Синтез, свойства и биологическое действие гетераалифатических аминоспиртов и их ацилированных производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Зверев, Денис Михайлович

• Зверев, Денис Михайлович
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Зверев, Денис Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

1.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Биологическая активность аминоспиртов и их ацилированных производных

2. Методы синтеза вицинальных аминоспиртов. Стереои региоселективность

2.1. Реакции конденсации двух молекул, каждая из которых содержит гетероатом

2.1.1. Реакции альдегида или имина со стабилизированным анионом

2.1.2. Реакция конденсации карбонильного соединенеия и имина

2.2. Введение функциональной группы в молекулу, содержащую гетероатом

2.2.1. Введение атома азота

2.2.2. Введение атома кислорода

2.3. Введение в молекулу двух функциональных групп присоединением по двойной связи

2.4. Превращение функциональных групп

2.4.1. Присоединение нуклеофила к а-аминокарбонильному соединению

2.4.2. Присоединение нуклеофила к а-гидроксиимину

2.4.3. Реакции раскрытия эпоксидного цикла

2.4.3.1. Раскрытие эиоксицикла ]\1-нуклеофилами

2.4.3.2. Раскрытие эиоксицикла О-нуклеофилами

2.5. Стереохимические особенности методов синтеза вицинальных аминоциклогексанолов

2.5.1. Получение вицинальных г/г/оаминоциклоалканолов присоединением по двойной связи

2.5.2. Получение вицинальных ?/г/с-аминоциклоалканолов путем гидролиза соединений, содержащих гетероциклический фрагмент

2.5.3. Методы получения из транс-аминоциклоалканолов . 40 2.5.3.1. Изомеризация на гетерогенных катализаторах

2.5.3.2. Обращение конфигурации при атоме углерода цикла аминоциклоалканолов

2.5.3.3. Другие методы синтеза вицинальных ¿/?/с-аминоспиртов

2.6. Другие методы получения аминоспиртов

И.ОБСУЖДЕНИЕРЕЗУЛЬТАТОВ

1 .Синтез аминоспиртов оксиэтиленового ряда

1.1 .Синтез аминоспиртов оксиэтиленового ряда из гликолей 49 1.2.Синтез 2-(2-К^-диалкиламиноэтокси)этанолов раскрытием

1,4-диоксана

2.Синтез т/?0//с-аминоспиртов циклогексанового ряда 53 2.1 .Синтез(±)-^анс-2-(алкиламино)циклогексанолов раскрытием окиси циклогексена первичными аминами

2.2. Синтез (±)-ш^шс-2-(алкил(алкил)амино)циклогексанолов

2.3.Синтез (±)-т/>я//с-2-(2-(диалкиламино)этокси) и (±)-/?/рйгнс-2-(2-(2-(диалк1шамино)этокси)этокси)циклогексанолов раскрытием окиси циклогексена аминоспиртами

3 .Синтез (±)- г/wo аминоспиртов циклогексанового ряда

4.Конфигурация аминоспиртов циклогексанового ряда

5.Синтез аминоэфиров гетераалифатического ряда

5.1.Синтез аминоэфиров циклогексанового ряда

5.2.Синтез аминоэфиров оксиэтиленового ряда с различной длиной цепи

6.Биологическая активность синтезированных соединений 71 Ш.ЭКСПЕРИМЕНТА ЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Синтез аминоспиртов оксиэтиленового ряда

2. Синтез аминоспиртов циклогексанового ряда

3. Синтез хлорангидридов карбоновых кислот

4. Синтез аминоэфиров циклогексанового ряда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез, свойства и биологическое действие гетераалифатических аминоспиртов и их ацилированных производных»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ1 Актуальность работы. Аминоспирты имеют большое практическое значение и представляют значительный интерес в качестве потенциальных биологически активных соединений, что определяется уже имеющимися на сегодняшний день данными об' их ценных фармакологических свойствах. Структурные фрагменты аминоспиртов и их 1Я,0-ацилированных производных входят в состав широкого ряда встречающихся в природе молекул и синтетических лекарственных средств, проявляющих спазмолитические, седативные, местноанестезирующие, анальгетические и антиаритмические свойства. Многие алкалоиды и нейромедиаторы являются аминоспиртами.

Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие антиаритмическое действие, так как нарушения сердечного ритма чаще всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при патологии сердца и сосудов. Развитие в последние годы хирургических методов и применение дефибрилляторов при лечении аритмии не решает основной проблемы, поэтому фармакологическая коррекция ритма остается основным методом лечения и профилактики. Несмотря на большое число исследований, посвященных поиску перспективных лекарственных средств, и на значительное количество препаратов, применяемых в терапевтической практике, поиск новых активных соединений по-прежнему актуален. Одним из наиболее рациональных подходов к поиску новых перспективных соединений является исследование зависимости фармакологической активности от строения и пространственной конфигурации молекулы.

Настоящая работа является продолжением и развитием исследований по синтезу малотоксичных биологически активных аминоспиртов и их производных и посвящена разработке доступных препаративных методов

1 В научном руководстве принимал участие д.м.н, проф. Арзамасцев Е. В. 4 синтеза гетераалифатических аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров, а также выявлению взаимосвязи между структурой и биологической активностью этих соединений, с целью получения новых лекарственных средств, обладающих выраженными антиаритмическими свойствами. Следует также отметить, что указанные соединения, вследствие наличия в их молекуле активных функциональных групп, представляют интерес в качестве полупродуктов для тонкого органического синтеза.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1 Б-9-329 "Создание нового поколения полифункциональных ациклических гетероциклических соединений для. решения проблем экологии, медицины и техники".

Цель работы. Разработка- направленных препаративных методов синтеза, изучение строения и биологического действия гетераалифатических аминоспиртов и их производных, а также выявление зависимости между структурой и активностью полученных соединений для создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Научная новизна. Разработан общий метод стереонаправленного синтеза ранее неизвестных 2-(2-диалкиламиноэтокси)-, 2-(2-(2-диалкил-аминоэтокси)этокси)-, 2-(алкиламино)-, 2-(2-(диалкиламино)алкиламино)-, 2-((2-(диалкиламино)этил(алкил)амино)циклогексанолов раскрытием окиси циклогексена аминоспиртами, аминами и диаминами с образованием преимущественно транс-изомеров с диэкваториальным расположением заместителей.

Разработан метод получения ш/с-аминоциклогексанолов путем обращения конфигурации при атоме углерода цикла И-замещенных производных транс-шош^ов под действием концентрированных неорганических кислот.

Детально изучены условия алкилирования вицинальных аминодиклогексанолов аминоалкилхлоридами.

Разработан новый метод получения 2-(2-диалкиламиноэтокси)-этанолов, основанный на расщеплении 1,4-диоксана галогенангидридами карбоновых кислот с последующим замещением галогена на аминогруппу.

Осуществлен синтез новых аминоспиртов оксиэтиленового ряда с различной длиной гетераалифатической цепи, соединяющей функциональные группы, аминированием соответствующих хлоргидринов.

Детально отработана реакция ацилирования новых гетераалифатических аминоспиртов и подобраны оптимальные условия для Ы- и О-ацилирования.

Систематически изучены стереохимические особенности проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений.

В ряду новых синтезированных аминоспиртов и их производных выявлены соединения, которые проявляют высокую антиаритмическую активность и являются малотоксичными веществами. Установлено, что изменение природы гетероатома и введение гидрофобного циклогексанового заместителя в гетер а а ли ф ати че скую цепь приводит к существенным изменениям активности и токсичности ацилированных производных аминоспиртов.

Практическая ценность. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее недоступных или труднодоступных гетераалифатических аминоциклогексанолов и аминоалканолов с различной длиной цепи и гетероатомом. Амино спирты являются биологически активными соединениями, а также могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных веществ. Разработан новый способ получения цис-диалкиламиноциклогексанолов путем обращения конфигурации при атоме углерода цикла соответствующих производных //т/?(37/с-диалкиламиноциклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот. Разработаны методы синтеза и отработаны условия получения ]Ч-,0-ацшшрованных производных новых аминоспиртов. Среди новых гетераалифатических аминоспиртов и их производных обнаружены малотоксичные вещества с высокой антиаритмической активностью. ц

Защищаемые положения:

1. Способ синтеза диалкиламиноспиртов оксиэтиленового ряда с различной длиной гетераалифатической цепи, соединяющей функциональные группы, из доступных гликолей и 1,4-диоксана.

2. Способ синтеза 2-((2-(диалкиламино)этил)(алкил)амино)-циклогексанолов реакцией алкилирования 2-(алкиламино)-циклогексанолов.

3. Общий метод получения т/>аис-диалкиламиноциклогексанолов с различной длиной и гетероатомом в гетераалифатической цепи реакцией стереонапрвленного раскрытия цикла окиси циклогексена 2-(2-диалкил-амино)этанолами, 2-(2-диалкиламиноэтокси)этанолами, аминами и диаминами.

4. Способ получения г/г/с-диалкиламиноциклогексанолов из соответствующих производных /ираяс-диалкиламиноциклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот и стереохимические особенности протекания реакции.

5. • Методы получения И- и О-ацилированных производных аминоспиртов гетераалифатического ряда с различной длиной цепи, гетероатомами и циклогексановым кольцом в спейсере.

6. Биологическая активность синтезированных аминоспиртов, аминоамидов и аминоэфиров и установленная закономерность зависимости биологической активности соединений от структуры.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Активное изучение химии аминоспиртов определяется особым вниманием к этой группе соединений, которые широко используют для конструирования сложных природных и ценных синтетических биологически активных соединений [1].

Большое количество синтетических молекул, используемых в качестве лекарств или фармакологических агентов, содержит вицинальный аминоспиртовый фрагмент. Наличие такого фрагмента и его абсолютная конфигурация играют существенную роль при проявлении биологической активности молекулы. Известно, что в число действующих лекарств включены как сами аминоспирты, так и их производные по амино- и гидроксильным группам, проявляющие разнообразную биологическую активность - димедрол, адреналин и адреномиметики, Р-адреноблокаторы анаприлин и атенолол, местный анестетик новокаин, антибиотики левомицетин, линкомицин и другие [2].

Недавно обнаружен дополнительный важный аспект биологического действия вицинальных аминоспиртов и оксиранов, базовых реагентов для их получения - их бесспорное участие в метаболизме ненасыщенных канцерогенов; полициклические олефины в живых организмах под действием ферментов трансформируются в оксираны, последние далее подвергаются раскрытию эпоксидного цикла при взаимодействии с азотсодержащими фрагментами белковых молекул [3]. Участие аминоспиртов в метаболизме канцерогенов привлекло дополнительное внимание к разработке методов их получения в мягких, приближенных к функционированию живого организма, условиях [1,4].

В настоящем обзоре обсуждается биологическое действие и методы синтеза аминоспиртов и их ацилированных производных.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Зверев, Денис Михайлович

выводы

1. Разработан новый метод получения диалкиламиноэтокси-этанолов, основанный на реакции раскрытия 1,4-диоксана галогенангидридами карбоновых кислот в присутствии хлорида цинка и последующем аминировании без выделения промежуточных галогенпроизводных.

2. Разработан общий метод стереонаправленного синтеза ранее неизвестных N-замещенных аминоциклогексанолов гетераалифатического ряда, базирующийся на реакции раскрытия окиси циклогексена аминоспиртами, аминами и диаминами. Показано, что синтезированные соединения имеют /иранс-конфигурацию.

3. Разработан новый способ получения цис-диалкиламиноциклогексанолов путем обращения конфигурации при С1 цикла из соответствующих производных транс-диалкиламиноциклогексанолов в среде концентрированных неорганических кислот.

4. Разработан метод и детально изучены условия алкилирования 2-(алкиламино)циклогексаполов хлоралкиламинами, позволяющий получать ранее труднодоступные транс- и цис-2-(алкил(алкил)амино)циклогексанолы.

5. Детально отработаны условия проведения реакции ацилирования гетераалифатических • аминоспиртов хлорангидридами карбоновых кислот с образованием аминоамидов и аминоэфиров. При этом установлено, что в результате реакции происходит сохранение исходной конфигурации аминоспиртов.

6. Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и строение полученных соединений. Структура новых синтезированных соединений была подтверждена методами ИК- и 'Н, 13С ЯМР спектроскопии, данными элементного анализа и масс-спектрами.

7. В ряду новых синтезированных аминоспиртов и аминоэфиров выявлены малотоксичные соединения с выраженной антиаритмической активностью. Наиболее активные новые синтезированные соединения перспективны для более углубленного изучения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Зверев, Денис Михайлович, 2011 год

1. Bergmeier S. С. The synthesis of vicinal amino alcohols // Tetrahedron -2000. Vol. 56. - №7. - P. 2561-2576.

2. Машковский M. Д. Лекарственные средства M.; Новая волна. 2002 // Т.1, с. - 608., Т.2, с.-539-540.

3. Sayer J.M. Covalent Nucleoside Adducts of Benzo(a)pyrene-7.,8-Diol-9,10-Epoxides: Structural Reinvestigation and characterization of a Novel Adenosine Adduct on the Ribose moiety // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56, - № l. -P. 20-29.

4. Касьян, Л.И. Реакции алициклических эпоксидных соединений с азотсодержащими нуклеофильными реагентами // Журн. орган, химии. -2004. Т. 40. - вып. 1. - С. 11-42.

5. Ino К., Goto S., Nomura S. Aminopeptidase inhibitor ubenimex (bestatin) inhibits- the growth of human choriocarcinoma in nude mice through its direct cytostatic activity // Anticancer Res. 1995. - 15,- P. 2081.

6. Shimojima Y, Shirai T, Baba T, Hayashi H. lH-2-Benzopyran-l-one derivatives, microbial products with pharmacological activity. Conversion into orally active derivatives with antiinflammatory and antiulcer activities // J Med Chem.- 1985.-28.-P. 3-9.

7. Ohta Y., Shinkai I. New drugs-reports of new drugs recently approved by the FDA. Saquinavir // Bioorg. Med. Chem. 1997. - 5. - P. 465.

8. Koskinen P. M., Koskinen A. M. P. // Synthesis 1998. P. 1075.

9. Kasyan L.I. New neurotropic agents with amide group // Abroad str. of Intern. Conf. Chemistry of Nitrogen containing Heterocycles. 2006. P. 242.

10. Schenone S. 0-2-Hydroxy-3-(dialkylamino)propyl.ethers of (+)-l,7,7-tamethylbicyclo [2.2.1 ]heptan-2-one oxime (camphor oxime) with analgesic and antiarrhytmic activities //II Farmaco. 2000. - Vol. 55, № 6-7'. - P. 495-98.

11. Tandon, V.K. Potential hypotensive agents: synthesis and hypotensive activity of oxime ethers derived from 1 -naphthoxepines and related compounds // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - Vol. 14, № 3. - P. 3177-3180.

12. Gasiorowski, К. Antimutagenic Activity of New Analogues of Fluphenazine //Abroad str. of Papers Joint Meeting on Medicinal Chemistry, 2003. P. 164.

13. Lebouvier, N. Efficient microwave-assisted synthesis of l-(lH-indol-l-yl)-2-phenyl-3-(lH-l,2.4-triazol-l-yl)-propan-2-ols as antifungal agents. // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47, № 36. - P. 6479-6483.

14. Sun, Q.-Y. Synthesis and evaluation of novel l-(7H-l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-subroad stitutedphenyl)-piperazin-l-yl.-propan-2-ols as antifungal agents // Europ. J. Med. Chem. 2007. - Vol. 42, № 8. -P.l 151-1157.

15. Sun, Q.-Y. Synthesis of novel triazole derivatives as inhibitors of cytochrome P450 14a-demethylase (CYP51) // Europ. J. Med. Chem. 2007. -Vol. 42, №9.-P. 1226-1233.

16. Babic, A. Epoxide opening with amino acids: improved synthesis of hydroxyethylamine dipeptide isosters // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47, № 11. -P. 1733-1735.

17. Liang, F.-S. Epoxide opening in water and screening in situ for rapid discovery of enzyme inhibitors in microtiter plates // Bioorg. Med. Chem. 2006. -Vol. 14,№4.-P. 1058-1062.

18. Banish, J.C. Aminodiol HIV Protease Inhibitors. 1. Design, Synthesis, and Preliminary SAR // J. Med. Chem. 1994. - Vol. 37, № 12. - P. 1758-1768.

19. Freskos, J.N. Design of potent inhibitors of human P-secretase. Part 1. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. - Vol. 17, № 1. - P. 73-77.

20. Gavai, A.V. Discoveiy of novel 1-arylmethyl pyrrolidin-2-yl ethanol amines as calcium-sensing receptor antagonists / A.V. Gavai, R.J. Vaz, A.B. Mikkilineni // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - Vol. 15, № 24. - P. 5478-5482.

21. Sercel, A.D. Synthesis of the Enantiomers of the Dual Function 2-Nitroimidazole Radiation Sensitizer RB 6145 / A.D. Sercel, V.G. Beylin, M.E. Marlatt // J. Heterocyclic Chem. 2006. -Vol. 43, № 11-12. - P. 1597-1604.

22. Патент Голландия 161435. Werkwijze voor de bereiding van antiflogistische zalven of gelen, werkwijze voor de bereiding vandarvoorgeschirte N-(3-trifluormethyl fenyl)-antranilzuuresters // РЖХим. -1980.-200196П.

23. Патент Франция 1279337. Procede de preparation dunmonochlor-hydrate de 3-amino-4-/2-butoxy benzoate de 2-diethylamino-ethoxyethanol. / Caungnet E. //РЖХим. 1963. - 6Н182П.

24. Buechi J., Bayoumi-Hegary H. Synthesis and antitussive activity of some 3-butoxy-4-aminobenzoil acid esters. // Pharm. Weekbl. 1969. - v.104. -126.-p.658-670. // C.A.- 1969. -v.71. - P. 70263.

25. Seymour L. Shapiko, Harold Soloway, Harris J. Shapiko and Louis Freedman Aminocyclohehyl Esters // J. Am. Chem. Soc. 1959. - V.81. - P. 3993-3999.

26. Патент Японии 45343. Способ получения производных сложных эфиров индолил-3-алифатических карбоновых кислот и их солей. 1 Окомото Тадаси, Кобаяси Цуеси, Ямамото Хисао. // РЖХим. -1973. -18Н283П.

27. Патент США 3784702. Anti-tussive composition. / Kimura Eugene Totsuru, Andersen D. // РЖХим. -1974. -18Н500П.

28. Патент заявка 2347858 Великобритания, МПК7 А 61 К 31/215. Antiviral compounds. / Gamett David John. // РЖХим.-2001.-01.04-190.55П.

29. Патент СССР 935505. Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты, обладающие антихолинэстеразной активностью. / Витенберг Н.Г., Травушкина Л.Ф. //Б.И. -1982. -№22.

30. Bernard A. MacLeod, Michael J.A. Walker, Richard A.Wall. Патент США 6174879. Aminocyclohexylesters and uses thereof. // РЖХим.-2001.-01.22-190.55П.

31. Садритдинов Ф.С., Курмуков А.Г. Фармакология растительных алкалоидов и их применение в медицине// 1980. с. 20-23.

32. Ager D. Ji, Prakash I., Schaad D. R. // Chem Rev. 1996. - 96.-P. 835.

33. Parker K. A., Ledeboer M. W. J. // Org. Chem 1996. - 61. -P. 3214

34. Stephen C. The Synthesis, of Vicinal Amino Alcohols // Tetrahedron 2000 - V.56.-P. 5974-5976.

35. Horikawa M., Busch-Petersen J., Corey E. J. Catalytic enantioselective conjugate addition of Grignard reagents to cyclic a,P-unsaturated carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. -1999. 40. P.- 3843.

36. Tomoyasu Т., Tomooka K., Nakai T. A New Approach to Asymmetric Synthesis of fi-Ammo Alcohols by Means of a-Chirally Protected Amino Alkyllithiums I I Synlett 1998. - P. 1147.

37. Tormo J., Hays D. S., Fu G. C. Diastereoselective Synthesis of |3-Amino Alcohols via Bi^SnH-Mediated Reductive Cyclization of Carbonyl-Oxime Ethers // J. Org. Chem. 1998 - V.63. - P. 201-202.

38. Bobo S., de Gracia I. S., Chiara J. L. A Concise Synthesis of a Trehazolamine Epimer with Moderate a-Mannosidase Inhibitory Activity Starting from d-Mannose // Synlett 1999 -P.1551-1555.

39. Machrouhi F., Namy J. L. Samarium diiodide/nickel diiodide an efficient system for homo and heterocoupling reactions of imines // Tetrahedron Lett. -1995-V.40.-P. 1315-1318.

40. Kang S-K., Baik T-G, Hiir Y.// Palladium(0)-catalyzed coupling of allenyl N-tosylcarbamates with hypervalent iodonium salts //Tetrahedron 1999 - V.55 -p.6863-6870.

41. Knapp S.// The tethered nitrogen in natural products synthesis //Chem. Soc. Rev. 1999 - V.28 -P.61-72.

42. A directed amidohalogenation reaction an unusual reaction of azido formates / Bergmeier, S. C; Stanchina, D. M. // Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4533.

43. Bergmeier, S. C; Arason, K. M. // Unpublished results.

44. Tsay S-C., Patel H. V., Hwu J. R.// Recent Developments of Compounds Containing the Nitrogen-Oxygen Moiety in Organic Synthesis //Synlett- 1998 -P.939-950.

45. Bunnage M. E., Davies S. G., Goodwin C. J.// Asymmetric synthesis of the taxol and taxotere C-13 side chains //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994 - P. 2385-2393.

46. T. Katsuki, K. B. Sharpless// The Synthesis of Vicinal Amino Alcohols //J. Am. Chem. Soc. 1980 - V. 102 -P.5974.

47. Stereoselective synthesis of (-)-N-Boc-statine and (-)-N-Boc-Norstatine / Veeresh, G.; Datta, A. // Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5223.

48. Diastereoselective Synthesis of y-IIydroxy3-annno Alcohols and (2S,3S)-P-Hydroxyleucine from Chiral / Laib, T.; Chastanet, J.; Zhu, J. // J. Org. Chem. 1998, 63, 1709.

49. Formation of Scalemic Aziridines via the Nucleophilic Opening of Aziridines / Bergmeier, S. C.; Setli, P. P. // J. Org. Chem. 1997, 62, 2671.

50. Enantiospecific Synthesis of N~(9-Phenyliluoren-9-yl)-o:-amino Ketones /M. Rita Paleo, M. Isabel Calaza, and F. Javier Sardina // J. Org. Chem. 1997, 62, 6862.

51. Stereoselective Synthesis and Biological Evaluation of Anisomycin and 2-Subroad stituted Analogues / Schwardt, O.; Veith, U.; Gaspand, C; Jager, V. // Synthesis 1999, 1473.

52. Isomeric Amino Alcohols from the Reaction of Styrene Oxide with Benzylamine / C.L. Browne, R.E. Lutz // J. Org. Chem. 1952. - V.17. -P.1187.

53. Lithium trifluoromethanesulfonate-catalysed aminolysis of oxiranes / Jacques Auge, Frederic Leroy // Tetrahedron Letters 1996. - V.37. - №43. -P.7715-7716.

54. Ytterbium triflate and high pressure-mediated ring opening of epoxides with amines / Masaki Meguro, Naoki Asao, Yoshinori Yamamoto // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1994,-V.l. - №18. -P.2597-2601.

55. Ring opening reactions of epoxides catalyzed by samarium iodides / Pierre Van de Weghe, Jacqueline Collin // Tetrahedron Letters 1995. - V.36. - №10. -P. 1649-1652.

56. Cerium chloride-catalysed clevage of epoxides with aromatic amines / Reddy L. Rajender, Reddy M. Arjun, Bhanumathi N., Rao K. Rama. II РЖХим. 2001. - 01.23-19Ж.177.

57. Zeolite catalyzed ring opening of epoxides with amines / Makoto Onaka, Motomitsu Kawai, Yusuke Izumi // Chem. Lett. 1985. - V.6. - P.779-782

58. Organic Reactions Alumina Surfaces. Mild and Selective Opening of Epoxides by Alcohols, Thiols, Benzeneselenol, Amines, and Acetic Acid / Gaiy H. Posner and D. Z. Rogers // J. Am. Chem. Soc. Dec. 71977. - P.8208-8213.

59. The configuration of annotinine and some rearrangements / K. Wiesner, J. E. Francis, J. A. Findlay, Z. Valenta // Tetrahedron Letters 1961. - V.15. - P.l 87.

60. Вылежанина Е.П., Завельский E.3., Андреев H.C., Петров Ю.А. и др. Пат. СССР 682,508 05 Сент. 1979 / Открытия. Изобретения. Промышленные образцы. Товарные знаки. 1979,(32),86.

61. Syntheses of subroad stituted (3,|3'-dichlordiethylamines / A.F. McKay, H.H. Brownell// J. Org. Chem. 1950. - V.15. -P.648.

62. Jpn. Kokai Tokkio Koho // JP 06 49,000 94 49,000., Feb 22, 1994.

63. Ammonolysis of 1,2-Epoxycyclohexane and trans-2-Bromocyclohexanol / Hawkins L. R. and Bannard R. A. // Can. J. Chem. 1958. - V.36. - P.220.

64. Horne W.H., Shriner R.L. Reaction between diethylamine and ethylene oxide // J. Amer. Chem. Soc. 1932. - v.54. - P. 2925-2930.

65. Патент Бельгия 538504. Produits d'oxyethylation de compose's amines.

66. Morren H. // РЖХим. 1961. - ЗЛ238.

67. Trans-1,2-Cyclohexanedicarboxylic Acid Derivatives as pH-Trigger for Conformanionally Controled Crowns / Samoshin V. V., Chertkov V. A., Vatlina L.•72. Li Zu Yi, Jin Hao, Chin. J. Org. Chem., 2001, 21, 247

68. Салахутдинов Н.Ф., Бархаш В.А., Усп. хим., 1997, 66, 376

69. Parker R.E., Isaacs N.S., Chem Rev., 1959, 59, 737.

70. KirkD.M., Chem. Ind., 1973(3), 109.

71. Gorzynski S.J., Synthesis., 1984, 8, 629.

72. Doan L., Bradley K., Gerdes S., Whalen D.L., J. Org. Chem., 1999, 64, 6227.

73. Bonini C., Righi G., Synthesis., 1994, 22579. Crotti P., DeH'Omadarme G., Ferretti M., Macchia F., J. Am. Chem. Soc.,1987, 109, 1463.

74. Battistnni C., Crotti P., Damiani D., Macchia F., J. Org. Chem., 1979,44, 1643.

75. Costantino P., Crotti P., Damiani D., Macchia F., J. Org. Chem., 1982, 47, 2917.

76. Battistuni C., Crotti P., Damiani D., Macchia F., J. Org. Chem., 1979,44, 1643.

77. Costantino P., Crotti P., Damiani D., Macchia F., J. Org. Chem., 1982, 47, 2917.

78. Crotti P., Di Bussolo V., Favera L, Pineschi M., Marianucci F., Renzi G., Amici G., Poselli G., Tetrahedron., 2000, 56, 7513.

79. Crotti P., Macchia F., Pizzabiocca A., Renzi G., Speranza M., Tetrahedron Lett., 1987,28,3393.

80. Iranpoor N., Baltork J.M., Synth. Commun., 1990, 20, 2789.

81. Iranpoor N., Shekarriz M., Shiring F., Synth. Commun., 1998, 28, 347.

82. Gronert S., Lee J. M., J. Org. Chem., 1995, 60, 4488.

83. Iranpoor N., Salehi P., Synthesis., 1994, 1152.

84. Iranpoor N., Taman Т., Movahedi L., Synthesis., 1996, 1473.

85. Otera J., Niibo Y., Tatsumi N., Nozaki H., J. Org. Chem., 1988, 53, 275

86. Samain H., Carpentier J.-F., Montreux A., Petit F., New J. Chem., 1991, 15, 367.

87. Salomon C.J., Synlett., 2001, 65.

88. Cerveny L., Ruzicka V;, Coll. Czech. Chem. Commun, 1975, 40, 2622.

89. Riego J., Costa A., Saa J.M., Chem. Lea., 1986,1565.

90. Kropf H., Torkler A., J. Chem. Res. Synop., 1985, 304.

91. Cabrera A., Rosas N., Marquez C., Salmon M., Gazz. chim. ital., 1991, 121, 127.

92. Olah G.A., Fung A.P., Meidar D., Synthesis., 1981,280.

93. Kotsuki H., Kataoka M., Nishizawa H., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 4031.

94. Шевченко B.B., Пашинник B.E., Батог О.П., Бондаренко П.А., ЖОрХ., 2004, 40, 306.

95. IranpoorN., Baltork J.M., Tetrahedron Lett., 1990 ,31, 735.

96. Orru R.V.A., Mayer S.F., Kroutil W., Faber K. Chemoenzymatic deracemization of (±)-2,2-disubstituted oxiranes // Tetrahedron., 1998, 54, 859.

97. Sugai Т., Yokochi Т., Watanabe N., Ohta H„ Tetrahedron., 1991, 47, 7227.

98. James A. Marshall II Trans-cycloalkenes and a.b.betweenanenes, molecular jump ropes and double bond sandwiches // Acc. Chem. Res., 1980, 13 (7), Pp 213-218

99. Joseph Vacca // HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS // U.S. Patent No. 5413999, 1995.

100. M.S. VanNieuwenhze and K.B. Sharpless // The Asymmetric Dihydroxylation of cis-Allylic and Homoallylic Alcohols // Tetrahedron Lett., 35, 843 (1994).

101. H.C. Kolb, M.S. VanNieuwenhze, and K.B. Sharpless // Catalytic Asymmetric Dihydroxylation // Chem. Rev., 94, 2483 (1994).

102. Olmo E.; Macho A.; Alves M // Long-Chain Aminoalcohol and Diamine Derivatives Induce Apoptosis through a Caspase-3 Dependent Pathway // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volume 12, Number 18, 16 September 2002 , Pp. 2621-2626(6)

103. Ю. Б. Чудинов // Ацетилен и углекислый газ в синтезе конденсированных оксазолидинонов и гетероциклов с N-N фрагментом // Москва-2008 г.

104. Sharon Т. Marino, Danuta Stachurska-Buczek et al. // Synthesis of Chiral Building Blocks for Use in Drug Discovery // Molecules 2004, 9, p.405-426.

105. Riechers; Hartmut (Neustadt, DE); Simon; Joachim (Mannheim, DE); Hohn; Arthur (Kirchheim, DE) // Racemization of optically active amino alcohols //US Patent 6160178, 2000

106. Sakamoto, Keiji; Kita, Shinji; Tsuzaki, Kazuya; Morikawa, Tadanori // Process for the production of optically active ß-amino alcohols // US Patent 6835559, 2004.

107. Yun Gao et al. // Process for preparing cyclic CIS-l-amino-2-alkanols // United States Patent 5516943, 1996.

108. Ayhan S. DEMIR, Hilal AKSOY-CAM, Nurettin CAMKERTEN // An Efficient Synthesis of (IS, 2R)-l-Amino-2-Indanol, A Key Intermediate of HIV Protease Inhibitor, Indinavir // Turk J Chem 24 (2000) , p.141-146.

109. Frances Т., Thome M.P., // Regioselective Synthesis of N-Subroad stituted 4-Methylene-2-oxazolidinones and 4-Oxazolin-2-ones. Study of Reactivity in Thermal Michael Conjugate Additions // Can. J. Chem. 1976 p.54-24.

110. Uwe Rinner, David R. Adams. // New Application of Burgess Reagent in its Reaction with Epoxides // Synlett, Received 5 May 2003, p.5581-5584

111. Aboul-Enein M.N. El-Azzouny A. A., Makhlouf Abdel M .A.// Synthesis and analgesic properties of some 1-aniludocyclohexanecar poxamides //Egypt. J. Pharm. Sci.-1989-30-N l-4-p.291-297.

112. R. Haro-Ramos, A. Jimenes-Tebar, R.Perez-Ossorio, J. Plumet //Tetrahedron Letters -1974. V.15. - P.1355-1356.

113. M.A. Аллахвердиев, А.Б. Алиев, К.Б. Курбанов, В.М. Керимов, Ш.М. Омаров //ЖПрХ- 1992. -т.65. -№10. с.2313-2316.

114. Е. Herranz, S.A. Biller, К.В. Sharpless //J. Am. Chem. Soc. 1978. -V.100 - №11. - P.3596-3598.

115. Патент США 4990619.// Porazoline derivatives // Morinaka Y., Nishi H., Watanabe Т., Yuki S. // РЖХим.- 1992-5055.

116. Changqing Liu, Yukihiko Hoshimoto, Kazuhiko Saigo // Tetrahedron Letters 1996. - V.37. - №34. - P.6177-6180.

117. Илииел Э., Аллинджер H., Энжиал С., Моррисон Г. Конформадионный анализ // М.- Мир.-1969

118. Самошин В.В., ВерещагинаЯ.А., Луценко А.И., Зефиров Н.С. // Ж.Орг.Химии.-1993.-29.-1095.

119. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / Л.: Медицина 1963.