Синтез и свойства производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Миловидова Ангелина Геннадьевна

• Миловидова Ангелина Геннадьевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Миловидова Ангелина Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

РАЗДЕЛ 1. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ С 2-(2-ОКСОПИРРОЛ-3-ИЛИДЕН)МАЛОНОНИТРИЛЬНЫМ ФРАГМЕНТОМ (литературный обзор)

1.1 Получение соединений с 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрильным фрагментом

1.1.1 Формирование конденсированных производных

1.1.1.1 Способы синтеза на основе конденсации Кнёвенагеля

1.1.1.2 Альтернативные способы синтеза бензаннелированных производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила и их гетероаналогов

1.1.1.3 Получение ^замещенных представителей

1.1.2 Синтез производных с 4-экзоциклической двойной С=С связью

1.1.3 Синтез соединений с неконденсированным 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрильным фрагментом

1.2 Химические свойства структур 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрильного ряда

1.2.1 Реакции без раскрытия пиррольного цикла

1.2.2 Превращения с раскрытием пиррольного цикла

РАЗДЕЛ 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НЕКОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(2-ОКСОПИРРОЛ-3-ИЛИДЕН)МАЛОНОНИТРИЛА (обсуждение результатов)

2.1 Синтез производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила

2.1.1 Способы синтеза 4-алкил(арил)замещенных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов

2.1.1.1 Получение 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов - субстратов для синтеза 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов

2.1.1.2 Синтез 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов на основе 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5-трикарбонитрилов

2.1.2 Получение производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила с электроноакцепторной группой в четвертом положении

2.1.3 Формирование ^замещенных производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила

2.1.4 Синтез производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила на основе у-оксокислот

2.1.5 Получение 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов с нафталиновым фрагментом

2.2 Реакционная способность 2-оксопирролов, содержащих 3-илиденмалононитрильный фрагмент

2.2.1 Взаимодействие 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов с 1,3-дикарбонильными соединениями

2.2.2 Синтез 2-амино-3-цианоизоникотинамидов на основе превращений 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов под действием вторичных аминов

2.2.3 Обратимое присоединение нуклеофилов по атому С-5 производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов

2.2.4 Нуклеофильное ароматическое замещение атома фтора в синтезе донорно-акцепторных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов

2.3 Изучение оптических свойств производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила

2.3.1 Сравнительная характеристика оптических свойств неконденсированных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов с их конденсированными аналогами

2.3.2 Исследование сольватохромных илиден)малононитрилов

свойств

2-(2-оксопиррол-3-

2.3.3 Изучение влияния заместителя в четвертом положении 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов на оптические свойства

2.3.4 Влияние заместителя при ариле 5-арилзамещенных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов на спектры поглощения

2.3.5 Оптическое поглощение пара-аминофенилзамещенных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов

2.3.6 Обратимые перестройки структуры 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов

РАЗДЕЛ 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Формирование 4-алкил(арил)замещенных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов

3.1.1 Синтез 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов (2)

3.1.2 Получение 6-имино-2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5-трикарбонитрилов (4)

3.1.3 Синтез 2-(4-алкил(арил)-2-оксо-1,2-дигидро-3Я-пиррол-3-илиден)малононитрилов (1)

3.2 Синтез 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила с электроноакцепторной группой в четвертом положении

3.2.1 Получение производных 3-аминоакриловой кислоты (8)

3.2.2 Синтез 1Я-пиррол-2,3-дионов (7)

3.2.3 Получение 2-(4-СООЕ^С^-2-оксо-1,2-дигидро-3Я-пиррол-3-илиден)малононитрилов (6)

3.3 Синтез ^арилзамещенных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов

3.3.1 Синтез ^1-диалирпропан-1-иминов (11)

3.3.2 Синтез ^5-диарил-1Я-пиррол-2,3-дионов (12)

3.3.3 Синтез 2-(№арил-2-оксо-1,2-дигидро-3Я-пиррол-3-илиден)малононитрилов (10)

3.4 Получение 4-незамещенных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов

3.4.1 Синтез фуран-2(3Я)-онов (14)

3.4.2 Получение 1,3-дигидро-2Я-пиррол-2-онов (15)

3.4.3 Синтез 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Я-пиррол-3-илиден)малононитрилов (13)

3.5 Синтез 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила с нафталиновым фрагментом

3.5.1 Получение 1Я-бензо^]индол-2,3-диона (18)

3.5.2 Синтез 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Я-бензо^]индол-3-илиден)малононитрила (17)

3.6 Получение 7-амино-1-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]дека-3,6,9-триен-6-карбонитрилов (19)

3.7 Синтез 2-амино-3-цианоизоникотинамидов (20)

3.8 Получение дициано(5-морфолино-2-оксо-2,5-дигидро-1Я-пиррол-3-ил)метанидов морфолиния (21)

3.9 Синтез ^^диалкилфенилсодержащих 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Я-пиррол-3-илиден)малононитрилов (22)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Химия практически значимых гетероциклических соединений является одним из наиболее обширных и активно развивающихся современных научных направлений. Среди большого массива гетероциклических структур 3-илиденпроизводные пиррол-2-она вызывают повышенный интерес исследователей, что обусловлено наличием среди представителей данной группы соединений с различными практически полезными свойствами. Так, среди них имеются биологически активные структуры, например, цитостатики [1] и ингибиторы фосфатазы [2]. Фрагмент 3-илиденпиррол-2-она является частью структуры жизненно важных желчных пигментов, в частности билирубина и его аналогов [3, 4]. В дополнение к этому, ярким представителем группы 3-илиденпроизводных 2-оксопиррола является виолацеин - применяемый в медицине природный антибиотик, проявляющий также трипаноцидное и противоопухолевое действие [5-7]. Кроме того, структуры с фрагментом 3-илиденпиррол-2-она могут быть применены в качестве органических компонентов полевых транзисторов [8] и красителей Пехмана (Pechmann dyes) [9, 10].

Среди 3-илиденпроизводных пиррол-2-она особое место занимают соединения, содержащие 3-илиденмалононитрильный фрагмент. Эта группа органических структур большей частью представлена конденсированными производными, для которых обнаружены различные перспективы практического применения. Например, они могут быть использованы как компоненты материалов органических полевых транзисторов n-типа [11-13], тонкопленочных фотоэлектрических солнечных батарей и термоэлектрических преобразователей [14, 15]. Кроме того, среди конденсированных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов встречаются структуры с биологической активностью, а именно цитостатической [16, 17], антимикробной и фунгицидной [18], а также игнибиторы киназ [19-21] и каспаз [22-25]. Помимо этого, представители данной группы могут выступать в качестве субстратов в синтезе биологически активных веществ [16, 18, 26]. Вышеизложенная практическая значимость

конденсированных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов подтверждает актуальность проведения систематических исследований их менее изученных близких структурных аналогов, в частности неконденсированных 5-арилпроизводных.

Степень разработанности темы исследования. Конденсированные производные 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила являются всесторонне изученной группой гетероциклических соединений. При этом 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилы, не имеющие в структуре конденсированного с пиррольным циклом арильного или гетарильного фрагмента, значительно менее распространены и как следствие малоизучены. Отдельные представители данной группы описаны в качестве промежуточных структур в синтезе различных гетероциклов. Систематического исследования способов синтеза и химических свойств данных соединений не проводилось. Также необходимо отметить, что структуры со свободным КЫН-фрагментом пиррола, благодаря которому данные соединения могут быть вовлечены в кислотно-основные взаимодействия, представлены единичными примерами и не рассматривались в данном аспекте. Помимо этого, оптические свойства неконденсированных производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила, в том числе 5-арилзамещенных, вовсе не освещены в литературе несмотря на их структурное сходство с известными цианосодержащими донорно-акцепторными хромофорами и красителями Пехмана.

Цели и задачи исследования. Целью данного исследования является разработка новых методов синтеза различно функционализированных 5-арилпроизводных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила, изучение их химических свойств и оптического поглощения.

Для достижения поставленной цели, решались следующие задачи:

1. Разработка различных методов синтеза широкого ряда ранее неизвестных соединений с неконденсированным 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрильным фрагментом.

2. Исследование реакционной способности 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов по отношению к нуклеофильным реагентам.

3. Регистрация и анализ спектров поглощения 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов в растворителях различной природы.

4. Подбор условий для осуществления обратимых перестроек структуры 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов, сопровождающихся изменением оптических свойств.

Научная новизна исследования. В ходе научного исследования было синтезировано 88 новых многофункциональных гетероциклических соединений, включая производные пиррола, 8-окса-2-азаспиро[4.5]декана и пиридина.

Осуществлен синтез 4-алкил(арил)-2-(2-оксопиррол-3-

илиден)малононитрилов со свободным КЫН-фрагментом на основе превращений 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов и их защищенных производных - 2,7-диоксабицикло [3.2.1 ]октан-4,4,5-трикарбонитрилов.

Получен ряд 5-арилзамещенных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов с электроноакцепторными заместителями в четвертом положении. В основе метода лежит базирующийся на превращениях замещенных по метильной группе ацетофенонов трехстадийный синтез, на завершающей стадии которого осуществляется взаимодействие производных пиррол-2,3-она с малононитрилом.

Разработан подход к получению 4-незамещенных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов путем трехстадийного синтеза на основе у-оксобутановых кислот. Завершающей стадией процесса является взаимодействие пиррол-2-онов с тетрацианоэтиленом.

Обнаружено, что при взаимодействии 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов с 1,3-дикарбонильными соединениями образуются ранее неизвестные спиропроизводные 2-оксопиррола - 7-амино-1-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]дека-3,6,9-триен-6-карбонитрилы.

На основе начального нуклеофильного присоединения вторичных аминов по С-2 атому 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов с последующей

реализацией АКЯОЯС-процесса синтезированы К,К-диалкилзамещенные 2-амино-3-цианоизоникотинамиды.

Впервые показана возможность присоединения нуклеофилов по атому С-5 гетероцикла 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов с образованием дициано(5-морфолино-2-оксо-2,5-дигидро-1Я-пиррол-3-ил)метанидов морфолиния. Показана обратимость данного процесса, реализуемая термически либо действием кислотных агентов.

Впервые осуществлено нуклеофильное замещение в ароматическом фрагменте при С-5 атоме 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов, приводящее к образованию новых донорно-акцепторных КК

диалкиламинофенилзамещенных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов.

Впервые изучены оптические свойства неконденсированных 2-оксопирролов, содержащих 3-илиденмалононитрильный фрагмент. Найдено, что в зависимости от функционального окружения при С-4 и С-5 атомах пиррола максимумы полос поглощения в этилацетате варьируются в пределах 483-600 нм.

На примере 2-(2-оксо-5-фенилпиррол-3-илиден)малононитрила показано, что неконденсированные производные, по сравнению с конденсированными 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилами, обладают более высоким значением молярного коэффициента экстинкции.

Впервые показано, что 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилы проявляют положительный сольватохромизм. Наибольшие значения молярного коэффициента экстинкции зафиксированы для 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов с К,К-дизамещенным арильным фрагментом в пятом положении.

Впервые исследованы обратимые превращения 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов в растворе под действием аминов. Выяснено, что на основе данных процессов путем задействования как КЫН-фрагмента, так и С-5 атома 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов, становится возможным построение двух- и трехпозиционных контрастных молекулярных систем.

Теоретическая и практическая значимость научной работы.

Разработаны препаративные способы синтеза широкого ряда новых функционализированных производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила, содержащих в структуре различные заместители в положениях 1,4 и 5.

Показана возможность региоселективной модификации 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов под действием нуклеофилов с задействованием различных электрофильных центров, а именно атомов С-2, С-3, С-5, а также заместителя при С-5 атоме пиррольного цикла. Это позволило синтезировать группу 7-амино-1-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]дека-3,6,9-триен-6-карбонитрилов, являющихся структурными аналогами биологически активных производных спироиндола, а также ряд 2-амино-3-цианоизоникотинамидов - представителей труднодоступной группы практически значимых производных пиридина.

Обнаружено, что полученные 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилы, которые являются аналогами известных цианосодержащих донорно-акцепторных хромофоров, представляют собой интенсивно окрашенные соединения, для которых возможно в широких пределах варьировать максимумы поглощения в видимой области спектра, а также осуществлять обратимые молекулярные перестройки структуры. Это делает перспективным исследование возможности их практического использования в качестве красителей, в том числе с обратимо перестраиваемыми цветовыми характеристиками.

Методология и методы исследования. Для установления химического строения полученных соединений использовались современные физико-химические методы, такие как ИК- и ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия и элементный анализ. Первичный контроль полноты протекания реакций и предварительная оценка чистоты полученных продуктов осуществлялись методом тонкослойной хроматографии. В некоторых случаях для точного подтверждения строения молекул применялся рентгеноструктурный анализ монокристалла. Определение показателей оптического поглощения проводились с помощью метода электронной спектроскопии в УФ- и видимой области спектра.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертация соответствует паспорту научной специальности ВАК 1.4.3. Органическая химия (химические науки) в п.1 «Выделение и очистка новых соединений», п.3 «Развитие рациональных путей синтеза сложных молекул» и п.7 «Выявление закономерностей типа «структура - свойство».

Положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся следующие положения:

1. Четыре подхода к синтезу производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила с различным набором функциональных групп в положениях 1,4 и 5 пиррольного цикла.

2. Четыре различных направления модификации с начальным задействованием С-2, С-3 и С-5 атомов 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов, а также заместителя в пятом положении.

3. Сведения по оптическому поглощению 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов, оценка влияния на спектры поглощения заместителей при пиррольном цикле и природы растворителя.

4. Первые примеры построения на основе 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов двух- и трехцветных обратимо перестраиваемых молекулярных систем.

Работа выполнена на кафедре органической и фармацевтической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова».

Личный вклад автора состоит в поиске и систематизации данных научной литературы, планировании, непосредственном выполнении и описании результатов экспериментальной работы, обсуждении и обработке результатов, подготовке материала к опубликованию и представлению полученных данных на конференциях.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов подтверждается применением большого ряда современных методов установления

1 13

химического строения органических соединений, в частности, Н и С ЯМР-, ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия, элементный анализ и тем, что некоторые структуры объектов исследования подвергались рентгеноструктурному анализу монокристалла.

Апробация результатов. Основные результаты научной работы были представлены и обсуждены на следующих конференциях: VI Всероссийская конференция с международным участием «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары - 2017), IX Научная конференция молодых ученых «Инновации в химии: достижения и перспективы» (Москва - 2018), Международная молодежная научная конференция по естественнонаучным и техническим дисциплинам «Научному прогрессу - творчество молодых» (Йошкар-Ола - 2018, 2019), XI Международная конференция молодых ученых по химии «Менделеев - 2019» (Санкт-Петербург - 2019).

Публикации. По результатам работы опубликованы 5 статей в международных и российских научных рецензируемых журналах, включенных в перечень ВАК, 9 тезисов в сборниках трудов всероссийских и международных конференций.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 185 страницах машинописного текста. Работа содержит 75 схем, 42 рисунка, 12 таблиц и состоит из введения, трех разделов, заключения, списка использованных библиографических источников, включающего 172 ссылки.

В первом разделе приведены литературные данные по известным методам синтеза производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила, а также сведения по их реакционной способности при взаимодействии с различными реагентами.

Во втором разделе изложены основные результаты проведенных исследований и их обсуждение. Рассмотрены различные подходы к синтезу неконденсированных представителей 2-(2-оксопиррол-3-

илиден)малононитрильного ряда, приведены результаты исследования их реакционной способности по отношению к нуклеофильным реагентам. Изучены оптические свойства производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила и на

основе полученных данных выявлены основные закономерности влияния структуры исследуемых соединений, растворителя и присутствия кислотно-основных реагентов на спектры поглощения.

В третьем разделе приведены описания экспериментов по синтезу и химическим превращениям 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов и их производных, а также спектральные характеристики полученных соединений, подтверждающие их строение.

Автор выражает благодарность и признательность научным консультантам и коллегам кандидату химических наук, доценту Беликову Михаилу Юрьевичу и кандидату химических наук, доценту Иевлеву Михаилу Юрьевичу за профессиональную помощь, ценные советы, всестороннюю поддержку, активное участие в обсуждении и интерпретации экспериментальных результатов.

РАЗДЕЛ 1. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ

ИЛИДЕН)МАЛОНОНИТРИЛЬНЫМ ФРАГМЕНТОМ (литературный обзор)

Поиск новых групп органических соединений, строение которых обуславливает широкие возможности, как для направленной химической модификации структуры, так и для корректировки оптических свойств, является востребованным направлением исследований в современной органической химии и смежных областей. Значительными перспективами в данном аспекте обладают цианозамещенные гетероциклические соединения, к примеру, производные пиррола. Актуальность их исследования обусловлена тем, что введение в структуру гетероцикла полинитрильных акцепторов, в частности илиденмалононитрильного, приводит к активации реакционных центров молекул, а также создаёт возможности для получения интенсивно окрашенных соединений. Немаловажно, что варьирование заместителей при гетероциклическом фрагменте при постоянном полинитрильном акцепторе позволяет в широких пределах изменять цветовые характеристики соединений [27, 28].

В литературном обзоре представлены имеющиеся в научной литературе данные по синтезу и свойствам веществ, содержащих 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитриловый фрагмент (рисунок 1.1).

Соединения данного типа можно разделить на две основные группы, а именно на малораспространенные неконденсированные структуры I и значительно более изученные конденсированные производные II. Именно соединения типа I являются главными объектами данного исследования и

СОЕДИНЕНИЙ С 2-(2-ОКСОПИРРОЛ-3-

II

Рисунок 1.1. Общая структура соединений 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрильного типа

представляют интерес как новая группа цианозамещенных гетероциклов с настраиваемыми химическими и оптическими свойствами.

1.1 Получение соединений с 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрильным

фрагментом

1.1.1 Формирование конденсированных производных

Соединения 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрильного ряда в настоящее время являются активно изучаемыми объектами. Среди всего массива структур этой группы подавляющую часть занимают конденсированные производные - они составляют около 90% от общего числа известных представителей (по данным поисковой системы ReaxysTM). Они представляют собой большую группу соединений с различными возможностями для практического применения, главным образом в качестве биологически активных веществ. Например, среди них встречаются игнибиторы киназ [19-21] и каспаз [22-25], структуры, обладающие цитостатической [16, 17], антимикробной и фунгицидной [18] активностями. Кроме объектов с биологически значимыми свойствами, среди производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила также имеются соединения, которые являются перспективными компонентами для материалов органических полевых транзисторов п-типа [11-13], тонкопленочных фотоэлектрических солнечных батарей и термоэлектрических преобразователей [14], органических солнечных элементов [15]. Также среди них встречаются субстраты в синтезе разнообразных гетероциклических соединений с ценными практическими свойствами [16, 18, 26, 35].

1.1.1.1 Способы синтеза на основе конденсации Кнёвенагеля

В литературе имеются сведения о разных методах получения представителей группы конденсированных 2-(2-оксопиррол-3-

илиден)малононитрилов. Среди способов синтеза этих структур можно выделить один основной метод, благодаря которому может быть получена подавляющая часть соединений с исследуемым фрагментом. Данный подход основан на конденсации Кнёвенагеля, а именно на нуклеофильном присоединении метиленактивного реагента к карбонильной группе субстрата в условиях основного катализа, например, аминами, с последующей дегидратацией [29]. На основе такого подхода получен большой ряд производных 2-оксоиндолинов 1 с илиденмалононитрильной группой в третьем положении (схема 1.1). В данном случае исходными компонентами реакции являются изатин или его замещенные производные 2 - перспективные гетероциклические соединения, которые часто используются в качестве предшественников биологически активных структур различного строения. Метиленактивным реагентом, необходимым для формирования дицианометиленового фрагмента, является малононитрил [17, 3051].

Схема 1.1

N0 СМ Основание

N0

усн

Растворитель

1

(70-99%)

Н, 5-С1, 5-Р, 5-Вг, 5-1, 5-Ме, 5-МеО, 5-Ы02, 6-С1, 6-Вг,7-С1, 7-Р, 7-1Ч02, 7-СРз, 5,7-сПМе, 5,6-сЮН : Н, Ме, МеО, Е1, п-Рг, /?-Ьеху1, РИ, рЛо1у1, Вп, РМВ, А11у1, СНР1п2, СРЬ3,

«ЛЛЛ^ЧЛЛЛ

м' ^ ' /V

о

ним.

Р(Ме, Е^ РЬ)

Путем подбора подходящих условий реакции, в частности растворителя, катализатора и температурного режима, можно синтезировать структуры типа 1 с различным функциональным окружением. Чаще всего, в качестве реакционной среды, используется этанол, реже, в зависимости от применяемых реагентов -метанол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, ДМСО. В некоторых случаях реакция

протекает в водной среде [33, 34, 49] или в твердой фазе [30], что соответствует концепции «зеленой химии». Также, исходя из данных схемы 1.1 следует, что такой подход к синтезу применим для получения представителей как замещенных по атому азота, так и для структур с незамещенной МН-группой.

Известно, что в некоторых случаях в качестве источника малононитрильного фрагмента могут быть использованы 2-илиденпроизводные малононитрила [52]. Например, с изатином 2 может вступать в реакцию 2-бензилиденмалононитрил 3 с образованием структуры 1 (схема 1.2).

Схема 1.2

О

+

\ \ 2 3 1 (63%)

Также имеются сведения о том, что источником динитрильного фрагмента может быть фосфорсодержащее илиденпроизводное 4 (схема 1.3). В отличие от предыдущего примера (схема 1.2), взаимодействие протекает при пониженной температуре [53].

Схема 1.3

СМ

2 1 (82%)

С целью введения специфических функциональных групп ученым приходится разрабатывать новые пути синтеза целевых структур. Так, например, для введения сульфониламидного фрагмента в скелет ингибиторов каспаз разработан метод синтеза конденсированных 3-илиденмалононитрильных производных пиррол-2-она, где субстратом реакции является дихлорзамещенный индолин-2-он 5 (схема 1.4) [54]. Структура 6, полученная путем взаимодействия соединения 5 с морфолином, при кипячении в кислой среде превращается в 5-

СМ

РЬ

МдЭО^ Катализатор

СН2С12, А

сульфомоилсодержащий изатин 2. В свою очередь соединение 2 вступает в конденсацию с малононитрилом в присутствии К-метилморфолина с образованием продукта реакции 1. Такой путь синтеза позволяет направленно вводить отдельные функциональные группы и собирать целевую структуру биологически активных соединений типа 1, а также сохранять высокие показатели выхода продуктов.

Схема 1.4

1

Путем конденсации Кнёвенагеля получены бисконденсированные с нафталиновым фрагментом структуры 7 [11], мостиковые [12] и бензопроизводные [13] 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилы 8 и 9 (рисунок 1.2).

Р: С8Н17, 2^Иу1Ьеху1

8

X: СН, N

СэН^, С4Н9

Рисунок 1.2. Примеры конденсированных биспроизводных 2-(2-оксопиррол-3-

илиден)малононитрила

Авторами работ [11-13] сообщается, что соединения 7-9 обладают высокими эксплуатационными характеристиками, что делает их перспективными компонентами для материалов высокоэффективных органических полевых транзисторов (ОПТ) п-типа [55]. К примеру, варьирование конденсированного цикла в случае структур 8 (фенильного или пиридинового) дает возможность увеличивать компланарность молекул, что приводит к стабилизации уровней НСМО, способствуя переносу заряда и улучшая стабильность на воздухе. Преимуществом использования биспроизводных 9 в качестве компонентов материалов является малый размер молекул, что обеспечивает максимальную подвижность электронов. Подобные научные данные свидетельствуют о том, что структуры типа 1 и их аналоги являются актуальными и востребованными объектами для исследований.

Общим для синтеза структур 7-9 является конечная стадия, а именно взаимодействие соответствующих 2,3-дикетосубстратов 10 с малононитрилом при нагревании в среде этанола. Получение каждого отдельного представителя соединений 10 происходит по индивидуальному пути, часть которых представлена на схеме 1.5.

Схема 1.5

О

■ ДМСО, 90°С \

Также среди аналогов структур 7-9 встречаются биспроизводные 12, «сшитые» по атомам азота [56, 57]. Группа подобных представителей конденсированных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов является немногочисленной и применяется в качестве субстратов для получения сложнопостроенных соединений [56, 57]. Прекурсорами для синтеза таких структур являются бис(индолин-2,3-дионы) 11, которые предварительно синтезируются путем взаимодействия двух молекул изатина с соответствующим дибромгалогенидом, необходимым для формирования «мостика» (схема 1.6). Полученные соединения 11 далее путем реакции с малононитрилом в присутствии пиперидина в качестве катализатора превращаются в продукты 12.

Схема 1.6

ГЭ

Вг Вг

К2С03

1,4-Диоксан,о

А

Р:

2ЫС СЫ Пиперидин

о ЕЮН, А

О

11 (75-84%)

О

12 (78-85%)

Подбирая различные катализаторы, можно расширять возможности конденсации Кнёвенагеля и применять ее для получения иных представителей 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила, зачастую более сложнопостроенных. Например, кроме многочисленных изатиновых производных типа 1 (схема 1.1), встречаются представители поликонденсированных соединений, в частности, структуры хинолинового типа 15 (схема 1.7) [58].

Схема 1.7

Н

Кк (СОС1)2

ТГФ, д

13

Синтез соединения 15 основан на взаимодействии пирроло[3,2,1-гу]хинолин-1,2-диона 14 с малононитрилом. В данном случае превращение протекает в

этаноле и катализируется 4-диметиламинопиридином (ДМАП). Исходный компонент 14 получают из 1,2,3,4-тетрагидрохинолина 13 в результате реакции Фриделя-Крафтса с оксалилхлоридом [59].

Способ конденсации подобного типа применим для пиррол-2,3-дионов, имеющих в своем окружении разнообразные функциональные группы. К примеру, данный метод является подходящим также для единственных в своем роде конденсированных соединений изохинолинового типа 17 [60], которые в результате взаимодействия с малононитрилом в присутствии ацетата пиперидина в бензоле, дают производные 3-(дицианометилиден)пиррол-2-она 18 (схема 1.8).

Схема 1.8

При этом структуры 17 формируются при обработке енаминов 16 оксалилхлоридом при комнатной температуре в среде 1,4-диоксана [61, 62].

1.1.1.2 Альтернативные способы синтеза бензаннелированных производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила и их гетероаналогов

Разработка способов формирования С=С двойной связи занимает одно из наиболее значимых положений в современной синтетической органической химии [63, 64]. В связи с этим необходимо отметить, что помимо описанных выше методов синтеза, существуют и специфические способы создания илиденового фрагмента конденсированных 2-(2-оксопиррол-3-

илиден)малононитрилов. К примеру, авторами работы [65] исследована

3

возможность создания илиденовой группы путем сшивания sp -

гибридизированных атомов углерода индолин-2-онов 19 и малононитрила с образованием С=С связи в одну стадию (схема 1.9). Данный процесс реализуется в присутствии хлорида железа (III) и протекает по свободно-радикальному механизму при пропускании через реакционную массу кислорода воздуха. Окисление протекает в мягких условиях без конкурирующих реакций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Миловидова Ангелина Геннадьевна, 2022 год

Использование

именно

2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5-

(схема 2.8). Дальнейшее перераспределение отрицательного заряда приводит к дециклизации иминолактонного фрагмента и формированию аниона i2. В результате последующих внутримолекулярных превращений протекает отщепление альдегида и цианид-иона с образованием трициановинилкетона i3, который может существовать в енольной форме i4. Далее, за счет внутримолекулярной нуклеофильной атаки цианогруппы гидроксилом в еноле i4 происходит замыкание гетероцикла и формирование интермедиата i5. Завершающим процессом является иминолактон-лактамная перегруппировка иминофурана i5.

Схема 2.8

¡3 ¡4 ¡5 1

Сравнительная характеристика данных ОПМ 1а,б,г,д,ж при использовании различных путей синтеза представлена в таблице 2.

Таблица 2. Сравнение выходов ОПМ 1, полученных методами II и III

№ R2 Выход, %

Метод II Метод III

1а Me Ph 53 64

1б Me 4-MeC6H4 51 68

1г Me 30 63

1д Me 4-aC6H4 5 60

1ж Et Ph 8 58

Применение такого способа синтеза позволило достичь хороших выходов продуктов 1д,ж, синтез которых непосредственно из соответствующих 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 2 является малопригодным.

Физико-химические данные соединений 1, синтезированных из 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5-трикарбонитрилов 4 (метод III), соответствуют данным ОПМ 1, которые были получены непосредственно из структур 2 (метод I и II).

2.1.2 Получение производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила с электроноакцепторной группой в четвертом положении

Описанный в пункте 2.1.1 метод синтеза ОПМ 1 на основе превращений 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 2 и их аналогов 4 позволяет получать 4-алкил- и 4-арилзамещенные ОПМ 1 с незамещенным NH-фрагментом. В целях расширения ряда представителей данных соединений нами были предприняты попытки изменить функциональное окружение исходных кетонов для получения ОПМ с более широким набором заместителей в четвертом положении пиррольного фрагмента. Однако исследования по введению электроноакцепторных заместителей к С-4 атому пиррольного кольца тем же способом (схемы 2.1, 2.3, 2.7) не привели к удовлетворительным результатам. Так, при попытке получить соединения 2 на основе карбонильных соединений, содержащих электроноакцепторные заместители (COOEt, CN), было выявлено образование продуктов более глубокого превращения, а именно 4Я-пиранов 5 (схема 2.9).

Схема 2.9

- - 2 -а: EWG=COOEt; б: EWG=CN

Подобный путь реакции ТЦЭ с кетонами описан в литературе [138, 139].

В связи с этим был проведен поиск альтернативных путей синтеза производных ОПМ с целью получить более широкий ряд соединений, содержащих в четвертом положении функциональные группы различной природы.

При проведении ретросинтетического анализа целевых структур 6 найдено, что их синтез возможен на основе карбонильных соединений 9, которые уже включают в свою структуру электроноакцепторый заместитель (схема 2.10). Уменьшение молекулярной сложности структуры 6 приводит к промежуточным соединениям, таким как пиррол-2,3-дионы 7 и енамины 8.

Схема 2.10

>CN D ^ EWG RGqEWG4 FGI,EWGx

Wo Tf реакции RA,/ ° R^NH2 R^O

Кнёвенагеля R |_|

H

6 (TM) 7 8 9

Для осуществления запланированного пути синтеза ОПМ 6 первоначально

было проведено взаимодействие кетонов 9 с ацетатом аммония, результатом

которого стали енамины 8 (схема 2.11).

Схема 2.11

O O

EWG^ AcONH4] EWS cfbl , EWGy4

_A-O ROH, R^NH 1) Эфир, -8-=--5°C JL^

R 0 Д R 2) 1,4-Диоксан, 50°C R н

9 8 7а-н

EWG=COOEt: а: R=Ph; б: R=4-MeOC6H4; в: R=4-FC6H4; г: R=4-NO2C6H4; д: R=-Bu;

EWG=CN: е: R=Ph; ж: R=4-MeOC6H4; з: R=4-FC6H4; и: R=3-ClC6H4; к: R=4-BrC6H4; л: R=4-COOMeC6H4; м: R=-Bu; н: R=фуран-2-ил

Получение промежуточных продуктов 8 является широко распространенной

реакцией и постоянно подвергается различным модификациям. К примеру,

енамины 8 со сложноэфирной группой получают кипячением соответствующих ß-

кетоэфиров с избыточным количеством ацетата аммония в среде спирта, в

частности этанола [140]. Карбонитрильные производные соединений 8 получают

аналогичным образом с использованием метанола в качестве реакционной среды

[141]. Данные подходы были успешно использованы для синтеза структур 8а-н. Следующей стадией формирования 4-EWG-замещенных ОПМ 6 являлось формирование гетероцикличекого ядра действием оксалилхлорида на енамины 8

[142]. В результате этого взаимодействия были получены пиррол-2,3-дионы строения 7. Соединения 7 являются удобными субстратами для дальнейших модификаций, так как обладают высокой реакционной способностью. За счет наличия активного электрофильного цента при атоме С-3, пиррол-2,3-дионы 7 легко вступают в реакцию с малононитрилом в этаноле при комнатной температуре, образуя целевые ОПМ 6 с электроноакцепторной группой в четвертом положении (схема 2.12) [143].

Схема 2.12

7 ба-н

Таблица 3. Строение и выходы производных ОПМ 6, содержащих

электроноакцепторный фрагмент в четвертом положении пиррольного цикла

№ EWG R Выход, %

6а COOEt РИ 80

6б COOEt 4-МеОСбН4 67

6в COOEt 4-FС6Н4 83

6г COOEt 4-NO2С6Н4 59

6д COOEt ^Ви 64

6е CN РИ 79

6ж CN 4-МеОС6Н4 72

6з CN 4-FС6Н4 81

6и CN 3-С1СбН4 68

6к CN 4-ВгСбН4 76

6л CN 4-СООМеСбН4 73

6м CN ^Ви 75

6н CN 69

Разработанный подход позволил успешно синтезировать широкий ряд ранее неизвестных 3-илиденмалононитрильных производных 2-оксопиррола 6 (таблица 3). Более того, предложенная методика является достаточно универсальной для варьирования заместителя R. Так, кроме ОПМ с ароматическим фрагментом при С-5, были получены производные с алкильной группой, к примеру, соединения 6д и 6м, а также с гетероциклическим фрагментом (6н).

Строение полученных соединений 6 было подтверждено с помощью ЯМР-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, а также элементным анализом. В качестве примера на рисунке 2.4 представлен 13С ЯМР-спектр для ОПМ 6е.

чгем ю тсчсэчг см®о

СО Ю СО 00 С"-> Ц-> '¿'О-^Г

К * СО 1Л О) СТ» 47 (ч ГЧ г-

(О «О -3- СГ> О) Г М ,_ -с (О

7 7 7 7 7 7 7

С6Н5

С-2, С-3, С-5

____Л

3CN

Ç(CN)2

C-4

-—

170 165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 7 5 70

6, м.д.

1 ^

Рисунок 2.4. Фрагмент С ЯМР-спектра соединения бе (125 МГц,

ДМСО-d^ 296 К)

13

Характерными сигналами в спектрах С ЯМР для ОПМ 6 являются пики С-атомов илиденмалононитрильного фрагмента при 74.05-81.34 м.д. (C(CN)2) и 112.09-119.37 м.д. (2CN), а также сигналы трех атомов углерода в положениях 2, 3 и 5 пиррольного цикла в области 148.55-183.95 м.д. По сравнению с 4-алкил- и 4-

арилсодержащими ОПМ 1 (схема 2.3), введение электроноакцепторного заместителя в структуру ОПМ приводит к смещению в 1Н ЯМР-спектрах сигнала протона МН-группы в более слабое поле. Например, в соединении 6е (EWG=CN) протон гетероатома проявляется в виде уширенного сигнала при 12.78 м.д., тогда как в его 4-метилзамещенном аналоге (1а) данный пик находится при 11.18 м.д.

Исследование строения ОПМ 6а и 6м было осуществлено дополнительно с помощью рентгеноструктурного анализа (рисунок 2.5).

Рисунок 2.5. Молекулярная структура соединений 6а (слева) и 6м (справа)

В случае структуры 6а, плоское взаиморасположение фенила и пиррольного цикла ОПМ нарушено за счет наличия сложноэфирной группы. Подробная сравнительная характеристика данных РСА 4-метилзамещенного ОПМ 1а и ОПМ 6а со сложноэфирной группой в четвертом положении пиррольного цикла представлена в пункте 2.3.3.

Таким образом, с использованием трехстадийного синтеза, включающего взаимодействие содержащих электроноакцепторные заместители кетонов с ацетатом аммония, через промежуточное образование енаминов и пиррол-2,3-дионов, был осуществлен синтез ряда ранее недоступных производных ОПМ. Разработанный подход позволяет задавать необходимые заместители при С-4 атоме гетероцикла, а именно вводить электроноакцепторные группы, в частности сложноэфирную и карбонитрильную, а также различные заместители при атоме С-5, в частности алкильные, арильные и гетероциклические.

2.1.3 Формирование ^замещенных производных 2-(2-оксопиррол-3-

илиден)малононитрила

Методы синтеза, которые описаны в пунктах 2.1.1 и 2.1.2, были использованы для получения ОПМ с незамещенным МН-фрагментом. При попытке непосредственного введения алкильных или ацильных заместителей по атому азота пиррольного цикла удовлетворительных результатов получить не удалось (схема 2.13). По-видимому, прямое замещение атома водорода при гетероатоме затруднительно ввиду нестабильности ОПМ в присутствии сильных оснований, необходимых для инициирования реакции [76, 83].

В ходе изучения альтернативных путей синтеза целевых продуктов типа 10 было найдено, что введение заместителя к атому азота возможно еще до стадии образования пиррольного цикла. Аналогичный способ получения ОПМ был нами использован для синтеза 4-EWG-замещенных ОПМ 6, не содержащих заместитель при атоме азота пиррола (пункт 2.1.2).

Подобранная методика формирования ОПМ 10 предполагает получение иминов 11 на первоначальной стадии (схема 2.14) [144, 145].

Схема 2.13

н 1,6

10

Схема 2.14

О

О

N0

СМ

N0,

СМ

К

/ЧгАг ССЦ,

5-0°С к

ЕЮН, Л К

О

а: Р=Аг=Р1п; б: Р=РИ, Аг=4-МеОС6Н4; в: Р=4-РС6Н4, Аг=РЬ|

аг 10а-в

(69-74%)

Синтез промежуточных структур 11 был осуществлен на основе нуклеофильного присоединения ароматических аминов по карбонильной группе соответствующих кетонов. Дальнейшая реакция соединений 11 с оксалилхлоридом приводит к формированию необходимых пиррол-2,3-дионов 12, содержащих ароматический заместитель при гетероатоме [146]. Завершающей стадией образования целевых продуктов в виде ^замещенных ОПМ 10 является взаимодействие малононитрила со структурами 12 [147]. Конденсация Кнёвенагеля была проведена в этаноле при комнатной температуре. Выходы продуктов реакции в зависимости от функционального окружения варьируются в пределах 69-74%.

Для ^замещенных ОПМ 10 характерными в ИК-спектрах являются полосы поглощения двух С=С двойных связей, сопряженных с арильным фрагментом, в пределах 1613-1597 см-1 и карбонильной группы С=О в интервале 1724-1722 см-1. Также для каждого соединения имеется полоса поглощения сопряженных С=К групп, которая находится в области 2209-2218 см В 1Н ЯМР -спектрах ОПМ 10 в пределах 2.10-2.12 м.д. проявляются сигналы протонов алкильной группы, а в

13

области 6.86-7.87 м.д. протоны ароматических заместителей. С ЯМР-спектры соединений 10 характеризуются наличием сигналов малононитрильного фрагмента при 76.15-77.60 м.д. (С(СЪГ)2) и 112.94-114.34 м.д. (2СК). Сигналы атома углерода С-4 пиррола находятся в пределах 108.77-110.33 м.д., а атомов углерода ароматических колец - 114.22-134.43 м.д. Для ОПМ 10 также присущи сигналы трех электрофильных центров С-2, С-3 и С-5 пиррольного кольца в слабом поле спектра 13С ЯМР в области 150.76-165.25 м.д.

Таким образом, было установлено, что прямое введение заместителей по ККН-фрагменту молекулы ОПМ классическими способами невозможно по причине неустойчивости субстратов в присутствии сильных оснований. Получение К-замещенных представителей данных соединений осуществимо при введении желаемого заместителя к атому азота до стадии формирования гетероцикла. Так, были получены новые К-арилзамещенные ОПМ на основе

карбонильных соединений через промежуточные соединения в виде оснований Шиффа и К-арилпиррол-2,3-дионов.

2.1.4 Синтез производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила на

основе у-оксокислот

При изучении литературного материала было выявлено, что производные 2-оксопиррола с 3-экзоциклической двойной связью являются соединениями с широким спектром практически значимых физико-химических свойств. За счет этого они привлекают большое внимание ученых и являются актуальными объектами для различных исследований. К числу соединений схожих с данной группой структур можно отнести производные ОПМ 13. Рассматривая их строение, необходимо отметить, что они имеют структурное сходство с широко известными красителями Пехмана (Pechmann dyes) (рисунок 2.6) [8-10]. Работы авторов относительно этих соединений показывают, что соответствующие органические молекулы, которые содержат донорные и акцепторные фрагменты, имеют небольшую ширину запрещенной зоны (разница энергий ВЗМО-НСМО).

Рисунок 2.6. Сравнение ОПМ 13 со структурами красителей Пехмана

Благодаря такому строению они могут использоваться в качестве компонентов новых материалов, в частности, амбиполярных полупроводников [148]. Важной структурной особенностью красителей Пехмана в большинстве случаев является наличие незамещенного четвертого положения пиррольного цикла, благодаря которому легче достигается планарность молекул.

Описанные в пунктах 2.1.1-2.1.3 способы синтеза позволяют получать производные ОПМ с разнообразными наборами функционального окружения.

NC

13

При этом незамещенные по четвертому положению ОПМ получить не удалось. В связи с этим, с целью синтеза ранее недоступных производных ОПМ 13, был разработан направленный подход к их получению на основе превращений у-оксокислот (схема 2.15) [149].

Схема 2.15

О

К

ОН

АсС1 11

О

О

К

О

МНз

ВОН, ^

А

о тцэ

N Н

АсОЕ1, 35-40°С

(37-45%)

а: Р=РЬ|; б: Р=4-МеС6Н4

у-Оксокислоты под действием хлорангидрида уксусной кислоты легко подвергаются внутримолекулярной циклизации [150]. На основе такого подхода были синтезированы фуран-2-оны 14 с выходом 69-94%. Затем при кипячении соединений 14 в этаноле, предварительно насыщенном аммиаком, были сформированы промежуточные пиррол-2-онов 15 [151]. Завершающий этап синтеза целевых ОПМ 13а,б был осуществлен путем введения илиденмалононитрильного фрагмента к СН2-звену соединений 15. В качестве источника данного фрагмента был использован ТЦЭ, который взаимодействует с пиррол-2-онами 15 при 35-40°С в среде этилацетата.

Строение полученных соединений подтверждают данные ИК-, ЯМР-спектроскопи, масс-спектрометрии и элементного анализа. Характерными сигналами в ИК-спектрах являются валентные колебания С=О группы в области 1740-1731 см-1. Полосы поглощения сопряженных цианогрупп находятся при 2224-2220 см-1, а №Н фрагмента - в области 3312-3310 см-1. 1Н ЯМР-спектры ОПМ 13 отличаются присутствием сигнала протона в четвертом положении пиррольного цикла в области 6.7-6.8 м.д., а также протона при гетероатоме в

13

районе 11.5-11.6 м.д. В спектрах С наблюдается небольшой сдвиг сигнала С-4 в сильном поле, который проявляется при 98.5-99.0 м.д. (рисунок 2.7), по сравнению с 4-алкилзамещенными ОПМ (106-114 м.д.). В области слабого поля

также имеются характерные сигналы электронодефицитных атомов углерода гетероцикла во втором, третьем и пятом положениях (153-167 м.д.).

С-2, С-3, С-4

__.

\ I

ftCNfc

I Mial'l^L^.hiAuilàtaiLUMklkiiJtfeaJ^lhAUJA1.J JlAlMlJjkl'iitJklllLli JullliJbE rflualbdUllilltabklJAüultldilti tiii itilllilh^.LlJ JiUbfcmAÉjU.-.HJlbjL.JjlHl.LlrtJ

Ua

2cn

C-4

170 165 160 155 150 145 140 135 1 30 125 1 20 115 110 1 05 10 0 95 90 85 SO 75 70

5, М.Д.

Рисунок 2.7.13C ЯМР-спектр соединения 13a (125 МГц, ДМСО-б/б, 296 К)

2.1.5 Получение 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов с нафталиновым

фрагментом

По результатам анализа литературных данных было отмечено, что большинство известных соединений с фрагментом 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила представляют собой конденсированные структуры, к примеру, производное индол-2-она 16 (рисунок 2.8). При этом основными объектами данного исследования являются ОПМ неконденсированного типа, имеющие в пятом положении арильный заместитель, например структура 1а. В связи с этим нами был осуществлен направленный синтез соединения ОПМ 17,

сочетающего в структуре, как фрагмент индол-2-она 16, так и структуру 5-арилзамещенного ОПМ 1а.

NC

16

Рисунок 2.8. Сравнение производных ОПМ конденсированного и

неконденсированного типов

Такое сочетание структурных фрагментов позволит оценить влияние дополнительного конденсированного ароматического кольца на спектральные свойства ОПМ (пункт 2.3.1).

Производное ОПМ 17 было сформировано в результате двухстадийного синтеза через промежуточный продукт 18 (схема 2.16). Для получения желаемого продукта 18 был использован многостадийный процесс, который основан на взаимодействии нафтил-1-амина с диэтилкетомалонатом [152]. Первоначально реакцию проводили при кипячении амина и диэтил кетомалоната в уксусной кислоте. Затем отгоняли растворитель, и взаимодействие двух реагентов продолжали в растворе щелочи при рН 10-11 с одновременным барботированием реакционной массы воздухом. После завершения процесса содержимое нейтрализовали соляной кислотой.

Схема 2.16

О

X

ЕЮОС COOEt

1) АсОН, А * NH2 2) КОН, воздух 3) HCl

18(78%) ^ м

Целевой ОПМ 17 был получен путем взаимодействия конденсированного производного пиррол-2,3-диона 18 с малононитрилом при комнатной температуре в этаноле. Для проведения сравнительной характеристики оптического

поглощения соединение 16 было синтезировано на основе изатина по литературной методике [30].

Строение полученного продукта 17 было подтверждено на основе данных

1 13

физико-химических методов анализа. На рисунке 2.9 представлены Н и С ЯМР-спектры: в 1Н ЯМР-спектре (слева) присутствуют сигналы протонов нафталинового фрагмента в интервале 7.49-8.10 м.д. и протона гетероатома при

13

11.79 м.д. В данном случае С ЯМР-спектр является более информативным для установления химического строения. На представленном спектре присутствуют характерные пики, наблюдаемые и для других производных ОПМ. К примеру, имеются сигналы углеродов малононитрильной группы при 78.95 м.д. (С(С^2) и 113.92-114.06 м.д. (2С^>.

Рисунок 2.9. Фрагменты 1Н (400 МГц) и 13С (100 МГц) ЯМР-спектров соединения

17, растворитель - ДМСО-<^

По сравнению с неконденсированными 4-алкил-ОПМ 1, сигнал углерода в четвертом положении сдвинут в слабое поле и имеет значение 112.45 м.д. Напротив, наблюдается сдвиг сигнала С-5 пиррола в более сильное поле спектра (148.42 м.д.) в силу понижения электрофильности ввиду расположения данного

атома в составе нафталинового ядра. В спектре С ЯМР также присутствуют сигналы атомов углерода арильной части молекулы в области 119.86-138.47 м.д.

Таким образом, обобщая результаты по подходам к синтезу ОПМ, необходимо отметить, что в рамках диссертационного исследования было разработано четыре препаративных способа получения производных ОПМ с различным функциональным окружением (схема 2.17).

Схема 2.17

N0 СЫ

X - IV

.-к Г.М

О

К

Р=Н, Аг; < N

1-ЛИ. С\мп- ^ I

^=А1к, Е\МЗ; К Р2=А1к, Аг, Не! 7 12

1.

О

ин2

- или "

.А-* 11

=н

н

15

14

Первый способ (1) основан на модификации 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов 2. С помощью данного подхода был получен ряд ОПМ с алкильными и арильными заместителями при С-4 атоме. Также, описанный метод позволяет варьировать функциональную группу в фенильном кольце или весь фрагмент при атоме С-5 пиррольного цикла. Второй способ (2) базируется на превращениях защищенной формы 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов, а именно 2,7-диоксабицикло[3.2.1]октан-4,4,5-трикарбонитрилов 4, использование которых позволило уменьшить количество конкурирующих реакционных центров по сравнению с 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилами и, как следствие, направить реакцию в нужном направлении. Третий метод (3) синтеза был разработан для получения производных ОПМ с электроноакцепторными заместителями в четвертом положении пиррольного фрагмента. Данный подход основан на трехстадийном формировании структуры целевых продуктов ОПМ с использованием на начальной стадии замещенных в а-положении электроноакцепторными фрагментами кетонов 9. Более того, данный способ позволил варьировать арильные и алкильные заместители при С-5 атоме

гетероцикла, а также получить ^арилзамещенные ОПМ. Четвертый подход (4), использованный для получения ранее недоступных незамещенных в четвертое положение производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила основан на превращении у-оксокислот. При этом на завершающей стадии получения ОПМ было использовано взаимодействие пиррол-2-онов 15 с ТЦЭ.

В результате реализации описанных подходов были получены соединения группы 2-оксопиррола, содержащих 3-илиденмалононитрильный фрагмент, с различными заместителями в положениях 1, 4 и 5 гетероцикла. Данные структуры далее были использованы для изучения реакционной способности и оптических свойств.

2.2 Реакционная способность 2-оксопирролов, содержащих 3-илиденмалононитрильный фрагмент

Химическое строение производных ОПМ предполагает наличие в их структуре нескольких реакционных центров, способных к взаимодействию с нуклеофильными реагентами. К таким центрам относятся атомы углерода С-2, С-3, С-5 пиррольного фрагмента (рисунок 2.10).

NC

R1 Л

\\4 3 512^0

О н

Рисунок 2.10. Возможные направления атак нуклеофильных реагентов по

структурам ОПМ

Электрофильность атома С-2 достаточно очевидна, так как данный атом входит в структуру амидного карбонила. В свою очередь активация С-3 и С-5 атомов в значительной степени связана с присутствием илиденмалононитрильного фрагмента. Также ввиду выраженной

электроноакцепторности гетероциклической части молекулы возможна активация

2

заместителя R арильного фрагмента для реакций с нуклеофильными реагентами. В связи с этим, основной задачей исследования химических превращений пирролов ОПМ являлось выявление закономерностей их взаимодействия с нуклеофильными реагентами и осуществление направленных реакций по различным реакционным центрам ОПМ.

2.2.1 Взаимодействие 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов с 1,3-

дикарбонильными соединениями

Реакции гетероциклических соединений с С-нуклеофилами являются мощным инструментом органического синтеза, так как они открывают возможность получения новых труднодоступных структур. К примеру, на основе взаимодействия конденсированных 3-илилденмалононитрильных производных 2-оксопиррола с метиленактивными реагентами получены биологически активные соединения, в частности, с антимикробным [26] и противораковым [16] свойствами, а также иммуномодулирующие агенты [18]. На основе представленных данных, были предприняты попытки синтезировать неконденсированные аналоги этих структур.

Было выявлено, что ОПМ типа 1 и 6 способны реагировать с С-нуклеофилами в присутствии пиперидина с образованием ранее неизвестных полифункциональных спиросоединений - 7-амино-1-оксо-8-окса-2-азаспиро[4.5]дека-3,6,9-триен-6-карбонитрилов 19 (схема 2.18) [153-155]. По-видимому, на начальной стадии основание активирует метиленовое звено 1,3-диоксосоединений, что способствует их атаке по атому С-3 пирролов 1 и 6 и ведет к образованию аддукта П. Далее в результате внутримолекулярной 6-экзо-диг-циклизации с участием енольной ОН-группы происходит формирование иминопиранового интермедиата i2. Процесс завершается переносом протона с образованием енаминного таутомера - структур 19а-к.

Схема 2.18

CN Сг ^ ^О Пиперидин

НОН "

40-45°СМ

1,6

¡1

¡2

19а-к

Как было показано в литературном обзоре, присоединения такого типа исследованы, главным образом, для конденсированных представителей пирролов с 3-илиденмалононитрильным фрагментом. В данной работе представлены первые примеры использования неконденсированных ОПМ 1 и 6 в реакциях с 1,3-дикарбонильными соединениями как циклического, так и линейного строения. На основе данного превращения было синтезировано 10 новых представителей спиросочлененных производных 2-оксопиррола 19 (таблица 4).

Таблица 4. Строение и выходы соединений 19а-к

№ R1 R2 ^ и4 Выход, %

19а Ме Ph 68

19б Ме 4-МеСбН4 72

19в Ме 4-МеОСбН4 55

19г Ме 4-FC6H4 67

19д COOEt Ph 47

19е CN Ph 50

19ж Ме Ph О О 51

19з Ме 4-МеСбН4 70

19и Ме 4-МеОСбН4 49

19к Ме 4-FC6H4 64

Строение спиропроизводных 19 было подтверждено на основе данных ЯМР-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементным анализом. В ИК-спектрах имеется набор полос поглощения, обусловленных валентными

колебаниями сопряженных С=С двойных связей в области 1684-1648, С=О групп при 1742-1691 см-1, сопряженных цианогрупп в интервале 2191-2188 см-1, а также аминогрупп и МН-фрагмента в области 3452-3138 см-1. Отличительными в 1Н ЯМР-спектрах являются сигналы атомов водорода аминогруппы пиранового фрагмента при 7.08-7.19 м.д. и протона при гетероатоме пиррола в области 9.659.79 м.д. На рисунке 2.11 представлен спектр 1Н ЯМР соединения 19з.

Рисунок 2.11. 1Н ЯМР-спектр соединения 19з (500 МГц, ДМСО-^, 296 К)

Таким образом, были успешно реализованы превращения ОПМ, происходящие в результате их взаимодействия с С-нуклеофильными реагентами. Несмотря на наличие в ОПМ нескольких электрофильных центров, присоединение С-нуклеофила осуществляется именно по атому С-3 гетероцикла, что позволяет сделать вывод о селективности реакции. В результате данного взаимодействия был синтезирован ряд новых спиросочленненных с пирановым циклом производных пиррол-2-она, являющихся структурными аналогами известных биологически активных производных спироиндола [16, 18, 26].

2.2.2 Синтез 2-амино-3-цианоизоникотинамидов на основе превращений 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов под действием вторичных аминов

Из литературных данных известно, что большинство направлений химических превращений с участием аналогов ОПМ происходят по илиденмалононитрильному фрагменту. При этом активным электрофильным центром в этих структурах также является С-2 углерод оксогруппы пиррольного цикла, реакционная способность которого изучена в гораздо меньшей степени.

Обнаружено, что лактамный карбонил ОПМ 1 и 6 позволяет запускать ANRORC процесс (Addition of the Nucleophile, Ring Opening and Ring Closure -присоединение нуклеофила с последующим раскрытием цикла и циклизацией) при действии нуклеофильных реагентов. Так, было найдено, что вторичные амины региоселективно присоединяются по С-2 атому соединений 1 и 6, что сопровождается глубокой перестройкой исходной структуры (схема 2.19).

Реализация именно такого направления протекает в среде пиридина при небольшом нагревании (40°С), в результате чего образуются 2-амино-3-цианоизоникотинамиды строения 20 [156].

На основе реакции ОПМ с К-нуклеофилами был получен большой ряд производных пиридина 20 (таблица 5). В качестве реагентов в данном процессе могут быть использованы вторичные амины как циклического, так и линейного строения.

Схема 2.19

Н 1,6

N NH2 20а-т

Таблица 5. Строение и выходы синтезированных соединений 20

№ Я1 Я2 Н^Я4 № Я1 Я2 Н^Я4 п,%

20а Me Ph 81 20к Me 4-MeOC6H4 Q н 65

20б Me 4-MeC6H4 83 20л Ph Ph 69

20в Me 4-MeОC6H4 Л N 71 20м Me Ph Л N Н 76

20г Ph Ph 78 20н Me 4-MeC6H4 84

20д CN Ph н 58 20о Me 4-MeOC6H4 81

20е CN 4-FC6H4 62 20п Me Ph Н /М- Вп Ме 63

20ж COOEt Ph 59 20р Me 4-MeC6H4 68

20з Me Ph V н 80 20с Me 4-MeOC6H4 61

20и Me 4-MeC6H4 83 20т Me Ph Л N Н 74

По-видимому, присоединение амина к карбонильной группе с образованием структуры И ведет далее к раскрытию пиррольного цикла (схема 2.20).

Схема 2.20

1,6

кукуем

мн2

¡3

¡1

к

сы

Н ¡4

¡2

К

КГ 20

сы

1\1Н2

Образовавшаяся линейная структура i2, за счет вращения вокруг С-С связи, может переходить в s-цис-диен i3. Дальнейшая 6-экзо-диг внутримолекулярная атака аминогруппы в интермедиате i3 по цианогруппе приводит к замыканию пиридинового кольца и формированию структуры i4. Завершением превращения

является миграция протона, которая сопровождается ароматизацией и образованием конечных продуктов - амидов изоникотиновой кислоты 20.

Подтверждение строения полученных соединений было проведено с использованием современных физико-химических методов. Для всех продуктов 20 в ИК-спектрах характерно наличие полос поглощения С=О фрагмента в области 1643-1625 см-1, выраженная полоса сопряженной цианогруппы С^Ы при 2225-2185 см-1, а также аминогруппы в интервале 3653-3152 см-1. 1Н ЯМР-спектры для изоникотинамидов 20 характеризуются наличием сигнала аминогруппы,

13

который находится в интервале 6.60-7.05 м.д. В С ЯМР-спектрах имеется сигнал атома углерода цианогруппы в области 115.38-115.99 м.д. В слабом поле спектров соединений 20 присутствуют четыре сигнала: атомов углерода С-2, С-4, С-6 пиридинового цикла, а также сигнал атома углерода амидной группы в интервале

13

149.73-166.75 м.д. На рисунке 2.12 в качестве примера представлен С ЯМР-спектр соединения 20а.

Рисунок 2.12. 13С ЯМР-спектр соединения 20а (125 МГц, ДМСО-й^, 296 К)

Учитывая сложность процесса образования структур 20, строение изоникотинамида 20в было дополнительно подтверждено с помощью рентгеноструктурного анализа (РСА) (рисунок 2.13).

Рисунок 2.13. Молекулярное строение соединения 20в

Химическая реакция по типу ANRORC является одной из важнейших в синтезе гетероциклических соединений и применяется для получения труднодоступных структур. Несмотря на широкую известность, процесс подобного типа с участием пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом [83] встречается довольно редко, что придает данному результату большую ценность.

Необходимо отметить, что амиды изоникотиновых кислот в представленном функциональном окружении (таблица 5) являются представителями довольно редкой группы производных пиридина. В связи с этим можно утверждать, что разработанный метод синтеза соединений 20 вносит существенный вклад в область исследований производных изоникотиновой кислоты.

Стоит также добавить, что найденные условия синтеза соединений 20 позволяют региоселективно задействовать только один реакционный центр исходных субстратов для первичной атаки нуклеофила, что подтверждает возможность осуществления направленных химических превращений полиэлектрофильных ОПМ.

2.2.3 Обратимое присоединение нуклеофилов по атому С-5 производных 2-(2-

оксопиррол-3-илиден)малононитрилов

Представленные на рисунке 2.10 данные свидетельствуют о наличии нескольких реакционных центров в ОПМ для взаимодействия с нуклеофильными реагентами. В пунктах 2.2.1 и 2.2.2 описаны результаты о возможности селективного проведения реакций с нуклеофилами по атомам С-2 и С-3 пиррола. В данном разделе описываются результаты изучения возможности реализации взаимодействия ОПМ с нуклеофилами по углероду С-5 пиррольного фрагмента. Необходимо отметить, что в литературе отсутствуют сведения о реакциях данного типа для известных ОПМ.

В качестве модельного нуклеофила был использован морфолин. Выяснено, что проведение взаимодействия ОПМ 1, 6 и 10 с данным амином в среде сухого толуола приводит к образованию солей 21 - дициано(5-морфолино-2-оксо-2,5-дигидро-1Я-пиррол-3-ил)метанидов морфолиния с выходом 79-89% (схема 2.21).

Схема 2.21

©/ \ Н2Ы О

к^О (4 экв.) Р^Д

0 ТолУ°л-11

к1

1,6,10 21 а-г (79-89%)

а: Р1=Н, К2=Ме; К3=РЬ; б: К1=Н, Р2=Ме, Р3=4-МеС6Н4; в: Р1=Н, К2=СЫ, Р3=РГ|; г: Р2=Ме, Р3=РИ

Строение соединений 21 было доказано на основе данных физико-химических методов анализа. В ИК-спектрах структур 21, по сравнению с исходными субстратами, наблюдаются отдельные интенсивные полосы поглощения цианогрупп малононитрильного фрагмента в области 2200-2130 см-1. Также имеются полосы поглощения слабой интенсивности СН2-фрагментов амина в интервале 2755-2363 см-1. Наличие в структурах 21 двух молекул морфолина различной природы (ковалентно связанная и солевая) подтверждается

данными ЯМР-спектроскопии. Например, в ЯМР-спектре соли 21а имеется два набора сигналов протонов амина в области 2.22-3.76 м.д.: триплеты при 3.09 и 3.74 м.д. с КССВ /=5.0 Гц - сигналы протонов катионного морфолина, и мультиплеты при 2.28 и 3.58 м.д. - сигналы протонов ковалентно связанного морфолина (рисунок 2.14). При анализе данных ЯМР было выявлено, что присоединение морфолина к С-5 атому ОПМ приводит к экранированию МН-группы и, следовательно, сдвигу сигнала в более сильное поле. В частности, сигнал протона гетероатома ОПМ 1а,б и 6е находится при 11.14-12.75 м.д., тогда как в соединениях 21а-в при 8.47-9.36 м.д. Также наблюдается сдвиг сигнала протонов метильной группы при С-4 пиррольного фрагмента с 2.12-2.18 м.д. для исходных ОПМ 1а,б и 10а до 1.56-1.57 м.д. для солей 21а,б,г.

Рисунок 2.14. 1Н ЯМР-спектр соединения 21а (400 МГц, ДМСО-^, 296К)

13

О формировании именно молекул 21 также можно утверждать на основе С ЯМР-спектров: сигналы с химическим сдвигом в области 171-172 м.д. соответствуют сохранившемуся в ходе реакции амидному карбонилу, тогда как

наличие четырех сигналов в интервале 43.14-67.05 м.д. подтверждает присутствие именно двух молекул морфолина в структурах 21.

Процесс формирования соединений 21 может протекать в результате первоначального присоединения морфолина по атому С-5 ОПМ с образованием структур И (путь I, схема 2.22). В образовавшейся промежуточной форме П имеется СН-кислотный центр, который взаимодействует со второй молекулой морфолина по кислотно-основному типу с формированием конечных солей 21. Также можно рассмотреть другой вариант образования этих соединений (путь II). На начальной стадии процесс может протекать через образование соли i2 за счет осуществления кислотно-основного взаимодействия МН-фрагмента ОПМ с морфолином. После этого происходит нуклеофильное присоединение второй молекулы амина по пятому положению пиррольного цикла. В обоих случаях процесс завершается образованием соединений 21.

В пользу первого варианта свидетельствует образование соли 21г на основе К-фенилзамещенного ОПМ 10а, для которого начальное кислотно-основное взаимодействие невозможно из-за отсутствия МН-фрагмента. В пользу предположения о протекании реакции по пути II, в частности для соединения 6е, свидетельствуют описанные далее (пункт 2.3.6) результаты исследования действия различных основных реагентов на ОПМ 6е.

Схема 2.22

¡2

Важным результатом исследования оказалось обнаруженная обратимость процесса образования структур 21. Так, они могут быть переведены в исходные соединения путем нагревания либо действием кислотных реагентов. Визуально данный процесс является весьма наглядным, так как продукты 21, в отличие от предшественников 1, 6 и 10, не имеют интенсивной окраски. К примеру, переход солевой формы 21б в исходную структуру 1б сопровождается контрастным изменением цвета от слегка окрашенного до темно-фиолетового в твердой фазе при нагревании (рисунок 2.15).

30°С 40°С 50°С 6(ГС 70°С 80°С 90ЭС 1СКГС 110СС

Рисунок 2.15. Изменение окраски соединения 21б при термической обработке

Подобное свойство ОПМ представляет самостоятельный научный интерес, так как позволяет реализовывать обратимые контрастные превращения (пункт 2.3.6), важные для создания современных умных материалов, обладающих регистрируемым откликом на внешнее воздействие.

Таким образом, было выявлено новое направление модификации ОПМ под действием нуклеофилов, а именно процесс превращения данных структур с ключевой стадией задействования атома С-5 пиррольного цикла. Особенностью этого процесса является его обратимость, что перспективно для создания на его основе систем с перестраиваемыми оптическими свойствами.

2.2.4 Нуклеофильное ароматическое замещение атома фтора в синтезе донорно-акцепторных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов

Интерес к синтезу представителей ОПМ, которые содержат пара-аминофенильную группу в пятом положении пиррольного цикла, обусловлен тем, что такие соединения являются донорно-акцепторными хромофорами (рисунок 2.16).

Акцептор ( мс

СЫ

Донор/

1к-м

Рисунок 2.16. Представители ОПМ, содержащие пара-аминофенильную группу

при атоме С-5 гетероцикла

Введение подобного электронодонорного заместителя приводит к увеличению цепи сопряжения, что дает возможность направленно изменять оптические свойства таких объектов.

В пункте 2.1.1 представлен способ синтеза представителей ОПМ 1к-м с фрагментом ароматического амина в пара-положении фенильного кольца (схема 2.3), основанный на превращениях специально подобранных 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов. Однако направленно ввести ^алкильные фрагменты с помощью описанных в пункте 2.1.1 подходов не удалось. Вероятно, это обусловлено тем, что при взаимодействии ТЦЭ с кетонами, которые содержат ^^диалкиламинофенильный заместитель, протекают конкурирующие реакции. Например, известно, что ТЦЭ способен взаимодействовать с аминозамещенными производными бензола, не содержащими кетонную группу [157]. Соответственно, нет возможности получить полицианозамещенные кетонитрилы типа 2 для дальнейшего применения их в качестве субстратов для синтеза ОПМ (схема 2.23).

Схема 2.23

СЫ

ыс

СИ

сы

ЫС СЫ "

к. X хм

1_А1к2М

ю

см

В связи с этим, был проведен поиск альтернативного метода введения диалкиламинной группы в пара-положение фенильного фрагмента производных ОПМ. Обнаружено, что формирование целевых 3-илиденпроизводных 2-

оксопиррола 22 возможно путем модификации ранее полученного фторзамещенного представителя 1г (схема 2.24). Выявлено, что благодаря выраженной электроноакцепторности гетероциклического фрагмента в случае структуры 1г становится возможным реализовать нуклеофильное ароматическое замещение фтора под действием вторичных аминов [158].

Процесс замещения галогена был осуществлен при комнатной температуре в среде основного растворителя, в качестве которого использовался пиридин.

По-видимому, эквимолярное соотношение ОПМ 1г и соответствующего амина, а также проведение процесса при комнатной температуре способствует протеканию направленной реакции нуклеофильного замещения атома фтора в пара-положении фенила, нежели атаки амина по атому С-2 ОПМ (пункт 2.2.2).

Отличительной особенностью 1Н ЯМР-спектров соединений 22 является то, что сигналы орто- и .мета-протонов в фенильном кольце при атоме С-5 гетероцикла имеют большую разницу химических сдвигов. К примеру, на рисунке 2.17 представлен 1Н ЯМР-спектр для соединения 22а. В данном случае расстояние между дублетами ароматических протонов фенильного фрагмента составляет 0.61 м.д., тогда как в исходном ОПМ 1г всего лишь 0.32 м.д. Сигналы фрагментов амина, в частности морфолина, проявляются в области 3.44-3.74 м.д.

Схема 2.24

N-H

П ■»— OJ о

Г- t- TV V

C6H4

4t CT! <£> m

^ ]*- -ЧТ -fr

Г) П Г) П О

N

Л

О

CH,

115 11,0 105 10.0 9.5 9.0 8.5 6.0 75 7,0 65 6.0 5,5 5.0 4,5 4,0 3.5 3.0 25 2.0 15

5. m д.

Рисунок 2.17. ЯМР-спектр соединения 22a (500 МГц, ДМСО-б/б, 293K)

Таким образом, на примере иора-фторфенилзамещенного производного была выявлена возможность реализации нуклеофильного ароматического замещения в производных ОПМ, с использованием которого удалось направленно ввести электронодонорные фрагменты в ароматическое кольцо при ОПМ. Несмотря на полиэлектрофильность исходного субстрата, экспериментально подобранные условия реакции позволили региоселективно задействовать реакционный центр в ароматическом кольце, что открыло возможность ввести необходимые электронодонорные заместители и тем самым получить представители новой перспективной группы донорно-акцепторных хромофоров.

Резюмируя результаты по исследованию химических превращений ОПМ 1,6,10 можно отметить, что в ходе проведения данной диссертационной работы было выявлено четыре направления модификации полиэлектрофильных производных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрила (ОПМ), в результате

которых были получены ранее неизвестные полифункциональные гетероциклические соединения (схема 2.25, направления 1-4).

Варьируя реакционные условия, удалось задействовать отдельные реакционные центры ОПМ. Так, при атаке на С-3 атом ОПМ (направление 1) 1,3-дикарбонильными соединениями образуются спиропроизводные пиррол-2-она 19, являющиеся близкими структурными аналогами биологически активных соединений индольного ряда. При взаимодействии объектов исследования с вторичными аминами (направление 2) происходит глубокая перестройка структуры ОПМ с формированием функционализированных амидов изоникотиновой кислоты 20 - представителей редкой группы производных пиридина, которые также являются аналогами известных пиридинсодержащих биологически активных структур. Впервые обнаружена возможность присоединения морфолина по атому С-5 ОПМ (направление 3) с образованием солевых структур 21, которые могут превращаться в исходные соединения действием температуры или кислотных агентов. Благодаря выраженной электроноакцепторности илиденмалононитрильного фрагмента в молекуле ОПМ реализовано нуклеофильное ароматическое замещение (направление 4) атома фтора в фенильном заместителе при атоме С-5, в результате которого были получены новые донорно-акцепторные ОПМ 22. Полученные результаты вносят

Схема 2.25

А1к2Ы

большой вклад в химию соединений пиррол-2-онового ряда и открывают новые возможности для исследований в данном направлении.

2.3 Изучение оптических свойств производных 2-(2-оксопиррол-3-

илиден)малононитрила

В данном разделе представлены результаты по исследованию оптических свойств полученных структур ОПМ методами электронной спектроскопии поглощения. Главным образом было изучено влияние на спектры поглощения природы растворителя, строения заместителей при пиррольном цикле ОПМ, а также присутствия дополнительных реагентов, потенциально способных к взаимодействию с МН-фрагментом пиррола.

2.3.1 Сравнительная характеристика оптических свойств неконденсированных 2-(2-оксопиррол-3-илиден)малононитрилов с их

конденсированными аналогами

Из данных литературного обзора следует, что наиболее изученными соединениями в ряду ОПМ являются конденсированные производные на основе изатинов. С точки зрения оптических свойств, представители ОПМ, описанные в данной работе, должны иметь значительные отличия по сравнению с соединениями изатинового ряда. Для наглядности был проведен сравнительный анализ трех производных ОПМ 1а, 17 и 16, отличающихся числом и положением фенильных колец. Как следует из рисунка 2.18, ОПМ 1а и 17, содержащие фенильный фрагмент при атоме С-5 гетероцикла, имеют более глубокую окраску в твердой фазе по сравнению с соединением 16, в котором присутствует только конденсированное с пиррольным циклом бензольное кольцо.

Рисунок 2.18. Фотографии веществ 1а, 17 и 16 в твердом виде

На рисунке 2.19 представлена фотография растворов изучаемых производных ОПМ в этилацетате. При визуальной оценке можно заметить, что раствор конденсированного соединения 16, как и в случае твердой фазы, имеет очень слабую окраску по сравнению с растворами структур 1а и 17.

Спектры поглощения соединений 1а, 16 и 17 сильно отличаются друг от друга. По-видимому, полоса в коротковолновой области при 305-375 нм вызвана разрешенными п-п* электронными переходами. Кроме того, наличие максимума в длинноволновой области при 480-548 нм свидетельствует о том, что в исследуемых ОПМ происходит внутримолекулярный перенос заряда (ВПЗ) с электронно-избыточной арильной части на илиденмалононитрильный акцепторный фрагмент.

Рисунок 2.19. Спектры поглощения и фотография растворов соединений 1а, 16 и

17 (этилацетат, С=5 10-5 М)

По сравнению с ОПМ 1а (Хтах=516 нм), из-за отсутствия сопряженного фенильного фрагмента при атоме С-5 гетероциклического ядра, в структуре 16 ВПЗ выражен слабо. Вследствие этого наблюдается гипсохромный сдвиг

(^тах=480 нм) и значительный гипохромный эффект полосы поглощения в длинноволновой части спектра, коэффициент экстинкции которой составляет всего лишь 0.18104 л/(мольсм) (таблица 6). Это значительно меньше по сравнению с базовой структурой 1а, для которой етах=0.93 1 04 л/(мольсм).

Наличие дополнительного конденсированного цикла привносит свой вклад, который можно заметить на спектре поглощения соединения 17. К примеру, полосы п-п* электронных переходов (Хтах=305, 375 нм) более интенсивны. Нафталиновый фрагмент в структуре ОПМ 17 батохромно сдвигает максимум поглощения (Хтах=548 нм) на 32 нм по сравнению с максимумом поглощения для 4-метил-5-фенилсодержашего соединения 1а (Хтах=516 нм). При этом у конденсированного производного 17 примерно в 2 раза ниже значения молярного коэффициента экстинкции, чем у ОПМ 1а.