Сравнительная оценка стратегий интенсивной терапии нетравматического субарахноидального кровоизлияния тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Рудник Евгений Николаевич

• Рудник Евгений Николаевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Рудник Евгений Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. НЕТРАВМАТИЧЕСКОЕ СУБАРАХНОИДАЛЬНОЕ КРОВОИЗЛИЯНИЕ

1.1 Современные представления о нетравматическом субарахноидальном кровоизлиянии

1.2 Церебральный ангиоспазм

1.3 Осложнения субарахноидального кровоизлияния

1.4 Тактика ведения пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием

1.5 Гипердинамическая 3-Н терапия

1.6 Осложнения гипердинамической терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования, клиническая характеристика больных

2.2 Популяция для анализа и базовые характеристики пациентов

2.3 Частота интракраниальных осложнений САК

2.4 Нейроэндокринные проявления САК

2.5 Церебральный вазоспазм

2.6 Методы исследования

2.7 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ АГРЕССИВНОСТИ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С НЕТРАВМАТИЧЕСКИМ СУБАРАХНОИДАЛЬНЫМ КРОВОИЗЛИЯНИЕМ

3.1 Критерии балльно-рейтинговой оценки агрессивности ИТ

3.2 Сравнительная оценка агрессивности 3-Н терапии и стратегии контроля физиологических параметров у пациентов ОРИТ

с нетравматическим субарахноидальным кровоизлиянием

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

И БЕЗОПАСНОСТИ 3-Н ТЕРАПИИ И СТРАТЕГИИ КОНТРОЛЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

4.1 Оценка эффективности различных стратегий ИТ САК

4.2 Сравнительная оценка безопасности 3-Н терапии и стратегии поддержания нормоволемии и физиологических параметров гемодинамики

4.3 Клинические наблюдения

4.4 Обсуждение клинических случаев

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Субарахноидальное кровоизлияние (САК) - одна из форм острого нарушения мозгового кровообращения, обусловленная разрывом церебральной аневризмы с экстравазацией крови под паутинное пространство [13; 22].

По данным различных авторов, от 15 до 20% пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием погибают до оказания им медицинской помощи [11; 30; 49]. Досуточная летальность составляет 25-30%, общая смертность достигает 50-60% [29; 33; 40].

Частота рецидива САК в первые сутки - 4%, а в первые две недели от первичного кровоизлияния - по 1,5% ежедневно [25; 38]. Общая частота повторного кровоизлияния из церебральной аневризмы - 15-20% [10]. Поэтому первоначально тактика включает раннюю диагностику и оперативное лечение, направленное на облитерацию аневризмы артерий головного мозга (ГМ) [30; 38].

После окклюзии аневризмы динамическая оценка неврологического статуса, мультимодальный мониторинг и интенсивная терапия (ИТ) играют ключевую роль в исходе заболевания [55].

САК имеет ряд осложнений специфического интракраниального и экстрацеребрального характера [43].

Одним из значимых факторов, определяющим исход заболевания, является церебральный ангиоспазм (ЦА) [10]. После стабилизации состояния пациента при первичном САК и выполнения нейрохирургического лечения у части пациентов на 5-7 сутки от момента заболевания усиливается общемозговая симптоматика, появляется неврологический дефицит, снижается уровень сознания.

В большинстве случаев причиной ухудшения является ЦА, который оказывает негативное влияние на перфузионно метаболическое сопряжение (ПМС).

В результате несоответствия доставки кислорода и глюкозы с потреблением клетками мозга развивается ишемическое повреждение головного мозга [16; 21].

Задачей реаниматолога в сложившейся ситуации является своевременная диагностика ЦА и принятие мер по усилению церебральной перфузии (ЦП), а при неэффективности лечения дальнейшая терапия направлена на снижение потребления тканями головного мозга кислорода и глюкозы.

В течение длительного времени у пациентов с САК для профилактики развития отсроченного неврологического дефицита и лечения ЦА применялась 3-Н терапия, которая включала гемодилюцию, индуцированную гипертензию, гиперволемию. Первые буквы англоязычной транскрипции этих компонентов (hypervolemia, hypertension, hemodilution) послужили основой названия методики triple-H therapy (3-H терапия) [32; 39; 42].

Гипердинамическая терапия должна была улучшить результаты лечения осложненных форм САК и снизить количество неблагоприятных исходов. Однако ее применение часто сопровождали осложнения, которые нивелировали ожидаемый эффект и ухудшали состояние пациента [31; 37; 45]. Данные противоречия нашли свое подтверждение в рекомендательном протоколе лечения САК AHA/ASA в 2012 году [35]. В опубликованных рекомендациях изменился подход к 3-Н терапии, стратегии инфузионной терапии направлены на коррекцию и поддержание нормоволемии и физиологических параметров гемодинамики [35].

Тем не менее, в настоящее время нет единого мнения в проведении 3 -Н терапии, некоторые руководства и рекомендательные протоколы допускают ее профилактическое использование. В различных публикациях рассматриваются диаметрально противоположные мнения о пользе и осложнениях гипердинамической терапии [26; 37; 39; 45].

Таким образом, актуальным и целесообразным является проведение сравнительной оценки клинической эффективности и безопасности различных стратегий интенсивной терапии нетравматического САК у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии с нетравматическим субарахноидальным кровоизлиянием с помощью оптимизации стратегии ИТ, направленной на поддержание нормоволемии и ключевых параметров гемодинамики в пределах физиологических значений.

Задачи исследования

1. Разработать критерии балльно-рейтинговой оценки агрессивности интенсивной терапии САК.

2. Провести сравнительную оценку агрессивности 3-Н терапии и стратегии поддержания нормоволемии и физиологических параметров гемодинамики у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с нетравматическим САК.

3. Оценить клиническую эффективность и безопасность 3-Н терапии и стратегии поддержания нормоволемии и физиологических параметров гемодинамики.

4. Разработать оригинальный алгоритм интенсивной терапии САК в зависимости от степени выраженности церебрального ангиоспазма.

Научная новизна

1. Впервые показано, что критериями агрессивности ИТ пациентов ОРИТ с нетравматическим САК являются: применение антагонистов кальция, гемодилюция, инфузионная терапия, индуцированная гипертензия, умеренная седация по RASS - 1-3 балла, искусственная вентиляция легких (ИВЛ), глубокая седация по RASS - 4-5 балла, гипертоническая дегидратация, гипотермия, декомпрессивная краниотомия.

2. Доказано, что агрессивность 3-Н терапии существенно превышает агрессивность стратегии поддержания нормоволемии и физиологических параметров гемодинамики.

3. Впервые доказано, что стратегия поддержания нормоволемии и физиологических параметров гемодинамики является клинически более эффективной, чем гипердинамическая терапия.

4. Впервые установлено, что у пациентов, которым проводилась 3-Н терапия, риск развития осложнений (острое легочное повреждение, отек мозга, инфекционные осложнения) выше, чем у пациентов, которым применялась стратегия поддержания нормоволемии и физиологических параметров гемодинамики.

Практическая значимость

1. Внедрение в практику критериев оценки агрессивности интенсивной терапии САК позволяет прогнозировать риски развития осложнений, таких как отек мозга, отек легких, нарушения гемостаза, вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП), инфекция кровотока, венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО).

2. Оригинальный алгоритм минимально достаточной агрессивности ИТ позволил снизить количество осложнений, связанных с оказанием медицинской помощи, и улучшить результаты лечения пациентов с САК.

3. Внедрение в практику оригинального алгоритма ИТ пациентов с САК позволяет снизить частоту применения методов инвазивного мониторинга гемодинамики.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка стратегий интенсивной терапии нетравматического субарахноидального кровоизлияния»

Апробация работы

Материалы работы представлены на научно-практической конференции «Современные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Уральский форум 2014.

Европа-Азия» (г. Екатеринбург, 2014 г.), II заседании общества нейрохирургов «Сосудистая хирургия» Нейрохирургического фестиваля «Времена года. Осень 2014» (г. Екатеринбург, 2014 г.), международном конгрессе «Рунейро-2014» (г. Санкт-Петербург, 2014 г.), международном конгрессе «Рунейро-2015» (г. Тюмень, 2015 г.), научно-практической конференции «Современные проблемы анестезиологии и реаниматологии. Уральский форум 2018. Европа-Азия» (г. Екатеринбург, 2018 г.), IV Конференции Европейского Общества инсульта (European Stroke Organisation Conference) в мае 2018 г. (Гетеборг, Швеция).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 статей, в том числе 4 - в научных изданиях, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий ВАК.

Внедрение результатов работы в практику

Разработан алгоритм ограничения агрессивности интенсивной терапии в зависимости от выраженности церебрального ангиоспазма САК.

Стратегия поддержания нормоволемии и физиологических параметров гемодинамики при лечении пациентов с нетравматическим САК внедрена в клиническую практику ОАР МАУ ГКБ № 40 г. Екатеринбурга.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 78 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 17 русскоязычных и 39 иностранных источников.

Работа иллюстрирована 19 таблицами и 12 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гипердинамическая 3-Н терапия церебрального ангиоспазма не продемонстрировала очевидной клинической эффективности.

2. Проведение гипердинамической терапии при САК, осложненном церебральным ангиоспазмом, увеличивает риск развития интракраниальных и экстрацеребральных осложнений.

3. Стратегия интенсивной терапии, направленная на поддержание нормоволемии и физиологических параметров гемодинамики, является методом выбора у пациентов ОРИТ с нетравматическим САК.

ГЛАВА 1. НЕТРАВМАТИЧЕСКОЕ СУБАРАХНОИДАЛЬНОЕ

КРОВОИЗЛИЯНИЕ

1.1 Современные представления о нетравматическом субарахноидальном кровоизлиянии

Субарахноидальное кровоизлияние - одна из форм острого нарушения мозгового кровообращения, для которой характерны высокие показатели летальности и инвалидизации [22; 48]. Причиной САК в 85% случаев является разрыв церебральной аневризмы [21; 43; 56]. Около 25% больных погибают уже в первый день субарахноидального кровоизлияния, а 30-дневная летальность составляет 45% [33]. Даже в случае ранней госпитализации и своевременно установленного диагноза внутрибольничная летальность может достигать 20-25% [30]. Выжившие обычно имеют тяжелые когнитивные расстройства, которые, в свою очередь, влияют на ежедневную функциональность, работоспособность и качество жизни пациентов [30; 45]. Более чем у 30% пациентов остается грубый неврологический дефицит [33]. Основными причинами неблагоприятных исходов являются повреждение головного мозга при первичном или повторном кровоизлиянии и симптомный спазм артерий ГМ [26; 48; 52].

Частота разрывов аневризм церебральных артерий, по данным разных авторов, варьируется от 2 до 22,5 случаев на 100 000 населения в год и зависит в большей степени от расовых и половых различий [33; 40; 56]. В среднем происходит 9,1 случаев САК на 100 тысяч населения в год [22; 29; 30; 44].

У женщин нетравматическое субарахноидальное кровоизлияние случается чаще, чем у мужчин [1; 28; 29; 33]. Как правило, САК происходит у социально значимой группы населения молодого и среднего возраста, у женщин 55-60 лет и мужчин 25-45 лет [30; 45].

При изучении факторов риска было установлено, что артериальная гипертензия, курение, употребление алкоголя, наркотических средств и препаратов с симпатомиметическим действием в большей степени влияют на образование

церебральных аневризм и как следствие увеличивают шансы ее спонтанного разрыва [8; 33]. Установлена связь умеренных и тяжелых физических упражнений с эпизодом САК. Аневризматическое кровоизлияние в 19% случаев происходит при физической нагрузке или в течение двух часов после нее, до 50% случаев САК происходит во время сна [41].

Основным симптомом САК является интенсивная головная боль. По данным некоторых авторов, 80% пациентов характеризуют ее как наиболее сильную боль, какая может быть [35; 36; 41; 42].

Очень часто головная боль усиливается до максимально возможной в течении первого часа от ее появления [41; 56]. Симптомами САК являются тошнота и рвота, светобоязнь, ригидность затылочных мышц, боль в шее и спине. У 20% пациентов с САК дебют заболевания сопровождается генерализованным судорожным приступом и угнетением сознания, что является неблагоприятным прогностическим признаком [8; 33; 35]. При поступлении в стационар всем пациентам с подозрением на САК выполняется оценка неврологического статуса и уровня сознания.

Тяжесть кровоизлияния определяется по шкале Hunt-Hass, шкале Всемирной федерации нейрохирургов (WFNS) и шкале Fisher [29; 54; 56]. Оценка по приведенным шкалам необходима для принятия решения о времени и способе окклюзии аневризмы, активности ИТ, модальности мониторинга и определения долгосрочного прогноза исхода заболевания [55].

Компьютерная томография (КТ) самый чувствительный метод диагностики САК. В первые 24 часа точность методики составляет 92-95%, с последующим снижением чувствительности до 50-58% к концу первой недели от дебюта кровоизлияния [21; 47]. При проведении КТ выявляются паренхиматозное, вентрикулярное кровоизлияние и гидроцефалия, которые определяют неврологическую симптоматику. На основании количественного анализа интракраниального распределения крови проводится оценка тяжести САК по модифицированной шкале Fisher (Таблица 1), что позволяет прогнозировать развитие ЦА [24; 35; 47; 55].

Таблица 1 - Модифицированная шкала Fisher

Степень Признаки Риск симптомного ЦА

(А) степень I Отсутствие или минимальное количество крови субарахноидально; при отсутствии вентрикулярного кровоизлияния 24%.

(В) степень II Минимальное субарахноидальное кровоизлияние с вентрикулярным кровоизлиянием 33%.

(С)степень III Диффузное или локальное массивное субарахноидальное кровоизлияние, без интравентрикулярного кровоизлияния 33%

(Э) степень IV Диффузное или локальное массивное субарахноидальное кровоизлияние, с интравентрикулярным кровоизлиянием 40%.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) имеет более низкую чувствительность при САК, а ее применение ограничено длительностью исследования и большой частотой артефактов из-за подвижности пациента [41; 46]. Высокоинформативным методом диагностики церебральной аневризмы является цифровая субтракционная ангиография (ЦСА) [19; 23; 33].

Рецидив субарахноидального кровоизлияния является одной из важных причин неблагоприятного исхода [25; 38; 49; 55].

Максимальный риск повторного кровоизлияния в острейшем периоде заболевания, а общая частота достигает 15-20% [10; 49]. Поэтому раннее выявление аневризмы сосудов ГМ и операции по ее окклюзии являются первоочередными мероприятиями при лечении пациентов с САК [20; 25; 29].

1.2 Церебральный ангиоспазм

В процессе анализа, причин неблагоприятных исходов, была определена ведущая роль церебрального ангиоспазма (Таблица 2) [22; 52]. ЦА в 7,2% случаев

являлся причиной летального исхода, а в 6,3% приводил к формированию стойкого когнитивного и неврологического дефицита [6; 8; 21]. Спазм сосудов ГМ - вариант развития синдрома острой церебральной недостаточности (ОЦН) на фоне диффузного нарушения мозгового кровообращения, вызванного повышением сопротивления кровотоку в пиально-капиллярном отделе сосудов головного мозга. Церебральный ангиоспазм возникает из-за воздействия оксигемоглобина на сосудистую стенку [22; 23].

Таблица 2 - Причины неблагоприятных исходов при САК [21]

Общее количество

Причины Летальность Инвалидизация неблагоприятных

(%) (%) исходов в %

Прямое воздействие 7.0 3.6 10.6

крови

Церебральный 7,2 6.3 13.5

ангиоспазм

Повторное 6.7 0.8 7.5

кровоизлияние

Острая гидроцефалия 0.3 1.4 1.7

Другие осложнения 1.3 1.0 2.3

Хирургические 1.7 2.3 4.0

осложнения

Осложнения 0.7 0.1 0.8

лечения

Оксигемоглобин стимулирует секрецию эндотелина-1, мощного сосудосуживающего средства, ингибирует вазодилатационные эффекты оксида азота, потенцируя структурные изменения в стенке сосуда [23; 40; 56].

Морфологически при исследовании спазмированного сосуда можно выявить такие изменения, как отек и десквамация эндотелия, сокращение гладкомышечных клеток с последующим их некрозом и заместительным склерозом [6; 11; 23]. Церебральный ангиоспазм - наиболее распространенное осложнение САК встречается от 70 до 100% случаев [10; 20; 22; 33].

У 30% пациентов с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием развивается симптомный ЦА [10; 11]. Церебральный ангиоспазм возникает в остром периоде САК и достигает максимума развития на 7-ые-14-ые сутки с регрессом симптоматики к 3-ей-4-ой неделе от кровоизлияния [6; 10; 12].

Церебральный ангиоспазм является причиной нарушения ПМС. Вследствие снижения церебральной перфузии образуется дефицит доставки кислорода и глюкозы (Рисунок 1).

АГОО2- артериальная разница по кислороду СМЯ02- уровень церебрального метаболизма кислорода СВБ- объемный мозговой кровоток

Рисунок 1 - Перфузионно-метаболическое сопряжение при церебральном

ангиоспазме

Своевременная диагностика ЦА основана на динамическом контроле неврологического статуса и оценке сознания в сочетании с использованием методик контроля церебрального кровообращения, внутричерепного давления (ВЧД) и метаболизма. Отрицательная динамика в общемозговой симптоматике, появление нового неврологического дефицита свидетельствуют о возникновении церебральных осложнений или формировании симптомного ЦА [5; 8; 29].

Самым доступным методом контроля церебральной гемодинамики является ультразвуковая транскраниальная допплерография (УзТКДГ), которая позволяет прикроватно в режиме реального времени провести оценку церебрального кровообращения, произвести расчет ВЧД, оценить резервы ауторегуляции [16]. Динамический контроль УзТКДГ позволяет прогнозировать тяжесть развивающегося ЦА до появления отсроченного неврологического дефицита. Быстрое увеличение линейной скорости кровотока (ЛСК), по данным УзТКДГ, являются маркером развития тяжелого ЦА [32].

Для изучения церебрального кровотока (ЦК) на микроциркуляторном уровне целесообразно проведение исследования церебральной перфузии с применением перфузионной компьютерной томографии (ПКТ). Методика основана на количественной оценке прохождения контрастного вещества за единицу времени по церебральным сосудам.

Нормальное среднее значение церебрального кровотока составляет 50-80 мл/100 г/мин, оно имеет зональное различие между белым и серым веществом головного мозга. Снижение церебральной перфузии ниже 20-25 мл/100 г/мин соответствует зоне ишемической «полутени». Необратимое нарушение метаболизма наступает при значениях церебрального кровотока ниже 10-15 мл/100 г/мин. [19; 32; 46]. Развитие необратимого ишемического повреждения ГМ зависит не только от количественных значений перфузии, но и от длительности олигемии [1; 40; 46]. Неивазивное измерение церебральной перфузии при ПКТ или МРТ исследованиях наиболее адаптированы к практическому использованию методики, но валидизации пока не прошли [19].

1.3 Осложнения субарахноидального кровоизлияния

САК часто сопровождается осложнениями, которые определяют результаты лечения и качество жизни пациентов [43; 48]. Все осложнения САК можно разделить на интракраниальные и экстрацеребральные, отдельно необходимо выделить нежелательные эффекты, связанные с оказанием медицинской помощи. Для каждого периода заболевания характерны специфические осложнения [20].

В острейшем периоде преобладают осложнения, связанные с повреждением ткани головного мозга в момент кровоизлияния.

Формирование внутримозговых гематом и вентрикулярное кровоизлияние приводят к быстрому повышению ВЧД со снижением перфузии и развитием церебральной ишемии [5; 7]. Повышение ВЧД более 20 мм рт. ст. встречается у 50% пациентов с САК и обусловлено начальным кровотечением, отеком головного мозга, внутримозговой гематомой (ВМГ) и гидроцефалией [36].

В подостром периоде ЦА и гидроцефалия нарушают ПМС, формируя клинику отсроченного неврологического дефицита [29]. Спазм сосудов ГМ является ответственным за отсроченное церебральное повреждение с развитием неврологического дефицита. Симптомный ЦА является причиной неблагоприятного исхода в 14% случаев [6; 10]. Церебральное повреждение, как правило, сопровождается системными нарушениями в результате нейроэндокринной дисфункции [42; 44; 50; 51]. Предполагается, что экстрацеребральные осложнения связаны с увеличением активности симпатической нервной системы и повышением уровня катехоламинов, натрийуретического пептида, активации ренин-ангиотензиновой системы и воспалительных цитокинов [18; 28; 44].

По разным данным, до 80% случаев у пациентов с САК регистрируются осложнения, которые увеличивают риск развития вторичного повреждения ГМ и отсроченного неврологического дефицита [50; 53].

В одном исследовании такие осложнения, как лихорадка, гипергликемия или анемия, встречались у 30-54% пациентов и были независимо связаны с неблагоприятным исходом заболевания [18].

Системный воспалительный ответ развивается в 1/3 случаев у пациентов с САК [33; 40; 56]. Частота развития церебрального ангиоспазма увеличивается в присутствии воспалительного синдрома, а цитокины в спинномозговой жидкости повышаются у пациентов с симптомным ЦА [6; 28; 33; 51].

САК может осложниться сердечной дисфункцией и отеком легких вследствие резкого роста концентрации катехоламинов [8; 15; 18; 28; 41; 42]. Это состояние носит название «транзиторной гиперадреналемии» и связано с раздражением диэнцефальной зоны в результате попадания крови на основание ГМ [44]. Активация гипоталамуса в остром периоде САК может привести к усилению центральной симпатической активности, вызывая гипердинамическое состояние сердечно-сосудистой системы [18; 23; 28; 50]. Сердечная дисфункция сопровождается преходящими изменениями на ЭКГ, повышением тропонина, обратимыми нарушениями сократимости миокарда, по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), гипотонией и снижением сердечного выброса [23].

Цереброкардиальный синдром, подтвержденный ультразвуковым исследованием сердца, сопровождает ОЦН в 30% случаев. По другим клиническим признакам, таким как изменения ЭКГ, аритмия, стрессовая крадиомиопатия, встречается в 55% [15; 42; 44; 50]. Тропонин I повышается примерно у 35% пациентов с САК, а нарушения ритма сердца встречается у 35% [10; 21; 54]. Недавний метаанализ показал, что нарушения сердечной деятельности по данным электрокардиографии и эхокардиографии, повышение уровня тропонина I связаны с риском развития церебральной ишемии и повышенным риском летального исхода после САК [15; 18; 36]. Кроме того, изменения на электрокардиограмме могут быть причиной несвоевременной диагностики САК и оказания нейрохирургической помощи, а также ошибочного проведения системного тромболизиса [18].

Цереброреспираторный синдром (ЦРС) при ОЦН встречается достаточно часто [8]. В разной степени выраженности легочные осложнения регистрируются до 80% случаев у пациентов с САК [42; 50; 53]. Нейрогенный отек легких обусловлен нарушением проницаемости альвеолярной мембраны и может развиваться изолированно или в сочетании с кардиальным повреждением [18; 28;

51].

В нескольких исследованиях было показано, что легочные осложнения были независимо связаны с продолжительностью ИТ и длительностью нахождения пациента в ОРИТ и являются наиболее распространенной экстрацеребральной причиной летальности [17; 50; 51; 54]. При ЦРС протективная ИВЛ и поддержание нормоволемии являются целями ИТ [17; 28].

При САК происходят нарушения электролитного состава крови и волемического статуса.

Гипонатриемия встречается в 10-34% пациентов, а гипокалиемия - у 50%, перенесших САК, и ухудшает их прогноз [8; 42; 54]. Все пациенты с САК продемонстрировали увеличение диуреза и повышенную экскрецию натрия с мочой [32; 50; 54].

1.4 Тактика ведения пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием

Современные направления интенсивной терапии САК предполагают поддержание жизненно важных функций организма и профилактику отсроченного неврологического дефицита, обусловленного вторичной церебральной ишемией [9]. Все пациенты с диагнозом субарахноидальное кровоизлияние должны госпитализироваться в ОРИТ для динамического контроля неврологического статуса, параметров гемодинамики и дыхания. После того, как диагноз САК был установлен, первоочередной задачей является выявление и облитерация церебральной аневризмы с целью профилактики рецидива кровоизлияния [1; 38; 49].

После окклюзии аневризмы ИТ направлена на предотвращение вторичного повреждения ГМ [28; 35]. Ранняя диагностика интракраниальных осложнений, церебрального ангиоспазма и своевременно проводимая терапия приводят к уменьшению показателей летальности и к улучшению функциональных исходов пациентов с САК [7; 8]. Динамический контроль уровня сознания и неврологического дефицита необходим для принятия решения о хирургической коррекции или проведения более активной тактики лечения (седация, ИВЛ, дегидратация, гипотермия).

В настоящее время для профилактики церебрального ангиоспазма используют антагонисты кальция, применение которых не влияет на тонус церебральных сосудов, но достоверно улучшает клинические исходы [34; 44; 53].

Инфузионная терапия направлена на коррекцию и поддержание нормоволемии [13; 36; 41].

При развитии симптомного церебрального ангиоспазма целесообразно использование индуцированной гипертензии для усиления ЦП. В случае нарушения ПМС, обусловленного затрудненной доставкой кислорода и глюкозы, применение седативной терапии и гипотермии позволят снизить энергетические потребности ГМ, а дальнейшее усиление седации позволяет обеспечить состояние метаболического покоя со снижением энергозатрат и сохранения жизнеспособности ткани мозга в зоне недостаточной перфузии головного мозга и в пенумбре.

Проведение респираторной поддержки с превентивной изоляцией дыхательных путей позволяет предупредить аспирацию и гипоксическое повреждение ГМ.

В случае неэффективности проводимого лечения, при развитии спазма, осложненного мультифокальной церебральной ишемией с отеком головного мозга и выраженной внутричерепной гипертензией, наряду с проведением дегидратационной терапии, аппаратной гипотермии, как крайняя степень агрессивности лечения показана декомпрессивная трепанация черепа.

Терапевтические стратегии при нетравматическом САК направлены на обеспечение гомеостаза, профилактику и лечение осложнений как самого заболевания, так и осложнений ИТ. Целью интенсивной терапии является контроль показателей гемодинамики в пределах физиологических значений для предупреждения вторичной ишемии ГМ и реперфузионных осложнений. Важное значение имеет контроль электролитного состава крови, гидробаланса, а инфузионная терапия направлена на коррекцию дефицита ОЦК и электролитных нарушений.

1.5 Гипердинамическая 3-Н терапия

Отсроченная церебральная ишемия остается важной причиной неблагоприятных исходов САК [10; 18]. Для ее профилактики и лечения в течение длительного времени проводилась гипердинамическая 3-Н терапия, которая подразумевала использование индуцированной гипертензии, гемодилюции и гиперволемии [45]. Гипердинамическая терапия была призвана улучшить перфузию в зоне пенумбры и уменьшить расширение зоны ишемического некроза [31]. Основная концепция 3-Н терапии базируется на реализации эффектов, описываемых в законе гидродинамики Хагена-Пуазейля, согласно которому ток жидкости при ламинарном течении прямо пропорционален произведению градиента давления на единицу длины сосуда в четвертой степени радиуса сосуда и обратно пропорционален вязкости крови, что представлено в формуле (1). Q=DPpr4/8Lh (1), где Q - кровоток, DP - градиент давления, г - радиус сосуда, L - длина сосуда, h - вязкость крови.

Был сделан вывод, что для увеличения ЦП необходимо увеличить давление в проксимальном отделе, увеличить радиус сосуда и снизить вязкость крови. Чем

меньше диаметр сосуда, тем выше скорость кровотока в нем, тем хуже обменные процессы в капиллярном русле. 3-Н терапия направлена на физическое увеличение просвета сосуда, снижение скорости кровотока, чтобы тем самым улучшить условия для обменных процессов. Казалось бы, чисто физический подход полностью объясняет применение 3-Н терапии, но не соответствует условиям кровотока в сосудистом русле. Не приняты во внимание факты изменения типа кровотока, при увеличении градиента давления при спазме, повышении ЛСК; ток крови становится турбулентным. При снижении вязкости крови за счет гемодилюции снижается качественный состав крови, что также негативно сказывается ПМС.

Применяемая в течение длительного времени 3-Н терапия была призвана усилить ЦП за счет улучшения реологических свойств крови, объемной вазодилятации и повышения артериального давления [42].

Но при проведении гипердинамической терапии и попытках достижения критериев эффективности, обозначенных в таблице 3, часто осложнения развивались раньше, чем достигались целевые показатели. Особенно остро данная проблема возникала у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и нарушенной функцией внешнего дыхания [31; 37].

Таблица 3 - Критерии проводимой 3-Н терапии [50]

Параметры Интервалы измерений

Давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) 18-20 мм рт. ст.

Систолическое АД До 200-220 мм рт. ст.

Среднее АД до 150 мм рт. ст.

ЦВД 12-14 мм рт. ст.

Сердечный выброс > 3,5 л/мин

Гематокрит (Н) 30-34%

Гемоглобин > 100 гр./л

По мере накопления опыта проведения 3-Н терапии появляется все больше данных об осложнениях проводимого лечения. Опубликованы работы, которые говорят об отсутствии ожидаемого эффекта гипердинамической терапии и указывают на высокий риск развития осложнений [26; 45]. Все больше исследований не предоставляют достоверных доказательств положительного эффекта 3-Н терапии на церебральный кровоток у больных с САК [32; 41]. При оценке влияния компонентов 3-Н терапии на ЦП исследователи отметили, что положительное влияние имеет индуцированная гипертензия, в то время как гиперволемия незначительно влияет на региональный кровоток и ухудшает тканевую церебральную оксигенацию, повышает риск развития экстрацеребральных осложнений [23; 31; 37; 42]. Неконтролируемые исследования показали, что индуцированная гипертензия более эффективна в повышении церебральной перфузии, чем гемодилюция или гиперволемия [1; 26; 42]. Особенно сложно было достичь целевых критериев гиперволемии (табл. 3).

Гиперволемическая терапия приводит к ежедневному увеличению кумулятивного эффекта инфузионной терапии, усилению давления наполнения в камерах сердца и потребления жидкости, но не увеличивает церебральный кровоток и перфузию по сравнению с нормоволемией [31; 37; 50]. Анализ осложнений показал, что нарушения оксигенации встречалось чаще при осложненном симптомным ангиоспазмом течением САК. Предполагается, что для лечения вазоспазма применялась 3-Н терапия, и, помимо проявлений ЦРС, имели место осложнения гиперволемии, которая увеличивает частоту легочного повреждения при САК [45]. Механизм осложнений обусловлен перегрузкой сосудистого русла жидкостью, повышением давления в малом круге кровообращения и камерах сердца.

В нескольких исследованиях было показано, что легочные осложнения увеличивают продолжительность ИТ, длительность госпитализации и частоту неблагоприятных исходов [50; 55].

В рекомендациях АНАМ^А 2012 года по лечению САК отношение к гиперволемии изменилось из-за риска развития осложнений, которые часто

являются причиной увеличения длительности лечения, ИВЛ, продолжительности и глубины седации и увеличивают риск развития неблагоприятного исхода [35].

Не выявлено доказанной эффективности 3-Н терапии на клинические исходы, в то время как ее применение связано с повышенным риском осложнений и увеличением расходов на лечение [23; 31; 32].

Хотя 3-Н терапия получила широкое признание, ее эффективность и конкретная роль в лечении острой фазы САК остается неопределенной. Кроме того, гипердинамическая терапия может являться причиной легочного повреждения, ишемии миокарда, гипонатриемии, почечного медуллярного некроза, дилюционных электролитных нарушений и анемии, отека головного мозга, формирования интракраниальных гематом [45].

1.6 Осложнения гипердинамической терапии

Каждый из компонентов 3-Н терапии имеет свои осложнения и ограничения использования, а их одновременное применение усиливает риск побочных эффектов. Осложнения гиперволемии со стороны сердечно-сосудистой системы провоцируют нарушения ритма, перегрузку большого и малого круга кровообращения, нарушения венозного оттока и развитие синдрома капиллярной утечки. Со стороны дыхательной системы отмечается увеличение внелегочной воды с развитием легочного повреждения, что приводит к нарушению газообмена и гипоксемии [37; 50]. Со стороны головного мозга - гидростатический отек, который развивается на фоне нарушенной ауторегуляции и нарушенного венозного оттока, провоцирует ВЧГ со снижением ЦПД [5; 31]. Кроме того, препараты, используемые при проведении гиперволемии (крахмалы, декстраны, желатины), могут в разной степени выраженности являться причиной нарушения гемостаза, вызывать повреждение эндотелия сосудов, почечную дисфункцию. Для гемодилюции характерны нарушения гемостаза с развитием коагулопатии, что способствует образованию внутримозговых и оболочечных гематом. Гемодилюция для улучшения текучести крови предполагает снижение гемоглобина и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рудник Евгений Николаевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Влияние церебрального перфузионного давления и сердечного выброса на оксигенацию и метаболизм головного мозга / Ю. В. Титова, С. С. Петриков, А. А. Солодов [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2013. -№ 4. - С. 54-59.

2. Внутричерепная гипертензия у больных с внутричерепными кровоизлияниями. Диагностика и лечение / В. В. Крылов, С. С. Петриков, А. А. Солодов [и др.] // Неотложная медицинская помощь. - 2012. - № 4. - С. 44-50.

3. Выбор сроков открытого хирургического лечения больных с разрывом церебральных аневризм, осложненных массивным базальным субарахноидальным кровоизлиянием (Fisher 3) / В. В. Крылов, В. Г. Дарьин, Т.

A. Шатохин [и др.] // Нейрохирургия. - 2015. - № 3. - С. 11-17.

4. Крылов, В. В. Лекции по нейрореанимации / В. В. Крылов, С. С. Петриков, А. А. Белкин. - М. : Медицина, 2009. - 189 с.

5. Крылов, В. В. Нейрореанимация: практическое руководство / В. В. Крылов, С. С. Петриков. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2010. - 173 с.

6. Крылов, В. В. Патогенез сосудистого спазма и ишемии головного мозга при нетравматическом субарахноидальном кровоизлиянии вследствие разрыва церебральных аневризм / В. В. Крылов, А. А. Калинкин, С. С. Петриков // Неврологический журнал. - 2014.- Т. 19, - № 5. - С. 4-12.

7. Крылов, В. В. Факторы риска хирургического лечения больных с разрывом аневризм переднего отдела артериального круга большого мозга / В.

B. Крылов, А. В. Природов, В. Г. Дашьян // Российский нейрохирургический журнал имени проф. А. Л. Поленова. - 2014. - Т. VI, № 2. - С. 5-15.

8. Куксова, Н. С. Оценка функционального состояния головного мозга при нетравматическом субарахноидальном кровоизлиянии. Часть I. Сосудистый спазм, ишемия мозга и электрическая активность / Н. С.

Куксова, Л. Т. Хамидова, Е. Ю. Трофимова // Нейрохирургия. - 2011. - № 3.

- С. 34-42.

9. Мешкова, К. С. Современные подходы к диагностике и лечению субарахноидального кровоизлияния / К. С. Мешкова, Л. В. Стаховская // Consilium Medicum. - 2012. - № 9. - С. 5-12.

10. Принципы интенсивной терапии больных с субарахноидальным кровоизлиянием вследствие разрыва аневризм головного мозга / В. В. Крылов, С. С. Петриков, А. А. Солодов [и др.] // Неотложная медицинская помощь. -2013. - № 4. - С. 48-52.

11. Проведение интенсивной терапии у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием нетравматического генеза: пособие для врачей // Рекомендации по интенсивной терапии у пациентов с нейрохирургической патологией / под ред. И. А Савина, М. С. Фокина, Ю. А. Лубнина. - Москва : НИИ нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко РАМН, ООО «ИПК "Индиго"».

- 2014. - С. 172-192.

12. Рейхерт, Л. И. Церебральный ангиоспазм и его влияние на исходы лечения больных с аневризматическим субарахноидальным кровоизлиянием / Л. И. Рейхерт, Е. С. Остапчук, В. Г. Скорикова // Медицинская наука и образование Урала. - 2014. - Т. 15, № 2 (78). - С. 64-68.

13. Роль многокомпонентного нейромониторинга в определении тактики интенсивной терапии больной с субарахноидальным кровоизлиянием вследствие разрыва артериальной аневризмы головного мозга / С. С. Петриков, А. А. Солодов, Х. Т. Гусейнова [и др.] // Анестезиология и реаниматология. -2009. - № 3. - С. 61-63.

14. Селективная химическая ангиопластика в лечении церебрального вазоспазма при разрыве мешотчатой аневризмы развилки передней мозговой артерии [Электронный ресурс] / А. В. Миронов, А. Н. Казанцев, Р. С. Тарасов [и др.] // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2017. -Т. 6. - № 1. - С. 141-147. - Doi: 10.17802/2306-1278-2017-1-141-147.

15. Цереброкардиальный синдром. Дифференциальная диагностика, лечебная тактика / А. А. Белкин, В. С. Громов, А. Л. Левит [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2012. - № 4. - С. 81-85.

16. Чеканова, О. В. Клинико-инструментальная диагностика церебрального ангиоспазма при аневризматическом субарахноидальном кровоизлиянии / О. В. Чеканова, А. С. Шершевер // Уральский медицинский журнал. - 2010. - № 3 (68). - С. 151-156.

17. Шпанер, Р. Я. Респираторная поддержка больных в остром периоде субарахноидального кровоизлияния / Р. Я. Шпанер // Вестник современной клинической медицины. - 2015. - Т. 8. - № 4. - С. 68-73.

18. Benninger, F. Subarachnoid hemorrhage mimicking myocardial infarction [Electronic resource] / F. Benninger, G. Raphaeli. I. Steiner // Journal of Clinical Neuroscience. - 2015. - Vol. 22. - № 12. - P. 1981-1982. - Doi: 10.1016/j.jocn.2015.05.031.

19. Comparison of CT perfusion and digital subtraction angiography in the evaluation of delayed cerebral ischemia [Electronic resource] / R. P. Killeen, A. I. Mushlin, C. E. Johnson [et al.] // Acad. Radiol. - 2011. - Vol. 18. - № 9. - P. 10941100. - Doi: 10.1016/j.acra.2011.04.004.

20. Complications and follow up of subarachnoid hemorrhages [Electronic resource] / F. Daniere, G. Gascou, N. Menjot de Champfleur [et al.] // Diagnostic and Interventional Imaging. - 2015. - Vol. 96. - № 7/8. - P. 677-686. - Doi: 10.1016/j.diii.2015.05.006.

21. Critical care management of patients following aneurysmal subarachnoid hemorrhage: recommendations from the Neurocritical Care Society's Multidisciplinary Consensus Conference [Electronic resource] / M. N. Diringer, T. P. Bleck, J. C. Hemphill III [et al.] // Neurocrit. Care. - 2011. Vol. 15. - №2. -P. 211-240. - Doi: 10.1007/s12028-011-9605-9.

22. Delayed Cerebral Ischaemia Prevention and Treatment After Aneurysmal Subarachnoid Haemorrhage / M. Veldeman, A. Höllig, H. Clusmann [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2016. - Vol. 117. - № 1.- P. 17-40. - Doi: 10.1093/bja/aew095.

23. Diringer, M. N. Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: Strategies for Preventing Vasospasm in the Intensive Care Unit [Electronic resource] / M. N. Diringer // Semin. Respir. Crit. Care. Med. - 2017 - Vol. 2, - № 06. - P. 760-767. -Doi: 10.1055/s-0037-1607990.

24. Documentation of Improved Outcomes for Intracranial Aneurysm Management Over a 15-Year Interval [Electronic resource] / M. H. Chua, C. J. Griessenauer, C. J. Stapleton [et al.] // Stroke.- 2016. - Vol. 47. - № 3. -P. 708-712. -Doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011959.

25. Early rebleeding in patients with subarachnoid haemorrhage under intensive blood pressure management [Electronic resource] / M. Oheda, J. Inamasu, S. Moriya [et el.] // J. Clin. Neurosci. - 2015. -Vol. 22, - № 8. - P. 1338-1342. -Doi: org/10.1016/j.jocn.2015.02.024.

26. Effect of different components of triple-H therapy on cerebral perfusion in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage: a systematic review [Electronic resource] / J. W. Dankbaar, A. J. Slooter, G. J. Rinkel, I. C. Schaaf [et al.] // Crit. Care. - 2010. - Vol. 14. - № 1. - P. 23. -Doi: 10.1186/cc8886.

27. Effects of Fluid Treatment With Hydroxyethyl Starch on Renal Function in Patients With Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage [Electronic resource] /E. Kunze, C. Stetter, N. Willner [et al.] // Neurosurg. Anesthesiol. - 2016.-Vol. 28. - № 3. - P. 187-194. - Doi: 10.1097/ANA.0000000000000205.PMID: 26147464.

28. Etminan, N. Management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage [Electronic resource] / N. Etminan, R. L. Macdonald // Handbook of Clinical Neurology. - 2017. - Vol. 140. - P. 195-228. - Doi: 10.1016/b978-0-444-63600-3.00012-x.

29. European Stroke Organization Guidelines for the Management of Intracranial Aneurysms and Subarachnoid Hemorrhage [Electronic resource] /

T. Steiner, S. Juvela, A. Unterberg [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2013. -Vol. 35. -№ 2. - P. 93-112. - Doi: 10.1159/000346087.

30. Flow Diversion for Intracranial Aneurysm Management: A New Standard of Care / F. Al-Mufti, K. Amuluru, C. D. Gandhi, C. J. Prestigiacomo // Neurotherapeutics. - 2016. - Vol. 13. - № 3. - P. 582-589. - Doi: 10.1007/s13311-016-0436-4.

31. Fluid therapy in neurointensive care patients: ESICM consensus and clinical practice recommendations [Electronic resource] / M. Oddo, D. Poole, R. Helbok [et al.] // Intensive Care Med. - 2018. - Vol. 44. - № 4. - P. 449-463. -Doi: org/10.1007/s00134-018-5086-z.

32. Francoeur, C. L. Management of delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage [Electronic resource] / C. L. Francoeur, F. A. Mayer // Critical Care. - 2016.

- Vol. 20. - № 1. - P. 277. - Doi: 10.1186/s13054-016-1447-6.

33. Grasso, G. Management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: State of the art and future perspectives [Electronic resource] / G. Grasso, C. Alafaci, R. L. Macdonald // Surg. Neurol. Int. - 2017. - Vol. 8. - № 11. - Doi: 10.4103/2152-7806.198738.

34. Green, D. M. ICU Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage [Electronic resource] / D. M. Green, J. D. Burns, C. M. DeFusco // J. Intensive Care Med. - 2013.- Vol. 28. - № 6. - P. 341-354. - Doi: 10.1177/0885066611434100.

35. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association [Electronic resource] / E. S. Connolly, A. A. Rabinstein, J. R. Carhuapoma [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol. 43. - № 6. -P. 1711-1737. - Doi: 10.1161/STR.0b013e3182587839.

36. Impact of cardiac complications on outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a metaanalysis [Electronic resource] / I. A. van der Bilt, D. Hasan, W. P. Vandertop [et al.] // Neurology. - 2009. -Vol. 72, № 7. - P. 635-642.

- Doi: 10.1212/01.wnl.0000342471.07290.07.

37. Impact of restrictive fluid protocol on hypoxemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage [Electronic resource] / C. M. Drevet, N. Opprecht, A. Nadji [et al.] // Crit. Care. - 2017. - Vol. 42. - P. 152-156. - Doi: 10.1016/j.jcrc.2017.07.031.

38. Lawton, M. T. Subarachnoid Hemorrhage [Electronic resource] / M. T. Lawton, G. E. Vates // N. Engl. J. Med. - 2017. - Vol. 377. - № 3. - P. 257-266. -Doi: 10.1056/NEJMcp1605827.

39. Loan, J. JM. Medically induced hypertension, hypervolemia and haemodilution for the treatment and prophylaxis of vasospasm following aneurysmal subarachnoid haemorrhage: systematic review [Electronic resource] / J. JM. Loan, A. N. Wiggins, P. M. Brennan // Br J Neurosurg. - 2018. -Vol. 32. - № 2. -P. 157-164. - Doi: 10.1080/02688697.2018.1426720.

40. Macdonald, R. L. Delayed neurological deterioration after subarachnoid haemorrhage [Electronic resource] / R. L. Macdonald // Nature Reviews Neurology.-Vol. 10. - № 1. - P. 44-58. - Doi:10.1038/nrneurol.2013.246.

41. Macdonald, R. L. Spontaneous subarachnoid haemorrhage / R. L. Macdonald, T. A. Schwiezer // The Lancet. - 2017. - 389 (10069). - P. 655-666. -Doi: 10.1016/s0140-6736(16)30668-7.

42. Okazaki, T. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage: intensive care for improving neurological outcome [Electronic resource] / T. Okazaki, Y. Kuroda // J. Intensive Care. - 2018. - Vol. 6. - P. 28. - Doi: 10.1186/s40560-018-0297-5.

43. Outcomes of spontaneous subarachnoid hemorrhage (SAH) in neurocritical care unit: a multicenter study [Electronic resource] / D. I. Posadilla, M. G. Escapa, J. G. Robledo [et al.] // Intensive Care Medicine Experimental. - 2015. - Vol. 3 (Suppl 1). - Doi: 10.1186/2197-425X-3-S1-A773.

44. Plasma Catecholamine Profile of Subarachnoid Hemorrhage Patients with Neurogenic Cardiomyopathy [Electronic resource] / M. Moussouttas, E. Mearns, A. Walters, M. DeCaro // Cerebrovasc. Dis. Extra. - 2015. - Vol. 5. - № 2. - P. 5767. - Doi: 10.1159/000431155.

45. Poor outcome is associated with less negative fluid balance in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage treated with prophylactic vasopressor-induced hypertension [Electronic resource] / Y. Sakr, P. Dunisch, C. Santos [et al.] // Ann. Intensive Care. - 2016. - Vol. 6. - № 1. - P. 6-25. - Doi: 10.1186/s13613-016-0128-6.

46. Relationship Between Angiographic Vasospasm and Regional Hypoperfusion in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage [Electronic resource] / R. Dhar, M. T. Scalfani, S. Blackburn [et al.] // Stroke. - 2012. -Vol. 43. - № 7. -P. 1788-1794. - Doi: 10.1161/STROKEAHA.111.646836.

47. Sensitivity of early brain computed tomography to exclude aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review and meta-analysis [Electronic resource] / N. M. Dubosh, M. F. Bellolio, A. A. Rabinstein, J. A. Edlow / /Stroke. -2016. - Vol. 47. - № 03. - P. 750-755. - Doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011386.

48. Subarachnoid hemorrhage: who dies, and why? / H. Lantigua, S. Ortega-Gutierrez, J. M. Schmidt [et al.] // Critical Care. - 2015. - Vol. 19. - № 1. - P. 309. -Doi: 10.1186/s13054-015-1036-0.

49. Tang, C. Risk Factors for Re-bleeding of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: Systemic Review and Meta Analysis [Electronic resource] / C. Tang, T. S. Zhang, L. F. Zhou // PLoS One - 2014 - Vol. 9. - № 6. - e 99536. - Doi: 10.1371/journal.pone.0099536.

50. The Harmful Effects of Subarachnoid Hemorrhage on Extracerebral Organs [Electronic resource] / S. Chen, Q. Li, H. Wu [et al.] // Biomed. Res. Int. -2014. - Vol. 2014.- Article ID 858496.- P. 12. - Doi: 10.1155/2014/858496.Published 7 July 2014.

51. The HMGB1-RAGE Inflammatory Pathway: Implications for Brain Injury Induced Pulmonary Dysfunction / D. J. Weber, Y. M. Allette, D. S. Wilkes, F. A. White // Antioxidants & Redox Signaling. - 2015.- Vol. 23. - № 17.-P. 1316-1328. - Doi: 10.1089/ars.2015.6299/.

52. The Use of Milrinone in Patients with Delayed Cerebral Ischemia Following Subarachnoid Hemorrhage: A Systematic Review [Electronic resource] /

M. Lannes, F. Zeiler, C. Guichon, C. Teitelbaum // Neurol. Sci. - 2017. - Vol. 44. -№ 2. - P. 152-160. - Doi: 10.1017/cjn.2016.316.

53. Wartenberg, K. E. Medical complications after subarachnoid hemorrhage / K. E. Wartenberg, S. A. Mayer // Neurosurg. Clin. N. Am. - 2010. - Vol. 21. - №№ 2. -P. 325-338. - Doi: 10.1016/j.nec.2009.10.012.

54. Wartenberg, K. E. Update on the Management of Subarachnoid Hemorrhage / K. E. Wartenberg // Future Neurology. - 2013. - Vol. 8. - № 2. -P. 205-224. - Doi: org/10.2217/fnl.13.2

55. Who is Likely to Present in Poor Neurologic Condition After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage? Risk Factors and Implications for Treatment / M. H. Chua, C. J. Griessenauer, A. J. Thomas, C. S. Ogilvy // World Neurosurgery. -2016. - Vol. 92. - P. 113-119. - Doi: 10.1016/j.wneu.2016.04.123.

56. Zazulia, A. A. Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: Strategies for Preventing Vasospasm in the Intensive Care Unit / A. Zazulia, M. Diringer // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. - 2017. - Vol. 38. - № 06. -P. 760-767. - Doi: 10.1055/s-0037-1607990.