Состояние здоровья детей с синдромом Дауна тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Семенова, Наталия Александровна

• Семенова, Наталия Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Семенова, Наталия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СИНДРОМ ДАУНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Характеристика синдрома, распространенность, генетика

1.2 Физическое развитие детей с синдромом Дауна

1.3 Структура врожденных пороков развития при синдроме Дауна

1.4 Структура ассоциированных с синдромом Дауна заболеваний. Особенности проявления, диагностических и терапевтических подходов

1.5 Дерматоглифика при синдроме Дауна

Глава 2. ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Физическое развития детей с синдромом Дауна. Перцентильные кривые роста, массы тела и окружности головы

3.2 Частота, клинические проявления, диагностика и лечение врожденных пороков развития у детей с синдромом Дауна

3.3Ассоциированные с синдромом Дауна заболевания

3.4 Особенности психомоторного и речевого развития детей с синдромом Дауна. Неврологические аспекты

3.5 Диагностические возможности дерматоглифики

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

119

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние здоровья детей с синдромом Дауна»

ВВЕДЕНИЕ

СПИСОК СОРАЩЕНИЙ

анти-ТПО антитела к тиреопероксидазе

ВПС врожденный порок сердца

ВПР врожденный порок развития

ГТ гипотиреоз

ДМЖП дефект межжелудочковой перегороди

ДМПП дефект межпредсердной перегородки

КМП кардиомиопатия

МАРС малые аномалии развития сердца

МКБ Международная классификация болезней

ОАП открытый артериальный проток

ООАВК общий открытый атриовентрикулярный канал

ООО открытое овальное окно

ПВЗ перивентрикулярные зоны

сд синдром Дауна

Т4 св. свободный тироксин

ТТГ тиреотропный гормон

ЭКГ электрокардиограмма

эхо кг эхокардиограмма

DSCR down syndrome critical region

OMIM Online Mendelian Inheritance in Man

АКТУАЛЬНОСТЬ.

Синдром Дауна (СД) (МКБ 10: Q90.0; OMIM: 190685) является одной из самых частых хромосомных аберраций, распространенность которой составляет 1:1000 новорожденных [Hook E.G, 1982]. Этот синдром характеризуется задержкой психомоторного и речевого развития, в сочетании с высокой частотой врожденных пороков, в том числе сердца, желудочно-кишечного тракта, а также повышенным риском возникновения ассоциированных с синдромом заболеваний, таких как гипотиреоз, целиакия и других.

В соответствии с Приказом МЗ РФ от 28.12.2000 г.№ 457 «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» в России, как и во многих других странах, всем беременным женщинам, независимо от их возраста, проводится пренатальный скрининг СД. Согласно результатам проведенных зарубежных исследований, такой скрининг не решает вопрос снижения частоты живорожденных с трисомией 21-й хромосомы [Irving С. и др., 2008].

Пренатальная ультразвуковая диагностика позволяет выявлять ВПР у плода и ставит вопрос о целесообразности пролонгирования беременности при данном ВПР. Таким образом, пренатальная диагностика влияет на число рожденных детей с СД имеющих тяжелые ВПР, и следовательно, на структуру врожденной патологии при СД в целом.

Для определения объема и сроков оказания необходимой диагностической, профилактической, терапевтической, в том числе специализированной помощи детям с трисомией 21-й хромосомы необходимо знание частоты, структуры и клинико-диагностических особенностей ассоциированной с синдромом патологии. Профилактика,

ранняя диагностика стертых форм этих заболеваний улучшит исход и сведет к минимуму вероятность развития осложнений, снизит экономические затраты на лечение этих осложнений.

Синдром Дауна является инвалидизирующим состоянием, однако большинство исследователей и специалистов, осуществляющих психолого-педагогическую помощь таким детям, показывают высокую степень возможности социализации лиц с трисомией 21-й хромосомы, при условии своевременного адекватного лечения сопутствующей патологии, например, гипотиреоза [Сипг^С.и др., 2001].

Значительный вклад в улучшение качества жизни и в повышение социальной адаптации лиц с трисомией 21-й хромосомы в зарубежных странах внесли специализированные медицинские профилактические руководства и рекомендации. Высокая социальная адаптация пациентов с СД в других странах повысила качество жизни этих людей и позволяет им быть самостоятельными, независимыми членами общества.

В настоящее время в нашей стране нет данных о распространенности трисомии 21-й хромосомы, поскольку СД является частью общего мониторинга всех изолированных и синдромальных форм ВПР. Нет современных обобщенных российских данных о частоте и структуре врожденных пороков развития и других заболеваний у этой категории населения. Остро стоит необходимость разработки руководств профилактического наблюдения за детьми с СД. Их разработка и внедрение критериев оценки совместно с рекомендациями профилактического наблюдения в работу педиатра улучшит качество жизни и повысит степень социальной адаптации детей с СД. Хорошее соматическое здоровье позволит ребенку с СД реализовать свой потенциал и стать активной частью общества.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Оптимизировать оказание медицинской помощи детям с СД путем разработки критериев оценки состояния их здоровья и рекомендаций специализированного профилактического наблюдения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить физическое развитие детей с СД в различные возрастные периоды и разработать таблицы и номограммы антропометрических показателей для таких детей.

2. Определить частоту, структуру и клинико-диагностические особенности врожденных пороков развития и ассоциированной патологии у детей с трисомией 21-й хромосомы.

3. Разработать программу диагностики врожденных и ассоциированных с синдромом заболеваний, а также график профилактического наблюдения за детьми с СД.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Проведен пересмотр частоты и структуры врожденных пороков развития у детей с СД в период после внедрения в нашей стране методов пренатальной диагностики. При этом число детей с трисомией 21-й хромосомы, не имеющих врожденных пороков развития, составило 45,33%. Врожденные пороки сердца выявлены у 45,51% новорожденных с СД, из которых наиболее часто встречается ДМПП (30,28%) и ООАВК (23,95%). Диагностированы врожденные аномалии других органов и систем, в том числе желудочно-кишечного тракта (4,86%) и почек (20,65%).

Изучен спектр характерных для синдрома заболеваний, таких как патология щитовидной железы (50%), ортопедические нарушения (37%), обструктивное апноэ во сне (34,82%), нарушения рефракции (33,52%) и др.

Исследованы особенности клинических проявлений этих заболеваний, их диагностики и лечения. Представлены рекомендации профилактического наблюдения за детьми с СД, адаптированные для нашей страны.

Впервые разработан методический материал для оценки физического развития детей с трисомией 21-й хромосомы.

Показано, что темпы роста детей с СД, находящихся на воспитании в семье, ниже в сравнении с темпами роста здоровых детей и несколько выше по сравнению с темпами роста детей с трисомией 21-й хромосомы США и Португалии.

Представлены показатели темпов психомоторного развития и сроков приобретения навыков у детей с трисомией 21-й хромосомы, находящихся на воспитании в семье.

Выявлен комплекс дерматоглифических особенностей, включающий преобладание ульнарных петель в пальцевом фенотипе, диссоциацию дермальной кожи, единственную сгибательную складку мизинца поперечные складки ладоней, характерных для СД, который может быть использован с целью улучшения диагностики синдрома у детей со «стертым» фенотипом и/или у недоношенных детей с еще не сформированными характерными фенотипическими признаками.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Полученные данные о частоте, структуре, клинико-диагностических особенностях врожденных пороков развития и ассоциированных заболеваний у детей с СД легли в основу разработки рекомендаций специализированного профилактического наблюдения. Разработан и внедрен санитарно-просветительский бюллетень в котором изложены результаты полученного исследования.

Представленные номограммы антропометрических показателей для детей с трисомией 21-й хромосомы могут применяться педиатром, кардиологом, эндокринологом и другими специалистами при оценке физического развития детей с СД.

Применение рекомендаций профилактического наблюдения позволит диагностировать ассоциированные с синдромом заболевания до развития необратимых последствий, проводить профилактику и лечение этих заболеваний у детей с СД, а также предотвратить появление вторичной задержки развития, обусловленной соматической патологией.

Специализированное медицинское наблюдение за детьми с трисомией 21-й хромосомы способно оптимизировать оказание медицинской помощи и повысить уровень соматического здоровья таких детей, что способствует их благополучному психомоторному и речевому развитию, а также успешному овладению социальными навыками. В свою очередь увеличится продолжительность жизни, а также улучшится качество жизни и уровень психолого-социальной адаптации детей с СД в России.

Глава 1.

СИНДРОМ ДАУНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1 Характеристика синдрома, распространенность, генетика

СД - наиболее частый, хорошо диагностируемый, и весьма изученный хромосомный синдром, вызванный наличием трех копий всей 21-й хромосомы или ее части, включающей критический регион. Диагностика синдрома основывается на характерном фенотипе в сочетании с дефицитом интеллекта. Верифицируется диагноз цитогенетически.

Впервые синдром был описан в 1866 году Джоном Лангдоном Дауном у детей, рожденных от разных матерей, но имеющих схожие внешние черты, как «умственная отсталость у пациентов с высокой чувствительностью к инфекциям и низкой продолжительностью жизни» [40]. Уже тогда были отмечены не только фенотипические особенности, но и особенности соматического статуса этих пациентов. При рождении новорожденный с СД имеет характерный фенотип (рис. 1).

Рисунок 1. Фенотип ребенка с синдрома Дауна.

Голова имеет брахицефалическую и умеренно микроцефалическую форму с уплощенным затылком. Размеры большого родничка часто увеличены, закрывается он, обычно, после года. Лицо округлое в неонатальном и младенческом периоде, с возрастом становится более овальным. Отмечается уплощение и гипоплазия средней трети лица, арковидное небо. Типичны эпикант и монголоидный разрез глаз. Часто встречаются пятна Брашфильда, расположенные по периферии радужной оболочки; в общей популяции эти пятна встречаются реже. Короткий нос с низкой переносицей и узкими носовыми ходами. Рот с опущенными углами, маленькая ротовая полость, способствующая девиации языка, макроглоссия. Важная диагностическая особенность - маленькие ушные раковины, иногда чашевидной формы. Новорожденные часто имеют избыточную кожную шейную складку, короткую шею, а у более старших пациентов шея выглядит широкой. Грудная клетка короткая и широкая, возможны деформации вследствие врожденных пороков сердца. Руки короткие. Высокая частота единственных ладонных складок (никоим образом не патогномоничных самих по себе). Характерна брахидактилия. Средняя фаланга пятого пальца короткая и/или треугольной формы, что выражается в единственной сгибательной складке (весьма типичный признак) или клинодактилии, соответственно. Межпальцевой промежуток между первым и вторым пальцами ног расширен и сопровождается вертикальной подошвенной складкой.

Относительная частота и диагностическая ценность характерных фенотипических признаков могут изменяться в разных расово-этнических группах.

К фенотипическим проявлениям относят и особенности дерматоглифики.

Помимо малых аномалии у детей с СД отмечается мышечная гипотония, задержка развития и врожденные аномалии развития внутренних органов, в том числе сердца, желудочно-кишечного тракта, а также ряд ассоциированных с синдромом заболеваний, таких как гипотиреоз, целиакия и др.[109].

Вероятность рождения ребенка с СД не определяется расовыми и социально-экономическими принадлежностями, а в значительной степени зависит от возраста матери [96]. Так, например, риск рождения ребенка с трисомией 21-й хромосомы у матери 30 лет составит 1:1000, а у матери 40 лет-9:1000 [60].

В среднем, в мире распространенность СД составляет 1:1000 живорожденных [61]. Распространенность зависит от национальных, и культурных особенностей региона. В странах, где прерывание беременности незаконно, например Ирландии, распространенность выше. В исследовании проведенном в Нидерландах распространенность СД составила 16:10000 живорожденных [137].

При анализе двадцатилетнего применения программ пренатального скрининга СД с исследованием уровня биохимических показателей крови матери в сочетании с ультразвуковым обследованием плода, в Великобритании было показано, что распространенность СД, включая диагностированных пренатально, значительно возросла, при этом распространенность СД среди живорожденных, в целом, не изменилась. Увеличение материнского возраста с одной стороны и рост выживаемости детей с трисомией 21-й хромосомы с другой стороны дают компенсирующий эффект применения пренатальной диагностики с прерыванием беременности, при этом снижая общий уровень рождаемости (рис.2). Так же, было показано, что младенческая выживаемость детей с СД, особенно детей с ВПС, значительно возросла, достигая 100% [61] (Рис.3).

Year

Рисунок 2. Общее число живорожденных (черная линия, левая шкала) и процент матерей, возраст которых превышает 34 года (серая линия, правая шкала) [61].

Year

Рисунок 3. Двадцатилетние тенденции распространенности СД в условиях пренантальной диагностики. Число живорожденных с СД (черная линия) и выживших до 1 года с СД (пунктирная линия) на 1 ООО живорожденных [61].

Продолжительность жизни людей с СД в последнее время заметно увеличивается. Так, в США в 1983 году она составляла 25 лет, а уже в 1997

году - 49 лет. Продолжительность жизни детей во многом зависит от показателя младенческой смертности. Наиболее частыми причинами смертности у детей с СД является врожденные пороки сердца и респираторные инфекции [148].

В последние десятилетия младенческая смертность детей с трисомией 21-й хромосомы значительно снижается за счет улучшения качества медицинской помощи, в том числе хирургической, детям с врожденными пороками сердца и желудочно-кишечного тракта. Так, в Нидерландах младенческая смертность детей с СД снизилась с 7,07% в 1992 году до 4% к 2003 году. Все же, эти цифры значительно контрастируют с общей младенческой смертностью в Нидерландах, которая составляет 0,48%. [137]

Этиологическую природу СД в эру развития цитогенетики, работая независимо, в 1959 году установили Жером Лежен с группой исследователей и Патрисия Джейкобе. Они идентифицировали дополнительную 21-ю хромосому у девяти детей с этим синдромом. В последующие три года были выявлены транслокационные и мозаичные формы синдрома.

По данным литературы, в 95 % синдром Дауна - результат полной трисомии 21-й хромосомы возникшей при нерасхождении хромосом в гаметогенезе. Остальные 5%, примерно пополам, приходятся на транслокационные формы (чаще - это Робертсоновская транслокация (ц14;21)) и мозаицизм [127, 88,37]. С помощью высокоспециализированных маркеров ДНК оказалось возможным определить механизм возникновения регулярной трисомии 21-й хромосомы. Оказалось, что нарушения мейоза, которые приводят к возникновению трисомии 21-й хромосомы в подавляющем большинстве возникают вследствие нарушений формирования яйцеклетки, и только 5 % - в результате нарушений сперматогенеза [23]. Большинство нарушений мейоза у матерей происходят в фазе мейоза I. Средний возраст матерей, при этом событии составляет 32 года. Нарушения

во II фазе мейоза у матерей происходят приблизительно только в 20% случаев [11, 56]. Нарушения сперматогенеза, приводящие к нерасхождению 21-й пары хромосом, происходят в фазе мейоза II. Средний возраст родителей при таком событии приближен к среднему репродуктивному возрасту.

При исследовании возникновения Робертсоновской транслокации (14,21) de novo выяснилось, что все транслокации материнского происхождения, при этом средний возраст матерей составил 29,2 лет [97].

Мозаицизм может возникать либо в результате постзиготического (митотического) нерасхождения нормальной зиготы либо при постзиготической потере 21-й хромосомы у трисомной зиготы.

С развитием молекулярной генетики картирование критической области 21-й хромосомы стало возможным благодаря исследованию ДНК пациентов имеющих частичную трисомию 21-й хромосомы с или без фенотипических признаков у них СД (рис .4) [36, 70, 86]. Несмотря на то, что детальный анализ ДНК еще продолжается, участок размером 5 Mb, расположенный между локусами D21S58 и D21S42 был определен как связанный с задержкой психического развития и большинством фенотипических особенностей, характерных для СД. В частности, субрегион, включающий в себя локусы D21S55 и МХ1 (интерферон-индуцирующий белок), был связан с умственной отсталостью и большинством морфологических признаков, такими как эпикант, макроглоссия, укорочение рук, клинодактилия 5-го пальца, сандалевидная щель, гипотония, низкий рост, пятна Брашфильда и характерной дерматоглификой [36].

Fuentes с соавторами (1995) клонировал ген, названный DSCR1, расположенный в критическом регионе СД, который экспрессируется в значительной степени в мозге и сердце и предложил его в качестве гена-кандидата на роль в патогенезе СД в частности развития умственной

отсталости и/или аномалий сердца [52]. Nakamura с соавторами (1997) определили ген DSCR4, который экспрессируется преимущественно в плаценте [92]. Vidal-Taboada с соавторами (1998) определил ген DSCR2 в рамках критического региона СД между двумя ДНК маркерами D21S55 и MX [134] (рис.4).

Phenotypic Map of Down Syndrome

Э

и n

¡1

> Я

£

п

- £ U У

£ £

! ! I«

n я a

2 1 ft * if .

' * 11 1 E с " " ?

* I

; I £ I I

5 "

in

> g

I i •> >

2«1 5

in«

fllllllSi*--

i и c H 8 i ! и 1 I i и

LU ^ i ? 3 ! I e i » s ^

(from Keyenberg et al, 1994, PNAS 91:4997-5001)

Рисунок 4. Хромосома 21. [69]

ф

2> см

i a

£ «

¡5 in

°c |

б 5

и

* 2

^ s

& ®

i ° И

О я

я e

E 2 I > 0

5 e О

111

с

0

• I

I 1 а я

5 £ x £

5 I

PM

При изучении генотип-фенотип корреляции Ьу1е с соавторами проанализировал массив анализов сравнительной геномной гибридизации (СОН) 30 пациентов с аномалией 21-й хромосомы: обследовано 19 пациентов с частичной трисомией и 11 - с частичной моносомией 21-й хромосомы [81]. Также, были проанализированы результаты 5-ти пациентов с Дауно-подобным фенотипом и нормальным кариотипом и 6-ти детей с регулярной

трисомией 21-й хромосомы. Большинство фенотипических признаков СД картировано на дистальной части длинного плеча 21-й хромсомы, посокльку именно эта чать 21-й хромосомы наиболее богата генами. Пять пациентов с СД имели удвоение проксимального отдела хромосомы за пределами критического региона СД. Это обстоятельство исключает наличие лишь одного критического региона СД, ответсвенного за развитие всех признаков СД.

Патогенез характерных проявлений и ассоциированных с синдромом врожденных мальформаций связан с «доза-эффектом» генов картированных на длинном плече 21-й хромосомы (21q22). Например, ген коллагена тип VI который расположен на длинном плече 21-й хромомсомы (collagen, typ VI, alpha2; COL6A3- цитогенетический локус 22q23;3). Его роль связана с проявлениями мышечной гипотонии [38] и признаков дисплазии соединительной ткани. Ген супероксид дисмутазы 1 (Superoxide Dismutase 1 ; 8СЮ1;цитогенетический локус 21q22.1/21q22.11) «отвечает» за развитие преждевременного старения клеток и болезнь Альцгеймера у пациентов с СД. Особый исследовательский интерес обращен к гену Down syndrome cell adhesion molecule (DSCAM) расположенному в локусе 21q22.2. Избыточная экспрессия этого гена связана с развитием пороков внутренних органов (атрезией кишечника, болезнью Гиршпрунга [63], пороками развития сердца). Также этот ген «ответственен» за появление умственной отсталости, поскольку участвует в патогенезе нарушения нейронной проводимости. Экспрессируется этот ген, в основном, в пренатальном периоде.

Работы по изучению патогенеза синдрома Дауна активно проводятся и в настоящее время. Изучаются и метаболические нарушения, ассоциированные с наличием трех копий 21-й хромосомы и их связь с полиморфными вариантами генов-ферментов фолатного цикла: метионин-синтазы (MTR), метионин-синтазы-редуктазы (MTRR) и

метилентетрагидрофолат-редуктазы (МТНРЯ), а также исследуется митохондриальная дисфункция у детей с СД.

1.2 Физическое развитие детей с синдромом Дауна

Согласно проведенным исследованиям, дети с СД имеют сниженные темпы роста с рождения и до завершения всего периода роста, с наиболее низкими показателями в младенчестве и юности. В среднем, конечный рост женщин с синдромом Дауна 145см, а мужчин -157см. Отмечено, что дети с СД, воспитывающиеся в семьях выше сверстников, находящихся в специализированных учреждениях [100].

Причина задержки роста пока не ясна. Вероятно, в ее основе лежит сочетание ряда факторов, таких как врожденный порок сердца, синдром мальабсорбции, целиакия и другие. Отмечено, что задержка роста у* детей с СД также может быть связана со сниженными уровнями соматотропного и инсулинподобного гормонов роста. Исследовательский интерес ученых был сосредоточен на изучении влияния роли гормона роста и соматомединов\инсулинподобных факторов роста, так как эти гормоны оказывают влияние не только на рост, но и на развитие нервной системы. Низкие значения инсулин-подобных факторов роста были обнаружены в одном исследовании [13]. Однако большинство работ выявили нормальную секрецию гормона роста. Нормальные значения гормона роста были выявлены даже при лечении гормоном роста при любом исходном уровне собственного гормона роста у детей с задержкой роста и СД [10, 128]. Однако, в настоящее время, роль такой терапии остается спорной из-за недостатка результатов отдаленных последствий и вероятности развития возможных осложнений. В связи с этим, использование гормональной терапии в качестве стандартного лечения задержки роста у детей с трисомией 21-й хромосомы, в целом, не рекомендуется.

Согласно зарубежным исследованиям, у детей с СД старше года отмечается преобладание веса над ростом, а избыточная масса тела и склонность к перееданию - частая проблема взрослых с этим синдромом. Таким образом, регулярная оценка физического статуса и профилактика ожирения актуальны уже со второго года жизни пациентов с СД [24, 99].

Для анализа темпов физического развития, с первых дней жизни ребенка оцениваются антропометрические показатели, такие как рост, вес, окружность головы и груди. Полученные результаты, учитывая особенности физического развития детей с СД целесообразно сравнивать с нормативными показателями (перцентильными таблицами), разработанными специально для этих детей, а не с таковыми для здоровых детей [108]. Первые номограммы для оценки антропометрических показателей детей с СД появились аж в 1988 году и долгое время они были единственным инструментом в работе врачей-педиатров разных стран [28] (рис.5).

Рисунок 5.Перцентильные таблицы роста и веса мальчиков с С Д.

В дальнейшем, такие таблицы и графики были разработаны и в других странах [27, 43, 44, 98, 121]. Полученные результаты показали, что темпы роста детей разных популяционных групп отличаются.

Совершенствование и улучшение качества медицинской помощи, в том числе хирургической коррекции врожденных пороков развития, также имеет отражение в показателях физического развития детей с синдромом Дауна.

1.3. Структура врожденных пороков при синдроме Дауна

Характерными для детей с СД врожденными аномалиями, влияющими на их продолжительность жизни, считаются аномалии сердца, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы [6, 72].

Одной из основных причин ранней смертности детей с СД являются врожденные пороки сердца, которые встречаются при трисомии 21-й хромосомы почти у 50% детей, и эти дети составляют примерно 7% от всех младенцев с ВПС [126, 130, 135].

Среди пороков сердца, наиболее часто встречается перимембранозный дефект межжелудочковой перегородки, персистирующий артериальный проток, дефект межпредсердной перегородки, общий открытый атриовентрикулярный канал (АВК), тетрада Фалло, и другие пороки, в сумме составляющие менее 1 % [50]. С середины прошлого столетия проводилось множество исследований по выявлению частоты и специфичности пороков сердца у этих детей. Так, в период 1970-1980-х гг. отмечалось повышение частоты врожденных аномалий сердечнососудистой системы у пациентов с СД, что было связано с улучшением диагностики открытого артериального протока и дефекта межпредсердной перегородки.

Известно, что у новорожденных с СД нередко отмечается морфофункциональная незрелость. У детей с морфофункциональной незрелостью часто недооцениваются размеры дефекта межпредсердной

перегородки, который рассматривают как открытое овальное окно. Первые признаки недостаточности кровообращения, такие как нарушения вскармливания, низкая прибавка массы могут быть расценены как признаки самого синдрома Дауна, а отсутствие лечения приведет к развитию застойной легочной гипертензии и возникновению пневмонии. Затяжное и резистентное к терапии течение пневмонии у детей с трисомией 21-й хромосомы связано с характерными у этих больных иммунологическими нарушениями.

Ультразвуковое исследование анатомии сердца на первом месяце жизни у всех новорожденных с СД [29, 30, 145, 147] позволяет избежать диагностических ошибок, а также своевременно (до развития тяжелой недостаточности кровообращения) назначить консервативное лечение и оптимизировать сроки хирургической коррекции врожденного порока сердца.

Необходимость проведения раннего ЭХОКГ-обследования у всех младенцев с СД было показано исследовательской группой ученых под руководством МсЕ1Ыппеу [87]. Они установили, что информативность физического обследования для выявления сердечных аномалий у детей с трисомией 21-й хромосомы не превышает 80%. Оказалось, что 15 из 114 исследуемых детей при осмотре не имели признаков врожденных пороков сердца, но при ультразвуковом исследовании у них были диагностированы сердечные аномалии. Более того, девятерым из этих больных в дальнейшем потребовалось оперативное лечение.

Актуальность ранней диагностики ВПС продиктована и значительными успехами за последние десятилетия в области кардиохирургии, которые позволили повысить выживаемость младенцев с СД имеющих врожденную патологию сердечнососудистой системы с 78 % в 1985 году до 90 % к 2004 году [61], а также существенно улучшить отдаленный прогноз хирургической коррекции ВПС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семенова, Наталия Александровна, 2014 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Гузеев Г. Г. Эффективность генетического консультирования.-Москва. 2005.- С. 22-32.

2. Задко Т. И. Синдром Дауна в сочетании с полной формой атриовентрикулярной коммуникаций: актуальность, диагностика, сопутствующая патология, анатомия, особенности естественного течения, результаты хирургического лечения // Детские болезни сердца и сосудов. - 2005. - № 6. - С. 10-18.

3. Кеннет JI. Джонс. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-справочник. Перевод с английского. - М., «Практика», 2011.-С. 855-858.

4. Котлукова Н.П., О. И. Артеменко, М. П. Давыдова, О. Н. Ильина, J1. А. Курбатова Роль окислительного стресса и антиоксидантной системы в патогенезе врожденных пороков сердца / Н. П. // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 1. - С. 24-28.

5. Лаутеслагер П. Двигательное развитие детей раннего возраста с синдромом Дауна. -М. Монолит. 2003.- 356 с.

6. Современные подходы к болезни Дауна /Под ред. Д.Лейна, Б.Стрэтфорда: Перевод с англ. /Под редакцией М.Г.Блюминой.-М.:Педагогика, 1991. - 336с.:ил.

7. Чубарова А. И. Лактулоза в диагностике и лечении функциональных запоров у детей раннего возраста // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - Т. 3, № 4,- С. 100-104.

8. Шабалов Н.П. Педиатрия.- Санкт-Петербург: СпецЛит, 2003.-С. 3757.

9. American Academy of Pediatrics. Committee on Sports Medicine and Fitness . Atlantoaxial instability in Down syndrome: subject review. Pediatrics. - 1995.-p.151-153

10.Annerén G., Tuvemo T, Carlsson-Skwirut C. et al. Growth hormone

treatment in young children with Down's syndrome: effects on growth and psychomotor development// Arch. Dis. Child.- 1999 -80.-p. 334-338.

11.Antonarakis S. E. Human chromosome 21: genome mapping and exploration circa 1993// Trends Genet. 1993.-( 9) - p. 142-148,

12.Barnet A.B., Weiss I.P., Aysun S., Bernardo E.B., Saumweger R.W., Hines A . Hearing loss in infants with Down's syndrome. Paediatric Research.-1988.-p. 289.

13.Barreca A., Rasore-Quartino A., Acutis M.S.Assessment of growth hormone insulin like growth factor-I axis in Downs syndrome// Journal of Endocrinological Investigation. -1994 -(17)- p. 431-436.

14.Bennet G.C., Rang M., Roye D.P., Aprin H. Dislocation of the hip in trisomy 21// J Bone Joint Surg Br. -1982-64(3) - p.289-294.

15.Bennett K.E., Haggard M.P. Behaviour and cognitive outcomes from middle ear disease // Arch.Dis.Child. -1999.- (80)- p.28-35.

16.Bloemers B.L.P., van Furth A.M., Weijerman M.E. et al Highincidence of recurrent wheeze in children with Down syndrome with and without previous respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection// Pediatrlnfect Dis J.-2012.- (29)- p.39-42

17.Bower C.M., Richmond D. Tonsillectomy and adenoidectomy in patients with Down syndrome// International journal of pediatric otorhinolaryngology. - 1995 - 33(2)-p.141-148.

18.Caird M.S., Wills B.P., Dormans J.P. Down syndrome in children: the role of the orthopaedic surgeon// J Am Acad Orthop Surg -2006.-(14) - p.610-619

19.Caputo A.R., Wagner R.S., Reynolds D.R., Guo S., Goel A.K.Down syndrome. Clinical reviewof ocular features // Clinical Paediatrics. -1989. -28- p.355-358.

20.Casey A.T., O'Brien M., Kumar V., Hayward R.D., Crockard H.A. Don't twist my child's head off: iatrogenic cervical dislocation. //BMJ.- 1995- p.

1212-1213.

21.Catalano R.A. Down syndrome // Survey of Ophthalmology.- 1990.- (34) -p.385-398

22.Cerqueira R.M., Rocha C.M., Fernandes C.D., Correia M.R. Celiac disease in Portuguese children and adults with Down syndrome// Eur J Gastroenterol Hepatol.- 2010 - 22(7) - p. 868-871.

23.Champion M.D., Hawley R.S. Playing for half the deck: the molecular biology of meiosis// Nat Cell Biol. -2002,- 4- p.50-56.

24.Chumlea W.C., Cronk C.E. Overweight among children with Trisomy 21//J. Ment Defic Res.- 1981 - 254-259.

25.Cremers M.J.G., Bol E., de Roos .F, van Gijn J. Risk of sports activities in children with Down's syndrome and atlantoaxial instability// Lancet. -1993.-342-p.511-514.

26.Cremers M.J.G., Ramos L., Bol E., van. Gijn J. Radiological assessment of the atlantoaxial distance in Down's syndrome// Archives of Disease in Childhood.- 1993,- 69- p.347-350.

27.Cremers M.J.G., van der Tweel I., Boersma B., et al. Growth curves of Dutch children with Down's syndrome// J Intellect Dis Res -1996.-40-p.412-20.

28.Cronk C., Crocker A.C., Pueschel S.M. et al:Growth charts for children with Down syndrome: 1 month to 18 years of age// Paediatrics.- 1988 -81- p. 102-110.

29.Cullen S.,Ward O.C., Duff D., Denham B. Congenital heart disease in Down's syndrome:Is there a need for a formal screening programme? // Ir.J.Med.SC.- 1990,-p. 159-168.

30.Cunnif C., Frias J.L., Kaye C. et al. Health supervision for children with Down syndrome. American Academy of Pediatrics. Pediatrics.-2001. -107:442^49.

31.Cunningham C., McArthur K. Hearing loss and treatment in young

Down's syndrome children// Child: care health and development.- 19817- p.357-374.

32.Dahle A.J., McCollister F.P. Hearing and otologic disorders in children with Down syndrome //American Journal of Mental Deficiency.-1986.- 90 (6)- p. 636-642.

33.Davidson R.G. Atlantoaxial Instability in Individuals With Down Syndrome: A Fresh Look at the Evidence // Pediatrics.- 1988.- 81- p. 857865.

34.Davies B. Auditory Disorders in Down's Syndrome// Scan Audiol Suppl -1988.-30-p.65-68.

35.de Miguel-Diez J., Villa-Asensi J.R., Alvarez-Sala J.L. Prevalence of sleep-disordered breathing in children with Down syndrome// Sleep. -2003- 26(8) - p.1006-1009.

36.Delabar, J. M., Theophile, D., Rahmani, Z., Chettouh, Z., Blouin, J. L., Prieur, M., Noel, B., Sinet, P. M. Molecular mapping of twenty-four features of Down syndrome on chromosome 21//Europ. J. Hum. Genet. -1993-1-p.l 14-124,.

37.Delhanty J.D. Mechanisms of aneuploidy induction in human oogenesis and early embryogenesis// Cytogenet Genome Res.- 2005- 111- p.237-244.

38.Dey A., Bhowmik K., Chatterjee A., Chakrabarty P.B., Sinha S., Mukhopadhyay K. Down Syndrome Related Muscle Hypotonia: Association with COL6A3 Functional SNP rs2270669// Frontiers in genetics. -2013 -p.4:57

39.Diamond L.S., Lynne D., Sigman B. Orthopedic disorders in patients with Down's syndrome. The orthopaedic clinics of North America.-1981- 12(1) -p. 57-71.

40.Down J. L. H. Observations on an ethnic classification of idiots. London Hosp. Clin. Lect. Rep. 3,- 1866 -p.259-262.

41.Karlsson B J. Gustafsson, G. Hedov, S-A Ivarsson, G. Anneren.Thyroid dysfunction in Down's syndrome: relation to age and thyroid autoimmunity//Arch Dis Child- 1998- 79- p.242-245.

42.Fawzi Elhami Ali, Mahmoud A. Al-Bustan,Waleed A. Al-Busairi, Fatema A. Al-MullaEmad Y. Esbaita. Cervical spine abnormalities associated with Down syndrome. International Orthopaedics. -2006 - 30(4)- p. 284-289.

43.Fenton T. A. New growth chart for preterm babies: Babson and Benda's chart updated with recent data and a new format //BMC Pediatrics.-2003,-p. 3-13.

44.Fernandes A. et al. Characterization of the somatic evolution of Portuguese children with Trisomy 21- Preliminary results// Down syndrome Reseach and Practice.- 2001.- 6(3)-p. 134-138.

45.Ferreira C.T., Leite J.C., Taniguchi A., Vieira S.M., Pereira-Lima J., da Silveira T.R. Immunogenicity and safety of an inactivated hepatitis A vaccine in children with Down syndrome// J Pediatr Gastroenterol Nutr. -2004 .- 39(4).-p. 337-40.

46.Fogl T. Using dermstoglyphics from Doun syndrome and class populations to study the genetics of complex trait. -2004-p. 129-150.

47.Fong C. T., Brodeur G. M. Down's syndrome and leukemia: epidemiology, genetics, cytogenetics and mechanisms of leukemogenesis// Cancer Genet. Cytogenet. -1987.-28- p.55-76.

48.Fort P., Lifshitz F., Bellisario R., et al . Abnormalities of thyroid function in infants with Down syndrome// J Pediatr.-1984.- 104- p. 545-549.

49.Freeman S.B., Torfs C.A., Romitti M.H. et al. Congenital gastrointestinal defects in Down syndrome: a report from the Atlanta and National Down Syndrome Projects// Clin Genet.-2009.- 75- p. 180-184.

50.Frid C., Drott P., Lundell B., Rasmussen F., Anneren G . Mortality in Down's syndrome in relation to congenital malformations.// J.Int.Disab.Res.- 1999- 43(3)- p.234-241.

51.Fudge J.C. Jr, Li S., Jaggers J., O'Brien S.M., Peterson E.D., Jacobs J.P., Welke K.F., Jacobs M.L., Li J.S., Pasquali S.K. Congenital heart surgery outcomes in Down syndrome: analysis of a national clinical database// Pediatrics. 2010.-126(2)p.315-322.

52.Fuentes, J. J., Pritchard M. A., Planas, A. M., Bosch A., Ferrer I., Estivill X. A new human gene from the Down syndrome critical region encodes a proline-rich protein highly expressed in fetal brain and heart// Hum. Molec. Genet.-1995.-4-p. 1935-1944.

53.George E.K., Mearin M.L., Bouquet J., von Blomberg B.M.E. et al . High frequency of coeliac//Arch Dis Child.-1996-p.l35-142.

54.Gibson P.A., Newton R.W., Selby K. et al. Longitudinal study of thyroid function in Down's syndrome in the first two decades// Arch Dis Child.-2005.- 9- p.575-578.

55.Hankinson T.C., Anderson R.C. Craniovertebral junctionabnormalities in Down syndrome// Neurosurgery.-2010.- 66-p.32-38.

56.Hassold T, Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy //Nat Rev Genet - 2001 ,-2-p.280-291.

57.Henry E., Walker D., Wiedmeier S.E., Christensen R.D. Hematological abnormalities during the first week of life among neonates with Down syndrome: data from a multihospital healthcare system// Am J Med Genet .- 2007,- 143(1)-p.42-50.

58.Hestnes A., Sands T., Fostad K. Ocular findings in Down syndrome// Journal of Mental Deficiency.-1991.- 35- p.194-203.

59.Hiles D.A., Hoyme S.H., McFarlane F. Down's syndrome and strabismus// American Orthoptic Journal. - 1974-24-p.63-68.

60.Hook E. G. Epidemiology of Down syndrome.In: Pueschel, S. M.; Rynders, J. E. : Down Syndrome. Advances in Biomedicine and the Behavioral Sciences. Cambridge: Ware Press (pub.)- 1982,- P. 11.

61.Irving C., Basu A., Richmond S. et al. Twenty-year trends in prevalence

and survival of Down syndrome// Eur J Hum Genet.- 2008.-16- p.1336-1340.

62.Jacobs I.N., Gray R.F., Todd N.W. Upper airway obstruction in children with Down syndrome// Archives of otolaryngology- head and neck surgery. - 1996,- 122(9)-p.45-50.

63.Jannot A.S., Pelet A., Henrion-Caude A., Chaoui A., Masse-Morel M., Arnold S., Sanlaville D., Ceccherini I., Borrego S., Hofstra R.M., Munnich A., Bondurand N., Chakravarti A., Clerget-Darpoux F., Amiel J., Lyonnet S. Chromosome 21 Scan in Down Syndrome Reveals DSCAM as a Predisposing Locus in Hirschsprung Disease// PLoS One. [электронный ресурс PubMed] -2013.- 6;8(5):e62519 doi: 10.1371/journal.pone.0062519.

64.Jansson J., Johansson C. Down syndrome and celiac disease// J.Ped. Gastroentero logy-1995.-p.556-559.

65. John J.E., Cook A.R. Hyperthyroidism in patients with Mongolism// J Clin Endocrinol. -1962.-22- p.665-668.

66.Kaplan D. J., Fleshman J.K., Bender T.R., Baum C., Clark P.S. Long term effects of otitismedia. A ten year cohort of Alaskan Eskimo Children// Pediatrics.- 1973.-52-p.577-585.

67.Karlsson В., Gustafsson J., Hedov G., Ivarsson S.A, Anneren G .Thyroid dysfunction in Down's syndrome: relation to age and thyroid autoimmunity.//Arch. Dis Childhood.-1998.-79-p. 242-245.

68.Keiser H., Montague J., Wold D., Maune S., Pattison D. Hearing loss of Down's syndrome adults.// Amer.J.Ment. Deficiency. -1981-85-p.467-472.

69.Korenberg J. R., Chen X.-N., Schipper R., Sun Z., Gonsky R., Gerwehr S., Carpenter N., Daumer C., Dignan P., Disteche C., Graham J. M., Jr. Hugdins, L. McGillivray, B.Miyazaki, K. Ogasawara, N. Park J. P., Pagon R., Pueschel S., Sack G., Say В., Schuffenhauer S., Soukup S., Yamanaka T. Down syndrome phenotypes: the consequences of chromosomal

imbalance// Proc. Nat. Acad. Sci. - 1994-91 - p. 4997-5001.

70.Korenberg J., Kawashima H., Pulst S., Ikeuchi T., Ogasawara N., Yamamoto K., Schonberg S., Kojis T., Allen L., Magenis E., Ikawa H., Taniguchi N., Epstein C. Molecular definition of the region of chromosome 21 that causes features of the Down syndrome phenotype// Am. J. Hum. Genet. - 1990.-47- p.236-246.

71.Kowalczyk K., Pukajto K., Malczewska A., Krol-Chwastek A., Barg E.L. Thyroxine therapy and growth processes in children with Down syndrome// Advances in clinical and experimental medicin: official organ Wroclaw Medical University. -2013. - 22(1) -p. 85-92.

72.Kucik J.E., Shin M., Siffel C., Marengo L., Correa A. Congenital Anomaly Multistate Prevalence and Survival Collaborative.Trends in survival among children with Down syndrome in 10 regions of the United States// Pediatrics. -2013,- 131(1)- p27-36.

73.Kupferman J.C., Druschel C.M., Kupchik G.S. Increased prevalence of renal urinary tract anomalies in children with Down syndrome// Pediatrics. -2009.- 124-p.615-621.

74.Laughlin G.M.,Wynne J., Victoria B.E . Sleep apnea as a possible cause of pulmonary hypertension in Down syndrome.// Journal of Pediatrics.-1981-98-p.435-437

75.Lemperle G &Radu D. Facial plastic surgery in children with Down's syndrome// Plastic and ReconstrSurg. - 1980.-66- p.337-342.

76.Libb JW, et al . Hearing disorder and cognitive function of individuals with Down syndrome.// Am. J of Mental Deficiency.-1985.-90-p. 353-356.

77.Licastro F., Chiricolo M., Mocchegiani E., Fabris N., Zannoti M., Beltrandi E., Mancini R., Parente R., Arena G., Masi M. Oral zinc supplementation in Down's syndrome subjects decreased infections and normalized some humoral and cellular immune parameters// J Intellect Disabil Res. - 1994 -38 ( Pt 2)-p.l49-162.

78.Lingam S, Newton R. Right from the start. Paediatric practice guidelines. Edinburgh: British Paediatric Association; 1996;

79.Look, A. T. A leukemogenic twist for GATA1. Nature Genet. 32: 83-84, 2002. [PubMed: 12172549, related citations] [Full Text: Nature Publishing Group]

80.Loudon M. M, Day RE, Duke EMC .Thyroid dysfunction in Down's syndrome.//Archives of Disease in Childhood.-1985- 60-p.l 149-1151.

81.Lyle, R., Bena, F., Gagos, S., Gehrig, C., Lopez, G., Schinzel, A., Lespinasse, J., Bottani, A., Dahoun, S., Taine, L., Doco-Fenzy, M., Cornillet-Lefebvre, P., and 16 others. Genotype-phenotype correlations in Down syndrome identified by array CGH in 30 cases of partial trisomy and partial monosomy chromosome 21// Europ. J. Hum. Genet. - 2009.17- p.454-466.

82.Mannan S. E., Ejaz Y., Hossain J. Prevalence of positive skinprick test results in children with Down syndrome: a case control study// Ann Allergy Asthma Immunol.2009.- 102- p. 2005-2009

83.Marcus C.L., Keens T.G., Bautista D.B., von Pechmann W.S., Ward S.L. Obstructive sleep apnea in children with Down syndrome// Pediatrics.-1991 - 88(1)- p.132-139.

84.Margar-Bacal F. et al. Speech intelligibility after partial glossectomy in children with Down's syndrome// Plastic and Reconstr Surg.-1987.- 79-p. 44-47.

85.Matsuyama N., Ito Y. The frequency of fingerprint type in parents of children with Trisomy 21 in Japan// Journal of Physiological Anthropology. -2006,- 25(1)- p.15-21.

86.Mc Cormick M., Schinzel A., Petersen M., Stetten G., Driscoll D., Cantu E., Tranebjaerg L., Mikkelsen M., Watkins P., Antonarakis S. Molecular genetic approach to the characterization of the Down syndrome region of chromosome 21// Genomics.-1989,- 5 -p.325-331.

87.Mc Elhinney D.B., Straka M., Goldmuntz E., Zackai E.H. Correlation between abnormal cardiac physical examination and echocardiographic findings in neonates with Down syndrome// Am J Med Genet.. - 2002,-113(3)- p.238-241.

88.Mikkelsen M. Down's syndrome cytogenetic epidemiology. Hereditas. 1977.-86p. 45-59. [электронный ресурс PubMed: 143464, related citations]

89.Milbrandt T.A., Johnston C.E. Down syndrome and scoliosis: a review of a 50-year experience at one institution// Spine.- 2005,- 30(18)-p.2051-2055.

90.Miller M., Cosgriff J.M. Hematologic abnormalities in newborns with Down's syndrome// Journal of Medical Genetics.- 1973- 1-p. 173-179.

91.Mundschau, G., Gurbuxani, S., Gamis, A. S., Greene, M. E., Arceci, R. J., Crispino, J. D. Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 101: 4298-4300, 2003. [PubMed: 12560215, related citations] [Full Text: HighWire Press]

92.Nakamura A., Hattori M., Sakaki Y. Isolation of a novel human gene from the Down syndrome critical region of chromosome 21q22.2// J. Biochem.-1997,- 122-p. 872-877.

93.Newton R. W, Newton J. A. Management of Down's syndrome. In: David TJ editors. Recent advances in paediatrics. Edinburgh: Churchill Livingstone.- 1992.-p. 21-35

94.01brisch R.R. Plastic and aesthetic surgery on children with Down's syndrome// Aesth Plast Surg.- 1985,- 9-p.241-248.

95.Parsons C.L.et al. Effect of tongue reduction on articulation in children with Down syndrome// Amer J Mental Defic.-1987.- 91- p.328-332.

96.Penrose L. S.The relative effects of paternal and maternal age in mongolism// Journal Genetics. - 1933,- 27-p. 219.

97.Petersen M. В., Adelsberger P. A., Schinzel A. A., Binkert F., Hinkel G.

K., Antonarakis S. E. Down syndrome due to de novo Robertsonian translocation tl4;21: DNA polymorphism analysis suggests that the origin of the extra 21q is maternal// Am. J. Hum. Genet.-1991.- 49- p. 529-536.

98.Piro E, Pennino C, Cammarata M, et al. Growth charts of Down syndrome children in Sicily: evaluation of 382 children 0-14 years of age// Am J Med Genet Suppl.- 1990,- 7- p.66-70.

99.Prasher V.P . Overweight and obesity amongst Down's syndrome adults // J. Intellectual Disability Res. -1995-(3) p.437-441.

100. Pueschel S.M. Clinical aspects of Down syndrome from infancy to adulthood// Issues Law Med. -1989.- 5(1)- p.87-99.

101. Pueschel S.M., Schola F.H. Atlantoaxial instability in individuals with Down syndrome: epidemiologic, radiographic and clinical studies// Pediatrics.- 1987.- 80-p. 555-560.

102. Pueschel S.M., Scola F.H. Atlantoaxial instability in individuals with Down syndrome: epidemiologic, radiographic, and clinical studies// Pediatrics. -1987- 80(4)- p.555-560.

103. Pueschel S.M., Scola F.H., Perry C.D., Pezzullo J.C. Atlanto-axial instability in children with Down syndrome// Pediatric Radiology.- 1981.-10(3)-p.129-132.

104. Pueschel S.M., Scola F.H., Pezzullo J.C. A longitudinal study of atlantodens relationships in asymptomatic individuals with Down syndrome// Paediatrics.- 1992,- 89 - p. 1194-1198.

105. Pueschel S.M., Anneren G., Durlach R., Flores J., SustrovaM., Verma I.C.. Guidelines for optimal medical care of persons with Down syndrome // Acta Paediatr. -1995-84- p.823-827.

106. Quinn M.W. Down's syndrome and hypothyroidism // Ir J Med Sci.-1980.- 149- p. 19-22.

107. Rajangam S., Janakiram S., Thomas I.M. Dermatoglyphics in Down's syndrome// Journal of the Indian Medical Association. -1995,- 93(1 )-p.

10-3.

108. Ranke M.B. Disease specific growth charts, do we need them?// ActaPaediatr Scand Suppl.- 1989,- 356- p. 17-25.

109. Rex A. P., Preus M. A diagnostic index for Down syndrome//J. Pediatr.-1982.- 100- p. 903-906. [PubMed: 6211531, related citations]

110. Roizen N.J., Patterson D. Down's syndrome// Lancet.-2003.-361-p.1281-1289.

111. Roizen N.J., Mets M.B., Blondis T.A . Ophthalmic Disorders in Children with Down Syndrome // Developmental Medicine and Child Neurology.-1994 - 36- p.594-600.

112. Sare Z., Ruvalcaba R.H.A., Kelley V.C. Prevalence of thyroid disorders in Down syndrome // Clin Genetics.- 1978,- 14- p. 154-158.

113. Selikowitz M. A five-year longitudinal study of thyroid function in children with Down syndrome // Dev. Med. Child Neurol.-1993,- 35-p.396-401.

114. Shaw C.K., Thapalial A., Nanda S., Shaw P. Thyroid dysfunction in Down syndrome// Kathmandu Univ Med J (KUMJ). -2006,- 4(2)- p. 182186.

115. Shaw E.D., Beals R.K. The hip joint in Down's syndrome. A study of its structure and associated disease// Clinical orthopedics and related research. -1992. -278- p. 101-107.

116. Spender Q., Stein A., Dennis J., Reilly S., Percy E., Cave D. An exploration of feeding difficulties in children with Down syndrome //Dev Med Child Neurol. -1996-38- p.681-694.

117. Stafstrom C.E, Konkol R.J. Infantile spasms in children with Down syndrome// Developmental medicine and child neurolody. -1994,- 36(7)-p.576-585.

118. Stafstrom C.E. Epilepsy in Down syndrome: clinical aspects and possible mechanisms// American journal of mental retardation. -1993.- 98-

p.12-26.

119. Stebbens V.A., Samuels M.P., Southall D.P., Dennis J., Croft C.B. Sleep related upper airway obstruction in a cohort with Down's syndrome. //Arch Dis Child. -1991- 66- p. 1333-1338.

120. Stephen E., Dickson J., Kindley A.D. et al. Surveillance of vision and ocular disorders in children with Down syndrome// Dev Med Child Neurol.-2007.- 49- p.513-515.

121. Styles M.E., Cole T.J., Preece M.A., Dennis J. New cross sectional stature, weight and headcircumference references for Down's syndrome in the UK and Republic of Ireland.//Arch Dis Child.- 2002-87- p. 104-108.

122. Susan N. Van Cleve, William I. Cohen, M.D.Part I: Clinical Practice Guidelines with Down Syndrome from sirth to 12 years// Journal of Pediatric Health Care. -2006.-p.47-54.

123. Suzanne B. Cassidy, M.D. Judith E. Allanson, M.D. Management of genetic Syndromes. 2-nd ed. -2005-P. 191-210.

124. Swigonski N.L., Kuhlenschmidt H.L., Bull M.J., Corkins M.R., Downs S.M. Screening for celiac disease in asymptomatic children with Down syndrome: cost-effectiveness of preventing lymphoma// Pediatrics. -2006 .-118(2)- p.594-602.

125. Takahashi H., Bordy M.D., Sharma V., Grunt J.A. Hyperthyroidism in patients with Down's syndrome.//Clinical paediatrics.-1979- 18- p.273 -275.

126. Tandon, R., Edwards, J. E. Cardiac malformations associated with Down's syndrome.// Circulation ,-1673-47-p. 1349-1355.

127. Thuline H. C., Pueschel S. M. Cytogenetics in Down syndrome. In: Pueschel S. M.; Rynders J. E. : Down Syndrome. Advances in Biomedicine and the Behavioral Sciences. Cambridge: Ware Press (pub.).-1982,-p. 133.

128. Torrado C., Bastion W., Wisniewski K.E., Castells S . Treatment of

children with Down's syndrome and growth retardation with recombinant human growth hormone //J Pediatr.-1991.- 119 (3)- p.478-83

129. Traboulsi E.I., Levine E., Mets M.B., Parelhof E.S., O'Neill J.F., Gaasterland DE .Infantile glaucoma in Down's syndrome (trisomy 21)// American Journal of Ophthalmology.-1982,- 105- p. 389-394.

130. Tubman T.R.J., Shields M.D., Craig B.G., Mullholland H.C., Nevin N.C. Congenital heart disease in Down's syndrome: two year prospective early screening study// BMJ. -1991-302-p.l425-1427.

131. Unachak K., Tanpaiboon P., Yupada Pongprot Y. et al. Thyroid functions in children with Down's syndrome// J Med Assoc Thai.- 2008.91- p.56-61.

132. Van Trotsenburg A.S., Vulsma T., van Rozenburg-Marres S.L., van Baar A.L., Ridder J.C., Heymans H.S., Tijssen J.G., de Vijlder J.J. The effect of thyroxine treatment started in the neonatal period on development and growth of two-year-old Down syndrome children: a randomized clinical trial// J Clin Endocrinol Metab. -2005.-90(6)- p.3304-11.

133. vanWouwe J.P., Siderius E.J., Borstlap R. et al. Optimalmedical care for children with Down syndrome and their parents // Ned Tijdschr Geneeskd.-2001.- 145.- p.1617-1621.

134. Vidal-Taboada J. M., Sanz S., Egeo A., Scartezzini P., Oliva R. Identification and characterization of a new gene from human chromosome 21 between markers D21S343 and D21S268 encoding a leucine-rich protein // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998.-250-p. 547-554.

135. Vis J.C., Duffels M.G.J., Winter M.M. et al. Down syndrome: a cardiovascular perspective // J Intellect Disabil Res.-2009.- 53- p.419-425.

136. Wechsler J., Greene, M., McDevitt M. A., Anastasi, J., Karp J. E., Le Beau M. M., Crispino J. D. Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome//Nature Genet.- 2002,-

32- р.148-152, 2002. [PubMed: 12172547, related citations] [Full Text:Nature Publishing Group]

137. Weijerman M.E., van Furth A.M., Vonk Noordegraaf A. et al. Prevalence, neonatal characteristics and first-year mortality of Down syndrome: a national study // Journal Pediatrics.- 2008.- 152- p. 15-19.

138. Weinstein H.S.Congenital leukemia and the neonatal myeloproliferative disorders associated with Down's syndrome.//Clin. Haematol.- 1978.- 7-p. 147-156.

139. Wertelecki W.: Dermatoglyphics. In:Human Malformations and Related Anomalies, vol II, Oxford Monographs on Medical Genetics No.27, Oxford University Press, New York.- 1993.- p.999-1016.

140. Werthiem K. The fingerprint sourcebook. Chapter 3: Embriology and morphology of friction ridge skin. National Institute of Justice.-2002.-p.52-76.

141. Wexler M.R. et al. Rehabilitation of the face in patients with Down syndrome // Plastic and ReconstrSurg.-1986.- 77- p.383-393.

142. Wong V., Ho D. Ocular abnormalities in Down syndrome: an analysis of 140 Chinese children // PediatrNeurol.-1997.- 16-p.311-314.

143. Wouters J., Weijerman M.E., van Furth A.M. et al. Prospective HLA, EMA, and TGA testing celiac disease in children with Down syndrome // J Pediatrics.-2009.- 154 p.239-242.

144. Wouters J., Weijerman M.E., van Furth A.M., Schreurs M.W., Crusius J.B., von Blomberg B.M., de Baaij L.R., Broers C.J., Gemke R.J.Prospective human leukocyte antigen, endomysium immunoglobulin A antibodies and transglutaminase antibodies testing for celiac disease in children with Down syndrome // J Pediatr. -2009 -154(2)- p.239-242.

145. Wren C., Richmond S., Donaldson L . Presentation of congenital heart disease in infancy: implications for routine examination//Arch.Dis.Child.Fetal Neonatal Ed- 1993.-. 80-p. 49-50.

146. www.who.in [электронный ресурс Всемирной организации здравоохранения].

147. Yamaki S.,Yasui Н., Kado Н., Yonenaga L. et al. Pulmonary vascular disease and operative indications in complete atrioventricular canal defect. J.Thoracic Cardiovascular Surgery. -1993.-106- p.398-405.

148. Yang Q., Rasmussen S.A., Friedma J.M. Mortality associated with Down's syndrome in the USA from 1983 to 1997: a population-based study// Lancet.-2002.- 359- p.1019-1025.

149. Zipursky A., Peeters M., Poon, A. Megakaryoblastic leukemia and Down syndrome-A review.In: McCoy, E. E.; Epstein, C. J. : Oncology and Immunology of Down Syndrome. New York: Alan R. Liss (pub.)- 1987.-p. 33-56.

t