Синтез и исследование свойств перфторалкил- и полигалогенсодержащих производных адамантана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гладких Борис Павлович

• Гладких Борис Павлович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Гладких Борис Павлович

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Синтез и свойства моно- и полигалогенсодержащих производных адамантана

1.1 Методы синтеза галогенсодержащих производных адамантана

1.2 Методы синтеза трифторметиладамантана и его производных

1.3 Методы синтеза трифторметоксиадамантанов и их производных

1.4 Методы введения адамантильного заместителя при синтезе моно- и полигалогенадамантилсодержащих эфиров

1.5 Применение галогенсодержащих производных адамантана

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Реакции 1,3-ДГА с моно- и полигалогенсодержащими субстратами

2.1.1 Синтез адамантиловых эфиров полифторированных спиртов

2.1.2 Реакция 1,3-дегидроадамантана с 2,2,2-трифторацетамидом и трифторуксусной кислотой

2.1.3 Синтез и гидролиз этиловых эфиров адамантан-1-ил-2-фтор- и 2,2-дифторацетатов

2.1.4 Синтез 1-иод-(3-перфторалкил)адамантанов и 1-хлор-3-(пентафторфенил)адамантана

2.2 Химические превращения 1-иод-(3-перфторалкил)адамантанов

2.3 Синтез моно- и полифторадамантанкарбоновых кислот

2.4 Синтез 1 -(3 -(5-,7-)-галоген(полигалоген)адамантан-1 -ил)-3 -изоцианатов

2.5 Синтез 1 -(3-(5-,7-)-галоген(полигалоген)адамантан-1 -ил)-3-Я-мочевин и димочевин

2.6 Исследование физических свойств мочевин - потенциальных ингибиторов

2.7 Исследование ингибирующей активности мочевин в отношении растворимой эпоксидгидролазы hsEH

2.8 Молекулярный докинг мочевин в отношении мишеней, участвующих в индуцировании воспаления

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Синтез адамантиловых эфиров перфторированных спиртов

3.2 Синтез этил 2-(адамантан-1-ил)-2-фтор- и 2,2-дифторацетатов и их гидролиз

3.3 Синтез 1-иод-(3-перфторалкил)адамантанов и 1-хлор-3-(пентафторфенил)адамантана

3.4 Синтез 3-(перфторалкил)-1-аминоадамантанов

3.5 Синтез 3 -(перфторалкил)адамантан-1 -олов

3.6 Синтез 3-(моно- и полифтор)адамантан-1-илкарбоновых кислот

3.7 Синтез прекурсоров адамантилсодержащих карбоновых кислот

3.8 Синтез (1-моно- и полигалоген)-3-изоцианатоадамантанов

3.9 Синтез 1-[(3-моно-и полигалоген)адамантан-1-ил)метил]-3-R-мочевин и 1,1'-(алкан- 1,п-диил)бис{3 -[(3 -моно-(полигалоген)адамантан-1 -ил)-метил] мочевин

3.10 Синтез 1,3 -бис-((3-фторадамантан-1 -ил)-, 1, 3-бис-((3,5-дифторадамантан-1-ил)-, 1,3-бис-((3,5,7-трифторадамантан-1-ил)- и 1,3-бис-((3-фторадамантан-1 -ил)метил)мочевин

3.11 Методика определения ингибирующей активности полученных соединений в отношение hsEH

3.13 Методика расчета коэффициента липофильности полученных соединений

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОИ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и исследование свойств перфторалкил- и полигалогенсодержащих производных адамантана»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В настоящее время химия производных адамантана представлена преимущественно различными классами соединений, содержащими незамещенный адамантильный заместитель или содержащий алкильные (арильные, гетарильные) заместители в узловых положениях. Особое место среди них занимают производные адамантана - как потенциальные лекарственные препараты, благодаря явно выраженной липофильной природе адамантильного заместителя, интерес к которым постоянно растет.

Следует отметить, что химия производных адамантана с перфторалкильными (арильными) группами или полигалогензамещенным адамантильным заместителем является малоизученной областью органической химии. Однако, введение даже одного атома галогена в адамантильный заместитель, может эффективно влиять на конформацию, рКа, внутреннюю активность, проницаемость через мембраны, метаболические пути и фармакокинетические свойства полученных соединений.

Липофильность — еще одна важная проблема при разработке лекарств. Введение атомов галогена (Б или С1) в структуру соединения в большинстве случаев обеспечивает умеренную липофильность. Атомы галогенов могут улучшить липофильное связывание и образовывать, например, дополнительные С1-п связи с ароматическими фрагментами. Таким образом, галогенсодержащие молекулы имеют больше возможных путей связывания и могут быть значительно более эффективными, по сравнению с соединениями, не содержащими такие атомы.

Существенно изменяются эксплуатационные показатели галогенсодержащих соединений, особенно содержащих атомы фтора, расширяя области их применения.

В этой связи, актуальным является разработка методов получения различных полигалогензамещенных производных адамантана, в т.ч. содержащих перфторалкильныные группы: эфиров, амидов, аминов, спиртов, кислот и изоцианатов, 1,3-дизамещенных мочевин и димочевин.

Степень разработанности темы исследования. К настоящему времени известны методы введения атомов галогена в адамантильный фрагмент, в том числе, для получения полигалогензамещенных производных адамантана. Одними из ведущих научных школ по разработке методов синтеза производных адамантана являются научные школы Барри Троста (универстет Стэнфорд, США), Кириакоса Николау (университет Райса, США), Стивена Бухвальда (Массачусутский университет, США). Известные способы подразумевают использование дорогостоящих катализаторов, «жестких» условий синтеза, большой продолжительности реакций. Однако в литературе не описаны одностадийные способы введения моно- и полигалогеналкильных заместителей в структуру адамантана с образованием 1,3-дизамещенных производных адамантана. Отсутствуют сведения о получении некоторых классов соединений, например, изоцианатов, мочевин, содержащих полигалогензамещенный адамантильный заместитель. Также, отсутствуют данные по регулированию липофильности и метаболической устойчивости мочевин, с полигалогензамещенным адамантильным заместителем, как потенциальных ингибиторов эпоксидгидролазы.

Цель работы. Разработка эффективных методов синтеза перфторалкил-, моно- и полифторированных производных адамантана и иследование их дальнейших превращений для получения эффективных ингибиторов ИбБИ, р38 МАРК и с-Яа£

Основные решаемые задачи:

- исследование реакций 1,3-дегидроадамантана (1,3-ДГА) с перфторированными спиртами;

- исследование реакций 1,3-дегидроадамантана (1,3-ДГА) с моно- и дифторэтилацетатами и изучение гидролиза полученных продуктов;

- исследование реакций 1,3-дегидроадамантана (1,3-ДГА) с перфторалкилиодидами;

- изучение реакций замещения атома иода в (3-перфторалкил)-1-иодадамантанов;

- синтез моно- и полигалогенадамантилкарбоновых кислот и производных на их основе - изоцианатов и мочевин;

- исследование свойств и ингибирующей активности в отношении hsEH мочевин и установление зависимостей типа «структура-активность»;

- молекулярный докинг и молекулярно-динамическое моделирование мочевин в отношении мишеней р38 МАРК и с^а£, участвующих в сигнальных путях, индуцированных воспалением.

Научная новизна работы

Разработан одностадийный метод получения (3 -перфторалкил)-1-иодадамантанов реакцией внедрения 1,3-ДГА по связи С-1 в перфторированных йодалканах, с выходами до 95%.

Впервые проведены реакции гидролиза и аминолиза связи С-I адамантильной группы, содержащей в узловом положении перфторалкильные заместители.

Установлено, что в зависимости от используемого основания гидролиз этилового эфира (адамантан-1-ил)-2-фторацетата потекает одновременно по связи С-Р и сложноэфирной группе, либо только по последней. Разработан способ получения труднодоступной 2-(адамантан-1-ил)гликолевой кислоты.

Разработаны способы получения новых изоцианатов, содержащих 3,5-и 3,5,7-полигалогенсодержащие адамантильные группы с выходами до 90%.

Установлены зависимости «структура-свойства» от числа и вида атомов галогена в липофильной адамантильной группе, позволяющие прогнозировать свойства ингибиторов.

Впервые установлено, что введение атомов фтора или хлора в адамантильный заместитель существенно усиливают межмолекулярные взаимодействия липофильной части ингибитора, в том числе за счет С1-п

связывания. Методом молекулярного докинга и молекулярно-динамического моделирования установлено эффективное связывание 4-((4-(3-(3,5-дихлор-адамантан-1-ил)уреидо)циклогексил)окси)бензойной кислоты с новыми мишенями p38 MAPK и c-Raf, играющими важную роль в индуцировании воспалительных состояний.

Личный вклад автора заключается в исследовании реакций с участием 1,3-ДГА с перфторированными спиртами, трифторуксусной кислотой и ее амидом, перфторалкилиодидами; изучении химических превращений (3-перфторалкил)-1-иодадамантанов; принимал участие в разработке one pot синтезов моно- и полигалогензамещенных адамантилкарбоновых кислот, изоцианатов и мочевин на их основе. Проводилось обобщение и обсуждение литературных данных по теме исследования; изучение свойств полученных веществ; проведение инструментальных исследований методом хромато-масс-спектрометрии; анализа и расшифровки спектров 1Н, 13С, 19F ЯМР спектроскопии; молекулярно-динамических расчетов и анализе результатов; подготовке рукописей статей, представлении результатов на конференциях различного уровня.

Теоретическая и практическая значимость.

Впервые установлен факт некаталитического расщепления связи С-I в перфториодалканах под действием 1,3-ДГА с образованием труднодоступных (3-перфторалкил)-1-иодадамантанов с выходами до 95%. Аналогичное расщепление происходит также по связи С-С1 у пентафторхлорбензола. Разработан one pot синтез моно- и полигалогензамещенных адамантилкарбоновых кислот и изоцианатов на их основе. Созданы новые ингибиторы hsEH, с активностью в дапазоне пикомолярных концентраций, повышенной водорастворимостью и пониженной температурой плавления. Методом молекулярного докинга и молекулярно-динамического моделирования установлено, что введение атомов фтора или хлора в адамантильный заместитель существенно

усиливают межмолекулярные взаимодействия липофильной части ингибитора, в том числе за счет Cl-n связывания.

Методология и методы исследования. Методология работы заключается в разработке оригинальных и эффективных методов получения новых веществ с практически полезными свойствами и их целенаправленном синтезе. При исследовании реакций, изучении свойств и строения соединений использовались методы масс- и хроматомасс-спектрометрии, !Н, 13С, 19F ЯМР-спектроскопии, элементного анализа, ТСХ.

Значения IC50 в отношении hsEH были определены по усовершенствованной методике на кафедре Энтомологии и нематологии Калифорнийского университета в Дэвисе, США (Department of Entomology аnd Nematology, University of California, Davis, USA). Ингибирующая активность IC50 in vitro измерялась флуоресцентным методом на очищенной рекомбинантной hsEH. Коэффициент липофильности cLogP в системе октанол-вода был рассчитан при помощи онлайн сервиса «Molinspiration». Докинг лигандов и молекулярно-динамическое моделирование выполнены c использованием программы Maestro Schrodinger. Положения, выносимые на защиту:

- методы получения адамантиловых эфиров полифторированных спиртов;

- синтез и гидролиз этиловых эфиров адамантан-1-ил-2-фтор- и 2,2-дифторацетатов;

- методы получения [3-перфторалкил(фенил)]-1-иод(хлор)адамантанов реакцией 1,3-ДГА с перфторированными йодалканами и пентафторфенилхлоридом;

- химические превращения 3-иод-1-перфторадамантанов;

- синтез моно- и полифторадамантанкарбоновых кислот;

- синтез 1-(3-(5-,7-)-галоген(полигалоген)адамантан-1-ил)-3-изоциана-тов, мочевин и димочевин;

- результаты исследований физических свойств и ингибирующей активности мочевин - потенциальных ингибиторов;

- компьютерное моделирование синтезированных соединений в отношении мишеней (p38 MAPK, hsEH, c-Raf), играющими важную роль в индуцировании воспалительных процессов;

- новые типы ингибиторов, проявляющие высокую активность в отношении hsEH в области пикомолярных концентраций. Достоверность полученных результатов обусловлена

использованием современных средств анализа и установления структуры соединений и независимой экспертной оценкой их биологической активности, широкой апробацией результатов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на конференциях: Марковниковский конгресс по органической химии (г. Москва-Казань, 2019); Ломоносов 2021 и 2022, Секция «Химия»; VI Северо-Кавказский Симпозиум по органической химии (NCOCS 2022, г. Ставрополь), 6-я Российская конференция по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия», 1-4 июля 2024, Нижний Новгород, Россия.

Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 7 статей, зарегистрированых в базах Scopus и Web of Science, в т.ч. 2 статьи в журналах из Q1, из них 5 статей в научных журналах, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, рекомендованных ВАК, 4 тезиса докладов, получен 1 патент РФ.

Обьем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов из трех глав: экспериментальной части; заключения, списка литературы. Работа изложена на 106 стр. машинописного текста, содержит 2 таблицы, 11 рисунков.

Благодарности. Автор выражает благодарность за помощь при выполнении иследований д.х.н., профессору Зефировой О.Н., к.х.н.

Зефирову Н.А. (МГУ им. М.В. Ломоносова), д.х.н., доценту Мохову В.М. (ВолгГТУ), д.х.н. Далингеру И.Л., к.х.н. Шкиневой Т.К. (ИОХ РАН им. Н.Д. Зелинского), к.х.н. Данилову Д.В., Дьяченко В.С. (ВПИ (филиал) ВолгГТУ). Автор благодарит д.х.н., доцента Бурмистрова В.В., профессора К. Мориссье и профессора Б.Д. Хэммока за помощь в получение данных по ингибирующей активности соединений и обобщении результатов исследования.

Работа выполнялась при финансовой поддержке РНФ (Грант № 21-7320123).

1 СИНТЕЗ И СВОЙСТВА МОНО- И ПОЛИГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА

(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Производные адамантана, содержащие различные функциональные группы, являются потенциальными лекарственными препаратами против гепатита С, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), а также могут использоваться, как противовирусные средства [1]. Биологическая активность таких соединений обусловлена высокой липофильностью адамантанового фрагмента, являющегося жесткой и свободной от напряжений молекулой одновременно. Некоторые производные адамантана используются в медицине как лекарственные средства, такие как римантадин и амантадин, а адамантилсодержащие 1,3- и 1,3,3-дизамещенные мочевины подвергаются постоянным исследованиям в качестве ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы sEH [2].

Ингибирование растворимой эпоксидгидролазы человека sEH с помощью мишень-ориентированных ингибиторов, может оказывать благоприятное влияние на лечение сердечнососудистых заболеваний и болезней мочевыделительной системы [3-5], а также использоваться как противовоспалительные средства и потенциальные лекарственные препараты подавляющие невропатические боли [6-9].

Около 4 тысяч дизамещенных мочевин было синтезировано на данный момент, содержащих различные ароматические и гетероциклические фрагменты [10]. Большое количество полученных ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы sEH являются адамантилсодержащими мочевинами с уреидным фармакофорным центром.

В медицинской химии в конструировании биологически активных структур широко используются методы, основанные на биоизостерической замене различных групп [11]. Такие замены позволяют регулировать не только биологическую активность, но и химическую и термическую устойчивость исследуемых молекул. Прекрасным биоизостером для такой

замены служит атом фтора.

Размер атома фтора подобен размеру атом водорода, но длина связи С-Р больше похожа на длину связи карбонила С=0. Кроме того, из-за электроотрицательности фтора связь поляризована. Эти свойства в сочетании с прочность связи С-Р (105,4 ккал/моль), сделали фтор полезным биоизостером для различных функциональных групп, включая водороды, карбонилы и нитрилы. Наличие атома фтора в молекуле может изменять конформационную структуру, поскольку для фтора предпочтительна «грубая» связь с некоторыми заместителями, обеспечивающая стабилизацию энергии свыше 1 ккал/моль.

Для улучшения химических, термических и метаболических свойств ингибиторов бБИ, были предложены инновационные подходы к получению потенциальных ингибиторов:

- биоизостерическая замена атомов водорода на атомы галогенов в адамантильном радикале;

- введение атомов галогена в узловые положения адамантана и исследование влияния их природы на биологические и метаболические свойства синтезированных соединений;

- введение галогензамещенных арильных и алкильных фрагментов в качестве вторичных фармакофорных центров.

1.1 Методы синтеза галогенсодержащих производных адамантана

В литературе известны примеры по изменению биологической активности соединений при введении атомов галогенов, например, атома фтора в их структуру [12]. Такой эффект объясняется тем, что атом фтора является биоизостером атома водорода [13], имея крайне близкие атомарные размеры, он, однако, является сильным акцептором электронов.

Следует отметить, что в настоящее время ряд фторсодержащих ингибиторов растворимой эпоксидгидролазы человека бБИ уреидного типа проявляют высокую ингибирующую активность, и имеют повышенную метаболическую устойчивость [14,15]. Один из таких ингибиторов (^)-1-(3-

фтор-4-(трифторметокси)фенил)-3-(1-(2-метилбутаноил)пиперидин-4-ил)мочевина) находится на стадии клинических испытаний [16].

Авторы [17] использовали для введения фтора в узловое положение адамантанового фрагмента фторирующий агент - 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октанбис(тетрафторборат) ^е!еС;йиогТМ):

Selectfluor: Шч/ ЧВр4 /С1 ,--7N selectfluor

р__N+~/ Г/ I NaN0"

\/ / \ /7 Electrochemical -' ^ \У C(sp3-H)fluorination

R = ОН, СООН, NHAc

Выходы целевых продуктов составляют до 64%. Реакцию проводят в электролитической ячейке.

В другой работе [18] авторы также используют в качестве фторирующего агента Selectfluor, но реакция проводится в среде инертного газа - аргона.

Авторами [19] предлагается получение фторадамантилсодержащих кислот и моноамидов из 3-гидроксиадамант-1-ил карбоновой кислоты с использованием в качестве фторирующего агента 1-^^-диэтиламино)-1,1,2-трифтор-2-хлорэтана (DATE):

СООН ^ COF ^ CONH2

NH4OH

СООН

3-Гидрокси-1-адамантилкарбоновую кислоту добавляли порциями к 1-^^-диэтиламино)-1.1,2- трифтор-2-хлорэтану. Происходил нагрев исходной смеси, из-за сильного экзотермического эффекта реакции. После того как все исходные вещества растворились, смеси давали остыть до комнатной температуры, массу растворяли в эфире и гидролизовали с помощью гидроксида натрия. Получали 3-фтор-1-адамантилкарбоновую кислоту с

выходом 83%.

Известен метод [20] введения атома фтора в производные адамантана с помощью пентафторида йода:

(Н)Р 70%

Я = Н, Ме, СООМе, СН2ОАс

Реакция проводится в среде дихлорметана при 0°С в течение 12 ч . Продукты экстрагируют безводным диэтиловым эфиром. Органические слои промывают тиосульфатом натрия Na2S2Oз и сушат сульфатом магния MgSO4. Выходы полученных соединений составляют до 90%. Также, в данных условиях синтеза образуется продукт присоединения двух атомов фтора во второе положение адамантана, с выходом 70%.

Этими же авторами описан электрохимический метод получения фторпроизводных адамантана:

Я = Н, Ме, СООМе, СН2ОАс, СК 61-92%

Реакцию фторирования проводили в смеси 2:1 EtзN-5HF и СН202 (0,08 М) при 35 °С.

В литературе описан метод [26] получения 3-фторадамантилкарбоновой кислоты из 3-гидроксиадамантилкарбоновой кислоты. В качестве фторирующего агента использовался тетрафторид серы SF4.

В автоклав из нержавеющей стали загружали 3-гидроксиадамантан-1-карбоновую кислоту и воду. Автоклав вакуумировали и охлаждали до -178°С жидким азотом. Затем в него конденсировали SF4. Автоклав закрывали и

производили перемешивание при 40°С в течение 24 ч . После этого автоклав охлаждали и отгоняли газообразные продукты. Смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором Na2COз, сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении, получая 3-фторадамантилкарбоновую кислоту с выходом 95%. Существенным недостатком такого метода является проведение синтеза при критически низких температурах (-178°С).

Авторы [21] повествуют о синтезе моно-, ди- и трифторадамантил производных. Для основных модификаций использовался метиловый эфир адамантилкарбоной кислоты:

Условия реакции: 1. HNO3, H2SO4, 4-30°С, 2ч., далее EtOAc/H2O, (N^bCO, 4°С to RT, 4ч. 76%; 2. Deoxy-fluor, CHCb, -78°С, 2ч.; 3. NaOH, MeOH, А, 4ч.; 4. 1) CDI, THF, rt, 1ч., далее NH4OH (aq.), rt, 4 ч.; 2) LiAlH4, THF, А, 21ч.; 5. 2-хлор-5-метоксибензойная кислота, PyBOP, DIPEA, CH2Cl2, 18ч.; 6. 1) KMnO4, KOH, H2O, А, 2-21 ч., далее HCl; 2) H2SO4, MeOH, А, 2ч.

На 1 стадии из метилового эфира адамантилкарбоновой кислоты получали метил 3-гидроксиадамантан-1-карбоксилат. Концентрированную азотную кислоту (70%) добавляли по каплям к концентрированной серной кислоте (98%) на льду. Метил адамантан-1-карбоксилат добавляли порциями к раствору кислот на ледяной бане при интенсивном перемешивании. Лед удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в

течение 2 ч . Реакционную смесь медленно добавляли к охлажденному льдом раствору этилацетата, воды и карбамида. Ледяную баню убирали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч . Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои промывали водой, водным раствором карбоната натрия N2003 (10%) до щелочного состояния, а затем раствором хлорида натрия N01. Органический слой сушили над сульфатом магния М£Б04 и упаривали досуха на роторном испарителе с получением метил 3-гидроксиадамантан-1-карбоксилата в виде масла с выходом 76%.

На 2 стадии [бис(2-метоксиэтил)амино]трифторид серы (Беоху-йиог) в безводном хлороформе охлаждали до -78 °С в атмосфере азота. По каплям добавляли метилгидроксиадамантанкарбоксилат, растворенный в безводном хлороформе при перемешивании и раствору давали нагреться до комнатной температуры, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 -2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Добавляли дихлорметан и после прекращения кипения собирали органический слой и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили сульфатом магния MgSO4, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе. Очистку проводили флеш-хроматографией. Выход метил 3-фторадамантан-1-карбоксилата составил 90%.

Далее на 3 стадии водный гидроксид натрия (1М) добавляли к метил 3-фторадамантан-1-карбоксилату, растворенному в метаноле, и раствор кипятили с обратным холодильником до завершения реакции (2-3 ч) по данным ТСХ (этиловый спирт, 1:9). Метанол удаляли на роторном испарителе, затем добавляли воду и диэтиловый эфир. Водный слой собирали и подкисляли до рН=1. Образовавшийся белый осадок экстрагировали этилацетатом, сушили MgS04, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе. Выход 3-фторадамантилкарбоновой кислоты составил 88%. Продукт был использован на следующих стадиях без

дополнительной очистки.

На 4 стадии 3-фторадамантилкарбоновую кислоту и 1,1'-карбонилдиимидазол перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в ТГФ в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали на льду, затем добавляли водный раствор аммиака (28%). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, позволяя раствору нагреться до комнатной температуры. Растворитель удаляли на роторном испарителе, а остаток растворяли в дихлорметане CH2CI2 и промывали водным раствором гидроксида натрия NaOH (1М), затем добавляли соляную кислоту HCl (1М) и воду. Органический слой сушили MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 3-фторадамантилкарбоксамида с выходом 95%. Далее раствор 3-фторадамантилкарбоксамида в ТГФ обрабатывали алюмогидридом лития LiAlH4 при 0 °C и перемешивали в атмосфере N2 при нагревании до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь кипяли с обратным холодильником в течение 16 ч., а затем охлаждали на льду. Добавляли по каплям охлажденную воду при интенсивном перемешивании, а затем водный раствор гидроксид натрия NaOH (15%) и дополнительное количество воды. Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре до тех пор, пока не прекратится вскипание, и серый порошок не станет белым. Раствор сушили сульфатом магния MgSO4, а затем фильтровали. Осадок промывали дополнительным количеством дихлорметана CH2Cl2. Фильтраты объединяли, затем очищали двумя вариантами:

1) объединенные органические слои упаривают на роторном испарителе с получением желто-оранжевого масла. Это масло очищают флэш-хроматографией.

2) при длительном хранении (более 1 недели) гидрохлоридная соль более стабильна и объединенные органические слои промывают NaOH (1М), затем H2O, затем сушат сульфатом магния MgSO4, фильтруют и упаривают досуха на роторном испарителе. Полученный фильтрат обрабатывают HCl в диоксане (4М). В результате белый осадок собирали фильтрованием и

промывали диэтиловым эфиром Е112О с получением гидрохлорида 3-фторадамантан-1-илметиламина с выходом 81%.

На 5 стадии (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат (РуВОР) добавляли к раствору 3-фторадамантан-1-илметиламина, 2-хлор-5-метоксибензойной кислоты и диизопропилэтиламин (В1РЕЛ), растворенный в дихлорметане 0Н2012. Реакцию перемешивали в течение ночи (18 ч) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь промывали водным раствором соляной кислоты Н01 (1М), затем водным раствором гидроксида натрия №0Н (1М), затем водой. Органический слой сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха на роторном испарителе. Полученный остаток флэш-хроматографировали (1:3 этилацетат:гексан) с получением К-(3-фторадамантан-1-илметил)-2-хлор-5-метоксибензамида с выходом 73%.

На 6 стадии гидроксид калия и перманганат калия растворяли в воде и нагревали до 50-60°С при перемешивании. Через 30 мин создавали высокую скорость перемешивания, а 3-фторадамантилкарбоновую кислоту добавляли порциями таким образом, чтобы каждая порция растворялась в растворе перед следующей порцией. Скорость перемешивания уменьшали, и реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником до тех пор, пока интенсивное пурпурное окрашивание не сменилось коричневым. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем помещали на ледяную баню. Добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту при перемешивании, что приводило к образованию белого осадка и газовыделению. Далее добавляется бисульфит натрия порциями, пока черный раствор не станет белым. Продукт и неизрасходованную исходную кислоту извлекали 10%-м метанолом в растворе этилацетата, сушили над сульфатом магния MgS04, а затем растворитель удаляли на роторном испарение. Выход 3-фтор-5-гидроксиадамантилкарбоновой кислоты 63%. Далее концентрированную серную кислоту добавляли к 3-фтор-5-гидроксиадамантилкарбоновой

кислоте, растворенной в метаноле. Раствор кипятили с обратным холодильником до завершения реакции (2-3 часа) по данным ТСХ (этилацетат:гексан, 1:1). Раствор охлаждали до комнатной температуры и метанол удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате и промывали гидроксидом натрия №ОН (3М). Водный слой промывали с дополнительным количеством этилацетата и органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и выпаривакЬ досуха на роторном испарителе. Очистку проводили флэш-хроматографией. Получали метил-3-фтор-5-гидроксиадамантилкарбоксилат с выходом 63%. Далее все стадии повторяли для получения соответствующих ди- и трифторадамантил производных.

Известна методика [22] получения 3-фторадамантилкарбоновой кислоты из адамантилкарбоновой кислоты.

" СООМе СООН

соон

СООН

СООМе

ОН

он

70%

99%

48%

85%

Условия реакции: 1. KMnO4, KOH, 60°С, 3ч., 70%; 2. TBAHSO4, NHCO3, CH3I, Acetone, 48ч., r.t., 99%; 3. DAST, CH2CI2, 3ч., , -80 °C => 25 °C, 48%; 4. NaOH, MeOH, THF, H2O, 12ч., r.t., 85%.

Фторирование 3-метил 1-гидроксиадамантилкарбоксилата

осуществляли с использованием диэтиламиносульфотрифторида (DAST) при температуре -80°C, с последующим нагреванием смеси до комнатной температуры.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гладких Борис Павлович, 2024 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Wanka L. [et al.] The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives // Chem. Rev. - 2013. - Vol. 113. - P.3516-3604.

2. Hwang S.H. [et al.] Synthesis and biological evaluation of sorafenib- and regorafenib like sEH inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. Vol. 23. -P.3732-3737.

3. Spector A.A. [et al.] Epoxyeicosatrienoic acids (EETs): Metabolism and biochemical function // Prog. Lipid Res. - 2004. Vol. 43. - P.55-90.

4. Fleming I. [et al.] Epoxyeicosatrienoic acids regulate Trp channel-dependent Ca2+ signaling and hyperpolarization in endothelial cells // Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P.2612-2618.

5. (a) Imig J.D. [et al.] Eicosanoids and renal damage in cardiometabolic syndrome // Expert Opin. DrugMetab. Toxicol. - 2008. - Vol. 4. - P. 165-174. (b). Yu Z. [et al.] Soluble epoxide hydrolase regulates hydrolysis of vasoactive epoxyeicosatrienoic acids // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - P.992-998.

6. Spiecker M., Liao J.K. Vascular protective effects of cytochrome P450 epoxygenase-derived eicosanoids // Arch. Biochem. Biophys. - 2005. - Vol. 433. -P.413-420.

7. Imig J.D. [et al.] Soluble epoxide hydrolase inhibition lowers arterial blood pressure in angiotensin II hypertension // Hypertension. - 2002. - Vol. 39. -P.690-694.

8. Imig J.D. [et al.] An orally active epoxide hydrolase inhibitor lowers blood pressure and provides renal protection in salt-sensitive hypertension // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - P.975-981.

9. Decker M., Arand M., Cronin A. Mammalian epoxide hydrolases in xenobiotic metabolism and signalling // Arch. Toxicol. - 2009. - Vol. 83. - P.297-318.

10. Kodani S.D., Hammock B.D. The 2014 Bernard B. Brodie Award lecture - Epoxide hydrolases: Drug metabolism to therapeutics for chronic pain // DrugMetab. Dispos. - 2015. - Vol. 43. - P.788-802.

11. Shishov D.V. [et al.] Synthesis of 5-hydroxy-4-methoxytricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2,4,6-trien-8-one - Precursor of putative bioisosteric colchicine analogues // Mendeleev Commun. - 2014. Vol. 24. - P.370-371.

12. Burmistrov V. [et al] Fluoroaromatic fragments on 1,3-disubstituted ureas enhance soluble epoxide hydrolase inhibition // J. Fluorine Chem. - 2019. -220. - P.48.

13. Xing L., Honda T., Fitz L., Ojima I. Case studies of fluorine in drug discovery // Fluorine in Life Sciences: Pharmaceutic. Med. Diagnost. Agrochem. -2019. - P.181.

14. Liu J. Y., Tsai H. J., Morisseau C., Lango J., Hwang S.H., Watanabe T., Kim I.H., Hammock B.D. Soluble Epoxide Hydrolase as a Therapeutic Target for Pain, Inflammatory and Neurodegenerative Diseases // Biochem. Pharmacol. -2015. - 98. - P.718.

15. Wan D. [et al.] In vitro and in vivo Metabolism of a Potent Inhibitor of Soluble Epoxide Hydrolase, 1-(1-Propionylpiperidin-4-yl)-3-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)urea // Front. Pharmacol., - 2019. - 10. - P.464.

16. Hammock B.D. [et al.] Movement to the Clinic of Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitor EC5026 as an Analgesic for Neuropathic Pain and for Use as a Nonaddictive Opioid Alternative // J. Med. Chem. - 2021. - 64. - P.1856.

17. Takahira Y., Chen M., Kawamata Y., Mykhailiuk P., Nakamura H., Peters B.K., Reisberg S.H., Li C., Chen L., Hoshikawa T., Shibuguchi T., Baran P.S. Electrochemical C(sp3)-H Fluorination // Synlett. - 2019. - 30. - P.1178.

18. Yuuki A. [et al.] Metal-Free Fluorination of C(sp3)-H Bonds Using a Catalytic N-Oxyl Radical // Org. Lett. - 2013. - vol. 15. - P.2160-2163.

19. Anderson G.L. [et al.] Novel Synthesis of 3-Fluoro-1-Aminoadamantane and Some of its Derivatives // Synth. Commun. - 1988. - vol. 18. - P.1967-1974.

20. Hara S. [et al.] Direct Fluorination of Adamantanes with Iodine Pentafluoride // Synthesis. - 2008. - 16. - P.2510-2512.

21. Wilkinson S.M. [et al.] Pharmacological Evaluation of Novel Bioisosteres of an Adamantanyl Benzamide P2X7 Receptor Antagonist // ACS Chem. Neurosci. - 2017. - vol. 8. - P.2374-2380.

22. Kolocouris A. [et al.] Interaction between an Amantadine Analogue and the Transmembrane Portion of the Influenza A M2 Protein in Liposomes Probed by 1H NMR Spectroscopy of the Ligand // J. Med. Chem. - 2004. - vol. 47. -P.4975-4978.

23. Anderson G.L. [et al.] Novel Synthesis of Some 1-N-(3-Fluoroadamantyl) Ureas // Synth. Commun. - 1989. - vol. 19. - P.1955-1964.

24. Coher O. [et al.] From Carboxylic Acids to the Trifluoromethyl Group Using BrFs // Tetrahedron. - 2010. - vol. 66. - P.3579-3582.

25. Moore R.E., Driscoll G.L. J. Org.Chem. - 1978. - vol. 43. - P.4978-

4980.

26. Sorochinskii A. E., Aleksandrov A.M., Kukhar V.P., J. Org. Chem. USSR. - 1982. - vol. 18. - P.204-205.

27. Feldhoff R. [et al.] Darstellung von 1-amino-3-trifluormethyl-adamantan // J. Fluor. Chem. - 1990. - vol. 49. - P.225-229.

28. Zhyhadlo Y.Y. [et al.] Facile synthesis of 3-(trifluoromethyl)adamantane derivatives // J. Fluor. Chem. - 2017. - vol. 201. - P.11-14.

29. Klimochkin Yu. [et al.] One-pot synthesis of cage alcohols // Russ. J. Org. Chem. - 2017. - vol. 53. - P.971-976.

30. Klimochkin Yu. [et al.] ^нтез и химические превращения N-адамантилированных амидов // Russ. J. Org. Chem. - 2022. - vol. 58. - P.669-678.

31. Jian-Bo L. [et al.] Silver-Mediated Oxidative Trifluoromethylation of Alcohols to Alkyl Trifluoromethyl Ethers // Org. Lett. - 2015. - vol. 17. - P.5048-5051.

32. Jorna K. [et al.] Direct Trifluoromethylation of Alcohols Using a Hypervalent Iodosulfoximine Reagent // Chem. - A Europ. J. - 2021. - vol. 27. -P.2638-2642.

33. Knunyats I.L., Khimiyaflora. Sbornik №3. -M.: Nauka. - 1952. - P.343

34. Promyshlennye ftororganicheskie produkty // Spravochnik. B. N. Maksimov, V. G. Barabanov, I. L. Serushkin. - L.: Khimiya. - 1990. - P.464.

35. Murata J. [et al.] Vapor Pressures of Hydrofluoroethers // J. Chem. Eng. Data. - 2002. - 47. - P.911-915.

36. Sekiya A. [et al.] The potential of hydrofluoroethers to replace CFCs, HCFCs and PFCs // J. Fluor. Chem. - 2000. - 101. - P.215-221.

37. W02011/016492A1, Fluorine-containing adamantane derivative and resin compositions containing same / U. Yoshitaka; I. Katsuki, October 02. 2011.

38. Andrienko O. [et al.] Practical methods of introducing fluorine into organic compounds // Tomsk: Publishing house NTL. - 2010. - P.176

39. Бутов Г. М., Мохов В. М. Адамантилирование насыщенных азотсодержащих гетероциклов //Журнал органической химии. - 2014. - T. 50. - C.447-448.

40. Таразанова С.В. [и др.] Теория и практика получения адамантиларенов //Химия нефти. - 2018. - T. 58. - C.895-904.

41. U.S. Patent US5015758A, Process for the preparation of 1-adamantane derivatives / Pilgrim, W. R.; Lagiere, J., May 14. 1991.

42. Mloston G. [et al.] Synthesis and selected transformations of 2-unsubstituted 1-(adamantyloxy)imidazole 3-oxides: straightforward access to non-symmetric 1,3-dialkoxyimidazolium salts // Beilstein J. Org. Chem. - 2019. - Vol. 15. - P.497-505.

43. Rahimov A.I. [et al.] Synthesis 1-perfluoroferivates of adamantane // Russ. J. Gen. Chem. - 2011. - vol. 81. - P.274-276.

44. Mokhov V.M., Burmistrov V.V., Butov G.M., Russ. J. Org. Chem. -2016. - vol. 52. - P.1118.

45. Mokhov V.M. [et al.] Chemical Transformations of Tetracyclo[3.3.1.13,7.01,3]decane (1,3-Dehydroadamantane): IV.1 Reaction of 1,3-Dehydroadamantane with Dicarboxylic Acids Esters // Russ. J. Org. Chem. -2017. - vol. 53. - P.6.

46. Kogay B.E. [et al.] Reactions of 1.3-dehydroadamantane (3.3.1-propellane system) with ch- and nh-acids // Tetrahedron Lett. - 1983. - vol. 24. -P.613.

47. No B.I. [et al.] Synthesis of Adamantyl-substituted Keto Esters // Russ. J. Org. Chem. - 2003. - vol. 39. - P.1668.

48. Butov G.M. [et al.] Adamantyl-Containing Fluorinated 1,3-Diketones // Russ. J. Org. Chem. - 2008. - vol. 44. - P.1157.

49. Butov G.M., Parshin G.Yu., Kunaev R.U., Mokhov V.M., Izv. VolgGTU. - 2007, - vol. 36, - P.25.

50. No B.I. [et al.] Synthesis of Adamantyl-Containing Cyclic b-Diketones // Russ. J. Org. Chem. - 2002. - vol. 38. - P.1377.

51. Reutov O.A. [et al.] CH-kisloty (CH-Acids) // Moscow:.- Nauka.- 1980.

52. Mokhov V.M. [et al.] Chemical transformations of tetracyclo[3.3.1.1.3,7.0.1,3]decane (1,3-dehydroadamantane): V. Reactions of 1,3-dehydroadamantane with esters of a-halogen-containing carboxylic acids // Russ. J. Org. Chem. - 2017. - 53. - P.1180-1185.

53. Gopalan B. [et al.] Discovery of adamantane based highly potent HDAC inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - 23. - P.2532-2537.

54. Eleftheratos S. [et al.] Interaction between an Amantadine Analogue and the Transmembrane Portion of the Influenza A M2 Protein in Liposomes Probed by 1H NMR Spectroscopy of the Ligand // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - vol. 20. - P.4182-4187.

55. Sampath-Kumar A. [et al.] 1-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-3-adamantan-1-yl-urea (AR9281) as a potent, selective, and orally available soluble epoxide hydrolase inhibitor with efficacy in rodent models of hypertension and dysglycemia // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - vol. 21. - P. 983-988.

56. Rose T. E. [et al.] 1-Aryl-3-(1-acylpiperidin-4-yl)urea Inhibitors of Human and Murine Soluble Epoxide Hydrolase: Structure-Activity Relationships, Pharmacokinetics, and Reduction of Inflammatory Pain // ACS J.Med.Chem. -2010. - 53. - P.7076-7075.

57. Augeri D.J. [et al.] Discovery and Preclinical Profile of Saxagliptin (BMS-477118): A Highly Potent, Long-Acting, Orally Active Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes // J.Med.Chem. -2005. - vol. 48. - P. 5025-5037.

58. Roger S. [et al.] Discovery of a fluorinated 4-oxo-quinoline derivative as a potential positron emission tomography radiotracer for imaging cannabinoid receptor type 2 // J. Neurochem. - 2016. - P. 874-886.

59. Sun S. [et al.] Discovery of Acyl-sulfonamide Nav1.7 Inhibitors GDC-0276 and GDC-0310 // J.Med.Chem. - 2019. - vol. 62. - P. 908-927.

60. Eleftheratos S. [et al.] Interaction of aminoadamantane derivatives with the influenza A virus M2 channel-Docking using a pore blocking model // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - 20. - P.4182-4187.

61. Пат. США 20180297994A1, МПК C07d 471/04, 519/00, A61P 9/04. POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MUSCARINIC M2 RECEPTOR / Henrick Teller; Патентообладатель и заявитель Bayer Pharma Aktiengesellschaft - № 15/735,138; Заявл. 06.06.2016; Опубл. 18.10.2018.

62. Пат. WO 2016/089830A1, МПК A01N43/00. NOVEL TRICYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF MUTANT IDH ENZYMES / Christian Fisher; Патентообладатель и заявитель Merk Sharp and Dohme corp. - № 62/088,272; Заявл. 05.12.2014; Опубл. 09.06.2016.

63. Пат. США 007807700B2, МПК C07d 277/14, 277/18, A61K 31/427. INHIBITORS OF 11-P-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 / Martin Henriksson; Патентообладатель и заявитель Amgen inc. - № 11/819,607; Заявл. 27.01.2007; Опубл. 05.10.2010.

64. Пат. WO 2017/127306A1, МПК A64K 31/015, 31/135, 31/165, C07C 13/28. ADAMATANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF

FILOVIRUS INFECTION / Michael Plewe; Патентообладатель и заявитель ARISAN THERAPEUTICS. - № 62/279,917; Заявл. 18.01.2016; Опубл. 27.07.2017.

65. Chou Y. L. [et al.] Structure-Activity Relationships of Substituted Benzothiophene-Anthranilamide Factor Xa Inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2003. - 13. - P.507-511.

67. Koga H. [et al.] Structure-activity relationships of antibacterial 6,7- and 7,8-disubstituted 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids // J. Med. Chem. - 1980. - 23. - P.1358-1363.

68. Maren T. H. [et al.] A new class of carbonic anhydrase inhibitor // J. Biol. Chem. - 1993. - 268. - P.26233-26239.

69. Hammock B.D. [et al.] Movement to the clinic of soluble epoxide hydrolase inhibitor EC5026 as an analgesic for neuropathic pain and for use as a nonaddictive opioid alternative // J. Med. Chem. - 2021. - 64. - P.1856-1872.

70. Воробьёв, С. И. // Вестник интенсивной терапии. -1996. - № 2. - С.

15-21.

71. Воробьёв, С. И., // Химико-фармацевтический журнал. - 2007. - Т. 41. - С. 46-51.

72. Neese F. The ORCA Program System // Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science. - 2011. - 2. - P.73-78.

73. Hanwell M. D. [et al.] Avogadro: an advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform // J. Cheminform. - 2012. - 4. - P.17.

74. Jaccaud M. [et al.] Fluorine. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. - 2000.

75. Schwartz M. E. [et al.] Ab initio studies of the electronic structures of BH3 BH2F, BHF2 and BF3 // J. Am. Chem. Soc. - 1970. - 92. - P.447-450.

76. a) Hunter L. The C-F bond as a conformational tool in organic and biological chemistry // Beilstein J. Org. Chem. - 2010. - 6. - P.38; b) Hagan D. O. Understanding organofluorine chemistry. An introduction to the C-F bond // Chem. Soc. Rev. - 2008. - 37. - P.308.

77. Cormanich R.A. [et al.] Hyperconjugation Is the Source of Helicity in Perfluorinated n-Alkanes // Angew. Chem. Int. Ed. - 2017. - 56. - P.7867-7870.

78. Burmistrov V. [et al.] Effects of adamantane alterations on soluble epoxide hydrolase inhibition potency, physical properties and metabolic stability // Bioorg. Chem. - 2018. - 76. - P. 510.

79. Delaney J.S. ESOL: estimating aqueous solubility directly from molecular structure // J. Chem. Inf. Comput. Sci. - 2004. - 44. - P.1000-1005.

80. Daina A. [et al.] SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules // Sci Rep. - 2017. - P.42717.

81. Jones P.D. [et al.] Fluorescent substrates for soluble epoxide hydrolase and application to inhibition studies. // Anal. Biochem. - 2005. - 343. - P.66-75.

82. Imai Y.N. [et al.] Cl-pi interactions in protein-ligand complexes // Protein Sci. - 2008. - 17. - P.1129-1137.

83. Oster L. [et al.] Successful generation of structural information for fragment-based drug discovery // Drug Discov. Today. - 2015. - 20. - P.1104-1111.

84. Burmistrov V. [et al.] Bioisosteric substitution of adamantane with bicyclic lipophilic groups improves water solubility of human soluble epoxide hydrolase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2020. - 30. - P.127430.

85. Codony S. [et al.] From the design to the in vivo evaluation of benzohomoadamantane-derived soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of acute pancreatitis // J. Med. Chem. - 2021. - 64. - P. 5429-5446.

86. D'yachenko V.S. [et al] Synthesis and inhibitory activity of 1,3-(adamantan-1(2)-yl)- imidazolidine-2,4,5-triones and 3,3'-(adamantan-1-yl)- bis(1-alkylimidazolidine-2,4,5-triones) // Chem. Heterocyclic Comp. - 2017. - Vol. 53. -P. 1080-1083.