Синтез макрогетероциклов с эфирными, азинным и гидразидными фрагментами из тетрагидропирана и его 4-метилпроизводного тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Мингалеева, Галина Рамилевна

• Мингалеева, Галина Рамилевна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Мингалеева, Галина Рамилевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ МАКРОЛИДОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ФРАГМЕНТАМИ

1. МАКРОЛАКТОНИЗАЦИЯ.

1.1. Внутримолекулярная циклизация.

1.1.1. Макролактонизация через «кислотную активацию».

1.1.2. Макролактонизация через «спиртовую активацию».

1.2. Реакции межмолекулярной циклизации.

2. МАКРОАМИДАЦИЯ.

2.1. Реакции внутримолекулярной циклизации.

2.2. Реакции межмолекулярной циклизации.

3. МЕТАТЕЗИС.

3.1. Метатезис алкенов.

3.2. Метатезис енинов.

3.3. Метатезис алкинов.

4. ДРУГИЕ МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЦИКЛОВ.

ГЛАВА 2.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез 7-оксооктаналя и его 3-метильного аналога.

2.2. Синтез а,(о-дикетонов с помощью реакции Тищенко.

2.3. Синтез а,оэ-дикетонов с помощью реакции [2+1 ]-конденсации

2.4. Синтез азотсодержащих макролидов.

2.4.1. Синтез макролидных азинов.

2.4.2. Доказательство строения макролидных азинов.

2.4.3. Синтез макролидных гидразидов.

2.4.4. Доказательство строения макролидных гидразидов.

2.5. Исследование антибактериальной активности.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез макрогетероциклов с эфирными, азинным и гидразидными фрагментами из тетрагидропирана и его 4-метилпроизводного»

Полифункциональные азот- и кислородсодержащие макрогетероциклы обладают широким спектром биологической активности и комплексообразующими свойствами, находят широкое применение в качестве катализаторов межфазного переноса, экстрагентов, аналитических реагентов и материалов при создании ион-селективных электродов, что обуславливает их широкое использование в органическом и нефтехимическом синтезе," аналитической химии (при выявлении и разделении металлов экстракцией, в сорбционных и хроматографических методах анализа, ионометрии)' и медицине (при изучении механизмов-действия и создании кардио- и психотропных средств, разработке антимикробных, противопаразитных, противоопухолевых препаратов и» т.д.). [1-4]. Такие замечательные свойства макрогетероциклов, в первую очередь, вызваны наличием в их составе сложноэфирных функций и окса-групп. Кроме того, имеются- данные [5, 6], о положительном влиянии азотсодержащих (азинного и гидразидного) фрагментов в молекулах на проявление противовоспалительной, анальгетической, противовирусной и антимикробной активности.

Известен лишь один пример использования [1+1]-конденсации а,со-дикетона, доступного при объединении двух молекул изостевиола сложноэфирным спейсером, с дигидразидом малоновой кислоты. В результате получен макроцикл со сложноэфирными и дигидразидными группами, проявляющий противотуберкулезную активность [7].

Поэтому исследование, посвященное синтезу потенциально биологически и фармакологически активных макроциклов с* эфирными; азинными и гидразидными фрагментами, ключевой стадией которого является [1+1]-конденсация а,со-дикетоэфиров или а,со-дикетодиэфиров с гидразингидратом и дигидразидами дикарбоновых кислот, является актуальным и востребованным.

Цель работы. Синтез новых макрогетероциклов, содержащих эфирные, азинный и гидразидные фрагменты, из тетрагидропирана и его 4-метилпроизводного с использованием реакции [1+1]-конденсации а,со-дикетонов с гидразингидратом или гидразидами дикарбоновых кислот, изучение строения и фармакологической активности.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

• разработка методов синтеза а,со-дикетонов из 8-гидроксиоктан-2-она и его 6-метильного аналога — производных тетрагидропирана* его 4-метильного производного соответственно ^ - с помощью реакций диспропорционирования по Тищенко и [2+1 ] -конденсации с хлорангидридами дикарбоновых кислот;

• синтез макролидов с азотсодержащими фрагментами реакцией [1+1]-конденсации а,со-дикетонов с гидразингидратом и дигидразидами дикарбоновых кислот;

• изучение фармакологической активности макролидов с азотсодержащими фрагментами.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые для синтеза макролидов с азотсодержащими (азинным и гидразидными) фрагментами использованы доступные продукты нефтехимии - тетрагидропиран и его 4-метильное производное.

Развита новая* стратегия синтеза1 макролидов с азотсодержащими (азинным или дигидразидными) фрагментами, основанная на [1+1]-конденсации а,со-дикетонов, полученных реакцией Тищенко, с гидразингидратом или гидразидами ряда дикарбоновых кислот.

Синтезированы 4 представителя нового типа макрогетероциклов, содержащих одну или две сложноэфирные функции и азинный фрагмент.

Получен макроцикл ранее не известного типа с сопряженными карбоксильными группами, окса- и дигидразидными фрагментами - 16,26-диметил-1,4,7-триокса-17,18,24,25-тетраазациклотетратриаконта-9,16,25,32-тетраен-8Д9,23,34-тетраон.

Среди синтезированных соединений найден макроцикл (15,25-диметил-1,8-диоксо-16,17,23,24-тетраазациклогентриаконта-15,24-диен-2,7,18,22-тетраон), про-являющий значительную (на уровне эритромицина) in vivo и in vitro антибиотическую активность.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и. «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и стереоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липидов в направленном синтезе»] при финансовой» поддержке Программы 2006-РИ-112.0/001/409 «Развитие системы ведущих научных школ как среды генерации знаний и подготовки научно-педагогических кадров высшей квалификации. Проведение научно-исследовательских работ по приоритетным направлениям Программы» (Гос. контракт от 09 июня 2006 г. № 02.445.11.7430), Целевой программы «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы»' и Гранта РФФИ № 08-03-99029-рофи «Создание препаратов для борьбы с болезнями и вредителями пчел».

По материалам диссертации опубликовано 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 13 докладов.

Автор выражает благодарность доктору химических наук М.П. Яковлевой за неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы и сотрудникам лаборатории физико-химических методов анализа ИОХ УНЦ РАН кандидатам химических наук P.P. Муслухову, Е.М. Вырыпаеву, Е.Г.Галкину.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Мингалеева, Галина Рамилевна

выводы

1. Развита новая стратегия синтеза макролидов с азотсодержащими (азинным или дигидразидными) фрагментами, основанная на последовательно протекающих реакциях Тищенко 7-оксооктаналя и его 3-метилпроизводного или [2+1]-конденсации 8-гидроксиоктан-2-она и его 6-метилпроизводного с хлорангидридами дикарбоновых кислот и [1+1]-конденсации образующихся а,со-дикетонов с гидразингидратом или гидрази-дами ряда дикарбоновых кислот. Установлено, что алифатические гидразиды дикарбоновых кислот в реакции [1+1]-конденсации с а,ю-дикетонами активнее их ароматических аналогов.

2. Впервые в химии макролидов в качестве исходных соединений использованы тетрагидропиран и его 4-метильный аналог, на основе которых синтезированы 18 новых макролидов с азотсодержащими (азинными и дигидразидными) фрагментами. Исходя из тетрагидропирана и его 4-метильного аналога синтезирован новый тип макрогетероциклов, содержащих одну или две сложноэфирные функции и азинный фрагмент.

3. Для получения ключевых а,со-дикетонов в синтезе макролидов с азинными и дигидразидными фрагментами впервые применена реакция дис-пропорционирования по Тищенко 7-оксооктаналя и его 3-метилзамещенного аналога.

4. Синтезирован представитель ранее не известного типа макроциклов с сопряженными карбоксильными группами, окса- и дигидразидными фрагментами - 16,26-диметил-1,4,7-триокса-17,18,24,25-тетраазациклотетра-триаконта-9,16;25,32-тетраен-8,19,23,34-тетраон.

5. Среди синтезированных соединений выявлен макроцикл (15,25-диметил-1,8-диоксо-16,17,23,24-тетраазациклогентриаконта-15,24-диен-2,7,18,22-тетраон), содержащий два сложноэфирных и дигидразидных фрагмента и проявляющий значительную (на уровне эритромицина) in vivo и in vitro антибибактериальную активность.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Мингалеева, Галина Рамилевна, 2011 год

1. Громов С.П., Дмитриева С.Н., Чуракова М.В. Фенилаза- и бензоазакра-ун-соединения с атомом азота, сопряженным с бензольным кольцом // Успехи химии. 2005. - Т. 74, № 5. - С. 503-532.

2. Давыдова С.Л. Удивительные макроциклы. Ленинград: Химия, 1989. -72 с.

3. Богатский A.B. Мезо- и макрогетероциклы. Киев: Наук, думка, 1986. -204'с.

4. Радушев A.B., Чеканова Л.Г., Гусев В.Ю. Гидразиды и 1,2-диацилгидразины: получение, свойства и применение в процессах концентрирования металлов. Екатеринбург: УрО РАН, 2010.-140 с.

5. Стробыкина И.Ю., Гарифуллин Б.Ф., Ковыляева Г.И., Катаев В.Е., Мусин Р.З. Производные дитерпеноида изостевиоола с азинным* и гидра-зидным фрагментами // Ж. общ. хим. 2007. - Т. 77, № 8. - С. 12771279.

6. Гарифуллин Б.Ф. Кристаллические соединения включения дитерпеноида изостевиола с ароматическими соединениями и макроциклы на его основе: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Казань, 2007. - 20 с.

7. Ю.Реутов О.А., Курц A. JL, Бутин К.П. Органическая химия. В 4-х частях. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. -726 с.

8. Механизмы реакций в органической химии / Сайке П. 4-е изд. Пер. с англ. / Под ред. В.Ф. Травеня. - М.: Химия, 1991. - 448 с.

9. Марч Дж. Органическая химия в 4-х томах. Реакции, механизмы и структура. - М.: "Мир", 1987. - 1 том: 191- е., 2 том: 251 е., 3' том: 229 е., 4 том: 178 с.

10. Farmer J.Ji, Schroedr F.C., Meinwald J. Synthesis of macrocyclic insect-derived alkaloids // Helv. chim. acta: 2000. - V. 83, № 9: - P. 2594-2606.

11. Henkel-B:, Lis Ml, Illgen K., Eckl R. Macrocycles via Doebner reactionfol-lowed by macrolactonization. // Synlett. 2006: - №<9. - P. 1315-1318.

12. Maddess M.L., Tackett M.N., Watanabe H., Brennan P.E., Spilling C.D., Scott J.S., Osborn D.P., Ley S.V. Total synthesis of rapamycin // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - V. 46, № 4. - P. 591-597.

13. Nicolaou K.C., Kim D.W., Schlawe D., Lizos D.E., De Noronha R.G., Longbottom D.A. Total synthesis of halipeptins A and D and analogues // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - V. 44, № 31. - P. 4925-4929.

14. Yu S., Xianhua P., Ma D. Asymmetric total synthesis of marine cyclic dep-sipeptide halipeptins A-D // Chem. Eur. J. 2006. - V. 12, № 25. - P. 65726584.

15. Eggen M.J., Nair S.K., Georg G.I. Rapid entry into the cryptophycin core via an acyl-/?-lactam macrocyclization: total' synthesis of cryptophycin-24 // Org.Lett.-2001.-V. 3,№ 12.-P. 1813-1815.

16. Vidya R., Eggen M.J., Nair S.K., Georg G.L, Hirnes R.H. Synthesis of cryp-tophycins via an N-acyl-ß-lactam macrolactonization // J. Org. Chem. -2003. V. 68, N 25. - P. 9687-9693.

17. Wipf P., Graham T.H. Total synthesis of (-)-disorazole CI // J. Amer. Chem. Soc.-2004.-V. 126, №47.-P. 15346-15347.

18. Hillier M.C., Price A.T., Meyers A.I. Studies on the total synthesis of dis-orazole CI. An advanced macrocycle intermediate // J. Org. Chem. 2001. -V. 66, № 18. - P. 6037-6045.

19. Sarabia F., Chammaa S., Lopez-Herrera F.J. A macrolactonization approach to the stevastelins // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43, № 16. - P. 29612965.

20. Chakraborty Т.К., Ghosh S., Laxman P., Dutta S., Samanta R. Total synthesis of stevastelin B3 // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46, № 33. - P. 54475450.

21. Falck J.R, He A., FukukH., Tsutsui H., Radha A. Synthesis and stereochemical assignment of FR252921, a promising immunosuppressant // Angew. Ghem. Int. Ed. 2007. - V. 46, № 4. - P. 4527-4529.

22. Narasaka K., Sakakura Т., Uchimaru Т., Guedin-Vuong D. Total Synthesis of a macrocyclic pyrrolizidine alkaloid, (±)-intergerrimine, utilizing an ac-tivable protecting group // J. Amer. Chem. Soc. 1984. - V. 106, № 10. - P. 2954-2961.

23. Zhao G., Sun X., Bienayme H., Zhu J: Activation of a terminal carboxylic acid by an internal oxazole: A novel synthesis of macrocyclodepsipeptide // J. Amer. Chem. Soc. 2001. - V. 123, № 27. - P. 6700-6701.

24. Яволовский A.A., Иванов Э.И., Иванов Ю.Э. Синтез новых макроцшс-лических лактамов; лактонов и тиолактонов // Химия гетероциклических соединений. 1996. - № 8. - С. 1128-1131.

25. Kurihara Т., Nakajima Y., Mitsunobu О. Synthesis of lactones and cycloal-canes. Cyclization of ю-hydroxyacids and ethyl a-ciano-co-hydroxycarboxylates // Tetrahedron Lett. 1976. - V. 17, № 28. - P. 24552458.

26. Chen Y., Gambs C., Abe Y., Wentworth Jr. P., Janda K.D. Total synthesis of the depsipeptide FR-901375 // J. Org. Chem. 2003. - V. 68, № 23. - P. 8902-8905.

27. Kumar S., Hundal M.S., KaurN., Singh R., Singh H. Synthesis ionophores. 13. Pyridine-diamide-diester receptors: remarkable effects of amide substituents on molecular organization and Ag+ selectivity // J. Org. Ghem. -1996. V. 61, № 22. - P. 7819-7825.

28. Kumar S., Kaur N., Singh H. Synthesis and association behavior of pyridine based 18-membered diamide diester - thioether macrocycles // Tetrahedron Lett. - 1996. - V. 37, № 12. - P. 2071-2072.

29. Gao M.Zh., Chen Y.-W., Xu Z.L. Synthesis of 18-membered macrocyclic diamide-diesters and their, complexation // Acta sci. natur. univ. Sutyatseni; Natur. ScL 2000; - V. 39^ № 5; - P: 54-57.

30. Gao M.Zh., Reibenspies J.H., Wang B., Xu Z.L., Zingaro R.A. Synthesis and; structures of new chiral diamide-ester macrocycles // J. Heterocycl. Chem. -2004. V. 41?,.№";6; - P.v 899^908 •

31. Adrio J., Guevas C., Manzanares I:, Joullie M.M. Synthesis and biological evaluation of tamandarin B analogues // Org. Lett. 2006. - V. 8, № 3. - Pi. 511-514.

32. Zou B., Long K., Ma D. Total" synthesis and cytotoxicity studies of a cyclic depsipeptide with proposed structure of palau'amide // Org. Lett. 2005. -V. 7, № 19. -P. 4237-4240.

33. Zou B., Wei J., Cai G., Ma D. Synthesis of an oxazoline analogue of apra-toxinA // Org. Lett. 2003.-V. 5, № 19. - P.3503-3506.45;CheniJi, Forsyth G.JlTotaBsynthesis of aprotoxin A>// J. Amer. Cherm Sobi-- 2003. V. 125, № 29. - P. 8734-8735.

34. Ghosh A.K., Kulkarni S. Enantioselective total synthesis of (+)-largazole, a potent inhibitor of histone deacetylase // Org. Lett. 2008. - V. 10, №17. -P. 3907-3909.

35. Bowers A., West N., Taunton J., Schreiber S:L., Brander J.E., Williams R;M. Total synthesis and biological mode of action of largazole: a potent class I histone deacetylase inhibitor // J. Amer. Chem. Soc. 2008. - V. 130, №33.-P. 11219-11222.

36. Ying Y., Taori K., Kim H., Hong J., Luesch H. Total synthesis and molecular target of largazole, a histone deacetylase inhibitor // J. Amer. Chem. Soc. 2008. - V. 130; № 26. - P. 8455-8459.

37. Ying Y., Liu Y., Byeon S.R., Kim H., Luesch H., Hong J. Synthesis and activity of largazole analogues with linker and macrocycle modification // Org. Lett.-2008.-Y. 10, № 18.-P. 4021-4024.

38. Liang J., Moher E.D., Moore R.E., Hoard D.W. Syntheseis of cryptophycin 52 using the Sharpless asymmetric dihydroxylation: diol to epoxide transformation optimized for a base-sensitive substrate // J. Org. Chem. 2000. -V. 65,№ 10.-P. 3143-3147.

39. Seufert W., Beck Z.Q., Sherman D.H. Enzymatic release and macrolactoni-zation of cryptophycins from a safety-catch solid support // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - V. 46, № 48. - P. 9298-9300.

40. Ghosh A.K., Liu Ch. Total synthesis of antitumor depsipeptide (-)-doliculide // Org. Lett. 2001. - V. 3, № 4. - P. 635-638.

41. Dinh T.Q., Smith C.D., Armstrong R.W. Analogs incorporating trans-4-hydroxy-L-proline that reverse multidrug resistance better than hapolosin // J. Org. Chem. 1997. -V. 62, № 4. -P* 790-791.

42. Hermann Ch., Pais G.C.G., Geyer A., Kiihnert S.M., Maier M.E. Total synthesis of hapalosin and two ring expanded analogs // Tetrahedron 2000. -V. 56, №43.-P. 8461-8471.

43. Monma S., Sunazuka T., Nagai K., Arai T., Shiomi K., Matsui R., Omura S. Verticilide: elucidation of absolute configuration and total synthesis // Org. Lett. 2006. - V. 8, № 24. - P. 5601-5604.

44. Nasveschuk Ch.G., Ungermannova D., Liu X., Phillips A.J. A concise total synthesis of largazole, solution structure, and some preliminary structure activity relationships // Org. Lett. 2008. - V. 10, № 16. - P. 3595-3598.

45. Xu Y., Chen L., Ma Y., Li J., Cao X. Silver-ion-mediated macrocyclization to form cyclohexadepsipeptide // Synlett. 2007. - № 12. - P. 1901-1904.

46. Bughin C., Masson G., Zhu J. Rapid synthesis cyclodepsipeptides containing a sugar amino acid or a sugar amino alcohol by a sequence of a multicom-ponent reaction and acid-mediated macrocyclization // J. Org. Chem. 2007. -V. 72,№5.-P. 1826-1829.

47. Zhao H., Hua W. Synthesis and characterization of pyridine-based polyami-do-polyester optically active macrocycles and enantiomeric recognition for D- and L-amino acid methyl ester hydrochloride // J. Org. Chem. 2000. -V. 65,№ 10.-P. 2933-2938.

48. Kluger R., Tsao B. Molecular reception catalysis of the decarboxylation of N-carboxyimidazolidinone. A model for activation by distortion of N-carboxybiotin // J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115, N 5. - P. 2089-2090.

49. Trnka T.M., Grubbs R.H. The Development of L2X2Ru=CHR Olefin Metathesis Catalysts: An Organometallic Success Story // Acc. Chem. Res. -2001.-V. 34, № l.-p. 18-29.

50. Love J.A., Morgan J.P., Trnka T.M. Grubbs R.H. A practical and highly active ruthenium-based catalyst that effects the cross metathesis of acryloni-trile // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. - V. 41, № 21. - P. 4035-4037.

51. Nguyen S. Т., Johnson L. K., Grubbs R. H., Ziller J. W. Ring-opening metathesis polymerization (ROMP) of norbornene by a Group VIII carbene complex in protic media // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114, N 10. - P. 3974-3975.

52. Gosh A.K., Hussain K.A. Convenient synthesis of novel macrocyclic ure-tanes: alkoxycarbonylation of amines and ring closing'metathesis strategy // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39, № 14. - P. 1881-1884.

53. McCubbin J.A., Maddess M.L., Lautens М. Total synthesis of ciyptophycin analogues via a scaffold approach // Org. Lett. 2006. - V. 8, № 14. -P. 2993-2996.

54. Ferrie L., Reymond S., Capdevielle P., Cossy J. Total synthesis of (-)-spongidepsin // Org. Lett. 2006. - V. 8, № 16. - P. 3441-3443.

55. Kise N., Oike H., Okazaki E., Yoshimoto M., Shono T. Synthesis of nitrogen-containing macrocycles with reductive intramolecular coupling of aro-maric diimines // J. Org. Chem. 1995. - V. 60, № 13. - P. 3980-3992.

56. Nicolaou K.C., Bulger P.G., Sarlah D: Metathesis reactions in total synthesis // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - V. 44, № 29. - P. 4490-4527.

57. Kim Y.J., Lee D. Use of N-N bond stereodynamic in ring-closing metathesis to form medium-sized rings and macrocycles // Org. Lett. 2004. - V. 6, № 23.-P. 4351-4353.

58. Ли Д.Д. Именные реакции. Механизмы органических реакций. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. 456 с.

59. Fiirstner A., Guth О., Rumbo A., Seidel G. Ring closing alkyne metatesis.

60. Yang В., Zollner Т., Gebhardt P., Mollmann U., Miller M.J. Preparation and biological evaluation of novel leucomycin analogs derived from nitroso Di-els-Alder reactions // Org. Biomoli Chem. 2010.^ - № 8. - P. 691-697.

61. Fraunhoffer K.J., Prabagaran Ni, Sirois' L.E., White M:C. Macrolactoniza-tion via hydrocarbon oxidation // J. Amer. Chem. Soc. 2006. - V. 128, № 28.-P. 9032-9033.

62. Ramaseshan M., Ellingboe J.W., Dory Y.L., Deslongchamps P. Design of an organic sequence suitable for the solid phase combinatorial synthesis of libraries of macroheterocycles // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41, № 24. - P. 4743-4749.

63. Hayward G.M., Yohannes D., Danishefsky S.J. Total synthesis of rapamycin via a novel titanium — mediated aldol macrocyclization reaction // J. Amer. Chem. Soc. 1993. - V. 115, № 20. - P. 9345-9346.

64. Smith A.B., Razler T.M., Meis R.M., Pettit G.R. Design and synthesis of a potent phorboxazole C(ll-15) acetal analogue // Org. Lett. 2006. - V. 8, № 4. - P. 797-799.

65. Smith A.B., Razler T.M., Ciavarri J.P., Hirose Т., Ishikawa T. (+)-Pharboxazole A synthetic studies. A highly convergent, second generation total synthesis of (+)-pharboxazole A // Org. Lett. 2005. - V. 7, № 20. - P. 4399-4402.

66. Forsee J.E., Aube J. Hydrolysis of iminium ethers derived from the reaction of ketones with hydroxyl azides: synthesis of macrocyclic lactams and lactones // J. Org. Chem. 1999. - V. 64, № 12. - P. 4381-4385.

67. Ишмуратов Г.Ю., Ладенкова И.М., Каргапольцева Т.А. Новый синтез 9-кето-2Е-деценовой кислоты («маточного вещества») // Тез. докл. конференции молодых ученых. Уфа, 1988. - С. 128.

68. Лебедева К.В., Миняйло В.А., Пятнова Ю.Б. Феромоны насекомых. -Москва: Наука. 1984. 268 с.

69. Ишмуратов Г.Ю., Исмагилова А.Ф., Шарипов A.A., Герасюта О.Н;, Ха-рисов Р.Я., Ишмуратова Н.М., Толстиков Т.А. Синтез и фармакологические свойства 9-оксо-2Е-деценовой кислоты // Хим.-фарм. журнал. — 2003. Т. 37, №-6. - С. 31-35.

70. Ишмуратова Н.М., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков F.А.,.Исмагилова-А.Ф., Белов, А.Е. Антидотные свойства'компонентов маточного вещества и маточного молочка // Вестник РАСХН. 2007. № 2. - С. 84-85.

71. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Мингалеева Г.Р., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Толстиков А.Г. Метилтетрагидропиран в синтезе макролида с гидразидным фрагментом // Бутлеровские сообщения. — 2008. -Т.14. — №4. — С. 59-62.

72. Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Вы-рыпаев Е.М., Ишмуратова Н.М., Толстиков А.Г. Синтез симметричных макроциклических диэфиродигидразидов // Химия природ, соедин. -2010. -№1.- С. 13-16.

73. Китаев Ю.П., Бузыкина Б.И. Гидразоны. Москва: Наука, 1974. -415 с.

74. Sprague P.W., Heikes J.E., Gougoutas J.Z., Malley M.F., Harris D.N., Greenberg R. Synthesis and in vitro farmacology of 7-oxabicyclo2.2.1.heptane analogues thromboxane A2/PGH2// J. Med. Ghem; 1985. - V. 28, №'11. - P. 1580-1590.

75. Яцимирский К.Б., Кольчинский А.Г., Павлищук В.В., Таланов Г.Г. Синтез макроциклических соединений. Киев: Наукова думка, 1987.-280 с.

76. Бартон Д. и Оллис У.Д. Общая органическая химия. М.: Химия, 1983.-Т. 4.-438 с.

77. Traldi P., Vettori U., Podda G., Maccioni A., Corda L. Electron impact mass spectrometry of. some macrocyclic tetraesters. // Org. Mass Spectrom. 1983. -V. 18. - P. 69-71.

78. Тахистов В. В., Пономаров Д. А. Органическая масс-спектрометрия. Санкт-Петербург: ВВМ, 2005. - 344 с.

79. Тимофеев О. С. Масс-спектры и ион-молекулярные реакции ряда макрогетероциклов в газовой фазе. Автореферат дис. . канд. хим. наук. Одесса, 1985. - 22 с.

80. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу рацемических аналогов метилразветвленных феромонов насекомых из 1,5-диметил-1-циклооктена // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - № 3. - С. 709-712.

81. Athelstan L.J., Beckwith, Thach Duong. Regioselective oxidation of adsorbed alkyl hydrogen succinates by ozone in Freon 11 //J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979. - № 16. - P. 690-692.

82. V \Т > ''A&ffltUu.И. Г. Леылбаев1. Л», „20„ „ „„J•1. АКТнсш.ишшй ашибактериальпой актиштеш {/« vivo л in vitro) 15.25-димет ил-1,8-дио1ССо-16,17,23.24-TC'jpaa »¡тшгло! eu грнакоп ni- ~{5,24-днен~2,7,1 Н,22-ччч paotm

83. За минимальную подавляющую концешрашло (МП К) принимали cooiueicííiyionnio пробирку с максимальным разведением ашибиотпка, t;ie отсутствовал poei мнкр00р1ан1пм0в.

84. Анпщатернллышя яюивность нрегшрачоп и oí ношении муда'шьт и полевых пыаммнн микгроорпиипмов1. Препарат МП К, «мкг/мл