«Сравнение эффективности двух режимов фракционирования у пациентов с глиомами 4 степени злокачественности» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чугуев Андрей Сергеевич

• Чугуев Андрей Сергеевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Чугуев Андрей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиологии

1.2. Новая классификация опухолей Центральной Нервной Системы ВОЗ 2021: морфологический и молекулярно-генетический диагноз глиальных опухолей

1.3. Классификации и важнейшие предикторы выживаемости

1.4. Быстрое раннее прогрессирование между микрохирургическим вмешательством и лучевой терапией (REP)

1.5. Общие принципы лечения диффузных глиом (взрослый тип) 3-4 степени злокачественности

1.6. Линейно-квадратичная модель и оптимальные уровни а/р при диффузных глиомах (взрослый тип) 3-4 степени злокачественности

1.7. Гипофракционные режимы лучевой терапии при диффузных глиомах (взрослый тип) 3-4 степени злокачественности

1.8. Первичное и локальное прогрессирование, общая выживаемость при диффузных глиомах (взрослый тип) 3-4 степени

злокачественности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика материала

2.2. Степень резекции после микрохирургического удаления опухоли

2.3. Первичный объем опухоли и быстрая ранняя прогрессия (REP) при двух режимах фракционирования

2.4. Лекарственная терапия 1 и 2 линии при глиомах 4 степени злокачественности

2.5. Лучевая терапия при глиомах 4 степени злокачественности

2.6. Дополнительные исследовательские группы

2.7. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ПЕРВИЧНОЕ И ЛОКАЛЬНОЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ПРИ ГЛИОМАХ 4 СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

3.1. Характер первичного прогрессирования при глиомах 4 степени злокачественности

3.2. Первичное прогрессирование в зависимости от возраста, лучевой терапии на фоне ТМ7, режима фракционирования, молекулярно-биологических факторов

3.3. Предикторы первичного прогрессирования по данным многофакторного анализа

3.4. Влияние гомогенного распределения внутри радиационной мишени на локальный контроль при глиомах 4 степени

злокачественности

ГЛАВА 4. ПРЕДИКТОРЫ ОБЩЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПРИ ГЛИОМАХ 4 СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

4.1. Характер летальности при глиомах 4 степени злокачественности

4.2. Предикторы общей выживаемости по данным многофакторного анализа

4.3. Оптимальные уровни изоэффективных доз при глиомах 4 степени

злокачественности

ГЛАВА 5. ИТОГОВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ДВУХ РЕЖИМОВ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ПРИ ГЛИОМАХ 4 СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

5.1. Общая выживаемость в зависимости от режима фракционирования при глиомах 4 степени злокачественности

5.2. Выбор режима фракционирования при глиомах 4 степени злокачественности в зависимости от быстрого раннего прогрессирования (REP)

5.3. Выбор режима фракционирования при глиомах 4 степени злокачественности в зависимости от возраста

5.4. Выбор режима фракционирования при глиомах 4 степени злокачественности в зависимости от метилирования промотора MGMT

5.5. Выбор режима фракционирования при глиомах 4 степени

злокачественности: итоговые данные

ГЛАВА 6. АЛГОРИТМ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ДВУХ РЕЖИМОВ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ПРИ ГЛИОМАХ 4 СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

6.1. Практическая значимость шкалы прогноза общей выживаемости в исследовании с привлечением стратегии попарного

отбора

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ТЕРМИНОВ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Сравнение эффективности двух режимов фракционирования у пациентов с глиомами 4 степени злокачественности»»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

По результатам серии исследований ученые из BTSG в протоколах 66-01, 69-01, 72-01 показали, что медиана выживаемости достоверно увеличивается при эскалации дозы до 60 Гр [121,122]. Анализ III фазы рандомизированного исследования EORTC и КС1С окончательно доказал преимущества применения темозоломида в рамках химиолучевой терапии в послеоперационном периоде с последующим его приёмом в качестве самостоятельной терапии в моно режиме в лечении пациентов с глиобластомой [113]. Эскалация дозы до 90 Гр не привела к усилению местного контроля и повышению медианы выживаемости [32] .

Несмотря на прогресс в лечении пациентов с глиобластомами прогноз по-прежнему остается неблагоприятным. В некоторых исследованиях излагаются мысли по улучшению результатов лечения за счёт совершенствования методик лучевой терапии, по мнению ОаштеИа Р. дальнейшие исследования в радиологическом плане основаны на определении оптимального режима фракционирования [35]. Облучение всего объёма головного мозга с последующим бустом на область первичной опухоли [107], использование гиперфракционирования [85], имплантация йода-125 [68] и стереотаксическая радиохирургия [120] совместно с применением традиционной радиотерапии не привели к улучшению показателей выживаемости.

Опубликован ряд обзоров, в которых излагается перспективность использования гипофракционных курсов при глиомах высокой степени злокачественности [1, 51]. Во II фазе не связанных между собой исследований гипофракционных режимов лучевой терапии медиана выживаемости была выше 20 месяцев [56, 92, 108]. Рекомендации КССК для лиц старше 70 лет либо с ECOG 2-3 построены на трёх работах III фазы с использованием более крупных фракций [53,81,103].

В отечественной литературе также есть опыт использования гипофракционных курсов лучевой терапии, однако, с паллиативным, по нашему мнению, уровнем доз, рассчитываемых с учетом модели ВДФ [10]. В монографии 2011 г. "Злокачественные глиомы головного мозга" Карташов А.В. и соавторы отмечали, что использование курса лучевой терапии с РОД 3 Гр до СОД 51 Гр позволяет улучшить результаты при глиобластомах. По Практическим рекомендациям RUSSCO 2022г. пациентам старше 70 лет и/или с ИК <60% рекомендован гипофракционный режим с РОД 3 Гр до СОД 45 Гр [15].

Основным критерием эффективности лучевой терапии остается срок возникновения продолженного роста в ранее облученном объеме. В пилотном исследовании МНИОИ для варианта лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр, подведенной за 18 и более фракций, разработаны методологические аспекты программы, позволившие сделать ее как эффективной, так и безопасной [2-4].

Интенсификация программы лучевой терапии повысила медиану общей выживаемости при глиобластомах с 11,7 до 22,6 месяцев [5]. Данная работа, оформленная в диссертационное исследование, позволила запланировать новую работу, в которой можно было бы сравнить эффективность варианта лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр со стандартным режимом фракционирования с РОД 2 Гр.

Рандомизированных исследований по сравнению стандартного и гипофракционного режима с дозой 3 Гр мы не встретили. В обзоре Khan L. (2016) проведен поиск рандомизированных исследований III фазы. Авторы отметили, что гипофракционная лучевая терапия имеет такую же эффективность по критерию выживаемости, как и стандартная лучевая терапия, особенно у лиц в возрасте старше 60 лет и при глиобластоме [60].

Стратегия попарного моделирования, в отличие от рандомизации (случайно отобранные группы), предполагает, что известен параметр, который может оказать значимое влияние на результат эксперимента [7]. В нашем исследовании таким предиктором стал вариант фракционирования. Первичной конечной точкой

исследования стала общая выживаемость; вторичной конечной точкой -выживаемость без прогрессирования.

Учитывая вышесказанное, данное исследование актуально как в научном, так и практическом плане и имеет существенное значение для нейрорадиологии. Пока нет убедительных данных, свидетельствующих о том, что гипофракционная лучевая терапия может как-то повлиять на результаты лечения, и имеет преимущества перед стандартным вариантом фракционирования при глиомах 4 степени злокачественности. Не менее интересным представляется поиск критериев, позволяющих выделить подгруппы пациентов с глиомами 4 степени злокачественности, в которых один из двух вариантов фракционирования будет предпочтительным.

Цель исследования - сравнение непосредственных и отдаленных результатов лечения стандартного и гипофракционного режимов лучевой терапии с предписанной дозой 2 и 3 Гр у пациентов с глиомами 4 степени злокачественности с выделением подгрупп, в которых один из двух вариантов фракционирования будет предпочтительным.

Задачи исследования

1. Изучить наиболее значимые предикторы безрецидивной и общей выживаемости при глиомах 4 степени злокачественности.

2. Провести сравнительный анализ результатов лечения в группах лучевой терапии с предписанной дозой 2 и 3 Гр по критериям локального и первичного прогрессирования, общей выживаемости.

3. Выделить подгруппы пациентов с глиомами 4 степени злокачественности, в которых один из двух вариантов фракционирования будет предпочтительным в зависимости от данных молекулярно-биологического исследования и прочих предикторов выживаемости.

4. Определить оптимальный уровень изоэффективной дозы для двух режимов фракционирования с помощью линейно-квадратичной модели LQ.

5. Разработать алгоритм лучевой терапии при глиомах 4 степени злокачественности.

Научная новизна

Впервые проведено исследование с использованием метода попарного моделирования для сравнения эффективности стандартного и гипофракционного режимов лучевой терапии с предписанной дозой 2 и 3 Гр, в котором показана целесообразность применения более крупных разовых доз при глиомах 4 степени злокачественности.

Определен оптимальный уровень суммарной изоэффективной дозы для двух режимов фракционирования с помощью линейно-квадратичной модели LQ по критерию общей выживаемости, при этом расчет дозы с помощью линейно-квадратичной модели целесообразно проводить с коэффициентом а/р, равным 7,5.

Разработана шкала прогноза общей выживаемости при глиомах 4 степени злокачественности, позволившая не только спрогнозировать дальнейшее течение заболевания у первичного пациента, но и выбрать оптимальный вариант фракционирования с высокой степенью достоверности.

Данное исследование у 140 пациентов с глиомами 4 степени злокачественности по научной новизне и методологическим решениям не имеет аналогов.

Теоретическая и практическая значимость

Любой курс лучевой терапии при глиомах 4 степени злокачественности, независимо от используемого режима фракционирования, должен проводиться с изоэффективной дозой не менее 59,5 Гр при а/р=7,5, расчет целесообразно осуществлять по индивидуальному для каждого пациента показателю средней дозы. Уровень изоэффективный дозы является одним из важнейших факторов последующей выживаемости.

Использование гипофракционных режимов лучевой терапии при глиомах 4 степени злокачественности возможно только после информированного согласия пациента или в рамках научного исследования. Нередко укорочение сроков лечения является необходимым условием для проведения лучевой терапии. Наши данные свидетельствуют о возможности радикальных подходов в суммарных

дозах при использовании гипофракционного режима, в том числе и пациентов в пожилом возрасте.

Подтверждена целесообразность проведения МРТ на 1-2 сутки после микрохирургического вмешательства. Несмотря на то, что послеоперационная визуализация в течение 48 часов рекомендуется для оценки наличия остаточной опухоли, данное исследование в большинстве клиник России не используется. Проведение МРТ исследования облегчает диагностику быстрого раннего прогрессирования (REP) - предиктора, играющего важнейшую роль в правильном выборе режима фракционирования.

Оптимальные методологические подходы в проведении лучевой терапии способствуют увеличению срока до первого рецидива. Однако длительность первой ремиссии остается непредсказуемым фактором, ведущим предиктором для последующей выживаемости остается назначение бевацизумаба в качестве лекарственного препарата 2 линии.

Разработанный алгоритм лучевой терапии позволяет оптимизировать программу лучевой терапии и делает гипофракционный курс конкурентным со стандартной программой лучевой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Сроки первичного прогрессирования по сравнению с локальным контролем имеют большую значимость по критерию последующей выживаемости. Негомогенное распределение в области CTV является благоприятным предиктором позднего продолженного роста, в первую очередь при использовании гипофракционного режима лучевой терапии.

2. Любой курс лучевой терапии при глиомах 4 степени злокачественности, независимо от используемого режима фракционирования, должен проводиться с изоэффективной дозой не менее 59,5 Гр при а/р=7,5, расчет целесообразно осуществлять по индивидуальному для каждого пациента показателю средней дозы.

3. Гипофракционный режим с дозой 3 Гр имеет достоверные преимущества в выживаемости по сравнению со стандартной программой лучевой терапии

при отсутствии быстрого раннего прогрессирования у пациентов в возрасте старше 45 лет и при метилировании промотора MGMT. 4. Проведение молекулярно-биологического исследования с определением мутации гена IDH1 и метилирования промотора MGMT до начала лучевой терапии позволяет использовать шкалу прогноза общей выживаемости при глиомах 4 степени злокачественности в качестве выбора оптимального варианта фракционирования.

Апробация работы Основные положения работы доложены в устных докладах и материалах следующих конференций и конгрессов:

- Доклады на школе онкологов и радиологов в июле и октябре 2020 "Методические аспекты гипофракционной лучевой терапии при глиомах высокой степени злокачественности ".

- Доклад на IV Конгрессе РАТРО и Школе ESTRO.

Секция 5: Алгоритм принятия решения применения стереотаксического облучения при различных новообразованиях головного мозга.

"Методические аспекты и дизайн рандомизированного исследования двух режимов фракционирования при глиобластоме ".

- Доклад на V Всероссийском конгрессе РАТРО 19-24 сентября 2021. Секция: Проблемы нейроонкологии.

"Предварительные итоги рандомизированного исследования двух режимов фракционирования при глиобластоме ".

- Доклад на VI Всероссийском научно-образовательном конгрессе с международным участием «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия». 10 февраля 2023.

Секция по НЕЙРООНКОЛОГИИ: «Современные аспекты проведения лучевой терапии при опухолях глиального ряда»

"Рандомизированное исследование двух методик лучевой терапии при глиобластомах ".

Апробация диссертации состоялась 13.12.2024г. на заседании Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена -филиала федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Работа рекомендована к защите по специальности: 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы отдела лучевой терапии «МНИОИ им. П.А. Герцена» - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них все в рецензируемых научно-практических журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 стр. машинописного текста и состоит из введения, 6-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка терминов и сокращений и библиографического указателя (128 источников: 17 отечественных и 111 зарубежных). Работа иллюстрирована 28 рисунками и 29 таблицами.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология

Астроцитомы высокой степени злокачественности являются наиболее часто встречающимися первичными опухолями головного мозга и характеризуется неблагоприятным прогнозом [76, 96,97].

Центральный реестр опухолей головного мозга США (CBTRUS), созданный в сотрудничестве с Центрами по контролю и профилактике заболеваний и Национальным институтом рака, является крупнейшим популяционным реестром, ориентированным исключительно на первичные опухоли головного мозга и другие опухоли центральной нервной системы (ЦНС) в Соединенных Штатах (США) и представляет все население США. Среднегодовой скорректированный по возрасту коэффициент заболеваемости (АААЖ) всеми злокачественными и незлокачественными опухолями ЦНС составил 24,83 на 100 000 населения (АААЖ для злокачественных образований = 6,94 и АААЖ (доброкачественные) = 17,88) [97]. Для сравнения при злокачественных опухолях АААЖ в 2009-2013 гг. - 3,20 на 100 000 населения [96].

Наиболее часто встречающейся злокачественной гистопатологией опухолей ЦНС была GBM (14,2% всех опухолей и 50,9% всех злокачественных опухолей), а наиболее распространенной преимущественно незлокачественной морфологической формой была менингиома (40,8% всех опухолей и 56,2% всех незлокачественных опухолей) [97].

Растущий уровень заболеваемости регистрируется в США, Канаде, Великобритании. С 1995 по 2015 гг. на 100 000 человек в США увеличение составляет с 3,92 до 4,32 (прирост 10,2%), в Канаде с 3,56 до 4,5 (прирост 26,4%),

в Англии с 2,39 до 5,02 (прирост 110%) [37, 100]. Впрочем, ряд исследований в скандинавских странах [75], Корее [62] не подтверждают этой тенденции.

В Российской Федерации в 2021 году стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости злокачественными опухолями головного мозга был 4,55 и 3,74 на 100 000 у лиц мужского и женского пола соответственно [12]. По данным GLOBOCAN 2022 в России выявлено 10 892 случаев опухолей ЦНС со смертностью - 8 587 [27], в 2008 году заболеваемость составляла 4,63 на 100 000 населения (общее число случаев 3342), в 2014 году - 5,55 на 100 000 населения [44]. Оценена динамика заболеваемости злокачественными новообразованиями головного мозга в 2000-2020 гг. на основе канцер-регистра Архангельской области. Всего из 1699 случаев морфологически верифицированы 1289 опухолей (76%), причем 467 из них имели 4 степень злокачественности (27%). За истекший срок доля grade 4 возросла с 23,4% до 55,3%, заболеваемость с 1,0 до 2,1 случаев на 100 000 населения с ежегодным приростом 6,2% [11].

1.2. Новая классификация опухолей Центральной Нервной Системы ВОЗ 2021: морфологический и молекулярно-генетический диагноз

глиальных опухолей

Первая классификация опухолей головного мозга была создана в 1926 году и основывалась исключительно на гистогенетических различиях опухолевых тканей, большинство последующих классификаций так же базировались на этом принципе [43]. За последние 20 лет методики, основанные на изучении нуклеиновых кислот, показали большое значение в классификации опухолей, что послужило основой изменений в 4-й (2016 г.) [76] и 5-й (2021 г.) [77] версиях классификации ЦНС ВОЗ [6].

Долгие годы среди астроцитарных глиом высокой степени злокачественности выделялись GBM (grade 4), анапластические астроцитома, олигоастроцитома и олигодендроглиома (grade 3), при этом высокий уровень Ki-

67 позволял отличить анапластические астроцитомы от более низкой степени злокачественности. Развитие молекулярной генетики привело к пониманию, что молекулярно-биологические характеристики опухолей крайне важны, часть параметров были включены в классификацию 2016 года [76].

Согласно классификации опухолей центральной нервной системы ВОЗ (2016 г.), GBM делилась на следующие группы:

- глиобластома IDH-дикий тип (нет мутаций IDH1/2), соответствует первичной GBM;

- глиобластома IDH-мутантная, не редко это вторичная GBM, предшественником которой была диффузная глиома низкой степени злокачественности;

- глиобластома NOS, такой диагноз используется для тех ситуаций, когда невозможно провести полную оценку IDH [76].

Для диффузной глиомы значение имели мутации генов IDH1/2, коделеция 1p/19q, метилирование промотора MGMT. Диагноз устанавливался в соответствии с формулировкой нозологической формы, степени злокачественности и молекулярных данных [13].

Молекулярно-генетическое тестирование обязательно для постановки корректного патоморфологического диагноза в соответствии с классификацией ВОЗ опухолей ЦНС (2021 г.). Присутствие в опухоли мутаций в генах IDH является ключевым диагностическим признаком для диффузных глиом grade 2, grade 3, grade 4 у взрослых и вторичных GBM, что помогает дифференцировать первичную GBM от глиом grade 2, grade 3, grade 4 [15, 77]. Согласно классификации, рубрика «диффузные глиомы у взрослых» упрощена до трех основных типов:

- астроцитома с мутацией в генах IDH (grade 2-4);

- олигодендроглиома с мутацией в генах IDH и коделецией 1p/19q (grade 2-3). Диагноз «олигодендроглиома» может быть установлен только в том случае, если опухоль имеет и мутацию в генах IDH1/2, и коделецию 1p19q;

- глиобластома без мутаций в генах IDH. Исключена такая нозология как «глиобластома с мутацией в генах IDH». Теперь эти новообразования обозначаются как «астроцитома с мутацией в генах IDH grade 4».

В пятой версии классификации, рубрика «диффузные глиомы у взрослых с наличием мутаций в генах IDH1/2» выглядит следующим образом:

- для Grade 2: диффузно-инфильтративная астроцитарная глиома с мутацией в генах IDH1 или IDH2, хорошо дифференцирована и не имеет гистологических признаков анаплазии; митотическая активность не выявляется или очень низкая; микроваскулярная пролиферация (пролиферация эндотелия), некроз и гомозиготные делеции CDKN2A и/или CDKN2B отсутствуют;

- для Grade 3: диффузно-инфильтративная астроцитарная глиома с мутацией в генах IDH1 или IDH2, проявляющая очаговую или диффузную анаплазию и значительную митотическую активность; микроваскулярная пролиферация (пролиферация эндотелия), некроз и гомозиготные делеции CDKN2A и/или CDKN2B отсутствуют;

- для Grade 4: диффузно-инфильтративная астроцитарная глиома с мутацией в генах IDH1 или IDH2, проявляющаяся микрососудистой пролиферацией (пролиферация эндотелия) или некрозом, или гомозиготной делецией CDKN2A и/или CDKN2B, или любой комбинацией этих признаков [15, 77].

Определение степени злокачественности диффузных глиом основывается на наличии в опухоли указанных выше критериев злокачественности, индекса пролиферации Ki-67 и нового критерия - гомозиготной делеции CDKN2A и/или CDKN2B. При наличии CDKN2A и/или CDKN2B в ткани диффузной глиомы степень злокачественности расценивается как grade 4 (даже при гистологических признаках доброкачественности). По версии 2021 года любую диффузную астроцитому без мутаций в генах IDH1/IDH2 следует считать GBM [15, 77].

Тестирование на мутацию в гене TERT не является обязательным, однако данная мутация является характерной для олигодендроглиом у взрослых и первичной GBM. Ее наличие при отсутствии мутации в генах IDH связано с неблагоприятным прогнозом [15].

Ещё в конце прошлого века ряд исследователей отметил роль статуса MGMT (О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза) в резистентности к ряду алкилирующих препаратов [54]. Метилирование промотора гена MGMT коррелирует с улучшенной общей выживаемостью у пациентов, получавших алкилирующие агенты, резистентность к ним остается препятствием для успешного лечения злокачественной глиомы. Следует отметить, что не все пациенты с GBM, имеющие метилирование промотора MGMT, реагируют на алкилирующие агенты, и даже у тех, кто положительно отвечает на лечение, неизбежно развивается рецидив в последующем [49].

С целью оценки прогноза в зависимости от метилирования промотора гена MGMT в 2018 году изучены результаты лечения 4097 пациентов с GBM по 34 опубликованным исследованиям (Embase, PubMed и Cochrane Library). При метилировании промотора MGMT получены лучшие показатели общей выживаемости (p=0,001) [23]. По данным публикации 2021 года у 680 пациентов GBM (330 MGMT+, 264 MGMT-, у 86 MGMT не определялся) отсутствие метилирования связано с худшей выживаемостью как по результатам однофакторного (p<0,001), так и многофакторного анализа (р<0,001) [18].

Показано, что комбинация метилированного промотора MGMT(+) и наличия мутации в гене IDH1(+) связана со значительно более длительной выживаемостью. Изучены клинические и биологические факторы долгосрочной выживаемости у 100 пациентов с GBM, получавших химиолучевую терапию. Модель пропорциональных рисков Кокса выявила ряд независимых прогностических факторов: метилирование промотора MGMT (p<0,0001) и мутация IDH1 (p=0,023). В подгруппе MGMT(methylated)/IDH1(+) медиана общей выживаемости составила 66,8 месяца, MGMT(methylated)/IDH1(-) - 15,5 месяца (p=0,000), MGMT(unmethylated)/IDH1(-) - только 11.1 месяца соответственно (p=0,000) [87].

В 2021 году Ruichao Chai пришел к выводу, что при GBM метилирование промотора MGMT достоверно (р=0,0001) коррелирует с более длительной общей выживаемостью у пациентов как с мутацией IDH (187 пациентов), так и без неё

(173 пациента) [30]. В исследовании 2022 года у 273 пациентов с глиобластомой IDH дикого типа при метилировании MGMT медиана общей выживаемости составила 25,7 месяца (116 пациентов), при отсутствии метилирования - 14,0 месяцев (125 пациентов; p=0,009) [64].

Несмотря на значимое количество изменений в новой номенклатуре классификации ВОЗ опухолей ЦНС (2021 г.), по-прежнему сохранен принцип разделения опухолей в соответствии с клеточным происхождением или анатомическим расположением [6].

Формулировка морфологического диагноза должна включать в себя 5-значный код опухоли в соответствии с классификацией ВОЗ опухолей ЦНС (2021 г.), 4-значный код локализации опухоли (в соответствии с МКБ-10), а также степень злокачественности (grade). Ключевым фактором в определении тактики лечения и прогноза заболевания является гистологический диагноз и grade, имеющая 4 степени злокачественности. Молекулярно-генетическое тестирование необходимо выполнить для постановки корректного патоморфологического диагноза в соответствии с классификацией ВОЗ опухолей ЦНС (2021 г.) [15, 77].

1.3. Классификации и важнейшие предикторы выживаемости

Большой популярностью пользовалась классификация RPA, созданная RTOG в трех испытаниях с 1974 по 1989 гг. Она основывалась на возрасте пациентов, морфологии опухолевой ткани (глиобластома, анапластическая астроцитома), психическом и функциональном статусе, степени резекции опухоли и ряде других предикторов. Медиана выживаемости в зависимости от принадлежности к классу RPA находилась в диапазоне от 4,6 до 58,6 месяцев. Двухлетняя общая выживаемость при RPA классе I составила 76%, при RPA классе II - 68%, RPA классе III - 35%, RPA классе IV - 15%, RPA классе V - 6% , RPA классе VI - 4%, различия между классами были достоверны [36]. Ее

упрощенный вариант 2010 года построен на возрасте, функциональном состоянии, объеме резекции и неврологическом статусе. За счет объединения классов V и VI из-за отсутствия различий в выживаемости в предыдущей версии, предложен окончательный вариант модели RPA. После обновления базы данных для классов III, IV и V отмечены 17.1, 11.2, и 7.5 месячная средняя продолжительность жизни [71]. Возраст в рамках до и после 50 лет и функциональный статус стали базовыми критериями и для версии EORTC/NCIC 2006 года [88].

В пилотном исследовании Российского Научного Центра рентгенорадиологии на статистической базе данных из 396 пациентов с верифицированными злокачественными опухолями головного мозга grade 3-4 построен адаптированный вариант модели RPA. Он создан на трех факторах, значимых на уровне p<0,01: возрасте, уровне индекса Карновского и степени злокачественности (grade 3 или 4). Для каждого пациента принадлежность к прогностическому классу определялась простым методом суммации цифровых параметров трех факторов риска. Выделено пять прогностических классов. Процент летальных исходов при глиомах классов I-V составил 2,2%, 15%, 31,5%, 51,1% и 69,2%, общая 3-летняя выживаемость составила 96,7%, 67,4%, 33,9%, 16,9% и 8,3% соответственно (p<0,00001). Вариант РНЦРР показал большую значимость по сравнению с вариантом RTOG, как при чисто лучевом лечении, так и в группе радиотерапии+темозоломид (p<0,01). Большую значимость классификации RPA (вариант РНЦРР) подтвердила и регрессионная модель выживаемости для Кокса: для RTOG (OR 1,218244; p=0,058709), для модели РНЦРР (OR 1,937573; p=0,0000) [8].

1.3.1. Возраст как предиктор выживаемости при глиомах

С целью оценки общей выживаемости в зависимости от возраста в 2011 году Siker ML ретроспективно оценил результаты лечения по двум крупным базам данных (RTOG и NCDB). Обзор RTOG включал 3136 пациентов GBM,

медианы выживаемости в подгруппах 18-30 лет, 31-49 лет и >50 лет составили 21,0, 13,5 и 9,1 месяцев соответственно (р<0,0001). Данные обзора NCDB с 37260 пациентами GBM привели к аналогичным результатам, медианы выживаемости -18,0, 12,8 и 6,3 месяца соответственно (р<0,0001) [110].

В крупном исследовании EORTC изучена роль лучевой терапии на фоне ежедневного приема ТМ7 в суточной дозе 75 мг/м2 при фракционном режиме с дозой 2 Гр, подведенной за 30 фракций. Только лучевая терапия использована у 286 пациентов, у 287 - TMZ+RT с последующим приемом ТМ7. У пациентов моложе 50 лет 5-летняя выживаемость составила 4,9 против 17% в группах RT и TMZ+RT, для пациентов старше 50 лет - 0,7 против 6,4% соответственно [113].

В исследовании РНЦРР при глиомах 3-4 степени злокачественности отмечено, что в возрастных группах до 50 лет (п=179) и >50 лет (п=253) общая 2-летняя выживаемость составила 74,3% и 31,6%, общая 3-летняя выживаемость -66% и 28,1% соответственно (р=0,00001) [9].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чугуев Андрей Сергеевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Герасимов, В.А. Гипофракционирование при глиобластомах: изменение парадигмы лучевого лечения / В.А. Герасимов, В.В. Болдырева, П.В. Даценко // Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2017;81(6): 116-124. doi: 10.17116/neiro2017816116-124.

2. Герасимов, В.А. Алгоритм послеоперационной лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр при глиомах высокой степени злокачественности/ В.А. Герасимов, Р.Н. Плавник, П.В. Даценко // Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. 2018; 7 (3): 24-31. doi:10.17116/onkolog20187324.

3. Герасимов, В.А. Результаты лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр при глиомах высокой степени злокачественности (пилотное исследование) / В.А. Герасимов, А.А. Беликова, Р.Н. Плавник [и др.] // Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. 2019; 8 (4): 250-257. doi:10.17116/onkolog20198041250.

4. Даценко, П.В. Факторы риска рецидива в границах CTV-PTV при глиомах высокой степени злокачественности после альтернативных режимов лучевой терапии / П.В. Даценко, В.В. Болдырева, В.А. Герасимов // Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. 2017; 6(4): 20-28. doi: 10.17116/onkolog20176420-28.

5. Даценко, П.В. Гипофракционирование при глиобластомах: общая выживаемость в исследовании с предписанной дозой 3 Гр / П.В. Даценко, В.А. Герасимов, А.А. Беликова [и др.] // Журнал «Медицинская физика. 2021;90(2): 1119. eLIBRARY ID: 46262313.

6. Диникина, Ю.В. Особенности новой классификации опухолей центральной нервной системы ВОЗ 2021: взгляд клинициста / Ю.В. Диникина, М.Б. Белогурова // Российский журнал персонализированной медицины. 2022;2(4):77-90. doi: 10.18705/2782-3806-2022-2-4-77-90.

7. Дружинин, В.Н. Экспериментальная психология: Учебное пособие/ В.Н. Дружинин // М.: ИНФРА-М, 1997. - 256 с. eLIBRARY ID: 20446570.

8. Измайлов, Т.Р. Адаптированный вариант классификации RPA при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 1) / Т.Р. Измайлов, П.В. Даценко, Г.А. Паньшин // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2011. 11(3). 31-42. eLIBRARY ID: 17084182.

9. Измайлов, Т.Р. Роль классификации RPA при лечении глиом высокой степени злокачественности / Т.Р. Измайлов, Г.А. Паньшин, П.В. Даценко [и др.] // Вопросы онкологии. 2012; 58(4): 374-379. PMID: 27493954.

10. Измайлов, Т.Р. Оценка эффективности лучевой терапии глиом высокой степени злокачественности на основе модели ВДФ (ВРЕМЯ - ДОЗА -ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ) / Т.Р. Измайлов, Г.А. Паньшин, С.М. Милюков С // Вопросы онкологии. - 2013. - Т.59. - №5. - С.629-635. PMID: 24260893.

11. Кальянго, К. Рост заболеваемости глиобластомой на фоне уменьшения частоты опухолей головного мозга в 2000—2020 гг.: популяционное регистровое исследование / К. Кальянго, А.А. Дяченко, Д.В. Богданов [и др.] // Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2022;86(5):28-36. doi: 10.17116/neiro20228605128.

12. Злокачественные новообразования в России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020.

13. Кобяков, Г.Л. Классификация ВОЗ первичных опухолей центральной нервной системы 2016 г.: взгляд клинициста / Г.Л. Кобяков, О.В. Абсалямова, А.А. Поддубский [и др.] // Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. 2018;82(3):88-96. doi.org/10.17116/neiro201882388.

14. Кузнецова, Н.С. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ ГЛИОБЛАСТОМЫ/ Н.С. Кузнецова, С.В. Гурова, А.С. Гончарова [и др.] // ЮжноРоссийский онкологический журнал 2023. Т. 4, № 1. С. 52-64. doi.org/10.37748/2686-9039-2023-4-1-6.

15. Улитин, А.Ю. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичных опухолей центральной нервной системы / А.Ю. Улитин, М.В. Мацко, Г.Л. Кобяков [и др.] // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации

RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 113-140. doi: 10.18027 / 2224-5057-2022-12-3s2-113-140.

16. Модификация линейно-квадратичной модели в расчете изоэффективных доз в лучевой терапии [Электронный ресурс]. - Вестник Российского Научного Центра рентгенорадиологии Минздрава России, 2004, выпуск № 3. - Режим доступа: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v3/papers/fad_v3.htm.

17. Яшин, К.С. Персонифицированное лечение глиом головного мозга: таргетная терапия, пациент-специфические опухолевые модели (обзор) / К.С. Яшин, Д.В. Южакова, Д.А. Сачкова [и др.] // Современные технологии в медицине, 2023, том 15, номер 3, стр. 61-73. doi: https://doi.org/10.17691/stm2023.15.3.07.

18. Abedi, A.A. A Prognostic Model for Glioblastoma Patients Treated with Standard Therapy Based on a Prospective Cohort of Consecutive Non-Selected Patients from a Single Institution / А.А. Abedi, К. Grunnet, I.J. Christensen [et al.] // Front Oncol. 2021:11:597587. doi: 10.3389/fonc.2021.597587.

19. Arvold, N.D. Treatment options and outcomes for glioblastoma in the elderly patient / N.D. Arvold, D.A. Reardon // Clin Interv Aging. 2020. V. 9, P. 357-67. doi: 10.2147/CIA.S44259.

20. Azoulay, M. A phase I/II trial of 5-fraction stereotactic radiosurgery with 5-mm margins with concurrent temozolomide in newly diagnosed glioblastoma: primary outcomes / M. Azoulay, S.D. Chang, I.C. Gibbs [et al.] // Neuro Oncol. 2020 Aug 17;22(8):1182-1189. doi: 10.1093/neuonc/noaa019.

21. Badiyan, S.N. Radiation therapy dose escalation for glioblastoma multiforme in the era of temozolomide // S.N. Badiyan, S. Markovina, J.R. Simpson [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014 Nov 15;90(4):877-85. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.07.014.

22. Berger, K. Age-stratified clinical performance and survival of patients with IDH-wildtype glioblastoma homogeneously treated by radiotherapy with concomitant and maintenance temozolomide / K. Berger, B. Turowski, J. Felsberg [et al.] // J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Jan; 147(1):253-262. doi: 10.1007/s00432-020-03334-3.

23. Binabaj, M.M. The prognostic value of MGMT promoter methylation in glioblastoma: A meta-analysis of clinical trials / M.M. Binabaj, A. Bahrami, S.

ShahidSales [et al.] // Review J Cell Physiol. 2023; 233(1):378-386. doi: 10.1002/jcp.25896.

24. Bleehen, N.M. A Medical Research Council trial of two radiotherapy doses in the treatment of grades 3 and 4 astrocytoma. The Medical Research Council Brain Tumour Working Party / N.M. Bleehen, S.P. Stenning // Br J Cancer. 1991 Oct; 64(4):769-74. doi: 10.1038/bjc.1991.396.

25. Bondiau, P.Y. Biocomputing: numerical simulation of glioblastoma growth and comparison with conventional irradiation margins / P.Y. Bondiau, E. Konukoglu, O. Clatz [et al.] // Phys Med. 2011 Apr;27(2):103-8. doi: 10.1016/j.ejmp.2010.05.002.

26. Bjorland, L.S. Impact of extent of resection on outcome from glioblastoma using the RANO resect group classification system: a retrospective, population-based cohort study / L.S. Bjorland, R. Mahesparan, 0. Fluge [et al.] // published correction appears in Neurooncol Adv. 2023 Dec 08; 5(1):vdad155. doi: 10.1093/noajnl/vdad155.

27. Bray, F. Cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, M. Laversanne, H. Sung [et al.] // Cancer J Clin. 2024 May-Jun; 74(3):229-263. doi: 10.3322/caac.21834.

28. Brown, N.F. Survival Outcomes and Prognostic Factors in Glioblastoma / N.F. Brown, D. Ottaviani, J. Tazare [et al.] // Cancers (Basel). 2022; 14(13):3161. doi: 10.3390/cancers14133161.

29. Budach, W. Repopulation capacity during fractionated irradiation of squamous cell carcinomas and glioblastomas in vitro / W. Budach, D. Gioioso, A. Taghian [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys.1997; 39(3): 743-750. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0360-3016(97)00362-3.

30. Chai, R. Predictive value of MGMT promoter methylation on the survival of TMZ treated IDH-mutant glioblastoma / R. Chai, G. Li, Y. Liu [et al.] // Cancer Biol Med. 2021;18(1):272-282. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0179.

31. Chaichana, K.L. Establishing percent resection and residual volume thresholds affecting survival and recurrence for patients with newly diagnosed intracranial glioblastoma / K.L. Chaichana, I. Jusue-Torres, R. Navarro-Ramirez [et al.] // Neuro Oncol. 2020 Jan; 16(1):113-122. doi:10.1093/neuonc/not137.

32. Chan, J.L. Survival and failure patterns of high-grade glioma after three-dimensional conformal radiotherapy / J.L. Chan, S.W. Lee, B.A. Fraass [et al.] // Clin Oncol. 2002; 20 (6):1635-42. doi: http://dx.doi.org/10.1200/jco.20.6.1635.

33. Chang, E.L. Hypofractionated radiotherapy for elderly or younger low-performance status glioblastoma patients: outcome and prognostic factors / E.L. Chang, W. Yi, P.K. Allen [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Jun 1; 56(2):519-28. doi: 10.1016/s0360-3016(02)04522-4.

34. Choucair, A.K. Development of multiple lesions during radiation therapy and chemotherapy in patients with gliomas / A.K. Choucair, V.A. Levin, P.H. Gutin [et al.] // J Neurosurg. 1986 Nov; 65(5):654-8. doi: 10.3171/jns.1986.65.5.0654.

35. Ciammella, P. Safety of Inhomogeneous Dose Distribution IMRT for High-Grade Glioma Reirradiation: A Prospective Phase I/II Trial (GLIORAD TRIAL) / P. Ciammella, S. Cozzi, A. Botti [et al.] // Cancers (Basel). 2022 Sep 22;14(19):4604. doi: 10.3390/cancers14194604.

36. Curran, W.J. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials / W.J. Curran, C.B. Scott, J. Horton [et al.] // JNCI: Journal of the National Cancer Institute.1993;85(9):704-10. doi: 10.1093/jnci/85.9.704.

37. Davis, F.G. Glioblastoma incidence rate trends in Canada and the United States compared with England, 1995-2015 / F.G. Davis, T.R. Smith, H.R. Gittleman [et al.] // Neuro-Oncology. 2020; 22(2):301-302. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz203.

38. Enam, S.A. Malignant gliomas. Neurooncology: The Essentials / S.A. Enam, J. P. Rock, M.L. Rosenblum [et al.] // New York: Thieme; 2000: 309-318.

39. Eyvazzadeh, N. Genotoxic Damage to Glioblastoma Cells Treated with 6 MV X-Radiation in The Presence or Absence of Methoxy Estradiol, IUDR or Topotecan / N. Eyvazzadeh, A. Neshasteh-Riz, S.R. Mahdavi [et al.] // Cell J. 2021 Summer; 17(2):312-21. doi: 10.22074/cellj.2016.3738.

40. Fallai, C. Hyperfractionated and accelerated radiation therapy in central nervous system tumors (malignant gliomas, pediatric tumors, and brain metastases) / C. Fallai,

P. Olmi // Radiother Oncol. 1997 Jun; 43(3):235-46. doi: 10.1016/s0167-8140(96)01897-x.

41. Farzana, W. Prediction of Rapid Early Progression and Survival Risk with Pre-Radiation MRI in WHO Grade 4 Glioma Patients / W. Farzana, M.M. Basree, N. Diawara [et al.] // Cancers (Basel). 2023; 15(18):4636. doi: 10.3390/cancers15184636.

42. Fekete, B. What predicts survival in glioblastoma? A population-based study of changes in clinical management and outcome / B. Fekete, K. Werlenius, M. Tisell [et al.] // Front Surg. 2023; 10:1249366. Published 2023 Aug 30. doi:10.3389/fsurg.2023.1249366.

43. Ferguson, S. Percival Bailey and the classification of brain tumors / S. Ferguson, M.S. Lesniak // Neurosurg Focus, 2005; 18(4): 1-6. doi: 10.3171/foc.2005.18.4.8.

44. Ferlay, J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 / J. Ferlay, H.R. Shin, F. Bray [et al.] // Int J Cancer. 2010 Dec 15; 127(12):2893-917. doi: 10.1002/ijc.25516.

45. Gaspar, L.E. Supratentorial malignant glioma: patterns of recurrence and implications for external beam local treatment / L.E. Gaspar, B.J. Fisher, D.R. Macdonald [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;24(1):55-7. doi: 10.1016/0360-3016(92)91021-e.

46. Gramatzki, D. Telomerase reverse transcriptase promoter mutation- and O6-methylguanine DNA methyltransferase promoter methylation-mediated sensitivity to temozolomide in isocitrate dehydrogenase-wild-type glioblastoma: is there a link? / D. Gramatzki, J. Felsberg, B. Hentschel [et al.] // Eur J Cancer. 2021 Apr; 147:84-94. doi: 10.1016/j.ejca.2021.01.014.

47. Graus, F. Patterns of care and outcome for patients with glioblastoma diagnosed during 2008-2010 in Spain / F. Graus, J. Bruna, J. Pardo [et al.] // Neuro Oncol. 2019; 15(6):797-805. doi:10.1093/neuonc/not013.

48. Hansen, S.T. Prognostic factors to predict postoperative survival in patients with recurrent glioblastoma/ S.T. Hansen, K.S. Jacobsen, M.S. Kofoed [et al.] // World Neurosurg X. 2024 Mar 13; 23:100308. doi: 10.1016/j.wnsx.2024.100308.

49. Hegi, M.E. No benefit from TMZ treatment in glioblastoma with truly unmethylated MGMT promoter: Reanalysis of the CE.6 and the pooled Nordic/NOA-08 trials in elderly glioblastoma patients / M.E. Hegi, F.B. Oppong, J.R. Perry [et al.] // Neuro Oncol. 2024 Oct 3;26(10):1867-1875. doi: 10.1093/neuonc/noae108.

50. Helseth, E. Overall survival, prognostic factors, and repeated surgery in a consecutive series of 516 patients with glioblastoma multiforme / E. Helseth, T.B. Johannesen, C.W. Langberg [et al.] // Acta Neurol Scand. 2010 Sep;122(3):159-67. doi: 10.1111/j.1600-0404.2010. 01350. x.

51. Hingorani, M. Hypofractionated radiotherapy for glioblastoma: strategy for poor-risk patients or hope for the future? / M. Hingorani, W.P. Colley, S. Dixit, [et al.] // Br J Radiol. 2012 Sep; 85(1017): 770-781. doi: 10.1259/bjr/83827377.

52. Hochberg, F.H. Assumptions in the radiotherapy of glioblastoma / F.H. Hochberg, A. Pruitt // Neurology. 1980 Sep; 30(9):907-11. doi: 10.1212/wnl.30.9.907.

53. Horbinski, C. NCCN Guidelines Insights: Central Nervous System Cancers, Version 2.2022/ C. Horbinski, L.B. Nabors, J Portnow [et al.] // J Natl Compr Canc Netw. 2023 Jan; 21(1):12-20. doi: 10.6004/jnccn.2023.0002.

54. Hotta, T. O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase activity of human malignant glioma and its clinical implications / T. Hotta, Y. Saito, F. Fujita [et al.] // J Neurooncol. 1994; 21(2):135-40. doi: 10.1007/BF01052897.

55. Iuchi, T. Hypofractionated high-dose irradiation for the treatment of malignant astrocytomas using simultaneous integrated boost technique by IMRT / T. Iuchi, K. Hatano, Y. Narita [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 April; 64:1317-24. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2005.12.005.

56. Iuchi, T. Phase 2 trial of hypofractionated high-dose intensity modulated radiation therapy with concurrent and adjuvant temozolomide for newly diagnosed glioblastoma / T. Iuchi, K. Hatano, T. Kodama [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Mar 15; 88(4):793-800. doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.12.011.

57. Iwata, H. Compatibility of the repairable-conditionally repairable, multi-target and linear-quadratic models in converting hypofractionated radiation doses to single doses /

H. Iwata, N. Matsufuji, T. Toshito [et al.] // J Radiat Res. 2013; 54(2):367-73. doi: 10.1093/jrr/rrs089.

58. Jiang. Classification of Progression Patterns in Glioblastoma: Analysis of Predictive Factors and Clinical Implications / Jiang, K. Yu, M. Li [et al.] // Front Oncol. 2020 Nov 3; 10:590648. doi: 10.3389/fonc.2020.590648.

59. Jones, B. Estimation of radiobiologic parameters and equivalent radiation dose of cytotoxic chemotherapy in malignant glioma / B. Jones, P. Sanghera // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jun 1;68(2):441-8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2006.12.025.

60. Khan, L. External beam radiation dose escalation for high grade glioma. Cochrane Database Syst Rev / L. Khan, H. Soliman, A. Sahgal [et al.] // 2020 May 21;5(5):CD011475. doi: 10.1002/14651858.CD011475.pub3.

61. Kim, N. Clinical Outcomes of Moderately Hypofractionated Concurrent Chemoradiotherapy for Newly Diagnosed Glioblastoma / N. Kim, D.H. Lim, J. W. Choi [et al.] // Yonsei Med J. 2023 Feb;64(2):94-103. doi: 10.3349/ymj.2022.0352.

62. Kim, SU. Epidemiological Study of Malignant Gliomas in Korea Using Nationwide Dataset from 2007 to 2017 / S.U. Kim, S. Ahn, J.E. Lee [et al.] // Journal of Korean Medical Science. 2021; 36(9): e68. https://doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e68.

63. Korja, M. Glioblastoma survival is improving despite increasing incidence rates: a nationwide study between 2000 and 2013 in Finland / M. Korja, R. Raj, K. Seppä [et al.] // Neuro Oncol. 2019; 21(3):370-379. doi:10.1093/neuonc/noy164.

64. Krigers, A. Age-Dependent Impact of Concomitant Radio-Chemotherapy and MGMT Promotor Methylation on PFS and OS in Patients with IDH Wild-Type Glioblastoma: The Real-Life Data / A. Krigers , J. Klingenschmid, T. Cosar [et al.] // Cancers (Basel). 2022; 14(24):6180. doi: 10.3390/cancers14246180.

65. Kurdi, M. The Impact of IDH1 Mutation and MGMT Promoter Methylation on Recurrence-Free Interval in Glioblastoma Patients Treated with Radiotherapy and Chemotherapeutic Agents / M. Kurdi, N.S. Butt, S. Baeesa [et al.] // Pathol Oncol Res. 2021 Apr 29; 27:1609778. doi: 10.3389/pore.2021.1609778.

66. Lacroix, M. A Multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival / M. Lacroix, D. Abi-Said, D.R. Fourney [et al.] // J of Neurosurg. 2001 Aug; 95(2):190-8. doi: 10.3171/jns.2001.95.2.0190.

67. Lakomy, R. Real-World Evidence in Glioblastoma: Stupp's Regimen / R. Lakomy, T. Kazda, I. Selingerova [et al.] // Front Oncol. 2020:10:840. doi: 10.3389/fonc.2020.00840.

68. Laperriere, N.J. Randomized study of brachytherapy in the initial management of patients with malignant astrocytoma / N.J. Laperriere, P.M. Leung, S. Mckenzie [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys.1998; 41:1005-11. doi: http://dx.doi.org/10.1016/s0360-3016(98)00159-x.

69. Lee, S.W. Patterns of

failure following high-dose 3-D conformal radiotherapy for high grade astrocytomas: a quantitative dosimetric study / S.W. Lee, B.A. Fraass, L.H. Marsh [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1999 (Jan). - Vol.43 (1)- P. 79-88. doi: 10.1016/s0360-3016(98)00266-1.

70. Li, G. Postoperative standard chemoradiotherapy benefits primary glioblastoma patients of all ages / G. Li, Y. Zhai, Z. Wang [et al.] // Cancer Med. 2020 Mar;9(6):1955-1965. doi: 10.1002/cam4.2754.

71. Li, J. Validation and simplification of the Radiation Therapy Oncology Group recursive partitioning analysis classification for glioblastoma / J. Li, M. Wang, M. Won [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81(3):623-30. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.06.012.

72. Li, YM. The influence of maximum safe resection of glioblastoma on survival in 1229 patients: Can we do better than gross-total resection? / Y.M. Li, D. Suki, K. Hess [et al.] // J Neurosurg. 2022 Apr; 124(4):977-88. doi: 10.3171/2015.5. JNS142087.

73. Loeffler, J.S. Clinical patterns of failurefollowing stereotactic interstitial irradiation for malignant gliomas / J.S. Loeffler, E. Alexander 3rd, F.H. Hochberg [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 Dec; 19(6):1455-62. doi: 10.1016/0360-3016(90)90358-q.

74. Loeffler, J.S. Radiosurgery as part of the initial management of patients with malignant gliomas / J.S. Loeffler, E. Alexander, W.M. Shea [et al.] // J Clin Oncol. 1992; 10(9):1379-85. doi: 10.1200/Jœ.1992.10.9.1379.

75. Lönn, S. Incidence trends of adult primary intracerebral tumors in four Nordic countries / S. Lönn, L. Klaeboe, P. Hall [et al.] // International Journal of Cancer. 2019; 108(3):450-455. https://doi.org/10.1002/ijc.11578.

76. Louis, D.N. Data Sets for the Reporting of Tumors of the Central Nervous System: Recommendations from The International Collaboration on Cancer Reporting / D.N. Louis, P. Wesseling, S. Brandner [et al.] // Arch Pathol Lab Med. 2020 Feb;144(2):196-206. doi: 10.5858/arpa.2018-0565-OA.

77. Louis, D.N. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D.N. Louis, A. Perry, P. Wesseling [et al.] // Neuro-Oncology, 2021; 23(8): 1231-1251. doi: 10.1093/neuonc/noab106.

78. Ma, R. Advances in the management of glioblastoma/ R. Ma, M.J.B. Taphoorn, P. Plaha // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021 Oct;92(10):1103-1111. doi: 10.1136/jnnp-2020-325334.

79. Mallick, S. Hypo-fractionated accelerated radiotherapy with concurrent and maintenance temozolomide in newly diagnosed glioblastoma: updated results from phase II HART-GBM trial / S. Mallick, S. Gupta, A. Amariyil [et al.] // J Neurooncol. 2023 Aug; 164(1):141-146. doi: 10.1007/s11060-023-04391-7.

80. Malmström, A. xDo we really know who has an MGMT methylated glioma? Results of an international survey regarding use of MGMT analyses for glioma / A. Malmström, M. Lysiak, B.W. Kristensen [et al.] // Neurooncol Pract. 2020 Jan;7(1):68-76. doi: 10.1093/nop/npz039.

81. Malmström, A. Prognostic factors for overall survival in elderly patients with glioblastoma: Analysis of the pooled NOA-08 and Nordic trials with the CCTG-EORTC (CE.6) trial / A. Malmström, F.B. Oppong, O Callaghan C.J. [et al.] // Neurooncol Adv. 2024 Dec 4;6(1): vdae211. doi: 10.1093/noajnl/vdae211.

82. Mao, Y. Does Early Postsurgical Temozolomide plus Concomitant Radiochemotherapy Regimen Have Any Benefit in Newly-diagnosed Glioblastoma

Patients? A Multi-center, Randomized, Parallel, Open-label, Phase II Clinical Trial / Y Mao, Y. Yao, L.W. Zhang [et al.] // Chin Med J.2021; 128:2751-2758. doi: 10.4103/0366-6999.167313.

83. Marko, N.F. Extent of Resection of Glioblastoma Revisited: Personalized Survival Modeling Facilitates More Accurate Survival Prediction and Supports a Maximum-Safe-Resection Approach to Surgery / N.F. Marko, R.J. Weil, J.L. Schroeder [et al.] // J Clin Oncol. 2020 Mar 10; 32(8):774-82. doi: 10.1200/Jœ.2013.51.8886.

84. Massey, V. Patterns of second recurrence of malignant astrocytomas / V. Massey, K.E. Wallner // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 Feb; 18(2):395-8. doi: 10.1016/0360-3016(90)90106-t.

85. McAleese, J.J. Hypofractionated radiotherapy for poor prognosis malignant glioma: matched pair survival analysis with MRC controls / J.J. McAleese, S.P. Stenning, S. Ashley [et al.] // Radiother Oncol. 2003 May; 67(2): 177-82. doi: http://dx.doi.org/10.1016/s0167-8140(03)00077-x.

86. McGirt, M.J. Association of surgically acquired motor and language deficits on overall survival after resection of glioblastoma multiform. Neurosurgery / M.J. McGirt, D. Mukherjee, K.L. Chaichana [et al.] // 2009; 65(3): 463- 469, discussion 469-70. doi: 10.1227/01.NEU.0000349763. 42238. E9.

87. Millward, C.P. The impact of MGMT methylation and IDH-1 mutation on long-term outcome for glioblastoma treated with chemoradiotherapy / C.P. Millward, A.R. Brodbelt, B. Haylock [et al.] // Acta Neurochir (Wien). 2022; 158(10):1943-53. doi: 10.1007/s00701-016-2928-8.

88. Mirmanoff, R.O. Radiotherapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: recursive partitioning analysis of the EORTC 26981/22981-NCIC CE3 phase III randomized trial / R.O. Mirmanoff, T. Gorlia, W. Mason [et al.] // J Clin Oncol. 2006 Jun 1; 24(16):2563-9. doi: 10.1200/Jœ.2005.04.5963.

89. Miwa K. Hypofractionated high-dose irradiation with positron emission tomography data for the treatment of glioblastoma multiforme / K. Miwa, M. Matsuo, S Ogawa / Biomed Res Int. 2014;2014(2014). Article ID 407026, 9 pages. https://doi.org/10.1155/2014/407026

90. Miyakawa, A. Applicability of the linear-quadratic model to single and fractionated radiotherapy schedules: an experimental study / A. Miyakawa, Y. Shibamoto, S. Otsuka [et al.] // J Radiat Res. 2020; 55(3):451-4. doi: 10.1093/jrr/rrt138.

91. Moghaddasi, L. An Integrated Monte Carlo Model for Heterogeneous Glioblastoma Treated with Boron Neutron Capture Therapy. Cancers (Basel) / L. Moghaddasi, E. Bezak // 2023 Mar 1;15(5):1550. doi: 10.3390/cancers15051550.

92. Morganti, A.G. A phase I dose-escalation study (ISIDE-BT-1) of accelerated IMRT with temozolomide in patientswith glioblastoma / A.G. Morganti, M. Balducci, M. Salvati [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1; 77(1):92-7. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2009.04.064

93. Nabors, L.B. Central Nervous System Cancers, Version 1.2015 / L.B. Nabors, J. Portnow, M. Ammirati [et al.] // J Natl Compr Canc Netw. 2021 Oct; 13(10):1191-202. doi: 10.6004/jnccn.2015.0148.

94. Nakagawa, K. High-dose conformal radiotherapy in uenced the pattern of failure but did not improve survival in glioblastoma multiforme / K. Nakagawa, Y. Aoki, T. Fujimaki [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Mar 15; 40(5):1141-9. doi: 10.1016/s0360-3016(97)00911-5.

95. Nelson, D.F. Hyperfractionated radiation therapy and bis-chloroethyl nitrosourea in the treatment of malignant glioma-possible advantage observed at 72 Gy on 1.2 BID fractions: report of the RTOG protocol 8302 / D.F. Nelson, W.J. Curran, C. Scott [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Jan 15; 25(2):193-207. doi: 10.1016/0360-3016(93)90340-2.

96. Ostrom, Q.T. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2009-2013 / Q.T. Ostrom, H. Gittleman, J. Xu [et al.] //Neuro Oncol. 2022 Oct 1; 18(suppl_5): v1-v75. doi: 10.1093/neuonc/now207.

97. Ostrom, Q.T. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2016—2020 / Q.T. Ostrom, M. Price, C. Neff [et al.] // Neuro-Oncology, 2023, 4; 25(12 Suppl 2): iv1-iv99. doi: 10.1093/neuonc/noad149.

98. Palmer, J.D. Rapid Early Tumor Progression is Prognostic in Glioblastoma Patients / J.D. Palmer, D. Bhamidipati, G. Shukla [et al.] // Am J Clin Oncol. 2019 May; 42(5):481-486. doi: 10.1097/COC.0000000000000537.

99. Pedicini, P. Clinical radiobiology of glioblastoma multiforme: estimation of tumor control probability from various radiotherapy fractionation schemes / P. Pedicini, A. Fiorentino, V. Simeon [et al.] // Strahlenther Onkol. 2014; 190(10):925-32. doi: 10.1007/s00066-014-0638-9.

100. Philips, A. Brain tumours: rise in glioblastoma multiforme incidence in England 1995-2015 suggests an adverse environmental or lifestyle factor / A. Philips, D.L. Henshaw, G. Lamburn [et al.] // Journal of Environmental and Public Health. 2023; 7910754. https://doi.org/10.1155/2018/7910754.

101. Pirzkall, A. Tumor regrowth between surgery and initiation of adjuvant therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma / A. Pirzkall, C McGue, S. Saraswathy [et al.] // Neuro Oncol. 2009 Dec; 11(6):842-52. doi: 10.1215/15228517-2009-005.

102. Rapp, M. Recurrence Pattern Analysis of Primary Glioblastoma / M. Rapp, J. Baernreuther, B. Turowski [et al.] // World Neurosurg. 2023 Jul; 103:733-740. doi: 10.1016/j.wneu.2017.04.053.

103. Roa, W. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial / W. Roa, P.M.A. Brasher, G. Bauman [et al.] // J Clin Oncol. 2004. V. 22, N. 9, P. 1583-8. doi: 10.1200/JCO.2004.06.082.

104. Ruiz-Sanchez, D. Effectiveness of the bevacizumab-irinotecan regimen in the treatment of recurrent glioblastoma multiforme: Comparison with other second-line treatments without this regimen / D. Ruiz-Sanchez, M.A. Calero, A.J. Sastre-Heres [et al.] // Oncol Lett 2012 Nov;4(5):1114-8. doi: 10.3892/ol.2012.861.

105. Sanai, N. An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas / N. Sanai, M.Y. Polley, M.W. McDermott [et al.] // J Neurosurg. 2011 Jul; 115(1):3-8. doi: 10.3171/2011.7.JNS10238.

106. Selker, R.G. The Brain Tumor Cooperative Group, NIH trial 87-01: a randomized comparison of surgery, external radiotherapy, and carmustine versus surgery, interstitial

radiotherapy boost, external radiotherapy, and carmustine / R.G. Selker, W.R. Shapiro, P. Burger [et al.] // Neurosurgery 2002; 51:343-57. doi:

http://dx.doi.org/10.1097/00006123-200208000-00009.

107. Shapiro, W.R. Randomized trial of three chemotherapy regimens and two radiotherapy regimens and two radiotherapy regimens in postoperative treatment of malignant glioma / W.R. Shapiro, S.B. Green, P.C. Burger [et al.] // Brain Tumor Cooperative Group Trial 8001. J Neurosurg; 1989; Jul; 71(1):1-9. doi: 10.3171/jns.1989.71.1.0001.

108. Shenouda, G. A Phase 2 Trial of Neoadjuvant Temozolomide Followed by Hypofractionated Accelerated Radiation Therapy with Concurrent and Adjuvant Temozolomide for Patients with Glioblastoma / G. Shenouda, L. Souhami, K. Petrecca [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2023 Mar 1;97(3):487-494. doi: 10.1016/j.ijrobp.2016.11.006.

109. Shibamoto, Y. Radiobiological evaluation of the radiation dose as used in high-precision radiotherapy: effect of prolonged delivery time and applicability of the linear-quadratic model / Y. Shibamoto, S. Otsuka, H. Iwata [et al.] // J Radiat Res. 2012; 53(1):1-9. doi: 10.1269/jrr.11095.

110. Siker, M.L. Age as an independent prognostic factor in patients with glioblastoma: a Radiation Therapy Oncology Group and American College of Surgeons National Cancer Data Base comparison / M.L. Siker, M. Wang, K. Porter [et al.] // Comparative Study J Neurooncol. 2011; 104(1):351-6. doi: 10.1007/s11060-010-0500-6.

111. Solheim, O. Glioblastoma resection: in search of a threshold between worthwhile and futile / O. Solheim, S. Gulati, A.S. Jakola // Neuro-Oncology. 2014; 16(4): 610611. doi: https://doi.org/10.1093/neuonc/not312.

112. Steel, G.G. Basic Clinical Radiobiology/ G.G. Steel // Hodder Education Publishers; 3rd edition, London, September 26, 2002.

113. Stupp, R. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial / R. Stupp, M.E. Hegi, W.P. Mason [et al.] // Lancet Oncol. 2009 May; 10(5):459-66. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70025-7.

114. Stupp, R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma / R. Stupp, W.P. Mason, M.J. van den Bent [et al.] // N Engl J Med. 2005; 352:987-996. doi: 10.1056/NEJMoa043330.

115. Stupp, R. High-grade malignant glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / R. Stupp, J.C. Tonn, M. Brada [et al.] // Annals of oncology. 2010 May; 21 Suppl 5:v190-3. doi:10.1093/annonc/mdq187.

116. Sultanem, K. The use of hypofractionated intensity-modulated irradiation in the treatment of glioblastoma multiforme: preliminary results of a prospective trial / K. Sultanem, H. Patrocinio, C. Lambert [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 58(1): 247-52. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0360-3016(03)00819-8.

117. Thomas, R. Hypofractionated radiotherapy as palliative treatment in poor prognosis patients with high grade glioma / R. Thomas, N. James, D. Guerrero [et al.] // Radiother Oncol. 1994 Nov; 33(2):113-16. http://dx.doi.org/10.1016/0167-8140(94)90064-7.

118. Verlut, C. Age, Neurological Status MRC Scale, and Postoperative Morbidity are Prognostic Factors in Patients with Glioblastoma Treated by Chemoradiotherapy / C. Verlut, G. Mouillet, E. Magnin [et al.] // Clin Med Insights Oncol. 2022; 10:77-82. doi: 10.4137/CMO.S38474.

119. Villanueva-Meyer, J.E. Early tumor growth between initial resection and radiotherapy of glioblastoma: incidence and impact on clinical outcomes / J.E. Villanueva-Meyer, S. J. Han, S. Cha [et al.] // Neurooncol. 2023; 134(1):213-219. doi: 10.1007/s11060-017-2511-z.

120. Vordermark, D. Lack of survival benefit after stereotactic radiosurgery boost for glioblastoma multiforme: randomized comparison of stereotactic radiosurgery followed by conventional radiotherapy with carmustine to conventional radiotherapy with carmustine for patients with glioblastoma multiforme: report of radiation therapy oncology group 93-05 protocol: in regard to Souhami et al. (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:853-860) / D. Vordermar, O. Kolbl // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 May 1;62(1):296-7; author reply 297. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.01.046.

121. Walker, M.D. An analysis of dose-effect relationship in the radiotherapy of malignant gliomas / M.D. Walker, T.A. Strike, G.E. Sheline // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1979; 5(10): 1725-31. doi: 10.1016/0360-3016(79)90553-4.

122. Walker, M.D. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial / M.D. Walker, E.J. Alexander, W.E. Hunt [et al.] // J Neurosurg.1978 Sep; 49(3):333-43. https://doi: 10.3171/jns.1978.49.3.0333.

123. Waqar, M. Rapid early progression (REP) of glioblastoma is an independent negative prognostic factor: Results from a systematic review and meta-analysis / M. Waqar, F. Roncaroli, E.J. Lehrer [et al.] // Neuro-Oncology Advances. 2022; 4(1): vdac075. doi: 10.1093/noajnl/vdac075.

124. Wee, C.W. Interim Tumor Progression and Volumetric Changes of Surgical Cavities during the Surgery-to-Radiotherapy Interval in Anaplastic Gliomas: Implications for Additional Pre-radiotherapy Magnetic Resonance Imaging / C.W. Wee, I.H. Kim, C.K. Park [et al.] // Cancer Res Treat. 2020 Apr;52(2):524-529. doi: 10.4143/crt.2019.520.

125. Weinberg, B.D. Location of subventricular zone recurrence and its radiation dose predicts survival in patients with glioblastoma / B.D. Weinberg, L. Boreta, S. Braunstein [et al.] // J Neurooncol. 2023 Jul; 138(3):549-556. doi: 10.1007/s11060-018-2822-8.

126. Witers, H.R. Biological basis of radiation therapy for cancer / H.R. Witers // Lancet. 1992; 339(8786):156-9. doi: 10.1016/0140-6736(92)90218-r.

127. Yavuz, B.B. Factors affecting survival in glioblastoma patients below and above 65 years of age: A retrospective observational study / B.B. Yavuz, G. Kanyilmaz, M. Aktan // Indian J Cancer. 2021 Apr-Jun; 58(2):210-216. doi: 10.4103/ijc.IJC_36_19.

128. Zheng, L. The Definition and Delineation of the Target Area of Radiotherapy Based on the Recurrence Pattern of Glioblastoma after Temozolomide Chemoradiotherapy / L. Zheng, Z-R. Zhou, Q. Yu [et al.] // Front Oncol. 2021 Feb 22; 10:615368. doi: 10.3389/fonc.2020.615368.