Состояние системы иммунитета при экспериментальной хронической свинцовой интоксикации. Влияние селенита натрия. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Овсянникова, Алевтина Ивановна

• Овсянникова, Алевтина Ивановна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Овсянникова, Алевтина Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИММУНОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СВИНЦА И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Токсикокинетика и токсикодинамика свинца (общие представления)

1.1.1. Токсикокинетика свинца

1.1.2. Токсикодинамика свинца

1.1.3. Иммунотоксическое действие свинца

1.2.Влияние селена на токсичность свинца

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АЦЕТАТА СВИНЦА

3.1.Влияние свинцовой интоксикации на систему крови и кроветворение крыс

3.2.Влияние свинцовой интоксикации на факторы неспецифической резистентности

3.2.1. Влияние свинцовой интоксикации на фагоцитарный процесс у крыс

3.2.2. Влияние свинцовой интоксикации на цитотоксическую активность натуральных киллеров у мышей

3.3.Влияние свинцовой интоксикации на клеточный иммунитет

3.3.1. Влияние свинцовой интоксикации на пролиферативный ответ лимфоцитов мышей, стимулированных in vitro митогеном ФГА

3.3.2. Влияние свинцовой интоксикации на развитие реакции контактной чувствительности к 2,4-динитрофторбензолу у

мышей

3.4.Влияние свинцовой интоксикации на процессы клеточной гибели мононуклеаров периферической крови крыс

3.5.Влияние свинцовой интоксикации на морфологию органов иммунной системы крыс

3.6.Влияние свинцовой интоксикации на систему перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ)

крыс

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ СЕЛЕНИТА НАТРИЯ НА ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ СВИНЦОВОЙ ИНТОКСИКАЦИИ

4.1 .Влияние селенита натрия на систему крови и кроветворение

крыс в условиях свинцовой интоксикации

4.2. Влияние селенита натрия на факторы неспецифической резистентности при свинцовой интоксикации

4.2.1. Влияние селенита натрия на фагоцитарный процесс у

крыс в условиях свинцовой интоксикации

4.2.2. Влияние селенита натрия на цитотоксическую активность натуральных киллеров мышей при свинцовой интоксикации

4.3.Влияние селенита натрия на клеточный иммунитет в условиях свинцовой интоксикации

4.3.1. Влияние селенита натрия на пролиферативную активность лимфоцитов мышей в условиях свинцовой интоксикации

4.3.2. Влияние селенита натрия на развитие реакции контактной чувствительности к 2,4-динитрофторбензолу у мышей в условиях свинцовой интоксикации

4.4.Влияние селенита натрия на процессы клеточной гибели мононуклеаров периферической крови крыс в условиях свинцовой интоксикации

4.5.Влияние селенита натрия на морфологию органов иммунной системы крыс в условиях свинцовой интоксикации

4.6. Влияние селенита натрия на систему перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты (ПОЛ-АОЗ) крыс в условиях свинцовой интоксикации

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК, ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние системы иммунитета при экспериментальной хронической свинцовой интоксикации. Влияние селенита натрия.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Свинец включен в список загрязняющих веществ ВОЗ как токсичный металл I класса опасности и является одним из наиболее токсичных и распространенных в окружающей среде тяжелых металлов (Gidlow D.A., 2004; Raviraja А. et al.,2008; Khan D.A. et al., 2010; Tabari S. et al., 2010; Falk H. et al., 2011). Источниками свинца для человека могут быть вода, атмосферный воздух, продукты питания, при этом уровень загрязнения окружающей среды этим металлом неуклонно растет (Скальный A.B. и соавт., 2004; Шекунов И.В. и соавт., 2002; Burren B.G. et al., 2010; Dong Z. et al., 2012; Falk H. et al., 2011; Queirolo E.I. et al., 2010; Feng J. et al., 2011; Zeng J. et al., 2011).

Несмотря на то, что свинец является одним из наиболее изученных промышленных ядов, его токсичность продолжает вызывать значительный интерес. Достоверно установлена способность свинца оказывать токсическое действие в относительно низких концентрациях, которые ранее считались безопасными (La Breche H.G. et al., 2011).

Одним из самых малоизученных аспектов свинцовой интоксикации является влияние свинца на иммунную систему. Имеются отдельные данные о способности свинца вызывать дисиммуноглобулинемию (Mishra K.P. et al., 2006), модифицировать ответ Т-лимфоцитов с переключением с Thl на Th2 (Chen J.Y. et al., 2007), усиливать апоптоз клеток мишеней (Tousson Е et al., 2011), снижать функциональную активность и количество макрофагов (Sengupta М. et al., 2002). Однако исследования в данном направлении малочисленны, их результаты неоднозначны, так как не дают целостного представления о происходящих в иммунной системе изменениях и механизмах их развития при свинцовой интоксикации, которые необходимы для разработки патогенетически обоснованных способов коррекции. В

качестве наиболее вероятных механизмов иммунотоксического действия свинца рассматриваются его прооксидантная активность (Трахтенберг И. М. и соавт., 2001) и влияние на обмен и биологические функции ряда макро- и микроэлементов в организме. Повышенное поступление свинца в организм может приводить к нарушению баланса в системе ПОЛ-АОЗ и дефициту некоторых эссенциальных микроэлементов, таких как Бе, Са, 8е, Ъп. В то же время дефицит микроэлементов в организме и продуктах питания рассматривается как фактор, способствующий проявлению токсических эффектов свинца (Авцын А. П. и соавт., 1991). Эти данные свидетельствуют о том, что в разработке эффективных способов коррекции иммунотоксического действия свинца перспективным направлением является изучение модифицирующей активности эссенциальных микроэлементов, обладающих антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью. В ряде экспериментальных исследований установлена способность селена ослаблять токсическое действие тяжелых металлов, а также его несомненная роль в механизмах поддержания окислительного гомеостаза и иммуномодулирующая активность (Галачиев С.М., 2004; Тутельян В.А. и соавт., 2002).

Исходя из вышеизложенного, актуальной является комплексная оценка влияния свинцовой интоксикации на разные звенья иммунной системы и исследование защитных свойств селена в отношении иммунотоксического действия свинца в эксперименте.

Цель исследования: экспериментальное изучение патогенеза нарушений иммунной системы при хронической свинцовой интоксикации и анализ возможности корригирующего влияния селенита натрия.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние хронической свинцовой интоксикации на систему крови и костномозговое кроветворение крыс.

2. Изучить влияние хронической свинцовой интоксикации на факторы неспецифической резистентности экспериментальных животных.

3. Изучить влияние хронической свинцовой интоксикации на клеточный иммунитет у мышей в условиях свинцовой интоксикации.

4. Изучить влияние хронической свинцовой интоксикации на процессы клеточной гибели мононуклеаров периферической крови крыс.

5. Изучить влияние хронической свинцовой интоксикации на морфологию органов иммунной системы.

6. Изучить влияние хронической свинцовой интоксикации на систему перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты крыс.

7. Изучить характер функционально-морфологических изменений у экспериментальных животных, получавших на фоне хронической свинцовой интоксикации селенит натрия.

Научная новизна исследования

Проведено комплексное исследование влияния хронической свинцовой интоксикации на различные звенья иммунной системы и факторы естественной резистентности в экспериментальных моделях.

Установлено, что ацетат свинца при введении экспериментальным животным в течение 12 недель приводит к нарушениям фагоцитарного процесса, проявляющимся снижением поглотительной и переваривающей способности нейтрофильных гранулоцитов, снижением их функционального резерва; подавляет цитотоксическую активность натуральных киллеров.

Ацетат свинца при введении экспериментальным животным в течение 12 недель угнетает реакции клеточного иммунитета - спонтанную и митогениндуцированную пролиферативную активность Т-лимфоцитов, реакцию контактной чувствительности.

Показана способность ацетата свинца при введении в течение 12 недель усиливать апоптоз и некроз мононуклеаров периферической крови крыс в условиях проведенного эксперимента.

Профилактическое использование селенита натрия эффективно препятствует токсическому поражению иммунной системы при действии ацетата свинца.

Научно-практическая значимость работы

Данное исследование носит экспериментальный характер. Результаты относятся к области фундаментальных знаний, поскольку дают возможность раскрыть патогенетические механизмы свинцовой интоксикации и вести поиск новых эффективных фармакологических средств, обладающих профилактическим и лечебным действием.

Полученные данные свидетельствуют о способности ацетата свинца оказывать токсическое действие на систему иммунитета, что позволило расширить имеющиеся представления о патогенезе свинцовой интоксикации.

Полученные результаты исследования свидетельствуют о положительном предупреждающем влиянии селенита натрия на формирование нарушений иммунной защиты, что расширяет представления о возможностях профилактики и лечения свинцовой интоксикации. В работе подобран комплекс методов, позволяющий оценивать иммунотропную активность других тяжелых металлов и разрабатывать патогенетически обоснованные методы коррекции их токсического действия.

Таким образом, полученные результаты могут стать основополагающими для разработки способов профилактики и лечения свинцовой интоксикации не только в эксперименте, но и у человека путем последующих исследований.

Новые знания о патогенезе свинцовой интоксикации и методах патогенетической коррекции иммунотоксического действия свинца могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах патофизиологии и фармакологии медицинских вузов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хроническая свинцовая интоксикация, вызванная ежедневным введением ацетата свинца (крысам в дозе - 10 мг/кг массы тела перорально через зонд, мышам - 0,2% р-р в качестве единственного источника питья) в течение 12 недель, оказывает повреждающее действие в отношении факторов неспецифической резистентности и иммунной защиты, которое проявляется нарушениями фагоцитарного процесса, угнетением клеточного иммунитета, усилением апоптоза и некроза мононуклеаров периферической крови, развитием гиперплазии в органах иммунной системы.

2. Хроническое введение ацетата свинца оказывает иммунотоксическое действие в результате усиления процессов перекисного окисления липидов.

3. Профилактическое введение селенита натрия (крысы - 4 мг/л питьевой воды, мыши 2 мг/кг корма) экспериментальным животным на фоне хронической свинцовой интоксикации, уменьшает выраженность токсических изменений системы иммунитета.

4. Дополнительное введение селенита натрия при хронической свинцовой интоксикации снижает повреждающее действие свободных радикалов в отношении иммунной системы.

Личный вклад автора

На основе проведённого автором аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы ею осуществлялась разработка методических подходов и дизайна исследований. Автор непосредственно участвовала в проведении экспериментов, заборе материала для анализов, выполнении

лабораторных исследований, проведении статистической обработки полученных результатов, их анализе, обобщении и подготовке публикаций.

Апробация диссертационной работы

Основные положения работы доложены и обсуждались на X конференции молодых ученых СОГМА и Института биомедицинских исследований Владикавказского научного центра РАН «Молодые ученые» (Владикавказ, 2011 г.); на XI и XII конференциях молодых ученых СОГМА и Института биомедицинских исследований Владикавказского научного центра РАН «Молодые ученые - медицине» (Владикавказ, 2012, 2013 г.г.); на 3-й международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (Владикавказ, 2012); на XII Всероссийской выставке научно-технического творчества молодежи (Москва, 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования России.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного текста; состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, приложений.

Диссертация иллюстрирована 32 рисунками, 2 схемами, содержит 13 таблиц. Библиографический указатель включает 174 источника литературы, из которых 46 работы отечественных и 128 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ИММУНОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СВИНЦА И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Токсикокинетика и токсикодинамика свинца (общие представления)

1.1.1 Токсикокинетика свинца

Свинец (от лат. plumbum) — элемент 4-й группы периодической системы Менделеева; атомный номер 82, атомная масса 207,2. Степени окисления свинца в соединениях +2 и +4.

Результаты достаточно большого числа исследований свидетельствуют о том, что свинец в группе тяжелых металлов является наиболее распространенным в окружающей среде (Gidlow D.A., 2004; Raviraja A. et al., 2008; Khan D.A. et al., 2010; Tabari S. et al., 2010; Falk H. et al., 2011). Повышенная концентрация свинца и его соединений наблюдается в воздухе городов с развитой промышленностью и интенсивным трафиком (Шекунов И.В. и соавт., 2002; Паранько Н.М. и соавт., 2002), свинец широко используется при производстве аккумуляторов, силовых кабелей, красок, стекла, керамики, различных смазок, этилированного бензина, средств защиты от радиации, а также входит в состав припоя, шлифовальных паст для обработки кузовов автомобилей и т.д. (Скальный А.В. и соавт., 2004; Yen Т.Н. et al., 2010; Burren B.G. et al., 2010; Falk H. et al., 2011). Важными источниками свинца для человека являются продукты питания, в том числе консервы, продукты, хранящиеся в керамической посуде, покрытой свинецсодержащей глазурью, вода, атмосферный воздух. (Здольник Т.Д., 2001; Queirolo E.I. et al., 2010; Feng J. et al., 2011; Zeng J. et al., 2011; Dong Z. et al., 2012 и т.д.).

Из различных соединений свинца наибольшее токсикологическое значение имеют арсенат, ацетат, хромат, карбонат, хлорид, нитрат, тетраэтилсвинец и ряд других солей этого металла.

Существует несколько способов поступления свинца в организм человека: через кожу, дыхательные пути и через ЖКТ. При этом степень всасывания свинца в ЖКТ зависит от различных факторов, таких, как химические свойства соединений свинца, особенности питания. Повышенное поступление с пищей кальция, фосфора, магния, цинка снижает абсорбцию свинца, тогда как на фоне дефицита железа и перечисленных элементов способность организма усваивать свинец увеличивается. (Левахин Г.И. и соавт., 2006; Yen Т.Н. et al., 2010; Falk H. et al., 2011).

При поступлении через органы дыхания в организме задерживается 3060% от общего количества поступившего свинца, при этом уровень резорбции составляет 23-24% (Павловская H.A., 2001).

Распределение свинца в организме не является равномерным. Свинец быстро всасывается в кровь и мягкие ткани, после чего следует постепенное его перераспределение в костную ткань. При этом кровь и мягкие ткани выступают в роли носителей активного металла, а кости служат резервуаром для его накопления. Больше всего свинца содержится в трубчатых костях; в целом около 95% усвоенной организмом дозы откладывается в костной ткани, оставшаяся часть - в печени, почках, сердце, скелетных мышцах, нервной ткани и кишечнике (Артамонова В.Г. и соавт., 1998; Салмина А.Б. и соавт., 2006; Павловская Н. А. и соавт., 2001; Чухловина М.Л., 1997; Шепотько O.A. и соавт., 1993; Chougule P. et al., 2005; Sun Y. et al., 2007). Основная часть циркулирующего в организме свинца связывается гемоглобином эритроцитов, в которых его концентрация примерно в 16 раз выше, чем в плазме (Корбакова А. И. и соавт., 2001). Свинец легко передается от матери плоду через плаценту (Chinnakaruppan N.R. et al., 2010).

Выведение свинца из организма осуществляется в основном почками, которые экскретируют до 80% проникшего в организм ксенобиотика. Скорость выведения непостоянна и варьирует в зависимости от степени интоксикации. Около 15% ксенобиотика выводится через желудочно-

кишечный тракт. Незначительная часть свинца выводится потовыми, слюнными и молочными железами (Павловская H.A. и соавт., 2001).

1.1.2. Токсикодинамика свинца

Ведущим механизмом токсического действия соединений тяжелых металлов является угнетение ими многих ферментных систем в результате блокирования сульфгидрильных и других функциональных групп в активных центрах, других биологически важных участках белковых молекул и нарушения проницаемости клеточных мембран (Корбаков А.И. и соавт., 2001; Переслегина И.А., Загоскин П.П., 2006).

Свинец и его соединения - яды политропного действия (Корбаков А.И. и соавт., 2001; Паранько Н.М. и соавт., 2002). В качестве мишеней токсического действия свинца идентифицированы нервная ткань, система крови, центральная нервная система, ЖКТ, мочевыделительная, репродуктивная системы и др.

Известно, что система крови на свинцовую интоксикацию отвечает развитием гипохромной анемии, снижением содержания гемоглобина, количества эритроцитов, изменением показателей порфиринового обмена (Gao A. et al., 2010; Kang H.G. et al., 2010; Shah F. et al., 2010; Yen Т.Н. et al., 2010).

Механизмы, лежащие в основе поражения свинцом нервной системы, весьма разнообразны. К ним относятся: снижение скорости аксонального транспорта, нарушение проводимости на этапе синаптической передачи, нарушение белкового и углеводного обменов в нервной ткани, развитие гипоксии смешанного генеза и энцефалопатии (Павловская H.A. и соавт, 2001; Fan G. et al., 2010; Flora S.J., 2010; George M. et al., 2010; Lee W.T., 2002; Suresh C. et al., 2006).

Свинец оказывает влияние на состояние сердечно-сосудистой системы, являясь фактором риска развития атеросклероза и вызывая артериальную гипертензию и нейроциркуляторную дистонию, что связывают с нарушением

метаболических процессов и вегетативной иннервации (Велиев Б.А., 1992; Дейнека С.Е. и соавт., 1991; Тарасова JI.A. и соавт., 1998; Poreba R. et al., 2011; Zhang L.F. et al., 2009).

Введение ацетата синца вызывает нарушение функции слюнных желез у крыс, проявляющееся в снижении в секрете ферментатвной активности N-ацетил-р-О-глюкозоминидазы, концентрации кальция и белка (Abdollahi М. et al., 2001). Экспериментально доказано, что при внутрижелудочном введении крысам ацетат свинца вызывает значительные морфологические изменения слизистой кишечника, появление эрозий, оголение собственной пластинки эпителия, десквамацию эпителиальных клеток (Othman М. et. al., 2008; Кузьмичева JI.B. и соавт., 2009), нарушение функции печени и поджелудочной железы (Здольник Т.Д., 2001; Chougule Р. et al., 2005).

С воздействием свинца связывают снижение количества фолликулов в яичниках и сперматозоидов в семенниках, а также патологию беременности и летальность новорожденных (Шепотько А.О. и соавт., 1993; Vigeh M.et al., 2011 и др.).

В литературе имеются данные о зависимости распространенности заболеваний почек от загрязнения окружающей природной среды соединениями свинца (Нежданова М.В, 2004; Alinovi R. et. al., 2005). Основными проявлениями нефротоксичности являются нарушение клубочковой фильтрации и развитие хронической нефропатии с развитием интерстициального фиброза, некроза эпителиальных клеток, канальцевой обструкцией и азотемией (Нежданова М.В, 2004; Navarro-Moreno L.G. et al., 2009; Spector J.T. et al., 2011).

Свинец вызывает различные патологические изменения в тканях легких, а также глаза и уха (Тулебаев Р.К. и соавт., 1995; Kaczynska К. et al., 2011; Neal R.E et al.,2002; Park S. K. et al., 2010).

Соединения свинца оказывают прямое и непрямое генотоксическое действие. Прямое генотоксическое действие свинца связано с образованием

одиночных разрывов ДНК, повышенным числом обменов сестринских хроматид, а непрямое - с подавлением репликации ДНК, снижением стабильности синтеза ДНК, ингибирующим влиянием на ДНК-полимеразу, замещением цинка и нарушением кальций-зависимых механизмов репликации (Hartwing А., 1994; Garcia-Lestôn J. et al., 2010).

Рабочей группой Международного агентства по изучению рака свинец и его неорганические соединения отнесены к числу агентов «вероятно канцерогенных для человека» (группа 2А) (Garcia-Lestôn J. et al., 2010). В проспективных исследованиях заболеваемости и смертности в популяциях, подвергавшихся воздействию свинца в течение длительного времени, выявлено повышение риска злокачественных новообразований легкого, желудка, почек, головного мозга (Southard Е.В. et al., 2012). Расшифрованные на сегодняшний день молекулярные механизмы действия свинца, приводящие к индукции мутаций, изменению экспрессии генов и клеточной пролиферации, не исключено, определяют развитие злокачественных опухолей (Bal W. et al., 2002; Koedrith P. et al, 2011).

В последние годы в качестве одного из возможных механизмов повреждающего действия активно изучается влияние свинца на состояние окислительного гомеостаза в организме. Показано, что свинец, как металл с переменной валентностью, обладает выраженными прооксидантными свойствами. Он способен активировать свободнорадикальные процессы и ослаблять резервы антиоксидантной системы (Трахтенберг И. М. и соавт., 2001; Ercal N. et al.,2001; Hamed E.A. et al., 2010; Wang L. et al., 2010).

К известным механизмам генерации АФК относится ингибирование дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты - предшественника гема, посредством связывания свинца с сульфгидрильными группами фермента (Bergdahl I.A. et al., 1997). Повышение уровней субстрата - дельта-аминолевулиновой кислоты, приводит к генерации пероксида водорода, супероксидных радикалов, а также гидроксильных радикалов, являющихся

факторами окислительной модификации многих клеточных структур (Bechara E.J. et al., 1996). В исследовании in vitro было показано, что дельта-аминолевулиновая кислота индуцирует образование 8-оксогуанина в ДНК клеток яичника китайского хомячка (Yusof М. et al., 1999); 8-оксогуанин, как известно, относится к числу биомаркеров свободнорадикального окисления ДНК (Halliwell В., 1999; Marnett L.J., 2000).

Свинец обладает способностью инактивировать одну из ключевых систем антиоксидантной защиты - систему глутатиона, блокируя сульфгидрильные группы (Christie N.T. et al., 1984). По данным литературы, в крови рабочих, подверженных профессиональному воздействию свинца, отмечается значительное снижение концентрации глутатиона, ферментов его метаболизма, включая глутатионредуктазу, глутатионпероксидазу и глутатион-Б-трансферазу (Zhang Y.M. et al., 2009; Komousani Т.A., 2011).

1.1.3. Иммунотоксическое действие свинца

Тяжелые металлы являются одними из наиболее значимых антропонозных иммунотоксикантов. Около тридцати лет назад было показано, что свинец снижает сопротивляемость к инфекциям и увеличивает смертность экспериментальных животных от инфекционной патологии (Bendich A. et al., 1981; Koller L.D., 1985). В более поздних исследованиях эти данные были подтверждены в работах Bunn Т. L. и соавт. (2001) и Fortier М. и соавт. (2008), которые показали, что воздействие свинца на протяжении гестационного периода приводит к развитию стойкого иммунодефицита как у новорожденных крысят, так и у взрослых потомков, связанного с нарушениями функций макрофагов и Т-лимфоцитов (Bunn T.L. et al., 2001; Fortier M. et al., 2008).

При этом установлено, что тяжелые металлы могут оказывать повреждающее действие на разные звенья иммунной защиты, вызывая нарушения клеточного и гуморального иммунитета, дефекты комплемента и фагоцитарного процесса, изменения продукции цитокинов и другие

нарушения системы иммунитета (Mishra К.Р. et al., 2006; Valentino М. et al., 2007; Hon K.L., 2011). Имеются работы, посвященные изучению иммунотоксического действия тяжелых металлов и, в частности, свинца, однако эти исследования немногочисленны, а полученные результаты неоднозначны и требуют дальнейшего уточнения.

Влияние свинца на факторы неспецифической резистентности

организма

Одним из основных механизмов естественной резистентности организма является фагоцитоз, осуществляемый полиморфноядерными нейтрофилами, моноцитами и тканевыми макрофагами. В исследовании Sengupta М., Bishayi В. (2002) сообщается, что ацетат свинца в дозе 10 мг/кг массы тела подавляет адгезию и изменяет морфологию макрофагов селезенки, выявлено значительное снижение образования макрофагами щелочной фосфатазы, по сравнению с группой контроля.

Свинец подавляет окислительный метаболизм макрофагов, стимулированных активирующими факторами (Buchmuller - Rouller Y. et al., 1989; Gross S.B. et al., 1975). Наряду с этим, установили, что свинец связывает сульфгидрильные группы глутатиона и белков, в результате чего происходит активация процессов перекисного окисления липидов клеточных мембран, в том числе и иммунокомпетентных клеток (Подколизин А.А. и соавт., 1994).

В работе Bishayi В. et al. (2004) сообщается о способности свинца влиять на основные функции макрофагов, такие как поглощающая способность, подвижность, презентация антигена. Так, Y. Buchmuller- Rouller и соавт. (1989) изучали влияние ацетата свинца в концентрации от 0 до 100 мкмоль на продукцию макрофагами активных форм кислорода при активации лимфокинами и липополисахаридом. Установлено ингибирующее влияние ацетата свинца на развитие респираторного взрыва у макрофагов. Авторы предполагают, что это происходит по причине нарушения

трансмембранного переноса глюкозы в макрофаг. Valentino М. и соавт. (1991) показано, что у рабочих свинцовых производств фагоцитарная активность полиморфноядерных нейтрофилов ниже, чем у здоровых добровольцев. В исследовании Zelikoff J.T. и соавт. (1993) на кроликах изучалось влияние острой свинцовой интоксикации, вызванной

л

ингалированием окиси свинца через нос в концентрации 30 мкг/м по 3 часа в день в течение 4 дней, на функциональную активность макрофагов легких. Показано, что в результате развивается дозозависимое снижение фагоцитарной активности макрофагов, увеличение продукции гидроперекисей и супероксиданионрадикалов. Стимулированная активность ФНО-альфа снижается в течение первых 24 ч с последующим значимым увеличением через 72 ч эксперимента, повышается активность ЛДГ (маркера повреждения клеток легких) и лизосомальных ферментов (Zelikoff J.T. et al., 1993). В одной из недавних работ показано, что нарушение всех функций макрофагов развивается даже при действии низких доз свинца. Свинец в концентрации 0,2-20 мкмоль при экспозиции в течение 24 ч и 72 ч приводил к снижению фагоцитарного индекса, стабильности лизосом и клеточной адгезии (Bussolaro D. et al., 2008).

Та же тенденция наблюдается в исследованиях функциональной активности нейтрофилов. Фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов при хроническом поступлении свинца в организм прогрессивно снижается, происходит угнетение бактерицидных свойств крови, антимикробной защиты слизистых оболочек организма (Кундиев Ю.И. и соавт., 2001).

Натуральные киллеры с момента своего открытия считаются важной составной частью механизмов естественной резистентности. Цитотоксическая активность этого типа клеток может реализовываться либо путем прямого спонтанного киллинга клетки-мишени, либо путем опосредованной Fc-рецетпором цитотоксичности (Whiteside T.L., 2001).

В исследованиях у рабочих, занятых на свинцовом производстве, не было выявлено значимого нарушения активности натуральных киллеров, однако в опытах in vitro в клеточной культуре спленоцитов крысы свинец ингибировал функциональную активность натуральных киллеров (Yücesoy В. et al., 1997; Fischbein A. et al., 1993; Exon J.H. et al., 1985).

Влияние свинца на клеточный иммунитет Влияние свинца на Т-лимфоциты изучено к настоящему времени в нескольких исследованиях. В ряде работ показана способность соединений свинца угнетать митогениндуцированную пролиферативную активность Т-лимфоцитов (Mishra K.P. et al., 2003; Koller L.D. et al., 1979; Alomran A.H. et al., 1988), в то время как другие авторы приводят результаты, свидетельствующие об отсутствии у свинца подобной активности (Kimber I. et al., 1986; Queiroz M.L. et al., 1993).

При действии свинца находящегося в окружающей среде у детей увеличивается продукция IgE, что приводит к увеличению заболеваемости бронхиальной астмой и другими аллергическими болезнями. Этот феномен можно объяснить переключением иммунного ответа на гиперпродукцию Th2-лимфоцитов в ответ на действие свинца (Carey J.B. et al., 2006; Gao D. et al., 2006, 2007, 2010). Сенсибилизирующее действие тяжелых металлов, в частности свинца, показано также в работе Kakuschke А. и соавт (2005). Объектом исследования в данной работе являлись морские тюлени -обитатели северных морей.

На сегодняшний день имеются данные, свидетельствующие о дозозависимой способности свинца повышать экспрессию каспаз, цитокинов и других факторов, способствующих реализации аутоиммунных реакций, прежде всего, ТЬ2-зависимой продукции антител, что может приводить к повреждению органов и систем, однако в этом направлении требуются дополнительные исследования (Kasten-Jolly J. et al., 2010).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Овсянникова, Алевтина Ивановна, 2013 год

СПИСОК, ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ ядрышкового аппарата клеток костного мозга при свинцовой интоксикации / И.А. Пашкевич, Ю.А. Успенская, В.В. Нефедова, А.Б. Егорова // Гигиена и санитария. - 2002. - №4. - С.58-59.

2. Андреева, И.И. Принципы и методы диагностики функциональных параметров лимфоцитов: Методические рекомендации / И.И. Андреева, Е.А. Чумакова. Ростов-на-Дону: ГОУ ВПО РостГМУ Росздрава, 2007. -32 С.

3. Артамонова, В.Г. Некоторые аспекты профессионального воздействия свинца на сердечно-сосудистую систему / В.Г. Артамонова, О.Г.Плющ, М.А. Шевелева // Медицина труда и промышленная экология. -1998. - №12. - С.6-10.

4. Беломышечная болезнь поросят, лечение и профилактика / И.И. Усольцева, Л.Р. Гатаулина, A.C. Гасанов, Р.Н. Зиятдинов // Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - 2010. - Т. 204. - № 1. - С. 293-296.

5. Велиев, Б.А. Свинцовая колика. Новые данные и взгляды / Б.А. Велиев // Терапевтический архив. - 1992. - Т 64. - № 2. - С.146-148.

6. Владимировская, Е.Б. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста / Е.Б. Владимировская, A.A. Масчан, А.Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология. - 1997. - №5. - С.4-9.

7. Влияние спирулины и селен-спирулины на показатели иммунного ответа у крыс / JI.B. Кравченко, А.Л. Поздняков, O.K. Мустафина и др. // Вопросы питания. - 2007. - №2. - С.21-25.

8. Влияние спирулины и селен-спирулины на показатели иммунного ответа у крыс / Э.Н. Трушина, О.Л. Гладких, Л.В. Кравченко и др. // Вопросы питания - 2007. - Т. 76. - №2. - С. 21-25.

9. Галачиев, С.М. Возможности фармакологической коррекции токсического действия свинца при помощи селенита натрия и окиси цинка:

автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н.: 14.00.25. / Галачиев Сослан Магомедович. - Старая Купавна, 2004.

10. Гатагонова, Т.М. Функциональное состояние сердечнососудистой системы у рабочих, занятых в производстве свинца / Т.М. Гатагонова // Медицина труда и промышленная экология. - 1995. - №1. - С. 15-22.

11. Гмошинский, И.В. Минеральные вещества в питании человека. Селен: всасывание и биодоступность / И.В. Гмошинский, В.К. Мазо // Вопросы питания. - 2006. - №5. - Т.75. - С. 15-21.

12. Городецкая Н.С. Свинец / Н.С. Городецкая. - М.: Центр международных проектов ГНКТ, 1983.

13. Гусейнов, Г.М. Участие селена в регуляции перекисного окисления липидов биомембран и активность глутатионпероксидазы / Г.М. Гусейнов, Э.М. Насибов, А.И. Джафаров // Биохимия. - 1990. - №3. - Т. 55. -С. 499-507.

14. Дейнека, С.Е. Экспериментальные данные о влиянии стеаратов свинца, бария, серебра, цинка и кальция на сердечно-сосудистую систему / С.Е. Дейнека, Н.Г. Проданчук, В.Л. Кисилюк // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1991. - №9. - С. 41-42.

15. Динамика содержания селена в плазме крови при применении различных препаратов селена / В.Г. Кукес, Н.В. Асланян, H.A. Голубкина и др. // Микроэлементы в медицине. - 2002. - Т.З - №4. - С. 13-16.

16. Ершов, Ю. А. Механизмы токсического действия неорганических соединений / Ю. А. Ершов, Т. В. Плетенева. - М.: Медицина, 1989. - 272 С.

17. Зависимость изменения иммунных и биохимических механизмов поддержания гомеостаза от материальной кумуляции свинца в организме / Ю.И. Кундиев, В.А. Стежка, H.H. Дмитруха и др. // Медицина труда и промышленная экология. - 2001. - №5. - С.11-17.

18. Здольник, Т.Д. Влияние биологически активных добавок к пище

на функцию пищеварительных желез в условиях экспериментальной интоксикации свинцом и хромом / Т.Д. Здольник // Гигиена и санитария. -2001.-№. 2. - С.46-49.

19. Кудрин, A.B. Роль микроэлементов в регуляции апоптоза / A.B. Кудрин, A.A. Жаворонков // Успехи современной биологии. - 1998. — Т. 118. — №5. - С.623-629.

20. Кузьмичева, JI.B. Гистологическое исследование изменений в тонком кишечнике крысы при воздействии ацетата свинца и пектина / JI.B. Кузьмичева, Е.Г. Лопатникова, Е.В. Быстрова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2009. - №7. - С.28-32.

21. Левахин, Г.И. Изменение показателей крови при экспериментальной интоксикации организма бычков разными дозами свинца / Г.И. Левахин, Г.К. Дускаев, В.Г. Резниченко // Вестник ОГУ. - 2006. -№2. -С.38-40.

22. Микроэлементозы человека / А.П. Авцын, A.A., Риш М.А. Жаворонков, Л.С. Строчкова. - М.: Медицина, 1991, 496 С.

23. Можеренков, В. П. Изменение органа зрения при свинцовой интоксикации / В.П. Можеренков, П.Н. Любченко // Вестник офтальмологии.

- 1983.-№1.-С. 67-70.

24. Нежданова, М.В. Влияние свинца и ртути на состояние почек у детей / М.В. Нежданова // Российский педиатрический журнал. - 2004. - № 4.

- С.19-23.

25. Некоторые характеристики системы иммунитета при хроническом воздействии биоаккумулирующих химических веществ / И.А. Застенская, Т.В. Чашинская, В.В. Кочубинский и др. // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2010. - № 4. - С. 120-122.

26. Павловская, H.A. Клинико-лабораторные аспекты раннего выявления свинцовой интоксикации / H.A. Павловская, Н.И. Данилова // Медицина труда и промышленная экология. - 2001. - №5. - С. 18-22.

27. Паранич, A.B. Сезонные изменения содержания витамина Е в организме белых крыс разного возраста / A.B. Паранич // Физиологический журнал. - 1984. - №2. - Т. 30. - С.217.

28. Пахомова, JI.M. О функциональном состоянии звукового анализатора при свинцовой интоксикации / JI.M. Пахомова // Здравоохранение Казахстана. -1977. - №7. - С. 84-85.

29. Переслегина, И.А. Биохимическая характеристика взаимосвязи между уровнем свинца в крови у детей и нарушениями функций центральной нервной системы (часть I) / И.А. Переслегина, П.П. Загоскин // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - №8. - С. 139-148.

30. Петухов, В.И. Дефицит селена в Латвии как общеевропейская проблема / В.И. Петухов // Микроэлементы в медицине. - 2006. - Т.7. - №2. -С.1-10.

31. Плужников, H.H. Оксидативный стресс. Фундаментальные и прикладные проблемы / H.H. Плужников, С.М. Чиж, Л.С. Юзвинкевич // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины. Научные труды. Ст-Петербург. - 2000. - Т. 2. - С. 193-223.

32. Подколизин, A.A. Иммунитет и микроэлементы / A.A. Подколизин, В.И. Донцов - М.: Аламанда. - 1994. - 144С.

33. Роль тяжелых металлов в возникновении репродуктивных нарушений / Н.М. Паранько, Н.И. Рублевская, Э.Н. Белицкая и др. // Гигиена и санитария. - 2002. - №1. - С.28-30.

34. Салмина, А.Б. Морфофункциональное состояние клеток костного мозга при свинцовой и цинковой интоксикации / А.Б. Салмина, Т.М. Владимцева, И.А. Пашкевич // Гигиена и санитария. - 2006. - №2. - С.71-72.

35. Свинец в организме животных и человека (обзор) / А.О. Шепотько, В.А. Дульский, А.Н. Сатурин, И.С. Ломоносов // Гигиена и санитария. - 1993. - № 8. - С.70-73.

36. Свинец и его действия на организм (обзор литературы) / А.И.

Корбакова, Н.С. Соркина, H.H. Молодкина и др. // Медицина труда и промышленная экология. - 2001. - №5. - С.29-34.

37. Связь между содержанием биофильных элементов в горных экосистемах Дагестана и беломышечной болезни ягнят / З.М. Джамбулатов, Г.И. Гиреев, С.Г. Луганова и др. // Ветеринария. - 2011. - № 7. - С.46-50.

38. Селен в организме человека: метаболизм, антиоксидантные свойства, роль в канцерогенезе / В.А. Тутельян, В.А. Княжев, С.А. Хотимченко и др. - М.; Издательство РАМН, 2002. - 224 С.

39. Селен: Гигиенические критерии состояния окружающей среды. -Женева: ВОЗ. - 1989. - 272С.

40. Сидоркин, В.А. Беломышечная болезнь крупного рогаторо скота в зоне селенодефицита (лечение и профилактика) / В.А. Сидоркин, М.А. Улизко, O.A. Клищенко // Ветеринария. - 2008. - № 10. - С.50-52.

41. Скальный, A.B. Биоэлементы в медицине / A.B. Скальный, И.А. Рудаков. - М.:Изд. «ОНИКС 21 век»: Мир, 2004. -272С.

42. Тарасова, Л. А. К вопросу о биологическом мониторинге состояния здоровья работающих в контакте со свинцом / Л.А. Тарасова, Н.С. Сорокина, H.H. Молодкина // Медицина труда и промышленная экология. -1998.- №12. -С.11-13.

43. Трахтенберг, И.М. Свинец и окислительный стресс / И.М. Трахтенберг, Т.К. Короленко, H.A. Утко // Современные проблемы токсикологии. - 2001. - №4. - С.50-54.

44. Тулебаев, Р.К. Состояние респираторного тракта и иммунного статуса у больных сатурнизмом / Р.К. Тулебаев, В.Б Панкова // Вестник оториноларингологии. - 1995. - №1. - С.34-36.

45. Турьян, Я.И. Окислительно-восстановительные потенциалы в аналитической химии / Я.И. Турьян. - М.: Химия, 1989. - 243С.

46. Чухловина, М.Л. Свинец и нервная система / М.Л. Чухловина // Гигиена и санитария. - 1997. - № 5. - С.ЗЗ - 36.

47. Шекунов, И.В. Состояние атмосферного воздуха и здоровье населения Самарской области / И.В. Шекунов, A.M. Спиридонов, И.И. Березин // Гигиена и санитария. - 2002. - №3. - С. 14-16.

48. Abdollahi, М. Protection by selenium of lead-acetate-induced alterations on rat submandibular gland function / M. Abdollahi, N. Rahmat-Jirdeh, K. Soltaninejad // Hum Exp Toxicol. - 2001. - V. 20- N.l- P.28-33.

49. Absorption of selenite and selenomethionine From legated digestive tract segments in rats / P.D. Wbanger, N.D. Pedersen, J. Hatfield, P.H. Weswig // Proc Soc Exp Biol Med. 1976; V. 153(2) - P.295-7.

50. Adverse health effects of selenium in humans / M. Vinceti, E.T. Wei, C. Malagoli et al. // Rev Environ Health. 2001; V.16(4) - P.233-51.

51. Alomran, A.H. The influence of chronic lead exposure on lymphocyte proliferative response and immunoglobulin levels in storage battery workers / A.H. Alomran, M.N. Shleanmoon // Journal of Biological Sciences. - 1988. - V.19 -P.575-585.

52. Altered cytokine production in mice exposed to lead acetate / I. Iavicoli, A. Marinaccio, N. Castellino, G. Carelli // Int J Immunopathol Pharmacol. 2004; V. 17(2 Suppl)-P.97-102.

53. Ambulatory blood pressure monitoring and structural changes in carotid arteries in normotensive workers occupationally exposed to lead / R. Poreba, M. Poroba, P. Gac, R. Andrzejak // Hum Exp Toxicol. 2011; V.30(9) -P. 1174-80.

54. Antagonistic action of organic selenium on lead poisoning / B. He, Z. Xu, W. Hao, S. Wang // Wei Sheng Yan Jiu. 1998; V.27(4) - P.229-32.

55. Association of anemia, child and family characteristics with elevated blood lead concentrations in preschool children from Montevideo, Uruguay / E.I.

- Queirolo, A.S. Ettinger, R.J. Stoltzfus, K. Kordas // Arch Environ Occup Health.

2010; V.65(2) - P.94-100.

56. Associations of blood lead with estimated glomerular filtration rate

using MDRD, CKD-EPI and serum cystatin C-based equations / J.T. Spector, A. Navas-Acien, J. Fadrowski et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2011; V.26 (9) - P. 2786-2792.

57. Bal, W. Induction of oxidative DNA damage by carcinogenic metals / W. Bal, K.S. Kasprzak // Toxicol. Lett. - 2002. - V.127 - P.55-62.

58. Bechara, E.J. Oxidative stress in acute intermittent porphyria and lead poisoning may be triggered by 5-aminolevulinic acid / E.J. Bechara // Braz J Med Biol Res. - 1996. - Vol. 29 -N. 7. -P.841-851.

59. Beckman, L. Interaction between some common genotoxic agents / L. Beckman, I. Nordenson // Hum Hered. - 1986. - V.36 - N.6 - P.397-401.

60. Below background levels of blood lead impact cytokine levels in male and female mice / I. Iavicoli, G. Carelli, E.J. Stanek et al. // Toxicol Appl Pharmacol. 2006; V.210(l-2) - P.94-99.

61. Bendich, A. Immune responses of rats chronically fed subclinical doses of lead / A. Bendich, E.H. Belise, H.R. Strasser // Clin. exp. Immunol. -1981. - V.43. -N.l. -P.189-194.

62. Bishayi, B. Lead induced modulation of splenic macrophage responses on humoral and cell mediated immunity / B. Bishayi, M. Sengupta, S. Ghosh // Acta Microbiol Immunol Hung. - 2004; V. 51(1-2). - P.31-45.

63. Blood lead at currently acceptable levels may cause preterm labour / M. Vigeh, K. Yokoyama, Z. Seyedaghamiri et al. // Occup Environ Med 2011; V.68-P.231-234.

64. Boosalis, M.G. The role of selenium in chronic disease / M.G. Boosalis // Nutr Clin Pract. - 2008. - V.23 - N.2 - P. 152-60.

65. Buchmuller - Rouller, Y. Lead inhibits oxidative metabolism of macrophages exposed to macrophage-activating factor / Y. Buchmuller - Rouller, A. Ransijn, J. Mauel // J.Biochem. - 1989. - V. 260. - №2. - P.325-332.

66. Burren, B.G. Reduced risk of acute poisoning in Australian cattle from used motor oils after introduction of lead-free petrol / B.G. Burren, K.G.

Reichmann, R.A. McKenzie // J. Aust Vet. - 2010. - V.88 - N.6 - P.240-1.

67. Cardiomyopathy associated with nonendemic selenium deficiency in a Caucasian adolescent / G. Lockitch, G.P. Taylor, L.T. Wong et al. // Am J Clin Nutr. 1990; V.52-P.572-7.

68. Carey, J.B. Immune modulation by cadmium and lead in the acute reporter antigen-popliteal lymph node assay / J.B. Carey, A. Allshire, F.N. Pelt // Toxicological Sciences. - 2006. - V.91(l). - P. 113-122.

69. Cerklewski, F.L. Influence of dietary copper on lead toxicity in the young male rat / F.L. Cerklewski, R.M. Forbes // J Nutr. 1977; V.107(l) - P.143-6.

70. Changes in T lymphocyte subsets and plasma Thl/Th2 cytokine levels in patients with occupational chronic lead poisoning / J.Y. Chen, W. Yu, W.W. Liu, Y. Luo // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2007; V.25(5) -P.279-81.

71. Chinnakaruppan, N.R. Asymptomatic congenital lead poisoning - case report / N.R. Chinnakaruppan, S.M. Marcus // Clin Toxicol (Phila). 2010; V.48(6) -P.563-5.

72. Chougule, P. Lead nitrate induced unallied expression of liver and kidney functions in male albino rats / P. Chougule, B. Patil, A. Kanase // J Environ Biol. 2005; V.26(2) - P. 421-424.

73. Christie, N.T. In vitro assessment of the toxicity of metal compounds,

IV. Disposition of metals in cells: Interactions with membranes, glutathione, metallothionein and DNA / N.T. Christie, M. Costa // Biol. Trace Element Res. -1984. - V.6. -P.139-158.

74. Colic induced by lead / T.H. Yen, J.L. Lin, C.H. Weng, C.C. Tang // CMAJ. 2010; V.182(9)-P.381.

75. Comparison of blood lead and blood and plasma 5-aminolevulinic acid concentrations as biomarkers for lead poisoning in cattle / H.G. Kang, K. Bischoff, J.G. Ebel et al. // Journal of Veterinary Diagnostic Investigation. 2010;

V.22(6) - P.903-7.

76. Crystal structure of formate dehydrogenase H: catalysis involving Mo, molybdopterin, selenocysteine, and an Fe4S4 cluster / J.C. Boyington, V.N. Gladysbev, S.V. Kbangulov et al. // Science. - 1997. - V. 275 - P. 1305-1308.

77. Cumulative Lead Exposure and Age-related Hearing Loss: The VA Normative Aging Study / S.K. Park, S. Elmarsafawy, B. Mukherjee et al. // Hear Res. 2010; V.269(l-2) - P.48-55.

78. Defective neutrophil function in workers occupationally exposed to lead / M.L. Queiroz, M. Almeida, M.I. Galläo, N.F. Höehr // Pharmacol Toxicol. 1993; V.72(2)-P.73-7.

79. Donaldson, W.E. Lead toxicity in chickens. Interaction with toxic dietary levels of selenium / W.E. Donaldson, C. McGowan // Biol Trace Elem Res. 1989; V.20( 1-2) - P. 127-33.

80. Dong, Z. Development of lead source-specific exposure standards based on aggregate exposure assessment: Bayesian inversion from biomonitoring information to multipathway exposure / Z. Dong, J. Hu // Environ Sei Technol. 2012; V.46(2)-P.l 144-52.

81. Effect of chronic cadmium exposure on antioxidant defense system in some tissues of rats: protective effect of selenium / B.I. Ognjanovic, S.D. Markovic, S.Z. Pavlovic et al. // Physiol Res. 2008; V.57(3) - P.403-11.

82. Effect of lead acetate toxicity on experimental male albino rat / N.M. Ibrahim, E.A. Eweis, H.S. El-Beltagi, Y.E. Abdel-Mobdy // Asian Pac J Trop Biomed. 2012; V.2(l) -P.41-6.

83. Effect of lead exposure on the immune response of some occupationally exposed individuals / K.P. Mishra, V.K. Singh, R. Rani et al. // Toxicology. 2003; V.188(2-3) - P.251-9.

84. Effect of lead on the levels of some immunoregulatory cytokines in ^ occupationally exposed workers / M. Valentino, V. Rapisarda, L. Santarelli et al. //

Hum Exp Toxicol. 2007; V.26(7) -P.551-6.

85. Effect of the delta-aminolevulinic acid dehydratase gene

polymorphism on renal and neurobehavioral function in workers exposed to lead in China / A. Gao, X.T. Lu, Q.Y. Li, L. Tian // Sci Total Environ. 2010; V.408(19) -P.4052-5.

86. Effects of lead intoxication on intercellular junctions and biochemical alterations of the renal proximal tubule cells / L.G. Navarro-Moreno, M.A. Quintanar-Escorza, S. González et al. // Toxicol In Vitro. 2009; V.23(7) - P. 1298304.

87. Effects of occupational lead exposure on bone mineral density and bone metabolism in workers / Y. Sun, T.Y. Jin, D.H. Sun et al. // Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2007; V.25(5) - P.257-62.

88. Effects of physiological concentrations of heavy metals both individually and in mixtures on the viability and function of peripheral blood human leukocytes in vitro / M. Fortier, F. Ornara, J. Bernier et al. // J Toxicol Environ Health A. 2008; V.71(19) - P.1327-37.

89. Effects of postnatally administered inorganic lead on the tyrosine hydroxylase immunoreactive norepinephrinergic neurons of the locus ceruleus of the rat / W.T. Lee, H. Yoon, D.J. Lee et al. // Arch Histol Cytol. 2002; V.65(l) -P.45-53.

90. Environmental exposure of lead and iron deficit anemia in children age ranged l-5years: A cross sectional study / F. Shah, T.G. Kazi, H.I. Afridi et al. // Sci Total Environ. 2010; V.408(22) - P.5325-30.

91. Ercal, N. Toxic metals and oxidative stress part I: mechanisms involved in metal-induced oxidative damage / N. Ercal, H. Gurer-Orhan, N. Aykin-Burns // Curr Top Med Chem. 2001; V. 1(6) - P.529-39.

92. Exon, J.H. Effect of lead, poly chlorinated biphenyls, and cyclophosphamide on rat natural killer cells, interleukin 2, and antibody synthesis / J.H. Exon, P.A. Talcott, L.D. Koller // Fundamental and applied toxicology: official journal of the Society of Toxicology. 1985; V.5(l) - P.158-64.

93. Exposure to lead during critical windows of embryonic development:

differential immunotoxic outcome based on stage of exposure and gender / T.L. Bunn, P.J Parsons, E. Kao, R.R. Dietert // Toxicological Sciences. - 2001. - V. 64 -N.l -P.57-66.

94. Expression of lymphocyte subpopulations, cytokine serum levels, and blood and urinary trace elements in asymptomatic atopic men exposed to an urban environment / P. Boscolo, M. Di Gioacchino, E. Sabbioni et al. // Int Arch Occup Environ Health. - 1999. - V.72 - N. 1- P.26-32.

95. Falk, H. Environmental- and injury-related epidemic -assistance investigations, 1946-2005 / H. Falk, P. Briss //American Journal of Epidemiology. 2011; V.174 (ll)-P.65-79.

96. Farrer, D.G. Lead enhances CD4+ T cell proliferation indirectly by targeting antigen presenting cells and modulating antigen-specific interactions / D.G. Farrer, S.M. Hueber, M.J. Jr.McCabe // Toxicol Appl Pharmacol. 2005; V.207(2)-P. 125-37.

97. Flora, S.J. Chelation in metal intoxication / S.J. Flora, V. Pachauri // Int J Environ Res Public Health. 2010; V.7(7) - P.2745-88.

98. Gao, D. Dendritic cells in immunotoxicity testing / D. Gao, D.A. Lawrence // Methods Mol Biol. 2010; V.598- P.259-81.

99. Gao, D. Lead effects on development and function of bone marrow-derived dendritic cells promote Th2 immune responses / D. Gao, T.K. Mondal, D.A. Lawrence // Toxicol Appl Pharmacol. 2007; V.222(l) - P.69-79.

100. Ge, K. The epidemiology of selenium deficiency in the etiological study of endemic diseases in China / K. Ge, G. Yang // Am J Clin Nutr. 1993; 57(2) -P.259-263.

101. Genotoxic effects of lead: an updated review / J. García-Lestón, J. Méndez, E. Pásaro, B. Laffon // Environ Int. 2010; V.36(6) - P.623-36.

102. George, M. Encephalopathy from lead poisoning masquerading as a flu-like syndrome in an autistic child / M. George, M.M. Heeney, A.D. Woolf // Pediatr Emerg Care. 2010; V.26(5) - P.:370-3.

103. Gidlow, D. A. Lead toxicity / D. A. Gidlow // Occupational Medicine 2004; V.54-P.76-81.

104. Gladysbev, V.N. DL-selenoprotein containing proteins in mammals / V.N. Gladysbev // J. Biomed. Sci. 1999; V.6(3) - P. 161-166.

105. Gladysbev, V.N. Selenocysteine - containing proteins in mammals / V.N. Gladysbev, D.L. Hatfield // J Biomed Sci. 1999; V.6(3) - P. 151-60.

106. Halliwell, B. Oxygen and nitrogen are pro-carcinogens. Damage to DNA by reactive oxygen, chlorine and nitrogen species: measurement, mechanism and the effects of nutrition / B. Halliwell // Mutation research 1999; V.443(l-2) -P.37-52.

107. Hamed, E.A. Protective effect of green tea on lead-induced oxidative damage in rat's blood and brain tissue homogenates / E.A. Hamed, A.R. Meki, N.A. Abd El-Mottaleb // J Physiol Biochem. 2010; V.66(2) - P. 143-51.

108. Hardy, G. Selenium supplementation in the critically ill / G. Hardy, I. Hardy, W. Manzanares // Nutr Clin Pract. 2012; V.27(l):21-33.

109. Harrison, J.H. Effect of selenium intake on selenium utilization by the nonlactating dairy cow / J.H. Harrison, H.R. Conrad // J Dairy Sci. 1984; V.67(l) -P.219-23.

110. Hartwig, A. Role of DNA repair inhibition in lead- and cadmium-induced genotoxicity: a review / A. Hartwig // Environ Health Perspect. 1994; V.102 (3):45-50.

111. Heavy metals (Zn, Pb, Cd and Cr) in fish, water and sediments sampled form Southern Caspian Sea, Iran / S. Tabari, S.S. Saravi, G.A. Bandany et al. // Toxicol Ind Health. 2010; V.26(10) - P.649-56.

112. Hon, K.L. Concerning heavy metals in childhood eczema / K.L. Hon // Pediatr Allergy Immunol. 2011; V.22- P.343-343.

113. Immunological impact of metals in harbor seals (Phoca vitulina) of the North Sea / A. Kakuschke, E. Valentine-Thon, S. Griesel et al. // Environ Sci Technol. 2005; V.39(19) - P.7568-75.

114. Influence of chronic low-level lead exposure to lead on plasma immunoglobulin concentration and cellular immune function in man /1. Kimber, M.D. Stonard, D.A. Gidlow, Z. Niewola // Int Arch Occup Environ Health 1986; V.57-P.117-125.

115. Influence of selenium and/or magnesium on alleviation alcohol induced oxidative stress in rats, normalization function of liver and changes in serum lipid parameters/ I. Markiewicz-Gorka, M. Zawadzki, L. Januszewska et al. // Hum Exp Toxicol. 2011; V.30(l 1) - P.1811-27.

116. Kaczynska, K. Ultrastructural changes in lung tissue after acute lead intoxication in the rat / K. Kaczynska, M. Walski, M. Szereda-Przestaszewska // J Electron Microsc (Tokyo). 2011; V.60(4) - P.289-294.

117. Kasten-Jolly, J. Impact of developmental lead exposure on splenic factors / J. Kasten-Jolly, Y. Heo, D.A. Lawrence // Toxicol Appl Pharmacol. 2010; V.247(2) - P. 105-15.

118. Kim, D. Immunotoxic effects of inorganic lead on host resistance of mice with different circling behavior preferences / D. Kim, D.A. Lawrence // Brain Behav Immun. 2000; V.14(4) - P.305-17.

119. Kimber, I. Failure of inorganic lead exposure to impair natural killer cell and T lymphocyte function in rats / I. Kimber, J.A. Jackson, M.D. Stonard // Toxicol Lett. 1986; V.31 (3) - P.211 -8.

120. Koedrith, P. Advances in carcinogenic metal toxicity and potential molecular markers / P. Koedrith, Y.R. Seo // Int J Mol Sci. 2011; 12(12):9576-95.

121. Koller, L.D. Mitogen stimulation of lymphocytes in CBA mice exposed to lead and cadmium / L.D. Koller, J.G. Roan, N.I. Kerkvliet // Environmental research. 1979; V.19(l) - P. 177-88.

122. Koller, L.D. Neoplasia induced in male rats fed lead acetate, ethyl urea, and sodium nitrite / L.D. Koller, N.I. Kerkvliet, J.H. Exon // Toxicol Pathol. 1985; V.13(l)-P.50-7.

123. Koller, L.D. Some immunological effects of lead, cadmium and

methylmercury / L.D. Koller // Drug Chem Toxicol. 1979; V.2(l-2) - P.99-110.

124. Komousani, T.A. Modulation of lead biohazards using a combination of epicatechin and lycopene in rats / T.A. Komousani, S.S. Moselhy // Hum Exp Toxicol. 2011; V.30(l 0) - P. 1674-81.

125. Lead binding to delta-aminolevulinic acid dehydratase (ALAD) in human erythrocytes / I.A. Bergdahl, A. Grubb, A. Schutz et al. // Pharmacol Toxicol. - 1997. - Vol. 81.- № 4. - P. 153-158.

126. Lead exposure and its adverse health effects among occupational worker's children / D.A. Khan, S. Qayyum, S. Saleem et al. // Toxicol Ind Health. 2010; V.26(8) - P.497-504.

127. Lead in human tissues / S.B. Gross, E.A. Pfitzer, D.W. Yeager, R.A. Kehoe // Toxicol Appl Pharmacol. 1975; V.32(3) - P.638-51.

128. Lead toxicity in a family as a result of occupational exposure / A. Raviraja, G.N. Babu, A.R. Bijoor et al. // Arh Hig Rada Toksikol. 2008; V.59(2) -P. 127-33.

129. Lead, calcium uptake, and related genetic variants in association with renal cell carcinoma risk in a cohort of male Finnish smokers / E.B. Southard, A. Roff, T. Fortugno et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012; V.21(l) -P.191-201.

130. Lipid peroxidation and ultrastructural modifications in brain after perinatal exposure to lead and/or cadmium in rat pups / Y.M. Zhang, X.Z. Liu, H. Lu et al. // Biomed Environ Sci. 2009; V. 22(5) - P.423-9.

131. M. Effects of lead on polymorphonuclear leukocyte (PMN) functions in occupationally exposed workers / M. Valentino, M. Governa, I. Marchiseppe, I. Visona // Archives of toxicology 1991; V.65(8) - P.685-8.

132. Maksimovic, Z. Selenium research in Serbia, Yugoslavia / Z. Maksimovic., I. Djujic // J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1998; V. 17(3-4): 165-71.

133. Marnett, L.J. Oxy radicals, lipid peroxidation and DNA damage / L.J. Marnett // Toxicology. 2002; V. 181-182-P.219-22.

134. Melatonin protection against lead-induced changes in human neuroblastoma cell cultures / C. Suresh, A. Dennis, J. Heinz et al. // Int J Toxicol. 2006; V.25(6) - P.459-64.

135. Methionine choline reverses lead-induced cognitive and N-methyl-d aspartate receptor subunit 1 deficits / G. Fan, C. Feng, F. Wu et al. // Toxicology. 2010; V.272(l-3)- P.23-31.

136. Milosevic, N. Lead stimulates intercellular signalling between hepatocytes and Kupffer cells / N. Milosevic, P. Maier // Eur J Pharmacol. 2000; V.401(3)-P.317-28.

137. Mishra, K.P. Effect of lead exposure on serum immunoglobulins and reactive nitrogen and oxygen intermediate / K.P. Mishra, U.K. Chauhan, S. Naik // Hum Exp Toxicol. 2006; V.25(l 1) - P.661-5.

138. Nehru, B. Effect of selenium on lead-induced alterations in rat brain / B. Nehru, R. Dua, A. Iyer // Biol Trace Elem Res. 1997; V.57(3) - P.251-8.

139. Nehru, B. The effect of dietary selenium on lead neurotoxicity / B. Nehru, R. Dua // J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1997; V.16(l) - P.47-50.

140. Neuroendocrine and renal effects of inorganic lead / R. Alinovi, E. Scotti, R. Andreoli et al. // G Ital Med Lav Ergon. - 2005. - V.l - P.33-38.

141. Othman, A.I. Role of selenium against lead toxicity in male rats / A.I. Othman, M.A. El Missiry // J Biochem Mol Toxicol. 1998; V.l2(6) - P.345-9.

142. Othman, M. Alterations in intestinal microbial flora and human disease / M. Othman, R. Aguero, H.C. Lin // Curr Opin Gastroenterol. 2008; V.24(l) - P.l 1-6.

143. Oxidative stress: a possible mechanism for lead-induced apoptosis and nephrotoxicity / Q. Jia, X. Ha, Z. Yang et al. // Toxicol Mech Methods. 2012; 22(9) - P.705-10.

144. P53 and Bcl2 apoptosis proteins in meso-2,3-dimercaptosuccinic acid treated lead-intoxicated rabbits / E. Tousson, B.M. Rafat, M. Hessien et al. // Toxicol Ind Health. 2011; V.27(3) - P.271-8.

145. Pb2+ exposure alters the lens alpha A-crystallin protein profile in vivo and induces cataract formation in lens organ culture / R. Neal, N. Aykin-Burns, N. Ercal, J.S Zigler Jr // Toxicology. 2005; V.212(l) - P.l-9.

146. Peripheral blood signatures of lead exposure / H.G. La Breche, S.K. Meadows, J.R. Nevins, J.P. Chute // PLoS One. 2011; 6(8):e23043.

147. Persistent effect of in utero meso-2,3-dimercaptosuccinic acid (DMSA) on immune function and lead-induced immunotoxicity/S.Chen, K.A.Golemboski, F.S.Sanders, R.R.Dietert//Toxicology - 1999;V. 132(1) - P.67-79.

148. Phenotypic aberrations of CD3+ and CD4+ cells and functional impairments of lymphocytes at low-level occupational exposure to lead / A. Fischbein, P. Tsang, J.C. Luo et al. // Clinical immunology and immunopathology. 1993; V.66(2) - P. 163-8.

149. Posttranscriptional inhibition of interferon-gamma production by lead / Y. Heo, T.K. Mondai, D. Gao et al. // Toxicol Sci. 2007; V.96(l):92-100.

150. Protective effect of C(60) -methionine derivate on lead-exposed human SH-SY5Y neuroblastoma cells / T. Chen, Y.Y. Li, J.L. Zhang et al. // J Appl Toxicol. - 2011. - V.31(3) - P.255-61.

151. Rayman, M.P. The importance of selenium to human health / MP. Rayman // Lancet. 2000; V.356(9225) - P.233-41.

152. Razani-Boroujerdi, S. Lead stimulates lymphocyte proliferation through enhanced T cell-B cell interaction / S. Razani-Boroujerdi, B. Edwards, M.L. Sopori // J Pharmacol Exp Ther. 1999; V.288(2) - P.714-9.

153. Regional effect research of blood lead concentrations and isotopic fingerprints in four cities by ICP-MS / J. Zeng, J.Y. Wang, Y.Q. Liu et al. // Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi. 2011; V.31(11) - P.3101-4.

154. Schrauzer, G.N. Selenium and selenium-antagonistic elements in nutritional cancer prevention / G.N. Schrauzer // Crit Rev Biotechnol. 2009; V.29(l)-P.10-7.

155. See K.A., Lavercombe P.S., Dillon J., Ginsberg R. Accidental death from acute selenium poisoning // Med J Aust. 2006; V. 185(7) - P.388-9.

156. Selenium and iodine supplementation of rural Tibetan children affected by Kashin-Beck osteoarthropathy / R. Moreno-Reyes, F. Mathieu, M. Boelaert et al. // Am J Clin Nutr. 2003; V.78- P. 137-44.

157. Selenium deficiency as a possible factor in the pathogenesis of myxoedematous endemic cretinism / P. Goyens, J. Golstein, B. Nsombola et al. // Acta Endocrinol (Copenh). 1987; V.l 14(4) - P.497-502.

158. Sengupta, M. Effect of lead and arsenic on murine macrophage response /M.Sengupta, B.Bishayi //Drug Chem Toxicol. 2002; V.25(4) - P.459-72.

159. Serum IgE elevation correlates with blood lead levels in battery manufacturing workers / Y. Heo, B.K. Lee, K.D. Ahn, D.A. Lawrence // Hum Exp Toxicol. 2004; V.23(5)-P. 09-13.

160. Sharma,V. Protective effect of Withania somnifera roots extract on hematoserological profiles against lead nitrate-induced toxicity in mice/ V.Sharma, S.Sharma, Pracheta // Indian J Biochem Biophys.2012;V.49(6) - P.458-62.

161. Source attributions of heavy metals in rice plant along highway in Eastern China / J. Feng, Y. Wang, J. Zhao et al. // J Environ Sci (China). 2011; V.23(7)-P.l 158-64.

162. The comparative immunotoxicity of five selected compounds following developmental or adult exposure / R.W. Luebke, D.H. Chen, R. Dietert et al. // J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2006;V.9(1) - P. 1-26.

163. The immune response of peritoneal macrophages due to exposure to inorganic lead in the house mouse Mus musculus / D. Bussolaro, F. Filipak Neto, R. Gargioni et al. // Toxicol In Vitro. - 2008. - V.22(l). - P.254-60.

164. The role of a-synuclein and tau hyperphosphorylation-mediated autophagy and apoptosis in lead-induced learning and memory injury / J. Zhang, T. Cai, F. Zhao et al. // Int J Biol Sci. 2012; V.8(7) - P.935-44.

165. Umbilical cord blood lead levels in California / K.P. Satin, R.R.

Neutra, G. Guirguis, P. Flessel // Arch Environ Health. 1991; V.46(3): 167-73.

166. Wang, L. Protective effect of N-acetylcysteine on experimental chronic lead nephrotoxicity in immature female rats / L. Wang, Z. Wang, J. Liu // Hum Exp Toxicol. 2010; V.29(7):581-91.

167. Whiteside, T.L. Measurement of cytotoxic activity of NK/LAK cells / T.L. Whiteside // Curr Protoc Immunol. 2001; Chapter 7:Unit 7.18.

168. Wu, J. Plasma selenium content, platelet glutathione peroxidase and superoxide dismutase activity of residents in Kashin-Beck disease affected area in China / J.Wu, G.L.Xu //J Trace Elem Electrolytes Health Dis. 1987; V. 1- P.39-43.

169. Yuan, X. The accumulation effect of lead on DNA damage in mice blood cells of three generations and the protection of selenium / X. Yuan, C. Tang // J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng. 2001;V.36(4) - P.501-8.

170. Yiicesoy, B. Effects of occupational lead and cadmium exposure on some immunoregulatory cytokine levels in man / B. Yiicesoy, A. Turhan, M. Ure et al. // Toxicology. 1997; V.123(l-2) - P.143-7.

171. Yusof, M. N-acetyl-L-cysteine protects against delta-aminolevulinic acid-induced 8-hydroxydeoxyguanosine formation / M. Yusof, D. Yildiz, N. Ercal // Toxicol Lett. 1999; V. 106(1) - P.41-7.

172. Zelikoff, J.T. Inhalation of particulate lead oxide disrupts pulmonary macrophage-mediated functions important for host defense and tumor surveillance in the lung / J.T. Zelikoff, E. Parsons, R.B. Schlesinger // Environmental research. 1993; V. 62(2) - P.207-22.

173. Zeman, J. Bone mineral density in patients with phenylketonuria / J. Zeman, M. Bayer, J. Stepan // Acta Paediatr. 1999; V.88(12) - P. 1348-51.

174. Zhang, L.F. Decreased aortic contractile reaction to 5-hydroxytryptamine in rats with long-term hypertension induced by lead (Pb(2+)) exposure / L.F. Zhang, S.Q. Peng, S. Wang // Toxicol Lett. 2009; V. 186(2) - P.78-83.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ - антиоксидантная защита;

ГП - гидроперикиси;

ИС - индекс стимуляции;

КМ - коэффициент массы органа;

КФЧ - коэффициент фагоцитарного числа;

МДА - малоновый диальдегид;

НСТ - тест восстановления нитросинего тетразолия;

ПОЛ - перекисное окисление липидов;

СОД - супероксиддисмутаза;

СЦК - средний цитохимический коэффициент;

ФГА - фитогемаглютинин;

ФИзо - фагоцитарный индекс после 30 минутной инкубации; ФИ120 - фагоцитарный индекс после 120 минутной инкубации; ФЧ30- фагоцитарное число после 30 минутной инкубации; ФЧ120 - фагоцитарное число после 120 минутной инкубации.