Система гемостаза и особенности антитромботической терапии у детей первого года жизни с "цианотическими" врожденными пороками тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Котова, Анна Николаевна

• Котова, Анна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Котова, Анна Николаевна

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИИ.

1.1. Роль системы гемостаза в организме человека.

1.2. Реология крови.

1.3. Современная теория свертывания крови.

1.4. Методы оценки и лабораторная диагностика системы гемостаза, применяемая у детей в условиях кардиохирургического стационара.

1.5. Особенности гемостаза у здоровых новорожденных и детей первого года жизни.

1.6. Изменения системы гемостаза при заболеваниях у новорожденных и детей первого года жизни.

1.7. Особенности физиологии крови у детей с цианотическими врожденными пороками сердца; терапевтическая тактика.

Глава II; МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинический материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки данных.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Клиническая характеристика пациентов 2а и 26 подгрупп в периоперационном периоде.

3.2. Клиническая характеристика пациентов контрольной группы.

3.3. Результаты лабораторных показателей.

3.3.1. Характеристика гематологических показателей и особенностей гемостаза у пациентов 1 группы. Сравнительный анализ с возрастной нормой.

3.3.2. Оценка гематологических показателей и особенностей гемостаза у пациентов 2а и 26 подгрупп до и после операции. Сравнительный анализ с возрастной нормой.

3.4. Проведенная антитромботическая терапия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Система гемостаза и особенности антитромботической терапии у детей первого года жизни с "цианотическими" врожденными пороками»

Гемостаз — это функция организма, обеспечивающая, с одной стороны, сохранение крови в кровеносном русле в жидком агрегатном состоянии, а с другой стороны - остановку кровотечения и предотвращение кровопотери при повреждении кровеносных сосудов. Органы и ткани, участвующие в выполнении этих функций, образуют систему гемостаза [9,16,20].

Гемостаз плода адаптирован к условиям внутриутробной жизни и родовому стрессу [14]. В течение первого полугодия жизни состояние гемостаза изменяется соответственно статусу зрелого организма. Гемостаз новорожденных отличается от гемостаза взрослых, нарушения гемостаза в этом возрасте также имеют свои особенности. Коррекция нарушений гемостаза у плодов и детей до 6 месяцев требует особого подхода. Риск развития тромботических и геморрагических осложнений при рождении выше у новорожденных и младенцев с большей степенью «незрелости» [10,16].

Цианотические ВПС сопровождаются хронической гипоксемией, в связи с чем, все компенсаторные механизмы организма больного направлены на улучшение (облегчение) доставки тканям кислорода. Это достигается путем увеличения объема циркулирующей крови, а также гемоглобина и эритроцитов (полиглобулия и полицитемия) в ней. Как следствие смещается кривая диссоциации гемоглобина. Указанные изменения ведут к повышению вязкости крови, что вместе с перестройкой сосудистой системы создает в организме условия для тромбообразования. Для предотвращения этого процесса под влиянием компенсаторных механизмов у больных нарушается процесс свертываемости крови (падает содержание фибриногена, снижается протромбиновый индекс, нарушается фибринолитическая активность) [4,5].

В детской практике при ряде заболеваний наиболее часто используемыми антикоагулянтными препаратами являются гепарин, варфарин, а тромболитическими препаратам - урокиназа, стрептокиназа, активатор тканевого плазминогена [31,70].

Эффективность, целесообразность и результативность их использования оценена в ряде работ зарубежных авторов [28,87,97]. В этих исследованиях описаны различные осложнения при длительной терапии названными препаратами в детской возрастной группе. Адекватность их дозирования авторы оценивают с помощью следующих показателей: MHO, АЧТВ, ВСК и т.д.

Данные препараты широко используются в детской кардиохирургии.

В группе новорожденных детей, после операции создания системно-легочного анастомоза исследователями предлагается интраоперационная инфузия гепарина, с дальнейшим переходом на аспирин из расчета 5 мг/кг/сут [97].

На базе НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН проводились исследования по проблеме интенсивной терапии при кровотечениях в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных [25] и по применению рекомбинантного активированного VII фактора свертывания у больных кардиохирургического профиля [11], где затронуты некоторые аспекты гемостаза у детей.

До настоящего времени целенаправленные исследования, посвященные вопросам гемостаза в группах новорожденных и грудных детей с цианотическими ВПС, отсутствуют. В связи с этим остается открытым вопрос тактики проведения антикоагулянтной терапии у данной группы, требующей хирургического лечения. В настоящее время, в связи с наличием клинического материала, нуждающегося в обобщении, данная работа может быть выполнена на базе отделения интенсивной кардиологии недоношенных и грудных детей с врожденными пороками сердца

Цель исследования:

Проанализировать особенности гемостаза и определить тактику антикоагулянтной терапии в до- и послеоперационном периодах новорожденных и детей первого года жизни с цианотическими ВПС.

Задачи исследования:

1. Проанализировать особенности клинического состояния детей с цианотическими ВПС, поступающих в экстренном порядке.

2. Оценить влияние артериальной гипоксемии на систему гемостаза детей первого года жизни.

3. Выявить основные клинико-лабораторные показатели, характеризующие особенности гемостаза новорожденных с критическими, цианотическими ВПС, экстренно поступающих на хирургическое лечение.

4. Изучить особенности гемостаза детей первого года жизни с цианотическими ВПС, поступающих на плановое хирургическое лечение.

5. Проанализировать основные причины тромбоза анастомозов у пациентов с цианотическими ВПС после создания модифицированного подключично-легочного анастомоза по В1а1оск-Таизз1§.

6. Оценить эффективность проводимой антикоагулянтной терапии у новорожденных и детей первого года жизни с цианотическими ВПС после операции создания подключично-легочного анастомоза по Blalock-Taussig.

Научная новизна и практическая значимость.

Ежегодно отмечается тенденция к росту числа новорожденных с «критическими» ВПС, нуждающихся в экстренных жизнеспасающих операциях и требующих проведения пролонгированной антикоагулянтной и антитромботической терапии [9,14]. Однако отсутствие работ, посвященных особенностям гемостаза у данной категории больных, не позволяет оценить эффективность и целесообразность, проводимой, на сегодняшний день, антикоагулянтной терапии. В связи с этим, данное исследование является актуальным и значимым для практического здравоохранения.

В НЦССХ им А.Н. Бакулева накоплен большой опыт лечения детей первого года жизни с цианотическими ВПС.

Диссертация выполнена на базе отделения неонатальной интенсивной кардиологии недоношенных и грудных детей с врожденными пороками сердца (руководитель - проф., д.м.н. Туманян М.Р.), отдела реанимации и интенсивной терапии (руководитель - проф., д.м.н. Лобачева Г.В.), лаборатории гематологии (руководитель проф., д.м.н. H.H. Самсонова), рентгенодиагностического отделения (руководитель - проф., д.м.н. Макаренко Н.В.), научно-поликлинического отделения (руководитель - проф., д.м.н. Никонов С.Ф.). Всем сотрудникам перечисленных отделений автор выражает глубокую признательность.

Автор выражает огромную благодарность и глубокую признательность научным руководителям: академику РАМН, профессору Бокерия Л.А. и профессору Туманян М.Р. за научное руководство и помощь в написании работы.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Котова, Анна Николаевна

ВЫВОДЫ:

1. Новорожденные с «критическими» цианотическими ВПС, имеющими дуктус-зависимый характер кровотока, отличаются от детей с цианотическими ВПС, планово поступивших на оперативное лечение, более выраженной артериальной гипоксемией, объясняющей тяжесть состояния и требующей проведения безотлагательной медицинской терапии с целью стабилизации состояния и выполнения экстренного хирургического лечения.

2. У детей с цианотическими ВПС имеют место изменения системы гемостаза. Их выраженность определяется степенью и длительностью существования артериальной гипоксемии.

3. Особенностями системы гемостаза новорожденных с цианотическими ВПС, имеющими дуктус-зависимый характер кровотока до операции являются:

- повышенное количество тромбоцитов в среднем на 12% по сравнению с нормой, при нормальных остальных показателях «красной» крови;

- удлиненое протромбинового времени в среднем на 19%;

- повышеное значения MHO в среднем на 55% от нормы;

- повышенный уровень фибриногена, в среднем на 194% от нормы;

- сниженная активность плазменных факторов внутренней системы активации X фактора в первой фазе свертывания крови на 30%;

- сниженный уровень антитромбина у пациентов 1 группы лишь на 5%;

- увеличенный показатель продуктов деградации фибриногена D-димеры на 94,6%.

4. Особенностями системы гемостаза детей первого года с цианотическими ВПС до операции являются:

- увеличенный гемоглобин в среднем на 38%;

- увеличенное количество эритроцитов в среднем на 42%;

- увеличенное количество тромбоцитов в среднем на 32%;

- протромбиновое время в пределах возрастной нормы;

- увеличенное MHO больше нормы на 49%;

- укороченное АЧТВ в среднем на 17,7%;

- уровень фибриногена в пределах возрастной нормы;

- сниженный уровень атитромбина в среднем на 13,5% от нормы;

- Увеличенный показатель продуктов деградации фибрина - D-димер в среднем на 119%.

5. Причинами тромбоза анастомоза явились: нарушение гемодинамики, низкий уровень антитромбина, высокий уровень D-димера.

6. У 93,6% пациентов проводимая антикоагулянтная терапия была эффективна, тромбоз анастомоза диагностирован лишь в 6,4% (5 детей). Антитромботическая терапия у новорожденных детей и детей первого года жизни с цианотическими ВПС, требующих выполнения операции по созданию подключично-легочного анастомоза, должна проводиться с учетом особенностей системы гемостаза у данной категории больных с целью профилактики тромбоза анастомоза и улучшения результатов хирургического лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Всем пациентам с цианотичесими ВПС, нуждающимся в паллиативной операции на сердце, следует тщательно контролировать систему тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, как в до-, так и в послеоперационном периодах. В стандартное лабораторное исследование должны включаться: клинический анализ крови, расширенная коагулограмма, включающая определение антитромбина и Б-димера. Эффективность действия аспирина следует проверять, таким методом исследованием, как агрегация тромбоцитов.

2. В случаях выявления выраженных изменений в системе гемостаза и «красной» крови уже до операции, следует в послеоперационном периоде корригировать антитромботическую терапию, под непосредственным контролем коагулограммы.

3. При наличии у ребенка низкого уровня АТ в раннем послеоперационном периоде в общую схему антитромботической терапии следует добавить препарат «антитромбин - III человеческий» в возрастных дозировках, а при повышенном Б-димере заменить гепарин на фраксипарин в возрастных дозировках.

4. Следует соблюдать осторожность при проведении диуретической терапии у детей после операции по созданию системно-легочного анастомоза.

5. В послеоперационном периоде пациентам с системно-легочными анастомозом следует проводить, антитромботическую терапию по следующей схеме: сразу после операции болюсно вводить гепарина из расчета 50 Ед/кг каждые 6 часов под контролем АЧТВ: при удлинении АЧТВ более 40 сек., дозу гепарина снижать до 28 Ед/кг, а при удлинении АЧТВ более 60 сек., пропускать инъекцию гепарина. Через 1 сутки после начала энтеральной нагрузки болюсный гепарин отменить. В тех случаях, когда остается необходимость в инфузионной терапии, гепарин вводить в растворе с 5% глюкозой, с целью профилактики тромбоза катетера, так же началом энтеральной нагрузки, назначить перорально аспирин из расчета 5 мг/кг/сут. в вечернее время после кормления ребенка. При выписке из стационара всем детям рекомендуется прием аспирина, вплоть до повторной госпитализации на радикальную коррекцию, с отменой за 2 недели до радикальной коррекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Котова, Анна Николаевна, 2011 год

1. Алексеев, H.A. Геморрагические диатезы и тромбозы. / Алексеев H.A. // СПб., «Гиппократ», 2005 г.

2. Баркаган, Л.З. Нарушения гемостаза у детей. / Баркаган Л.З. // М., «Медицина», 1993 г.

3. Бакаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. / Баркаган З.С., Момот А.П. // М., «Ньюдиамед», 2001 г.

4. Бердников, A.B. Медицинские приборы, аппараты, системы и комплексы. Часть 1. «Технические методы и аппараты для экспресс-диагностики». Учебное пособие. / Бердников A.B., Семко М.В., Широкова Ю.А. // К. 2004 г.

5. Бокерия, Л.А. Лекции по сердечно-сосудистой хирургии. / Бокерия Л.А. // М. Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2005 г.

6. Бураковский, В.И. Сердечно-сосудистая хирургия. / В.И. Бураковский, Л.А. Бокерия // М., «Медицина», 1996 г.

7. Бутенас, С. Свертывание крови. Обзор. / Бутенас С., Манн К.Г. // Биохимия.-2002.-Т.67.-№ 1 -С. 5-15.

8. Воробьев, П.А. Актуальный гемостаз. / Воробьев П.А. // М., «Ньюдиамед», 2004 г.

9. Долгов, B.B. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. / Долгов В.В., Свирин П.В. // М., «Триада», 2005 г.

10. Диасамидзе, К.Э. Применение рекомбинантного активированного VII фактора свертывания крови у больных кардиохирургического профиля. / Диасамидзе К.Э. // Дисс. к.м.н., 2006 г.

11. Ермолаева, Т.А. Программа клинико-лабораторного обследования больных тромбоцитопатиями. / Ермолаева Т.А., Головина О.Г., Морозова Т.В., Пономаренко В.М., Лубо-Лесиченко И.Ф. // С.Пб. ,1992 г.

12. Заболотских, И.Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза. / Заболотских И.Б., Синьков C.B., Шапошников С.А. // М. , «Практическая медицина», 2008 г.

13. Иванов, Д.О. Показатели системы гемостаза у детей с тяжелой перинатальной патологией. / Иванов Д.О. // С.Пб. 2005 г.

14. Кишкун, A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики. /Кишкун A.A. // М., «Гэотар-Медиа»,2009 г.

15. Кузник, Б.И. Общая гематология, гематология детского возраста. / Кузник Б.И., Максимова О.Г. // «Феникс», 2007 г.

16. Кусей, А.Д. Злокачественные новообразования, тромбофилия и тромбозы. / Кусей А.Д., Маказария А.Д. // М., «Триада-Х», 2008 г.

17. Момот, А.Л. Патология гемостаза, принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. / Момот А.Л. // С.Пб., «Формат Т», 2006 г.

18. Папаян, A.B. Анемии у детей. / Папаян A.B., Жукова Л.Ю. // С.Пб., «Питер», 2001 г.

19. Петрищев, H.H. Гемостаз: физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. / Петрищев H.H., Папаян Л.П. // С.Пб. 1999 г.

20. Ройтберг, Г.Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. / Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B. // М., «БИНОМ»,2003 г.

21. Самсонова, H.H. Характеристика системы гемостаза у кардиохирургических первого года жизни с врожденными пороками сердца. / Самсонова H.H., Козар Е.Ф., Плющ М.Г., Климович Л.Г., Самуилова Д.Ш. // Детские болезни сердца и сосудов.-2005.-№4.-С.54-58.

22. Фред, Дж. Шифман. Патофизиология крови. / Фред Дж. Шифман // С.Пб., «БИНОМ Невский диалект», 2000 г.

23. Чупрова, A.B. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор). / Чупрова A.B. // Бюллетень СО РАМН .-2005 .-№4-С. 13-19.

24. Чухнов, С.А. Интенсивная терапия при кровотечениях в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных. / Чухнов CA. // Дисс. к.м.н., 2003 г.

25. Шабалов, Н.П. Неонатология. / Шабалов Н.П. // М., «МЕДпресс-информ», 2004 г.

26. Шарыкин, A.C. Перинатальная кардиология. / Шарыкин A.C. // М. , «Волшебный фонарь», 2007 г.

27. Abraham, M. R. Hematologic adjustments to cyanotic congenital heart disease. / Abraham M.R., Alexander S. Nadas, Wayne H. Borges // Pediatrics, 2005, Vol. 116, No 6, p. 1574-1575.

28. Aird, W.C. Vascular bed-specific thrombosis. / Aird W.C. // J Thromb Haemost 2007; 5:283-91.

29. Albisetti, M. Thrombolytic therapy in children. / Albisetti M. // Thromb Res 2006; 118:95-105.

30. Albisetti, M. Arterial thromboembolic complications in critically ill children. / Albisetti M., Schmugge M., Haas R., et al. // J Crit Care 2005; 20:296-300.

31. Andrew, M. Anticoagulation and Thrombolysis in Children. / Maureen Andrew // Pediatric Cardiology and Surgery, 1992 Vol. 19; 3; 168-177.

32. Andrew, M. Development of the human coagulation system in the full-term infant / Andrew M, Paes B, Milner R, et al. // Blood 1987, Vol.70 p.165-172.

33. Andrew, M. Developmental hemostasis: Relevance to thromboembolic complications in pediatric patients. / Andrew M. // Thromb Haemost 1995; 74:415-425.

34. Andrew, M. Maturation of the hemostatic system during childhood Blood / Andrew M, Vegh P, Johnston M, Bowker J, Ofosu F, Mitchell L. // Pediatric Cardiology and Surgery 1992 Vol. 80 p. 1998-2005.

35. Anton, N. Heparin-Bonded Central Venous Catheters Do Not Reduce Thrombosis in Infants With Congenital Heart Disease: A Blinded Randomized, Controlled Trial. / Natalie Anton, Peter N. Cox, Patricia Massiciotte et al. // Pediatrics, 2009, 123;e453-e458.

36. Antonio, F Corno. Chronic hypoxia: A model for cyanotic congenital heart defects / Antonio F. Corno, Giuseppina Milano, Michele Samaja, Piergiorgio Tozzi, Ludwig K. von Segesser // J Thorac Cardiovasc Surg 2002. Vol. 124, p.105-112.

37. Bauer, K.A. Factor IXa, factor Villa cell surface complex does not contribute to the basal activation of the coagulation mechanism in vivo. / Bauer K.A., Mannucci P.M., Gringeri A. // Blood 1992;79:2039-47.

38. Baker, J.E. Tolerance of the developing heart to ischemia: impact of hypoxemia from birth / Baker J.E., Boerboom L.E., Olinger G.N. // Am J Physiol., 1995 Vol. 268 p. HI 165-73.

39. Barrington, K. Umbilical artery catheters in the newborn: effects of heparin. / Barrington K. // Cochrane Database Syst Rev 2006; CD000507.

40. Brangenberg, R. Antithrombin-111 Substitution in Preterm Infants Effect on Intracranial Hemorrhage and Coagulation Parameters. /Brangenberg R. M., Bodensohn, U. Bürger // Biol Neonate 1997;72:76-83.

41. Bick, L.R. Disorders of thrombosis and haemostasis: Clinical and Laboratory practice, third edition. / Bick L.R., Frenkel E.P. // Lippincott Williams and Wilkins. 2002, p. 177-213.

42. Bolton-Maggs, P. The use of vitamin K for reversal of over-warfarinization in children. / Bolton-Maggs P., Brook L. // Br J Haematol 2002; 118:924.

43. Bombeli, T. Updates in perioperative coagulation: physiology and management of thromboembolism and haemorrhage / T. Bombeli, D. R. Spahn // British Journal of Anaesthesia, 2004 Vol. 93(2) p.275-287.

44. Bonduel, M.M. Oral anticoagulation therapy in children. /Bonduel M.M. //Thromb Res 2006; 118:85-94.

45. Bontadelli, J. Use of enoxaparin in the treatment of catheter-related arterial thrombosis in infants with congenital heart disease. / Bontadelli J., Moeller A., Schmugge M., et al. // Cardiol Young 2006; 16:27.

46. Briggs, C. Platelets. Second Edition. Platelit Counting. / Briggs C, Harrison P, Machin SW in Mechelson AD. // San Diego, CA Elsevier. Academic Press. 2007, p. 475-483.

47. Broze, G.J. Jr. Tissue factor pathway inhibitor and the revised hypothesis of blood coagulation. / Broze G.J. Jr. // Trends Cardiovasc Med. 1992;2: 72-77.

48. Carmeliet, P. Role of tissue factor in embryonic blood vessel development. / Carmeliet P., Mackman N, Moons L, et all // Nature. 1996;383:73-75.

49. Colman, R.W. Hemostasis and trombosis: basic pronciples and clinical practice. / Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W., GeorgeJ.N., Goldhaber S.Z. // Lippincott Willams and Wilkins. 2006, p. 1-39.

50. Coughlin, S.R. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology. / Coughlin S.R. // J Thromb Haemost 2005; 3:1800-14.

51. Dale, G.L. Coated-platelets: an emerging component of the pr'ocoagulant response. / Dale G.L. // J Thromb Haemost 2005; 3: 2185-92.

52. De Marco, L. Localization and characterization of an alpha-thrombin-binding site on platelet glycoprotein lb alpha. / De Marco L., Mazzucato M., Masotti A. // J Biol Chem 1994; 269:6478-84.

53. Di Cera, E. Thrombin as procoagulant and anticoagulant. / Di Cera E. // J Thromb Haemost., 2007, Vol. 5, p. 196-2002.

54. Drake, T.A. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. / Drake T.A., Morrissey J.H., Edgington T.S. // Am J Pathol 1989;134:1087-97.

55. Esmon, C.T. The protein C pathway. / Esmon C.T. // Chest 2003; 124:26S-32S.

56. Etches, W. Incidence of heparininduced thrombocytopenia in a pediatric intensive care population. / Etches W, Stang L, Conradi A. // Blood 2003; 102(suppl):536a.

57. Fenton, K.N. Interim mortality in infants with systemic-to-pulmonary artery shunts/ Fenton KN, Siewers RD, Rebovich B, Pugula FA. // Ann Thorac Surg, 2003, Vol. 76, p. 152-157.

58. Goldenberg, N.A. Long-term outcomes of venous thrombosisin children. /Goldenberg N.A. // Curr Opin Hematol 2005;12(5):370-6.

59. Guzzetta, N.A. Clinical measures of heparin's effect and thrombin inhibitor levels in pediatric patients with congenital heart disease. /

60. Guzzetta, N.A., Miller B.E., Todd K., Szlam F. at al. //Anest Analg, 2006 Nov;103(5):l 131-8.

61. Hemker, H.C. Recollection on thrombin ganaration. / Hemker HC. // J Thrombin Haemost/ 2008 Vol.6, p.219-26.

62. Hirsh, J. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). / Hirsh J. Bauer , K.A., Donati M.B., Gould M., Samama M.M., Weitz J.I. // Chest 2008; 133; 141S-59S.

63. Hirsh, J. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. / Hirsh J., Dalen J., Anderson D.R. // Chest 2001;119:8S-21S.

64. Hirsch, J. Heparin and low molecular weight heparin. Mechanism of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, andsafety. / Hirsh J., Warkenton T, Shaughnessy S. // Chest 2001;119:64S-94S.

65. Hoffman, M. Circulating tissue factor accumulates in thrombi, but not in hemostatic plugs. / Whinna H.C., Monroe D.M. // J Thromb Haemost 2006;4:2092-3.

66. Ignjatovic, V. Age-relateddifferences in heparin response. / Ignjatovic V., Furmedge J., Newall F., et al. // Thromb Res 2006; 118:741-745.

67. Ignjatovic, V. Monitoring unfractionated heparin (UFH) therapy: which anti Factor Xaassay is appropriate? / Ignjatovic V., Summerhayes R., Gan A., et al. // Thromb Res 2007; 120:347-351.

68. Israels, S.J. Antiplatelet therapy in children. / Israels S.J., Michelson A.D. // Thromb Res 2006; 118:75-83.

69. Israels, S.J. Evaluation of primary hemostasis in neonates with a new in vitro platelet function analyzer. / Israels S.J., Cheang T., McMillan-Ward E.M., et al. // J Pediatr 2001; 138:116-119.

70. Jennings, L.K. Platelits Second Edition. Platelet Aggregation. / Jennings L.K, White MM. // San Diego, CA. Elsevier. Academic Press, 2007, p.445-484.

71. Jin, R.C. Endogenous mechanisms of inhibition of platelet function. / Jin R.C., Voetsch B, Loscalzo J. // Microcirculation, 2005;12:247-58.

72. Key, N. Practical hemostasis and thrombosis. Second edition. / Key N., Makris M., O'Shaughnessy D., Lillicrap D. // Wiley-Blackwell. 2009. p.1-6.

73. Klenner, A. Heparin-induced thrombocytopenia in children. / Klenner A., Warkentin T., Greinacher A., et al. // Heparin-inducedthrombocytopenia. 3rd ed. New York, NY: Marcel Dekker,2004; 553-571.

74. Kosch, A. Childhood Thrombophilia Study Group. Increased fasting total homocysteineplasma levels as a risk factor for thromboembolismin children. / Kosch A., Koch HG, Heinecke A, Kurnik K, Heller C // Nowak-GTjttl U; Thromb Haemost.2004;91:308-314.

75. Kuhle, S. Maturation of the coagulation system during childhood. / Kuhle S., Massicotte P.M. // Prog Pediatr Cardiol 2005; 21(l):3-7.

76. Lake, L.Carol. Pediatric cardiac anesthesia. / Lake L.Carol., Booker D.Peter // Lippincott Williams & Wilkins, 2005. p.304-305.

77. Levi, M. Endothelium: Interface beteween coagulation and inflammation. / Levi M, Ten Cate H, van der Poll T. // Crit Care Med., 2002. Vol. 30, p. 220-224.

78. Levi M. Disseminated intravascular coagulation. / Levi M., De Jonge E, ' van der Poll T, ten Cate H. // Thromb Haemost 1999;82(2): p.695-705.

79. Lord, S.T. Fibrinogen and fibrin: scaffold proteins inhemostasis. Curr Opin Hematol 2007; 14:236-41.

80. Marica, L. Buck. Use of Aspirin in Children with Cardiac Disease. / Marica L. Buck, Pharm D. // Pediatric Pharmacotherapy. 2007; 13(1)

81. Massicotte, M.P. Difficulties in performing clinical trials of antithrombotic therapy in neonates and children. / Massicotte M.P., Sofronas M, deVeber G. // Thromb Res 2006;118(1): 153-63.

82. Massicotte, M.P. Central venous catheter related thrombosisin children: Analysis of the Canadian Registry of venous thromboembolic complications. / Massicotte M.P.,Dix D, Monagle P, Adams M,Andrew M. // J Pediatr 1998; 133: 770-776.

83. Maureen, Andrew. Anticoagulation and Thrombolysis in Children / Maureen Andrew // Texas Heart Institute jotirnal, 1992, Volume 19. Number-3,p 168-177.

84. May, F. CLEC-2 is an essential platelet-activating receptor in hemostasis and thrombosis. / May F., Hagedorn I, Pleines I, et al. // Blood. 2009; 114(16):3464-3472.

85. Michelson, A.D. Platelet function testing in cardiovascular diseases. / Michelson A.D. // Circulation 2004; 110:e489-e493.

86. Mikhalev, E.V. Ontogenetic peculiarities of hemostasis in newborn children. / Mikhalev E.V., Filippov G.P., Ermolenko S.P. // Anesteziol Reanimatol. 2003 Jan-Feb;(l):28-30.

87. Monkovic, D.D. Functional characterization of human platelet-released factor V and its activation by factor Xa and thrombin. / Monkovic D.D., Tracy P.B. // J Biol Chem 1990; 265: 17132-40.

88. Monagle, P. Developmental haemostasis: impact for clinical haemostasis laboratories. / Monagle P., Barnes C., Ignjatovic V., et al. // Thromb Haemost 2006; 95:362-372.

89. Monagle, P. Antithrombotictherapy in children. / Monagle P., Michelson A.D., Bovill E., et al. // Chest 2001; 119(suppl):344S-370S.

90. Monagle, Paul. Antithrombotic Therapy in Children / Paul Monagle, Anthony Chan, Patti Massicotte, Elizabeth Chalmers, Alan D. Michelson // Chest, 2004, Vol. 126, p. 645S-687S.

91. Newall, F. Incidence of majorbleeding in a large paediatric cohort of patients requiringwarfarin therapy. / Newall F., Campbell J., Savoia H., et al. // J Thromb Haemost 2005; 3:OR357.

92. Newall, F. Assessing the outcomeof systemic tissue plasminogen activator for the managementof venous and arterial thrombosis in paediatrics. / Newall F., Browne M., Savoia .H, et al. // J PediatrHematol Oncol 2007; 29:269-273.

93. Newall, F. Anticoagulation clinics for children achieve improved warfarin management. / Newall F., Savoia H., Campbell J., et al. // Thromb Res 2004; 114:5-9.

94. Newall, F. Heparin-inducedthrombocytopenia in children. / Newall F., Barnes C., Ignjatovic V., et al. // J Paediatr Child Health 2003; 39:289292.

95. Nowak-Gttl, U. Factor V Leiden, protein C, and lipoprotein (a) incatheter-related thrombosis in childhood aprospective study. / Nowak-Gttl U., Dubbers A, Kececioglu D, et al // Pediatr 1997; 131: 608-612.

96. Orfeo, T. The nature of the stable blood clot procoagulant activities. / Orfeo Т., Brummel-Ziedins K.E., Gissel. // J Biol Chem 2008; 283: 977686.

97. Park, K.M. Pediatric Cardiology for Practitioners 5th Edition / Myumg K. Park // Mosby, An Imprint of Elsevier, 2008.

98. Raven, H.B. Increased platelet reactivity and significant changes in coagulation marker after cavopulmonary connection / Raven H.B., Hjortdal VE, Stenbog EV, et al. // Heart, 2001, Vol. 85, p.61-65.

99. Revel-Vilk, S. Natural history of arterial and venous thrombosis in children treated with low molecular weight heparin: a longitudinal study by ultrasound. / Revel-Vilk S., Sharathkumar A., Massicotte P., et al. // J Thromb Haemost 2004; 2:42^6.

100. Rimensberger, P.C. Management of preterm infants with intracardiac thrombi: use of thrombolytic agents / Rimensberger P.C., Humbert J.R., Beghetti M. // Pediatr. Drugs., 2001, Vol. 3, suppl 12, p. 883-898.

101. Risch, L. Heparin-induced thrombocytopenia in paediatrics: clinical characteristics, therapy and outcomes. / Risch L., Fischer J.E., Herklotz R., et al. // Intensive Care Med 2004; 30:1615- 1624.

102. Samsonova, N.N. Antitrombotic treatment in children / N.N.Samsonova, E.F.Kozar, M.G. Plushch // Тромбоз, гемостаз и реология, №4, декабрь 2003 г. Стр. 6-15.

103. Schmugge, M. Heparin-induced thrombocytopenia-associated thrombosis in pediatric intensive care patients. / Schmugge M., Risch L., Huber A.R., et al. // Pediatrics 2002; 109:E10.

104. Shore-Lesserson, L. Monitoring anticoagulation and hemostasis in cardiac surger. Anesthesiol Clin North America. / Shore-Lesserson L. // 2003 p. 511-526.

105. Streif, W. Use of low molecular mass heparin (enoxaparin) in newborn infants: a prospective cohort study of 62 patients. / Streif W., Goebel G., Chan AK., et al. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88:F365-F370.

106. Varga-Szabo, D. Cell adhesion mechanisms in platelets. / Varga-Szabo D. Pleines I., Nieswandt B. // Arterioscler Thromb Vase Biol 2008; 28:40312.

107. Wells, W.J. Obstruction in modified Blalock shunts: a quantitative analysis with clinical correlation. / Wells W.J., Yu R.J., Batra A.S., et al. // Ann Thorac Surg 2005; 79:2072-2076.

108. Wolberg, A.S. Thrombin generation and fibrin clotstructure. / Wolberg A.S. //Blood Rev 2007; 21:131-42.fa)a