Состояние минеральной плотности костной ткани у больных рассеянным склерозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Хачанова, Наталья Валерьевна

• Хачанова, Наталья Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хачанова, Наталья Валерьевна

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Современные представления о рассеянном склерозе 10 1.1.1 .Эпидемиология и этиология рассеянного склероза

1.1.2. Патогенез рассеянного склероза

1.1.3. Патоморфология рассеянного склероза 16 1.1 АКлиника и диагностика рассеянного склероза.

1.2. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: кортикостероидная терапия.

1.3. Рассеянный склероз и витамин D 27 1.3.1 .Предполагаемая роль витамина D, как фактора внешней среды, в этиологии рассеянного склероза. 27 1.3.2. Иммуномодулирующие свойства витамина D и его возможная роль в патогенезе рассеянного склероза

1.4. Вторичный остеопороз

1.4.1 .Проблема вторичного остеопороза в неврологии

1.4.2. Рассеянный склероз и остеопороз

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристики групп больных

2.2. Клинические характеристики больных

2.3. Характеристика инструментальных методов обследования

2.3.1. Денситометрическое обследование

2.3.2. Магнитно-резонансное обследование

2.4. Характеристика методов обследования крови

2.5. Анализ среднесуточного потребления кальция

2.6. Статистическая обработка материала

Глава 3, Результаты исследования

3.1. Клинические характеристики всей группы больных

3.2. Результаты денситометрического обследования больных

3.3. Сравнительный анализ групп больных, получавших и не получавших кортикостероидную терапию

3.4. Сравнительный анализ групп больных с остеопенией и без остеопении в различных отделах скелета

3.5. Анализ частоты переломов у больных PC

3.6. Биохимические характеристики крови 62 3.7 Анализ количества кальция, потребляемого с пищей в сутки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние минеральной плотности костной ткани у больных рассеянным склерозом»

Рассеянный склероз (PC) - это воспалительное заболевание центральной нервной системы, приводящее к ранней прогрессирующей нетрудоспособности преимущественно лиц молодого возраста. Среди демиелинизирующих заболеваний PC встречается наиболее часто (Гусев Е.И. и соавт.,1997; Завалишин И.А. и соавт.,2000). С 90-х годов стали накапливаться данные о наличии новых тенденций в современной эпидемиологии PC, при этом большинство исследователей отмечают увеличение частоты встречаемости демиелинизирующих заболеваний, особенно PC. По результатам ряда исследований можно отметить увеличение до 7-10 % доли больных с достоверным PC, когда первые симптомы заболевания манифестировали до 16 лет (Bulman D.E.,1992; Compston А., 1994; Granieri Е.,1995; Kurtzke J.F.,1995; Завалишин И.А., 2000; Бойко А.Н.,2001; Гусев Е.И. и соавт., 2003). В качестве основных причин последних тенденций могут выступать как истинное увеличение заболеваемости, так и медико-социальные факторы, такие как увеличение средней продолжительности жизни больных из-за повышения возможностей патогенетического лечения, улучшение качества диагностики и постановка диагноза на самых ранних стадиях заболевания, а также принятие стандартизованных методов проведения описательных эпидемиологических исследований, которые способствуют точному и систематическому сбору информации.

Общепринятым считается мнение, что PC является мультифакторным заболеванием, в развитии которого важную роль играют внешнее воздействие (например, вирусная инфекция), наследственная предрасположенность, а также неизвестные пока географические факторы (Kurtzke J.F.,1993; Гусев Е.И.,2004), В последнее время все большее внимание уделяется участию единой нейроиммунологической системы в генезе аутоиммунных заболеваний (Демина T.Jl.,1992; Гусев Е.И. и соавт.,1995; Xiao В.G.,1998). Патогенез PC складывается из комплекса иммунопатологических и патохимических реакций. Наиболее значимыми из них считаются: активация клона миелин-специфичных Т-клеток, миграция активированных Т-лимфоцитов через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), повышенная продукция Thl-хелперами провоспалительных цитокинов, экспрессия молекул адгезии и главного комплекса гистосовместимости (HLAсистемы) второго класса микроглией мозга и эндотелием ГЭБ, активация макрофагов и продукция антител к антигенам миелина, активация протеолитических ферментов, синтетазы N0 с повышением продукции N0 и других субстанций, токсичных для миелина и нервных волокон (Warren I.S. et al.,1990; Cannella B.,Raine C.S.,1995; Беляева И.А.,2000; Завалишин И.А. и соавт.,2000). На выраженность иммуновоспалительных реакций влияют: проницаемость ГЭБ, особенности иммунорегуляторных систем индивидуума (нейроиммуноэндокринные, в том числе метаболизм витамина D), связанные с индивидуальными иммуногенетическими особенностями пациента.

Большое значение в развитии демиелинизирующих заболеваний придается реакции глии, которая проявляется гибелью олигодендроцитов не только в области бляшки, но и в неизмененном белом веществе (Mews I. et al.,1998; De Stefano et al,,1999; Завалишин И.А. и соавт.,2000; Гусев Е.И. и соавт.,2001; Lassman Н. et al.,2002;).

В большинстве случаев PC имеет типичное ремиттирующее течение с обострениями. Со временем заболевание переходит в фазу вторичного прогрессирования, когда неврологический дефицит неуклонно нарастает, однако обострения могут сохраняться. Лишь в 10-15% случаев PC заболевание неуклонно прогрессирует с самого начала болезни. Более половины больных уже через 10 лет болезни имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет - более 50% испытывают трудности в самостоятельном передвижении, а через 20 лет - проблемы в самообслуживании.

Лечение в активной стадии заболевания направлено на уменьшение продолжительности обострения и выраженности неврологических симптомов. Для лечения обострений традиционно применяются кортикостероидные гормоны, изучение эффективности которых при PC проводилось более 10 лет назад (Troiano R. et al.,1987; Beer S. et al.,1991; Kupersmith M.J. et al.,1994). Иммуносупрессивное, противовоспалительное и противоотечное действие стероидов способствует регрессу аутоиммуновоспалительных изменений в мозге и снижению проницаемости ГЭБ. Ремиттирующий характер течения заболевания обуславливает необходимость проведения многократных курсов стероидной терапии у больных PC. Известно, что длительное применение кортикостероидов ведет к развитию стероидного остеопороза (ОП).

Остеопороз относят сегодня к ведущим заболеваниям человека, таким как рак, инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть. Это связано не только с его высокой распространенностью, но и с тяжестью исхода - возникновением переломов. Самое серьезное осложнение ОП - перелом проксимального отдела бедра, с которым связаны самые большие показатели смертности, инвалидности и медицинской стоимости. Показатели смертности после первого года составляют от 12 до 40%, особенно высока смертность в течение первых 6 месяцев после перелома, которая на 5-20% выше по сравнению с лицами того же возраста без переломов (Беневоленская Л.И.,2004).

Начиная с 80-х годов, стали накапливаться сведения о том, что у пациентов с PC с параплегией и нарушениями чувствительности возникают переломы бедренной кости (Cocksedge S.,1984). Состояние костной ткани при PC изучено недостаточно. Изучение влияния курсов стероидной терапии на состояние костной ткани, причин и механизмов возникновения переломов костей, а также особенностей клинического проявления остеопороза у данной категории больных проводилось в ограниченном числе исследований (Stenager Е. et al.,1991; Troiano R. et al.,1992; Formica C. et al.,1997; Cosman F. et al.,1998). Прогрессирующее ограничение физической активности, нарушения координации с частыми падениями, сопутствующая лекарственная терапия и, возможно, генетически детерминированные особенности функционирования D-эндокринной системы диктуют необходимость исследования состояния костной системы у больных с PC, а также выделения групп больных с повышенным риском переломов костей. Все это обуславливает актуальность темы данного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучить состояние костной ткани и влияние кортикостероидной терапии на минеральную плотность кости у больных рассеянным склерозом в зависимости от возраста, активности болезни, длительности заболевания и разной степени инвалидизации.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Провести исследование состояния костной ткани у больных рассеянным склерозом с различными клиническими характеристиками болезни.

2. Изучить влияние активности болезни, длительности заболевания и степени инвалидизации на состояние минеральной плотности костной ткани.

3. Изучить влияние курсов кортикостероидной терапии на состояние минеральной плотности костной ткани у больных, получавших патогенетическую терапию.

4. На основании полученных данных выявить группу риска развития остеопороза среди больных рассеянным склерозом, наметить пути и методы коррекции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Комплексное клинико-денситометрическое обследование пациентов с PC показало, что более 60% обследованных больных имеют низкие значения минеральной плотности костной ткани (по критерию ВОЗ - остеопения) в поясничном отделе позвоночника и/или в шейке бедра. В результате проведенного анализа было показано, что наиболее значимым фактором, влияющим на минеральную плотность, является уровень инвалидизации пациента. Установленная связь носит обратную корреляционную зависимость.

Анализ связи клинических симптомов болезни с минеральной плотностью костной ткани у больных PC установил, что прогностически неблагоприятными являются двигательные расстройства, обусловленные сочетанием умеренной мозжечковой и пирамидной недостаточности с нарушениями равновесия при ходьбе. Установлено, что активность течения заболевания и длительность болезни не влияют на костную массу у больных PC.

Выявлено, что на минеральную плотность в шейке бедра достоверно влияет весовая нагрузка, оказываемая на опорно-двигательный аппарат при поддержании вертикальной позы. У пациентов с высоким уровнем инвалидизации снижение МПКТ в шейке бедра вероятно связано с изменением вектора силы тяжести относительно вертикальной оси тела и снижением динамической силовой нагрузки на бедренную кость. Установлено, что у больных PC потеря костной массы в шейке бедра начинается раньше, чем в поясничном отделе позвоночника.

Впервые в работе показано, что многократные курсы глюкокортикостероидной терапии в интермиттирующем режиме в пульс-дозах не оказывают стойкого супрессорного эффекта на костную массу у больных рассеянным склерозом и не вызывают ее стойкого снижения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Проведенные исследования позволили установить, что пациенты с PC относятся к группе риска развития остеопороза. В работе доказано, что среди механизмов, лежащих в основе остеопенического синдрома при PC, можно отметить прогрессирующее ограничение физической активности, связанное с постепенным нарастанием инвалидизации больного. Двигательные расстройства, обусловленные мозжечковым и/или пирамидным синдромами, низкая масса тела и уровень инвалидизации по шкале EDSS 4,0 и более балла являются прогностически неблагоприятными факторами, ассоциирующимися с потерей минеральной плотности в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра. Пациенты с установленными факторами риска развития ОП нуждаются в динамическом денситометрическом обследовании и ранней профилактике ОП.

Установлено, что интермиттирующий характер кортикостероидной терапии в пульс-дозах, применяемой традиционно для лечения обострений PC, не вызывает снижения костной массы у больных PC. Куммулятивная доза метилпреднизолона менее 10 ООО мг, полученная пациентом в режиме пульс-терапии, не приводит к потере костной массы у больных PC. Более высокие дозы стероидов способствуют ее снижению, однако, эта связь не носит линейной зависимости.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Хачанова, Наталья Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Комплексное клинико-денситометрическое обследование больных PC выявило взаимосвязь показателей неврологического статуса и минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра. У 61% обследованных больных PC, в клинической картине заболевания которых преобладали двигательные нарушения, выявлены низкие значения минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и/или в шейке бедра.

2. В структуре двигательных нарушений у больных PC наиболее значимыми клиническими симптомами для развития остеопороза являются туловищная атаксия независимо от наличия или отсутствия атаксии конечностей, а также умеренные или выраженные пирамидные расстройства в обеих нижних конечностях, ведущие к значительному ограничению двигательной активности, поддержания вертикальной позы и способности к самостоятельному передвижению больного.

3. Больные PC составляют группу риска развития остеопороза. Двигательные расстройства, обусловленные мозжечковым и/или пирамидным синдромами, низкая масса тела и уровень инвалидизации по шкале EDSS 4,0 и более балла являются прогностически неблагоприятными факторами, ассоциирующимися с потерей минеральной плотности в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра у больных рассеянным склерозом. Значение минеральной плотности костной ткани обратно пропорционально уровню инвалидизации по шкале EDSS. Длительность заболевания, возраст начала болезни, тип течения, частота обострений в год и темпы прогрессирования болезни не влияют на состояние костной массы у больных PC.

4, Снижение костной массы в шейке бедра у больных PC развивается при более низком уровне инвалидизации и начинается раньше, чем в поясничном отделе позвоночника. Масса тела больного достоверно влияет на минеральную плотность в шейке бедра, связь между указанными параметрами носит статистически значимую прямую линейную зависимость.

5. Интермиттирующий режим глюкортикостероидной терапии, применяемый при лечении обострений PC, не оказывает стойкого супрессорного эффекта на костную массу у больных рассеянным склерозом. Между минеральной плотностью костной ткани в исследованных областях скелета и куммулятивной дозой стероидов имеется функциональная связь. Куммулятивная доза менее 10 ООО мг, полученная пациентом в режиме пульс-терапии, не приводит к потере костной массы у больных PC. Более высокие дозы стероидов способствуют ее снижению, однако, эта связь не носит линейной зависимости. Вид кортикостероидного препарата и способ его введения не влияют на степень снижения костной массы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется пациентам с умеренно-выраженными двигательными расстройствами, обусловленными сочетанием мозжечково-пирамидной симптоматики, нарушением равновесия при ходьбе, уровнем инвалидизации 4,0 балла и более по шкале EDSS и низкой массой тела проводить денситометрическое обследование поясничного отдела позвоночника и шейки бедра.

2. При объективизации снижения костной массы в исследуемых областях скелета и наличии тенденции к быстрому нарастанию уровня инвалидизации проводить динамическое денситометрическое обследование 1 раз в год.

3. Пациентам с уровнем инвалидизации более 6,5 баллов целесообразно назначать профилактическое лечение, включающее диету, богатую кальцием или прием кальцийсодержащих препаратов, лечебную гимнастику, использование приспособлений, позволяющих поддерживать вертикальную позу, выполнение простых физических нагрузок.

4. Пациентам, с нарастающим парезом конечностей или мозжечковой атаксией, приводящих к выраженным затруднениям при ходьбе, стремиться как можно дольше сохранять вертикальную позу, используя трость или помощь другого человека при ходьбе, и не торопиться пользоваться инвалидным креслом. Пациенты, утратившие способность к самостоятельной ходьбе должны стремиться большую часть времени проводить сидя.

5. В период проведения кортикостероидной терапии целесообразно назначать препараты кальция, поскольку потребление его с пищей снижено у больных PC.

6. Для стимуляции эндогенного синтеза витамина D рекомендуется ежедневное пребывание на солнце не более 30 минут, при этом достаточной является экспозиция кистей рук и лица.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хачанова, Наталья Валерьевна, 0 год

1. Алексеева Т.Г., Бойко А.Н. Гусев Е.И. Спектр нейропсихологических изменений при рассеянном склерозе. Ж. Неврологии и Психиатрии,2000; 11:15-20.

2. Андреевский Т.В., Судомоина М.А., Бойко А.Н., Фаворова О.О. Генетика рассеянного склероза. В кн.: Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Под редакцией Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. Москва, 2004; с.43-59.

3. Беляева И.А. Клинико-иммунохимическая характеристика ремиттирующего и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза. // Дисс. Докт. Мед. Наук., М.-2000.

4. Бойко А.Н., Быкова О.В., Маслова О.И. и соавт. Рассеянный склероз у детей (данные литературы и результаты собственных клинико-томографических и иммуногенетических исследований). Российский педиатрический журнал, 2001;1:26-30.

5. Бархатова В.П. Патофизиология демиелинизирующего процесса. В кн.: Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. М., 2000: 185203.

6. Беневоленская Л.И., Насонов Е.Л. Патогенез остеопороза. В: Руководство поостеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской., Москва, Бином: 2003; 77-104.

7. Батышева Т.Т., Бойко А.Н., Скворцов Д.В. и соавт. Функциональные изменения походки у больных рассеянным склерозом по даннымбиомеханических исследований. Ж. Невр Псих. Спецвыпуск №2 (Рассеянный склероз) 2003; 76-79.

8. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз. М., "Нефть и газ"; 1997, 463с.

9. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. Издательство ООО "Губернская Медицина", 2001; 5-17.

10. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и соавт. Эпидемиологические исследования рассеянного склероза. Методические рекомендации № 2003/82., Москва, 2003; 4-32.

11. ГусевЕ.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., Пинегин Б.В. роль монокинов в патогенезе рассеянного склероза. Иммунология 1995, 4:58-63.

12. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Смирнова Н.Ф.и соавт. Факторы риска развития рассеянного склероза в Московской популяции. I. Экзогенные факторы риска. Ж. Неврологии и Психиатрии, 1999; 5: 32-40.

13. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Патоморфологня рассеянного склероза и родственных ему демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. В кн.: Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. М., 2000: 284-336.

14. Давыдовская М.В., Демина T.J1. Ремиелинизация при рассеянном склерозе. В кн.: Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Руководство для врачей. Под ред. Гусева Е.И., Завалишина И.А., Бойко А.Н., Москва, 2004; 121-139.

15. Демина T.J1. Клинико-иммунологическое изучение больных рассеянным склерозом и вопросы патогенетической терапии. //Дисс. Докт. Мед. Наук.М., 1992.

16. Джон Ф. Лейкок, Питер Г. Вайс. Регуляция кальциевого обмена; кости и нарушения их метаболизма. В кн.: Основы эндокринологии; Москва, 2000; с.311-352.

17. Жирнова И.Г. Иммунопатологические реакции. I. Вопросы теории демиелинизирующего процесса. В кн: Рассеянный склероз. Избранные вопросы из практики. Под ред. Завалишин И.А., Головкин В.И., М. 2000; 11 -59.

18. Завалишин И.А., Головкин В.И. Рассеянный склероз. Избранные вопросы из практики. М. 2000, 640с.

19. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Рассеянный склероз: основные аспекты патогенеза. В кн.: Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Руководство для врачей. Под ред. Гусева Е.И., Завалишина И.А., Бойко А.Н., Москва, 2004;с.60-74.

20. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Рассеянный склероз: современные аспекты этиологии и патогенеза. Ж. Неврологии и Психиатрии, Спецвыпуск Рассеянный склероз, 2003; 2: 10-17.

21. Кожова И.И., Берденников В.В., Бардымов В.В. и соавт. К вопросу о демиелинизирующих заболеваниях в Иркутсткой области. В: Материалы пленума правления Российского общества неврологов, сентябрь 1992, Иркутск 1992:119-121.

22. Кеттайл В.М., Арки Р. А, Патофизиология эндокринной системы. СПб.-М.:" Невский Диалект" "Издательство БИНОМ", 2001; -336 с.

23. Лабунский Д.А., Чехонин В.П., Иванова-Смоленская И.В. и соавт. Специфические белки нервной ткани и антитела к ним при наследственных прогрессирующих поражениях мозжечковых структур. Нейроиммунология на пороге XXI века. С.-Петербург, 1993:83-87.

24. Марков Д.А., Леонович А.Л. Рассеянный склероз. Москва, Медицина, 1976.

25. МакДональд В.Я., Фазекас Ф., Томпсон А.Д. Диагностика рассеянного склероза. Ж. Неврологии и Психиатрии, Спецвыпуск Рассеянный склероз, 2003; 2: 4-9.

26. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов. В кн.: Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской., Москва, Бином: 2003; 10-53.

27. Мякоткин В.А., Беневоленская Л.И. Генетические аспекты остеопороза. В: Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской., Москва, Бином: 2003; 106-130.

28. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. М., "СТИН", 1997; 429 с.

29. Насонов Е.Л. Общая характеристика и механизмы действия ГК. Русский Медицинский Журнал 1999; Том 7 (8): 364-370.

30. Насонов Е.Л. Стероидный остеопороз. Русский Медицинский Журнал 1999; Том 7 (8): 377-384.

31. Оганов B.C. Остеопенический синдром при дефиците механической нагрузки. В кн.: Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской., Москва, Бином: 2003; 442-468.

32. Петров Р.В. Иммунология и ммуногенетика. М., Медицина, 1976; 338с.

33. Пронин И.Н., Беляева И.А., Бойко А.Н. и соавт. Диагностические и прогностические возможности магнитно-резонансной томографии при рассеянном склерозе. Ж. Неврологии и Психиатрии, Спецвыпуск Рассеянный склероз, 2003; 2:18-24.

34. Смирнов А.В. Денситометрия костной ткани. В: Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской. Москва, Бином: 2003; 132-151.43,4445,4647,48,49,50,51,52,53,54,55,56,

35. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. D-гиповитаминоз и патогенез ОП. Москва, 2002; с. 256-261.

36. Achiron A., Barak Y., Miron S. Alfacalcidol treatment in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2003; 26:53.

37. Beck R.W., Kupersmith M.J., Cleary P.A. et al. Fellow eye abnormalities in acute unilateral optic neuritis. Ophthalmology 1993; 100: 691-698.

38. Beck R.W., Cleary P.A., Anderson M.M. et al. A randomized, controlled trial of corticosteriods in the treatment of acute optic neuritis. New Engl J Med 1992; 326:581-588.

39. Beck R.W., Cleary P.A., trobe J.D. et al. The effect of corticosteriods for acute optic neuritis on subsequent development of multiple sclerosis. N Engl J Med 1993;329:1764-1769.

40. Brenner T.6 Gallily R., Bohen A. et al, Involvment of nitric oxide and tumor necrosis factor -a in central nervous systen demyelination and inflammation. In: Frontiers in multiple sclerosis. Abramsky O., Ovadia H. (eds.), Martin Dunitz 1997;121-127.

41. Beer S, Kesselring J. Steriodtherapie bei Multipler Sklerose. Schweiz Med Wschr (abstract), 1991; 121:961-969.

42. Barnes D., Hughes R.A.C. Oral versus intravenous corticosteroids in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet., 1997; 349:1697.

43. Barnes D., McDonald W.I. The ocular manifestations of multiple sclerosis. 2. Abnormalities of eye movements. J Neurol Neurosurg Psychiat 1992; 55: 863868.

44. Bates C., Cartlidge NEF., French J.M. et al. A double-blind controlled trial of long chain n-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52:18-22.

45. Bastianello S., Pichiecchio A., Spadaro M et al. Atypical multiple sclerosis: MRI findings and differential diagnosis. Neurol Sci 2004; 25: S356-360.

46. Barkhof F., Filippi M., Miller D.H. et al. Comparison of MR imaging criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997; 120:2059-2069.

47. Barkhof F., Filippi M., Losseff N. et al. Towards specific magnetic resonance imaging criteria in early diagnosis of multiple sclerosis. J Neurology 1995; 45 (suppl 4): A 398.

48. Barkhof F., Hommes O.R., Scheltens P. et al. Quantitative MRI changes in gadolinium-DTPA enhancement after high dose intravenous methylprednisolone in multiple sclerosis. Neurology 1991; 41:1219-1222.

49. Barkhof F., Scheltens P., Frequin S.T, et al. Relapsing-remetting multiple sclerosis: sequential enhanced MR imaging vs clinical findings in determining disease activity. Am J Roentgnol 1992; 159:1041-1047.

50. Barkhof F., Tas M.W., Frequin STFM et al. Limited duration of the effect of methylprednisolone on changes on MRI in multiple sclerosis. Neuroradiology 1994; 36:382-387.

51. Bhalla A.K., Amento E.P., Serog B. et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D inhibits antigen-induced T cell activation. J Immunol 1984; 133: 1748-54.

52. Bernard C.C.A., Mandel Т., Mackay I.R. Experimental models of human autoimmune disease: overview and prototypes. The Autoimmune Disease II. Eds. N.R. Rose, I.R. Mackay. Academic Press: San Diego, 1992; p.47-106.

53. Bemelmans B.L., Hommes O.R., van Kerrebroeck P.E. et al. Evidence for early lower urinary tract dysfunction in clinically silent multiple sclerosis. J Urol 1991; 145: 1219-1224.

54. Biering-Sorensen F., Bohr H.H., Schaadt O.P. Longitudinal study of bone mineral content in the lumbar spine, the forearm and the lower extremities after spinal cord injury. Eur J Clin Invest 1990; 20:330-335.

55. Brandi D.W., Golge G., Greenwald M. et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: across-sectional study. Steroids 1991; 56:518-523.

56. Brosnan C.F., Cannella В., Battistini L. et al. Cytokines localisation in multiple sclerosis lesions: correlation with adhesion molecule expression and reactive nitrogen species. Neurology 1995; 45 (suppl 6): S16-S21.

57. Bulman D.E., Ebers D.C. The geography of sclerosis reflects genetic susceptibility. J Trop G. Neurol 1992; 2:66-72.

58. Burnham J. A., Wright R.R., Dreisbach J. et al. The effect of high-dose steroids on MRI gadolinium enhancement in acute demyelinating lesions. Neurology 1991; 41:1349-1354.

59. Boumpas D.T., Chrousos G.P., wilder R.L. et al. Glucocorticoid Therapy for Immune-mediated Diseases: Basic and Clinical Correlates. Ann Int Med 1993; 119:1198-1208.

60. Carrigan D.R., Knox K.K. Human herpesviruses and multiple sclerosis. Mult Scler 1997; 3:390-394.

61. Cantorna M., Hayes C., DeLuca H. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 is a positive regulator for the two anti-encephalitogenie cytokines TGF betal and IL-4. J of Immunol 1998; 160: 5314-5319.

62. Cannella В., Raine C.S. The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions. Ann Neurol 1995; 37(4): 424-435.

63. Colosimo C., Millefiorini E., Grasso E. et al. Fatigue in multuple sclerosis is associated with specific clinical features. Acta Neurol. Scand. 1995; 92: 353-355.

64. Compston A., Sadovnick A.D. Epidemiology and genetics of multiple sclerosis. Curr Op Neurol Neurosurg 1992; 5:175-182.

65. Compston D.A.S. Genetic epidemiology of multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psych. 1997; 62:553-561.

66. Compston A. The epidemiology of multiple sclerosis: principles, achievements, and recommendations. Ann Neurol 1994; 36 (suppl 2): S211-217.

67. Cohen M.M., Lessell S., Wolf P.A. A prospective study of the risk of developing multiple sclerosis in uncomplicated optic neuritis. Neurology 1979; 29: 208-213.

68. Crockard A.D., Treacy M.T., Droogan A.G. et al. Transient immunomodulation by intravenous methylprednisolone treatment of multiple sclerosis. Mult. Scler.1995; 1:20-24.

69. Cocksedge S., Freestone S., Martin J.F. Unrecognized femoral fractures in patients with paraplegia due to multiple sclerosis. Br Med J (Clin Res Ed.) 1984; 289 (6440): 309.

70. Cosman F., Nieves J., Komar L. et al. Fracture history and bone loss in patients with MS. Neurology 1998; 51: 1161-1165.

71. Chapurlat R.D., Garnero P., Sornay-Rendu E. et al. Longitudinal study of bone loss in pre- and perimenopausal women: evidence for bone loss in perimenopausal women. Osteopor Int., 2000; 11(6): 493-498.

72. Changlai S.P., kao C.H. Bone mineral density in patients with spinal cord injures. Nucl Med Commun 1996; 17:385-388.

73. Chiu K.Y., Pun W.K., Luk K.D. et al. A prospectve study on hip fractures in patients with previous cerebrovascular accidents. Injury 1992; 23:297-299.

74. Citron J.T., Ettinger В., Genant H.K. Spinal bone mineral loss in estrogen-repleted, calcium-repleted premenopausal women. Osteopor Int., 1995; 5:228-233.

75. Cummings S.P., Kesley J.L., Nevitt M.C. et al. Epidemiology of osteoporosis and osteoporotic fractures. Epidem Rev 1985; 7:178-208.

76. Davenport C.B. Multiple sclerosis from the standpoint of geographic distribution and race. Arch Neurol Psychiat 1922; 8:51-58.

77. De Stefano N., Narayanan S., Pelletier D., et al. Evidence of early axonal damage in patients with multiple sclerosis. Neurology 1999; 52: A 378.

78. De Stefano N., Narayanan S., Francis G.S. et al. Evidence of early axonal damage in the early stages of multiple sclerosis and its relevance to disability. Arch Neurol 2001; 58:65-70.

79. Dean G. Annual incidence, prevalence and mortality of multiple sclerosis in white South Africa born and in white immigrants to South Africa. Br Med J. 1967, 1:724.

80. Dean G., Elian M. Motor neuron disease and multiple sclerosis mortality in Australia, New Zeland and South Africa compared with England and Wales. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56:633-637.

81. Dean G. serendipidity and multiple sclerosis epidemiology. In: Firnhaber W., Lauer K.(eds). Multiple sclerosis in Europe: an epidemiological update. Darmstadt: Leuchtturm-Verlag/LTV Press, 1994:28-40.

82. Desai K., Ribbans W.J., Taylor G.J. Incidence of five common fracture types in an institutional epileptic population. Injury 1996; 27:97-100.

83. Durelli L., Cocito D., Riccio A., et al. High-dose intravenous methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis: clinical-immunologic correlations. Neurology 1986; 36:238-243.

84. Dworkin R.H., Bates D., Millar J.D. et al. Linoleic acid and multiple sclerosis: A reanalysis of three double-blind trials. Neurology 1984; 34:1441-1445.

85. Demirel G., yilmaz I.I., Paker N. et al. Osteoporosis after spinal cord injury. Spinal Cord 1998; 36:822-825,

86. Dequeker J., Declerck К., Van Cleemput J. Role of Alfacalcidol in corticoid-induced osteoporosis. Autoimmune diseases and organ transplantationt on bone quality and immunomodulation. ILAR Congress of Rheumatology, Singapore, 1997;Proceedings: 407-410.

87. Ebers G.C., Sadovnick A.D. The geographic distribution of multiple sclerosis: a review. Neuroepidemiology 1993; 12 (suppll):l-5.

88. Ebers G.C., Sadovnick A.D. The role of genetic factors in multiple sclerosis susceptibility. J Neuroimmunol 1994; 54:1-17.

89. Ebers G.C., Dyment D.A. Genetics of multiple sclerosis. Seminars in Neurology. 1998; 18:295-299.

90. Ehrenteil O.F., Shulman M.H., Alexander R. Role of food allergy in multiple sclerosis. Neurology 1952; 2:412-426.

91. Fujinami R.S., Oldstone MB. Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin basic protein and virus: Mechanosm for autoimmunity. Science 1985; 230:1043-1045.

92. Francis G.S., Evans A.C., Arnold D.L. Neuroimaging in multiple sclerosis. Neurologic Clinics 1995; 13: 147-171.

93. Filippi M., Capra R., Campi A. et al. Triple dose of gadolinium-DTPA and delay MRI in patients with benign multiple sclerosis. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:526-530.

94. Filipovic S.R., Drulovich J., Stojsavljevic N. et al. The effect of high dose intravenous methulprednisolone on event-related potentials in patients with multiple sclerosis. J. Neurol. Sci.1997; 152:147-153.

95. Findling J.W., Adams N.D., Lemann J. et al. Vitamin D metabolities and parathyreoid hormone in Cushing's syndrome: relationship to calcium and phosphorus homeostasis. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54:1039-1044.

96. Francis D.A., Compston D.A., Batchelor J.R. et al. A reassessment of the risk of multiple sclerosis developing in patients with optic neuritis after extended follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiat 1987; 50: 758-765.

97. Frequin STFM, Lamers KJB, Barkhof F. et al. Follow-up study of MS patients treated with high-dose untravenous methylprednisolone. Acta Neurol Scand 1994; 90:105-110.

98. Formica C. 1997 Formica C.A., Cosman F., Nieves J. et al. Reduced bone mass and fat-free mass in woman with multiple sclerosis: effect of ambulatory status and glucocorticoid use. Calcif.Tissue Int. 1997; 61:129-133.

99. Frei K., Fredrikson S., Fontana A., et al. Interleukin-6 elevated in plasma in multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 1991; 31: 147-153.

100. Farhat G., Yamout В., Mikati M.A. et al. Effect of antiepileptic drugs on bone density in ambulatory patients. //Neurology. 2002. Vol.58. - P.1348 - 1353.

101. Ferguson В., Matyszak M.K., Esiri M.M. et al. Axonal damage in multiple sclerosis. Brain 1997; 120: 393-99.

102. Fukazawa N.M., Kikuchi S., Niino M. et al. Susceptibility genes for multiple sclerosis (abstract). Nippon Rinsho 2003; 61(8): 1311-6.

103. Fukazawa N.M., Yabe I, Kikuchi S. et al. Association of D receptor gene polymorphism with multiple sclerosis in Japanese. J Neurol Sci 1999; 166: 47-52.

104. Gallo P., Chiusole P., Sanzari M. et al. Effect of high dose steroid therapy on T cell subpopulations. A longitudinal study in MS patients. Acta Neurol Scand. 1994; 89:95-101.

105. Garcion E., Nataf S., Berod A., et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits expression of inducible nitric oxide synthase in rat central nervous system during experimental allergic encephalomyelitis. Brain Research Mol Brain Research 1997; 45:255-267.

106. Gelati M., Corsini E., Dufour A. et al. Reduced adhesion of PBMNCS in methylprednisolone-treated MS patients preliminary results. Acta Neurol Scand. 1997; 96:283-292.

107. Granieri E., Casetta I., Tola M.R. et al. Multiple sclerosis: does epidemiology contribute to providing etiological clues? J Neurol Sci 1993; 115:S16-S23.

108. Granieri E., Casetta I., Tola M.R. Epidemiology of multiple sclerosis in Italy and in southern Europe. Acta Neurol Scand 1995; 91(suppl 2): S42-54.

109. Grant I., McDonald W.I., Trimble M.R. et al. Difecient learning and memory in early and middle phases of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat 1984; 47: 250-255.

110. Good К., Clark C.M., Oger J. et al. Cognitive impairment and depression in mild multiple sclerosis. J Nerv Ment Dis 1992; 180: 730-732.

111. Grossmann R.I., McGowan J.C. Perspectives on multiple sclerosis. AJNR 1998; 19:1251-1265.

112. Goldberg P., Fleming M.C., Picard E.M. Multiple sclerosis: Decreased relapse rate through dietary supplementation with calcium, magnesium and vitamine D. Med Hypotheses 1986; 21:193-200.

113. Goldberg P. Multiple sclerosis: Vitamin D and calcium as environmental determinants of prevalence (a viewpoint). Part 1: Sunlight, dietary factors and epidemiology. Int J Environ Studies 1974; 6: 19-27.

114. Goldberg P. Multiple sclerosis: Vitamin D and calcium as environmental determinants of prevalence (a viewpoint). Part 2: Biochemical and genetic factors. Int J Environ Studies 1974; 6: 19-27.

115. Gusev E.I. , Boiko A., Lauer K., et al. Environmental risk factors in MS: a case-control study in Moscow. Acta Neurol Scand 1996; 94:386-394.

116. Harkness K.A., Adamson P., Sussman J.D. et al. Dexamethasone regulation of matrixmetalloproteinase expression in CNS vascular endotelium. Brain 2000; 123:698-709.

117. Hartung H.P. Pathogenesis of multiple sclerosis. // Frontiers in Multiple Sclerosis: Clinical Research and Therapy. Eds. O. Abramsky, H. Ovidia. Martin DunitzLtd. London 1997; 45-60.

118. Hayes С. E., M.T. Cantorna, H.F. DeLuca. Vitamin D and Multiple Sclerosis. Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1997; 216 (1): 21-27.

119. Harden C.L. Menopause and bone density issues for women with epilepsy. Neurology 2003; 61:S16-22.

120. Hahn T.J., Halstead L.R., Baran D.T. Effects of short term glucocorticoid administration on intestinal calcium absorbtion and circulating vitamin D metabolite concentration in man. J Clin Endocrinol Metab 1981; 52:111.

121. Hahn T.J., Halstead L.R., Teittelbaum S.L. et al. Altered mineral metabolism in glucocorticoid-induced osteopenia: effect of 25-hydroxyvitamin D administration. J Clin Invest 1979; 64:655-665.

122. Hall G.M., Spector T.D., Griffin A.J. et al. The effect of rheumatoid arthritis and steroid therapy on bone density in postmenopausal women. Arthritis Rheumatol 1993; 36:1510-1516.

123. Hughes D.E., Wiltschenke К., Mundy G.R., et al. Estrogen promotes osteoclast apoptosis in vitro and in vivo. Bone 1995; 16 (suppl.l): S93.

124. Hao Q., Saida Т., Kuroki M. et al. Antibodies to GalNac-GDla were associated with a type of GBS with dominantly distal weakness and without cranial nerve impairment and sensory disturbances. Ann Neurol 1999;(abstract),

125. Hollick M.F. Vitamin D ; A millenium perspective. J Cell Biochem 2003; 88 (2): 296-307.

126. Hohlfeld R., Wekerle H. Immunological update on multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2001; 14:299-304.

127. Hodgson S.F. Corticosteroid-induced osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Amer 1990; 19:95-110.

128. Irvine D.G., Schiefer H.B., Hader W.J. Geotoxicology of multiple sclerosis: The Henribough, Saskatchewan, clusters focus. I. The water. Sci Tot Env 1989; 84: 45-59.

129. Irvine D.G., Schiefer H.B., Hader W.J. Geotoxicology of multiple sclerosis: The Henribough, Saskatchewan, clusters focus. II. The soil. Sci Tot Env 1988; 77: 175-188.

130. I.A. van der Mei, Ponsonby A.L., Blizzard L. et al. Regional variation in multiple sclerosis prevalence in Australia and its association with ambient ultraviolet radiation. Neuroepidem. 2001; 20 (3): 168-174.

131. I.A. van der Mei, Ponsonby A.L., Dwyer T. et al. Past exposure to sun, skin phenotype and risk of multiple sclerosis: case-control study. BMJ 2003; 316-327.

132. Ishizaki F., harada Т., Katayama S. et al. Bone changes in Parkinson's disease. No To Shinkei 1993; 45:719-724 (abstract).

133. Jorgensen L., Jacobsen B.K., Wilsgaard T. et al. Walking after stroke: does it matter? Changes in bone mineral density within the first 12 months after stroke. A longitudinal study. Osteoporosis Int 2000; 11:381-387.

134. Jorgensen L., Jacobsen B.K. Functional status of the paretic arm affects the loss of bone mineral in the proximal humerus after stroke: a 1-year prospective study. Calcif Tissue Int 2001; 68:11-15.

135. Kalman В., Lublin F. The genetics of multiple sclerosis. A review. Biomed Pharmacother 2000; 53:58-370.

136. Kao C.H., Chen C.C., Wang S.J. et al. Bone mineral density in patients with Parkinson's disease measured by dual photon absorptiometry. Nucl Med Commun 1994; 15:173-177.

137. Kelly P.J., Bronk J.T. Venous pressure and bone formation. Microvasc.Res. 1990;39:364-375

138. Kesselring J. Pathogenesis. In: Multiple sclerosis. Ed. J. Kesselring. Cambridge University Press, 1997; p.54-62.

139. Kesselring J. Symptomatology. In: Multiple sclerosis. Ed. J. Kesselring. Cambridge University Press, 1997; p.71-86.

140. Kelther J.L., Johnson C.A., Spurr J.O. Baseline visual field profile of optic neuritis. The experience of the optic neuritis treatment trial. Arch Ophthalmol 1993; 111 (2): 231-234.

141. Kojima K,, Berger Т., Lassmann H. et al. Experimental autoimmune panencephalitis and uveoretinitis transfered to Lewis rat by T lymphocytes specific for the SlOO beta molecule, calcium binding protein of astroglies. Exp. Med 1994; 180:817-829.

142. Kornek В., Lassmann H. Axonal pathology in multiple sclerosis. A historical note. Brain Pathol 1999; 9: 651-656.

143. Kornek В., Storch M.K., Weissert R. et al. Multiple sclerosis and chronic autoimmune encephalomyelitis. Comparative quantitave study of axonal injury in active, inactive and remyelinated lesions. Am. J. of Pathol. 2000; 157:267-276.

144. Koziol J.A., Wagner S., Sobel D.F. et al. Predictive value of lesions for relapsing-remitting multiple sclerosis. AJNR 2001; 22:284-291.

145. Kuhlmann Т., Lingfeld G., Bitsch A. et al. Acute axonal damage in multiple sclerosis is most extensive in early disease stages and decreases over time. Brain 2002; 125:2202-2212.

146. Kupersmith M.J., Kaufmann D., Paty D.W. et al. Megadose corticosteriods in multiple sclerosis. Neurology, 1994; 44:1-4.

147. Kurtzke J.F. On the fine structure of the distribution of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand., 1967; 43: 257-282.

148. Kurtzke J.F., Hyllesred K. Multiple sclerosis in Faroe Islands I. Clinical and epidemiological features. Ann Neurol 1978; 5:6-21.

149. Kurtzke J.F., Hyllesred К. Multiple sclerosis in Faroe Islands II. Clinical update, transmission and nature of MS .Neurology 1986; 36:307-328.

150. Kurtzke J.F., Hyllesred K. Multiple sclerosis in Faroe Islands III. An alternative assessment of the three epidemics. Acta Neurol Scand 1987; 76:317339.

151. Kurtzke J.F., Hyllesred K. Multiple sclerosis in Faroe Islands IV. The lack of a relationship between canine distemper and the epidemics of MS. Acta Neurol Scand 1988; 78:484-500.

152. Kurtzke J.F., Bui Q.H. Multiple sclerosis in a migrant population II. Half-Orientals immigrating in childhood. Ann Neurol, 1980; 8:256-260.

153. Kurtzke J.F. Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection. Clin Microbiol Reviews 1993; 6:382-427.

154. Kurtzke J.F. Geography in multiple sclerosis. J Neurol 1977; 215:1-26.

155. Kurtzke J.F. MS epidemiology world wide. One view of current status. Acta Neurol Scand. 1995; 91 (suppl 161): 23-33.

156. Krupp L.B., Rizvi S.A. Symptomatic therapy for unrerecognized manifestations of multiple sclerosis. Neurology 2002; 58 (suppl 4): 32-39.

157. Kanis J., Oden A., Johnell O. Acute and long-term increase in fracture risk after hospitalization for stroke. Stroke 2001; 32:702-706.

158. Klein R.G., Arnaud S.B., Gallagher J.C. et al. Intestinal calcium absorbtion in exogenous hypercortisolism: a role of 25-hydroxyvitamin D and corticosteroid dose. J. Clin Invest 1977; 60:253-259.

159. Kitajima I., Nakajima Т., Imamura T. et al. Induction of apoptosis in murine clonal osteoblasts expressed bu human T-cell leukemia virus type I tax by NF-kb and TNF-alpha, J Bone Miner Res 1996; 11:200-210.

160. Lazo M.G., Shirazi P., Sam M. et al. Osteoporosis and risk of fracture in men with spinal cord injury. Spinal Cord 2001; 39:208-214.

161. Lassmann H. Chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis: Its value as an experimental model for multiple sclerosis. J Neurol 1983: 229:207220.

162. Lassmann H. Pathology and experimental models// Multiple sclerosis. Ed . J. Kesselring. — Cambridge university Press, 1997. P 7-29.

163. Lassmann H. Adhesiom molecules and the blood-brain barrier. Frontiers in Multiple sclerosis. Eds. O. Abramsky, H. Ovadia. Martin Dunitz, 1997; p.l61-174.

164. Lassmann H., Bruck W., Lucchietti C. Heterogeneity of multiple sclerosis pathogenesis: implications for diagnosis and therapy. Trends Mol Med 2001; 7: 115-121.

165. Lassmann H. Mechanisms of demyelination and tissue destruction in multiple sclerosis. Clin. Neurol. Neurosurg. 2002; 104: 168-171.

166. Lassmann H., Bruck W., Lucchinetti C. et al. Remyelination in multiple sclerosis. Mult Scler, 1997; 3:133-136.

167. Lauer K. Diet and multiple sclerosis. Neurology 1997; 49 (suppl 2): S55-61.

168. Lauer K, The history of nitrate in human nutrition: A contribution from German cookery books. J. Clin Epidemiol 1991; 44:261-264.

169. Lemire J.M. Immunomodulatory actions of 1,25-Dihydroxyvitamin D3. J Steroid Biochem Mol Biol 1995; 599-602.

170. Lemire J.M., D.C, Archer. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 prevents the in vivo induction of murine experimental autoimmune encephalomyelitis. J Clin Invest. 1991;87:1103-1107.

171. Leslie W.D., Nance P.W, Dissociated hip and spine demineralisation: a specific finding in spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil. 1993; 74:960-964.

172. Ling X., Cummings S.R., Mingwei Q. Et al. Vertebral fractures in Beijing, China: the Beijing Osteoporosis Project. J Bone Miner Res 2000; 15:2019-2025.

173. Liblau R., Fontaine В., Evercooren A. et al. Demyelinating diseases: from pathogenesis to repair strategies. TINS 2001; 24:134-135.

174. Lotan M., Schwarz M. Postinjury changes in platelet derived growth factorlike activity in fish and rat optic nerves: possible implications in regeneration. J. Neurochem 1992; 58:1637-1642.

175. Lloyd M.E., Spector T.D., Howard R. Osteoporosis in neurological disoders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68:543-547.

176. Losseff N.A., Webb S.L., O'Riordan J.I. et al. Spinal cord atrophy and disability in multiple sclerosis. A new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor disease progression. Brain 1996; 119: 701-708.

177. Lucchinetti C.F., Noserworthy, Rodriguez M. et al. Promotion of endogeneous remyelination in Multiple Sclerosis. Mult. Scler 1997; 3:71-75.

178. Lucchinetti C.F., Bruck W., Parisi J. et al. A quantative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions: a study of 113 cases. Brain 1999; 122: 2279-2295.

179. Lucchinetti C.F., Bruck W., Noseworthy J, Multiple sclerosis: recent developments in neuropathology, pathogenesis, magnetic resonance imaging studies and treatment. Curr Opin Neurol 2001; 14: 259-269.

180. Lublin F.D., Baier M., Cutter G. et al. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis. Neurol 2003; 61:1528-1532.

181. Lukert B.P., Raisz I.G. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and managment. Ann Int Med 1990; 112:352-364.

182. Mahon B.D., Gordon S.A., Cruz J., et al. Cytokine profile in patients with multiple sclerosis following vitamin D supplementation. J Neuroimmunol. 2003; 134(1-2): 128-32.

183. Mathieu C. et al. Prevention of autoimmune diabetes in NOD mice by dihydroxyvytamin D3. Diabetology 1994; 37: 552-558.

184. Mattner f., Smiroldo s., Galbiati F. et al. Inhibition of Thl development and treatment of chronic/relapsing experimental allergic encephalomyelitis by a non-hypercalcemic analogue of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Eur J Immunol 2000; 30 (2): 498-508.

185. McFarland H.F., Dhib-Jalbut S. Multiple sclerosis: possible immunological mechanisms. Clin Immunol Immunopathol 1989; 50:S96-S105.

186. McFarlin D.E. Immunology of multiple sclerosis. Ann Allergy 1990; 64:433444.

187. McDonald W.I., Compston A., Edan G. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121-127.

188. Mbonda E. , Larnaout A., Maertens A., et al. Multiple sclerosis in black Cameroonian woman. Acta Neurol Belg 1990; 90:218-222.

189. Meyermann R.M., Lampert P.W., korr H. et al. The blood brain barrier the strict border to lumphoid cells. Stroke and Microcirculation. Eds. J. Cervor-Navarro, r. Ferszt. New York, Raven Press, 1987; p.289-296.

190. Miller H.J., Newell D.J., Ridley A. MS: Treatment of acute exacerbations with ACTH. Lancet 1961;ii: 1120-1122.

191. Miller D.M., Weinstock В., Bethoux F. et al. A meta-analysis ogf methylprednisolone in recovery fron multiple sclerosis exacerbations. Mult Scler 2000; 6:267-273.

192. Miller D.H., Thompson A.J., Morrissey S.P. et al High dose steroids in acute relapses of multiple sclerosis: MRI evidence for a possible mechanism of therapeutic effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:450-453.

193. Milligan N.M., Newcombe R., Compston DAS. A double-blind controlled trial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis: 1. Clinical effects. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50:511-516.

194. Morris M.E., С ant we 11 C., Vowels L. Changes in gait and fatigue from morning to afternoon in people with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiat 2002; 72: 361-365.

195. Muller K., Bendtzen K. Inhibition of human T lymphocyte proliferation and cytokine production by 1,25-Dihydroxyvitamin D3. Different effects on CD45RA+ and CD45RO+ cells. Autoimmunity 1992; 14: 37-43.

196. Muller K., Bendtzen K. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 as a natural regulator of human immune functions. J Invest Dermatol Symp. Proc. 1996; 1:68-71.

197. Mews I., Bergmann M., Bunkowski S. et al. Oligodendrocyte and axon pathology in clinically silent multiple sclerosis lesions. Mult Scler 1998; 4: 55-62.

198. Moulin D.E. Pain in central and peripheral demyelinating disoders: Multiple Sclerosis and Guillian-Barre syndrome. Neurol Clin 1998; 16:889-897.

199. Muraro P., Pette M., Bielekova B. et al. Human autoreactive CD4+ T cells from nanve CD45RA+ and memory CD45RO+ subsets differ with respect toepitope specificity and functional antigen avidity, J Immunol. 2000, 164:54745481.

200. Myers L.W. Treatment of multiple sclerosis with ACTH and corticosteroids. In: rudick R.A., Goodkin D.E. (Eds). Treatment of Multiple Sclerosis. New York: Springer Verlag 1992; 135-156.

201. Nataf S., Garcion E., Darcy F., et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 exerts regional effects in central nervous system during experimental allergic encephalomyelitis. J Exper. Neurol. 1996; 55:904-914.

202. Nakano Y., Watanabe K., Morimoto I. et al. Interleukin-4 inhibits spontaneous and parathyroid hormone-related protein-stimulated osteoclast formation in mice. J Bone Miner Res 1994;9:1533-1539.

203. Neives J., Cosman F., Hebert J. et al. High prevalence of vitamin D deficiency and reduced bone mass in multiple sclerosis. Neurology 1994; 44: 1687-1692.

204. Nashold F.E., Miller D.J., Hayes C.E. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 treatment decreases macrophage accumulation in the CNS of mice with experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurolmmunol 2000; 103 (2): 171-9.

205. Niino M., Fukazawa N.M., Yabe I. et al. Vitamin D receptor gene polymorphism in multiple sclerosis and association with HLA class II alleles. J Neurol Sci. 2000; 177(1): 65-71.

206. Need A.G., Philcox J.C., Hartley T.F. et al. Calcium metabolism and osteoporosis in corticosteroid-treated postmenopausal women. Australia N.Z. J Med 1986; 16:341-346.

207. Nguyen Т., Sambrook P., Kelly P., et al. Prediction of osteoporotic fractures by postural instability and bone density. Brut. Med. J., 1993; 307:1111-1115.

208. Noseworthy J.H., Gold R,, Hartung H.P. Treatment of multiple sclerosis: recent trials and future. Curr Opin Neurol 1999; 12:279-293.

209. Oliveri R.L., Valentino P., Russo C. et al. Randomized trial comparing two different high doses of methylprednisolone in MS. A clinical and MRI study. Neurology 1998; 50:1833-1836.

210. Obermayer-Straub P., Manns M. Hepatitis С and D, retroviruses and autoimmune manifestations. J Autoimmunity 2001; 16:275-285.

211. Panitch H.S. Influence of infection on exacerbations in multiple sclerosis. Ann Neurol 1994; 36 (suppl.):S25-S28.

212. Papapoulos S.E. Glucocorticoid-induced osteoporosis. In: Ospeoporosis 1996, S.E. Papapoulos et al. Eds. Elsevier science B.V. 1996; Amsterdam, p.359-367.

213. Peszczynski M. The fractured hip in hemiplegic patients. Geriatrics 1957; 12: 687-690.

214. Perry V.H., Andersson P-B., Gordon S. Macrophages and inflammation in the central nervous system. Trends Neurosci., 1993; (16): 268-273.

215. Perry V.H., Anthony D.C. Axon damage and repair in multiple sclerosis. Philos Trans R Soc bond В Biol Sci 1999; 354: 1641-1647.

216. Perron H., Garson J., Bedin F. et al. The Collaborative Research Group On Multiple Sclerosis. Molecular identification of a novel retrovirus repeatable isolated from patients with multiple sclerosis. Proc Nat Acad Sci 1997; 94:75837588.

217. Prineas J.W., Barnard R.O., Kwon E.E. et al. Multiple Sclerosis: remyelination of nascent lesions. Ann Neurol 1993; 33: 137-151.

218. Presthus J. Report on multiple sclerosis investigations in West Norway. Acta Psychiatry Neurol Scand 1960; 35:88-92,

219. Prowedini D.M., Manolagas S.C. 1 a25-Dihydroxyvitamin D3 receptor distribution and effects in subpopulations of normal human T lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 774-777.

220. Prosiegel M., Michael C. Neuropsychology and multiple sclerosis: diagnostic and rehabilitative approaches. J Neurol Sci 1993; 115 (suppl): 1-4.

221. Piemonti L., Monti P., Sironi M. et al. Vitamin D3 affects differentiation, maturation and function of human monocyte-derived dendric cells. J. Immunol. 2000; 164: 4443-51.

222. Prineas J.W., McDonald W.I. Demyelinating diseases. In: Greenfields neuropathology. London: Arnold 1997; 813-889.

223. Poser C.M. The pathogenesis of multiple sclerosis. Additional considerations. J. Neurol Sci, 1993; 115 (suppl) S3-15 .

224. Poser C.M. The role of blood-brain barrier in the pathogenesis of multiple sclerosis. In: Salvati S. (Eds). A multidisciplinary approach to myelin diseases. New York: Plenum Press, 1994: 221-229.

225. Poser C.M. The epidemiology of multiple sclerosis: general overview. Ann Neurol 1994, 36 (suppl.2) S180-S193.

226. Рососк N. A., Eisman J.A., Dunstan C.R. et al. Recovery from steroid-induced osteoporosis. Ann Int Med 1987; 107:319-323.

227. Pradhan S., Mishra V.N. A central demyelinating disease with atypical features. Mult Scler 2004; 10: 308-315.

228. Raine C.S. Experimental allergic encephalomyelitis and experimental allergic neuritis. In: Koetsier JC, ed. Handbook of clinical neurology, vol 347. New York, NY: 429-466.

229. Rao S.M., Leo G.J., Bernadin L. et al. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology 1991; 41: 685-691.

230. Ramnemark A., Nilsen M., Borssen В., Gustafson Y. Stroke, a major increasing risk factor for femoral neck fracture. //Stroke. 2000. - Vol.31. -P.1572 -1577.

231. Reulen JPH, Danders EACM, Hogenhuis LAH. Eye movement disoders in multiple sclerosis and optic neuritis. Brain 1983; 106:121-140.

232. Rivers T.M., Sprunt D.H., Berry G.P. Observations on attempts to produce acute disseminated encephalomyelitis in monkeys. J Exp Med 1933; 58:39-53.

233. Rohowsky-Kochan C., Dowling P.C., Cook S.D. Canine distemper virus-specific antibodies in multiple sclerosis. Neurology 1995; 45:1554-1560.

234. Rosenberg G.A., Dencoff J.E., Correa N. et al. Effect of steroids on CNS metalloproteinases in multiple sclerosis relation to blood barrier injury. Neurol 1996; 46:1626-1632.

235. Rodgers M.M., Mulcare J.A., King D.L. et al. Gait characteristics of individuals with multiple sclerosis before and after a 6-month aerobic program in. J Rehabil Res Dev 1999; 36: 183-188.

236. Rigby WFC, Denome S., Fanger M.W. Regulation of lymphokine production and human T lymphocyte activation by 1,25-Dihydroxyvitamin D3. J Clin Invest 1987; 79: 1659-64.

237. Rudick R.A. Multiple sclerosis and related conditions, Cecil Textbook of Medicine, 21 ed. Philadelphia: Goldman, 1989; 2141-2148.

238. Rose M.R., Ball J.A., Thompson P.D. Magnetic resonance imaging in tonic spasms of multiple sclerosis. J Neurol 1993; 241: 115-117,

239. Sato Y., Kaji M., Oizumi K. et al. An alternative to vitamine D supplementation to prevent fractures in patients with MS. Neurology 1999; 53:437.

240. Sato Y., Kondo I., Ishida S. et al. Decreased bone mass and increased bone turnover with valproate therapy in adults with epilepsy. Neurology 2001; 57:445449.

241. Sharts-Hopko N.C., Sullivan M.P. Beliefs, perceptions and practices related to osteoporosis risk reduction among women with multiple sclerosis, Rehabil Nurs 2002; 27:232-236.

242. Sadovnick A.D, Familial recurrence risks and inheritance of multiple sclerosis. Cur Opin Neurol Neurosurg 1993; 6:189-194.

243. Sadovnick A.D, Genetic epidemiology of multiple sclerosis: a syrvey. Ann. Neurol 1994; 36(suppl 2):S 194-203.

244. Sadovnick A.D., Yee IML, Ebers G.C, et al. Effect of age at onset and parental disease status on sibling risk for MS. Neurology 1998; 50:719-723.

245. Sambrook P.N., Eisman J.A., Champion G.D. et al. Sex hormone status and osteoporosis in postmenopausal women with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31:973-978.

246. Sinaki M., Opitz J.L., Wahner H.W. Bone mineral content: relationship to muscle strength in notmal subjects. Arch Phys Med Rehabil 1974; 55: 508-512.

247. Sinaki M , McPhee M.C., Hodgson S.F. et al. Relationship between bone mineral density of spine and strength of back extensors in healthy postmenopausal women. Mayo Clin Proc 1986; 61:116-122.

248. Szollar S.M., Martin E.M.E., Sartoris D.J. et al. Bone mineral density and indexes of bone metabolism in spinal cord injury. Am J Phys Mol rehabil 1998; 77:28-35.

249. Shamshiev A., Donda A., Carena I. et al. Self glycolipids as T cell autoantigens. Eur J Immunol 1999; 29:1667-1675.

250. Stenager E,, Jensen K. Fractures in multiple sclerosis. Acta Neurol Belg 1991; 91 (5): 296-302.

251. Schwid S.R., Goodman A.D., Puzas J.E., et al. Sporadic corticosteroid pulses and osteoporosis in multiple sclerosis. Arch Neurol. 1996; 53: 753-757.

252. Schmidt J., Gold R., Schonrock L. et al. T-cell apoptosis in situ in experimental autoimmune encephalomyelitis following methylprednisolone pulse therapy. Brain 2000; 123:1431-1441.

253. Sellebjerg F., Frederiksen J.L., Nielsen P.M. et al. Double-blind randomized, placebo-controlled study of oral high-dose methylprednisolone in attacks of MS. Neurology, 1998; 51:529-534.

254. Sowers M.F., Crutchfield M., Bandekar R. et al. Bone mineral density and its change in pre- and perimenopausal white women: the Michigan Health Study. J. Bone Miner Res., 1998; 13:1134-1140.

255. Stadelmann C., Bruck W. Lessons from the neuropahology of atypical forms of multiple sclerosis. Neurol Sci 2004; 25: S319-322.

256. Tintore M., Rovira A., Martinez M. et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different MR imaging criteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Am J Neuroradiol 2000; 21: 702-706.

257. Trapp B.D., Ransohoff R.M., Fisher E. et al. Neurodegeneration in multiple sclerosis: relationship to neurological disability. J. Neuroscientist 1999; 5: 48-57.

258. Troiano R., Cook S.D., Dowling P.C. Steroid therapy in multiple sclerosis. Arch Neurol., 1987; 44:803-807.

259. Troiano R.A., Jotkowitz A., Cook S.D. et al. Rate and type of fractures in corticosteroid-treated multiple sclerosis patients. Neurology 1992; 42: 1389-1391.

260. Trojiano M., Paolicelli D., Bellacosa A. et al. Atypical forms of multiple sclerosis or different phases of a same disease? Neurol Sci 2004; 25: S323-325.

261. Thomasset M. Vitamin D and Immune System. Pathol Biol 1994; 42: 163172.

262. Thompson A.J., Montalban X., Barkhof F. et al. Diagnostic criteria for primary progressive multiple sclerosis: a position paper. Ann Neurol 2000; 47: 831-835.

263. Tourtellottee W.W., Haeven A.F. Use of oral corticosteroids in the treatment of multiple sclerosis: A double-blind study. Arch Neurol 1965; 12:536-545.

264. Tsukuda N., Koh C.S., Yanagisava N. et al. a new model for multiple sclerosis: chronic experimental allergic encephalomyelitis induced by immunisation with cerebral endotelial cell membrane. Acta Neuropath 1987; 73:259-266.

265. Van Sechel A.C., Bajramovic J.J., van Stipdonk M.S. et al. EBV-induced expression and HLA-restricted presentation by human В cells of alpha B-crystallin, a candidate autoantigen in multiple sclerosis. J. Immunol 1999; 162:129-135.

266. Warren J.S. Epidemiology of multiple sclerosis. In: Neuroepidemiology: a tribute to Bruce Schoenberg. CRC Press, Boca Raton, Ann Artor Boston, 1990; 239-264.

267. Watanabe K., Tanaka Y., Morimoto I. et al. Interleukine-4 as a potent inhibitor of bone resorbtion. Biochem Biophys Res Commun 1990; 172:1035-1041.

268. Wekerle H., Kojima K., Lannes-Vieira J. et al. Animal models. Ann Neurol 1994; 36:S47-S53.

269. Wisniewski HM, Keith AB. Chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis-an experimental model of multiple sclerosis. Ann Neurol 1977; 1:144-148.

270. Weinshenker R.G., Bass В., Rice G.P. The natural history of multiple sclerosis: a population-based study. I. Clinical course and disability. Brain 1989; 112: 133146.

271. Wei Т., lightman L.S. The neuroendocrine axis in patients with multiple sclerosis. Brain 1997; 120:1067-1076.

272. Westlund K. Distribution and mortality time trend of multiple sclerosis and some other diseases of Norway. Acta Neurol Scand 1970; 46:455-483.

273. Woodroofe M.N., Cuzner M.L. Cytokine mRNA expression in inflamatory multiple sclerosis lesions: detection by non-radioactive in situ hybridization. Cytokine 1993; 5: 583-585.

274. Xiao B.G., Link H. Immune regulation within the central nervous system. J. Neurol Sci. 1998; 157:1-12.

275. Yang S,, Smith C., DeLuca H. 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and 19-nor-l alpha, 25-dihydroxyvitamin D2 suppress immunoglobulin production and thymic lymphocyte proliferation in vivo. Biochem. Biophys. Acta. 1993; 1158: 279-286.

276. Zoukos Y., Leonard J.P., Thomaides T. et al. b-Adrenergenic receptor density and function of peripheral blood mononuclear cells are increased in multiple sclerosis: a regulatory role for Cortisol and unterleukin-1. Ann Neurol 1992; 31:657-662.