«Сравнение эффективности различных режимов высокомощностной брахитерапии при локализованном раке предстательной железы» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Щукина Елизавета Олеговна

• Щукина Елизавета Олеговна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Щукина Елизавета Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВЫСОКОМОЩНОСТНАЯ БРАХИТЕРАПИЯ В МОНОРЕЖИМЕ: ИСТОРИЯ, ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО РЕЖИМА ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Введение

1.2. История брахитерапии

1.3. Мировой опыт применения высокомощностной брахитерапии (ВМ-БТ)в монорежиме

1.4. Побочные эффекты и осложнения ВМ-БТ

1.5. Функциональные результаты высокомощностной брахитерапии

1.6. Заключение по обзору литературных данных

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии включения и невключения

2.2. Методика высокомощностной брахитерапии 1г-192

2.3. Дозиметрические параметры

2.4. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сравнительная характеристика пациентов

3.2. Результаты лечения пациентов методом высокомощностной брахитерапии с использованием различных режимов фракционирования

3.3. Анализ группы пациентов с рецидивом рака предстательной железы после проведенной ВМ-БТ в монорежиме

3.4. Осложнения высокомощностной брахитерапии в монорежиме с использованием различных режимов фракционирования

3.5. Функциональные результаты лечения пациентов с раком предстательной железы высокомощностной брахитерапии в монорежиме с использованием различных режимов фракционирования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (справочное). Шкала 1Р88

Приложение Б (справочное). Шкала МИЭФ-5 - международный индекс эректильной функции

Приложение В (справочное). Шкала оценки острых осложнений лучевой терапии RTOG-EORTC

Приложение Г (справочное). Шкала Общих терминологических критериев для нежелательных явлений СТСАЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и разработанность темы исследования

Рак предстательной железы (РПЖ) сохраняет лидирующие позиции в заболеваемости злокачественными новообразованиями и является вторым по распространенности раком среди мужчин в мире [86]. В России в 2023 г. рак предстательной железы занял первое ранговое место (19,1%) в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужского населения [3]. В 65,2% случаев РПЖ был выявлен на 1-11 стадии, т.е. на стадии локализованного процесса [6]. Широкое распространение в лечении РПЖ получил метод брахитерапии, который подразумевает под собой введение радиоактивных источников в ткань предстательной железы. Брахитерапия традиционно использовалась у пациентов низкого риска прогрессирования заболевания, поскольку изначально исследования показывали, что она менее эффективна, чем лучевая терапия у пациентов высокого риска прогрессирования [19,13]. Однако на сегодняшний день технические достижения в области брахитерапии позволяют данному методу занять свое место в лечении не только локализованного, но и местнораспространенного РПЖ [60,81].

Цель исследования

Целью исследования является повышение эффективности лечения и улучшение функциональных результатов лечения пациентов с локализованным раком предстательной железы при использовании брахитерапии в монорежиме.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ эффективности лечения при использовании высокомощностной брахитерапии 1г-192 в монорежиме в различных режимах подведения дозы: 15 Гр х 2 фракции и 19 Гр х 1 фракция у пациентов с локализованным РПЖ.

2. Оценить ранние и поздние осложнения со стороны нижних мочевыводящих путей и прямой кишки после проведенного лечения.

3. Провести анализ функциональных результатов со стороны нижних мочевыводящих путей в обеих группах пациентов и провести сравнительный анализ.

4. Оценить эректильную функцию пациентов после проведенного лечения в обеих группах и провести сравнительный анализ.

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной практике на достаточном клиническом материале одного центра на статистически значимой выборке проведено сравнительное исследование высокомощностной брахитерапии в монорежиме при локализованном РПЖ, включающее анализ различий отдаленных онкологических результатов и профиля безопасности между однофракционной и двухфракционной схемами лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Исследование позволило определить наиболее эффективный режим проведения брахитерапии у больных локализованным раком предстательной железы, продемонстрировало целесообразность его применения в клинической практике у данной категории больных. Результаты исследования внедрены в работу отделения, центра, а также его филиалов и ряда областных онкологических диспансеров в РФ (Барнаул, Белгород, Уфа, Нижний Новгород), использованы при подготовке монографии, учебных пособий, руководств для врачей-специалистов и клинических рекомендаций Ассоциации онкологов России (АОР).

Методология и методы исследования

Объектом диссертационного исследования послужили данные обследования и лечения 276 пациентов с локализованным РПЖ, получавших лечение в МРНЦ им. А.Ф. Цыба (филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) на базе отделения лучевого и хирургического методов лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы. Набор пациентов в исследование реализован ретроспективно. Результаты исследования обработаны с применением адекватных методов статистического анализа.

Научные положения, выводы и рекомендации строго аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокомощностная брахитерапия в монорежиме является эффективным методом лечения локализованного рака предстательной железы у пациентов низкого и промежуточного риска. Многофракционные режимы превосходят однофракционные по показателям безрецидивной выживаемости, что подтверждает их преимущество в долгосрочном контроле заболевания.

2. Применение многофракционных режимов высокомощностной брахитерапии сопряжено с повышенным риском ранних и поздних осложнений по сравнению с однофракционными режимами. Однако разница в частоте осложнений не является критической, что позволяет рассматривать оба подхода как сопоставимые по безопасности при индивидуальном подборе терапии.

3. Высокомощностная брахитерапия в монорежиме показывает приемлемые результаты в сохранении функции нижних мочевыводящих путей и эректильной функции, что подтверждает её роль в качестве органосохраняющего метода лечения.

Степень достоверности и внедрение результатов исследования в клиническую практику

Достоверность результатов работы подтверждена объемом проведенных исследований и репрезентативностью выборки пациентов (276 человек), проверена современными методами статистического анализа и сопоставлением с результатами аналогичных зарубежных исследований. Результаты исследования внедрены в клиническую практику МРНЦ им. А.Ф. Цыба (филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России), а также его филиалов и ряда областных онкологических диспансеров в РФ (Барнаул, Белгород, Уфа, Нижний Новгород).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Сравнение эффективности различных режимов высокомощностной брахитерапии при локализованном раке предстательной железы»»

Апробация работы

Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на всероссийских и международных научно -практических конференциях и конгрессах (в период с 2021 по 2024 гг.): VII

Конференции молодых ученых, посвященной памяти академика А.Ф. Цыба (03.12.2021, г. Обнинск), VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Брахитерапия в лечении злокачественных образований различных локализаций» (17.12.2021, г. Москва), IX международном молодежном медицинском научно-образовательном форуме «Медицина будущего - Арктике» и проходящей в его рамках XV Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов (AIMSC-2022): симпозиум «Проблемы онкологии, лучевой терапии и диагностики» (21.04.2022, г. Архангельск, работа отмечена дипломом лауреата I степени), XIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (28.04.2022, Казахстан), Международной научно-практической конференции «Новые технологии лучевой диагностики и лечения» (05.05.2022, Узбекистан), Научно-практической конференции АОР «Актуальные вопросы вонкоурологии» (01.07.2022, о Ыте), V Юбилейном форуме онкологии и радиотерапии (22.09.2022., г. Москва), III онкологическом онлайн-марафоне ONLINE осень (21.10.2022), V национальном конгрессе «Онкология репродуктивных органов» (02.12.2022, г.Москва), XII Съезде онкологов России (г. Самара 20.05.2023), VI Международном форуме онкологии и радиотерапии (12.09.2023, г. Москва), X Юбилейной всероссийской научно-практической конференции «Брахитерапия в лечении злокачественных образований различных локализаций» (07.12.2023, г. Москва), Итоговой научно-практической конференции «Радиация и организм» (23.11.2023, г. Обнинск), XIV Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (26.04.2024, Таджикистан), Всероссийском конкурсе молодых ученых НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (04.06.2024, г. Санкт-Петербург, работа отмечена дипломом лауреата II степени), научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкоурологии» (26.06.2024), XIX Международном конгрессе РООУ (02.10.2024), XI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Брахитерапия в лечении злокачественных образований различных локализаций» (05.12.2024).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании научной конференции МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации 03 июля 2024 года, протокол № 4.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации (в том числе 2 статьи - в индексируемой международной базе данных Scopus), получено 1 свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2023623996 от 15.11.2023.

Внедрение результатов исследований

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику ФГБУ МРНЦ им А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, а также ряда областных онкологических диспансеров в РФ (Барнаул, Белгород, Уфа, Нижний Новгород), использованы при подготовке монографии, учебных пособий, руководств для врачей-специалистов и клинических рекомендаций Ассоциации онкологов России (АОР). Результаты включены в образовательный процесс в рамках клинической ординатуры в ФГБУ МРНЦ им А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, используются в качестве программы обучения на курсах постдипломного образования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 100 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 3 глав: 1) обзора литературы; 2) материалов и методов исследования; 3) результатов исследования; заключения; выводов; практических рекомендаций; списка литературы и приложения. Иллюстрационный материал включает 27 таблиц, 16 рисунков, 4 диаграммы. Список использованной литературы включает 100 источников, из них 9 отечественных, 91 зарубежный.

Диссертационная работа выполнена на базе отделения лучевого и хирургического лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

ГЛАВА 1. ВЫСОКОМОЩНОСТНАЯ БРАХИТЕРАПИЯ В МОНОРЕЖИМЕ: ИСТОРИЯ, ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО РЕЖИМА ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является вторым по распространенности раком среди мужчин. В 2020 году в мире было зарегистрировано 1 414 259 (30,7% от числа всех зарегистрированных) новых случаев рака РПЖ, в том числе в Европе РПЖ занял первое место - 473 344 новых случая (20,2% от числа всех зарегистрированных) [86]. В Соединенных штатах Америки (США) РПЖ остается наиболее часто диагностируемым заболеванием среди мужчин, по оценкам исследователей в 2022 г. в США ожидается 268 490 новых случаев РПЖ [69,80]. В Российской Федерации (РФ) доля больных раком предстательной железы в I-II стадии увеличилось с 49,5% в 2013 г. до 65,2% в 2023 г. [6]. Основными методами лечения локализованного РПЖ являются хирургический (радикальная простатэктомия в различных вариантах исполнения) и лучевой (дистанционная лучевая терапия [ДЛТ] и брахитерапия). В лечении РПЖ применяют 2 основных вида брахитерапии: низкомощностную (используются источники низкой мощности дозы с изотопами 125I, 103Pd, 131Cs на постоянной основе) и высокомощностную (осуществляемую посредством временного контакта с тканью предстательной железы источников высокой мощности дозы, содержащих изотопы 192Ir, 60Co, 137Cs) [4].

1.2. История брахитерапии

История развития брахитерапии насчитывает уже более ста лет. Так, вскоре после открытия радия в 1898г. Pierre Curie предложил французскому врачу дерматологу Danlos идею лечения злокачественных новообразований кожи непосредственным контактом с ними радиоактивным радием, что и было воплощено в жизнь в 1901 г. Способ лечения состоял в прикладывании к

поверхности опухоли элемента радия, заключенного или в стеклянную трубку, или равномерно распределенного в слое липкого пластыря [2]. Впервые об использовании контактной лучевой терапии рака предстательной железы было сообщено в 1911 году: в то время радий вводили через уретральный катетер [31,54]. В 1917 году в Нью-Йорке была впервые проведена трансперинеальная имплантация радия [95]. Однако данный подход не одобряли, поскольку считалось, что рак предстательной железы является относительно радиорезистентным раком и местный контроль не может быть получен без значительных осложнений [25,98]. Потребовалось более 30 лет, чтобы появились последователи этого метода. В 1952 г. F^ks разработал технику постановки радиоактивных источников золота (Au198) в ткань предстательной железы во время открытой операции. Однако, большое число осложнений в сочетании с низкой эффективностью вновь отсрочили развитие брахитерапии на несколько десятилетий [1]. В 1970-х годах доктор Уиллет Ф. Уитмор и его коллеги из Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга начали использовать для лечения рака предстательной железы источники I-125, которые имплантировали во время открытой операции в предстательную железу, одновременно выполняя двустороннюю тазовую лимфаденэктомию [88,41]. Развитие ультразвуковых технологий в медицинской практике, внедрение трансректального ультразвукового исследования в 1980-х годах для проведения низкомощностной брахитерапии (НМ-БТ), привело к тому, что к концу 1990-х гг. данный метод стал стандартным и был одобрен для лечения рака предстательной железы низкого риска многочисленными организациями, включая Американское общество брахитерапевтов (ABS) и Американское общество радиационной онкологии (ASTRO) [98]. Однако, в конце 1980-х годов анализ постимплантационной дозиметрии показал, что проведенное предварительное планирование было лучше, чем полученное после лечения пациента. Было предположено, что использование изотопа для высокомощностной брахитерапии Ir-192 с более высокой энергией обеспечит доставку дозы на периферическую зону предстательной железы с высокой степенью конформности, обеспечивая

хороший охват опухоли и минимизируя дозу на органы риска: мочевой пузырь и прямую кишку [61]. Таким образом, с внедрением трансректального ультразвукового исследования началось активное применение ВМ-БТ в качестве буста к ДЛТ в Швеции, Германии, Японии, Великобритании и США в 1980-х и 1990-х годах [98]. Со временем стал увеличиваться интерес к использованию ВМ-БТ в качестве монотерапии. Так, в нескольких обзорных статьях были представлены результаты, согласно которым ВМ-БТ в монорежиме рассматривалась как новый метод, который может обеспечить высокую конформность дозы и повысить биологически эффективную дозу посредством гипофракционирования [91,94,92,22].

В 2000 г. Yoshioka Y. впервые сообщил об использовании ВМ-БТ в качестве монотерапии [93] локализованного рака предстательной железы, и полученные отдаленные результаты лечения этой когорты пациентов подтвердили его безопасность и эффективность [91].

1.3. Мировой опыт применения высокомощностной брахитерапии (ВМ-БТ) в

монорежиме

За прошедшие десятилетия фракционирование при ВМ-БТ изменилось в сторону меньшего количества и более крупных фракций. Благодаря использованию трансректального ультразвукового исследования, планирование имплантации и лечение теперь могут быть завершены менее чем за 2 часа, что обеспечивает ранее недостижимую эффективность. Это позволяет ВМ-БТ соперничать по практичности, удобству и стоимости с НМ-БТ [18].

Интерес к ВМ-БТ в лечении рака предстательной железы становится более понятным при изучении радиобиологии рака предстательной железы и гипофракционирования. Общая продолжительность традиционного радикального курса дистанционной лучевой терапии в некоторых случаях представляет собой проблему для пациентов, так как обычно такой курс длится 7-9 недель. Существующее традиционное фракционирование появилось на основе доказательств того, что поздние осложнения, вызванные лучевыми

повреждениями здоровых тканей, особенно слизистой оболочки прямой кишки, могут быть уменьшены путем уменьшения дозы за фракцию при одновременном увеличении количества фракций, без влияния на местный контроль [49,20]. Для того чтобы описать реакцию нормальных тканей и опухолевой ткани на облучение, было введено понятие величины а/р. Это соотношение представляет собой радиобиологический параметр, объясняющий, как нормальные и опухолевые ткани будут реагировать на разные режимы облучения. В частности, низкое значение а/р характерно для некоторых медленно пролиферирующих опухолей и некоторых нормальных тканей, преимущественно проявляющих позднюю реакцию на облучение: было продемонстрировано, что в таком случае ткани в основном чувствительны к высоким дозам за фракцию [16]. Несколько клинических исследований показали, что при РПЖ имеет место низкое значение а / в, колеблющееся в пределах 1,5-2 Гр (против 3 Гр для стенки прямой кишки). Таким образом, РПЖ может быть более чувствительный к высоким дозам за фракцию, обычно доставляемым по гипофракционированным схемам [14]. Таким образом, становится обоснованным тот факт, что использование ВМ-БТ с высокими дозами излучения за фракцию может обеспечить лучший контроль над заболеванием.

На сегодняшний день высокомощностная брахитерапия с использованием объемных изображений (image-guided HDR) обеспечивает высокую точность охвата дозой предстательной железы, одновременно минимизируя воздействие на рядом расположенные органы риска, что позволяет использовать высокомощностную брахитерапию в монорежиме [5]. В постоянно растущем объеме литературы ВМ-БТ рассматривается как метод безопасного и эффективного радикального лечения рака предстательной железы (Таблица 1) [83].

Согласно современным рекомендациям Национальной онкологической сети (NCCN), высокомощностная брахитерапия в монорежиме Ir-192 должна проводится в дозах 13,5 Гр за 2 фракции, или 9,5 Гр (два раза в день) за 2 фракции [68].

Таблица 1 - Онкологические результаты высокомощностной брахитерапии у больных локализованным раком предстательной железы в режиме монотерапии [83].

Авторы Число, n Режим брахитерапии Медиана наблюдения , лет Безрецидивная выживаемость, % BED, Гр EQD2, Гр

РОД, Гр (фракция) Количество фракций (процедур имплантаций) СОД, Гр

Morton и соавт. [67] 170 19 13,5 1(1) 2 (2) 19 27 6,0 73,5% LR/IR5 лет 95% LR/IR 5 лет 260-270 111-116

Strouthos и соавт. [82] 450 11,5 3 (3) 34,5 4,7 96% LR, 96°% ГО, 92% Ш 5 лет 299 128

Hoskin и соавт. [44] 293 19-20 13 10,5 1(1) 2 (1) 3 (1) 19-20 26 31,5 4,1 5,3 9,0 94% ГО/Ш4 года 77% ГО/Ш7 лет 81% ГО/Ш 7 лет 251-260 108-111

Krauss и соавт. [52] 58 19 1 (1) 19 2,9 93% LRЛR 3 года 260 111

Yoshioka и соавт. [91] 190 6,0 6,0 6,5 8 (1) 9(1) 7 (1) 48 54 45,5 7,6 93% ГО, 81% Ш 5 лет 240-270 103-116

Hauswald и соавт. [39] 448 7,0-7,25 6 (2) 42-43,5 6,5 98,9% LR, 95,2% ГО 10 лет 238-253 102-108

Jawad и соавт. [47] 494 9,5 12,0 13,5 4(1) 2(1-2) 2(1-2) 38 24 27 4,1 98% LR, 95% ГО5 лет 92% LR, 81% ГО5 лет 100% LR,79% ГО 5 лет 270-279 115-119

Prada и соавт. [71] 60 19,0 1(1) 19 6,0 66% LR 63% ГО 6 лет 260 111

Kukielka и соавт. [53] 77 15,0 3(3) 45 4,7 96,7% все группы риска 5 лет 495 212

Komiya и соавт. [51] 51 6,5 7(1) 45,5 1,4 94% все группы риска 7 месяцев 243 104

Hoskin и соавт. [42] 197 8,5-9,0 10,5 13,0 4(1) 3(1) 2(1) 34-36 31,5 26 3,1 95% ГО, 87% т 4 года 227-252 97-108

Rogers и соавт. [75] 284 6,5 6(2) 39 2,7 94% ГО 5 лет 208 89

Zamboglou и соавт. [97] 718 9,5 9,5 11,5 4(1) 4(2) 3(3) 38 38 34,5 4,4 95% LR, 93% ГО, 93% Ш 5 лет 279-299 119-128

Barkati и соавт. [11] 79 10-11,5 3(1) 30-34,5 3,3 85.1% LRЛR 5 лет 230-299 99-108

Demanes и соавт. [24] 298 7,0 9,5 6(2) 4(1) 42 38 5,2 97% LRЛR 5 лет 238-279 102-119

Mark и соавт. [57] 301 7,5 6(2) 45 8,0 88% все группы риска 8 лет 270 117

Martinez и соавт. [59] 248 7,0 9,5 6(2) 4(1) 42 38 4,8 87% LR/ГО5 лет 91% LR/ГО5лег 238-279 102-119

Ghadjar и соавт. [32] 36 9,5 4(1) 38 3,0 100% LRЛR 3 года 279 119

Grills и соавт. [34] 65 9,5 4(1) 38 2,9 98% LRЛR 3 года 279 119

Примечание - BED - биологически эфе вводимая в 2,0 Гр-фракциях с учетом с прогрессирования; HR - high-riskgroup прогрессирования активная доза с учетом соотношения а/р = 1,5 Гр; БрБ2 - равноэффективная доза, ютношения а/р = 1,5 Гр; ГО. - йегтеййе-пБкзшр - группа промежуточного риска - группа высокого риска прогрессирования; LR- 1отсч!8кзшр - группа низкого риска

В 2016 г. были представлены результаты одного из крупнейших исследований ВМ-БТ в монорежиме из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. Авторами были проанализированы результаты лечения 448 пациентов

с локализованным РПЖ, получивших лечение с помощью ВМ-БТ с 1996 по 2009 г.

Средний возраст составил 64 года (от 42 лет до 90 лет). 288 пациентов относились к группе низкого риска прогрессированияNCCN, 160 - к группе промежуточного риска. 42 пациента получали АДТ до лечения. Лечение состояло из 2 процедур имплантации, выполняемых с интервалом в 1 неделю. Доза за фракцию составляла от 7 до 7,25 Гр, суммарная доза составила от 42 до 43,5 Гр. Период наблюдения составил от 3 до 216 месяцев (в среднем 83 месяца). Средний период наблюдения для групп низкого и среднего риска составил 83 месяца и 67 месяцев. Период наблюдения был более длительным для группы низкого риска, поскольку монотерапия ВМ-БТ первоначально предлагалась только пациентам с низким риском. 6- и 10-летняя ПСА-безрецидивная выживаемость составила 98,6% и 97,8%. 10-летняя общая выживаемость составила 76,7%. Частота генитоуринарной токсичности 3-4-й степени согласно критериям CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) составила 4,9%. Гастроинтестинальной токсичности 3-4-й степени CTCAE за время наблюдения не было выявлено. Таким образом, ВМ-БТ в монорежимепродемонстрировала хорошие результаты лечения [39].

Представляет собой интерес исследование по изучению эффективности ВМ-БТ группы авторов из Польши под руководством Kukielka A.M., проведенное в режиме «экстремального фракционирования» [53]. 77 пациентов получили лечение ВМ-БТ в монорежиме, 45 Гр за 3 фракции по 15 Гр с перерывом между фракциями 21 день. 47 пациентов относились к группе низкого риска прогрессирования NCCN, 27 - промежуточного, 3 - высокого. Следует отметить, что в группе высокого риска прогрессирования пациентам не проводилась ДЛТ и АДТ. Медиана наблюдения в данном исследовании составила 4,7 лет. ПСА-безрецидивная выживаемость на данный период составила 96,7%. Молодой возраст в начале лечения способствовал появлению так называемого феномена «биохимического скачка ПСА» ("bounce" - синдрома). У 24,6% пациентов возникли явления острой генитоуринарной токсичности>2 -й степени. 1 пациенту

(1,3%) через 30 месяцев после проведенной брахитерапии была выполнена трансуретральная резекция с целью устранения стеноза уретры 3 -й степени и острой задержки мочи. У 26 пациентов (33,8%) развились явления поздней генитоуринарной токсичности. Однако, авторы указывают на наличие ограничений в своем исследовании, таких как, небольшое число выборки и недостаточно продолжительную медиану наблюдения для РПЖ (5 лет в сравнении с предполагаемыми 10-15 лет для рака предстательной железы), что может быть причиной недостаточной оценки явлений поздней токсичности.

В 2017 г. опубликованы результаты исследования StrouthosLи соавт. С февраля 2008 года по декабрь 2012 года 450 пациентов с клинически локализованным раком предстательной железы были пролечены с помощью ВМ -БТ в монорежиме. В исследование были включены 198 пациентов группы низкого, 135 - промежуточногои 117 - высокого риска. Все пациенты получили три фракции по 11,5 Гр до СОД 34,5 Гр. с межфракционным интервалом 21 день. 58 пациентов (12,8%) получали АДТ, 32 из которых относились к группе высокого и 26 среднего риска. Медиана наблюдения составила 56,3 мес. Из 450 пациентов у 22 (4,9%) пациентов возник биохимический рецидив, а у 5 (1,1%) были выявлены отдаленные метастазы. 60-месячная общая выживаемость, ПСА -безрецидивная выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 96,2%, 95,0% и 99,0% соответственно. Таким образом, результаты подтверждали, что ВМ-БТ в монорежиме является безопасным и эффективным методом лечения при локализованном РПЖ [82].

Однако для того, чтобы сделать ВМ-БТ более близкой по конкурентности и переносимости с НМ-БТ было необходимо доказать эффективность и переносимость однофракционного лечения. Считая отношение а/р для рака предстательной железы равным 1,5 (1,2-3 Гр), можно было бы предсказать, что одна фракция 19 Гр будет иметь аналогичную биологическую эффективность по сравнению с мультифракционными протоколами 13,5 Грх2, 11,5 Грх3 или 9,5 Грх4 [94]. В серии исследований с использованием 19 Гр за одну фракцию были

получены обнадеживающие клинические результаты, что, казалось, подтверждает радиобиологические предположения.

Результаты лечения с использованием высокомощностной брахитерапии в монорежиме в одной фракции были опубликованы в 2012 г. Pradaи соавт. Были проанализированы результаты лечения 40 пациентов. Лечения проводилось в режиме 19 Грх1 фракция с одновременным введением трансперинеально гиалуроновой кислоты в параректальную жировую клетчатку с целью снижения радиационной нагрузки на прямую кишку. Средний возраст пациентов составил 71 год (59-79 лет). Сумма баллов по шкале Глисона была 6 баллов у 38 пациентов и 7 баллов у 2 пациентов. Инициальный ПСА <10 нг/ мл у 32 пациентов, от 10,1 до 20 нг/мл у 8 пациентов. В исследование было включено 29 пациентов группы низкого риска (72,5%) и 11 пациентов группы промежуточного риска (27,5%). ПСА-безрецидивная выживаемость составила 100% и 88% в группах низкого и промежуточного риска прогрессирования в течение 32 месяцев. Медиана ПСА после лечения составила 1,2 нг/мл. В исследовании ни у одного пациента не наблюдались явления ранней или генитоуринарной токсичности выше 2-й степени. Острая задержка мочи 1-й степени, требующая катетеризации мочевого пузыря в течение 7 дней в ближайшем послеоперационном периоде, наблюдалась у 1 пациента (2,5%). У 89% пациентов была сохранена сексуальная активность. Таким образом, был сделан вывод о хорошей переносимости однофракционного режима высокомощностной брахитерапии [71].

В 2017 г. получены результаты исследования HoskinP. и соавт., включившего в себя 293 пациента, которые были поделены на четыре группы. Пациентам в первой группе было выполнено лечение в объеме 1 фракции 19 Гр или 1 фракции 20 Гр (А = 49), во второй группе - 2 фракции по 13 Гр (В = 138) и пациентам третьей группы - 3 фракции по 10,5 Гр (С = 106)ВМ-БТ в монорежиме. Медиана наблюдения составила 49, 63 и 108 месяцев (А, В и С соответственно). Четырехлетняя ПСА -безрецидивнаявыживаемость составила 94% в группе А, 93% - В и 91% - С (р = 0,54). В результате исследования было выявлено, что одна

фракция 19-20 Гр позволяет достичь аналогичных показателей ПСА-безрецидивной выживаемости по сравнению с 2-3 фракциями [44].

Также в 2017 г. были опубликованы предварительные результаты проспективного исследования Krauss и соавт. В исследование было включено 63 пациента с РПЖ категории <Т2а, уровнем ПСА <15 нг / мл и суммой баллов по шкале Глисона <7. Всем пациентам была выполнена одна фракция в дозе 19 Гр ВМ-БТ. Для анализа были получены данные 58 пациентов. Чуть более 1/3 пациентов (34,5%) были отнесены к промежуточному риску по критериям КССК, а остальные относились к низкому риску. Сумма баллов по шкале Глисона составила 7 и 6 баллов у 29,3% пациентов и 70,7% соответственно. У 93,1% пациентов значение ПСА было <10 нг/мл на момент постановки диагноза. Медиана наблюдения составила 2,9 года. За это время биохимический рецидив был диагностирован у трех пациентов, в результате чего 3-летняя ПСА-безрецидивная выживаемость составила 93,2%. Таким образом, согласно предварительным результатам данного исследования, был сделан вывод, что ВМ-БТ в объеме одной фракции в дозе 19 Гр хорошо переносится отдельными пациентами. Однако следует отметить, что в этом исследовании был короткий интервал наблюдения и преобладали пациенты группы низкого риска [52].

В 2019 году появляются результаты 5-летнего наблюдения за данной группой пациентов [79]. В исследовании наблюдались 68 пациентов, средний возраст составил 62 года (43-73 года), медиана наблюдения 3,93 года (0,33-6,13 лет). К группе низкого риска прогрессирования NCCN относились 40 (58,8%) пациентов, промежуточного - 28 (41,2%) пациентов. Поздняя генитоуринарная токсичность 2-й степени и выше наблюдалась у 10 пациентов (14.7%), поздняя гастроинтестинальная токсичность - у 4 пациентов (5,9%). Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 77,2%. В группе низкого риска пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 79,0%, а промежуточного - 75,2%. Частота биохимического рецидива через пять лет составила 26,6%, а локального рецидива - 18,8%. Таким образом, полученные данные продемонстрировали значительное увеличение частоты рецидивов при использовании однофракционного режима. По мнению авторов,

дальнейшее применение данного режима оправдано только в рамках клинических исследований. Однако, авторы подчеркнули целесообразность продолжения изучения однофракционных режимов брахитерапии в связи с хорошим профилем токсичности.

Результаты применения ВМ-БТ в однофракционном режиме также были представлены H. Tharmalingam, Y. Tsang, P. Ostler и соавт. [85]. Исследование включало в себя 441 пациента, и это одна из самых крупных по числу пациентов когорт. Следует отметить, что в данном исследовании высокомощностная брахитерапия в монорежиме применялась в группах как низкого и промежуточного, так и высокого риска: низкий риск - 44 пациента (10%), промежуточный благоприятный - 186 (42%), промежуточный неблагоприятный -99 (23%), высокий - 112 (5%). ВМ-БТ сопровождалась применением андрогенной депривационной терапии (АДТ) в течение 6 месяцев в группе промежуточного риска и 24-36 месяцев в группе высокого риска, начиная с 1-3 месяцев до брахитерапии. Медиана наблюдения после лечения составила 26 месяцев (от 2 до 56 месяцев). Двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила 94% для всех пациентов и 100%, 96%, 92% и 92% для пациентов групп низкого, промежуточного благоприятного, промежуточного неблагоприятного и высокого риска соответственно. 3-летняя выживаемость без прогрессирования составила 88% (среди всех пациентов), 100% (низкий риск), 89% (благоприятный промежуточный риск), 81% (неблагоприятный промежуточный риск) и 75% (высокий риск). Острая токсичность выше 2-й степени не наблюдалась (Таблица 2). Острая задержка мочи, требующая катетеризации, произошла у 16 пациентов (5,4%). У двух пациентов развилась поздняя генитоуринарная токсичность 3-й степени, была диагностирована стриктура уретры, выполнено хирургическое иссечение стриктуры. У двух пациентов развилась поздняя гастроинтестинальная токсичность 3-й степени, у обоих сформировались свищи прямой кишки, требующие выполнения колостомии. Следует отметить, что один из этих пациентов ранее получал химиолучевую терапию по поводу рака прямой кишки.

Таблица 2 - Распространенность острой и поздней токсичности < G2.

Степень токсичности (CTCAE v4.0) Распространенность токси (месяцы после ВМ чности <G2 (%) М-БТ)

1 мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес. 24 мес.

Генитоуринарная токсичность 12,0% 6,8% 7,4% 8,8% 8,5%

Гастроинтестинальная токсичность 3,0% 1,0% 0,7% 0,0% 2,6%

Количество пациентов 301 295 269 227 153

Одним из ограничений данного исследования является короткий период наблюдения, и таким образом, отдаленные результаты однофракционного режима остаются до конца неопределенными. Результаты этого многоцентрового исследования показали, что монотерапия ВМ-БТ в однократной дозе 19 Гр является безопасным методом лечения пациентов с локализованным раком предстательной железы низкого и благоприятного промежуточного риска, который хорошо переносится и имеет хорошие результаты ПСА-безрецидивной выживаемости. Однако у пациентов групп неблагоприятного промежуточного и высокого риска ВМ-БТ в монорежиме 19 Гр в разовой дозе не является достаточной опцией лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щукина Елизавета Олеговна, 2025 год

Источник 1г-192

Средняя энергия, МэВ 0,38

Т1/2 73,8 дней

Удельная активность, ГБк/г 340,98

Г (Керма-постоянная),мкГр м2/(ч ГБк) 110

СПО в свинце, мм 4,8

СПО в бетоне, мм 44,5

Начальная активность, ГБк 370

Периодичность замены 1 раз в 4 мес.

С целью обезболивания пациентам выполнялась спинальная анестезия. Пациенты укладывались в литотомическое положение, в мочевой пузырь устанавливался уретральный катетер Фолея.

Правильное позиционирование пациента в зависимости от анатомии предстательной железы и тазовых костей позволяло уменьшить чрезмерную травматизацию иглой. Расширение тазового входа за счет сгибания бедра и изменения угла наклона таза путем размещения клина под ягодицами необходимо

у некоторых пациентов с предстательной железой большого объема и узким тазовым входом. Также снизить травматизацию иглой уретры и риск перфорации мочевого пузыря позволяло осторожное введение иглы и просмотр саггитальных ультразвуковых изображений. Снижение травматизации иглой-интрастатом позволяло уменьшить отек предстательной железы, который может привести к острой задержке мочи после процедуры. Установка уретрального катетера Фолея необходима не только для контроля диуреза, но и также для четкой визуализации уретры.

После обработки операционного поля раствором антисептика в предстательную железу через кожу промежности устанавливались стальные иглы -интрастаты и осуществлялось сканирование железы с шагом 2,5 мм. В момент сканирования происходи автоматический захват изображений с аппарата УЗИ на систему планирования Vitess. После получения всей картины предстательной железы было проведено оконтуривание предстательной железы, уретры, прямой кишки с помощью системы Vitess. Позиции виртуальных интрастатов совмещались с реально визуализируемой иглой.

2.3. Дозиметрические параметры

План позиционирования интрастатов был разработан на основании рекомендаций протокола Galalae R. М. и соавт. [29, 30]. На Рисунке 2 представлена схема системы позиционирования интрастатов 4:2:2: вариант их преднамеренного размещения для создания «холодных» (снижение дозы на уретру) и «горячих» зон (увеличение дозы в области периферической зоны предстательной железы и доминантного очага). Данные рекомендации были адаптированы, модернизированы для разработки собственной схемы расстановки интрастатов в ткань предстательной железы.

CTV (для интерстициальной брахитерапии) - это объем ткани, содержащий общий объем опухоли и/или субклиническое микроскопическое распространение. Однако в исследовании Galalae R.M. и соавт. С^ был дифференцирован как С^1 и С^2. С^1 для ВМ-БТ был определен в периферической зоне

предстательной железы, согласно Мс№а1, из-за высокой частоты опухолей в этой области предстательной железы [63].

Рисунок 2 - Схема системы позиционирования игл - интрастатов 4:2:2 согласно

протоколу Ga1a1ae R. М. и соавт. [78, 79]

СТУ2 включал всю предстательную железу, принимая во внимание мультифокальность рака предстательной железы, не диагностируемую с помощью инструментальных методов исследования [27,64,77]. В нашей работе клинический целевой объем (СТУ) был определен как предстательная железа с расширением на 2-3 мм в зависимости от клинических данных. Поэтому у пациентов с пальпируемым или определяемым инструментальными методами диагностики доминантным очагом наблюдалось расширение СТУ. Дополнительный запас для планируемого целевого объема добавлен не был (РТУ). Простатическая часть уретры была определена как радиальное расширение на 1 мм по наружному диаметру катетера Фолея 18 СИ. Прямая кишка определялась как передняя стенка прямой кишки по всей длине предстательной железы. Предписанная доза (15 Гр или 19 Гр) была назначена со следующими целями планирования: покрытие органа-мишени (предстательная железа) на весь объем должно было превышать 90% (У100 > 90%), максимальная доза для уретры < 125% и максимальная доза для прямой кишки 90% (где Ух - объем этой структуры, получающей х% от предписанной дозы,

а Dx - доза на x% структуры). Оптимизация времени облучения в каждом интрастате была выполнена с использованием обратной оптимизации на основе гистограммы доза-объем (DVHO).

2.4. Методы статистического анализа

Для анализа данных использовалась программа IBM SPSS Statistics 27.

Проверка на нормальность распределения проводилась с использованием критерия Шапиро-Уилка (в группах с количеством пациентов менее 50) или Колмогорова-Смирнова (в группах с количеством пациентов более 50). Количественные данные с нормальным распределением представляли в виде среднего значения (М) со стандартным отклонением (SD), вариабельность центральных тенденций выражали в виде 95%-го ДИ. При несоответствии выборок нормальному распределению для представления количественных данных использовали медианы (Ме) с интерквартильным размахом (Q1 - Q3), в качестве метода графического представления применялись boxplot.

Для анализа количественных данных с распределением, отличным от нормального, в 2 независимых группах использовался критерий Манна - Уитни. При оценке количественных данных с распределением, отличным от нормального, в 3 независимых группах использовался критерий Краскала -Уоллиса. При сравнении количественных данных с нормальным распределением в 2 группах использовался t-критерий Стьюдента (при отсутствии равенства дисперсий - t-критерий Стьюдента в модификации Уэлча).

Для оценки качественных параметров в 2 группах пациентов был применен хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера в зависимости от минимального предполагаемого числа. Для признаков, имеющих статистически значимые различия, проводилась оценка шансов с 95%-м ДИ, а также определение меры связи между номинальными признаками. Для анализа номинальных признаков в 3 группах использовались многопольные таблицы сопряженности.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. Сравнительная характеристика пациентов

Методом сплошной выборки было отобрано 276 пациентов, проходивших стационарное лечение на базе отделения лучевого и хирургического методов лечения урологических заболеваний с группой брахитерапии рака предстательной железы МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала НМИЦ радиологии МЗ РФ с 2016 года по 2019 год по поводу рака предстательной железы. В зависимости от режима проводимой высокомощностной брахитерапии вся выборка была разделена на 2 группы: в основную группу вошли пациенты с РПЖ, которым проводилась ВМ-БТ за одну фракцию и суммарной очаговой дозой (СОД) 19 Гр, в группу сравнения - пациенты с той же нозологией, которым проводилось 2 фракции брахитерапии с СОД 15 Гр. Количество человек в основной группе составило 130 пациентов (47,1%), в группе сравнения - 146 (52,9%). В группах проводилась сравнительная оценка возрастных и анамнестических данных, результатов ПСА, объема предстательной железы и максимальной скорости мочеиспускания по данным урофлоуметрии, частоты рецидивов, метастазирования, летальных исходов и таких осложнений, как лучевой цистит и ректит, острая и хроническая задержка мочи. Также сравнивались результаты, полученные в ходе анкетирования с использованием международного индекса эректильной функции (МИЭФ-5) и опросника симптомов заболеваний предстательной железы (ТРББ).

Средний возраст пациентов в основной группе (19 Грх1) составил 66,78±6,06 (95%-й ДИ 65,73-67,83). Инициальный уровень ПСА - 7,15 (5,7-9,1) нг/мл. Средний объем предстательной железы по данным МРТ был равен 39,5 (31,0-49,0) см3. Всем пациентам до проведения брахитерапии проводилась урофлоуметрия, оценивался показатель максимальной скорости мочеиспускания ^макс). В основной группе средняя Qмакс составил 17,55 (13,0-21,0) мл/с. Также пациенты до начала лечения заполняли опросник 1Р8Б (Приложение А). Средний балл симптомов мочеиспускания в данной группе пациентов составил 4,0 (3,06,0). У 64 пациентов (50,8%) по данным МРТ диагностирована категория

заболевания Т1с, у 49 (38,9%) - Т2а, у 4 (3,2%) - Т2Ь, у 9 (7,1%) - Т2с (Диаграмма 1). У всех пациентов диагноз был подтвержден морфологически. Сумма баллов по шкале Глисона 6 (3+3) (1-я градирующая группа 13ЦР) диагностирована у 112 пациентов (90,3%), 7 (3+4) (2-я градирующая группа КОТ) - 10 (8,1%), 7(4+3) - 2 (1,6%) (Диаграмма 2). Средний уровень ПСА после лечения составил 0,59 (0,21,25) нг/мл.

Средний возраст пациентов в группе сравнения (15 Грх2) составил 65,68±6,99 (95%-й ДИ 64,54-66,83). Инициальный уровень ПСА - 7,0 (5,48-8,55) нг/мл. Средний объем предстательной железы по данным МРТ был равен 43,0 (32,0-52,0). В группе сравнения средняяQмакс составил 18,0 (15,0-23,0) мл/с. Также пациенты до начала лечения заполняли опросник. Средний балл симптомов мочеиспускания в данной группе пациентов составил 4,0 (3,0-8,5). У 57 пациентов (39,0%) по данным МРТ диагностирована категория заболевания Т1с, у 58 (39,8%) - Т2а, у 11 (7,5%) - Т2Ь, у 20 (13,7%) - Т2с (Диаграмма 1).

Т2с

Т2Ь

13,7%

7,5%

I

6.9%

3.1%

Т2а 39,7%

Т1с 39,0%

40.0%

50.0%

60% 40% 20% 0% 20% 40% 60% ■ Группа сравнения ■ Основная группа Диаграмма 1 - Распределение пациентов по категориям Т

У всех пациентов диагноз был подтвержден морфологически. Сумма баллов по шкале Глисона 6 (3+3) (1-я градирующая группа 1БиР) диагностирована у 118 пациентов (80,8%), 7(3+4) (2-я градирующая группа 1БиР) - у 24 (16,4%), 7(4+3) - 4 (2,8%) (Диаграмма 2). Средний уровень ПСА после

лечения составил 0,2 нг/мл (0,03-0,5). Характеристика пациентов представлена в Таблице 10.

Таблица 10 - Характеристика пациентов.

Признак 15x2 (п = 146) 19 (п = 130) р

Возраст, лет 65,68±6,99 (95%-й ДИ 64,54-66,83) 66,78±6,06 (95%-й ДИ 65,73-67,83) 0,169

ПСА инициальный, нг/мл 7,0 (5,48-8,55) 7,15 (5,7-9,1) 0,416

У железы, см3 43,0 (32,0-52,0) 39,5 (31,0-49,0) 0,314

Урофлоуметрия ^ макс), мл/с 18,0 (15,0-23,0) 17,55 (13,0-21,0) 0,273

IPSS до лечения 4,0 (3,0-8,5) 4,0 (3,0-6,0) 0,743

Категория Т

Т1с (122 - 44,2%) 57 (39,0%) 65 (50,0%) 0,062

Т2а (110 - 39,9%) 58 (39,7%) 52 (40,0%)

Т2Ь (15 - 5,4%) 11 (7,5%) 4 (3,1%)

Т2с (29 - 10,5%) 20 (13,7%) 9 (6,9%)

Индекс Глисона / Градирующая группа ТБИР

6(3+3)/1 (236 - 85,5%) 118 (80,8%) 118 (90,8%) 0,067

7(3+4)/2 (34 - 12,3%) 24 (16,4%) 10 (7,7%)

7(4+3)/3 (6 - 2,2%) 4 (2,7%) 2 (1,5%)

6 (3+3) | 7 (3+4)

7 (4+3)

19 Гр х 1

15 Гр х 2

1.5%

7.7%

Диаграмма 2 - Распределение пациентов по градирующим группам

3.2. Результаты лечения пациентов методом высокомощностной брахитерапии с использованием различных режимов фракционирования

Длительность наблюдения за пациентами составила 65,0 (60,0-70,0) месяцев в основной группе (19 Грх1) и 55,0 (49,5-65,0) месяцев в группе сравнения (15 Грх2).

Зависимость риска развития летального исхода от режима ВМ-БТ, оцененная с помощью лог-ранк критерия Мантеля - Кокса, была статистически не значимой (р = 0,483). Общая выживаемость составила 95,27% в группе мультифрационного режима (15 Грх2), 84,74% - в группе однофракционного режима (19 Грх1). Данные по общей выживаемости в обеих группах представлены на Рисунке 3.

л т

ю

О

........ШИВ»

Log-Rank p = 0,483

115x2 И9

-О-цензурировано - 1-цензурировано

12 24 36 4® «О 72 84 96

Срок наблюдения, мес.

Рисунок 3 - Кривая Каплана-Мейера, характеризующая общую выживаемость в

зависимости от режима ВМ-БТ

Проведенный с помощью метода Каплана - Мейера анализ показал, что среднее время наступления летального исхода среди пациентов, которым проводилось 2 фракции ВМ-БТ, составило 90,12±1,26 мес (95%-й ДИ 87,65-92,6), среди пациентов, получивших одну фракцию ВМ-БТ - 76,66±0,86 (95%-й ДИ 74,97-78,36). Медиана в обеих группах пациентов достигнута не была.

Для оценки общей выживаемости пациентов в зависимости от режима ВМ-БТ была построена Таблица 11.

Таблица 11 - Общая выживаемость в группе пациентов с различными режимами ВМ-БТ.

Срок наблюдения, мес. Группа пациентов 15*2 Группа пациентов 19*1

Абсолютное число пациентов Общая выживаемость, % Абсолютное число пациентов Общая выживаемость, %

12 0 100 0 100

24 1 99,13 0 100

36 2 97,3 1 99,01

48 2 95,27 3 95,93

60 0 95,27 2 93,66

72 0 95,27 0 93,66

84 0 95,27 1 84,74

Зависимость риска развития рецидива от режима ВМ-БТ, оцененная с помощью лог-ранк критерия Мантеля - Кокса, была статистически значимой. Безрецидивная выживаемость составила 62,55% в основной группе, 89,73% в группе сравнения (р < 0,001). Безрецидивная выживаемость в обеих группах представлена на Рисунке 4.

Срок наблюдения, мес.

Рисунок 4 - Кривая Каплана - Мейера, характеризующая безрецидивную выживаемость в зависимости от режима ВМ-БТ

Проведенный с помощью метода Каплана - Мейера анализ показал, что среднее время наступления рецидива среди пациентов, которым проводилось 2 фракции ВМ-БТ, составило 88,25±1,77 мес (95%-й ДИ 84,78-91,72), среди пациентов, получивших одну фракцию ВМ-БТ - 67,45±1,98 (95%-й ДИ 63,5871,32). Медиана в обеих группах пациентов достигнута не была. Для оценки безрецидивной выживаемости пациентов в зависимости от режима ВМ-БТ была построена Таблица 12.

Таблица 12 - Безрецидивная выживаемость в группе пациентов с различными режимами ВМ-БТ.

Срок наблюдения, мес Группа пациентов 15*2 Группа пациентов 19

абс. Безрецидивная выживаемость, % абс. Безрецидивная выживаемость, %

12 1 99,14 2 98,04

24 1 98,27 5 93,11

36 0 98,27 5 88,13

48 2 96,18 2 86,01

60 2 93,05 7 77,53

72 1 89,73 3 71,49

84 0 89,73 1 62,55

96 0 89,73 -

У 6 (2,2%) пациентов за время наблюдения была выявлена генерализация заболевания: у 2 пациентов в группе 15 Грх2 и у 4 пациентов в группе 19 Грх1. У 1 (0,7%) пациента из группы мультифракционного режима выявлено поражение отдаленных лимфатических узлов, у 1 (0,7%) - метастатическое поражение головного мозга. В группе 19 Грх1 - у 2 (1,5%) пациентов было диагностировано поражение отдаленных лимфатических узлов, у 1 (0,8%) - поражение костей скелета, у 1 (0,8%) - сочетанное поражение отдаленных лимфатических узлов и костей скелета (Таблица 13). Из-за небольшого объема выборки статистически значимых различий получено не было (р = 0,453), однако большее число случаев генерализации выявлено в группе однофракционного режима.

Таблица 13 - Генерализация заболевания у пациентов в группах с различными режимами фракционирования

Признак 15 Грх2 (п = 146) 19 Гр (п = 130) р V ОШ; 95%-й ДИ

Генерализация

0 (269 - 97,8%) 143 (98,6%) 126 (96,9%)

Отдаленные лимфатические узлы (3 - 1,1%) 1 (0,7%) 2 (1,5%)

Кости (1 - 0,4%) 0 1 (0,8%) 0,453 0,114 -

Отдаленные лимфатические узлы + кости (1 - 0,4%) 0 1 (0,8%)

Головной мозг (1 - 0,4%) 1 (0,7%) 0

Заключение: Различие в БРВ между двумя группами фракционирования были статистически значимы. Однофракционный режим ВМ-БТ характеризуется более низкими показателями безрецидивной выживаемости. При применении высокомощностной брахитерапии в монорежиме у пациентов с РПЖ в режиме 19 Гр за одну фракцию была достигнута БРВ 62,55%, а в режиме 15 Гр за две фракции - 89,73% (р = 0,001). При анализе частоты генерализации заболевания за время наблюдения статистически значимых различий получено не было.

3.3. Анализ группы пациентов с рецидивом рака предстательной железы после проведенной ВМ-БТ в монорежиме

Всего у 32 пациентов из 276 пациентов был зарегистрирован рецидив заболевания: у 7 (4,8%) в группе 15 Грх2, у 25 (19,2%) в группе 19 Грх1 (Диаграмма

3).

15x2 19

I Рецидив отсутствовал ■ Рецидив имелся

Диаграмма 3 - Частота рецидива РПЖ в зависимости от режима ВМ-БТ

Рецидив заболевания был выявлен у 20 (62,5%) пациентов, имевших категорию Т1с, у 7(21,9%) - Т2а, у 5 (15,6%) - Т2с. Градирующую группу 1БиР1 имели 26 пациентов (81,3%), II - 6 (18,8%). Данные представлены в Таблице 14.

Таблица 14 - Характеристика пациентов с рецидивом заболевания

Признак Рецидив отсутствовал (п = 244) Рецидив имелся (п = 32) р V ОШ; 95%-й ДИ

Количество фракций

15x2 (146 - 52,9%) 139 (57,0%) 7 (21,9%) <0,001 0,225 4,73 (1,97-11,35)

19 (130 - 47,1%) 105 (43,0%) 25 (78,1%)

Стадия Т

Т1с (121 - 44,5%) 101 (42,1%) 20 (62,5%) 0,040 0,175 -

Т2а (107 - 39,3%) 100 (41,7%) 7 (21,9%)

Т2Ь (15 - 5,5%) 15 (6,2%) 0

Т2с (29 - 10,7%) 24 (10,0%) 5 (15,6%)

Градирующая группа

1 (230 - 85,2%) 204 (85,7%) 26 (81,3%) 0,392 0,085 -

2 (34 - 12,6%) 28 (11,8%) 6 (18,8%)

3 (6 - 2,2%) 6 (2,5%) 0

Согласно критериям КССК (Таблица 15) пациенты с рецидивом заболевания были разделены на группы риска прогрессирования.

Таблица 15 - Группы прогрессирования КССК [68]

Группа риска Критерии

Очень низкий риск У пациента имеются все перечисленные признаки: • сТ1с • Градирующая группа КИР 1 • Уровень ПСА <10 нг/мл • <3 биоптатов положительные при биопсии, <50% площади биоптата поражено в каждом • Плотность ПСА <0,15 нг/мл/г

Низкий риск Имеет все перечисленные ниже признаки, но не относится к группе очень низкого риска: • сТ1-сТ2а • Градирующая группа КИР 1 • Уровень ПСА <10 нг/мл

Продолжение таблицы 15

Группа риска Критерии

Промежуточный риск Имеет все перечисленные ниже признаки: • Не относится к группе высокого риска • Не относится к группе очень высокого риска • Имеет один или несколько промежуточных факторов риска: -сТ2Ь-сТ2с - Градирующая группа КИР 2 или 3 -ПСА 10-20 нг/мл Промежуточный благоприятный Имеет все перечисленные ниже признаки: • 1 фактор риска промежуточного прогноза • Градирующая группа КИР 1 или 2 • <50% положительных биоптатов при биопсии (например, <6 из 12 биоптатов)

Промежуточный неблагоприятный Имеет один или более изследующих признаков: • 2 или 3 фактора риска промежуточного прогноза • Градирующая группа КИР 3 • Более 50% положительных биоптатов при биопсии (например, более 6 из 12 биоптатов)

При распределении пациентов с рецидивом заболевания по группам риска прогрессирования 21 пациент (65,6%) были из группы низкого риска, 9 (28,1%) -промежуточного благоприятного, 2(6,3%) - промежуточного неблагоприятного риска (Таблица 16, Диаграмма 4).

Таблица 16 - Распределение пациентов с рецидивом заболевания по группам риска прогрессирования КССК

Низкий Промежуточный благоприятный Промежуточный неблагоприятный

Рецидив (п = 32) 21 (65,6%) 9 (28,1%) 2 (6,3%)

100% 80%

-1 65,6%

28,1%

6,3%

Низкий риск Промежуточный Промежуточный

благоприятный риск неблагоприятный

риск

Диаграмма 4 -Распределение пациентов с рецидивом РПЖ в зависимости от

группы риска прогрессирования NCCN

Средний возраст пациентов с рецидивом после проведенной ВМ-БТ составил 65,56±5,47 (95%-й ДИ 63,59-67,53). Средний уровень инициального ПСА был равен 7,6 (6,0-8,7) нг/мл. Объем предстательной железы в среднем был 39,0 (32,0-45,0) см3. Максимальная скорость мочеиспускания составила 17,25 (15,25-25,55) мл/с. Средний балл IPSS до лечения 4,0 (3,0-6,0), после лечения -5,0 (4,0-7,5). Индекс эректильной функции согласно опроснику МИЭФ-5 после лечения составил 5,0 (5,0-13,5). Время до развития рецидива составило в среднем 43,0 (20,5-57,5) месяцев. У 79 пациентов (28%) применялась гормональная терапия аЛг-Рг. Применение гормональной терапии статистически значимо влияло на развитие рецидива заболевания (р = 0,037) (Таблица 17).

Таблица 17 - Сравнение пациентов с рецидивом РПЖ и без рецидива заболевания.

Признак Рецидив отсутствовал (n = 244) Рецидив имелся (n = 32) р

Возраст, лет 66,28±6,72 (95%-й ДИ 65,44-67,13) 65,56±5,47 (95%-й ДИ 63,59-67,53) 0,561

ПСА инициальный, нг/мл 7,0 (5,5- 8,85) 7,6 (6,0-8,7) 0,256

V железы, см3 41,5 (31,0-51,0) 39,0 (32,0-45,0) 0,726

Урофлоуметрия (Q макс), мл/с 18,0 (14,0-22,3) 17,25 (15,25-25,55) 0,683

IPSS до лечения 4,0 (3,0-7,0) 4,0 (3,0-6,0) 0,812

IPSS после лечения 5,0 (3,5-7,0) 5,0 (4,0-7,5) 0,468

MIEF после лечения 11,0 (5,0-18,0) 5,0 (5,0-13,5) 0,019

Время до рецидива - 43,0 (20,5-57,5) -

Применение гормональной терапии аЛг-Рг 75 (30,7%) 4 (12,5%) 0,037

Также была проанализирована частота развития рецидива в различных возрастных группах. Рецидив заболевания был выявлен у 2 пациентов (4,7%) в возрасте от 50 до 60 лет, у 24 (14,7%) в возрасте 61-70 лет, у 6 пациентов старше 70 лет (Таблица 18).

Рецидив заболевания был подтвержден лабораторными методами (биохимический рецидив согласно критериямPhoenix), инструментальными методами - МРТ органов малого таза с внутривенным контрастированием, ПЭТ-КТ

с PSMA, морфологическими - выполнялась биопсия предстательной железы у 15 пациентов (46,9%).

Таблица 18 - Частота рецидива заболевания в зависимости от возраста пациента

Возрастные группы Рецидив отсутствовал (п = 244) Рецидив имелся (п = 32) р V ОШ; 95%-й ДИ

1. Менее 50 (п = 2) 2 (100%) 0

2. 50-60 (п = 29) 41 (95,3%) 2 (4,7%) 0,223 0,126

3. 61-70 (п= 110) 139 (85,3%) 24 (14,7%)

4. Старше 70 (п = 43) 62 (91,2%) 6 (8,8%)

9 пациентам с локальным рецидивом заболевания (28,1%) была проведена спасительная ВМ-БТ. 2 пациентам (6,3%) была выполнена спасительная простатэктомия, курс ДЛТ получил 1(3,1%) пациент, андрогендепривационную терапию (АДТ) получили 13 пациентов в монорежиме (40,6%), 2 пациента (6,3%) - в комбинации со спасительной ВМ-БТ, 1 (3,1%) пациент - в комбинации с ДЛТ (Таблица 19).

Таблица 19- Лечение рецидива после ВМ-БТ.

Признак Рецидив РПЖ (п = 32)

0 (248 - 89,9%) 4 (12,5%)

Спасительная ВМ-БТ (9 - 3,3%) 9 (28,1%)

АДТ (13 - 47,7%) 13 (40,6%)

Хирургическое лечение (спасительная простатэктомия) (2 - 0,7%) 2 (6,3%)

ДЛТ (1 - 0,4%) 1 (3,1%)

АДТ + спасительная ВМ-БТ (2 - 0,7%) 2 (6,3%)

АДТ + ДЛТ (1 - 0,4%) 1 (3,1%)

Из Таблицы 20 видно, что в основной группе (19 Грх1) пациентам были проведены следующие варианты лечения: спасительная ВМ-БТ - 7 (5,4%) пациентам, проведение АДТ - 8 (6,2%) пациентам, 2 (1,5%) пациентам было проведено хирургическое лечение в объеме спасительная простатэктомии, курс ДЛТ получил 1 (0,8%) пациент, АДТ в комбинации со спасительной ВМ-БТ 2

(1,5%), АДТ в комбинации с ДЛТ - 1 (0,8%) пациент. В группе сравнения (15 Грх2) 2 (1,4%) пациента получили спасительную ВМ-БТ, 5 (3,4%) пациентам была назначена АДТ.

Таблица 20 - Лечение рецидива после ВМ-БТ в группах различных режимов фракционирования.

Признак 15x2(п=146) 19 (п = 130) р V

0 (248 - 89,9%) 139 (95,2%) 109 (83,8%)

Спасительная ВМ-БТ (9 - 3,3%%) 2 (1,4%) 7 (5,4%)

АДТ (13 - 47,7%) 5 (3,4%) 8 (6,2%)

Хирургическое лечение (спасительная простатэктомия) (2 - 0,7%) 0 2 (1,5%) 0,024 0,210

ДЛТ (1 - 0,4%) 0 1 (0,8%)

АДТ + спасительная ВМ-БТ (2 - 0,7%) 0 2 (1,5%)

АДТ + ДЛТ (1 - 0,4%) 0 1 (0,8%)

Заключение: При анализе группы пациентов с рецидивом РПЖ было выявлено, что среднее время до развития рецидива заболевания составило 43,0 (20,5-57,5) месяца. Выбор режима фракционирования значимо влиял риск развития рецидива заболевания: рецидив был диагностирован у 7 (21,9%) пациентов в группе мультифракционного режима, в то время как в группе однофракционного режима-у 25 (78,1%) пациентов (р < 0,001). Для лечения локального рецидива заболевания могут быть применимы различные варианты лечения.

3.4. Осложнения высокомощностной брахитерапии в монорежиме с использованием различных режимов фракционирования

Проведение ВМ-БТ в монорежиме в нашем исследовании характеризовалось низкой частотой нежелательных явлений.

Острая задержка мочи была выявлена у 2 (1,4%) пациентов в группе 15 Грх2, у 1(0,8%) в группе 19 Грх1. Хроническая задержка мочи, потребовавшая эпицистостомии, зарегистрирована у 1 (0,7%) пациента в группе 15 Грх2, у 2

(1,5%) в группе 19 Грх1. Стриктура уретры выявлена у 1 (0,7%) пациента в группе 15 Грх2 и у 1(0,8%) в группе 19 Грх1.

В группе пациентов 15 Грх2 лучевой цистит I степени тяжести выявлен у 3(2,1%) пациентов, II степени - у 2 (1,4%), III степени - у 1(0,7%). Лучевой ректит I степени тяжести выявлен у 4 (2,7%) пациентов, Пстепени тяжести и выше не был диагностирован в данной группе пациентов.

В группе пациентов 19 Грх1 лучевой цистит I степени тяжести выявлен у 2 (1,5%) пациентов, II степени - у 1 (0,8%), III степени и выше не диагностирован. Лучевой ректит I степени тяжести выявлен у 1 (0,8%) пациентов, Пстепени тяжести - также у 1 (0,8%) пациента. Распределение пациентов по осложнениям представлено в Таблице 21.

Степень тяжести возникшего в результате лечения лучевого цистита и лучевого ректита оценивалась по шкале RTOG (приложение В).

Таблица 21- Осложнения ВМ-БТ в зависимости от режима фракционирования.

Признак 15x2 (n=146) 19 (n = 130) р V ОШ; 95%-й ДИ

ОЗМ (3 - 1,1%) 2 (1,4%) 1 (0,8%) 1,0 0,029 0,56 (0,05-6,23)

ХЗМ (3 - 1,1%) 1 (0,7%) 2 (1,5%) 0,603 0,041 2,27 (0,2-25,28)

Стриктура уретры (2 - 0,7%) 1 (0,7%) 1 (0,8%) 1,0 0,005 1,12 (0,07-18,15)

Степень тяжести лучевого цистита по шкале RTOG

0 (267 - 96,7%) 140 (95,9%) 127 (97,7%) 1,0 0,067 -

I (5 -1,8%) 3 (2,1%) 2 (1,5%)

II (3 - 1,1%) 2 (1,4%) 1 (0,8)

Ш (1 - 0,4%) 1 (0,7%) 0

Степень тяжести лучевого ректита по шкале RTOG

0 (270 - 97,8%) 142 (97,3%) 128 (98,5%) 0,279 0,097 -

I (5 - 1,8%) 4 (2,7%) 1 (0,8%)

II (1 - 0,4%) 0 1 (0,8%)

Все осложнения были разделены на ранние и поздние. У 3 (1,1%) пациентов были зарегистрированы ранние осложнения, у 9 (3,3%) - поздние.

При анализе частоты осложнений в зависимости от времени возникновения и режима фракционирования статически значимых различий получено не было (р = 0,384) (Таблица 22).

Таблица 22 - Частота ранних и поздних осложнений в группах в зависимости от режима фракционирования.

Осложнения Группа р V

15x2 (п=146) 19 (п = 130)

Отсутствовали (264 - 95,7%) 138 (94,5%) 126 (96,9%)

Ранние (3-1,1%) 3 (2,1%) 0 0,384 0,1

Поздние (9-3,3%) 5 (3,4%) 4 (3,1%)

Также был проведен сравнительный анализ частоты развития осложнений в зависимости от возраста пациентов (Таблица 23).

Таблица 23 - Частота развития осложнений ВМ -БТ в монорежиме в зависимости от возраста пациентов.

Признак Возрастные группы р

1. Менее 50 (п = 2) 2. 50-60 (п = 29) 3. 61-70 (п = 110) 4. Старше 70 (п = 43)

ОЗМ (3 - 1,1%) - 1 (2,3%) 1 (0,6%) 1 (1,5%) 0,373

ХЗМ (3 - 1,1%) 0 0 1 (0,6%) 2 (2,9%) 0,235

Стриктура уретры (2 - 0,7%) 0 1 (2,3%) 0 1 (1,5%) 0,175

Лучевой цистит (9 - 3,3%) 0 1 (2,3%) 3 (1,8%) 5 (7,4%) 0,154

Лучевой ректит (6 - 2,2%) 0 1 (2,3%) 2 (1,2%) 3 (4,4%) 0,319

В группе пациентов до 50 лет осложнений выявлено не было, у пациентов в возрасте от 50 до 60 лет острая задержка мочи диагностирована в 1 (2,3%) случае, стриктура уретры - в 1 (2,3%), лучевой цистит - в 1 (2,3%), лучевой ректит -также в 1 (2,3%) случае. Среди пациентов от 61 до 70 лет острая задержка мочи также диагностирована у 1 (0,6%) пациента, хроническая задержка мочи - у 1 (0,6%), лучевой цистит выявлен у 3 (1,8%) пациентов, лучевой ректит - у 2 (1,2%) пациентов. В группе пациентов старше 70 лет острая задержка мочи выявлена у 1 (1,5%) пациента, хроническая - у 2 (2,9%). Стриктура уретры выявлена у 1 (1,5%)

пациента. В 5 (7,4%) случаев был диагностирован лучевой цистит, лучевой ректит - в 3 (4,4%) случаях.

Заключение: Проведение ВМ-БТ в монорежиме сопровождается низкой частотой развития осложнений. Статистически значимых различий в частоте осложнений между однофракционным и двухфракционным режимом получено не было. При оценке степени тяжести осложнений по шкале RTOG не было выявлено осложнений выше III степени.

3.5. Функциональные результаты лечения пациентов с раком предстательной железы высокомощностной брахитерапии в монорежиме с использованием различных режимов фракционирования

У всех пациентов (276 - 100%) после лечения наблюдались лучевые реакции в виде дизурических явлений в первые дни после лечения. С учетом опыта отделения в проведении низкомощностной брахитерапии, пациентам в раннем послеоперационном периоде назначались нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), альфа-адреноблокаторы, антибиотикопрофилактика.

В данном исследовании с целью оценки СНМП пациенты заполняли опросник IPSS до и после лечения. При сравнительном анализе между основной группой и группой сравнения не было выявлено статистически значимых различий по степени изменения IPSS (Таблица 24). Средний балл IPSS до начала лечения составил 4,0 (3,0-6,0) в основной группе, 4,0 (3,0-8,5) в группе сравнения. Длительность наблюдения за пациентами в основной группе составила в среднем 65,0 (60,0-70,0) месяцев, в группе сравнения 55,0 (49,5-65,0) месяцев. После проведенного лечения балл IPSS составил 5,0 (4,0-5,0) в основной группе, 5,0 (3,0-7,0) в группе сравнения.

Таблица 24 - Средний балл ГРББ до начала лечения и после лечения в зависимости от режима фракционирования.

Признак 15x2 (n = 146) 19 (n = 130) р

IPSS до лечения 4,0 (3,0-8,5) 4,0 (3,0-6,0) 0,743

IPSS после лечения 5,0 (3,0-7,0) 5,0 (4,0-5,0) 0,766

Между группами пациентов с рецидивом заболевания и без рецидива не было выявлено статистически значимых различий в среднем балле ШББ как до проведенного лечения, так и после него (Таблица 25).

Таблица 25 - Средний балл ГРББ до начала лечения и после лечения в зависимости от наличия рецидива заболевания.

Признак Рецидив отсутствовал (п = 244) Рецидив имелся (п = 32) р

IPSS до лечения 4,0 (3,0-7,0) 4,0 (3,0-6,0) 0,812

IPSS после лечения 5,0 (3,5-7,0) 5,0 (4,0-7,5) 0,468

Одним из факторов, влияющих на функциональные результаты проведения брахитерапии и снижающих качество жизни пациентов, является развитие у пациентов эректильной дисфункции (ЭД). Факторы, которые могут быть связаны с ЭД после проведения брахитерапии, включают степень нарушения эректильной функции до лечения, повреждение микрососудов, дозу облучения луковицы полового члена и сосудисто-нервных структур, наличие сопутствующего диабета и возраст [26]. Частота развития ЭД при длительном наблюдении за больными с РПЖ колеблется от 15% до 51% [46].

В нашем исследовании для оценки степени эректильной дисфункции использовался опросник МИЭФ-5 (приложение Б). При анализе результатов не было выявлено статистически значимых различий в индексе эректильной функции между основной группой и группой сравнения - средний балл МИЭФ-5 составил 11,0 в обеих группах. Были определены статистически значимые различия между группами пациентов с рецидивом заболевания и без: у пациентов без рецидива заболевания средний балл МИЭФ-5 составил 11,0 (5,0-18,0), в то время как в группе с рецидивом заболевания средний балл был 5,0 (5,0-13,5) (р = 0,019) (Таблица 26, Рисунок 5).

По результатам анкетирования пациентов по опроснику МИЭФ-5 были установлены статистически значимые различия среди исследуемых в зависимости от возраста (р < 0,001).

i

x •p

т

CD

c.

4> О

с

Li_ LU S

Рецидив отсутствовал Рецидив имелся

Рисунок 5 - Индекс эректильной функции среди исследуемых в зависимости от

наличия рецидива заболевания

Таблица 26 - Индекс эректильной функции среди исследуемых в зависимости от режима фракционирования и наличия рецидива заболевания.

Признак Рецидив отсутствовал (n = 244) Рецидив имелся (n = 32) Р

MIEF до лечения 11,0 (5,0-18,0) 11,0 (5,0-16,0) 0,195

MIEF после лечения 11,0 (5,0-18,0) 5,0 (5,0-13,5) 0,019

При сравнении групп попарно было выявлено, что индекс эректильной функции в группе пациентов старше 70 лет составил 5,0 баллов = 5; Q3 = 11,0) и был достоверно ниже как в сравнении с группой, где возраст пациентов был от 50 до 60 лет, среди которых медиана до данному показателю была равна 17,0 = 11,0; Q3 = 20,0), так и с группой пациентов 61-70 лет, среди которых индекс эректильной функции составил 11,0 баллов = 5,0; Q3 = 18,0). Полученный результат представлены в Таблице 27 и на Рисунке 6.

Заключение: При сравнительном анализе между основной группой и группой сравнения не было выявлено статистически значимых различий в СНМП согласно анкетированию по опроснику IPSS. Средний балл IPSS до начала лечения составил 4,0 (3,0-6,0) в основной группе, 4,0 (3,0-8,5) в группе сравнения. Длительность наблюдения за пациентами в основной группе составила в среднем 65,0 (60,0-70,0) месяцев, в группе сравнения 55,0 (49,5-65,0) месяцев.

1

15,5 ■ 17,0

1 11,0

С л

-J,U

Младше 60 лет 50-60 лет 60-70 лет Старше 70 лет

Рисунок 6 - Индекс эректильной функции среди исследуемых в зависимости от

возраста

Таблица 27 - Индекс эректильной функции среди исследуемых в зависимости от возраста.

Возрастные группы ГРББ после лечения MIEF после лечения

1. Менее 50 (п = 2) 4,0 (3,0-5,0) 15,5 (10,0-21,0)

2. 50-60 (п = 29) 5,0 (4,0-6,0) 17,0 (11,0-20,0)

3. 61-70 (п= 110) 5,0 (4,0-7,0) 11,0 (5,0-18,0)

4. Старше 70 (п = 43) 5,0 (4,0-8,0) 5,0 (5,0-11,0)

р 0,777 <0,001 рз-4 = 0,006 Р2-4 < 0,001

После проведенного лечения балл IPSS составил 5,0 (4,0-5,0) в основной группе, 5,0 (3,0-7,0) в группе сравнения. При сравнительном анализе результатов анкетирования пациентов согласно опроснику МИЭФ-5 не было выявлено статистически значимых различий в индексе эректильной функции между основной группой и группой сравнения - средний балл МИЭФ-5 составил 11,0 (умеренная эректильная дисфункция) в обеих группах. Были определены статистически значимые различия между группами пациентов с рецидивом заболевания и без: у пациентов без рецидива заболевания средний балл МИЭФ-5 составил 11,0 (5,0-18,0) (умеренная эректильная дисфункция), в то время как в группе с рецидивом заболевания средний балл был 5,0 (5,0-13,5) (значительная эректильная дисфункция). По результатам анкетирования пациентов по опроснику МИЭФ-5 были установлены статистически

значимые различия среди исследуемых в зависимости от возраста (р < 0,001). Было выявлено, что индекс эректильной функции в группе пациентов старше 70 лет составил 5,0 баллов (значительная эректильная дисфункция) и был достоверно ниже как в сравнении с группой, где возраст пациентов был от 50 до 60 лет, среди которых медиана до данному показателю была равна 17,0 (легкая эректильная дисфункция), так и с группой пациентов 61-70 лет, среди которых индекс эректильной функции составил 11,0 баллов (умеренная эректильная дисфункция).

Ниже приведены клинические примеры лечения пациентов с применением высокомощностной брахитерапии в монорежиме, в результате которого отмечены различные исходы - ремиссия и рецидив заболевания в группе 15 Грх2, ремиссия и рецидив заболевания в группе 19 Грх1, развитие у пациента в результате лечения такого осложнения как стриктура уретры.

Клинический пример 1

Локальный рецидив заболевания у пациента в группе 1*19 Гр

Пациент К., 1963 г.р.

На момент постановки диагноза пациенту было 54 года. В июне 2017 г. по поводу повышения ПСА до 5 нг/мл выполнена биопсия предстательной железы, диагностирована ацинарная аденокарцинома Глисон 6 (3+3). МРТ (15.06.2017): V простаты 45 см3. Изменения в периферической зоне предстательной железы PIRADS-3.

Урофлоуметрия - Q макс 29,1 мл/с.

IPSS(до начала лечения) - 3 балла (легкая степень нарушения симптомов мочеиспускания).

Установлен диагноз: Рак предстательной железы сТ1сК0М0 (низкий риск прогрессирования NCCN).

11.07.2017 проведен однофракционный сеанс высокомощностной брахитерапии Ir-192 (19 Гр).

Далее пациент регулярно наблюдался. В 2022 г. отмечен рост ПСА до 2,77 нг/мл. Далее постепенный рост до 5,69 нг/мл в октябре 2023 г. Выполнена МРТ

(26.10.2023): размеры предстательной железы 5,0*3,7*4,7 см, справа в периферической зоне в нижнем отделе очаг, накапливающий РКВ.

По данным ПЭТ-КТ (24.11.2023): патологическое накопление РФП SUV 4,7 в периферической зоне правой доли предстательной железы на 7 ч. у .ц. размерами 10*6 мм. Данных за отдаленное и регионарное метастазирование не получено.

При уретроскопии отмечалось сужение в мембранозном отделе уретры, буллезный отек в простатическом отделе уретры, признаки воспаления. В уретре опухолевых изменений не выявлено.

По данным урофлоуметрии: Q макс 21,9 мл/сек.

Пациент не отмечал снижения эректильной функции за период до возникновения рецидива, отсутствовали симптомы нарушения мочеиспускания. По результатам анкетирования МИЭФ - 5 19 баллов (легкая эректильная дисфункция), IPSS 4 балла (легкая тяжесть симтомов мочеиспускания).

13.12.2023 выполнена мультифокальная трансректальная биопсия предстательной железы под УЗ-контролем. По морфологическому заключению: в 4 из 16 биоптатах ацинарная аденокарцинома предстательной железы, сумма Глисона 6 (3+3), ацинарная аденокарцинома предстательной железы, сумма Глисона 7 (3+4).

04.03.2024, 19.03.2024 проведена спасительная брахитерапия Ir-192 (2x13,5 Гр) (Рисунки 7, 8). Перенес удовлетворительно.

Рисунок 7 - Дозиметрическая картина на основе данных УЗИ. Поперечный срез. Голубым цветом выделена 100%-я изодозная кривая (13,5 Гр)

Рисунок 8 - Гистограмма доза-объем. У100 = 95,3%

Пациент находится под наблюдением врача-онколога территориального онкологического диспансера.

Клинический пример 2

Рецидив заболевания у пациента в группе 2*15 Гр

Пациент С., 1953 г. р.

Пациент с 2012 года отмечал повышение уровня ПСА при плановых медицинских осмотрах. В августе 2016 году обратился на консультацию к онкологу-урологу МРНЦ им А.Ф. Цыба по поводу повышения ПСА до 7,78 нг/мл. Выполнена биопсия предстательной железы, по данным морфологического заключения верифицирована аденокарцинома Глисон 6 (3+3).

По данным МРТ - объем предстательной железы 51,8 см3. Изменения в периферической зоне предстательной железы PIRADS-3.

Урофлоуметрия - Q макс 17 мл/с.

IPSS (до начала лечения) - 9 баллов (умеренная степень нарушения симптомов мочеиспускания).

Установлен диагноз: Рак предстательной железы сТ1сК0М0 (низкий риск прогрессирования КССК).

27.09.2016, 11.10.2016 проведена брахитерапия 1г-192 в монорежиме (2^15 Гр). Пациент находился под наблюдением уролога.

Надир ПСА(08.18) = 0,24 нг/мл.

Постепенный рост ПСА с декабря 2019 года. В августе 2021 года ПСА 6,15 нг/мл.

По данным МРТ органов малого таза (07.03.21): объем предстательной железы 26,5 см куб, в верхушке правой доли участок ограничения диффузии 1,7*1,0*1,8 см (в 2020 г. 1,0*0,8*1,0 см), связанный с капсулой железы с инфильтрацией. Лимфатические узлы, кости в зоне исследования не изменены.

16.07.2021 проведена ПЭТ-КТ с ^F-ПСМА: накопление РФП в периферической зоне правой доли простаты на 6-8 ч условного циферблата, на уровне апикального отдела, SUV = 11,02. Определяется единичный наружный подвздошный л/у слева до 9 мм, SUV = 2.68.

03.09.2021 проведена биопсия предстательной железы: левая доля -фиброзная ткань; правая доля аденокарцинома Глисон 7 (4+3), лечебный патоморфоз 1 -й степени.

Пациент обсужден на консилиуме в МРНЦ им.А.Ф. Цыба, выбрана тактика лечения: курс стереотаксической ЛТ на область лимфатического узла слева и спасительная брахитерапия Ir-192(2*12,5 Гр) в комбинации с АДТ.

С 27.09.2021 по 01.10.2021 проведен курс стереотаксической лучевой терапии на область метастатически пораженного наружного подвздошного лимфатического узла слева.

Выполнена спасительная брахитерапия Ir-192 (2*12,5 Гр) 23.11.2021. 07.12.2021 (Рисунок 9). Курс АДТ завершен.

Рисунок 9 - Гистограмма доза-объем. V100 = 91,9%

При последнем контроле в феврале 2024 года: ПСА - 0,2 нг/мл, согласно опросникам МИЭФ-5 - 7 баллов (выраженная эректильная дисфункция), IPSS -11 баллов (умеренная степень тяжести симптомов мочеиспускания).

Клинический пример 3

Ремиссия заболевания у пациента в группе 2*15 Гр

Пациент Н., 1955 г.р.

У пациента при обследовании по месту жительства в ноябре 2016 г. выявлено повышение ПСА крови до 8,8 нг/мл. Обратился на консультацию к онкологу-урологу МРНЦ им А.Ф. Цыба.

Выполнена МРТ (20.11.2016): V предстательной железы 58 см3. Изменения в периферической зоне предстательной железы PIRADS-3.

01.12.2016 выполнена биопсия предстательной железы, по данным морфологического заключения верифицирована аденокарцинома Глисон 6 (3+3).

Установлен диагноз: Рак предстательной железы сТ1сК0М0 (низкий риск прогрессирования КССК).

26.01.2017, 14.02.2017 проведена брахитерапия 1г-192 в монорежиме (2х15Гр) (Рисунки 10, 11).

в - — .V

\ \

'Г <•<= <иамч \ \ \ —\ \ N

(;• л— н 5 ч X

! __ *(М)М

им ч—■к С1 ЛИ- «1 »«.

Рисунок 10 - Гистограмма доза-объем. У100 = 94,3%

£

д

г-мм. 1 11III «ом

«•Л— ш мое И' Ш) кш не

Ч"И'1 ч Н»! ¡С! 10, мее ЮС1 1да ШН; ии1

Рисунок 11 - Дозиметрическая картина на основе данных УЗИ. Поперечный срез.

Голубым цветом выделена 100%-я изодозная кривая (15 Гр).

Пациент находится под наблюдением онколога территориального онкологического диспансера.

При контрольном обследовании 03.04.2024 ПСА 0,11 нг/мл, согласно опросникам МИЭФ-5 - 21 балл (отсутствует эректильная дисфункция), IPSS - 2 балла (легкая степень тяжести симптомов мочеиспускания).

Клинический пример 4

Ремиссия заболевания у пациента в группе 1х19 Гр

Пациент Д., 1950 г.р.

У пациента при обследовании по месту жительства в мае 2017 г. выявлено повышение ПСА крови до 9,6 нг/мл. Обратился на консультацию к онкологу-урологу МРНЦ им А.Ф. Цыба.

Выполнена МРТ (15.06.2017): V предстательной железы 56 см3. Очаг в периферической зоне правой доли размерами до 1 см, категории PIRADS-5.

15.06.2017 выполнена биопсия предстательной железы, по данным морфологического заключения верифицирована аденокарцинома Глисон 6 (3+3).

Установлен диагноз: Рак предстательной железы сТ2аК0М0 (промежуточный риск прогрессирования КССК).

05.09.2017 после неоадъювантного курса АДТ проведена брахитерапия 1г 192 в монорежиме (1*19 Гр) (Рисунок 12).

Пациент находится под наблюдением онколога территориального онкологического диспансера.

При контрольном обследовании 07.02.2024 ПСА 0,54 нг/мл. Согласно опросникам МИЭФ-5 - 11 баллов (умеренная эректильная дисфункция), IPSS - 5 баллов (легкая степень тяжести симптомов мочеиспускания).

Рисунок 12 - Дозиметрическая картина на основе данных УЗИ. Поперечный срез.

Голубым цветом выделена 100%-я изодозная кривая (19 Гр)

Клинический пример 5

Стриктура уретры у пациента после брахитерапии Ir-192 в монорежиме (2х15 Гр)

Пациент Т., 1963 г.р.

У пациента по месту жительства выявлено повышение уровня ПСА в декабре 2018 г. до 8,7 нг/мл.

26.12.2018 выполнена МРТ малого таза: объем предстательной железы 27 см3, на уровне средних отделов железы на 4-5 часах у .ц. очаг 13*6 мм, накапливающий контрастный препарат, без вовлечения капсулы и выхода в клетчатку(Р1-ЯЛ08 v2-4). Лимфатические узлы, кости в зоне исследования не изменены.

14.02.2019 проведена биопсия предстательной железы. Гистологическое заключение: в 4 из 14 биоптатах правой доли рост аденокарциномы Глисон 6(3+3) от 5 до 80% столбика.

Урофлоуметрия Qмакс = 23 мл/с.

Установлен диагноз: Рак предстательной железы с2аN0M0. Пациенту предложено хирургическое вмешательство, от которого он воздержался.

Пациенту проведена брахитерапия !г-192 в монорежиме (2х15Гр) 08.10.2019, 25.10.2019 (Рисунки 13, 14).

■ »1-У

д \ \

\ ! \

Л^_ * ______

Рисунок 13 - Гистограмма доза-объем. У100 = 93,5%

Рисунок 14 - Дозиметрическая картина на основе данных УЗИ. Поперечный срез. Голубым цветом выделена 100%-я изодозная кривая (15 Гр)