науки и образования. - 2006. - Т. 6. - С. 21-26.

16. Oxidative stress: molecular perception and transduction of signals triggering antioxidant gene defenses / J. G. Scandalios // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2005. - Vol. 38, № 7. - P. 995-1014. - DOI 10.1590/s0100-879x2005000700003. PMID: 16007271.

17. Лысенко, В. И. Оксидативный стресс как неспецифический фактор патогенеза органных повреждений (обзор литературы и собственных исследований) / В. И. Лысенко // Медицина неотложных состояний. - 2020. -Т. 16, № 1. - С. 24-35. - DOI 10.22141/2224-0586.16.1.2020.196926.

18. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю. А. Владимирова // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т. 12. - С. 13-39.

19. Redox metabolism: ROS as specific molecular regulators of cell signaling and function / C. Lennicke, H. M. Cocheme // Molecular cell. - 2021. - Vol. 81, № 18. - P. 3691-3707. - DOI 10.1016/j.molcel.2021.08.018. PMID: 34547234.

20. Reactive oxygen species and metabolism in leukemia: a dangerous liaison / M. Romo-Gonzalez, C. Ijurko, A. Hernandez-Hernandez // Frontiers of Immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 889875. - DOI 10.3389/fimmu.2022.889875. PMID: 35757686. PMCID: PMC9218220.

21. Reactive Oxygen Species (ROS) Regulates Different Types of Cell Death by Acting as a Rheostat / G. E. Villalpando-Rodriguez, S. B. Gibson // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2021. - 17 pages. - DOI https://doi.org/10.1155/2021/9912436.

22. Орлов, Ю. П. Патофизиологические аспекты кислорода, гипоксии и свободнорадикального окисления при критических состояниях / Ю. П. Орлов, С. В. Свиридов, Е. Н. Какуля // Клиническое питание и метаболизм. -2021. - Т. 2, № 2. - С. 66-79. - DOI https://doi.org/10.17816/clinutr88951.

23. Role of mitochondrial reactive oxygen species in homeostasis regulation / B. Zhang, C. Pan, Feng [a. e.] // Redox Report. - 2022. - Vol. 27, № 1. - P. 45-52. -DOI 10.1080/13510002.2022.2046423. PMID: 35213291. PMCID: PMC8890532.

24. Therapeutic modification of hypoxia / M. R. Horsman, B. Sorensen, M. Busk, D. W. Siemann // Clinical oncology (Royal College of Radiologists (Great Britain). - 2021. - Vol. 33, № 11. - P. 492-509. - DOI 10.1016/j.clon.2021.08.014. PMID: 34535359.

25. Superoxide anion chemistry-its role at the core of the core of the innate immunity / C. MC. Andres, J. M. Perez de la Lastra, C. Andres Juan [a. e.] // The International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 3. - P. 1841. -DOI 10.3390/ijms24031841. PMID: 36768162. PMCID: PMC9916283.

26. Hydrogen peroxide initiates oxidative stress and proteomic alterations in meningothelial cells / X. Xin, T. Gong, Y. Hong // Scientific Reporte. - 2022. -Vol. 12, № 1. - P. 14519. - DOI 10.1038/s41598-022-18548-3. PMID: 36008468. PMCID: PMC9411503.

27. Гривенникова, В. Г. Генерация активных форм кислорода митохондриями / В. Г. Гривенникова, А. Д. Виноградов // Успехи биологической химии. - 2013. - Т. 53. - С. 245-296.

28. On the relevance of hydroxyl radical to purine DNA damage / C. Chatgilialoglu, C. Ferreri, M. G. Krokidis [a. e.] // Free radical research. - 2021. -Vol. 55, № 4. - P. 384-404. - DOI 10.1080/10715762.2021.1876855. PMID: 33494618.

29. Imaging ROS signaling in cells and animals / X. Wang // Journal of molecular medicine. - 2013. - Vol. 91, № 8. - P. 917-927. - DOI 10.1007/s00109-013-1067-4. PMCID: PMC3730091.

30. Лемза, С. В. Антиоксидантная и мембраностабилизирующая активность комплексного гепатозащитного растительного средства «Гепатон» / С. В. Лемза, Т. А. Ажунова, С. М. Николаев // Экспериментальные исследования в биологии и медицины. - 2010. - Т. 3, № 73. - С. 238-240.

31. Попков, В. М. Активация липопероксидации как ведущий патогенетический фактор развития типовых патологических процессов и

заболеваний различной этиологии : монография / В. М. Попков, Н. П. Чеснокова, М. Ю. Ледванов. - Саратов : СГМУ, 2012. - 366 с. - ISBN: 978-57213-0478-1.

32. Узбеков, М. Г. Перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы при психических заболеваниях / М. Г. Узбеков // Социальная и клиническая психиатрия. - 2014. - Т. 24, № 4. - С. 97-103.

33. Oxidative stress and antioxidant defense / E. Birben, U. M. Sahiner, C. Sackesen [a. e.] // The World Allergy Organization journal. - 2012. - Vol. 5. - P. 9-19. - DOI 10.1097/W0X.0b013e3182439613. PMID: 23268465; PMCID: PMC3488923.

34. Arachidonic acid derivatives and neuroinflammation / E. Gorica, V. Calderone // CNS Neurological Disorders — Drug Targets. - 2022. - Vol. 21, № 2. - P. 118-129. - DOI 10.2174/1871527320666210208130412. PMID: 33557740.

35. The role of antioxidants in the chemistry of oxidative stress: a review / A. M. Pisoschi, A. Pop // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 97. -P. 55-74. - DOI 10.1016/j.ejmech.2015.04.040. PMID: 25942353.

36. Adipose oxidative stress and protein carbonylation / A. K. Hauck, Y. Huang, A. V. Hertzel, D. A. Bernlohr // Journal of Biological Chemistry. - 2019. - Vol. 294, № 4. - P. 1083-1088. - DOI 10.1074/jbc.R118.003214. PMID: 30563836. PMCID: PMC6349117.

37. Free radical-induced damage to DNA: mechanisms and measurement / M. Dizdaroglu, P. Jaruga, M. Birincioglu, H. Rodriguez // Free Radical Biology and Medicine. - 2002. - Vol. 32, № 11. - P. 1102-115. - DOI 10.1016/s0891-5849(02)00826-2. PMID: 12031895.

38. Mitochondrial oxidative stress and mitochondrial DNA / D. Kang, N. Hamasaki // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2003. - Vol. 41, № 10. - P. 1281-1288. - DOI 10.1515/CCLM.2003.195. PMID: 14580153.

39. Mitochondrial DNA in liver inflammation and oxidative stress / X. Zhang, X. Wu, Q. Hu [a. e.] // Life sciences. - 2019. - Vol. 236. - P. 116464. - DOI 10.1016/j.lfs.2019.05.020. PMID: 31078546.

40. Mitochondrial DNA damage as a biomarker for ultraviolet radiation exposure and oxidative stress / M. A. Birch-Machin, E. V. Russell, J. A. Latimer // British Journal of Dermatology. - 2013. - Vol. 169, № 2. - P. 9-14. - DOI 10.1111/bjd. 12207. PMID: 23786615.

41. Oxidative stress in spinal cord injury and antioxidant-based intervention / Z. Jia, H. Zhu, J. Li [a. e.] // The Journal of Spinal Cord Medicine. - 2012. - Vol. 50, № 4. - P. 264-274. - DOI 10.1038/sc.2011.111. PMID: 21987065.

42. Oxidative stress in atherosclerosis / A. J. Kattoor, NV. K. Pothineni, D. Palagiri, J. L. Mehta // Current Atherosclerosis Reports. - 2017. - Vol. 19, № 11. -P. 42. - DOI 10.1007/s11883-017-0678-6. PMID: 28921056.

43. Antioxidants maintain cellular redox homeostasis by elimination of reactive oxygen species / L. He, T. He, S. Farrar [a. e.] // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2017. - Vol. 44, № 2. - P. 532-553. - DOI 10.1159/000485089. PMID: 29145191.

44. Catalase, a remarkable enzyme: targeting the oldest antioxidant enzyme to find a new cancer treatment approach / C. Glorieux, P. B. Calderon // Journal of Biological Chemistry. - 2017. - Vol. 398, № 10. - P. 1095-1108. - DOI 10.1515/hsz-2017-0131. PMID: 28384098.

45. Anti-oxidative effects of superoxide dismutase 3 on inflammatory diseases / N. H. Nguyen, G. B. Tran, C. T. Nguyen // Journal of Molecular Medicine. - 2019. - Vol. 98, № 1. - P. 59-69. - DOI 10.1007/s00109-019-01845-2. PMID: 31724066.

46. Endogenous non-enzymatic antioxidants in the human body / O. Mironczuk-Chodakowska, A. Witkowska, M. E. Zujko // Advances in Medical Sciences. -2018. - Vol. 63, № 1. - P. 68-78. - DOI 10.1016/j.advms.2017.05.005. PMID: 28822266.

47. Reactive oxygen species and antioxidant machinery in abiotic stress tolerance in crop plants / S. S. Gill, N. Tuteja // Plant Physiology and Biochemistry. - 2010. - Vol. 48, № 12. - P. 909-930. - DOI 10.1016/j.plaphy.2010.08.016. PMID: 20870416.

48. Antioxidant properties of small-molecul non-enzymatic compounds / K. Jakubczyk, J. Kaldunska, K. Dec [a. e.] // Polski Merkuriusz Lekarski. - 2020. -Vol. 48, № 284. - P. 128-132. - PMID: 32352947.

49. Шахмарданова, С. А. Антиоксиданты: классификация, фармакотерапевтические свойства, использование в практической медицине / С. А. Шахмарданова, О. Н. Гулевская, В. В. Селецкая [и др.] // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2016. - Т. 3. - С. 4-15.

50. Mechanism of Antiradical Activity of Newly Synthesized 4,7-Dihydroxycoumarin Derivatives-Experimental and Kinetic DFT Study / Z. Milanovic, D. Dimic, M. Zizic [a. e.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 24. - P. 13273. - DOI 10.3390/ijms222413273. PMID: 34948070. PMCID: PMC8709309.

51. Confinement of Metalloenzymes in PEGylated Liposomes to Formulate Colloidal Catalysts for Antioxidant Cascade / M. Iwasaki, M. Yoshimoto // Langmuir. - 2021. - Vol. 37, № 35. - P. 10624-10635. - DOI 10.1021/acs.langmuir.1c02042. PMID: 34431680.

52. Effective inhibition of copper-catalyzed production of hydroxyl radicals by deferiprone / V. A. Timoshnikov, T. Kobzeva, O. Y. Selyutina [a. e.] // Journal of Biological Inorganic Chemistry. - 2019. - Vol. 24, № 3. - P. 331-341. - DOI 10.1007/s00775-019-01650-9. PMID: 30868263.

53. Vitamin E Does Not Disturb Polyunsaturated Fatty Acid Lipid Domains / M. DiPasquale, MH. L. Nguyen, S. R. Castillo [a. e.] // Biochemistry. - 2022. - Vol. 61, № 21. - P. 2366-2376. - DOI 10.1021/acs.biochem.2c00405. PMID: 36227768.

54. Vitamin E: Regulatory Role on Signal Transduction / J. M. Zingg // IUBMB Life. - 2019. - Vol. 71, № 4. - P. 456-478. - DOI 10.1002/iub.1986. PMID: 30556637.

55. Зиямутдинова, З. К. Коррегирующее действие мембраностабилизаторов и антиоксидантов / З. К. Зиямутдинова // Молодой ученый. - 2017. - Т. 14, № 148. - С. 225-227.

56. Маянская, С. Д. Экспрессия некоторых генов антиоксидантной системы при атеросклерозе разной степени выраженности / С. Д. Маянская, Н. З. Давлятшина, Е. В. Майкова [и др.] // Практическая медицина. - 2016. -Т. 9, № 101. - С. 12-17.

57. A review on antioxidant potential of bioactive heterocycle benzofuran: natural and synthetic derivatives / K. Chand, Rajeshwari, A. Hiremathad [a. e.] // Pharmacological Reports. - 2017. - Vol. 69, № 2. - P. 281-295. - DOI 10.1016/j.pharep.2016.11.007. PMID: 28171830.

58. Antioxidant activity of 1,2,4-triazole and its derivatives: a mini-review / A. Pachuta-Stec // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. - 2022. - Vol. 22, № 7. -P. 1081-1094. - DOI 10.2174/1389557521666210401091802. PMID: 33797373.

59. Biologically active isoquinoline alkaloids covering 2014-2018 / X. F. Shang, C. Yang, S. L. Morris-Natschke [a. e.] // Medicinal Research Reviews. - 2020. -Vol. 40, № 6. - P. 2212-2289. - DOI 10.1002/med.21703. PMID: 32729169. PMCID: PMC7554109.

60. Antioxidant, anti-inflammatory, antibacterial and analgesic activities and mechanisms of quinolones, indoles and related derivatives / S. S. Zhang, Q. W. Tan, L. P. Guan // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 21, № 16. - P. 2261-2275. - DOI 10.2174/1389557521666210111145011. PMID: 33430728.

61. Antioxidant, cytotoxic activity and pharmacokinetic studies by Swiss-ADME, Molinspiration, Osiris and DFT of PhTAD-substituted dihydropyrrole derivatives / A. Ayar, M. Aksahin, S. Mesci [a. e.] // Current Computer-Aided

Drug Design. - 2022. - Vol. 18, № 1. - P. 52-63. - DOI 10.2174/1573409917666210223105722. PMID: 33622227.

62. Руденко, Д. А. Синтез и антиоксидантная активность трициклических соединений, содержащих 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновый фрагмент / Д. А. Руденко, Т. В. Шаврина, С. Н. Шуров, С. С. Зыкова // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, № 2. - С. 32-35.

63. Накарякова, А. В. Синтез и антирадикальная активность 5-арил- 2-бензил-8,8-диметил-3,6,7,8-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов / А. В. Накарякова, Е. А. Лысцова, С. С. Зыкова [и др.] // Труды 62-й Всероссийской научной конференции МФТИ. - 2019. - С. 104-105.

64. Лысцова, Е. А. Синтез и антирадикальная активность 2,5-диарил- 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов / Е. А. Лысцова, С. С. Зыкова, Т. В. Шаврина, С. Н. Шуров // Труды 62-й Всероссийской научной конференции МФТИ. - 2019. - С. 111-113.

65. Зыкова, С. С. Гепатопротекторная и антиоксидантная активность 8,8-диметил-5-п-толил-3,4,7,8-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-она / С. С. Зыкова, С. Н. Шуров, И. А. Родин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т. 54, № 8. - С. 3-6.

66. Зыкова, С. С. Исследование цитопротекторной активности 8,8-диметил-5-п-толил-8,9-дигидро-2Н-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3(7Я)-она / С. С. Зыкова, С. Н. Шуров, М. С. Данчук // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». - 2016. - Т. 18, № 7. - С. 128-131.

67. Analytical Methods Used in Determining Antioxidant Activity: A Review / I. G. Munteanu, C. Apetrei // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 7. - P. 3380. - DOI 10.3390/ijms22073380. PMID: 33806141. PMCID: PMC8037236.

68. Genesis and development of DPPH method of antioxidant assay / S. B. Kedare, R. P. Singh // Human Resource Development. - 2011. - Vol. 48, № 4. - P.

412-422. - DOI 10.1007/s13197-011-0251-1. PMID: 23572765. PMCID: PMC3551182.

69. Paper-based DPPH Assay for Antioxidant Activity Analysis / K. Sirivibulkovit, S. Nouanthavong, Y. Sameenoi // Analytical sciences. - 2018. -Vol. 34, № 7. - P. 795-800. - DOI 10.2116/analsci.18P014. PMID: 29998961.

70. Головач, Т. Н. Антигенные свойства и антирадикальная активность ферментативных гидролизатов белков молочной сыворотки / Т. Н. Головач, В. П. Курченко, О. И. Кравцова, До Чунг Шию // Труды БГУ. - 2014. - Т. 9, № 1. - С. 172-179.

71. ABTS/PP Decolorization Assay of Antioxidant Capacity Reaction Pathways / I. R. Ilyasov, V. L. Beloborodov, I. A. Selivanova, R. P. Terekhov // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 3. - P. 1131. - DOI 10.3390/ijms21031131. PMID: 32046308. PMCID: PMC7037303.

72. Analytical Methods Used in Determining Antioxidant Activity: A Review / I. G. Munteanu, C. Apetrei // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 7. - P. 3380. - DOI 10.3390/ijms22073380. PMID: 33806141. PMCID: PMC8037236.

73. Biological Effects of C60 Fullerene Revealed with Bacterial Biosensor-Toxic or Rather Antioxidant? / S. Emelyantsev, E. Prazdnova, V. Chistyakov, I. Alperovich // Biosensors (Basel). - 2019. - Vol. 9, № 2. - P. 81. - DOI 10.3390/bios9020081. PMID: 31234402. PMCID: PMC6627517.

74. Biotests for mineral waters with natural and recombinant luminescent microorganisms / D. G. Deriabin, E. S. Aleshina // Prikl biokhim microbial. -2008. - Vol. 44, № 4. - P. 417-421. - PMID: 18924408.

75. Biosensors for Antioxidants Detection: Trends and Perspectives / M. David, M. Florescu, C. Bala // Biosensors (Basel). - 2020. - Vol. 10, № 9. - P. 112. -DOI 10.3390/bios10090112.

76. Tissue hypoxia: implications for the respiratory clinician / N. R. Maclntyre // Respiratory Care. - 2014. - Vol. 59, № 10. - P. 1590-1596. - DOI 10.4187/respcare.03357. PMID: 25161296.

77. Оковитый, С. В. Антигипоксанты в современной клинической практике / С. В. Оковитый, Д. С. Суханов, В. А. Заплутанов, А. Н. Смагина // Клиническая медицина. - 2012. - Т. 9. - С. 63-68.

78. Литвицкий, П. Ф. Гипоксия / П. Ф. Литвицкий // Вопросы современной педиатрии. - 2016. - Т. 15, № 1. - С. 45-58.

79. Brain hypoxia: effects of ATP and adenosine / K. Nieber, D. Eschke, A. Brand // Progress in Brain Researce. - 1999. - Vol. 120. - P. 287-297. - DOI 10.1016/s0079-6123(08)63563-3. PMID: 10551005.

80. Reduced skeletal-muscle perfusion and impaired ATP release during hypoxia and exercise in individuals with type 2 diabetes / M. B. Groen, T. A. Knudsen, S. H. Finsen [a. e.] // Diabetologia. - 2019. - Vol. 62, № 3. - P. 485493. - DOI 10.1007/s00125-018-4790-0. PMID: 30607464.

81. Зарубина, И. В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции / И. В. Зарубина // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 31-48.

82. Role of hypoxia-inducible factor 1(alpha) in modulation cobalt-induced lung inflammation / Y. Saini, K. Y. Kim, R. Lewandowski [a. e.] // American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology. - 2010. - Vol. 298, № 2. - P. 139-147. - DOI 10.1152/ajplung.00252.2009. PMID: 19915160. PMCID: PMC2822559.

83. Regulation of gene expression by hypoxia / N. S. Kenneth, S. Rocha // Biochemical Journal. - 2008. - Vol. 414, № 1. - P. 19-29. - DOI 10.1042/BJ20081055. PMID: 18651837.

84. Hypoxia-inducible factor (HIF)-1a promotes inflammation and injury following aspiration-induced lung injury in mice / Madathilparambil V. Suresh, Sanjay Balijepalli, Boya Zhang [a. e.] // Shocks. - 2019. - Vol. 52, № 6. -

P. 612-621. - DOI 10.1097/SHK.0000000000001312. PMID: 30601332. PMCID: PMC6591116.

85. Жукова, А. Г. Гипоксией индуцируемый фактор (HIF): структура, функции и генетический полиморфизм. Обзор / А. Г. Жукова, А. С. Казицкая, Т. Г. Сазонтова, Н. Н. Михайлова // Гигиена и санитария. - 2019. - Т. 98, № 7. - С. 723-728. - DOI http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-7-723-728.

86. The Landscape of Interactions between Hypoxia-Inducible Factors and Reactive Oxygen Species in the Gastrointestinal Tract / Y. Shao, K. Wang, X. Xiong [a. e.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2021. - P. 8893663. - DOI 10.1155/2021/8893663. PMID: 33542787. PMCID: PMC7843172.

87. Зыкова, С. С. Синтез и антигипоксическая активность трициклических соединений, содержащих 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновый фрагмент / С. С. Зыкова, Т. Ф. Одегова, Д. А. Руденко [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - Т. 9. - С. 14-17.

88. Глобальное бремя онкологических заболеваний растет параллельно с ростом потребности в услугах : [Электронный ресурс]. - URL: https://www.who.int/ru/news/item/01-02-2024-global-cancer-burden-growing--amidst-mounting-need-for-services (дата обращения: 22.03.2023).

89. Reactive oxygen species (ROS): key components in cancer therapies / B. M. Sahoo, B. K. Banik, P. Borah, A. Jain // Anticancer agents medchem. - 2022. -Vol. 22, № 2. - P. 215-222. - DOI 10.2174/1871520621666210608095512. PMID: 34102991.

90. Reactive oxygen species as a double-edged sword: The role of oxidative enzymes in antitumor therapy / E. Rosini, L. Pollegioni // Biofactors. - 2022. -Vol. 48, № 2. - P. 384-399. - DOI 10.1002/biof.1789. PMID: 34608689.

91. Implications of reactive oxygen species on cancer formation and its treatment / M. A. Shah, H. A. Rogoff // Seminars in oncology. - 2021. - Vol. 48, № 3. - P. 238-245. - DOI 10.1053/j.seminoncol.2021.05.002. PMID: 34548190.

92. Antioxidative Stress: Inhibiting Reactive Oxygen Species Production as a Cause of Radioresistance and Chemoresistance / Y. Chen, Y. Li, L. Huang [a. e.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2021. - P. 6620306. - DOI 10.1155/2021/6620306. PMID: 33628367. PMCID: PMC7884184.

93. Nitrogen-containing heterocycles as anticancer agents: an overview / Damanpreet K Lang, Rajwinder Kaur, Rashmi Arora [a. e.] // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 20, № 18. - P. 2150-2168. - DOI 10.2174/1871520620666200705214917. PMID: 32628593.

94. Autophagy-regulating N-heterocycles derivatives as potential anticancer agents / Xiaoxia Liang, Li Zhang, Fanglong Li [a. e.] // Future Medicinal Chemistry. - 2020. - Vol. 12, № 3. - P. 223-242. - DOI 10.4155/fmc-2019-0294. PMID: 31823643.

95. Quinoline-based Compounds with Potential Activity against Drugresistant Cancers / Huan-Ting Li , Xiaoyong Zhu // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 21, № 5. - P. 426-437. - DOI 10.2174/1568026620666200618113957. PMID: 32552650.

96. Quinoline: An Attractive Scaffold in Drug Design / Lucas F. E. Moor , Thatyana R. A. Vasconcelos , Raisa da R Reis [a. e.] // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 21, № 16. - P. 2209-2226. - DOI 10.2174/1389557521666210210155908. PMID: 33568032.

97. Recent update on antibacterial and antifungal activity of quinoline scaffolds / Atukuri Dorababu // Archiv der Pharmazie. - 2021. - Vol. 354, № 3. - P. e2000232. - DOI 10.1002/ardp.202000232. PMID: 33210348.

98. Discovery of cinnoline derivatives as potent PI3K inhibitors with antiproliferative activity / Chengze Tian, Chengbin Yang, Tianze Wu [a. e.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2021. - Vol. 48. - P. 128271. - DOI 10.1016/j.bmcl.2021.128271. PMID: 34284105.

99. Heterocycles in breast cancer treayment: the use of pyrazole derivatives / Sandra Ardevines, Eugenia Marques-Lopez, Raquel P. Herrera // Current

Medicinal Chemistry. - 2023. - Vol. 30, № 10. - P. 1145-1174. - DOI 10.2174/0929867329666220829091830. PMID: 36043746.

100. Cytotoxicity evaluation of a Thai herb using tetrazolium (MTT) and sulforhodamine B (SRB) assays / La-ongthong Vajrabhaya, Suwanna Korsuwannawong // Journal of Analytical Science and Technology. - 2018. - P. 915. - DOI https://doi.org/10.1186/s40543-018-0146-0.

101. The use of in vitro assays for the assessment of cytotoxicity on the example of MTT test / Magdalena Twaruzek, Ewa Zastempowska, Ewelina Soszczynska, Iwona Altyn // Folia Biologica et Oecologica. - 2018. - Vol. 14. - P. 23-32. -DOI: 10.1515/fobio-2017-0006.

102. Interweaving of reactive oxygen species and major neurological and psychiatric disorders / M. D. Umare, N. L. Wankhede, K. K. Bajaj [a. e.] // Annales pharmaceutiques françaises. - 2022. - Vol. 80, № 4. - P. 409-425. - DOI 10.1016/j.pharma.2021.11.004. PMID: 34896378.

103. An overview of oxidative stress, neuroinflammation, and neurodegenerative diseases / D. M. Teleanu, A. G. Niculescu, I. I. Lungu [a. e.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, № 11. - P. 5938. - DOI 10.3390/ijms23115938. PMID: 35682615. PMCID: PMC9180653.

104. Oxidative stress in Alzheimer's disease / Z. Chen, C. Zhong // Neuroscience Bulletin. - 2014. - Vol. 30, № 2. - P. 271-281. - DOI 10.1007/s12264-013-1423-y. PMID: 24664866. PMCID: PMC5562667.

105. Reactive Oxygen Species in the Regulation of the GABA Mediated Inhibitory Neurotransmission / A. N. Beltran Gonzalez, M. I. Lopez Pazos, D. J. Calvo // Neuroscience. - 2020. - Vol. 439. - P. 137-145. - DOI 10.1016/j.neuroscience.2019.05.064. PMID: 31200105.

106. Pyridine derivatives as biologically active precursors; organics and selected coordination complexes / Ezzat Khan // Chemistry Select. - 2021. - Vol. 6, № 13. - P. 3041-3064. - DOI 10.1002/slct.202100332.

107. Medicinal attributes of pyridine scaffold as anticancer targeting agents / E. A. Mohamed, NS. M. Ismail, M. Hagras, H. Refaat // Future Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2021. - Vol. 7, № 1. - P. 24. - DOI 10.1186/s43094-020-00165-4.

108. Pivotal role of nitrogen heterocycles in Alzheimer's disease drug discovery / S. Kumari, K. Maddeboina, R. D. Bachu [a. e.] // Drug Discovery Today. - 2022. -Vol. 27, № 10. - P. 103322. - DOI 10.1016/j.drudis.2022.07.007. PMID: 35868626.

109. Significance and biological importance of pyrimidine in the microbial world / V. Sharma, N. Chitranshi, A. K. Agarwal // International Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - 31 pages. - DOI http://dx.doi.org/10.1155/2014/202784.

110. Are pyridazines privileged structures / C. G. Wermuth // MedChemComm. -2011. - Vol. 2. - P. 935-941. - DOI 10.1039/C1MD00074H.

111. Synthesis, cytotoxicity and antitumor activity of copper (II) and iron (II) complexes of (4)N-azabicyclo[3.2.2]nonanethiosemicarbazones derived from acyl diazines / J. Easmon, G. Purstinger, G. Heinisch [a. e.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2001. - Vol. 44, № 13. - P. 2164-2171. - DOI 10.1021/jm000979z. PMID: 11405653.

112. The open field test for measuring locomotor activity and antiety-like behavior / A. K. Kraeuter, P. C. Guest, Z. Sarnuai // Methods mol boil. - 2019. -Vol. 1916. - P. 99-103. - DOI 10.1007/978-1-4939-8994-2_9. PMID: 30535687.

113. A Review of Behavioral Tests to Evaluate Different Types of Anxiety and Anti-anxiety Effects / Himanshu, Dharmila, D. Sarkar, Nutan // Clinical Psychopharmacology and Neuroscience. - 2020. - Vol. 18, № 3. - P. 341-351. -DOI 10.9758/cpn.2020.18.3.341. PMID: 32702213. PMCID: PMC7382999.

114. The Open Field Test as a Tool for Behaviour Analysis in Pigs: Recommendations for Set-Up Standardization - A Systematic Review / M. Schulz, L. Zieglowski, M. Kopaczka, R. H. Tolba // European Surgical Research. - 2023. -

Vol. 64, № 1. - P. 7-26. - DOI 10.1159/000525680. PMID: 35732140. PMCID: PMC9808745.

115. Variation of spacer type and topology of phenyl moiety in 2-pyridone core of 4-oxo-3-N-methylcytisine; effect of synthesized compounds on rat's behavior in conditioned passive avoidance reflex (CPAR) test / I. Tsypysheva, P. Petrova, A. Koval'skaya [a. e.] // Natural Product Research. - 2021. - Vol. 35, № 2. - P. 207215. - DOI 10.1080/14786419.2019.1622106. PMID: 31140310.

116. Therapeutic Effect of Novel Cyanopyrrolidine-Based Prolyl Oligopeptidase Inhibitors in Rat Models of Amnesia / N. N. Zolotov, I. A. Schepetkin, T. A. Voronina [a. e.] // Frontiers in Chemistry. - 2021. - Vol. 9. - P. 780958. - DOI 10.3389/fchem.2021.780958. PMID: 35004610. PMCID: PMC8727363.

117. The Elevated Plus Maze Test for Measuring Anxiety-Like Behavior in Rodents / A. K. Kraeuter, P. C. Guest, Z. Sarnyai // Methods in Molecular Biology. - 2019. - Vol. 1916. - P. 69-74. - DOI 10.1007/978-1-4939-8994-2_4. PMID: 30535682.

118. Evaluation of Nootropic Activity of Leaf Extract of Anacardium occidentale L. / Meghna Salian, Prasanna Shama Khandige // Journal of Pharmaceutical Research International. - 2021. - 9 pages.

119. The Y-Maze for Assessment of Spatial Working and Reference Memory in Mice / A. K. Kraeuter, P. C. Guest, Z. Sarnyai // Methods in Molecular Biology. -2019. - Vol. 1916. - P. 105-111. - DOI 10.1007/978-1-4939-8994-2_10. PMID: 30535688.

120. Y-Shaped Maze to Test Spontaneous Object Recognition and Temporal Order Memory After Traumatic Brain Injury / H. Darwish, H. Hasan // Methods in Molecular Biology. - 2019. - Vol. 2011. - P. 383-392. - DOI 10.1007/978-1-4939-9554-7_22. PMID: 31273711.

121. Chronic Stress Shifts Effort-Related Choice Behavior in a Y-Maze Barrier Task in Mice / A. Dieterich, C. N. Yohn, B. A. Samuels // Journal of Visualized

Experiments. - 2020. - Vol. 162. - DOI 10.3791/61548. PMID: 32865538. PMCID: PMC7646533.

122. (±)-6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromane-2-carboxylic acid // sigmaaldrich.com : сайт. - URL : https://www.sigmaaldrich.com/RU/en/substance/dl6hydroxy2578tetramethylchrom ane2carboxylicacid2502953188071 (дата обращения: 30.10.2023).

123. ХиМиК.ги : сайт. - 2008. - URL : http://www.xumuk.ru/encyklopedia/1425.html (дата обращения: 30.10.2023).

124. Федеральный исследовательский центр «Фундаментальные основы биотехнологии» Российской академии наук // fbras.ru : сайт. - Москва, 2015. - URL : https://www.fbras.ru/ (дата обращения: 30.10.2023).

125. Бульон LB по Lennox // dia-m.ru : сайт. - Москва. - URL : https://www.dia-m.ru/catalog/reactive/mikrobiologicheskie-sredy-komponenty-dobavki-shtammy-mikroorganizmov/sredy-dlya-molekulyarnoy-biologii/bulon-lb-po-lennox-13219353/ (дата обращения: 30.10.2023).

126. Escherichia coli ATCC 8739 // ncbi.nlm.nih.gov : сайт. - США. - URL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/18083 (дата обращения: 12.11.2023).

127. Staphylococcus aureus subsp. Aureus // atcc.org : сайт. - США. - URL : https://www.atcc.org/products/6538 (дата обращения: 12.11.2023).

128. Staphylococcus epidermidis // atcc.org : сайт. - США. - URL : https://www.atcc.org/products/12228 (дата обращения: 12.11.2023).

129. Pseudomonas paraeruginosa // atcc.org : сайт. - США. - URL : https://www.atcc.org/products/9027 (дата обращения: 14.11.2023).

130. Bacillus paranthracis // atcc.org : сайт. - США. - URL : https://www.atcc.org/products/10702 (дата обращения: 14.11.2023).

131. Candida albicans // genomes.atcc.org : сайт. - США. - URL : https: //genomes.atcc. org/genomes/0fdc61 a44a8f4582 (дата обращения: 16.12.2023).

132. Candida tropicalis, штамм ATCC 1369 // dia-m.ru : сайт. - Москва. - URL

: https://www.dia-m.ru/catalog/reactive/mikrobiologicheskie-candida-tropicalis-shtamm/ (дата обращения: 16.12.2023).

133. Aspergillus fumigatus mRNA for allergen rAsp f 13 // ncbi.nlm.nih.gov : сайт. - США. - URL : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/AJ002026 (дата обращения: 16.12.2023).

134. Rhizopus nigricans // auxilab.ru : сайт. - 2022. - URL : https://www.auxilab.es/en/laboratory-equipment/rhizopus-nigricans-w-m-/ (дата обращения: 18.01.2024).

135. Среда Сабуро жидкая // dia-m.ru : сайт. - Москва. - URL : https://www.dia-m.ru/catalog/reactive/mikrobiologicheskie-sredy-komponenty-dobavki-shtammy-mikroorganizmov/sredy-mikrobiologicheskie/sreda-saburo-zhidkaya-poroshok/ (дата обращения: 18.01.2024).

136. Бульон мясопептонный (МПБ) готовый // lenreactiv.ru : сайт. - Санкт-Петербург, 2009. - URL : https://lenreactiv.ru/shop/himicheskaya/pitatelnye sredy i diagnosticheskie siste my/123120/ (дата обращения: 18.01.2024).

137. ХиМиК.ги : сайт. - 2008. - URL : https://xumuk.ru/encyklopedia/2/5471 .html (дата обращения: 18.01.2024).

138. Мексидол для инъекций - инструкция по применению // medi.ru : сайт.

- Москва. - URL : https://medi.ru/instrukciya/meksidol-dlya-inektsij 2601/ (дата обращения: 04.02.2024).

139. Среда DMEM, с глутамином, содержание глюкозы 4,5 г/л // paneco-ltd.ru : сайт. - Москва. - URL : https://paneco-ltd.ru/products/sreda-dmem-s-glutaminom-sod-glyukozi-4-5-g-l (дата обращения: 04.02.2024).

140. Доксорубицин - инструкция по применению // Medi.ru : сайт. - Москва.

- URL : https://medi.ru/instrukciya/doksorubitsin 19570/ (дата обращения: 04.02.2024).

141. Doxorubicin hydrochloride // Merck : сайт. - Германия. - URL : https://www.sigmaaldrich.com/RU/en/product/sial/d2975000 (дата обращения: 04.02.2024).

142. База данных физико-химических свойств и синтезов веществ // chemister.ru : сайт. - 2011. - URL : https://chemister.ru/Database/properties.php?dbid=1 &id= 1335 (дата обращения: 04.02.2024).

143. PASS online // Way2Drug.com : сайт. - 2011. - URL : https://www.way2drug.com/PassOnline/ (дата обращения: 11.02.2022).

144. Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунатян. -Москва : Гриф и К, 2012. - 944 с.

145. Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. М. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.

146. Методические указания МУ 1.1.726-98. Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест и воде водных объектов : издание официальное : введены в действие Главным государственным санитарным врачом РФ : дата введения 1998-12-28. - Москва, 1998. - 38 с.

147. ГОСТ 32419-2022. Классификация опасности химической продукции. Общие требования : издание официальное : введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 7 июля 2022 г. N 572-ст : дата введения 2023-01-01. - Москва: ФГБУ «Институт стандартизации», 2023. - 36 с.

148. Шустов, М. В. Исследование антиоксидантной активности производных 1 -(2-фенил)-1,3-диоксолан-4-ил)метил)- 1Н-имидазола методом ингибирования флуоресцентной активности при окислительном стрессе

биосенсора «Эколюм» / М. В. Шустов // Вестник Пермской государственной фармацевтической академии. - 2022. - С. 142-145.

149. Безматерных, К. В. Влияние экстрактов серпухи венценосной и пажитника сенного на устойчивость бактерий Escherichia coli к пероксидному стрессу / К. В. Безматерных, С. О. Володина, В. В. Володин [и др.] // Известия Самарского научного центра РАН. - 2013. - Т. 15, № 3 (5). -С. 1567-1570.

150. Октябрьский, О. Н. Роль тиоловых редокс систем в отклике бактерий Escherichia coli на пероксидный стресс / О. Н. Октябрьский, Н. Г. Музыка, В. Ю. Ушаков, Г. В. Смирнова // Микробиология. - 2007. - Т. 76, №2 6. - С. 1-7.

151. Гунар, О. В. Основы валидации микробиологических методик фармацевтического анализа / О. В. Гунар, Н. Г. Сахно, Р. А. Абрамович. -Москва : Российский университет дружбы народов (РУДН), 2017. - 221 с.

152. Нагоев, Б. С. Значение теста восстановления нитросинего тетразолия для изучения функциональной активности лейкоцитов / Б. С. Нагоев, М. Г. Шубич // Лабораторное дело. - 1981. - № 4. - С. 195-198.

153. Хабриев, Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. - Москва : Медицина, 2005. - 832 с.

154. Synthetic analgesics. II. Dithienylbutenyl- and dithienylbutylamines / N. B. Eddy, D. Leimbach // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -1953. - Vol. 107, № 3. - P. 385-93. - PMID: 13035677.

155. New synthesis of benzoyltetrahydroquinoline / F. Zymalkowski, H. Rimek // Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft. - 1961. - Vol. 294. - P. 759-765.

156. Кост, А. Н. Реакции производных гидразина XXXI. Некоторые ß-арилэтилгидразины и соответствующие пиразолоны / А. Н. Кост, Р. С. Сагитуллин, Сунь Юй-Шань // Журнал общей химии. - 1960. - Т. 30, № 10. - С. 3280-3287.

157. Derivatives of 2,4-dichlorophenylhydrazine, 2,4,6-trichlorophenylhydrazine and 2-chloro-4-nitrophenylhydrazine with aldehydes and ketones, especially the sugars / E. Votocek, L. Rys // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. - 1929. - Vol. 1. - P. 346-351.

158. Syntesis and evaluation of analgesic, antiinflammatory ans antiplatelet properties of new 2-pyridylarylhydrazone derivatives / A. R. Todeschini, A-L. P. de Miranda, K. C. M. da Silva [a. e.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 1998. - Vol. 33. - P. 189-199.

159. Методы синтеза биологически активных гетероциклических соединений : методические указания для НИРС / Пермский государственный университет ; составитель : Ю. С. Андрейчиков. - Пермь : ПГУ, 1989. - С. 9.

160. Руденко, Д. А. Синтез и свойства 2-замещенных 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот / Д. А. Руденко, К. Н. Чугунов, С. Н. Шуров // Материалы школы-конференции молодых ученых, посвященной 80-летию химического факультета Пермского государственного национального исследовательского университета «Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии». - 2011. - С. 69.

161. Преч, Э. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных / Э. Преч, Ф. Бюльманн, К. Аффольтер. - Москва : Мир [и др.], 2006. - С. 297.

162. Намятова, К. В. Синтез и антигипоксическая активность 2-арил- 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и продуктов их реакции с замещенными гидразинами / К. В. Намятова, С. С. Зыкова, Д. С. Овчинников, С. Н. Шуров // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12, № S4. - С. 28-33. - DOI 10.33380/2305-2066-2023-12-4(1)-1654.

163. A short history of SHELX / G. M. Sheldrick // Acta Crystallographica. -2008. - Vol. А64. - P. 112-122. - DOI 10.1107/S0108767307043930.

164. Crystal structure refinement with SHELXL / G. M. Sheldrick // Acta Crystallographica. - 2015. - Vol. C71. - P. 3-8. - DOI 10.1107/S2053229614024218.

165. OLEX2: a complete structure solution, refinement and analysis program / O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea [a. e.] // Journal of Applied Crystallography. - 2009. - Vol. 42. - P. 339-341. - DOI 10.1107/S0021889808042726.

166. Synthesis of Best-Seller Drugs / R. Vardanyan, V. Hruby // Acadimic Press.

- 2016. - P. 113. - DOI 10.1016/b978-0-12-411492-0.00030-4.

167. Зыкова, С. С. Антигипоксическая активность 2,5-диарил-8,8- диметил-3,6,7,8-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-<яе]хиннолин-3-онов / С. С. Зыкова, К. В. Намятова, К. Л. Ганькова [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - Т. 11, № S4. - С. 22-26. - DOI 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-22-26.

168. Studies on the Reactions of Cyclic Oxalyl Compounds with Hydrazines or Hydrazones II: Synthesis and Reactions of 4-Benzoyl-1-(3-nitrophenyl)-5-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic Acid / A. Sener, R. Kasimogullari, M. K. Sener [a. e.] // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2002. - Vol. 39, № 5. - P. 869-875. - DOI https://doi.org/10.1002/jhet.5570390503.

169. Studies on reactions of cyclic oxalyl compounds with hydrazines or hydrazones. 2*. synthesis and reactions of 4-benzoyl1-(4-nitrophenyl)- 5-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid / A. Sener, R. Kasimogullari, M. K. Sener, H. Genc // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2004. - Vol. 40, № 8.

- P. 1039-1046. - DOI https://doi.org/10.1023/B:COHC. 0000046695.00178.79.

170. Synthesis (Germany) / M. Nakka, R. Tadikonda, S. Rayavarapu [a. e.]. -2015. - Vol. 47, № 4. - P. 517-525. - DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0034-1378909.

171. Efficient synthesis of P-amino-a,P-unsaturated carbonyl compounds / Z. Yuanhong, Z. Jingfeng, Z. Yongyun [a. e.] // New Journal of Chemistry. - 2005. -Vol. 29, № 6. - P. 769-772.

172. Rearrangement studies with C14. II. The preparation of 2-phenylethyl halides / C. C. Lee, W. T. Spinks // Canadian Journal of Chemistry. - 1954. - Vol. 32. - P. 1005-1011.

173. Sur la P-phenoethylhydrazine / E. Votocek, O. Leminger // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. - 1932. - Vol. 4. - P. 271-276.

174. Вейганд, К. Методы эксперимента в органической химии. Ч. 2 / К. Вейганд. - Москва : ИЛ, 1952. - С. 263.

175. Supplimentary materials to «Redox properties of alkyl-substituted 4-aryl-2,4-dioxobutanoic acids» / I. N. Cvijetic, T. Z. Verbic, B. J. Drakulic [a. e.] // Journal of the Serbian Chemical Society. - 2017. - Vol. 82, № 3. - P. 158-187.

176. Зыкова, С. С. Антирадикальная активность 2,5-диарил-8,8- диметил-3,6,7,8-тетрагидро-2H-пиридо[4,3,2-de]циннолин-3-онов / С. С. Зыкова, К. В. Намятова, Е. А. Лысцова, С. Н. Шуров // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2023. - Т. 26, № 2. - С. 28-31. -DOI 10.29296/25877313-2023-02-04.

177. Зыкова, С. С. Антиоксидантная активность 2-арил-7,7-диметил- 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот / С. С. Зыкова, К. В. Намятова, Д. С. Овчинников, С. Н. Шуров // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2023. - Т. 26, № 11. - С. 27-31. -DOI 10.29296/25877313-2023-11-05.

178. Шуров, С. Н. Синтез и противомикробная активность 2,5-диарил-8,8-диметил-3,6,7,8-тетрагидро-2Я-пиридо[4,3,2-^е]циннолин-3-онов / С. Н. Шуров, Е. А. Лысцова, С. С. Зыкова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2023. - Т. 57, № 5. - С. 14-18. - DOI 10.30906/0023-1134-2023-57-514-18.

179. Benchmarking Alpha Foldenabled molecular docking predictions for antibiotic discovery / F. Wong, A. Krishnan, E. J. Zheng [a. e.] // Molecular Systems Biology. - 2022. - Vol. 18, № 9. - P. 11081. - DOI 10.15252/msb.202211081. PMID: 36065847. PMCID: PMC9446081.

180. DNA topoisomerases / N. G. Bush, K. Evans-Roberts, A. Maxwell // EcoSal Plus. - 2015. - Vol. 6, № 2. - DOI 10.1128/ecosalplus.ESP-0010-2014. PMID: 26435256.

o coon

cm-1

Name Description

s

F ô a

CD

n

о о

О)

to s

К

О)

M S

¡a p

а g

О *

И

И

а

и

1271 69ст-1 1244.1 Зет-1 1258.53ст-1

2000

1500

1000

4P SI nímat-hyl Sulfoxides

^38.01 -—32.48

-21.03

-169.11 -164.27 -158.95

143.90 ^-136.84 л130.38 ¿-128.80 ^127.23 —121.96 ^115.87

—196.13

щ кинэни^зоэ dxM3nO"3£I dp\[K 'Z

3. Акт внедрения в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры общей патологии (ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего образования «Казанский государственный медицинский университет»

УТВЕРЖДАЮ Ректор ФГБОУ BÖ Казанский ГМУ Минздрава России

_^/Х^ A.C. Созинов

«а?.» Ш-м 20ИМ г.

АКТ

внедрения в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры общей патологии результатов диссертационной работы Намятовой Кристины Витальевны на тему «Синтези биологическая активность 2-арил-5-оЕсо-5,6,7,8-тетращдрохинолин-4-карбоновых кислот и продуй о в их реакции с гидразинами», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 3.4.2. -Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Комиссия в составе сотрудников кафедры общей патологии: д.м.н., профессора, заведующего кафедры общей патологии Бойчука Сергея Васильевича, д.м.н., профессора кафедры общей патологии Мухутдиновой Фариды Ибрагимовны, д.м.н., профессора кафедры общей патологии Зубаировой Ляйли Диляверовны подтверждает использование информационных материалов результатов исследования Намятовой К.В. в научно-исследовательской работе студентов, ординаторов, аспирантов, соискателей кафедры общей патологии для изучения антиоксидантной, антигипоксической, цитотоксической активности новых биологически активных соединений, а также в учебный процесс с целью углубления знаний студентов в области механизмов действия соединений, обладающих вышеперечисленными активностями.

Форма внедрения: экспериментальные работы на кафедре общей патологии, лекционные и практические занятия.

Автор предложения: ассистент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России Намятова К.В.

Ответственный за внедрение: Заведующий кафедрой общей патологии ФГБОУ ВО Казанского ГМУ Минздрава России д.м.н., профессор

Бойчук С.В.

4. Акт внедрения в научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России)