Сравнительный фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии внебольничной пневмонии с использованием фторхинолонов (левофлоксацин, ципрофлоксацин), макролидов (кларитромицин) и цефалоспоринов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Мухина, Мария Александровна

• Мухина, Мария Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мухина, Мария Александровна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературных данных

1.1. Эпидемиология внебольничной пневмонии

1.2. Современная этиологическая структура 15 внебольничной пневмонии.

1.3. Проблема резистентности основных возбудителей 18 внебольничной пневмонии к антибиотикам

1.3.1. Устойчивость пневмококка к антибиотикам

1.3.2. Устойчивость гемофильной палочки к антибиотикам

1.3.3. Устойчивость других возбудителей внебольничной 22 пневмонии к антибиотикам

1.3.3. Проблемы резистентности возбудителей внебольничной пневмонии к антибиотикам в России

1.4. Тактика ведения пациентов с внебольничной 24 пневмонией

1.4.1. Решение вопроса о месте лечения

1.4.2. Объем обследования пациентов с внебольничной 21 пневмонией

1.4.3. Эмпирическая антибиотикотерапия внебольничной 29 пневмонии

1.4.4. Место цефуроксима/цефуроксима аксетила при лечении 31 внебольничной пневмонии

1.4.5. Место кларитромицина при лечении внебольничной 31 пневмонии

1.4.6. Место ципрофлоксацина и левофлоксацина при лечении 33 внебольничной пневмонии

1.4.7. Фармакоэкономические аспекты лечения внеболъничной 36 пневмонии

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Дизайн и протокол исследования

2.3. Оценка эффективности и безопасности терапии

2.4. Микробиологическая диагностика

2.5. Фармакоэкономический анализ

2.6. Методы обработки результатов

Глава 3. Результаты 57 3.1. Сравнительная клиническая эффективность левофлоксацина и кларитромицина перорально и ципрофлоксацина и цефуроксима/цефуроксима аксетила в ступенчатом режиме при лечении внебольничной пневмонии

3.2. Сравнительная бактериологическая эффективность левофлоксацина и кларитромицина перорально и ципрофлоксацина и цефуроксима/цефуроксима аксетила в ступенчатом режиме при лечении внебольничной пневмонии

3.3. Безопасность и переносимость терапии

3.4. Фармакоэкономическое исследование

Глава 4. Обсуждение 76 Выводы 87 Практические рекомендации 88 Библиография 90 Приложение

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД (САД) — (систолическое) артериальное давление

ВП - внебольничная пневмония в/м, в/в - внутримышечно, внутривенно

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИФА - иммуноферментный анализ

КОЕ - колонии образующие единицы

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ОИТ - отделение интенсивной терапии

ОМС - обязательное медицинское страхование

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РАГА - реакция агрегат-гемагглютинации

РИФ - реакция иммунофлюоресценции

РПГА - реакция пассивной гемагглютинации

РСК - реакция связывания комплемента

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧДЦ, ЧСС - частота дыхательных движений, частота сердечных сокращений

МПК - минимальная подавляющая концентрация

ИНДП - инфекция нижних дыхательных путей

ЭКГ - электрокардиография

С. pneumoniae - Chlamydia pneumoniae

Е. coli - Escherichia coli

E. faecalis - Enterococcus faecalis

H. influenzae - Haemophilus influenzae

К. pneumoniae - Klebsiella pneumoniae L. pneumiphila - Legionella pneumophila M. catarrhalis - Moraxella catarrhalis P. aeruginosa - Pseudomonas aeruginosa S. pneumoniae - Streptococcus pneumoniae S. aureus - Staphylococcus aureus S. haemoliticus - Streptococcus haemoliticus S. viridans - Streptococcus viridans t - температура тела

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительный фармакоэкономический анализ антибактериальной терапии внебольничной пневмонии с использованием фторхинолонов (левофлоксацин, ципрофлоксацин), макролидов (кларитромицин) и цефалоспоринов»

Пневмония по-прежнему остается одним из наиболее распространенных заболеваний человека с серьезным прогнозом и часто требует госпитализации, что обуславливает экономическое бремя данной патологии в общей структуре экономики здравоохранения [2,17,39,40,93].

В связи с высоким медико-социальным значением внебольничной пневмонии представляется чрезвычайно актуальной разработка оптимальных подходов к рациональной антибактериальной терапии.

Современный этиологический спектр внебольничной пневмонии имеет четкие особенности в зависимости от возраста пациента, наличия сопутствующей патологии и тяжести течения заболевания. Несмотря на наличие в арсенале врача большого количества антибактериальных препаратов разных классов, в последние годы наблюдается отчетливая тенденция к увеличению смертности от пневмонии во всех странах мира. Общая летальность при пневмонии составляет около 20-30 случаев на 100 тыс. пациентов в год. Смертность среди амбулаторных больных с низкой степенью риска не превышает 1%. Однако, у госпитализированных больных смертность составляет от 14% до 40% (у критических больных) [54,58,61,66,70,93,102]. Причина может быть связана, прежде всего, с ростом резистентности основных возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей к традиционным антибактериальным препаратам. Этим объясняется интерес клиницистов к новым антибактериальным средствам с меньшим уровнем резистентности бактерий [25,73,135,153,156].

Проблема антибиотикорезистентности основных возбудителей внебольничной пневмонии, к антибиотикам в России пока не столь насущна, как за рубежом [13,25-27,35,36,38,117]. Однако следует помнить, что резистентность штаммов может широко варьировать в различных российских регионах и даже стационарах одного населенного пункта.

Антибактериальная терапия пневмоний, в подавляющем большинстве случаев, эмпирическая и требует назначения препаратов, активных в отношении пневмококка, который остается основным возбудителем внебольничной пневмонии, внутриклеточных возбудителей, приобретающих все большее значение у лиц молодого и среднего возраста. Кроме того, при наличии у пациентов сопутствующих заболеваний и в пожилом возрасте необходимо учитывать активность препаратов в отношении золотистого стафилококка и грамотрицательных патогенов. С целью оптимизации антибактериальной терапии появились национальные и международные руководства по лечению внебольничной пневмонии [21,34,43,58,60,67,68,103,120,121,123]. В настоящее время в качестве основных препаратов стартовой терапии внебольничной пневмонии рекомендуются:

• аминопенициллины

• «защищенные» аминопенициллины

• цефалоспорины II-III поколения

• макролиды

• фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин, «респираторные» фторхинолоны).

Окончательно доказанным преимуществом и универсальностью ни один из представителей этих антибиотиков не обладает. Так, например, беталактамные антибиотики неэффективны при атипичных пневмониях. Эритромицин проявляют низкую природную активность в отношении гемофильной палочки. «Ранние» фторхинолоны обладают низкой природной антипневмококковой активностью [4].

В вязи с выше изложенным, «респираторные» фторхинолоны имеют некоторое превосходство при лечении внебольничной пневмонии и обладают: высокой антипневмококковой активностью, даже в отношении беталактамоустойчивых и макролидоустойчивых штаммов; незначительным уровнем резистентности основных респираторных возбудителей; высокой активностью в отношении атипичных возбудителей; оптимальными фармакокинетическими свойствами и возможностью использования в режиме ступенчатой терапии; хорошей переносимостью; [18,30,47,48,60,64,76,115,121,158]

В связи с высокой стоимостью антибиотикотерапии, особенно в стационарных условиях, в последние годы активно обсуждаются схемы лечения, а также антибактериальные препараты, отличающиеся как высокой клинико-бактериологической эффективностью, так и экономической рентабельностью. В настоящее время применяются различные подходы к оптимизации стоимости антибактериальной терапии: использование ступенчатой терапии; применение оральных форм антибиотиков; использование генериков; применение новых дорогостоящих, но более эффективных препаратов; некоторые административно-организационные мероприятия; [5,12,16,26,44,92,122]

К настоящему времени не было проведено комплексного клинико-бактериологического и экономического сравнения официально рекомендованных антибиотиков основных классов («ранних» и «новых» фторхинолонов, макролидов, беталактамов) в разных экономичных режимах для лечения нетяжелой ВП в стационаре.

В связи с выше изложенным целью нашего исследования явилась сравнительная фармакоэкономическая оценка использования фторхинолонов (левофлоксацина и ципрофлоксацина), макролида (кларитромицина) и цефалоспоринов (цефуроксима/цефуроксима аксетила) при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

Задачи исследования:

1. Сравнить клиническую эффективность левофлоксацина (Таваник, Aventis) и кларитромицина (Фромилид, KRKA) перорально, ципрофлоксацина (Ципринол, KRKA) и цефуроксима/цефуроксима аксетила (Аксетин, Medochemie ltd, Зиннат Glaxo Smith Kline) в ступенчатом режиме при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

2. Сравнить бактериологическую эффективность левофлоксацина, кларитромицина, ципрофлоксацина и цефуроксима/цефуроксима аксетила в выше указанных режимах при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

4. Сравнить безопасность и переносимость терапии левофлоксацина, кларитромицина, ципрофлоксацина и цефуроксима/цефуроксима аксетила в выше указанных режимах при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

5. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ терапии различных схем антибиотикотерапии нетяжелой внебольничной пневмонии.

Научная новизна работы.

В представленном исследовании впервые проведено проспективное комплексное клинико-бактериологическое и экономическое рандомизированное сравнительное исследование основных рекомендованных антибиотиков различных классов («нового» и «старого» фторхинолонов левофлоксацина и ципрофлоксацина, представителей группы беталактамов цефуроксима/цефуроксима аксетила и «антигемофильного» макролида кларитромицина) для эмпирического лечения нетяжелой внебольничной пневмонии в условиях стационара.

В исследовании впервые одновременно использовались различные подходы к повышению экономической приемлемости антибактериальной терапии, индивидуальные для каждого препарата (ступенчатая терапия, пероральная терапия, терапия генериками).

В исследовании проведен анализ риска неблагоприятного исхода пневмонии с использованием прогностической шкалы PORT с определением PSSI (Pneumonia Severity Scoring Index) [92], который показал, что большинство пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией, госпитализированных в отделение общего профиля, имеют невысокий риск неблагоприятного исхода и могут лечиться амбулаторно при условии назначения эффективного антибактериального препарата и высокой комплаентности пациентов.

Полученные данные позволяют более грамотно и индивидуально подходить к выбору места лечения (амбулаторно или стационарно), антибактериального препарата и способа его назначения при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии, и, таким образом, оптимизировать клинико-экономические показатели проводимой терапии.

В исследовании было показано, что использование оптимальных режимов антибиотикотерапии с учетом известных фармакокинетических особенностей препаратов (высокая биодоступность, способность создавать высокие тканевые концентрации, длительный период полувыведения, наличие постантибиотического эффекта) у больных с нетяжелой внебольничной пневмонией высокоэффективно, безопасно и экономически целесообразно.

Результаты исследования обосновывают более широкое использование таблетированных антибиотиков и метод ступенчатой терапии при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии в стационаре.

Работа представляет научно-практический интерес в эпидемиологическом плане, поскольку дополняет локальную российскую статистику этиологической структуры и уровня резистентности респираторных патогенов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Мухина, Мария Александровна

ВЫВОДЫ i 1. Клиническая эффективность левофлоксацина и кларитромицина, примененных перорально, ципрофлоксацина и цефуроксима/цефуроксима аксетила, примененных в ступенчатом режиме, при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии высокая, достоверно выше при применении левофлоксацина в сравнении с цефуроксимом/цефуроксимом аксетилом; терапия левофлоксацином ( отличается более быстрым наступлением клинического эффекта;

2. Бактериологическая эффективность левофлоксацина и кларитромицина, примененных перорально, ципрофлоксацина и цефуроксима/цефуроксима аксетила, примененных в ступенчатом режиме, при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии высокая и достоверно не различается.

3. Левофлоксацин, кларитромицин, ципрофлоксацин и цефуроксим обладают благоприятным профилем переносимости при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии; не отмечено серьезных нежелательных явлений и изменений со стороны лабораторноинструментальных данных во всех группах;

4. По фармакоэкономическим показателям лечение нетяжелой

1 внебольничной пневмонии левофлоксацином наиболее приемлемо, экономия затрат при использовании «нового» фторхинолона наиболее значима в сравнении с «ранним» фторхинолоном ципрофлоксацином и достоверно с цефалоспорином II поколения цефуроксимом.

1 I I

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Широкое внедрение в практику прогностической шкалы PORT обеспечит грамотное решение вопроса о месте лечения пациента с внебольничной пневмонией (амбулаторно или стационарно), что позволит избежать ненужной госпитализации, а в случае необходимости стационарного лечения - шире использовать пероральную и ступенчатую антибиотикотерапию.

2. Монотерапия левофлоксацином и клэритромицином, назначенными перорально, является не только высокоэффективным и безопасным способом эмпирического лечения нетяжелой внебольничной пневмонии, но и экономически приемлемым решением, что подтверждает необходимость введения этих препаратов в формулярные списки антибиотиков.

3. Рекомендуемые режимы антибиотикотерапии: a. Левофлоксацин при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии рекомендуется применять в дозе 500 мг/сутки перорально однократно; b. Кларитромицин при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии рекомендуется применять в дозе 500 мг/сутки перорально двукратно; c. Возможно альтернативное эмпирическое использование ципрофлоксацина при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии в ступенчатом режиме (400-1000 мг/сут парентерально, далее 500 мг/сутки перорально двукратно) у пациентов с предположительно не пневмококковой этиологией заболевания или при подтвержденной чувствительности респираторного патогена; d. Эмпирическое применение цефуроксима/цефуроксима аксетила при лечении нетяжелой внебольничной пневмонии в ступенчатом режиме (750 мг трижды/сут парентерально, далее 500 мг/сутки перорально двукратно) возможно у пациентов с невысокой вероятностью внутриклеточных респираторных патогенов;

Продолжительность курса антибиотикотерапии необходимо определять индивидуально в соответствии с общепринятыми критериями;

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мухина, Мария Александровна, 2005 год

1. Авдеев С. Н., Чучалин А. Г. Тяжелая внебольничная пневмония. Рус. мед. журн., 2001; 9 (5): 177-81.;

2. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых. Учебно-методическое пособие для врачей. М.: РМ-Вести, 1998; 28 е.;

3. Белобородов В. Б. Антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции и проблема резистентности пневмококков. Инфекция и антимикробная терапия, 2000; том 2 №6, 168-172;

4. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. 2001; М.: Ремедиум, 2001.

5. Белоусов Ю. Б. Дженерики мифы и реалии. Remedium. 2003.№7/8:4-9

6. Буданов С. В., Васильев А. Н., Смирнова JI. Б. Первый «дыхательный фторхинолон» в терапии бактериальных инфекций. Принцип фармакодинамики и оптимизация режимов введения. Антибиотики и химиотерапия. 2001;46(7):38-46;

7. Верткин А. Л., Прохорович Е. А., Немизова Л. С., Алексанян Л. А., Шамуилова М. М. Оптимизация эмперической терапии внебольничной пневмонии у боьных пожилого и старческого возраста. РМЖ 2002, том 10, №16;

8. Грудинина С. А., Егоров А. М., Зубков М. М., Сидоренко С. В. Четырехлетнее исследование антибактериальной резистентности S. pneumoniae в Москве абстракт 331. ICMAS-KO 6, Bologna, Italy, Jan 23-26, 2002;

9. Дворецкий Л. И. Место макролидов в лечении обострения хронического бронхита. Consilium medium. Том 6, №10, 2004;

10. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств. (Под редакцией TR Beam Jr., DN Gilbert, CM Kunin). Смоленск: Амипресс. 1996.

11. Зуб ков М. Н., Стецюк О. У., Козлов R С., Страчунский JI. С. Этиология и микробиологическая диагностика внебольничных пневмоний. В кн.: Пневмония / Под ред. АГ. Чучалина, А. И. Синопальникова, Н. Е. Чернеховской.-М.: Экономика и информатика, 2002.;

12. Карпов О. И. Оригинальные препараты и копии макролидов: тенденции противостояния. Фарматека. 2004; №3/4:83-87;

13. Козлов R С., Кречикова О. И., Сивая О. В. и др. Антимикробная резистентность Streptococcus pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГАС-1) // КМАХ- 2002,- № 4.- С. 267-278.;

14. Козлов С. Н. Группа тетрациклинов // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. JT.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова.- М.: Боргес, 2002.- С. 84-85;.

15. Лукьянов С.В. Макролиды в терапии инфекций дыхательной системы. Клиническая фармакология макролидов. Consilium medium. Том 6, №10, 2004;

16. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении//Фарматека. 2003. №3. с 103-108;

17. Навашин С. М., Чучалин А. Г., Белоусов Ю. Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых. Учебно-методическое пособие для врачей. М.: РМ-Вести, 1998.;

18. А.В.Никитин, К.В.Литовченко. Побочное действие фторхинолонов. Безопасность и переносимость левофлоксацина при клиническом применении. Антибиотики и химиотерапия. 2002; 47(4): 20-3.

19. Ноников В. Е. Диагностика и лечение атипичных пневмоний. Consilium Medium 2001, том 3, №3:138-140;

20. Падейская Е. Н. Группа хинолонов/фторхинолонов // Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. J1. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова.- М.: Боргес, 2002.- С. 73-78.;

21. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии, под ред. JI.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлова. Москва. 2002.

22. Рачина С. А. Внебольничная пневмония у взрослых: диагностика и лечение. Болезни органов дыхания.№1. 2004;23 .Российский фармацевтический бюллетень 2000, 40

23. Рациональная антимикробная терапия, под ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. Москва. 2003

24. Сидоренко С. В. Роль хинолонов в антибактериальной терапии. Механизмы действия, устойчивости микроорганизмов, фармакокинетика и переносимость. Русский медицинский журнал. 2003; том 11 №2,33-38;

25. Сидоренко С. В. Беталактамные антибиотики для перорального применения в лечении инфекций дыхательных путей. Антибиотики и химиотерапия, 2001; том 46 №7, 27-33;

26. Сидоренко С. В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Consilium Medium, 2002; том 4 №1, 4-Ю;

27. Сидоренко С.В. Чувствительность S. pneumoniae к антибиотикам в Москве, 2002г. Материалы сателлитного симпозиума компании Abbot Laboratories «Современный взгляд на терапию инфекций дыхательных путей: что впереди?» Москва, 2003;

28. Синопальников А.И., Фесенко О.В., Тихонов Ю.Г., Дуганов В.К. Тяжелая внебольничная пневмония: этиологическая структура. Антибиот. химиотер. 2001; 6: 6-11.

29. Синопальников А.И., Дуганов В.К. Левофлоксацин: ступенчатая терапия внебольничной пневмонии у взрослых // Русский медицинский журнал. 2001. № 15. с. 3-10;

30. Синопальников А.И., Гучев И.А. Макролиды: современная концепция применения. РМЖ 2003; 11(2).

31. Синопальников А. И. Новые горизонты применения макролидов при инфекциях дыхательных путей. (Материалы 14 конгресса ECCMID) Российские медицинские вести. №2, том 9, 2004;

32. Синопальников А. И. Ведение больных с внебольничной пневмонией в условиях стационара. Consilium medium. Том 6, №10, 2004;

33. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких (Приложение к приказу № 300 Минздрава России). М. 1999. Универсум Паблишинг. 47 с.

34. Страчунский Л. С. Рост устойчивости бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей и место новых фторхинолонов. Клин, микробиол. и антимикроб, химиотерапия, 2001; том 3 №1,8-12;

35. Страчунский Л. С., Тарасов А., Егорова О. Антибактериальная резистентность S. pneumoniae у взрослых с острым синуситом. 14 ECCMID, 1-4 May 2004. Prague. Poster 1147;

36. Чучалин А.Г. Пульмонология. Белая книга 2003; с 42-44

37. Чучалин А. Г. Инфекционные заболевания нижних отделов дыхательных путей. Труды VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 2002г. стр. 236-244.

38. Чучалин А. Г. Болезни органов дыхания. Медицинская газета. 2000. №43. С. 8-9.

39. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Яковлев С. В. и соавторы. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендаци по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М. 2003. с 53;

40. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клинико-экономический анализ. // Ныодиамед, М. 2004

41. Яковлев В. П., Падейская Е. Н., Яковлев С. В. Ципрофлоксацин в клинической практике. М.: Информэлктро, 2000

42. Яковлев В. П., Литовченко К. В., Левофлоксацин новый антимикробный препарат группы фторхинолонов. Инфекция и антимикробная терапия 2001; 3(5): 132-140;

43. Яковлев С.В. Значение новых фторхинолонов при внебольничной инфекции дыхательных путей. Инфекция и антимикробная терапия 2001. Том 3; №4;

44. Яковлев С. В. Новое поколение фторхинолонов новые возможности лечения внебольничных инфекций дыхательных путей // Антибиотики и химиотерапия. 2001. Т. 46. № 6. С. 38-42;

45. Яковлев С. В. Антибактериальная терапия осложненной пневмонии. Consilium Medium 2001, том 3, №3:142-148

46. Яковлев С. В., Дворецкий JI. И., Яковлев В. П. Левофлоксацин при внебольничных респираторных инфекциях: результаты многоцентрового постмаркетингового исследования в России. Инфекция и антимикробная терапия. 2003, том 5, №5/6; 145-148;

47. Amsden G.W. & Amankwa К. Coccal resistance: The treatment challenge. Ann Pharmacother 2001 Apr; 35(4): 480-488

48. Almirall J, Mesalles E, Klamburg J, Parra O, Agudo A. Prognostic factors of pneumonia reqiring admission to the intensive care unit. Chest 1995; 107:511-516.;

49. Andriole VT. Quinolones. San Diego 1998: 229-46; Guay DRP. Quinolones. Antimicrobial therapy in the elderly patieny. New York 1994; Abst LM-74

50. Badwin DR, Macfarlan JT. Community-acquired pneumonia. In: Armstrong D, Cohen J, editors. Infections Diseases. London: Harcourt Publishers Ltd; 1999. p.27.1-27.10;

51. Bantz PM, Grote J, Peters-Haertel W, et al. Low doze ciprofloxacin in respiratory tract infections. A randomized comparison with doxyciclin in general practice. Amer J Med, 1987; 82:suppl 4 A:208-210;

52. Bartlett J.G., Breiman R.F., Mandell L.A., File T.M. Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1998; 26: 811-838

53. Bartlett JG. Management of respiratory tract infections, 2nd Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 1999.;

54. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A., et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 31:347-82.;

55. Bartlet JG. Respiratiry tract infections. 3-th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, 11-12

56. Bassi O., Zuccarelli S., Amalfitano M.E. Clinical and Economic Outcomes of Empiric Parenteral Antibiotic Therapy for Pneumonia: A Retrospective Study of 1,032 Hospitalized Patients. J Chemotherapy 1998; 10 (5): 369-74;

57. Bentley D. Bacterial pneumona in the elderly: clinical features< diagnosis, etioliogy and treatment. Gerontology, 1994,30(5),297-307;

58. Bertino J, Fish D. The safety profil of the fluoroquinilones. Clinical Therapeutics, 2000;22(7):798-817;

59. Brambilla C., Kastanakis S., Knight S. et al. Cefuroxime and cefuroxime axetil versus amoxicillin plus clavulanic acid in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1992, 11, 118-124;i

60. Braun PD, Lerner SA. Community-acquired pneumonia. Lancet 1998; 352:1295-302;

61. British Thoracic Society. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults admitted to hospital. Br J Hosp Med 1993; 49:346-50.;

62. British Thoracic Society. Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults. Thorax 2001; 56 (Suppl. IV): 1-64.

63. Byl В, Kaufman L, Jacobs F et al. Ciprofloxacin vs comparative antibiotic in LRTI. A meta-analisis. Drugs 1993;45(suppl):50-51;)

64. Carbon C. Pneumonia in the elderly. Intern J Antimicrob Agent 1993; 3 (suppl 1), 119-126

65. Carbon C., Ariza H., Rabie W.J., et al. Comparative study of levofloxacin and amoxycillin/clavulanic acid in adults with mild-to-moderate community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect 1999; 5: 724-32;

66. Carbon C. Comparison of side effects of levofloxacin vs. other fluoroquinolones. Chemother 2001 ;47(suppl 3):9-14;

67. Chen DK, McGreer A, DeAzavedo JC, Low DE. Decreased susceptibility of S. pneumoniae to fluoroquinolone in Canada. N Engl J Med 1999;341:233-9;

68. Chrysanthopoulos CJ, Scotelis AT, Starakis JT, et al. Use of intravenous ciprofloxacin in respiratory tract infections and biliary sepsis. Amer J Med 1989;87:Suppl. 5 A:225-227;

69. Cluzel R, Portier П, Modai J. Treatment of bacterial pneumonia with cefuroxime-axeti. Predictive value of measurement of the in vitro susceptibility. Pathol Biol (Paris) 1996 Mar;44(3):217-23;

70. Chow AT, Chen A, Lattime П, Morgan N, Wong F, Fowler C,Williams RR. Penetration of levofloxacin into skin tissue after oral administration of multiple 750 mg once-daily doses. J Clin Pharm Ther. 2002; 27(2): 143-50.

71. Cruciani M, Basetti D. The fluoroquinolones as treatment for infection caused by gram-positive bacteria. 1994; 33:403-17;

72. Davidson RJ, Low DE. Canadian Bacterial Surveilance Network. A cross-Canada surveilance of antimicrobial resistance in respiratory tract pathigens. Can J Infect Dis. 1999; 10:128-133;

73. Doern GV, Pfaller MA, Kugler K, et al. Prevalence of antimicrobial resistense among respiratory tract isolates of S. pneumoniae in North

74. Felmingham D, Washigton G. Trends in the antimicrobial sysceptibility of bacterial respiratory pathogens—finding of the Alexander Project 19921996. J Chemother 1999 Feb; 11 Suppl 1:5-21;

75. File TM Jr, Milkovich G, Tennenberg AM, Xiang JX, Khashab MM, Zadeikis N. Clinical implications of 750 mg, 5-day levofloxacin for the treatment of community-acquired pneumonia. Curr Med Res Opin. 2004; 20(9): 1473-81.

76. Fine MJ, Smith MA, Carson CA, et al. Prognosis and outcome of patients with community-acquired pneumonia: a meta-analysis. JAMA 1996; 275: 134- 141.

77. Fine M.J., Auble Т.Е., Yealy D.M., et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997;336:243-50;

78. Fine M.J., Grossman R., Ost D., Farber В., Cassiere H. Diagnosis and Management of Pneumonia and Other Respiratory Infections. 1st ed. Berlin:PCI; 1999

79. Frank E, Liu J, Kinasewitz G et al. A multicenter, open-label, randomized comparison of levofloxacin and azithromycin plus ceftriaxone in hospitalized adults with moderate to severe community-acquired pneumonia. Clin Therap 2002; 24: 1292-308.

80. Geddes AM. Empiric therapy in lower respiratory tract-infection an ongoing challenge. J Chemotherapy 1997; 9 (Suppi 3): 5-9.;

81. Geslin P, Buu-Hoi A, Fremaux A, Acar JF. Antimicrobial resistence in S. pneumoniae: an epidemiological survey in France 1970-1990. Clin Infect Dis 1992 Jul; 15(l):95-8;

82. Giamarellou H, Dafms E, Galanalcis N, et al. Ciprofloxacin in the treatment of gram-negative infections including P. aeruginosa. Proc Workshop held at the 14-th Intern Congr Chemother, Kyoto, 1985;

83. Giamarellou H. Activity of quinolones against gram-positive cocci: clinical features. Drugs 1995; 145:31-35;

84. Guay DRP. Quinolones. Antimicrobial therepy in the elderly patient. New York 1994.;

85. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. European Study on Community-acquired Pneumonia (ESOCAP) Committee. Eur Resp J 1998; 11:986-91.;

86. Hoban DJ, Karlowsky JA, Zhanel GG. Evolving patterns of resistance to respiratory pathogens in Canada. Can Respir J. 1999 Jan-Feb;6Supple A:27A-30A;

87. Ishida T, Hashimoto T, Arita M, Fujimori N, Ito I. Prospective study of the etiology of community-acquired pneumonia among patient in a general hospital. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1996 Jul;34(7):759-64

88. IshidaT, Hashimoto T, Arita M, Ito I, Osawa M. Etiology of community-acquired pneumonia in hospitalized patient: a 3-year prospective study in Japan. Chest 1998 Dec;114(6):1588-93;

89. Jacobs MR, Bajaksouzian S, Zilles a et al. Susceptibilities of S. pneumoniae and H. influenzae to 10 oral antimicrobial agents based on pharmacodinamic parameters: 1997 US surveilance study. Antimicrobi

90. Agents Chemother. 1999;43:1901-1908;

91. Janknegt R, van der Meer JWM. Sequential therapy with intravenous and oral cephalosporins. J Antimicrob Chemother 1994; 33: 169-77;

92. Jewesson P. Economic impact of intravenous-to-oral antibacterial stepdown therapy. Clin. Drug Invest., 1996, 11 (Suppl 2), 1-9;i >

93. Johnson RH, Levine S, Traub SL, et al. Sequential intravenous-oral ciprofloxacin compared to parenteral ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with community-acquierd pneumonia. Infect Dis Clin Pract 1996;5:265-72;

94. M. Jones, I. Shaw, S. Ferrazzi, A. Eggleston. Левофлоксацин и новые макролиды при внебольничной пневмонии: статистический метаанализ. Пульмонология. 2002; Том 12 № 1

95. Khan F, Basir R. Sequential intravenous-oral administration of ciprofloxacin vs. ceftazidime in serios respiratory tract infections. Chest 1989;96:528-37;

96. Kahn JB. Latest industry information on the sufety profil of levofloxacin in the US. Chemother 2001;47(suppl 3):32-37;

97. Kees F,Wellenbofer M, Grobecker H. Serum and cellular pharmacokinetics of clarithromycin 500 mg q.d. 250 mg b.i.d. in volunters. Infection 1995;23:168-72;

98. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF et al. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. CID 2003; 37: 1405-33.

99. Metlay JP, Fine MJ. Testing strategies in the initial management of patients with community-acquired pneumonia. Arm Intern Med 2003; 138:109-18.

100. Moine P, Vercken JB, Chevret S, Chastang C, Gajdos P. Severe community-acquired pneumonia. Etiology, epidemiology, and prognosis factors. Chest 1994; 105: 1487- 1495.

101. Moola S, Hagberg L, Churchyard GA, Chastang C, Dylewsky JS, Sedany S, Staley H. A multycenter study of grepafloxacin and clarithromycin in the treatment of patient with community-acquired pneumonia. Chest 1999 Oct;116(4):974-83;

102. Motomura K, Takasugi M, Furumoto A, Akanory H, Masaki H, Watanabe H, Oishi K, Nagatake T. Clinical features and etiology of community-acquired pneumonia at a general hopital between 1994-1997. Nihon Kokuyki Gakkai Zasshi 2000 Apr;38(4):267-72;

103. Music E, Kumeli M. Ciprofloxacin vs pefloxacin in RTI. Ibid, 169-175; 1999;

104. National Committee for Clinical Laboratory Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Eighth Informational Supplement. M 100-S8/ 1999. Vol. 18. № 1;

105. Niederman M.S., Bass J.B., Campbell G.D., et al. Guidelines for the initial empiric therapy of community-acquired pneumonia: proceedings of an

106. American Thoracic Society Consensus Conference. Am Rev Resp Dis 1993; 148:1418-26.;

107. Nissinen A, Leininen M, Huovenen P, et al. Antimicrobial resistance Streptococcus pneumoniae in Finland, 1987-1990. Clin infect Dis. 1995;20:1275-1280;

108. Norrby S.R., Petermann W., Willcox P.A. et al. A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia. Scand J Infect Dis 1998; 30: 397^04

109. Nuermberger EL, Bishai WR. Management of community-acquired pneumonia caused by drug-resistant S. pneumoniae. In: Management in drug-resistant infections. Ed by Gillespie SH. Humana Press, 2004. P 3-29.

110. Oster P, Zanchi A, Cresty S, et al. Patterns of macrolide resistance determinants among community-acquired pneumonia S. pneumoniae isolates over a 5-year period of decreased macrolide suceptibility rates. Antimicrob Agent Chemother. 1999;43:2510-2512

111. Pasztor M, Kovacs G, Ban E. Susceptibility of invasive S. pneumoniae to levofloxacin. 7-th Intern Symp New Quinolones, Edinburg, 2001; abstract:p-17;

112. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2001; 10: S49

113. Periti P, Mazzei T. Clarithromycin: pharmacokinetic and pharmacodinamic interlashionship and gosen regimen. J Chemother 1999;ll(l):ll-27;

114. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Supplemental tables, M100-S8. Wayne (PA): National Committee for Clinical Laboratory Standards; 1998;

115. Peters DH, Clissold SP. Claritromicin. A reiew of its antimicrobial activity; pharmacocinetic properties and therapeutical potential. Dras 1992;44(1): 117-64;

116. Pontani D, Washton H, Bouchillon S, Johnson J. Susceptibility of European respiratory tract isolates to trovafloxacin, ciprofloxacin, clarithromycin, azithromycin and ampicillin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998 Jun;17(6):413-9

117. Porath A, SchalaefFer F, Lieberman D. The epedemiology of community-acquired pneumonia among hospitalized adults. J Infect 1997 Jan;34(l):41-8

118. Quintiliani R., Cooper В., Briceland L. et al. Economic impact of streamlining antibiotic administration. Am. J. Med., 1987, 82 (Suppl. 4A), 391-394;

119. Ramirez J. Advances in antibiotic use: switch therapy. Curr. Ther. Res., 1993, 55 (A), 30-34.; Janknegt R., van der Meer J. Sequential therapy with intravenous and oral cephalosporins. J. Antimicrob. Chemother., 1994, 33, 169-177;

120. Ramirez J.A., Srinath L., Ahkee S. et al. Early switch from intravenous to oral cephalosporins in the treatment of hospitalized patients with community acquired pneumonia. Arch Intern Med 1995; 155: 1273-1276;

121. Read RC, Pennington JE. Respiratory tract infection. Health Press Limited, Oxford, 1998.;

122. Ruiz M, Ewig S, Marcos MA, Martines JA, Arancibia F, Mensa J, Torres A Etioligy of community-acquired pneumonia: impact of age, comorbidity and severity. Am J Respir Crit Care Med 1999 Aug;160(2):397-405;

123. Schito GS, Grazi G, Catamo G, Dainelli B, Satta G, Grillo RL, Stefani S, Russo G. Incidence of lower respiratory tract infection caused by Mycoplasma, Chlamydia and Legionella: Sn Italian multicenter survey. J Chemother 1994 Oct;6(5):319-21;

124. Schito GS. Osservatorio epidemiologico italiano della Fondazione Smith Kline: il secundo anno di attivita. GIMMOS. 1999;81-88;

125. Schonwald S, Petrisevic CV, Soldo I, et al. Ciprofloxacin applied in treatment of intersticial pneumonias of infection etiology. 15-th Intern Congr Chemother, Istanbul, 1987; 1148-1150;

126. Selman LG, Mayfield DC, Thornsberry C, et al. Risk factors associated with antimicrobial resistant among S. pneumoniae in the U.S. Presented at the 40-th interscince conference on antimicrobial agent and chemotherapy. Toronto, Canada. 2000 Sep 17-20;

127. Sopena N, Sabria M, Pedro-Botel ML, Manterola JM, Matas L, Domingues J, Modol JM, Tudela P, Ausina V, Foz M. Prospective study of community-acquired pneumonia of bacterial etiology in adults. Eur J Clin Micribiol Infect Dis 1999 Dec;18(12):252-8;

128. Soriano-Caarro M, Baughman W, Daily P, et al Increasing resistance of S. pneumoniae to fluoroquinolones in the U.S. Presented at the 40-th interscince conference on antimicrobial agent and chemotherapy. Toronto, Canada. 2000 Sep 17-20;

129. Tan YK, Khoo KL, Chin SP, Ong YY. Etiology and outcome of severe community-acquired pneumonia in Singapure. Eur Respir J 1998 Lul;12(l):113-5;

130. Tavanic (levofloxacin) iv/oral. Scientific Product Monograf. Hoechst-Marion Russel. 1999

131. Thornsberry C, Ogilvie PT, Holley Jr HP, et al. Survet of susceptibility of S. pneumoniae, H. influenzae and M.catarrhalis isolates to 26 antimicrobial agents: a prospective U.S. study. Antimicrob Agents Chemother. 1999 ;43:2612-2623;

132. Trenholme GM, Schmitt BA, Spear J, et al. Randomized study of intravenous-oral ciprofloxacin vs. ceftazidime in thr treatment of hospital and nursing home patients with lower respiratory tract infections. Am J Med 1989;87 (suppl A):116-18

133. Unertl KE, Lenhard FP, Forst H, et al. Respons of legionelosis infection to ciprofloxacin in critically ill patients. In: Ciprofloxacin in clinical practice: new lihgt of established and emerging uses. Ed. Lode H., Berlin, 1990; 161168;

134. Vernejoux JM, Texier-Maugein J, Rio P, Guizard AV, Tunon de Lara JM et al. Bacterial infectious agents implicated in lower respiratory tract infections in general practice. Rev Pneumol Clin 1997;53(3): 138-43;

135. Wilson ARP, Gruneberg RN. Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience. Maxim Medical. 1997;47-53;

136. Prevalence of antimicrobial resistance in respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae: results of a Canadian national surveliance study. The Canadian Respiratoty Infection Study Group. Antimicrob Agent Chemother. 1999;43:2504-2509;i i