Синтез, свойства и биологическая активность 1-, 2- и 1,2-замещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Брусина, Мария Александровна

• Брусина, Мария Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Брусина, Мария Александровна

Оглавление

Введение

1 Аналитический обзор

1.1 Рецепторы системы возбуждающих аминокислот и их лиганды

1.2 Строение КМБА-рецептора

1.3 Антагонисты NMDA-рецепторов

1.4 Лиганды NMDA-рецепторов на основе производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

1.5 Синтез 1-, 2-моно и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

1.5.1 Получение 1-замещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

1.5.2 Получение 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

1.5.3 Получение 2-замещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

1.6 Выводы по главе 1

2 Обсуждение результатов

2.1 Общий метод получения 1- и 2-моно- и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

2.1.1 Выбор оптимальных условий окисления 2-замещенных бензимидазолов пероксидом водорода

2.1.2 Сравнение методов получения 2-замещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

2.1.3 Универсальный метод получения 1- и 2-моно и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

2.1.4 Выводы по разделу 2.1

2.2 Синтез и биологическая активность водорастворимых форм 1-моно-, 2-моно- и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

2.2.1 Получение триэтаноламмониевых солей 1-моно-, 2-моно- и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот

2.2.2 Биологическая активность водорастворимых форм 1-моно-, 2-моно- и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот на примере моно-соли 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с триэтиламином

2.2.3 Молекулярная структура триэтаноламмониевой соли 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

2.2.4 Кондуктометрические исследования триэтаноламмониевой соли 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

2.2.5 Выводы по разделу 2.2

2.3 Строение и кислотно-основные свойства 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

2.3.1 Строение производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты в кристаллическом состоянии

2.3.2 Кислотно-основные свойства 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты

2.3.3 Выводы по разделу 2.3

3 Экспериментальная часть

3.1 Синтез исходных соединений

3.1.1 Получение 2-Я-1-#-бензимидазолов

3.1.2 Получение 1-Я-2-#-бензимидазолов

3.1.3 Получение 1,2-дизамещенных бензимидазолов

3.2 Окисление 2-алкилбензимидазолов

3.2.1 Окисление 2-алкилбензимидазолов 33%-ным водным раствором пероксида водорода

3.2.2 Окисление 2-алкилбензимидазолов бихроматом калия

3.3 Получение 2-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (29) сборкой цикла на основе конденсации DAMN и Р-оксоэфира

3.4 Синтез 1-фенилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (47)

3.5 Синтез 2-метил-1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (50)

3.6 Синтез трис(2-гидроксиэтил)аммония 4(5)-карбокси-1-алкил(арил)-, 2-алкил(арил,гетерил)-, 1,2-диалкил(арил)-имидазол-5(4)-карбоксилатов (72-92)

3.7 Определение коэффициента распределения в системе октанол/вода

3.8 Методика условной реакции предпочтения места (УРПМ) у крыс

3.9 Методика определения судорожной активности на модели NMDA-индуцированных судорог при внутрибрюшинном введении

3.10 Кондуктометрические исследования моно-натриевой и моно-триэтаноламмониевой солей 1-пропилимидазол- 4,5-дикарбоновой кислоты (75)

3.11 Рентгеноструктурный анализ

3.11.1 Рентгеноструктурный анализ моно-триэтаноламмониевой соли 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (75)

3.11.2 Рентгеноструктурный анализ 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (46)

3.11.3 Рентгеноструктурный анализ 1-пропил-2-этилимидазол- 4,5-дикарбоновой кислоты (54)

3.12 Определение константы протонирования 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (46) спектрофотометрическим методом

Заключение

Список литературы

133

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическая активность 1-, 2- и 1,2-замещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот»

Введение

Актуальность работы

Исследования в области 1-моно-, 2-моно- и 1,2-дизамещенных производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, далее 4,5-ИДК, занимают важное место в органической и медицинской химии. Уникальное строение имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты и её алкилпроизводных - наличие в молекуле шести гетероатомов при общей компактности молекулы в целом, её способность к отщеплению от 1 до 3 протонов с образованием анионов H3-nImdcn-(n =1, 2 или 3) - приводит к большому количеству способов координации её производных с ионами переходных металлов с образованием различных металлоорганических комплексов [1-3] и определяет использование производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты в различных областях химии (катализ [1], разделение и адсорбция газов [2], функционализация полимеров [4], создание различных сенсоров [5]) и в фармакологии [6-10]. Так, 1-этилимидазол-4,5-дикарбоновая кислота являлась промежуточным продуктом при синтезе дыхательного аналептика Этимизол [6, 9], а 2-пропилимидазол-4,5-дикарбоновая кислота используется в производстве антигипертензивного препарата Кардосал [7]. Показано, что амиды имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты обладают стимулирующим эффектом на ЦНС и антипролиферативным действием [9], а 1- и 2-замещенные производные имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты являются лигандами узнающего сайта NMDA-рецепторов, причем ряд из них обладает выраженным противосудорожным действием [10].

Поиск новых лигандов NMDA-рецепторов весьма актуален, поскольку на сегодняшний день проблема мягкого регулирования функционирования этих рецепторов не решена. Известные лиганды NMDA-рецепторов обладают существенными побочными эффектами, и в настоящее время в клинической практике применяются только два неселективных каналоблокатора NMDA-рецепторов: мемантин - в терапии болезни Альцгеймера [11, 12], и кетамин - в качестве анальгезирующего средства [13]. Об актуальности поиска новых лигандов NMDA-рецепторов свидетельствует включение этих рецепторов в «Перечень биомишеней для разработки схожих по фармакотерапевтическому действию и улучшенных аналогов

инновационных лекарственных препаратов», утвержденный приказом Минздрава России от 19.05.2016 № 1605/308н.

Таким образом, получение новых производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с целью последующей оценки возможности их практического применения, в том числе - изучения биологической активности, является актуальной задачей современной органической и медицинской химии.

Данная работа является продолжением и развитием многолетних исследований в области химии и фармакологии лигандов рецепторов возбуждающих аминокислот, проводимых под руководством д-ра биол. наук, канд. хим. наук Л.Б. Пиотровского в Институте экспериментальной медицины.

Степень разработанности темы

Несмотря на значительный интерес к 1 - и 2-замещенным производным имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, синтез этих соединений до сих пор вызывает затруднения. Так, на сегодняшний день не существует общего препаративного метода получения

1-моно-, 2-моно- и 1,2-диалкил(арил)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот с широким набором заместителей. Наибольшие затруднения вызывает введение заместителя в положение 2 4,5-ИДК. Получение 2-замещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот возможно двумя путями: сборкой имидазольного цикла [7, 14, 15] или окислением более сложной бициклической структуры, уже содержащей гетерокольцо [16-20]. Сборка имидазольного цикла может осуществляться на основе конденсаций диаминомалеонитрила [7], винной кислоты [14] или взаимодействием глиоксаля и аммиака с альдегидами [15]. Второй путь получения 2-алкилзамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот состоит в окислении 2-алкилбензимидазолов бихроматом калия [16], пероксидом водорода [17-19] или озоном [20].

Наиболее широко используемым методом является окисление бензимидазолов пероксидом водорода, что связано, по всей видимости, с его простотой, а также с доступностью и стабильностью исходных соединений [17-19]. Однако и в этом случае приемлемых выходов можно достичь только для самой 4,5-ИДК (72 %) и ее низших

2-алкилзамещенных производных ^ = Ме, Е^ Рг) [17].

Сложность на сегодняшний день представляет и получение 1-фенил-4,5-ИДК, поскольку метод прямого введения заместителя в положение 1 применим только в том случае, если вводимый заместитель представляет собой алкильную группу. В

литературе отсутствуют примеры ^фенилирования 4,5-ИДК. По всей видимости, для успешного ^фенилирования необходимо наличие акцепторного заместителя в молекуле галогенарила [21, 22].

Таким образом, на момент начала данной работы общий метод получения 1-моно, 2-моно- и 1,2-диалкил(арил)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот с широким набором заместителей известен не был, что, в свою очередь, существенно ограничивало ассортимент потенциально активных производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

Цель и задачи работы

Цель работы состояла в разработке общего препаративного метода получения

1-моно-, 2-моно- и 1,2-диалкил(арил)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот, с последующим переводом активных субстанций в форму, удобную для исследования биологической активности.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Установление оптимальных условий получения 2-алкил-4,5-ИДК окислением

2-замещенных бензимидазолов пероксидом водорода.

2. Адаптация метода по п. 1 к синтезу 1-моно-, 2-моно- и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот с широким набором алкильных, в том числе разветвленных, ароматических и гетероциклических заместителей.

3. Получение водорастворимых форм 1-моно-, 2-моно- и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот и сравнение их физико-химических характеристик и биологической активности с соответствующими характеристиками и активностью исходных кислот.

4. Изучение строения производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты в растворах и кристаллическом состоянии.

В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования выбраны 1-моно-, 2-моно- и 1,2-дизамещенные имидазол-4,5-дикарбоновые кислоты и их водорастворимые формы - соли с триэтаноламином (ТЭА).

Научная новизна

1. Показано, что процесс окисления 2-замещенных бензимидазолов пероксидом водорода в серной кислоте протекает ступенчато: сначала окисляется бензольное кольцо и образуется 2-замещенная имидазол-4,5-дикарбоновая кислота, а затем, при наличии избытка окислителя, происходит деструкция 2-заместителя с

образованием имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Полученные данные расширяют представления о процессе окисления 2-замещенных бензимидазолов пероксидом водорода в концентрированной серной кислоте и факторах, влияющих на выход и состав продуктов окисления.

2. Показано, что триэтаноламмониевые соли производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты образуют ионные пары или более крупные ионные ассоциаты даже в таком полярном растворителе, как вода.

3. У триэтаноламмониевой соли 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты обнаружено отличное от исходной кислоты фармакологическое действие.

4. Установлено, что в кристаллическом состоянии 1 -пропилимидазол-4,5-дикарбоновая кислота существует в виде эквимолярной смеси двух молекулярных форм - нейтральной и цвиттер-ионной, что является редким фактом для органических соединений.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Разработан общий метод получения 1-моно-, 2-моно- и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот окислением соответствующих бензимидазолов пероксидом водорода в среде концентрированной серной кислоты, позволяющий получать в препаративных количествах широкий ряд производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты - потенциальных лигандов узнающего сайта NMDA-рецепторов. Синтезированы и охарактеризованы двенадцать новых 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот.

2. Впервые проведено окисление конденсированных трициклических структур (2,3-дигидро-1Я-бензопирроло[1,2-а]имидазола и 1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]ими-дазо[1,2-а]пиридина), приводящее к производным имидазолдикарбоновой кислоты.

3. Найдены условия препаративного получения 2-замещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот окислением 2-замещенных бензимидазолов пероксидом водорода.

4. Для решения проблемы низкой растворимости производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты в воде, затрудняющей изучение их биологической активности и ухудшающей биодоступность, разработан способ получения моно-солей 1-моно-, 2-моно- и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот с триэтаноламином. Получены двадцать ТЭА-солей 1-моно-, 2-моно- и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-

дикарбоновых кислот, растворимость которых в воде в 18 и более раз превосходит растворимость исходных кислот.

5. Показано, что триэтаноламмониевая соль может оказывать противоположное исходной кислоте биологическое действие. Так, ТЭА-соль 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты обладает выраженным противосудорожным действием и перспективна для дальнейшего углубленного изучения.

6. Впервые определены две константы депротонирования и оценена одна константа протонирования 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

Методология и методы исследования. Методология органического синтеза и установления строения органических молекул. Методы синтетической органической

1 13

химии. ЯМР Н и С спектроскопия, ИК спектроскопия, УФ спектроскопия, масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР), рентгеноструктурный анализ (РСА), кондуктометрия, спектрофотометрия, элементный анализ. Методы исследования биологической активности: модель условной реакции предпочтения места у крыс и модель судорог, вызванных внутрибрюшинным введением ^метил^-аспарагиновой кислоты.

Личный вклад автора включает в себя: сбор и анализ литературных данных по теме исследования; участие в постановке цели и задач работы; химический синтез; обработку и интерпретацию экспериментальных данных (ЯМР-, ИК-, УФ-спектры, МСВР, элементный анализ, кондуктометрия, исследование биологической активности); обобщение и формулирование выводов по работе; подготовку публикаций и участие в конференциях по теме диссертации.

Рентгеноструктурные исследования выполнены канд. геол.-минерал. наук. Гуржием В.В. (РЦ СПбГУ «Рентгенодифракционные методы исследования») и Фундаменским В.С. (СПбГТИ(ТУ). ЯМР спектры получены канд. хим. наук Захаровым В.И. (ФГУП «НИИ ГЭПЧ» ФМБА России), ИК спектры и элементный анализ -Артамоновой Т.В. (СПбГУПТД), масс-спектры высокого разрешения - канд. хим. наук Мишаревым А.Д. (РЦ СПбГУ «Методы анализа состава вещества»). Кондуктометрические исследования выполнены канд. хим. наук Селитрениковым А.В. (ЗАО «Новбытхим»), матеметическая обработка данных спектрофотометрии - канд. хим. наук Лысовой С.С. (СПбГУПТД). Данные по биологической активности

синтезированных соединений получены совместно с Потапкиным А.М. (ВМедА им. С.М.Кирова).

Положения, выносимые на защиту

1. Окисление 2-замещенных бензимидазолов пероксидом водорода в концентрированной серной кислоте - общий метод получения 1-моно-, 2-моно- и 1,2-дизамещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот с широким набором заместителей.

2. Условия окисления 2-замещенных бензимидазолов пероксидом водорода, позволяющие получать 2-замещенные имидазол-4,5-дикарбоновые кислоты в препаративных количествах: концентрация 2-замещенного бензимидазола в серной кислоте 1 моль/л, мольное соотношение окислитель - субстрат 11 : 1, температурный диапазон 100-105 °С, реакционная среда - концентрированная серная кислота.

3. Окисление 2-замещенных бензимидазолов пероксидом водорода в серной кислоте протекает ступенчато: сначала окисляется бензольное кольцо и образуется 2-замещенная имидазол-4,5-дикарбоновая кислота, а затем, при наличии избытка окислителя, происходит деструкция 2-заместителя с образованием имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Степень протекания побочной реакции увеличивается по мере удлинения алкильной цепи, что и является основной причиной резкого снижения выхода целевой 2-алкил-4,5-ИДК при увеличении длины алкильного заместителя.

4. В водном растворе триэтаноламмониевая соль 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты частично существует в виде ионной пары.

5. Строение 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты в водном растворе и в кристаллическом состоянии: в воде 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновая кислота существует в цвиттер-ионной таутомерной форме, в кристалле - в виде редко встречающегося эквимолярного сочетания нейтральной и цвиттер-ионной форм.

6. Отличие фармакологической активности 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты от её моно-триэтаноламмониевой соли: кислота обладает судорожным действием, тогда как ее соль - противосудорожным.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Приведенные в работе экспериментальные данные получены современными химическими и инструментальными методами и согласуются между собой. Сформулированные в работе выводы вытекают из результатов экспериментов, научно

обоснованы и находятся в соответствии с существующими представлениями химической науки.

Основные результаты диссертационной работы представлены на 11 международных и российских конференциях: научно-практических конференциях, посвященных 185-й, 186-й и 187-й годовщинам образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Технологический институт - традиции и инновации» (СПб., 2013, 2014, 2015 гг.); V и VII Научно-технических конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых (с международным участием) «Неделя науки» (СПб., 2015, 2017 гг.); XIX Молодёжной конференции-школе по органической химии в рамках Кластера конференций по органической химии «0ргХим-2016» (СПб., 2016 г.), ХХ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016 г.); 3-й Российской конференции по медицинской химии «МедХим-Россия» 2017 (Казань, 2017 г.); Российской научной конференции «Фармакология экстремальных состояний», посвященной 150-летию Н.П. Кравкова (СПб., 2015 г.); VI Балтийском конгрессе по детской неврологии (СПб., 2016 г.); Российской научной конференции «Фармакология регуляторных нейропептидов», посвященной 125-летию академика АМН СССР С.В. Аничкова (СПб., 2017 г.). Материалы конференций опубликованы в виде сборников тезисов докладов.

По теме диссертации опубликовано 6 статей в реферируемых российских журналах, рекомендованных ВАК, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для специальности 02.00.03 «Органическая химия», 11 тезисов докладов в материалах конференций; получен 1 патент на изобретение.

Источники финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке ФАНО России в рамках государственного задания на выполнение фундаментальных научных исследований № 007-1354-17-00 от 24.01.2017, Министерства образования и науки РФ в рамках государственных заданий на выполнение работ в сфере научной деятельности № 10.735.2014/K (проект № 735) и № 10.7608.2017/8.9/БЧ, а также при частичной финансовой поддержке ЕС по 7-ой рамочной программе (Seventh framework programme, FP7), проект RN 269138.

1 Аналитический обзор

1.1 Рецепторы системы возбуждающих аминокислот и их лиганды

Одна из важнейших нейромедиаторных систем в ЦНС - глутаматергическая система или медиаторная система с участием возбуждающих аминокислот (ВАКергическая система). Основными эндогенными медиаторами в этой системе являются L-аспарагиновая и L-глутаминовая кислоты [23, 24]. Способность глутаминовой кислоты возбуждать нейроны и специфический (рецепторный) механизм этого эффекта был установлен более 60 лет назад [25]. В мозге есть и другие возбуждающие нейромедиаторы, однако все они проигрывают глутамату в распространенности [26].

Глутаматергическая система обеспечивает процессы синаптического возбуждения в ЦНС млекопитающих, участвует в таких важнейших физиологических явлениях, как восприятие сенсорной информации, синаптическая пластичность, регуляция нейроэндокринной системы, явление долговременной потенциации и т. д. Важная роль отводится ВАКергической системе в регуляции психических и вегетативных функций, а именно обучения, памяти, эмоций, внимания, а также моторной активности, болевой чувствительности, поведенческих реакций и др. Предполагается, что с нарушениями глутаматергической передачи связаны возникновение и развитие нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Хантингтона, Паркинсона, шизофрения и некоторые другие [23, 24].

Глутаматергическая медиаторная система включает, как и многие другие медиаторные системы, два типа рецепторов: метаботропные (mGluR) и ионотропные (iGluR). Основное отличие между этими типами глутаматных рецепторов состоит в том, каким образом связывание глутамата с рецептором отражается на изменении внутриклеточного гомеостаза - через системы вторичных посредников (мессенджеров), сопряженные с G-белками (метаботропные рецепторы) или путем изменения мембранной проницаемости для катионов (ионотропные рецепторы) [11].

Семейство метаботропных рецепторов включает в себя восемь подтипов, которые в свою очередь подразделяют на три группы в соответствии с гомологической последовательностью белков и путем передачи сигнала: группа I (mGluR1 и mGluR5),

группа II (mGluR2 и mGluR3) и группа III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8)] [27, 28].

Ионотропные рецепторы в свою очередь делятся на три подтипа, названных в соответствии с наиболее избирательными лигандами: рецепторы N-метил^-аспарагиновой кислоты (NMDA), а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и каиновой кислоты (рисунок 1.1) [23]. Ряд исследователей выделяет также четвертый подтип ионотропных глутаматных рецепторов - орфановые рецепторы (подобные глутаматным, дельта-рецепторы). Выделение четвертого подтипа ионотпропных рецепторов спорно, поскольку свойства и функции дельта-субъединиц данных рецепторов ещё не вполне определены, так как они не реагируют на глутамат и другие лиганды ионотропных рецепторов [24].

HOOC

h2n

OH

N

O

AMPA

H2C.

^C

H3C

COOH

COOH

N 1

H

Каиновая кислота

иоос СООН /-

Н3СНК

К-метил-Б-аспарагиновая кислота

Рисунок 1.1 - Химическая структура некоторых агонистов ионотропных

глутаматных рецепторов

На сегодня не вызывает сомнений, что все типы рецепторов ВАК могут служить мишенью для терапевтического воздействия в случае различных патологий ЦНС. Однако наиболее хорошо изученным подтипом рецепторов являются NMDA-рецепторы. Поиск селективные лигандов именно этих рецепторов является одной из важнейших задач медицинской химии, поскольку, во-первых, можно уверенно предсказывать фармакологический профиль того или иного лиганда. Во-вторых, синтезировано большое количество веществ, избирательно связывающихся с NMDA-рецепторами. Методами биохимического, электрофизиологического и поведенческого анализа было

выделено несколько десятков веществ, которые не только избирательно связываются с NMDA-рецепторами, но и обладают выраженным терапевтическим потенциалом [11]. Именно поэтому в последующих главах будут рассмотрены именно NMDA-рецепторы и их лиганды.

1.2 Строение NMDA-рецептора

NMDA-рецептор представляет собой надмолекулярный комплекс, состоящий из нескольких белковых субъединиц (рисунок 1.2) [11, 24].

Участки связывания: 1. агонистов (глутамат, NMDA) и конкурентных антагонистов;

2+ 2+

2. глицина; 3. Zn ; 4. Mg ; 5. фенциклидиновый сайт Рисунок 1.2 - Схема строения NMDA-рецептора

В настоящее время определены структуры семи субъединиц NMDA-рецептора, каждая из которых оказывает определенное модулирующее воздействие на рецептор: одна субъединица GluN1, четыре GluN2 и две субъединицы GluN3 ^-Б).

Различные комбинации субъединиц формируют рецепторы, различающиеся по фармакологическому профилю, чувствительности к ионам Mg и свойствам каналов [29]. Места связывания агониста (глутамата) и коагониста (глицина) расположены на разных субъединицах: глутамат-связывающий сайт в субъединице GluN2, а глицин-связывающий - в субъединице GluN1 [30]. Считается, что наиболее распространенная структура NMDA-рецептора состоит из двух субъединиц GluN1 и двух GluN2, организованных в "димер димеров" состава GluN1-GluN2-GluN1-GluN2, который

формирует центральную пору ионного канала [24, 28]. В подтипе NMDA-рецептора, экспрессирующем модулирующую субъединицу GluN3, наиболее известная структура состоит из трехкомпонентных тетрамерных комплексов GluN1-GluN2-GluN3 [28].

NMDA-рецепторы относятся к группе рецепторов, ассоциированных с лиганд-управляемыми ионными каналами, которые при активации обеспечивают транспорт ионов №+ и Однако, в отличие от каинатных и AMPA-рецепторов, ассоциированный с NMDA-рецептором ионный канал обеспечивает также транспорт ионов Са , что оказывает влияние на значительное количество процессов внутриклеточной сигнализации. При потенциале покоя ионный канал NMDA-рецепторного комплекса блокируется ионами Mg . Ослабление тонического блока может быть достигнуто деполяризацией мембраны, однако для полного открытия ионного канала требуется одновременное связывание двух коагонистов глутамата и глицина [31]. Поскольку для открытия канала связывание глицина является обязательным условием, то глицин был признан не просто аллостерическим модулятором NMDA-рецепторов, а коагонистом [11].

Активация и деактивация NMDA-рецептора происходит при значительно более низких значениях потенциала по сравнению с другими ионотропными рецепторами, что позволяет NMDA-рецептору контролировать постсинаптический мембранный потенциал [31].

"Управление" NMDА-рецепторным комплексом может осуществляться несколькими основными регуляторными сайтами. Выделяют: 1) участок связывания агонистов (глутамат, NMDA) и конкурентных антагонистов; 2) участок связывания глицина; 3) участок связывания полиаминов (спермин, спермидин) и полиаминовых

антагонистов; 4) участок связывания "канальных" блокаторов (фенциклидин, кетамин,

2+ 2+

мемантин); 5) участок связывания Mg ; 6) участок связывания Zn ; 7) участок

+

связывания H . Помимо этого, выделяют специфические места связывания других биоактивных веществ, таких как нейропептиды (например, динорфин), нейростероиды (например, прегненолон), гистамин [11, 24]. Такая сложность строения - одно из основных отличий NMDА-рецепторов от глутаматных, но неNMDА-рецепторов [24].

Расположение специфических мест связывания и определенных субъединиц схематически показано на рисунке 1.2 [11].

Сложное строение NMDA-рецепторного комплекса определяет выполняемые им функции. К ним относятся регуляция нейрональной возбудимости, клеточная смерть и

синаптическая пластичность [11]. Под синаптической пластичностью понимается способность синапсов к функциональным и морфологическим перестройкам в процессе синаптической активности. Уникальной формой синаптической пластичности является долговременная потенциация - усиление синаптической передачи между двумя нейронами, сохраняющееся на протяжении длительного времени после воздействия на синаптический проводящий путь [24]. Как повышение нейрональной активности, так и синаптическую пластичность связывают главным образом с концентрацией ионов внутриклеточного кальция. Явление синаптической пластичности основано на двух свойствах NMDA-рецептора - потенциалзависимости и "use-dependency". Сущность принципа "use-dependency" заключается в том, что неконкурентная блокада NMDA-рецепторов происходит только после связывания глутамата и глицина [11]. Именно явление синаптической пластичности отвечает за такие процессы, как обучение и память, причем как в традиционном понимании, так и в случае различных форм привыкания, толерантности, центральной сенситизации при хронической боли (явление "wind-up"), лекарственной зависимости и др.

Такие функции NMDA-рецепторов, как регуляция нейрональной возбудимости и клеточная смерть, неразрывно связаны с различными патологическими процессами, вызванными повышенной концентрацией глутамата в синаптической щели. Повышенная концентрация глутамата вызывает увеличение концентрации внутриклеточного кальция, поступающего по градиенту концентрации, и повышение нейрональной активности. Однако слишком длительная избыточная активация NMDA-рецепторов приводит к патологическому повышению внутриклеточной концентрации кальция, возникает явление эксайтотоксичности и запускаются необратимые изменения, ведущие к гибели нейрона (так называемый механизм "кальциевой смерти"). Компоненты эксайтотоксичности присутствуют при таких остро протекающих заболеваниях, как апоплексический инсульт или ишемия головного мозга, вызванная черепно-мозговой травмой [11, 13, 32]. К нейропатологическим состояниям, обусловленным гиперактивностью глутаматергической системы, относят как классические нейродегенеративные расстройства (болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз), так и различные энцефалопатии (включая диабетические), когнитивные и мнестические расстройства на поздних стадиях эпилепсии, алгоколизма и др. [11].

Нарушения в работе глутаматергической системы можно нивелировать с помощью её регулирования лекарственными веществами. Поэтому поиск новых высокоизбирательных лигандов, регулирующих глутаматергическую систему, является одной из актуальных задач современной медицинской химии [11]. Рассмотрим основные известные на сегодняшний день антагонисты NMDА-рецепторов.

1.3 Антагонисты NMDA-рецепторов

Начало исследования фармакологических свойств антагонистов NMDА-рецепторов связано главным образом с классом высокоафинных каналоблокаторов. Первым детально исследованным соединением данного класса был фенциклидин, по названию которого был назван связывающий участок ионного канала (рисунок 1.3). Однако высокое сродство фенциклидина к рецептору и его медленное высвобождение из связывающего сайта ионного канала вызывает длительное подавление нормальной передачи нервных импульсов, что приводит к нежелательным побочным эффектам, таким как галлюцинации, вялость, сонливость и даже кома [13].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Брусина, Мария Александровна, 2018 год

Список литературы

1. Liu, J. Applications of metal-organic frameworks in heterogeneous supramolecular catalysis / J. Liu, L. Chen, H. Cui, J. Zhang, L. Zhang, C.-Y. Su // Chem. Soc. Rev. - 2014. -Vol. 43. - P. 6011-6061.

2. Gu, Z.-G. Construction of metal-imidazole-based dicarboxylate networks with topological diversity: thermal stability, gas adsorption, and fluorescent emission properties / Z.-G. Gu, Y.-T. Liu, X.-J. Hong, Q.-G. Zhan, Z.-P. Zheng, S.-R. Zheng, W.-S. Li, S.-J. Hu, Y.-P. Cai // Cryst. Growth Des. - 2012. - Vol. 12. - P. 2178-2186.

3. Horcajada, P. Metal-organic frameworks in biomedicine / P. Horcajada, R. Gref, T. Baati, P.K. Allan, G. Maurin, P. Couvreur, G. Ferey, R.E. Morris, C. Serre // - Chem. Rev. -2012. - Vol. 112. - P. 1232-1268.

4. Banerjee, D. Use of imidazole 4,5-dicarboxylic acid resin in vanadium speciation / D. Banerjee, B. Mondal, D. Das, A.K. Das // Microchim. Acta. - 2003. - Vol. 141. - P. 107-113.

5. Zheng, Y. 2-(3-Pyridyl)imidazole-4,5-dicarboxylic acid based lanthanide luminescent anion sensor / Y. Zheng, C. Tan, Q. Wang, C.C. Zhang // Solid State Sci. - 2011. - Vol. 13. -P. 1687-1691.

6. Бородкин, Ю.С. Антифеины: эксперим. и клинич. данные / Ю.С. Бородкин -М.: Медицина, 1966. - 203 с.

7. Babu, K.S. Efficient synthesis of olmesartan medoxomil, an antihypertensive drug / K.S. Babu, M.S. Reddy, A.R. Tagore, G.S. Reddy, S. Sebastian, M.S. Varma, G. Venkateswarlu, A. Bhattacharya, P.P. Reddy, R.V. Anand // Synth. Commun. - 2009. - Vol. 39. - P. 291-298.

8. Potter, A. Discovery of cell-active phenyl-imidazole Pin1 inhibitors by structure-guided fragment evolution / A. Potter, V. Oldfield, C. Nunns, C. Fromont, S. Ray, C.J. Northfield, C.J. Bryant, S.F. Scrace, D. Robinson, N. Matossova, L. Baker, P. Dokurno, A.E. Surgenor, B. Davis, C.M. Richardson, J.B. Murray, J.D. Moore // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2010. - Vol. 20. - P. 6483-6488.

9. Виноградова, Н.Б. Зависимость между строением и действием в ряду структурных аналогов кофеина и синтез антифеинов - лекарственных препаратов нового класса / Н.Б. Виноградова, Н.В. Хромов-Борисов // Фармакол. и токсикол. - 1962. - Т. 25. - С. 259-265.

10. Пиотровский, Л.Б. Новый класс агонистов и антагонистов рецепторов N-метил-О-аспарагиновой кислоты - производные имидазол-4,5- и пиразол-3,4-дикарбоновых кислот / Л.Б. Пиотровский, П.В. Лишко, А.П. Максимюк, И.Я. Александрова, О.А. Крышталь // Рос. физиол. журн. - 1999. - Т. 85, №4. - С. 523-530.

11. Беспалов, А.Ю. Нейрофармакология антагонистов NMDA-рецепторов / А.Ю. Беспалов, Э.Э. Звартау - СПб.: Невский Диалект, 2000. - 297 с.

12. Alam, S. Classics in Chemical Neuroscience: Memantine / S. Alam, K.S. Lingenfelter, A.M. Bender, C.W. Lindsley // ACS Chem. Neurosci. - 2017. - Vol. 8. - P. 1823-1829.

13. Kohler, J. Enantiomerically Pure 1,3-Dioxanes as Highly Selective NMDA and g1 Receptor Ligands / J. Kohler, K. Bergander, J. Fabian, D. Schepmann, B. Wunsch // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55. - P. 8953-8957.

14. Лебедев, А.В. Синтез и N-алкилирование сложных эфиров 2-алкил-и 2-арилимидазол-4,5-дикарбоновых кислот / А.В. Лебедев, А.Б. Лебедева, В.Д. Шелудяков, Е.А. Ковалева, О.Л. Устинова, В.В. Шатунов // ЖОХ. - 2007. - Т. 77 (5). - С. 855-860.

15. Patent CN 102070533 / New method for synthesizing 4-(1-hydroxyl-1-methyl ethyl)-2-propyl imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester / H. Huang, L. Huang, X. Zhang; заявитель и патентообладатель Shanghai Syncores Technologies. - Заявл. 27.01.2011; опубл. 25.05.2011.

16. Эфрос, Л.С. Исследования в области производных имидазола. XIV. Окисление бензимидазола и его метильных производных / Л.С. Эфрос, Н.В. Хромов-Борисов, Л.Р. Давиденков, М.М. Недель // ЖОХ. - 1956. - Т. 26. - С. 455-458.

17. Иванов, В.А. Окисление 2-алкилбензимидазолов / В.А. Иванов // ЖПХ. - 1979. - Т. 52. - С. 1655-1656.

18. Sun, T. The inner salt 4-carboxy-2-(pyridinium-4-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate monohydrate / T. Sun, J. Ma, R. Huang, Y. Dong // Acta Crystallogr. Sect. E.- 2006. - Vol. 62. - P. o2751-o2752.

19. Schubert, H. Imidazol-4,5-dioarbonsiiurederivate; 2,2-oligomethylenverbruokte Bis-imidazol-4,5-dicarbonsauren / H. Schubert, S. Hoffmann, G. Lehmann, I. Barthold, H. Meichsner, H.-E. Polster // Z. Chem. - 1975. - Bd. 15. - S. 481-482.

20. Patent CN 1830966A / Preparation of 2-alkylimidazole-4,5-dicarboxylic acids / X. Yang; заявитель и патентообладатель Changzhou Est Chemical. - Заявл. 11.03.2005;

опубл. 13.09.2006.

21. Patent US 4440929 / Imidazoquinoxaline compounds / T.D Lee, R.E. Brown; заявитель и патентообладатель USV Pharmaceutical Corporation. - Заявл. 29.03.1982; опубл. 03.04.1984.

22. Patent US 20110257137 / Fused nitrogen heterocycles as histamine receptor inhibitors, their preparation, pharmaceutical compositions, and use in therapy / A. Borchardt, R. Davis, C. Beauregard, D. Becker, D. Gamache, S.A. Noble, M.R. Hellberg, P.G. Klimko, Q. Zhihai, J.E. Payne, J. Yanni; заявитель и патентообладатель Kalypsys, Inc. - Заявл. 10.03.2011; опубл. 20.11.2011.

23. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАКергических средств) : Монография / В.И. Петров, Л.Б. Пиотровский, И.А. Григорьев. - Волгоград : Волгогр. мед. акад., 1997. - 166 с.

24. Перфилова, В.Н. Глутаматные ионотропные рецепторы: структура, локализация, функции / В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков // Успехи физиологических наук. - 2016. - Т.47, № 1. - С.80-96.

25. Watkins, J.C. Excitatory amino acid transmitters / J.C. Watkins, R.H. Evans // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1981. - Vol. 21. - P. 165-204.

26. Lipton, S.A. Mechanisms of disease: Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders / S.A. Lipton, P.A. Rosenberg // N. Engl. J. Med. - 1994. -Vol. 330. - P. 613-622.

27. Перфилова, В.Н. Глутаматные метаботропные рецепторы: структура, локализация, функции / В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков // Успехи физиологических наук. - 2016. - Т.47, № 2. - С.98-112.

28. Bonaccorso, C. Glutamate Binding-Site Ligands of NMDA Receptors / C. Bonaccorso, N. Micale, R. Ettari, S. Grasso, M. Zappala // Curr. Med. Chem. - 2011. - Vol. 18. - P. 5483-5506.

29. Sucher, N.J. NMDA receptors: From genes to channels / N.J. Sucher, M. Awobuluyi, Y.B. Choi, S.A. Lipton // Trends Pharmacol. Sci. - 1996. - Vol. 17. - P. 348-355.

30. Cummings, K.A. Glycine-dependent activation of NMDA receptors / K.A. Cummings, G.K. Popescu // J. Gen. Physiol. - 2015. - Vol. 145. - P. 513-527.

31. Childers, W.E. Jr. N-Methyl-D-Aspartate Antagonists and Neuropathic Pain: The Search for Relief / W.E. Childers Jr., R.B. Baudy // J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 50. - P. 2557-2562.

32. Doble, A. The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: implications for therapy. / A. Doble // Pharmacol. Ther. - 1999. -Vol. 81. - P. 163-221.

33. Curtis, D.R. The excitation and depression of spinal neurones by structurally related amino acids / D.R. Curtis, J.S. Watkins // J. Neurochem. - 1960. - V. 6. - P. 117-141.

34. Пиотровский, Л.Б. Актуальные вопросы профилактики и терапии интоксикаций / Л.Б. Пиотровский, М.А. Думпис, Е.А. Блохина, А.Ю. Беспалов- СПб. : Астерион, 2005. - 116с.

35. Пиотровский, Л.Б. Достижения в области экспериментальной биологии и медицины / Л.Б. Пиотровский, М.А. Думпис, В.Е. Гмиро // Институт экспериментальной медицины на рубеже тысячелетий. - СПб., 2000. - С. 13-16.

36. Lishko, P.V. Dependence of pharmacological activity of new NMDA agonists and antagonists on their chemical structure / Lishko P.V., Piotrovsky L.B., Maksimyuk A.P., Krishtal O.A. // Neurophysiology. - 1999. - Vol. 31. - P. 173-176.

37. Ефремов, О.М. Влияние ряда производных имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты на активность рецепторов N-метил^- аспарагиновой кислоты (NMDA) / О.М. Ефремов, И.Я. Александрова, С.В. Куликов, Н.А. Лосев, Л.Б. Пиотровский // Эксперим. клин. фармакол. - 2005. - Т. 68, №1. - С. 7-9.

38. Виноградова, Н.В. Производные дикарбоновых кислот имидазола. I. Алкилированные амиды имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты / Н.В. Виноградова, Н.В. Хромов - Борисов // ЖОХ. - 1961. - Т. 31 - С. 1466-1470.

39. Александрова, И.Я. Диамиды 1-алкил имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты / И.Я.Александрова, В.С. Хрусталева, Н.В. Хромов-Борисов // ЖОрХ. - 1983. - Т. 19 - С. 416-420.

40. Baxter, R.A. The application of the Hofmann reaction to the synthesis of heterocyclic compounds. Part II. Synthesis of xanthine from glyoxaline-4:5-dicarboxyamide and of 9-methylxanthine from 1-methylglyoxaline-4:5-dicarboxyamide / R.A. Baxter, F.S. Spring // J. Chem. Soc. - 1945. - P. 232-234.

41. O'Connell, J.F. Convenient synthesis of methyl 1-methyl-2,4-dibromo-5-imidazolecarboxylate / J.F. O'Connell, J. Parquette, W.E. Yelle, W. Wang, H. Rapoport // Synthesis. - 1988. - P. 767-771.

42. Collman, J.P. Efficient synthesis of trisimidazole and glutaric acid bearing porphyrins: ligands for active-site models of bacterial nitric oxide reductase / J.P. Collman, Y.-L. Yan, J. Lei, P.H. Dinolfo // Org. Lett. - 2006. - Vol. 8. - P. 923-926.

43. Patent WO 2013180128 A1 / Preparation of 4-[4-(5-membered aromatic heterocyclic carbonylureido)phenyloxy]quinolone derivatives having inhibitory activity on CSF-1R and/or TrkA / R. Kawai, M. Yamanouchi, O. Saku, H. Nakagawa, M. Nakoji, K. Kubo; заявитель и патентообладатель Assignee Kyowa Hakko Kirin Co. -заявл.28.05.2013; опубл. 05.12.2013.

44. Patent US 4440929 / Imidazoquinoxaline compounds / T.D Lee, R.E. Brown; заявитель и патентообладатель Usv Pharmaceutical Corporation. - заявл. 29.03.1982; опубл. 03.04.1984.

45. Patent US 20110257137 / Fused nitrogen heterocycles as histamine receptor inhibitors, their preparation, pharmaceutical compositions, and use in therapy / A. Borchardt, R. Davis, C. Beauregard, D. Becker, D. Gamache, S.A. Noble, M.R. Hellberg, P.G. Klimko, Q. Zhihai, J.E. Payne, J. Yanni; заявитель и патентообладатель Kalypsys. - заявл. 10.03.2011; опубл. 20.11.2011.

46. Patent WO 2000078728 / Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds / L. Teuber, F. Watjen ; заявитель и патентообладатель Assignee Neurosearch A/S. - заявл. 22.06.2000; опубл. 28.12.2000.

47. Collman, J.P. Syntheses and p^a determination of 1-(o-hydroxyphenyl)imidazole carboxylic esters / J.P. Collman, Z. Wang, M. Zhong, L. Zeng // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -2000. - Vol. 8. - P. 1217 - 1221.

48. Yoshikawa, S. Redox-coupled crystal structural changes in bovine heart cytochrome c oxidase / S. Yoshikawa, K. Shinzawa-Itoh, R. Nakashima, R. Yaono, E. Yamashita // Science. - 1998.- Vol. 280. - P. 1723.

49. Lange, Jos H.M. Synthesis and SAR of novel imidazoles as potent and selective cannabinoid CB2 receptor antagonists with high binding efficiencies / Jos H.M. Lange, A.W. van der Neut Martina, H.C. Wals, G.D. Kuil, A.J.M. Borst // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20. - P. 1084-1089.

50. Patent US 20100160323 / Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-CoA desaturase / A. Bischoff, H. Subramanya, K. Sundaresan, S.R. Sammeta, A.K. Vaka; заявитель и патентообладатель A. Bischoff. - заявл. 22.12.2009; опубл. 24.06.2010.

51. Patent WO 2014069554 / Quinuclidine amide derivative and medicinal use of same / S. Udagawa, M. Yamamoto, T. Aoki, K. Oosumi, K. Hayashi; заявитель и патентообладатель Assignee Toray Industries - заявл. 31.10.2013; опубл. 08.05.2014.

52. Jones, R.G. Studies on imidazoles. VI. Synthesis of 4,s-imidazoledicarboxylates / R.G. Jones // J. Am. Chem. Soc. - 1952. - Vol. 74. - P. 1085-1086.

53. Anderson, W.K. Design, synthesis, antineoplastic activity, and chemical properties of bis(carbamate) derivatives of 4,5-bis(hydroxymethy1)imidazole / W.K. Anderson, D. Bhattacharjee, D. M. Houston // J. Med. Chem. - 1989. - Vol. 32. - P. 119-127.

54. Jones, R.G. Studies on imidazoles. II. The synthesis of 5-imidazolecarboxylates from glycine and substituted glycine esters / R.G. Jones // J. Am. Chem. Soc. - 1949. - Vol. 71. - P. 644-647.

55. Patent US 20130059833 / Preparation of substituted pyrazolecarboxamides as PDE10 modulators / S. Bachmann, A. Flohr, K.G. Zbinden, M. Koerner, B. Kuhn, J.-U. Peters, M. Rudolph; заявитель и патентообладатель S. Bachmann. - заявл. 30.08.2012; опубл. 07.03.2013.

56. Yamada, Y. Synthesis of 4,8-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidine from hydrogen cyanide in liquid ammonia / Y. Yamada, I. Noda, I. Kumashiro, T. Takenishi // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1969 . - Vol. 42 . - P. 1454-1456.

57. Al-Azmi, A. Alkylation of Azoles: Synthesis of New Heterocyclic-Based AT1-non-Peptide Angiotensin (II) Receptor Antagonists / A. Al-Azmi, P. George, Os.M.E. El-Dusouqui // J. Heterocycl. Chem. - 2007. - Vol. 44. - P. 515-520.

58. Tan, C., Wang Q., Ma L. Fluorescent-based Solid Sensor for HSO4 - in Water / C. Tan, Q. Wang, L. Ma // Photochem. Photobiol. - 2010. - Vol. 86. - P. 1191-1196.

59. Hisano, T. Synthesis of benzoxazoles, benzothiazoles and benzimidazoles and evaluation of their antifungal, insecticidal and herbicidal activities / T. Hisano, M. Ichikawa, K. Tsumoto, M. Tasaki // Chem.Pharm.Bull. - 1982. - Vol. 30. - P. 2996-3004.

60. Rao, K.G. Synthesis, characterization and antibacterial evaluation of some potent 2-substituted benzimidazole analogues / K.G. Rao, D. Chakraborty // Int. J. Pharm. Sci. Drug Res. - 2014. - Vol. 6. - P. 67-69.

61. Pessoa-Mahana, D. Synthesis of a novel series of 4-arylpiperazinyl derivatives linked to a 2-(pyridin-3-yl)-1H-benzimidazole as new delavirdine analogues / D. Pessoa-Mahana, A. Nunez, C. Espinosa, J. Mella-Raipan, H. Pessoa-Mahana // J. Braz. Chem. Soc. -2010. - Vol. 21. - P. 63-70.

62. Порай-Кошиц, Б.А. Исследование в области производных имидазола. I. О механизме образования производных бензимидазола и роли соляной кислоты в этой реакции / Б.А. Порай-Кошиц, О.Ф. Гинзбург, Л.С.Эфрос // ЖОХ. - 1947. - Т. 17. - С. 1768-1773.

63. Порай-Кошиц, Б.А. Исследования в области производных имидазола. Синтез некоторых новых фенил- и алк-фенил-производных бензимидазола / Б.А. Порай-Кошиц, Л.С. Эфрос, О.Ф. Гинзбург // ЖОХ. - 1949. - Т. 19. - С. 1545-1552.

64. Порай-Кошиц, Б.А. Синтез и свойства некоторых производных бензимидазола / Б.А. Порай-Кошиц, Г.М. Хархарова // ЖОХ. - 1954. - Т. 24. - С. 1651-1659.

65. Порай-Кошиц, Б.А. Синтез и свойства некоторых производных бензимидазола. Взаимодействие о-фенилендиамина с некоторыми карбоновыми кислотами / Б.А. Порай-Кошиц, Г.М. Хархарова // ЖОХ. - 1955. - Т. 25. - С. 2138-2185.

66. Pool, W.O. 2-Alkylbenzimidazoles as derivatives for the identification of aliphatic acids / W.O. Pool, H.J. Harwood, A.W. Ralston // J. Am. Chem. Soc. - 1937. - Vol. 59. - P. 178-179.

67. Hollyes, E.L. Some reactions of nitriles as acid anammonides / E.L. Hollyes, E.C. Wagner // J. Org. Chem. - 1944. - Vol. 9. - P. 31-49.

68. Hein, D.W. The use of polyphosphoric acid in the synthesis of 2-aryl- and 2-alkyl-substituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazolesl / D.W. Hein, R.J. Alheim, J.J. Leavitt // J. Am. Chem. Soc. - 1957. - Vol. 79. - P. 427-429.

69. Wang Z. Comprehensive organic name reactions and reagents / Z. Wang. - John Wiley & Sons., 2010. - 2197 p.

70. Yang, D. A Versatile method for the synthesis of benzimidazoles from o-nitroanilines and aldehydes in one step via a reductive cyclization / D. Yang, D. Fokas, J. Li, L. Yu, C.M. Baldino // Synthesis. - 2005. - P. 47-56.

71. Marinescu, M. Density functional theory molecular modeling, chemical synthesis, and antimicrobial behaviour of selected benzimidazole derivatives / M. Marinescu, D.G.

Tudorache, G.I. Marton, C.-M. Zalaru, M. Popa, M.-C. Chifiriuc, C.-E. Stavarache, C. Constantinescu // J. Mol. Struct. - 2017. - Vol. 1130. - P. 463-471.

72. Phillips, M.A. The hydrolysis of diacetyl-o-diamines / M.A. Phillips // J. Chem. Soc. -1930. - P. 1409-1419.

73. Roeder, C.H. Benzimidazole studies. I. The mechanism of benzimidazole formation from o-phenylenediamine / C.H. Roeder, A.R. Day // J. Org. Chem. -1941. - Vol. 6. - P. 2935.

74. Phillips, M.A. The Formation of 2-substituted benziminazoles / M.A. Phillips // J. Chem. Soc. - 1928. - P. 2393-2399.

75. Bai, R. Synthesis and biological evaluation of 4'-[(benzimidazole-1-yl)methyl]biphenyl-2-sulfonamide derivatives as dual angiotensin II/endothelin A receptor antagonists / R. Bai, Z. Wei, J. Liu, W. Xie, H. Yao, X. Wu, J. Jiang, Q. Wang, J. Xu // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - Vol. 20. - P. 4661-4667.

76. Баевский, А.М. Борные кислоты в реакциях конденсирования карбоновых кислот с о-фенилендиамином / А.М. Баевский, М.Ю. Баевский, В.В. Цикалов, А.Б. Шелудько // Ученые записки Таврического национального университета им. В.И. Вернадского. Серия «Биология, химия». - 2011. - Т. 24. - С. 339-346.

77. Srinivas, K. A facile and "Green" synthesis of 2-substituted benzimidazoles / K. Srinivas, P.K. Dubey // Der Chemica Sinica. - 2014. - Vol. 5. - P. 114-117.

78. Alcalde, E. An advantageous synthesis of 2-substituted benzimidazoles using polyphosphoric acid. 2-(pyridyl)-1#-benzimidazoles, 1-alkyl-(1#-benzimidazol-2-yl)pyridinium salts, their homologues and vinylogues / E. Alcalde, I. Dinares, L. Garcia, T. Roca // Synthesis. - 1992. - P. 395-398.

79. Kanaoka, Y. Polyphosphate esters as synthetic reagent. I. Synthesis of 2-substituted benzimidazoles / Y. Kanaoka, O. Yonemitsu // Chem. Pharm. Bull. - 1964. - Vol. 12. - P. 773-778.

80. Lu, J. Microwave irradiation synthesis of 2-substituted benzimidazoles using PPA as a catalyst under solvent-free conditions / J. Lu, B. Yang, Y. Bai // Synth. Commun. - 2002. - Vol. 32. - P. 3703-3709.

81. Niknam, K. Synthesis of 2-substituted benzimidazoles and bis-benzimidazoles by microwave in the presence of alumina-methanesulfonic acid / K. Niknam, A. Fatehi-Raviz // J. Iran. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 4. - P. 438-443.

82. Likhanova, N.V. Microwave-assisted synthesis of 2-(2-pyridyl)azoles. Study of their corrosion inhibiting properties / N.V. Likhanova, M.A. Veloz, H. Hopfl, D.J. Matias, V.E. Reyes-Cruz // J. Heterocycl. Chem. - 2007. - Vol. 44. - P. 145-153.

83. Kim, Y. Copper-catalyzed, one-pot, three-component synthesis of benzimidazoles by condensation and C-N bond formation / Y. Kim, M. R. Kumar, N. Park, Y. Heo, S. Lee // J. Org. Chem. - 2011. - Vol. 76. - P. 9577-9583.

84. Cano, R. Transition-metal-free O-, S-, and N-arylation of alcohols, thiols, amides, amines, and related heterocycles / R. Cano, D.J. Ramon, M. Yus // J. Org. Chem. - 2011. -Vol. 76. - P. 654-660.

85. Lu, W.-G. Achiral and chiral coordination polymers containing helical chains: the chirality transfer between helical chains / W.-G. Lu, J.-Z. Gu, L. Jiang, M.-Y. Tan, T.-Bu Lu // Cryst. Growth Des. - 2008. - Vol. 8. - P. 192-199.

86. Zhou, R.-S. Two new silver(I) ammine complexes by displacement reaction between [Ag(NH3)2]+ ions and different pyridine-4,5-imidazoledicarboxylic acids / R.-S. Zhou, J.-F. Song, Y.-B. Li, C.-Y. Xu, X.-F. Yang // Z. Anorg. Allg. Chem. - 2011. - Vol. 637. - P. 251-256.

87. Patent CN 1752077 / New process for preparation of 2-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylic acid / Z. Shen, Z. Wang, Q. Li; заявитель и патентообладатель Zhejiang Academy of Medical Sciences. - заявл. 17.10.2005; опубл. 29.03.2006.

88. Patent WO2015150449 / Amido-substituted azole compounds as TNKS1 and TNKS2 inhibitors and their preparation / K. Eis,; J. Ackerstaff, S. Wagner, D. Basting, S. Golz, E. Bender, V.M.-J. Li, P. Lienau, N. Liu, F. Siegel, M. Bauser, D. Suelzle, S. Holton, M. Bairlein, P. Buchgraber, J. Balint; заявитель и патентообладатель Bayer Pharma Aktiengesellschaft. - заявл. 28.09.2016; опубл. 06.04.2017.

89. Zhou, Z. Luminescent terbium(III) complex-based titania sensing material for fluoride and its photocatalytic properties / Z. Zhou, Q. Wang, S. Huo, Y. Yang // Photochem. Photobiol. Sci. - 2012. - Vol. 11. - P. 738-743.

90. Tan, C. Fluorescent-based solid sensor for HSO4 - in water / C. Tan, Q. Wang, L. Ma // Photochem. Photobiol. - 2010. - Vol. 86. - P. 1191-1196.

91. Yamada, Y. Synthesis of 4,8-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidine from hydrogen cyanide in liquid ammonia / Y. Yamada, I. Noda, I. Kumashiro, T. Takenishi // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1969. - Vol. 42. - P. 1454-1456.

92. Wakamatsu, H. Synthesis of adenine by oligomerization of hydrogen cyanide / H. Wakamatsu, Y. Yamada, T. Saito, I. Kumashiro, T. Takenishi // J. Org. Chem. - 1966. - Vol. 31. - P. 2035-2036.

93. Horiguchi, E. New syntheses and spectral properties of diazepine fluorescent dyes with non-planar molecular structure / E. Horiguchi, K. Shirai, J. Jaung, M. Furusyo // Dyes Pigm. - 2001. - Vol. 50. - P. 99-107.

94. Bredereck, H. Die reaktionen der tetrameren blausaure / H. Bredereck, G. Schmotzer // Liebigs Ann. Chem. - 1956. - Vol. 600. - P. 95-108.

95. Ohtsuka, Y. Chemistry of diaminomaleonitrile. II. Preparation of the open-chain adduct with ketone in phosphorus pentoxide-ethanol system / Y. Ohtsuka // J. Org. Chem. -1976. - Vol. 41. - P. 629-633.

96. Al-Azmi, A. The chemistry of diaminomaleonitrile and its utility in heterocyclic synthesis / A. Al-Azmi, Ab.-Z. A. Elassara, B.L. Booth // Tetrahedron. - 2003. - Vol. 59. - P. 2749-2763.

97. Begland, R.W. Hydrogen cyanide chemistry. VIII. New chemistry of diaminomaleonitrile. Heterocyclic synthesis / R.W. Begland, D.R. Hartter, F.N. Jones, D.J. Sam, W.A. Sheppard, O.W. Webster, F.J. Weigert // J. Org. Chem. - 1974. - Vol. 39. - P. 2341-2350.

98. Hinkel, L.E. Studies on hydrogen cyanide. Part X. The tetrapolymer / L.E. Hinkel, G.O. Richards, O. Thomas // J. Chem. Soc. - 1937. - P. 1432-1437.

99. Robertson, P.S. Derivatives of the hydrogen cyanide tetramer: structure and chemistry / P.S. Robertson, J. Vaughan // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80. -P. 26912693.

100. Ohtsuka, Y. Chemistry of diaminomaleonitrile. 4. Nitrile hydration of the Schiff bases. / Y. Ohtsuka // J. Org.Chem. - 1979. - Vol. 44. - P. 827-830.

101. Rivera, A. Revisiting the reaction between diaminomaleonitrile and aromatic aldehydes: a green chemistry approach / A. Rivera, J. Rios-Motta, F. Leon // Molecules. -2006. - Vol. 11. - P. 858-866.

102. Shirai, K. New syntheses and solid state fluorescence of azomethine dyes derived from diaminomaleonitrile and 2,5-diamino-3,6-dicyanopyrazine / K. Shirai, M. Matsuoka, K. Fukunishi // Dyes Pigm. - 2000. - Vol. 47. - P. 107-115.

103. Moriya, O. A convenient synthesis of 2-aryl-4,5-dicyanoimidazoles and -imidazolines from diaminomaleonitrile / O. Moriya, H. Minamide, Y. Urata // Synthesis. -1984. - Vol. 12. - P. 1057-1058.

104. Patent US 2534331 / 4,5-Imidazoledicarbonitrile and method of preparation / D.W. Woodward; заявитель и патентообладатель Du Pont. - заявл. 30.08.1949; опубл. 19.12.1950.

105. Wen, X. An improved synthesis of 2-n-(propyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylic acid diethyl ester / X. Wen, X. Yu, J. Tang // Org. Prep. Proced. Int. - 2006. - Vol. 38. - P. 410-412.

106. Patent US 3778446 / 2-Substituted-4.5-dicyanoimidazoles and their preparation from diaminomaleonitrile / F.J. Weigert; заявитель и патентообладатель Du Pont. -заявл.23.07. 1971; опубл. 11.12.1973.

107. Yanagisawa, H. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: synthesis, biological activities, and structure-activity relationships of imidazole-5-carboxylic acids bearing alkyl, alkenyl, and hydroxyalkyl substituents at the 4-position and their related compounds / H. Yanagisawa, Y. Amemiya, T. Kanazaki, Y. Shimoji, K. Fujimoto, Y. Kitahara, T. Sada, M. Mizuno, M. Ikeda, S. Miyamoto, Y. Furukawa, H. Koike // J. Med. Chem. - 1996. - Vol. 39. - P. 323-338.

108. Ohtsuka, Y. Chemistry of diaminomaleonitrile. I. Selective preparations of monoformyldiaminomaleonitrile and imidazoles by reaction with formic acid / Y. Ohtsuka // J. Org. Chem. - 1976. - Vol. 41. - P. 713-714.

109. Patent US 3862205 / Oxidation of diaminomaleonitrile to diiminosuccinonitrile / O.W. Webster; заявитель и патентообладатель Du Pont. - заявл.23.10. 1973; опубл. 21.01.1975.

110. Ferris, J.P. Chemical evolution 40. Clay-mediated oxidation of diaminomaleonitrile / J.P. Ferris, W.J. Hagan Jr., K.W. Alwis, J.J. McCrea // J. Mol. Evol. -1982. - Vol. 18. - P. 304-309.

111. Webster, O.W. Hydrogen cyanide chemistry. III. Synthesis of diiminosuccinonitrile and its conversion to diaminomaleonitrile / O.W. Webster, D.R. Hartter, R.W. Begland, W.A. Sheppard, A. Cairncross // J. Org. Chem. - 1972. - Vol. 37. - P. 41334136.

112. Begland, R.W. Hydrogen cyanide chemistry. IV. Diiminosuccinonitrile reactions with nucleophiles, acyl halides, and carbonyl compounds / R.W. Begland, D.R. Hartter // J. Org. Chem. - 1972. - Vol. 37. - Р.4136-4145.

113. Snyder H.R. Imidazole / H.R. Snyder, R.G. Handrick, L.A. Brooks // Org. Synth.

- 1942. - Vol. 22. - P. 65.

114. Iizuka, K. Highly selective inhibitors of thromboxane synthetase. 1. Imidazole derivatives / K. Iizuka, K. Akahane, D. Momose, M. Nakazawa // J. Med. Chem. - 1981. -Vol. 24. - P. 1139-1148.

115. Malm, M. Imidazo [4,5-d] pyridazines. The Synthesis of 2-Phenylimidazo [4,5-d] -pyridazines (1) / M. Malm, R.N. Castle // J. Heterocycl. Chem. - 1964. - Vol. 1. - P. 182-185.

116. Patent CN 102101844 / Process for preparation of 2-propyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester / Z. Feng, J. Kuang, Z. Wang, H. Liu; заявитель и патентообладатель Shanghai Xinkai Biopharmaceutical Science and Technology. - заявл. 18.12.2009; опубл. 22.06.2011.

117. Zhang, L. Anion/cation induced optical switches based on luminescent lanthanide (Tb and Eu ) hydrogels / L. Zhang, C. Tan, Q. Wang, C.C. Zhang // Photochem. Photobiol.

- 2011. - Vol. 87. - P. 1036-1041.

118. Patent US 4550176A / Preparation of imidazole-4,5-dicarboxylic acid / T. Dockner, U. Kempe, A. Frank; заявитель и патентообладатель Basf Aktiengesellschaft. -заявл. 11.01.1984; опубл. 29.10.1985.

119. Bistrzycki, A. Die konstitution der verbindungen aus o-diaminen und a-oxysauren. Acetylierung von benzimidazolen / A. Bistrzycki, G. Przeworski // Chem. Ber. - 1912. - Vol. 45. - P. 3483-3495.

120. Shirley, D.A. The metalation of 1-methyl-, 1-benzyl- and 1-phenylimidazole with n-butyllithium / D.A. Shirley, P.W. Alley // J. Am. Chem. Soc. - 1957. - Vol. 79. - P. 49224927.

121. Jones, C.W. Applications of hydrogen peroxide and derivatives / C.W. Jones, J.H. Clark - Cambridge: The Royal Soc. of Chem., 1999. - 281 p.

122. Han, W. Synthesis of phosphorus amidite ligand and investigation of its flexibility impact on rhodiumcatalyzed hydroformylation of 1-octene / W. Han, S. Qin, X. Shu, Q. Wu, B. Xu, R. Li, X. Zheng, H. Chen // RSC Advances. - 2016. - Vol. 6. - P. 53012-53016.

123. Celerier, J.P. Imidate chemistry: a general and versatile synthesis of P-enaminoesters, P-ketoesters, and methyl ketones from nitriles / J.P. Celerier, E. Deloisy, P. Kapron, G. Lhommet, P. Maitte // Synthesis. - 1981. - P. 130-133.

124. Брусина, М.А. Влияние условий окисления на выход 2-замещенных имидазол-4,5-дикарбоновых кислот / М.А. Брусина, Ю.А. Губина, Д.Н. Николаев, С.М. Рамш, Л.Б. Пиотровский // ЖОХ. - 2018. - Т. 88, №5. - С. 729-733.

125. Брусина, М.А. Неожиданное образование имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты при окислении 2-замещенных бензимидазолов пероксидом водорода / М.А. Брусина, Д.Н. Николаев, С.М. Рамш, Л.Б. Пиотровский // ЖОрХ. - 2016. - Т. 52, №10. -С. 1528-1530.

126. Воронков, М.Г. Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов / М.Г. Воронков, М.М. Расулов // Хим.-фарм. журнал. - 2007. - Т. 41, № 1. - С. 3-7.

127. Mirskova, A.N. 2-Hydroxyethylammonium salts of organylsulphanyl(sylphonyl)acetic acids as novel pharmacologically active compounds / A.N. Mirskova, R.G. Mirskov, S.N. Adamovich, M.G. Voronkov // Chemistry for Sustainable Development. - 2011. - Vol. 19. - P. 429-439.

128. Lewis, R.J. Sr. (ed) Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 3568

129. Dean, J.A. Lange's Handbook of Chemistry / J.A. Dean. - McGraw-Hill Prof., 15th Edition, 1998. - 1424 p.

130. Адамович, С.Н. Атраны и ионные комплексы в дизайне биологически активных соединений: дис. ... д-ра хим. наук: 02.00.08 / Адамович Сергей Николаевич. -Иркутск, 2014. - 270 с.

131. Воронков, М.Г. Соли трис(2-гидроксиэтил)аммония - 2,8,9-тригидропротатраны / М.Г. Воронков, А.И. Албанов, Т.Н. Аксаментова, С.Н. Адамович, Н.Н. Чипанина, Р.Г. Мирсков, Т.А. Кочина, Д.Н. Вражнов, М.Ю. Литвинов // ЖОХ. -2009. - Vol. 79, №. 11. - P. 1817-1824.

132. Адамович, С.Н. Комплексы триэтаноламина с ароксиуксусными кислотами и их металлическими солями - новый класс биологически активных соединений / С.Н. Адамович, Г.А. Кузнецова, Т.В. Кашик, Е.В. Зыкова, Н.Н. Чипанина, Т.Н. Аксаментова,

Р.Г. Мирсков, А.Н. Мирскова, М.Г. Воронков // ЖОХ. - 2008. - Vol. 78, №. 9. - P. 15231528.

133. ГОСТ 33034-2014. Методы испытаний химической продукции, представляющей опасность для окружающей среды. Растворимость в воде, Стандартинформ, Москва (2015).

134. Пшенкина Н.Н. Предиктивные технологии в исследовании новых лекарственных веществ / Н.Н. Пшенкина // Биомедицинский журнал. - 2011. - Т. 12. Фармакология. - С. 1048-1066.

135. ГОСТ 32291-2013 Методы испытаний химической продукции, представляющей опасность для окружающей среды. Определение коэффициента распределения н-октанол/вода методом медленного перемешивания, Стандартинформ, Москва (2014).

136. Старова, Г.Л. Кристаллическая и молекулярная структура крезацина трис-(2-оксиэтил)аммоний 2-метилфеноксиацетата / Г.Л. Старова, О.В. Франк-Каменецкая, В.С. Фундаменский, Н.В. Семенова, М.Г. Воронков // Докл. АН СССР. - 1981. - Т. 260, № 4. - С. 888-892.

137. Chipanina, N.N. The proton transfer and hydrogen bonding complexes of (2-hydroxyethyl)amines with acids: A theoretical study / N.N. Chipanina, T.N. Aksamentova, S.N. Adamovich, A.I. Albanov, A.N. Mirskova, R.G. Mirskov, M.G. Voronkov // Computational and Theoretical Chemistry. - 2012. - Vol. 985. - P. 36-45.

138. Verkade, J.G. Main group atranes: chemical and structural features / J.G. Verkade // Coord. Chem. Rev. - 1994. - Vol. 137. - P. 233-295.

139. Ионы и ионные пары в органических реакциях / Под ред. Белецкой И.П. - М.: Мир, 1975. - 424 с.

140. Apelblat, A. Dissociation constants and limiting conductances of organic acids in water / A. Apelblat // J. Mol. Liq. - 2002. - Vol. 55. - P. 99-145.

141. Зевацкий, Ю.Э. Кондуктометрия растворов очень слабых электролитов и двухосновных кислот / Ю.Э. Зевацкий, А.В. Селитреников // ЖОХ. - 2013. - Т. 83. - С. 745-753.

142. Селитреников, А.В. Исследование кислотно-основных свойств слабых электролитов кондуктомерическим титрованием / А.В. Селитреников, Ю.Э. Зевацкий // ЖОХ. - 2015. - Т. 85. - С. 9-16.

143. Брусина, М.А. Водорастворимая форма 1-алкил(арил)имидазол-4,5-дикарбоновых кислот. Особенности строения и противосудорожная активность триэтаноламмониевой соли 1-пропилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты / М.А. Брусина, Д.Н. Николаев, В.С. Фундаменский, В.В. Гуржий, А.А. Золотарев, А.В. Селитреников, Ю.Э. Зевацкий, А.М. Потапкин, С.М. Рамш, Л.Б. Пиотровский // Хим.-фарм. журн. - 2018. - Т. 52, № 4. - С. 13-18.

144. Brown, C. J. The crystal structure of anthranilic acid / C.J. Brown // Proc. R. Soc. Lond. A. - 1968. - Vol. 302. - P. 185-199.

145. Brown, C. J. Anthranilic acid, C7H7NO2, by neutron diffraction / C.J. Brown, M. Ehrenberg // Acta Cryst. - 1985. - Vol. C41. - P. 441-443.

146. Harris, R.K. Applications of solid-state NMR to pharmaceutical polymorphism and related matters / R.K. Harris // J. Pharm. Pharmacol. - 2007. - Vol. 59, No. 2. - P. 225-239.

147. Allen, F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising / F.H. Allen // Acta Crystallogr. Sect. B. - 2002. - Vol. 58, No. 3. - P. 380-388.

148. Harmon, K.M. Hydrogen bonding. Part 69. Inter- and intramolecular hydrogen bonding effects on the structure, solubility, and reactivity of 4,5-dicarboxyimidazoles / K.M. Harmon, S.H. Gill, P.G. Rasmussen, G.L. Hardgrove Jr. // J. Mol. Struct. - 1999. - Vol. 478. -P. 145-154.

149. Guo, Y.-P. 4-Carboxy-2-methyl-1H-imidazol-3-ium5-carboxylate monohydrate / Y.-P. Guo // Acta Cryst., Sect. E. - 2009. - Vol. E65. - P. o22.

150. Li, S.-J. 2-Ethyl-1H-imidazole-4-carboxylate monohydrate / S.-J. Li, J.-H. Liu, W.-D. Song, X.-F. Li, D.-L. Miao // Acta Cryst. - 2011. - Vol. E67. - P. o996-o99.

151. Du, C.-J. 5-Carboxy-2-isopropyl-1H-imidazol-3ium-4-carboxylate monohydrate / C.-J. Du, Z.-H. Shi, L.-S. Wang, C.-L. Du // Acta Cryst. - 2011. - Vol. E67. - P. o183.

152. Cao, Q. 1H-Imidazol-3-ium-4-carboxylate / Q. Cao, B.-R. Duan, B. Zhu, Zh. Cao // Acta Cryst., Sect. E. - 2012. - Vol. 68. - P. o134-o135.

153. Li, S.-J. Diaquabis(5-carboxy-2-propyl-1#-imidazole-4-carboxylato-K2N3,O4)zinc(II) 3.5-hydrate / S.-J. Li, W.-D. Song, S.-H. Li, J.-J. Dong, J.-B. Yan // Acta Cryst., Sect. E. - 2010. - Vol. 66. - P. m1094-m1095.

154. Fan, R.-Z. Diaquabis^-carboxy^-propyl-^-imidazole^-carboxylato-^N^O4)-nickel(II) tetrahydrate / R.-Z. Fan, S.-J. Li, W.-D. Song, D.-L. Miao, S.-W. Hu // Acta Cryst., Sect. E. - 2010 - Vol. 66. - P. m897-m898.

155. Li, S.-J. Poly[[[diaquasodium]-^3-5-carboxy-2-ethyl-1#-imidazole-4-carboxylato-k4N3,O4:O5:O5] monohydrate] / S.-J. Li, X.-T. Ma, W.-D. Song, X.-F. Li, J.-H. Liu // Acta Cryst., Sect. E. - 2011. - Vol. 67. - P. m295-m296.

156. Huang, Z.-J. Poly[[^2-aqua-^3-(4-carboxy-2-propyl-1#-imidazole-5-carboxylato-K4N3,O4:O4:O5)-sodium] hemihydrate] / Z.-J. Huang, J.-N. Tang, Z.-R. Luo, D.-Y. Wang, H. Wei // Acta Cryst., Sect. E. - 2011. - Vol. 67. - P. m408.

157. Wang, J.-G. Crystal structure of dimethylamonium hydrogen 2-propyl-4,5-imidazoledicarboxylate, [C2H8N][C8H9N2O4] / J.-G. Wang, J.-H. Qin // Z. Kristallogr. NCS. -2010. - Vol. 225. - P. 325-326.

158. Ying, Y.-M. Ethane-1,2-diaminium bis(4-carboxy-2-propyl-1#-imidazole-5-carboxyate) monohydrate / Y.-M. Ying, T. Zhang, G.-R. Yang, N. Ma // Acta Cryst., Sect. E. -2012. - Vol. 68. - P. o2327.

159. Gao, Z.-Q. Piperazine-1,4-diium bis(hydrogen 2-propyl-1#-imidazole-4,5-dicarboxylate) monohydrate / Z.-Q. Gao, J.-Z. Gu // Acta Cryst., Sect. E. - 2011. - Vol. 67. -P. o31.

160. Plieger, P.G. Novel binding of beryllium to dicarboxyimidazole-based model compounds and polymers / P.G. Plieger, D.S. Ehler, B.L. Duran, T.P. Taylor, K.D. John, T.S. Keizer, T.M. McCleskey, A.K. Burrell, J.W. Kampf, T. Haase, P.G. Rasmussen, J. Karr // Inorg. Chem. - 2005. - Vol. 44, No. 16. - P. 5761-5769.

161. PubChem : [сайт]. URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ (дата обращения: 05.05.2018).

162. Harmon, K.M. Hydrogen bonding. Part 62. Effect of sodium fluoride on the dissolution of 1-methyl-4,5-dicarboxyimidazole / K.M. Harmon, H.K. Newman // J. Mol. Struct. - 1995. - Vol. 354. - P. 171-178.

163. Лысова, С.С. Алгоритм расчета констант диссоциации слабых электролитов и амфолитов в водных растворах / С.С. Лысова, Т.А. Скрипникова, Ю.Э. Зевацкий // Журн. физ. химии. - 2017. - Т. 91. - С. 2072-2076.

164. Harmon, K.M. Hydrogen bonding. Part 66. Further studies of the fluoride ion assisted dissolution of 1-methyl-4,5-dicarboxyimidazole: absence of cation participation and

stoichiometric considerations / K.M. Harmon, N.J. LaFave // J. Mol. Struct. - 1997. - Vol. 404. - P. 297-306.

165. Litchfield, G.J. Purines, pyrimidines, and imidazoles. Part XXXV. Potentiometric and spectroscopic studies of some imidazoles related to intermediates in the biosynthesis de novo of purine nucleotides / G.J. Litchfield, G. Shaw // J. Chem. Soc. (C). - 1971. - P. 817-820.

166. Schneider, F. Zusammenhänge zwischen struktur, pk-werten und katalytischen eigenschaften von imidazolderivaten und histidylpeptiden / F. Schneider // Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. - 1963. - Bd. 334. - S. 26-43.

167. Seka, R. Beitrage zur identifizierung der fettsauren / R. Seka, R.H. Muller // Monatsh. Chem. - 1931. - Bd. 57. - S. 97-105.

168. Weidenhagen, R. Eine neue synthese von benzimidazol derivaten / R. Weidenhagen // Ber. - 1936. - Bd. 69. - S. 2263-2272.

169. Ломов, Д.А. Реакция Вальтера в ряду бензазолов и получение их 2-дейтеропроизводных / Д.А. Ломов, Ю.М. Юттов, Н.Н. Смоляр // ЖОрХ. - 2006. - Т. 42. - С. 257-258.

170. Симонов, А.М. Исследования в области производных бензимидазола^Ш. Аминирование некоторых I-замещенных бензимидазола / А.М. Симонов, А.Ф. Пожарский // ЖОХ. - 1961. - Т. 31. - С. 3970-3974.

171. Taylor, G.A. Keten. Part XIV. Adducts of diphenylketen with aza-arenes / G.A. Taylor // J. Org. Chem. - 1975. - P. 1001-1009.

172. Phillips, M.A. The Formation of 1-substituted benziminazoles / M.A. Phillips // J. Chem. Soc. - 1929. - P. 2820-2828.

173. Kikugawa, Y. A facile N-alkylation of imidazoles and benzimidazoles / Y. Kikugawa // Synthesis. - 1981. - Vol. 3. - P. 124-125.

174. Caron S. Preparation of substituted benzimidazoles and imidazopyridines using 2,2,2-trichloroethyl imidates / S. Caron, B.P. Jones, L. Wei // Synthesis. - 2012. - Vol. 44. - P. 3049-3054.

175. Tertov, B.A. Organolithium and organosodium compounds of n-substituted 2-alkylbenzimidazoles / B.A. Tertov, Yu.G. Bogachev, Yu.V. Koshchienko, G.M. Suvorova, E.B. Tsupak, N.K. Chub, S.F. Breus // J. Heterocycl. Comp. - 1986. - Vol. 22. - P. 10731077.

176. Палей, Р.М. Имидазолы. XXXIII. Пирроло^Д^бензимидазолы / Р.М. Палей, П.М. Кочергин // ХГС. - 1967 - Т. 3. - С. 536-540.

177. Kloetzel, M.C. Potential chemotherapeutic compounds. III. Derivatives of 2-aminodiphenylamine and N,N-bis(4-aminophenyl)-alkylamines / M.C. Kloetzel, S.J. Davis, U. Pandit, C.R. Smith, H. Nishihara // J. Med. Chem. - 1959. - Vol. 1. - P197-211.

178. Патент Ru 2665712 / Способ получения 1- и 1,2-диалкил(арил)-имидазол-4,5-дикарбоновых кислот / Л.Б. Пиотровский, М.А. Брусина, Д.Н. Николаев, С.М. Рамш; заявитель и патентообладатель ФГБНУ «ИЭМ». - заявл. 26.12.2017; опубл. 04.09.2018.

179. Patent DE 2322561A / Trisubstituierte imidazole / J.J. Baldwin, F.Ch. Novello; заявитель и патентообладатель Merck & Co Inc. - заявл. 04.05.1973; опубл. 15.11.1973.

180. Cook, A.H. The chemistry of penicillin / A.H. Cook, I.M. Heilbron - Princeton Univ. Press, 1949. - 1116 p.

181. Baldwin, J.J. 2-Pyridylimidazoles as inhibitors of xanthine oxidase / J.J. Baldwin, P.K. Lumma, F.C. Novello // J. Med. Chem. - 1977. - Vol. 20. - P. 1189-1193.

182. Ельцов, А.В. Лабораторный практикум по синтезу промежуточных продуктов и красителей / А.В. Ельцов. - Л.: Химия, 1985. - С. 120-121.

183. Шпанова, В.В. Препаративная органическая химия / В.В. Шпанова, В.С. Володина; под общ. ред. Н.С. Вульфсона. - М.: ГНТИХЛ, 1959. - 889с.

184. Вейганд, К. Методы эксперимента в органической химии / К. Вейганд, Г. Хильгетаг. - М.: Химия, 1968. - 944 с.

185. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / А.Н. Миронов - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

186. Худякова, Т.А., Крешков А.П. Теория и практика кондуктометрического и хронокондуктометрического анализа / Т.А. Худякова, А.П. Крешков - М.: Химия, 1976. - 304 с.

187. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.36.20 (release 27-06-2012).

188. Macrae, C.F. Mercury CSD 2.0 - new features for the visualization and investigation of crystal structures / C.F. Macrae, I.J. Bruno, J.A. Chisholm, P.A. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, L. Rodrigues-Monge, R. Taylor, J. van de Streek, P.A. Wood // J. Appl. Crystallogr. - 2008. - Vol. 41. - P. 466-470.

189. Akselrud, L. WinCDS: software package for crystallographic calculation (Version 4) / L. Akselrud, Yu. Grin // J. Appl. Crystallogr. - 2014. - Vol. 47. - P. 803-805.

190. Sheldrick, G. M. Crystal structure refinement with SHELXL / G. M. Sheldrick // Acta Cryst., Sect. C. - 2015. - Vol. C71. - P. 3-8.