Состав экстраклеточных везикул жировой ткани при ожирении и их влияние на экспрессию генов обратного транспорта холестерина в макрофагах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Драчева Ксения Владимировна

• Драчева Ксения Владимировна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Драчева Ксения Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ожирение и дисфункция жировой ткани

1.1.1. Этиология ожирения

1.1.2. Генетика ожирения

1.1.3. Жировая ткань и её типы

1.1.4. Развитие хронического воспаления при ожирении

1.1.5. Секретом жировой ткани

1.2. Развитие сопутствующих заболеваний при ожирении

1.2.1. Инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа

1.2.2. ЭВ в патогенезе инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа

1.2.3. Атеросклероз

1.2.4. ЭВ в патогенезе атеросклероза

1.3. Обратный транспорт холестерина

1.3.1. Роль транспортеров АВСА1 и ABCG1 в обратном транспорте холестерина

1.3.2. Роль LXRs и PPARY в регуляции экспрессии транспортеров холестерина

1.3.3. Обратный транспорт холестерина в жировой ткани

1.3.4. Обратный транспорт холестерина в макрофагах

1.3.5. Экспрессия генов АВСА1, ЛВС01, LXRв (ЫЯ1И2), LXRa (ЫШИЗ) и РРАЯО в жировой ткани

1.3.6. Экспрессия генов АВСА1, АВС01, ЬХЯв (ЫЯ1И2), LXRa (ЫЯ1И3) и РРАЯО в макрофагах

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика исследуемых групп

2.2. Инкубирование жировой ткани

2.3. Выделение экстраклеточных везикул

2.3.1. Выделение эстраклеточных везикул методом последовательного центрифугирования

2.3.2. Выделение эстраклеточных везикул методом химической преципитации из культуральной среды и сыворотки крови

2.4. Характеристика выделяемой фракции экстраклеточных везикул

2.4.1. Анализ траектории наночастиц

2.4.2. Вестерн-блот

2.4.3. Оценка концентрации холестерина в образцах экстраклеточных везикул жировой ткани

2.4.4. Криоэлектронная микроскопия препаратов экстраклеточных везикул

2.4.5. Динамическое светорассеяние препаратов экстраклеточных везикул

2.5. Культивирование макрофагов человека

2.6. Вестерн-блот анализ препаратов макрофагов

2.7. Окрашивание дифференцированных макрофагов человека красителем Oil Red O

2.8. Оценка относительного уровня мРНК генов обратного транспорта холестерина методом ПЦР в реальном времени

2.9. Выделение РНК экстраклеточных везикул

2.10. Профилирование микроРНК экстраклеточных везикул жировой ткани методом NanoString

2.11. Анализ таргетома микроРНК экстраклеточных везикул жировой ткани

2.12. Оценка относительного уровня микроРНК экстраклеточных везикул

сыворотки крови методом ПЦР в реальном времени

2.13. Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика экстраклеточных везикул жировой ткани

3.1.1. Характеристика экстраклеточных везикул по размеру и концентрации

3.1.2. Морфологическое описание экстраклеточных везикул жировой ткани с помощью криоэлектронной микроскопии

3.1.3. Содержание экзосомальных маркеров и специфических белков жировой ткани

3.1.4. Содержание холестерина в экстраклеточных везикулах жировой ткани

3.2. Исследование состава микроРНК экстраклеточных везикул жировой ткани

3.3. Оценка содержания микроРНК в экстраклеточных везикулах сыворотки

крови

3.4. Оценка влияния экстраклеточных везикул жировой ткани на экспрессию генов обратного транспорта холестерина в макрофагах человека

3.5. Экспрессия генов АВСА1, АВС01, РРАЯО, ЬХЯв ^1И2), LXRa ^1И3) в подкожной и висцеральной жировой ткани у пациентов с ожирением

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состав экстраклеточных везикул жировой ткани при ожирении и их влияние на экспрессию генов обратного транспорта холестерина в макрофагах»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Распространенность ожирения с каждым годом увеличивается по всему миру, поэтому актуальным направлением биомедицинских исследований является детальное изучение механизмов развития метаболических нарушений и сопутствующих патологий при ожирении, в том числе сахарного диабета 2 типа (СД2). В свою очередь ожирение и СД2 - факторы высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (Остроумова О.Д. и др., 2018; Leon B.M., 2015; de Jong M. et al., 2022; Emerging Risk Factors Collaboration, 2010).

Ожирение характеризуется избыточным накоплением жировой ткани (ЖТ), в частности эктопического жира в интраабдоминальной области, что ассоциировано с риском сопутствующих патологий. Согласно современным представлениям ЖТ является эндокринным органом, секретирующим широкий спектр биологически активных веществ - адипоцитокинов. Однако, важным компонентом секретома ЖТ могут выступать экстраклеточные везикулы (ЭВ). ЭВ - это сферические частицы с внешним липидным бислоем, которые секретируются практически всеми клетками организма, и осуществляют межклеточную и межорганную коммуникацию посредством транспорта белков, липидов, сахаров, мРНК, микроРНК (Gurunathan S. et al., 2021).

Поскольку ожирение ассоциировано с ремоделированием ЖТ, дисфункцией адипоцитов, инфильтрацией жировой ткани иммунными клетками, оно сопровождается изменениями в составе секретируемых ЖТ экстраклеточных везикул (Deng Z. et al., 2009; Ferrante S.C. et al., 2015). Также при ожирении увеличивается количество ЭВ в плазме крови (Eguchi A. et al., 2016; Stepanian A. et al., 2013). Предполагается, что ЭВ ЖТ, их состав и уровень секреции, могут быть ключевым звеном механизма, который ответственен за развитие сопутствующих ожирению патологий (Huang-Doran I. et al., 2017). Например, входящие в состав ЭВ микроРНК могут влиять на экспрессию генов в клетках-реципиентах путем ингибирования трансляции и ускорения деградации мРНК (Cottrell K.A. et al.,

2017). Таргетные гены в свою очередь могут быть вовлечены в процессы метаболизма липидов и регуляции чувствительности тканей к инсулину (Zhang Y. et al., 2019; Agbu P., Carthew R.W., 2021).

ЭВ ЖТ могут оказывать свои эффекты как локально - в самой жировой ткани, так и дистанционно - попадая в кровоток и будучи захваченными клетками-реципиентами. В частности, ЭВ ЖТ активно захватываются циркулирующими моноцитами крови, что было показано на мышах (Deng Z. et al., 2009). Моноциты проникают в сосудистую стенку, где дифференцируются в макрофаги, которые играют важную роль в формировании атеросклеротических бляшек и развитии ССЗ. Захват макрофагами модифицированных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) приводит к накоплению во внутренней оболочке сосуда холестерина (ХС). Процесс обратного транспорта холестерина (ОТХ) представляет собой элиминацию ХС из периферических клеток и тканей и его последующую транспортировку в печень в составе липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Ключевую роль в элиминации ХС из клеток на частицы ЛПВП играют АТФ-связывающие трансмембранные транспортеры семейства АВС - ABCA1 и ABCG1 - и координирующие их экспрессию транскрипционные факторы: рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором у (PPARy) и рецепторы печени X (LXRa/ß). Таким образом, дисрегуляция экспрессии генов ABCA1, ABCG1, LXRß (NR1H2), LXRa (NR1H3), PPARG может сопровождаться нарушением ОТХ из макрофагов сосудистой стенки и способствовать ускоренному развитию атеросклероза и ССЗ у лиц с ожирением и СД2 (Moore K.J. et al, 2011).

В настоящее время остается неизвестным влияние ЭВ ЖТ на экспрессию генов ОТХ в макрофагах человека при ожирении и СД2. Также нет данных о сравнении действия ЭВ, секретируемых ЖТ различной локализации (подкожная, висцеральная), на первичную культуру макрофагов человека, что может быть крайне важным, учитывая функциональные различия данных жировых депо в организме человека. При этом исследование состава ЭВ ЖТ, в том числе микроРНК, необходимо для понимания механизмов их действия и - учитывая, что

ЭВ ЖТ попадают в кровоток - для разработки подходов к мониторингу дисфункции ЖТ и ассоциированных с этим заболеваниий.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время ЭВ ЖТ рассматриваются как один из механизмов развития сопутствующих ожирению патологий. Входящие в состав ЭВ белки, липиды, сахара, мРНК, а также микроРНК, могут оказывать регуляторное действие, поэтому их содержание в ЭВ активно изучается при ожирении (Connolly K.D. et al., 2015; Lazar I. et al., 2016; Camino T. et al., 2022; Flaherty III S.E. et al., 2019; Clement E. et al., 2020; Camino T. et al., 2020). В ЭВ ЖТ идентифицированы белки характерные для ЖТ - это белок, связывающий жирные кислоты 4 (FABP4), адипонектин, ретинол-связывающий белок 4 (RBP-4), PPARy, фактор некроза опухоли а (ФНО-а) (Camino T. et al., 2023; Kranendonk M.E.G. et al., 2014; Ferrante S.C. et al., 2015). При этом адипонектин и FABP4 считаются специфическими маркерами ЭВ ЖТ в сыворотке крови, эти белки также присутствуют во фракции ЭВ за счет попадания ЭВ ЖТ в кровоток (Camino T. et al., 2023; Ferrante S.C. et al., 2015). Для адипоцитарных ЭВ характерны белки, связанные с метаболизмом липидов, в частности белки, участвующие в окислении жирных кислот (Lazar I. et al., 2016). Исследования ЭВ при инкубировании эксплантов ЖТ имеет ряд преимуществ, т.к. позволяет оценить вклад всех клеток ЖТ (Camino T. et al., 2022). Так было показано, что белковый состав ЭВ ПЖТ и ВЖТ отличен: ЭВ ВЖТ обогащены белками, связанными с метаболическими путями, в то время как ЭВ ПЖТ содержат больше сигнальных белков (Kranendonk M.E.G. et al., 2014; Camino T. et al., 2022).

В эксперименте с использованием трансгенных мышей было продемонстрировано, что ЖТ является основным источником экзосомальных микроРНК сыворотки крови (Thomou T. et al, 2017). Поэтому микроРНК ЭВ сыворотки крови могут служить более перспективными биомаркерами патологических процессов, связанных с ожирением, а простая оценка уровня

циркулирующих в крови микроРНК может быть не столь информативна (Katayama M. et al., 2019; Santovito D. et al., 2014).

Об изменении состава микроРНК ЭВ ЖТ при ожирении и сопуствующих патологиях известно мало. В настоящее время ряд работ направлен на оценку связи уровня циркулирующих в крови микроРНК с развитием ожирения и сопутствующих заболеваний (Karolina D.S. et al., 2012; Pescador N. et al., 2013; Raffort J. et al., 2015; Liu Y. et al., 2014; Yang Z. et al., 2014; Luo M. et al., 2015). Опубликовано лишь несколько работ, в которых проводился анализ состава микроРНК в ЭВ ЖТ или сыворотки крови при ожирении (Barberio M.D. et al., 2019; Katayama M. et al., 2019; Santovito D. et al., 2014). Необходимость дальнейших исследований ассоциации уровня экзосомальных микроРНК с развитием сопутствующих патологий при ожирении не вызывает сомнений.

Учитывая, что ЭВ ЖТ, попадая в кровоток, могут быть захвачены циркулирующими моноцитами и впоследствии реализовывать свое действие внутри сосудистой стенки (Deng Z. et al., 2009). Однако лишь несколько работ посвящены изучению влияния ЭВ ЖТ на экспрессию генов ОТХ в макрофагах и выполнены на мышиных моделях (Liu Y. et al., 2021; Xie Z. et al., 2018). Эти исследования позволили предположить, во-первых, что эффект ЭВ ЖТ на макрофаги может зависеть от типа ЖТ, а во-вторых, что и у человека ЭВ ЖТ при ожирении могут способствовать дисбалансу экспрессии генов ОТХ, накоплению липидов в макрофагах и развитию атеросклероза.

Цель и задачи исследования Цель: Исследование состава экстраклеточных везикул жировой ткани (микроРНК) при ожирении и их влияния на экспрессию генов обратного транспорта холестерина в клетках первичной культуры макрофагов, полученной от здоровых доноров.

Задачи:

1. Выделение и характеристика экстраклеточных везикул, секретируемых подкожной и висцеральной жировой тканью лиц с ожирением с сахарным диабетом 2 типа и без такового, лиц контрольной группы (без ожирения);

2. Проведение сравнительного анализа состава микроРНК экстраклеточных везикул подкожной и висцеральной жировой ткани у пациентов с ожирением без сахарного диабета 2 типа и висцеральной жировой ткани лиц контрольной группы;

3. Определение в экстраклеточных везикулах сыворотки крови у пациентов с ожирением с сахарным диабетом 2 типа и без такового и у лиц контрольной группы уровня тех микроРНК, которые различались по содержанию в экстраклеточных везикулах жировой ткани при ожирении;

4. Оценка влияния экстраклеточных везикул подкожной и висцеральной жировой ткани, полученных от лиц с ожирением без сахарного диабета 2 типа, с ожирением с сахарным диабетом 2 типа и лиц без ожирения на экспрессию генов обратного транспорта холестерина (ABCA1, ABCG1, LXRfí (NR1H2), LXRa (NR1H3), PPARG) в клетках первичной культуры макрофагов, полученной от здоровых доноров;

5. Сравнительный анализ экспрессии генов обратного транспорта холестерина (ABCA1, ABCG1, LXRfi (NR1H2), LXRa (NR1H3), PPARG) в подкожной и висцеральной жировой ткани у лиц с ожирением без сахарного диабета 2 типа, с ожирением с сахарным диабетом 2 типа и в контрольной группе.

Научная новизна

Был применен уникальный подход к анализу микроРНК ЭВ ЖТ и сыворотки крови у пациентов с ожирением: для исследования в ЭВ сыворотки крови у пациентов с ожирением микроРНК были отобраны по результатам скрининга дифференциально экспрессирующихся микроРНК в ЭВ ЖТ. ЭВ ЖТ были получены из культуральной среды, собранной при инкубировании ЖТ ex vivo. Следует отметить, что ЭВ ЖТ были охарактеризованы различными методами, в

том числе впервые были получены данные криоэлектронной микроскопии, что подкрепляет достоверность результатов проведенных молекулярно-генетических исследований с использованием полученных ЭВ ЖТ.

Профилирование микроРНК ЭВ ЖТ было проведено методом NanoStrmg, определены микроРНК hsa-miR-1246, hsa-miR-145-5p, hsa-miR-551b-3p, уровень которых был снижен у пациентов с ожирением без СД2 в сравнении с контрольной группой. Кроме того, у лиц с ожирением без СД2 впервые было проведено сопоставление профиля микроРНК ЭВ ПЖТ и ВЖТ. Уровень hsa-miR-10a-5p был снижен в ЭВ ПЖТ по сравнению с ВЖТ, а hsa-miR-132-3p и hsa-miR-302d-3p был выше. Далее, уровень данных микроРНК был проанализирован в ЭВ сыворотки крови в расширенной выборке, включавшей также пациентов с ожирением с диагнозом СД2. Наблюдалось снижение уровня hsa-miR-551b-3p в ЭВ сыворотки крови у пациентов с ожирением без СД2 в сравнении с контрольной группой, при этом, уровень данной микроРНК повышался у пациентов с ожирением и СД2 в отличии от лиц с ожирением без СД2. Согласно полученным данным стоит рассматривать повышение уровня hsa-miR-551b-3p в ЭВ сыворотки крови в качестве потенциального биомаркера развития СД2 при ожирении.

Впервые было оценено влияние ЭВ ПЖТ и ВЖТ пациентов с ожирением с/без СД2 и лиц без ожирения на экспрессию генов обратного транспорта холестерина в первичной культуре макрофагов человека. Было показано, что ЭВ ПЖТ и ВЖТ, полученные от пациентов с ожирением и СД2, имеют более выраженный эффект на экспрессию генов ОТХ в макрофагах, а именно, способствуют повышению экспрессии гена АВС01 при одновременном снижении экспрессии генов ЬХКа и РРАЯО.

Теоретическая и практическая значимость работы Результаты исследования позволяют расширить представления о возможных механизмах влияния ЭВ ЖТ на регуляцию тканеспецифичной экспрессии генов ОТХ в макрофагах человека, то есть на процесс ОТХ и развитие атеросклероза при ожирении и СД2.

По результатам работы, в серии экспериментов, были продемонстрированы изменения профиля экспрессии генов ОТХ при добавлении ЭВ ЖТ пациентов с ожирением к дифференцированным макрофагам человека, и более выраженный эффект наблюдался при добавлении ЭВ ПЖТ и ВЖТ пациентов с ожирением и СД2. Показана индукция экспрессии гена АБС01 при одновременном снижении экспрессии генов ЬХЯа и РРАЯО при добавлении ЭВ ЖТ от данной группы пациентов.

Проводимое исследование позволило получить новые данные о составе микроРНК ЭВ ЖТ и содержании в ЭВ сыворотки крови маркерных микроРНК, отобранных на этапе мультиплексного профилирования микроРНК методом NanoStrmg ЭВ ЖТ при ожирении. У пациентов с ожирением наблюдалось снижение уровня микроРНК hsa-miR-1246, hsa-miR-145-5p, hsa-miR-551b-3p в ЭВ ВЖТ. Уровень микроРНК hsa-miR-551b-3p был снижен при ожирении как ЭВ ЖТ, так и ЭВ сыворотки крови по сравнению с контрольной группой. Однако у пациентов с ожирением и СД2 уровень данной микроРНК в ЭВ сыворотки крови был выше по сравнению с пациентами с ожирением без СД2, что позволяло дифференцировать пациентов с диагнозом СД2 среди пациентов с ожирением. Таким образом, hsa-miR-551b-3p ЭВ сыворотки крови может выступать в качестве потенциального биомаркера развития СД2 на фоне ожирения.

Кроме того, был проведен анализ уровня экспрессии генов ОТХ в ПЖТ и ВЖТ при ожирении и СД2. Было продемонстрировано, что ожирение и СД2 ассоциировано со снижением экспрессии гена РРАЯО в ПЖТ и ВЖТ. Сопоставление этих результатов с данными анализа уровня мРНК генов ОТХ в макрофагах человека при воздействии ЭВ ЖТ позволяет подтвердить роль транскрипционного фактора PPARY в развитии ожирения и СД2.

Методология и методы исследования

При выполнении исследования были апробированы методики инкубирования ЖТ с последующим выделением ЭВ из культуральной среды, выделения ЭВ из сыворотки крови, охарактеризовано их количество, состав

микроРНК, проведено воздействие на первичную культуру клеток макрофагов здоровых доноров. В исследовании применялись такие методы как анализ траектории наночастиц (NTA), вестерн-блот анализ, криоэлектронная микроскопия, NanoString, полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени. Проведен статистический анализ полученных данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Профилирование микроРНК экстраклеточных везикул жировой ткани показало, что везикулы висцеральной жировой ткани при развитии ожирения характеризуются пониженным уровнем микроРНК hsa-miR-1246, hsa-miR-145^, hsa-miR-551b-3p.

2. Уровень микроРНК hsa-miR-551b-3p в эстраклеточных везикулах сыворотки крови пациентов с ожирением и диагнозом сахарный диабет 2 типа выше, чем у пациентов с ожирением без сахарного диабета 2 типа, и может быть рассмотрен как потенциальный биомаркер развития сахарного диабета 2 типа при ожирении.

3. Экстраклеточные везикулы подкожной и висцеральной жировой ткани пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа отличаются более выраженным эффектом на экспрессию генов обратного транспорта холестерина в макрофагах человека в отличии от экстраклеточных везикул жировой ткани пациентов с ожирением без сахарного диабета 2 типа, а именно, одновременно стимулируют экспрессию гена АВС01, при этом снижая уровень мРНК генов ЬХЯа и РРАЯО.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Наблюдение и клинический осмотр пациентов, а также забор ЖТ и периферической крови проводился врачами Центра хирургического лечения ожирения и метаболических нарушений ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (руководитель Центра - Василевский Д.И.). Подготовка образцов: инкубирование ЖТ, выделение экстраклеточных везикул из ЖТ методом ультрацентрифугирования выполнено автором лично. Анализ траектории

наночастиц (NTA) был выполнен сотрудником НИЦ «Курчатовский институт» -ПИЯФ Л.А. Гараевой. Криоэлектронная микроскопия выполнена сотрудниками НИЦ «Курчатовский институт» г. Москва. Подготовка образцов для криоэлектронной микроскопии и последующая обработка полученных микрофотографий выполнена автором лично. Динамическое светорассеяние выполнено сотрудником НИЦ «Курчатовский институт» - ПИЯФ С.Б. Ланда. Вестер-блот анализ препаратов ЭВ ЖТ, оценка содержания ХС в ЭВ ЖТ выполнены автором лично.

Выделение ЭВ ЖТ и сыворотки крови методом химической преципитации, выделение РНК для исследования состава микроРНК ЭВ ЖТ выполнено автором лично. Профилирование микроРНК ЭВ ЖТ выполнено в Национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, г. Москва, обработка полученных данных выполнена автором лично. Разработка методики (праймеров) и оценка уровня экзосомальных микроРНК в сыворотке крови методом ПЦР в реальном времени выполнены автором лично.

Автором лично выполнено исследование по оценке влияния ЭВ ЖТ на макрофаги здоровых доноров: культивирование первичной культуры макрофагов с последующим добавлением ЭВ ЖТ, оценка уровня мРНК генов обратного транспорта холестерина методом ПЦР в режиме реального времени в макрофагах, вестерн-блот анализ препаратов макрофагов, а также оценка относительного уровня мРНК генов обратного транспорта холестерина в ЖТ. Статистическая обработка данных получееных в ходе исследования выполнены автором лично. Описание проведенных исследований, анализ и обсуждение результатов были выполнены автором самостоятельно. Материалы, освещенные в данном исследовании, обсуждались совместно с соавторами и научным руководителем.

Степень достоверности результатов Степень достоверности и обоснованности положений, выносимых на защиту, представленных в диссертации, обеспечена применением адекватных и

современных биохимических, молекулярно-генетических и клинических методов, выбором корректных статистических методов для исследуемых выборок для обработки полученных результатов исследований.

Апробация работы Результаты работы были представлены на российских и зарубежных конференциях: Конгресс Европейского Общества Атеросклероза (EAS Congress), онлайн, 2021; VIII Всероссийский молодежный научный форум "Open Science 2021", г. Гатчина, 2021; XXVIII Всероссийская конференция молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2022», г. Санкт-Петербург, 2022; Конгресс Европейского Общества Атеросклероза (EAS Congress), онлайн, 2022; III объединенный научный форум физиологов, биохимиков и молекулярных биологов, г. Сочи - Дагомыс, 2022; Российский национальный конгресс кардиологов, г. Казань, 2022; VI Российский конгресс с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное», г. Санкт-Петербург, 2022; IX Всероссийский молодежный научный форум с международным участием "Open Science 2022", г. Гатчина, 2022; Конгресс Европейского Общества Атеросклероза (EAS Congress), онлайн, 2023; XXII Зимняя молодежная школа по биофизике и молекулярной биологии НИЦ «Курчатовский институт» - ПИЯФ, п. Репино, 2023; Международный конгресс «Ожирение и метаболические нарушения: Осознанная перезагрузка», г. Москва, 2023; Международный Конгресс «VIII Съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров», г. Саратов, 2024.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.7. Генетика (биологические науки), охватывающей изучение явлений изменчивости и наследственности, закономерностей процессов хранения, передачи и реализации генетической информации на молекулярном, клеточном уровнях. Область исследования: Механизмы регуляции экспрессии генов; Молекулярно-генетические механизмы основных биологических процессов (развитие,

дифференцировка, старение, иммунитет, работа нервной системы и др.); Генетика человека; Медицинская генетика; Молекулярно-генетическая/биохимическая диагностика заболеваний человека.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах, индексируемых в базах данных Web of Science и Scopus или входящих в Перечень Высшей аттестационной комиссии при Минобрнауки России, и 13 тезисов докладов на научных мероприятиях.

1. Dracheva K.V., Pobozheva I.A., Anisimova K.A., Panteleeva A.A., Garaeva L.A., Balandov S.G., Hamid Z.M., Vasilevsky D.I., Pchelina S.N., Miroshnikova V.V. Extracellular Vesicles Secreted by Adipose Tissue during Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus Influence Reverse Cholesterol Transport-Related Gene Expression in Human Macrophages // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - №25. - P. 6457. doi: 10.3390/ijms25126457

2. Dracheva K.V., Pobozheva I.A., Anisimova K.A., Balandov S.G., Grunina M.N., Hamid Z.M., Vasilevsky D.I., Pchelina S.N., Miroshnikova V.V. Downregulation of Exosomal hsa-miR-551b-3p in Obesity and Its Link to Type 2 Diabetes Mellitus // Non-Coding RNA. - 2023. - Vol.9. №6. - P. 67. doi: 10.3390/ncrna9060067

3. Miroshnikova V.V., Dracheva K.V., Kamyshinsky R.A., Yastremsky E.V., Garaeva L.A., Pobozheva I.A., Landa S.B., Anisimova K.A., Balandov S.G., Hamid Z.M., Vasilevsky D.I., Pchelina S.N., Konevega A.L., Shtam T.A. Cryo-electron microscopy of adipose tissue extracellular vesicles in obesity and type 2 diabetes mellitus // PLOS One. - 2023. - Vol.18. №2. - P. e0279652. doi: 10.1371/journal.pone.0279652

4. Мирошникова В.В., Драчева К.В., Побожева И.А., Анисимова К.А., Хамид З.М., Баландов С.Г., Василевский Д.И., Пчелина С.Н. Экстраклеточные везикулы жировой ткани: поиск новых биомаркеров дисфункции липидного и углеводного обмена при ожирении // Медицинская генетика. - 2022. - Т.21. №8. - С. 17-19. doi: 10.25557/2073-7998.2022.08.17-19

5. Драчева К.В., Побожева И.А., Анисимова К.А., Грунина М.Н., Хамид З.М., Баландов С.Г., Василевский Д.И., Пчелина С.Н., Мирошникова В.В. Влияние экстраклеточных везикул жировой ткани на экспрессию генов обратного транспорта холестерина в макрофагах человека // Сборник тезисов Международного конгресса «VIII Съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров». С. 479. г. Саратов, 14-19 июня 2024г.

6. Драчева К.В., Побожева И.А., Анисимова К.А., Хамид З.М., Баландов С.Г., Василевский Д.И., Пчелина С.Н., Мирошникова В.В. Ассоциация содержания экзосомальной hsa-miR-551b-3p в сыворотке крови с ожирением и сахарным диабетом 2 типа // Сборник тезисов Международного конгресса «Ожирение и метаболические нарушения: осознанная перезагрузка». С. 22-23. г. Москва, 05-07 октября 2023г.

7. Драчева К.В., Побожева И.А., Анисимова К.А., Хамид З.М., Баландов С.Г., Василевский Д.И., Пчелина С.Н., Мирошникова В.В. МикроРНК экстраклеточных везикул сыворотки крови как маркеры развития сахарного диабета 2 типа при ожирении // Сборник тезисов X Международной конференции молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов и молекулярных биологов. С. 616-167. Наукоград Кольцово, 26-29 сентября 2023г.

8. Dracheva K., Garaeva L., Pobozheva I., Anisimova K., Balandov S., Hamid Z., Vasilevsky D., Pchelina S., Miroshnikova, V. Extracellular vesicles secreted by adipose tissue during obesity and type 2 diabetes mellitus influence cholesterol metabolism gene expression in human macrophages // Atherosclerosis. - 2023. - Vol. 379. - P. S10-S11. EAS Congress (онлайн), 21-24 мая 2023г.

9. Драчева К.В., Побожева И.А., Анисимова К.А., Гараева Л.А., Хамид З.М., Баландов С.Г., Василевский Д.И., Штам Т.А., Пчелина С. Н., Мирошникова В. В. Влияние экстраклеточных везикул жировой ткани на экспрессию генов метаболизма холестерина в макрофагах человека // Сборник тезисов докладов Молодежной конференции XXII Зимней молодежной школы по биофизике и молекулярной биологии. С. 81-82. п. Репино, 27 февраля - 4 марта 2023г.

10. Драчева К.В., Побожева И.А., Анисимова К.А., Хамид З.М., Баландов С.Г., Василевский Д.И., Пчелина С.Н., Мирошникова В.В. Молекулярно-генетические маркеры инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа // Сборник тезисов IX Всероссийского молодежного научного форума с международным участием "Open Science 2022". С. 85. г. Гатчина, 16-18 ноября 2022г.

11. Драчева К.В., Побожева И.А., Анисимова К.А., Хамид З.М., Баландов С.Г., Пантелеева А.А., Василевский Д.И., Пчелина С.Н., Мирошникова В.В. Экспрессия генов липидного и углеводного обмена в подкожной и висцеральной жировой ткани при ожирении и метаболических нарушениях // Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов 2022. С. 175. г. Казань, 29 сентября - 01 октября 2022г.

12. Драчева К.В., Побожева И.А., Анисимова К.А., Хамид З.М., Гараева Л.А., Баландов С.Г., Василевский Д.И., Пчелина С.Н., Мирошникова В.В. Холестерин экстраклеточных везикул жировой ткани при ожирении // Сборник материалов VI Российского конгресса с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное». С. 66-68. г. Санкт-Петербург, 1217 июля 2022г.

13. Dracheva K.V., Pobozheva I.A., Anisimova K.A., Balandov S.G., Hamid Z.M., Panteleeva A.A., Vasilevsky D.I., Pchelina S.N., Miroshnikova V.V. Expression pattern of cholesterol metabolism genes in adipose tissue of morbidly obese patients with type 2 diabetes mellitus // Atherosclerosis. - 2022. - Vol.355. - P. 131. EAS Congress (онлайн), 21-24 мая 2022г.

14. Драчева К.В., Побожева И.А., Анисимова К.А., Мирошникова В.В. Профилирование микроРНК экстраклеточных везикул жировой ткани при ожирении // Материалы XXVIII Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2022». C. 324325. г. Санкт-Петербург, 22-25 марта 2022г.

15. Драчева К.В., Побожева И.А., Анисимова К.А., Баландов С.Г., Хамид З.М., Пантелеева А.А., Василевский Д.И., Пчелина С.Н., Мирошникова В.В. Экстраклеточные везикулы жировой ткани и секреция адипокинов // Сборник

тезисов III объединенного научного форума физиологов, биохимиков и молекулярных биологов. С. 238. г. Сочи - Дагомыс, 3-8 октября 2021г.

16. Драчева К.В., Гараева Л.А., Камышинский Р.А., Ястремский Е.В., Побожева И.А., Анисимова К.А., Баландов С.Г., Хамид З.М., Василевский Д.И., Штам Т.А., Пчелина С.Н., Мирошникова В.В. Криоэлектронная микроскопия экстраклеточных везикул жировой ткани при ожирении // Сборник тезисов VIII Всероссийского молодежного научного форума "Open Science 2021". С. 245-246. г. Гатчина, 17-19 ноября 2021г.

17. Dracheva K.V., Pobozheva I.A., Anisimova K.A., Balandov S.G., Hamid Z.M., Panteleeva A.A., Vasilevsky D.I., Pchelina S.N., Miroshnikova V.V. Omentin-1 and adiponectin secretion via adipose tissue extracellular vesicles// Atherosclerosis. - 2021. - Vol.331. - P. e146. EAS Congress (онлайн), 30 мая - 02 июня 2021г.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и проиллюстрирована 23 рисунками. Работа состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение результатов, заключение, выводы, список сокращений и условных обозначений, список литературы, в который включено 265 научных источника (22 - на русском языке, 243 - на иностранном языке).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Ожирение и дисфункция жировой ткани 1.1.1. Этиология ожирения

Ожирение характеризуется избыточным накоплением жировой ткани (ЖТ), в основе которого лежит дисбаланс между поступающей энергией и потребностями организма. В зависимости от объема и распределения ЖТ, ожирение способствует развитию метаболических нарушений и сопутствующих заболеваний. В клинической практике для оценки степени ожирения используют такие показатели как индекс массы тела (ИМТ), выражающий отношение веса человека к его росту (Таблица 1) и окружность талии (ОТ).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Драчева Ксения Владимировна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алфёрова В.И., Мустафина С.В. Распространенность ожирения во взрослой популяции Российской Федерации (обзор литературы) //Ожирение и метаболизм. - 2022. - Т. 19. - №. 1. - С. 96-105.

2. Дедов И.И. и др. Национальные клинические рекомендации по лечению морбидного ожирения у взрослых. 3-ий пересмотр (лечение морбидного ожирения у взрослых) //Ожирение и метаболизм. - 2018. - Т. 15. - №. 1. - С. 53-70.

3. Дедов И.И. и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010-2022 гг //Сахарный диабет. - 2023. - Т. 26. - №. 2. - С. 104-123.

4. Демина Е.П. и др. мРНК ГЕНА АВСА1 И УРОВЕНЬ БЕЛКА АВСА1 В МАКРОФАГАХ, АКТИВИРОВАННЫХ М-CSF, У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ //Цитология. - 2013. - Т. 55. - №. 8. - С. 580585.

5. Демина Е.П. и др. Снижение уровня 1хф мрнк и ррагу мрнк в макрофагах, стимулированных колониестимулирующим фактором м-csf у больных атеросклерозом //Экологическая генетика. - 2014. - Т. 12. - №. 1. - С. 14-18.

6. Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонов Е.Л. Роль фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в развитии обменных нарушений и атеросклероза и влияние на них ингибиторов ФНО-а у больных ревматическими заболеваниями //Научно-практическая ревматология. - 2009. - №. 2. - С. 67-72.

7. Запорожченко И.А., Рыкова Е.Ю., Лактионов П.П. Основы биологии микроРНК: строение, биогенез и регуляторные функции (обзорная статья) //Биоорганическая химия. - 2020. - Т. 46. - №. 1. - С. 3-17.

8. Киселева А.В. и др. Генетика ожирения: современное состояние проблемы //РгоШакй^кауа Meditsina. - 2021. - Т. 24. - №. 12. - С. 8996.

9. Кораблев П.В. и др. Динамическое светорассеяние-простой и чувствительный метод, позволяющий определять появление иммунных

комплексов в биологических жидкостях //БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2015. - №. 2 (54). - С. 53-58.

10.Корочкин Л.И. и др. Геном, клонирование, происхождение человека //Фрязино: Век. - 2004. - Т. 2. - С. 224.

11.Крюков Н.Н. и др. Ишемическая болезнь сердца (современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы). - 2010.

12.Мамедов М.Н. Консенсус Международной Федерации Диабета по определению метаболического синдрома: факты и комментарии //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - Т. 5. - №. 6.

13.Маркова Т.Н., Мищенко Н.К., Петина Д.В. Адипоцитокины: современный взгляд на дефиницию, классификацию и роль в организме //Проблемы эндокринологии. - 2022. - Т. 68. - №. 1. - С. 73-80.

14.Мирошникова В.В. и др. Особенности экспрессии гена транспортера ABCG1 в мононуклеарных клетках периферической крови у пациентов с атеросклерозом //Цитология. - 2014. - Т. 56. - №. 3. - С. 234-240.

15.Мирошникова В.В. и др. Регуляция экспрессии генов транспортеров ABCA1 и ABCG1 в интраабдоминальной жировой ткани //Биомедицинская химия. -2016. - Т. 62. - №. 3. - С. 283-289.

16.Натвиг Дж.Б. Лимфоциты: выделение, фракционирование и характеристика / Натвиг Дж.Б., Перлманн П., Визгель Х. Москва: Медицина. С.185-201.

17.Остроумова О.Д., Голобородова И.В., Фомина В.М. Сердечно-сосудистые риски у больных сахарным диабетом 2 типа //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. - Т. 17. - №. 4. - С. 81-94.

18.Пантелеева А.А. и др. Экспрессия генов транспортеров ABCA1 и ABCG1 и факторов транскрипции PPARy, LXRß и RORa в подкожной и висцеральной жировой ткани у женщин с метаболическим синдромом //Молекулярная биология. - 2021. - Т. 55. - №. 1. - С. 64-74.

19.Разина А.О., Ачкасов Е.Е., Руненко С.Д. Ожирение: современный взгляд на проблему //Ожирение и метаболизм. - 2016. - Т. 13. - №. 1. - С. 3-8.

20.Ратушняк М.Г., Семочкина Ю.П. ЗКЗОСОМЫ-ПРИРОДНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ТЕРАПИИ //Российские нанотехнологии. - 2020. - Т. 15. - №. 4. - С. 435-450.

21.Романцова Т.И. Жировая ткань: цвета, депо и функции //Ожирение и метаболизм. - 2021. - Т. 18. - №. 3. - С. 282-301.

22. Смирнов Л.П. АТФ-связывающие транспортные белки семейства abc (ATP-binding cassette transporters, abc). Номенклатура, структура, молекулярное разнообразие, функция, участие в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков //Труды Карельского научного центра Российской академии наук. - 2020. - №. 3. - С. 5-19.

23.Agbu P., Carthew R.W. MicroRNA-mediated regulation of glucose and lipid metabolism //Nature reviews Molecular cell biology. - 2021. - Т. 22. - №. 6. - С. 425-438.

24.Ahima R.S., Lazar M.A. Adipokines and the peripheral and neural control of energy balance //Molecular endocrinology. - 2008. - Т. 22. - №. 5. - С. 10231031.

25.Ahmed B., Sultana R., Greene M.W. Adipose tissue and insulin resistance in obese //Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2021. - Т. 137. - С. 111315.

26.Alzamil H. Elevated serum TNF-a is related to obesity in type 2 diabetes mellitus and is associated with glycemic control and insulin resistance //Journal of obesity. - 2020. - Т. 2020. - №. 1. - С. 5076858.

27.Amosse J. et al. Phenotyping of circulating extracellular vesicles (EVs) in obesity identifies large EVs as functional conveyors of Macrophage Migration Inhibitory Factor //Molecular metabolism. - 2018. - Т. 18. - С. 134-142.

28.Anand S., Samuel M., Mathivanan S. Exomeres: A new member of extracellular vesicles family //New frontiers: Extracellular vesicles. - 2021. - С. 89-97.

29.Andersen C.L., Jensen J.L., 0rntoft T.F. Normalization of real-time quantitative reverse transcription-PCR data: a model-based variance estimation approach to identify genes suited for normalization, applied to bladder and colon cancer data sets //Cancer research. - 2004. - Т. 64. - №. 15. - С. 5245-5250.

30.Appari M., Channon K.M., McNeill E. Metabolic regulation of adipose tissue macrophage function in obesity and diabetes //Antioxidants & Redox Signaling. -2018. - T. 29. - №. 3. - C. 297-312.

31.Baldan A. et al. Impaired development of atherosclerosis in hyperlipidemic Ldlr-/-and ApoE-/- mice transplanted with Abcgl-/- bone marrow //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2006. - T. 26. - №. 10. - C. 2301-2307.

32.Barberio M.D. et al. Cholesterol efflux alterations in adolescent obesity: role of adipose-derived extracellular vesical microRNAs //Journal of Translational Medicine. - 2019. - T. 17. - C. 1-11.

33.Beltrami C. et al. Human pericardial fluid contains exosomes enriched with cardiovascular-expressed microRNAs and promotes therapeutic angiogenesis //Molecular Therapy. - 2017. - T. 25. - №. 3. - C. 679-693.

34.Bentzon J.F. et al. Mechanisms of plaque formation and rupture //Circulation research. - 2014. - T. 114. - №. 12. - C. 1852-1866.

35.Bluher M. Obesity: global epidemiology and pathogenesis //Nature Reviews Endocrinology. - 2019. - T. 15. - №. 5. - C. 288-298.

36.Bochem A.E. et al. ABCA1 mutation carriers with low high-density lipoprotein cholesterol are characterized by a larger atherosclerotic burden //European heart journal. - 2013. - T. 34. - №. 4. - C. 286-291.

37.Bond S.T., Calkin A.C., Drew B.G. Adipose-derived extracellular vesicles: systemic messengers and metabolic regulators in health and disease //Frontiers in Physiology. - 2022. - T. 13. - C. 837001.

38.Bonora E. et al. HOMA-estimated insulin resistance is an independent predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetic subjects: prospective data from the Verona Diabetes Complications Study //Diabetes care. - 2002. - T. 25. - №. 7. - C. 11351141.

39.Bonora E. et al. Insulin resistance as estimated by homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in caucasian subjects from the general population: the Bruneck study //Diabetes care. - 2007. - T. 30. - №. 2. - C. 318-324.

40.Bouchareychas L. et al. Macrophage exosomes resolve atherosclerosis by regulating hematopoiesis and inflammation via MicroRNA cargo //Cell reports. -2020. - T. 32. - №. 2.

41.Boucher J., Kleinridders A., Kahn C.R. Insulin receptor signaling in normal and insulin-resistant states //Cold Spring Harbor perspectives in biology. - 2014. - T. 6. - №. 1. - C. a009191.

42.Bouhlel M.A. et al. PPARy activation primes human monocytes into alternative M2 macrophages with anti-inflammatory properties //Cell metabolism. - 2007. -T. 6. - №. 2. - C. 137-143.

43.Brestoff J.R., Artis D. Immune regulation of metabolic homeostasis in health and disease //Cell. - 2015. - T. 161. - №. 1. - C. 146-160.

44.Cai Z., Huang Y., He B. New insights into adipose tissue macrophages in obesity and insulin resistance //Cells. - 2022. - T. 11. - №. 9. - C. 1424.

45.Camino T. et al. Deciphering adipose tissue extracellular vesicles protein cargo and its role in obesity //International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - T. 21. -№. 24. - C. 9366.

46.Camino T. et al. Human obese white adipose tissue sheds depot-specific extracellular vesicles and reveals candidate biomarkers for monitoring obesity and its comorbidities //Translational Research. - 2022. - T. 239. - C. 85-102.

47.Camino T., Lago-Baameiro N., Pardo M. Extracellular vesicles as carriers of adipokines and their role in obesity //Biomedicines. - 2023. - T. 11. - №. 2. - C. 422.

48.Campello E. et al. Dynamics of circulating microparticles in obesity after weight loss //Internal and emergency medicine. - 2016. - T. 11. - C. 695-702.

49.Caporali A. et al. Deregulation of microRNA-503 contributes to diabetes mellitus-induced impairment of endothelial function and reparative angiogenesis after limb ischemia //Circulation. - 2011. - T. 123. - №. 3. - C. 282-291.

50.Carobbio S., Pellegrinelli V., Vidal-Puig A. Adipose tissue function and expandability as determinants of lipotoxicity and the metabolic syndrome //Obesity and lipotoxicity. - 2017. - C. 161-196.

51.Castano C. et al. Obesity-associated exosomal miRNAs modulate glucose and lipid metabolism in mice //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2018. -Т. 115. - №. 48. - С. 12158-12163.

52.Chait A., Den Hartigh L.J. Adipose tissue distribution, inflammation and its metabolic consequences, including diabetes and cardiovascular disease //Frontiers in cardiovascular medicine. - 2020. - Т. 7. - С. 522637.

53.Chandrasekera D., Katare R. Exosomal microRNAs in diabetic heart disease //Cardiovascular Diabetology. - 2022. - Т. 21. - №. 1. - С. 122.

54.Chawla A. et al. A PPARy-LXR-ABCA1 pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis //Molecular cell. - 2001. - Т. 7. - №. 1. - С. 161-171.

55.Chen L. et al. Cardiac progenitor-derived exosomes protect ischemic myocardium from acute ischemia/reperfusion injury //Biochemical and biophysical research communications. - 2013. - Т. 431. - №. 3. - С. 566-571.

56.Chistiakov D.A. et al. Impact of the cardiovascular system-associated adipose tissue on atherosclerotic pathology //Atherosclerosis. - 2017. - Т. 263. - С. 361368.

57.Choi S.M. et al. Insulin regulates adipocyte lipolysis via an Akt-independent signaling pathway //Molecular and cellular biology. - 2010.

58.Chung S. et al. Adipose tissue ATP binding cassette transporter A1 contributes to high-density lipoprotein biogenesis in vivo //Circulation. - 2011. - Т. 124. - №. 15. - С. 1663-1672.

59.Clement E. et al. Adipocyte extracellular vesicles carry enzymes and fatty acids that stimulate mitochondrial metabolism and remodeling in tumor cells //The EMBO journal. - 2020. - Т. 39. - №. 3. - С. e102525.

60.Connolly K.D. et al. Characterisation of adipocyte-derived extracellular vesicles released pre-and post-adipogenesis //Journal of extracellular vesicles. - 2015. - Т. 4. - №. 1. - С. 29159.

61.Cottrell K.A., Szczesny P., Djuranovic S. Translation efficiency is a determinant of the magnitude of miRNA-mediated repression //Scientific reports. - 2017. - Т. 7. - №. 1. - С. 14884.

62.Cuffe H. et al. Targeted deletion of adipocyte Abca1 (ATP-binding cassette transporter A1) impairs diet-induced obesity //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2018. - Т. 38. - №. 4. - С. 733-743.

63.Daffu G. et al. RAGE suppresses ABCG1-mediated macrophage cholesterol efflux in diabetes //Diabetes. - 2015. - Т. 64. - №. 12. - С. 4046-4060.

64.Dangwal S. et al. Impairment of wound healing in patients with type 2 diabetes mellitus influences circulating microRNA patterns via inflammatory cytokines //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2015. - Т. 35. - №. 6. - С. 1480-1488.

65.de Haan W. et al. ABCA1 in adipocytes regulates adipose tissue lipid content, glucose tolerance, and insulin sensitivity [S] //Journal of lipid research. - 2014. -Т. 55. - №. 3. - С. 516-523.

66.de Jong M., Woodward M., Peters S. A. E. Duration of diabetes and the risk of major cardiovascular events in women and men: a prospective cohort study of UK Biobank participants //Diabetes Research and Clinical Practice. - 2022. - Т. 188. - С.109899.

67.DeFronzo R.A. et al. Type 2 diabetes mellitus //Nature reviews Disease primers. -2015. - Т. 1. - №. 1. - С. 1-22.

68.DeFronzo R. A. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009 //Diabetologia. - 2010. - Т. 53. - №. 7. - С. 1270-1287.

69.Deng Z. et al. Adipose tissue exosome-like vesicles mediate activation of macrophage-induced insulin resistance //Diabetes. - 2009. - Т. 58. - №. 11. - С. 2498-2505.

70.Desgagne V., Bouchard L., Guerin R. microRNAs in lipoprotein and lipid metabolism: from biological function to clinical application //Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). - 2017. - Т. 55. - №. 5. - С. 667-686.

71.Dikkers A., Tietge U.J.F. Biliary cholesterol secretion: more than a simple ABC //World journal of gastroenterology: WJG. - 2010. - T. 16. - №. 47. - C. 5936.

72.Dong R. et al. MiR-551b-5p Contributes to pathogenesis of Vein Graft failure via upregulating early growth response-1 expression //Chinese Medical Journal. -2017. - T. 130. - №. 13. - C. 1578-1585.

73.Du Y. et al. Association between omentin-1 expression in human epicardial adipose tissue and coronary atherosclerosis //Cardiovascular diabetology. - 2016.

- T. 15. - C. 1-9.

74.Dubois S.G. et al. Decreased expression of adipogenic genes in obese subjects with type 2 diabetes //Obesity. - 2006. - T. 14. - №. 9. - C. 1543-1552.

75.Duncan R.E. et al. Regulation of lipolysis in adipocytes //Annu. Rev. Nutr. - 2007.

- T. 27. - №. 1. - C. 79-101.

76.Durcin M. et al. Characterisation of adipocyte-derived extracellular vesicle subtypes identifies distinct protein and lipid signatures for large and small extracellular vesicles //Journal of extracellular vesicles. - 2017. - T. 6. - №. 1. -C.1305677.

77.Edgel K.A. et al. Obesity and weight loss result in increased adipose tissue ABCG1 expression in db/db mice //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2012. - T. 1821. - №. 3. - C. 425-434.

78.Egea-Jimenez A.L., Zimmermann P. Phospholipase D and phosphatidic acid in the biogenesis and cargo loading of extracellular vesicles: Thematic Review Series: Exosomes and Microvesicles: Lipids as Key Components of their Biogenesis and Functions //Journal of Lipid Research. - 2018. - T. 59. - №. 9. - C. 1554-1560.

79.Eguchi A. et al. Circulating adipocyte-derived extracellular vesicles are novel markers of metabolic stress //Journal of molecular medicine. - 2016. - T. 94. - C. 1241-1253.

80.Eitan E. et al. Impact of lysosome status on extracellular vesicle content and release //Ageing research reviews. - 2016. - T. 32. - C. 65-74.

81.Emanueli C. et al. Coronary artery-bypass-graft surgery increases the plasma concentration of exosomes carrying a cargo of cardiac microRNAs: an example of

exosome trafficking out of the human heart with potential for cardiac biomarker discovery //PLoS one. - 2016. - T. 11. - №. 4. - C. e0154274.

82.Emelyanov A. et al. Cryo-electron microscopy of extracellular vesicles from cerebrospinal fluid //PloS one. - 2020. - T. 15. - №. 1. - C. e0227949.

83.Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies //The lancet. - 2010. - T. 375. - №. 9733. - C. 2215-2222.

84.Engin A. The pathogenesis of obesity-associated adipose tissue inflammation //Obesity and lipotoxicity. - 2017. - C. 221-245.

85.Estrada-Luna D. et al. Current therapies focused on high-density lipoproteins associated with cardiovascular disease //Molecules. - 2018. - T. 23. - №. 11. - C. 2730.

86.Expert panel report: guidelines (2013) for the management of overweight and obesity in adults //Obesity (Silver Spring, Md.). - 2014. - T. 22. - C. S41-S410.

87.Feingold K.R. Introduction to lipids and lipoproteins //Endotext [internet]. - 2024.

88.Feng Y. et al. LncRNA DCRF regulates cardiomyocyte autophagy by targeting miR-551b-5p in diabetic cardiomyopathy //Theranostics. - 2019. - T. 9. - №. 15. - C. 4558.

89.Ferrante S.C. et al. Adipocyte-derived exosomal miRNAs: a novel mechanism for obesity-related disease //Pediatric research. - 2015. - T. 77. - №. 3. - C. 447-454.

90.Fievet C. et al. Increased ABCA1 activity protects against atherosclerosis //The Journal of clinical investigation. - 2002. - T. 110. - №. 1. - C. 35-42.

91.Flaherty III S.E. et al. A lipase-independent pathway of lipid release and immune modulation by adipocytes //Science. - 2019. - T. 363. - №. 6430. - C. 989-993.

92.Frayling T.M. et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity //Science. - 2007. - T. 316. - №. 5826. - C. 889-894.

93.Freedland E.S. Role of a critical visceral adipose tissue threshold (CVATT) in metabolic syndrome: implications for controlling dietary carbohydrates: a review //Nutrition & metabolism. - 2004. - T. 1. - C. 1-24.

94.Freeman D.W. et al. Altered extracellular vesicle concentration, cargo, and function in diabetes //Diabetes. - 2018. - T. 67. - №. 11. - C. 2377-2388.

95.Frisdal E. et al. Adipocyte ATP-binding cassette G1 promotes triglyceride storage, fat mass growth, and human obesity //Diabetes. - 2015. - T. 64. - №. 3. - C. 840855.

96.Gaborit B. et al. Human epicardial adipose tissue has a specific transcriptomic signature depending on its anatomical peri-atrial, peri-ventricular, or peri-coronary location //Cardiovascular research. - 2015. - T. 108. - №. 1. - C. 62-73.

97.Gallart-Palau X. et al. Extracellular vesicles are rapidly purified from human plasma by PRotein Organic Solvent PRecipitation (PROSPR) //Scientific reports.

- 2015. - T. 5. - №. 1. - C. 14664.

98.Gao W. et al. Exosomes derived from mature dendritic cells increase endothelial inflammation and atherosclerosis via membrane TNF-a mediated NF-kB pathway //Journal of cellular and molecular medicine. - 2016. - T. 20. - №. 12. - C. 23182327.

99.Gao X., Salomon C., Freeman D.J. Extracellular Vesicles from Adipose Tissue— A Potential Role in Obesity and Type 2 Diabetes? Front Endocrinol (Lausanne). 2017; 8: 202. - 2017.

100. Garcia-Contreras M. et al. Plasma-derived exosome characterization reveals a distinct microRNA signature in long duration Type 1 diabetes //Scientific reports.

- 2017. - T. 7. - №. 1. - C. 5998.

101. GBD 2015 Obesity Collaborators. Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years //New England journal of medicine. - 2017. - T. 377. - №. 1. - C. 13-27.

102. Ghadami S., Dellinger K. The lipid composition of extracellular vesicles: applications in diagnostics and therapeutic delivery //Frontiers in Molecular Biosciences. - 2023. - T. 10. - C. 1198044.

103. Ginsberg H.N. Lipoprotein physiology //Endocrinology and Metabolism Clinics. - 1998. - T. 27. - №. 3. - C. 503-519.

104. Golacki J., Matuszek M., Matyjaszek-Matuszek B. Link between insulin resistance and obesity—from diagnosis to treatment //Diagnostics. - 2022. - T. 12. - №. 7. - C. 1681.

105. González N. et al. Regulation of visceral and epicardial adipose tissue for preventing cardiovascular injuries associated to obesity and diabetes //Cardiovascular diabetology. - 2017. - T. 16. - C. 1-11.

106. Goyal R. et al. Type 2 diabetes (nursing). - 2021.

107. Guo Y. et al. miRNA-10a-5p alleviates insulin resistance and maintains diurnal patterns of triglycerides and gut microbiota in high-fat diet-fed mice //Mediators of inflammation. - 2020. - T. 2020.

108. Guo Z., Cao Y. An lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA network for adipocyte differentiation from human adipose-derived stem cells //Molecular medicine reports. - 2019. - T. 19. - №. 5. - C. 4271-4287.

109. Gursky O. Structural stability and functional remodeling of high-density lipoproteins //FEBS letters. - 2015. - T. 589. - №. 19. - C. 2627-2639.

110. Gurunathan S. et al. Biogenesis, membrane trafficking, functions, and next generation nanotherapeutics medicine of extracellular vesicles //International Journal of Nanomedicine. - 2021. - C. 3357-3383.

111. Gurunathan S. et al. Review of the isolation, characterization, biological function, and multifarious therapeutic approaches of exosomes. Cells. 2019; 8 (4): 307.

112. Gurung S. et al. The exosome journey: from biogenesis to uptake and intracellular signalling //Cell Communication and Signaling. - 2021. - T. 19. - №. 1. - C. 47.

113. Guzik T.J. et al. The role of infiltrating immune cells in dysfunctional adipose tissue //Cardiovascular research. - 2017. - T. 113. - №. 9. - C. 1009-1023.

114. Hanley A.J.G. et al. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study //Diabetes care. - 2002. - T. 25. - №. 7. - C. 1177-1184.

115. Hardy L. M., Frisdal E., Le Goff W. Critical role of the human ATP-binding cassette G1 transporter in cardiometabolic diseases //International journal of molecular sciences. - 2017. - T. 18. - №. 9. - C. 1892.

116. Hartwig S. et al. Exosomal proteins constitute an essential part of the human adipose tissue secretome //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics. - 2019. - T. 1867. - №. 12. - C. 140172.

117. He X. et al. Emerging roles of exosomal miRNAs in diabetes mellitus //Clinical and translational medicine. - 2021. - T. 11. - №. 6. - C. e468.

118. Hedblad B. et al. Relation between insulin resistance and carotid intima-media thickness and stenosis in non-diabetic subjects. Results from a cross-sectional study in Malmö, Sweden //Diabetic Medicine. - 2000. - T. 17. - №. 4. -C. 299-307.

119. Heilbronn L., Smith S.R., Ravussin E. Failure of fat cell proliferation, mitochondrial function and fat oxidation results in ectopic fat storage, insulin resistance and type II diabetes mellitus //International journal of obesity. - 2004. -T. 28. - №. 4. - C. S12-S21.

120. Hokanson J.E. et al. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor //The American journal of cardiology. - 1998. - T. 81. - №. 4. - C. 7B-12B.

121. Hokanson J.E. Hypertriglyceridemia and risk of coronary heart disease //Current Cardiology Reports. - 2002. - T. 4. - №. 6. - C. 488-493.

122. Hong E.G. et al. Interleukin-10 prevents diet-induced insulin resistance by attenuating macrophage and cytokine response in skeletal muscle //Diabetes. -2009. - T. 58. - №. 11. - C. 2525-2535.

123. Höög J.L., Lötvall J. Diversity of extracellular vesicles in human ejaculates revealed by cryo-electron microscopy //Journal of Extracellular Vesicles. - 2015. - T. 4. - №. 1. - C. 28680.

124. Hoppenbrouwers T. et al. Functional differences between primary monocyte-derived and THP-1 macrophages and their response to LCPUFAs //PharmaNutrition. - 2022. - T. 22. - C. 100322.

125. Hou J. et al. Identification of hub genes and potential ceRNA networks of diabetic cardiomyopathy //Scientific Reports. - 2023. - T. 13. - №. 1. - C. 10258.

126. Huang D.W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources //Nature protocols. - 2009. - T. 4. - №. 1. - C. 44-57.

127. Huang Y. et al. Selection for minimization of translational frameshifting errors as a factor in the evolution of codon usage //Nucleic acids research. - 2009.

- T. 37. - №. 20. - C. 6799-6810.

128. Huang Z., Xu A. Adipose extracellular vesicles in intercellular and interorgan crosstalk in metabolic health and diseases //Frontiers in immunology. - 2021.

- T. 12. - C. 608680.

129. Huang-Doran I., Zhang C.Y., Vidal-Puig A. Extracellular vesicles: novel mediators of cell communication in metabolic disease //Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2017. - T. 28. - №. 1. - C. 3-18.

130. Hubal M.J. et al. Circulating adipocyte-derived exosomal MicroRNAs associated with decreased insulin resistance after gastric bypass //Obesity. - 2017.

- T. 25. - №. 1. - C. 102-110.

131. Iacobellis G. Local and systemic effects of the multifaceted epicardial adipose tissue depot //Nature Reviews Endocrinology. - 2015. - T. 11. - №. 6. -C. 363-371.

132. Iacobellis G., Corradi D., Sharma A. M. Epicardial adipose tissue: anatomic, biomolecular and clinical relationships with the heart //Nature clinical practice Cardiovascular medicine. - 2005. - T. 2. - №. 10. - C. 536-543.

133. Ibrahim M.M. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences //Obesity reviews. - 2010. - T. 11. - №. 1. - C. 11-18.

134. Jannat Ali Pour N. et al. Principal component analysis of adipose tissue gene expression of lipogenic and adipogenic factors in obesity //BMC Endocrine Disorders. - 2023. - T. 23. - №. 1. - C. 94.

135. Jebari-Benslaiman S. et al. Pathophysiology of atherosclerosis //International journal of molecular sciences. - 2022. - T. 23. - №. 6. - C. 3346.

136. Jin Z.Q. MicroRNA targets and biomarker validation for diabetes-associated cardiac fibrosis //Pharmacological Research. - 2021. - T. 174. - C. 105941.

137. Joseph S.B. et al. Synthetic LXR ligand inhibits the development of atherosclerosis in mice //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002.

- T. 99. - №. 11. - C. 7604-7609.

138. Kang S. et al. Coronary artery disease: differential expression of ceRNAs and interaction analyses //Annals of translational medicine. - 2021. - T. 9. - №. 3.

139. Karolina D.S. et al. Circulating miRNA profiles in patients with metabolic syndrome //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2012. - T. 97.

- №. 12. - C. E2271-E2276.

140. Katayama M. et al. Circulating exosomal miR-20b-5p is elevated in type 2 diabetes and could impair insulin action in human skeletal muscle //Diabetes. -2019. - T. 68. - №. 3. - C. 515-526.

141. Keller M. et al. Genetics and Epigenetics in Obesity: What Do We Know so Far? // Curr Obes Rep. - 2023. - T.12. - №.4. - C.482-501.

142. Keller S. et al. Exosomes: from biogenesis and secretion to biological function //Immunology letters. - 2006. - T. 107. - №. 2. - C. 102-108.

143. Kern F. et al. miRTargetLink 2.0—interactive miRNA target gene and target pathway networks //Nucleic Acids Research. - 2021. - T. 49. - №. W1. - C. W409-W416.

144. Kidani Y., Bensinger S. J. Liver X receptor and peroxisome proliferator-activated receptor as integrators of lipid homeostasis and immunity //Immunological reviews. - 2012. - T. 249. - №. 1. - C. 72-83.

145. Kirby T.J. et al. Integrative mRNA-microRNA analyses reveal novel interactions related to insulin sensitivity in human adipose tissue //Physiological genomics. - 2016. - T. 48. - №. 2. - C. 145-153.

146. Kohlgruber A., Lynch L. Adipose tissue inflammation in the pathogenesis of type 2 diabetes //Current diabetes reports. - 2015. - T. 15. - C. 1-11.

147. Kopelman P.G. Obesity as a medical problem //Nature. - 2000. - T. 404. -№. 6778. - C. 635-643.

148. Kranendonk M.E.G. et al. Effect of extracellular vesicles of human adipose tissue on insulin signaling in liver and muscle cells //Obesity. - 2014. - T. 22. -№. 10. - C. 2216-2223.

149. Kranendonk M.E.G. et al. Human adipocyte extracellular vesicles in reciprocal signaling between adipocytes and macrophages //Obesity. - 2014. - T. 22. - №. 5. - C. 1296-1308.

150. Kwan H.Y. et al. The impact of obesity on adipocyte-derived extracellular vesicles //Cellular and Molecular Life Sciences. - 2021. - C. 1-14.

151. Lai J.J. et al. Exosome processing and characterization approaches for research and technology development //Advanced Science. - 2022. - T. 9. - №. 15. - C. 2103222.

152. Lan L. et al. Linear-hairpin variable primer RT-qPCR for MicroRNA //Chemical Science. - 2019. - T. 10. - №. 7. - C. 2034-2043

153. Landa S. et al. Extracellular particles as carriers of cholesterol not associated with lipoproteins //Membranes. - 2022. - T. 12. - №. 6. - C. 618.

154. Larsson B.Y. et al. Abdominal adipose tissue distribution, obesity, and risk of cardiovascular disease and death: 13 year follow up of participants in the study of men born in 1913 // Br Med J (Clin Res Ed). - 1984. - 288. - N 6428. - P. 14011404.

155. Law C.W. et al. voom: Precision weights unlock linear model analysis tools for RNA-seq read counts //Genome biology. - 2014. - T. 15. - C. 1-17.

156. Lawson C. et al. Microvesicles and exosomes: new players in metabolic and cardiovascular disease //Journal of Endocrinology. - 2016. - T. 228. - №. 2. - C. R57-R71.

157. Lazar I. et al. Adipocyte exosomes promote melanoma aggressiveness through fatty acid oxidation: a novel mechanism linking obesity and cancer //Cancer research. - 2016. - T. 76. - №. 14. - C. 4051-4057.

158. Le Lay S. et al. Regulation of ABCA1 expression and cholesterol efflux during adipose differentiation of 3T3-L1 cells //Journal of lipid research. - 2003. -T. 44. - №. 8. - C. 1499-1507.

159. Le Lay S., Ferré P., Dugail I. Adipocyte cholesterol balance in obesity //Biochemical Society Transactions. - 2004. - T. 32. - №. 1. - C. 103-106.

160. Lee B.C., Lee J. Cellular and molecular players in adipose tissue inflammation in the development of obesity-induced insulin resistance //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2014. - T. 1842. - №. 3. - C. 446-462.

161. Lee S.S. et al. A novel population of extracellular vesicles smaller than exosomes promotes cell proliferation //Cell Communication and Signaling. - 2019. - T. 17. - C. 1-15.

162. Lenz M. et al. Adipose tissue in health and disease through the lens of its building blocks //Scientific reports. - 2020. - T. 10. - №. 1. - C. 10433.

163. Leon B.M., Maddox T.M. Diabetes and cardiovascular disease: epidemiology, biological mechanisms, treatment recommendations and future research //World journal of diabetes. - 2015. - T. 6. - №. 13. - C. 1246.

164. Li A.C., Glass C.K. PPAR-and LXR-dependent pathways controlling lipid metabolism and the development of atherosclerosis //Journal of lipid research. -2004. - T. 45. - №. 12. - C. 2161-2173.

165. Li X. et al. Adipose tissue macrophages as potential targets for obesity and metabolic diseases //Frontiers in Immunology. - 2023. - T. 14. - C. 1153915.

166. Li Y., Talbot C.L., Chaurasia B. Ceramides in adipose tissue //Frontiers in Endocrinology. - 2020. - T. 11. - C. 555393.

167. Liang W. et al. The roles of adipose tissue macrophages in human disease //Frontiers in immunology. - 2022. - T. 13. - C. 908749.

168. Liang Y., Kaushal D., Wilson R. B. Cellular Senescence and Extracellular Vesicles in the Pathogenesis and Treatment of Obesity—A Narrative Review //International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - T. 25. - №. 14. - C. 7943.

169. Libby P., Buring J.E., Badimon L. et al. Atherosclerosis. //Nat Rev Dis Primers - 2019. - T. 5. - №. 1. - C. 56.

170. Lightbody R.J. et al. MicroRNA sequences modulating inflammation and lipid accumulation in macrophage "foam" cells: implications for atherosclerosis //World Journal of Cardiology. - 2020. - T. 12. - №. 7. - C. 303.

171. Liu G. et al. MicroRNA expression profile and identification of novel microRNA biomarkers for metabolic syndrome //Bioengineered. - 2021. - T. 12.

- №. 1. - C. 3864-3872.

172. Liu Y. et al. Perivascular adipose-derived exosomes reduce foam cell formation by regulating expression of cholesterol transporters //Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2021. - T. 8. - C. 697510.

173. Liu Y. et al. The role of circulating microRNA-126 (miR-126): a novel biomarker for screening prediabetes and newly diagnosed type 2 diabetes mellitus //International journal of molecular sciences. - 2014. - T. 15. - №. 6. - C. 1056710577.

174. Locher K.P. Structure and mechanism of ATP-binding cassette transporters //Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2009.

- T. 364. - №. 1514. - C. 239-245.

175. Loos R.J.F., Yeo G.S.H. The genetics of obesity: from discovery to biology //Nature Reviews Genetics. - 2022. - T. 23. - №. 2. - C. 120-133.

176. Lumeng C.N. et al. Inflammatory links between obesity and metabolic disease //The Journal of clinical investigation. - 2011. - T. 121. - №. 6. - C. 21112117.

177. Lumeng C.N. et al. Phenotypic switching of adipose tissue macrophages with obesity is generated by spatiotemporal differences in macrophage subtypes //Diabetes. - 2008. - T. 57. - №. 12. - C. 3239-3246.

178. Luo M. et al. Platelet-derived miR-103b as a novel biomarker for the early diagnosis of type 2 diabetes //Acta diabetologica. - 2015. - T. 52. - C. 943-949.

179. Mauerer R., Ebert S., Langmann T. High glucose, unsaturated and saturated fatty acids differentially regulate expression of ATP-binding cassette transporters

ABCA1 and ABCG1 in human macrophages //Experimental & molecular medicine. - 2009. - T. 41. - №. 2. - C. 126-132.

180. Mauldin J.P. et al. Reduction in ABCG1 in Type 2 diabetic mice increases macrophage foam cell formation //Journal of Biological Chemistry. - 2006. - T. 281. - №. 30. - C. 21216-21224.

181. Meurs I. et al. The effect of ABCG1 deficiency on atherosclerotic lesion development in LDL receptor knockout mice depends on the stage of atherogenesis //Atherosclerosis. - 2012. - T. 221. - №. 1. - C. 41-47.

182. Miroshnikova V.V. et al. FABP4 and omentin-1 gene expression in epicardial adipose tissue from coronary artery disease patients //Genetics and molecular biology. - 2021. - T. 44. - C. e20200441.

183. Miyoshi H. et al. Effect of the anti-diabetic drug metformin in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo //International journal of oncology. - 2014. - T. 45. - №. 1. - C. 322-332.

184. Mogilenko D.A. et al. Modified low density lipoprotein stimulates complement C3 expression and secretion via liver X receptor and Toll-like receptor 4 activation in human macrophages //Journal of Biological Chemistry. - 2012. - T. 287. - №. 8. - C. 5954-5968.

185. Molina Y.L. et al. Rottlerin Stimulates Exosome/Microvesicle Release Via the Increase of Ceramide Levels Mediated by Ampk in an In Vitro Model of Intracellular Lipid Accumulation //Biomedicines. - 2022. - T. 10. - №. 6. - C. 1316.

186. Moore K.J., Tabas I. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis //Cell. - 2011. - T. 145. - №. 3. - C. 341-355.

187. Murakami T. et al. Impact of weight reduction on production of platelet-derived microparticles and fibrinolytic parameters in obesity //Thrombosis research. - 2007. - T. 119. - №. 1. - C. 45-53.

188. Murphy A.J., Yvan-Charvet L. Adipose modulation of ABCG1 uncovers an intimate link between sphingomyelin and triglyceride storage //Diabetes. - 2015. -T. 64. - №. 3. - C. 689-692.

189. Nardelli C. et al. Changes in the microRNA profile observed in the subcutaneous adipose tissue of obese patients after laparoscopic adjustable gastric banding //Journal of obesity. - 2017. - T. 2017.

190. NCD Risk Factor Collaboration. Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19- 2 million participants //Lancet (London, England).

- 2016. - T. 387. - №. 10026. - C. 1377.

191. Nemecz M. et al. Microvesicle-associated and circulating microRNAs in diabetic dyslipidemia: miR-218, miR-132, miR-143, and miR-21, miR-122, miR-155 have biomarker potential //Cardiovascular Diabetology. - 2023. - T. 22. - №. 1. - C. 260.

192. Nosalski R., Guzik T.J. Perivascular adipose tissue inflammation in vascular disease //British journal of pharmacology. - 2017. - T. 174. - №. 20. - C. 34963513.

193. Ormazabal V. et al. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease //Cardiovascular diabetology. - 2018. - T. 17. - C. 1-14.

194. Ouchi N. et al. Adipokines in inflammation and metabolic disease //Nature reviews immunology. - 2011. - T. 11. - №. 2. - C. 85-97.

195. Out R. et al. Combined deletion of macrophage ABCA1 and ABCG1 leads to massive lipid accumulation in tissue macrophages and distinct atherosclerosis at relatively low plasma cholesterol levels //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2008. - T. 28. - №. 2. - C. 258-264.

196. Palmisano G. et al. Characterization of membrane-shed microvesicles from cytokine-stimulated P-cells using proteomics strategies //Molecular & cellular proteomics. - 2012. - T. 11. - №. 8. - C. 230-243.

197. Panteleeva A. A. et al. Expression of genes encoding nuclear factors PPARy, LXRP, and RORa in epicardial and subcutaneous adipose tissues in patients with coronary heart disease //Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2021.

- T. 170. - C. 654-657.

198. Peng M. et al. Extracellular vesicles carrying proinflammatory factors may spread atherosclerosis to remote locations //Cellular and Molecular Life Sciences.

- 2022. - T. 79. - №. 8. - C. 430.

199. Pérez M.R., Medina-Gómez G. Obesity, adipogenesis and insulin resistance //Endocrinología y Nutrición (English Edition). - 2011. - T. 58. - №. 7. - C. 360369.

200. Pescador N. et al. Serum circulating microRNA profiling for identification of potential type 2 diabetes and obesity biomarkers //PloS one. - 2013. - T. 8. - №. 10. - C. e77251.

201. Petersmann A. et al. Definition, classification and diagnosis of diabetes mellitus //Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. - 2019. - T. 127.

- №. S 01. - C. S1-S7.

202. Pirahanchi Y., Sinawe H., Dimri M. Biochemistry, LDL Cholesterol. - 2018.

203. Poliakov A. et al. Structural heterogeneity and protein composition of exosome-like vesicles (prostasomes) in human semen //The Prostate. - 2009. - T. 69. - №. 2. - C. 159-167.

204. Pozniak T., Shcharbin D., Bryszewska M. Circulating microRNAs in medicine //International journal of molecular sciences. - 2022. - T. 23. - №. 7. -C. 3996.

205. Rader D.J. et al. The role of reverse cholesterol transport in animals and humans and relationship to atherosclerosis //Journal of lipid research. - 2009. - T. 50. - C. S189-S194.

206. Raffort J. et al. Circulating microRNAs and diabetes: potential applications in medical practice //Diabetologia. - 2015. - T. 58. - C. 1978-1992.

207. Rafieian-Kopaei M. et al. Atherosclerosis: process, indicators, risk factors and new hopes //International journal of preventive medicine. - 2014. - T. 5. - №. 8. - C. 927.

208. Ranalletta M. et al. Decreased atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor knockout mice transplanted with Abcg1-/- bone marrow

//Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2006. - T. 26. - №. 10. - C. 2308-2315.

209. Reiss A.B. et al. Exosomes in cardiovascular disease: from mechanism to therapeutic target //Metabolites. - 2023. - T. 13. - №. 4. - C. 479.

210. Richard A.J. et al. Adipose tissue: physiology to metabolic dysfunction //Endotext [Internet]. - 2020.

211. Ritchie M.E. et al. limma powers differential expression analyses for RNA-sequencing and microarray studies //Nucleic acids research. - 2015. - T. 43. - №. 7. - C. e47-e47.

212. Rodriguez-Acebes S. et al. Gene expression profiling of subcutaneous adipose tissue in morbid obesity using a focused microarray: distinct expression of cell-cycle-and differentiation-related genes //BMC medical genomics. - 2010. - T. 3. - C. 1-15.

213. Sacher S., Mukherjee A., Ray A. Deciphering structural aspects of reverse cholesterol transport: mapping the knowns and unknowns //Biological Reviews. -2023. - T. 98. - №. 4. - C. 1160-1183.

214. Safaei M. et al. A systematic literature review on obesity: Understanding the causes & consequences of obesity and reviewing various machine learning approaches used to predict obesity //Computers in biology and medicine. - 2021. - T. 136. - C. 104754.

215. Saltiel A.R., Kahn C.R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism //Nature. - 2001. - T. 414. - №. 6865. - C. 799-806.

216. Samandari N. et al. Influence of disease duration on circulating levels of miRNAs in children and adolescents with new onset type 1 diabetes //Non-coding RNA. - 2018. - T. 4. - №. 4. - C. 35.

217. Santovito D. et al. Plasma exosome microRNA profiling unravels a new potential modulator of adiponectin pathway in diabetes: effect of glycemic control //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2014. - T. 99. - №. 9. -C. E1681-E1685.

218. Sauter E.R. Exosomes in blood and cancer //Translational Cancer Research.

- 2017. - T. 6. - №. Suppl 8.

219. Seibert T.A. et al. Serum heat shock protein 27 levels represent a potential therapeutic target for atherosclerosis: observations from a human cohort and treatment of female mice //Journal of the American College of Cardiology. - 2013.

- T. 62. - №. 16. - C. 1446-1454.

220. Shi C. et al. The heat shock protein 27 immune complex enhances exosomal cholesterol efflux //Biomedicines. - 2020. - T. 8. - №. 8. - C. 290.

221. Shih A.Y., Sligar S.G., Schulten K. Maturation of high-density lipoproteins //Journal of The Royal Society Interface. - 2009. - T. 6. - №. 39. - C. 863-871.

222. Shtam T. et al. Evaluation of immune and chemical precipitation methods for plasma exosome isolation //Plos one. - 2020. - T. 15. - №. 11. - C. e0242732.

223. Skotland T. et al. An emerging focus on lipids in extracellular vesicles //Advanced drug delivery reviews. - 2020. - T. 159. - C. 308-321.

224. Skotland T. et al. Exosomal lipid composition and the role of ether lipids and phosphoinositides in exosome biology //Journal of lipid research. - 2019. - T. 60.

- №. 1. - C. 9-18.

225. Skotland T., Sandvig K., Llorente A. Lipids in exosomes: Current knowledge and the way forward //Progress in lipid research. - 2017. - T. 66. - C. 30-41.

226. Song M. et al. Adipocyte-derived exosomes carrying sonic hedgehog mediate M1 macrophage polarization-induced insulin resistance via Ptch and PI3K pathways //Cellular Physiology and Biochemistry. - 2018. - T. 48. - №. 4. - C. 1416-1432.

227. Spinetti G. et al. MicroRNA-15a and microRNA-16 impair human circulating proangiogenic cell functions and are increased in the proangiogenic cells and serum of patients with critical limb ischemia //Circulation research. -2013. - T. 112. - №. 2. - C. 335-346.

228. Steinberg D., Witztum J. L. Oxidized low-density lipoprotein and atherosclerosis //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2010. - T. 30. - №. 12. - C. 2311-2316.

229. Stepanian A. et al. Microparticle increase in severe obesity: not related to metabolic syndrome and unchanged after massive weight loss //Obesity. - 2013. -T. 21. - №. 11. - C. 2236-2243.

230. Subra C. et al. Exosomes account for vesicle-mediated transcellular transport of activatable phospholipases and prostaglandins [S] //Journal of lipid research. -2010. - T. 51. - №. 8. - C. 2105-2120.

231. Sung K.C. et al. Metabolic markers associated with insulin resistance predict type 2 diabetes in Koreans with normal blood pressure or prehypertension //Cardiovascular diabetology. - 2016. - T. 15. - C. 1-8.

232. Tavoosi Z. et al. Cholesterol transporters ABCA1 and ABCG1 gene expression in peripheral blood mononuclear cells in patients with metabolic syndrome //Cholesterol. - 2015. - T. 2015. - №. 1. - C. 682904.

233. Thomou T. et al. Adipose-derived circulating miRNAs regulate gene expression in other tissues //Nature. - 2017. - T. 542. - №. 7642. - C. 450-455.

234. Tirthani E., Said M.S., Rehman A. Genetics and obesity. - 2021.

235. Treiber T., Treiber N., Meister G. Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways //Nature reviews Molecular cell biology. - 2019. - T. 20. - №. 1. - C. 5-20.

236. Tsubakio-Yamamoto K. et al. Adiponectin prevents atherosclerosis by increasing cholesterol efflux from macrophages //Biochemical and biophysical research communications. - 2008. - T. 375. - №. 3. - C. 390-394.

237. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 //Bmj. - 1998. - T. 317. - №. 7160. - C. 703-713.

238. Van Eck M. et al. Leukocyte ABCA1 controls susceptibility to atherosclerosis and macrophage recruitment into tissues //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002. - T. 99. - №. 9. - C. 6298-6303.

239. Van Eck M. et al. Macrophage ATP-binding cassette transporter A1 overexpression inhibits atherosclerotic lesion progression in low-density lipoprotein receptor knockout mice //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2006. - T. 26. - №. 4. - C. 929-934.

240. Vegiopoulos A., Rohm M., Herzig S. Adipose tissue: between the extremes //The EMBO journal. - 2017. - T. 36. - №. 14. - C. 1999-2017.

241. Vincent V. et al. ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) expression in adipose tissue and its modulation with insulin resistance in obesity //Diabetes, metabolic syndrome and obesity: targets and therapy. - 2019. - C. 275-284.

242. Wajchenberg B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome // Endocrine reviews. - 2000. - 21. - N 6. - P. 697-738.3

243. Wang F. et al. Insulin resistance adipocyte-derived exosomes aggravate atherosclerosis by increasing vasa vasorum angiogenesis in diabetic ApoE-/- mice //International journal of cardiology. - 2018. - T. 265. - C. 181-187.

244. Wang L. et al. MicroRNA expression profiles in the subcutaneous adipose tissues of morbidly obese Chinese women //Obesity Facts. - 2021. - T. 14. - №. 1. - C. 78-92.

245. Wang Y. et al. Comparison of plasma exosome proteomes between obese and non-obese patients with type 2 diabetes mellitus //Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity. - 2023. - C. 629-642.

246. Weisberg S.P. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue //The Journal of clinical investigation. - 2003. - T. 112. - №. 12. -C. 1796-1808.

247. Welsh J.A. et al. Minimal information for studies of extracellular vesicles (MISEV2023): From basic to advanced approaches //Journal of extracellular vesicles. - 2024. - T. 13. - №. 2. - C. e12404.

248. WHO, Obesity and overweight. World Health Organization; 2013.

249. Wong E. et al. The role of obesity duration on the association between obesity and risk of physical disability //Obesity. - 2015. - T. 23. - №. 2. - C. 443447.

250. Xie D. et al. Effect of adipose-derived exosome and exosomal miRNA on glycolipid metabolism //Clinical and Translational Discovery. - 2022. - T. 2. - №. 3. - C. e134.

251. Xie Z. et al. Adipose-derived exosomes exert proatherogenic effects by regulating macrophage foam cell formation and polarization //Journal of the American Heart Association. - 2018. - T. 7. - №. 5. - C. e007442.

252. Xu P., Zhai Y., Wang J. The role of PPAR and its cross-talk with CAR and LXR in obesity and atherosclerosis //International journal of molecular sciences. -2018. - T. 19. - №. 4. - C. 1260.

253. Yang Z. et al. Serum miR-23a, a potential biomarker for diagnosis of prediabetes and type 2 diabetes //Acta diabetologica. - 2014. - T. 51. - C. 823-831.

254. Ying W. et al. Adipose tissue macrophage-derived exosomal miRNAs can modulate in vivo and in vitro insulin sensitivity //Cell. - 2017. - T. 171. - №. 2. -C. 372-384. e12.

255. Yu B.L., Zhao S.P., Hu J.R. Cholesterol imbalance in adipocytes: a possible mechanism of adipocytes dysfunction in obesity //obesity reviews. - 2010. - T. 11.

- №. 8. - C. 560-567.

256. Yu X.H. et al. Foam cells in atherosclerosis //Clinica chimica acta. - 2013.

- T. 424. - C. 245-252.

257. Yuana Y. et al. Cryo-electron microscopy of extracellular vesicles in fresh plasma //Journal of extracellular vesicles. - 2013. - T. 2. - №. 1. - C. 21494.

258. Yvan-Charvet L. et al. Combined deficiency of ABCA1 and ABCG1 promotes foam cell accumulation and accelerates atherosclerosis in mice //The Journal of clinical investigation. - 2007. - T. 117. - №. 12. - C. 3900-3908.

259. Zabeo D. et al. Exosomes purified from a single cell type have diverse morphology //Journal of extracellular vesicles. - 2017. - T. 6. - №. 1. - C. 1329476.

260. Zampetaki A. et al. Plasma microRNA profiling reveals loss of endothelial miR-126 and other microRNAs in type 2 diabetes //Circulation research. - 2010. -T. 107. - №. 6. - C. 810-817.

261. Zhan R. et al. Heat shock protein 70 is secreted from endothelial cells by a non-classical pathway involving exosomes //Biochemical and biophysical research communications. - 2009. - T. 387. - №. 2. - C. 229-233.

262. Zhang Y. et al. Exosomes: biogenesis, biologic function and clinical potential //Cell & bioscience. - 2019. - T. 9. - C. 1-18.

263. Zhao Y. et al. Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells relieve acute myocardial ischemic injury //Stem cells international. -2015. - T. 2015. - №. 1. - C. 761643.

264. Zheng C. et al. Local proliferation initiates macrophage accumulation in adipose tissue during obesity //Cell death & disease. - 2016. - T. 7. - №. 3. - C. e2167-e2167.

265. Zhou H. et al. Determinants of leukocyte adenosine triphosphate -binding cassette transporter G1 gene expression in type 2 diabetes mellitus //Metabolism. - 2008. - T. 57. - №. 8. - C. 1135-1140.