Старение гетерогенных популяций: статистический анализ и математическое моделирование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, доктор биологических наук Михальский, Анатолий Иванович

• Михальский, Анатолий Иванович
• доктор биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор биологических наук Михальский, Анатолий Иванович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы по теме диссертации.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Многостадийная математическая модель влияния термического стресса на продолжительность жизни нематод C.elegcms с учётом гетерогенности

Глава 4. Математическое моделирование продолжительности жизни мышей, подвергшихся воздействию мелатонина и синтетических пептидных биорегуляторов

Глава 5. Математическое моделирование связи между продолжительностью жизни и старением плодовых мушек Ceratitis capitata при стохастической смене питания.

Глава 6. Оценка риска возникновения солидных раков при действии радиации в малых дозах в неоднородной по радиочувствительности популяции людей.

Глава 7. Статистический анализ распространённости инвал идизации среди лиц пожилого возраста.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Старение гетерогенных популяций: статистический анализ и математическое моделирование»

Актуальность исследования

Наблюдающееся увеличение продолжительности жизни человека в экономически развивающихся и развитых странах приводит к увеличению числа лиц престарелого возраста, что в совокупности со снижающейся рождаемостью ведёт к снижению в населении доли лиц трудоспособного возраста и росту доли лиц пенсионного возраста. Эти процессы ставят новые задачи переосмысления понятия общественного здоровья [Венедиктов Д.Д., 1987, 2008], развития практической геронтологии и гериатрии [ПТабадин В.Н., 2005, 2009]. В такой ситуации становится актуальным изучение закономерностей, присущих процессу старения, и возможностей снижения последствий развития с возрастом дегенеративных явлений в здоровье. Понимание важности изучения факторов, обеспечивающих "активную старость" человека, и механизмов, обеспечивающих активное долголетие, сформировалось в виде ряда международных инициатив. Так в 1989 году создана международная научная сеть REVES для сравнительного изучения изменений активной, свободной от инвалидизации продолжительности жизни в разных странах. На Второй Всемирной ассамблее ООН по проблемам старения в Мадриде в 2002 году была принята "Программа ООН по исследованиям старения в XXI столетии", в которой отмечается, что задачей исследований становится обеспечение того, чтобы дополнительные годы, жизни человека были активными, здоровыми и продуктивными [Andrews G.R. et al., 2001].

В настоящее время общепризнанна общность фундаментальных механизмов старения, позволяющая распространять результаты экспериментов, проведённых на модельных животных (черви, мухи, мыши и т.п.), на человека, однако рамки аналогий и степень соответствия процессов, протекающих в различных организмах, требуют тщательного изучения. Объём данных, накопленных современной геронтологией, и задачи, выдвигаемые на современном этапе, требуют развития новых математических подходов и моделей для подтверждения экспериментально наблюдаемых эффектов и выявления новых общих закономерностей в старении [Новосельцев В.Н. и др., 2003; Клгк\уоос1 Т.В.Ь. е1 а1., 2003].

Актуальность разработки методов моделирования в геронтологии вытекает как из специфики процессов старения, так и из методологии изучения геронтологических процессов, особенностей процедур сбора данных.

Старение, понимаемое как увеличение шансов гибели с возрастом, доступно наблюдению лишь в своём популяционном проявлении. Это означает, что для перехода от статистики смертей в наблюдаемой популяции к индивидуальному старению организма необходимо применять модели, учитывающие вариабельность индивидуальных особенностей организмов, входящих в популяцию. С математической точки зрения это модели процессов в неоднородных популяциях, причём индивидуальные свойства организмов, например его генетические особенности, часто недоступны непосредственной регистрации. Развитие подобных моделей лежит в области анализа данных по неполной информации и в геронтологии находится на начальной стадии применения [Соловьев М.В., 1998; Новосельцев В.Н. и др., 2003].

В настоящее время геронтологические исследования ведутся в различных областях науки, начиная с биохимии, молекулярной биологии, генетики и заканчивая демографией и здравоохранением. Геронтологические эксперименты ставятся на различных организмах, от дрожжей до приматов. Для объединения данных разных дисциплин, полученных в экспериментах на различных организмах и при наблюдениях за людьми, необходимо привлекать методы математического моделирования, учитывающие специфику задач геронтологии. Многие задачи, возникающие в геронтологии, такие как оценка смертности по дожитию или оценка выживаемости в дикой природе по дожитию в лабораторных условиях, относятся к задачам интерпретации косвенных наблюдений, имеющих неустойчивое решение, и требуют применения специальных методов для построения статистически, достоверных моделей.

Важной характеристикой состояния здоровья человека в пожилом возрасте является его способность самостоятельно выполнять действия, необходимые в повседневной жизни: вставать с постели, со стула, ходить по помещению и выходить из него, одеваться, купаться, пользоваться туалетом т.д. Определённая подобным образом дееспособность характеризует способность человека к активной жизни. Изучение законов потери дееспособности (инвалидизация) характеризует длительность активной жизни, борьба за продление которой в настоящее время выходит в приоритетные задачи геронтологии и гериатрии [Анисимов В.Н., 2003; Яшин А.И. и др., 2007; Robine J.M. and Michel J.P., 2004]. Интерпретация результатов масштабных лонгитудинальных обследований состояния здоровья людей и изменения здоровья под действием внешних факторов риска требует привлечения методов, учитывающих особенности организации обследований и существующую при этом неопределённость в результатах и моделях.

Применение современных методов статистического моделирования и их адаптация к проблемам геронтологии позволяет преодолеть существующие трудности анализа данных о старении и продолжительности жизни различных организмов, собранных в рамках различных дисциплин. Кроме того, такие модели позволяют анализировать процессы и данные, относящиеся к гетерогенным популяциям, то есть, рассматривать популяции, состоящие из групп организмов, различающихся по выживаемости.

Цель исследования

Целью работы является создание и применение статистических многостадийных моделей гетерогенных популяций для изучения факторов, влияющих на здоровье и продолжительность жизни, по данным экспериментов с лабораторными животными и лонгитудинальным наблюдениям за изменением здоровья и продолжительностью жизни человека.

Применимость разработанных статистических многостадийных моделей гетерогенных популяций демонстрируется посредством решения следующих задач:

1. Создание статистических моделей, учитывающих многостадийность процесса старения и неоднородность организмов, составляющих популяцию.

2. Анализ изменения продолжительности жизни нематод C.elegans под влиянием стрессовых воздействий.

3. Анализ изменения продолжительности жизни мышей СВА при применении мелатонина и синтетических пептидных препаратов.

4. Анализ изменения продолжительности жизни плодовых мушек Ceratitis capitata при ограничении калорийности питания.

5. Оценка радиационных рисков для человека в диапазоне малых доз радиации с учётом неоднородности в радиочувствительности и возраста, в котором произошло радиационное воздействие.

6. Оценка динамики распространенности инвалидизации среди лиц пожилого возраста и роли инвалидизации в изменении продолжительности жизни.

7. Оценка наследуемости инвалидизации среди лиц старческого возраста.

Научная новизна работы

В работе разработан новый подход к изучению процессов в стареющих популяциях лабораторных животных и людей, основанный на учёте их многостадийности и гетерогенности. В результате проведённых исследований сделан принципиальный вывод о том, что игнорирование гетерогенности ведёт к занижению оценок индивидуального риска заболевания и смерти.

Развитый подход позволил с единых позиций провести статистический анализ результатов экспериментов по изучению продолжительности жизни лабораторных животных (нематоды, плодовые мухи, мыши) при различных воздействиях (термический стресс, ограничение питания, применение препаратов). Расчёты и оценки количественно выявили и позволили объяснить наличие отложенного эффекта воздействий, оказываемых на ранних этапах жизни.

Одной из причин инвалидизации в старшем возрасте могут быть заболевания, связанные с экспозицией к вредным веществам и воздействиям, в частности, радиационно обусловленные онкологические заболевания. Использованный в диссертации математический подход позволил установить, что риск возникновения солидных опухолей при кратковременном облучении для возрастной группы старше 40 лет с учётом гетерогенности в радиационной чувствительности на 30% превышают оценки, полученные без учёта гетерогенности, что существенно при оценке индивидуальных рисков.

Проведённый в диссертационной работе анализ данных лонгитудинальных наблюдений за состоянием здоровья населения США показал, что в возрастных группах старше 65 лет распространённость инвалидизации оказывается выше среди женщин, чем среди мужчин. Было установлено, что наблюдаемое снижение распространённости инвалидизации в пост пенсионных возрастных группах обусловлено улучшением состояния здоровья людей, когда они ещё не достигли пенсионного возраста.

В диссертации предложена математическая модель, позволяющая провести оценку наследуемости инвалидизации по лонгитудиальным наблюдениям за состоянием здоровья монозиготных и дизиготных пар близнецов. При исследовании данных Датского регистра близнецов нами получены оценки степени наследуемости инвалидизации в возрасте старше

75 лет. Установлено, что уровень инвалидизации в старческом возрасте (75+) определяется наследственностью в умеренных пределах от 10 до 45% при большей степени наследования для женщин, чем для мужчин.

Научно-практическая значимость исследования

Применение развитых в работе методов многостадийного статистического моделирования гетерогенных популяций позволило количественно описать и уточнить свойства процессов старения, смертности, инвалидизации и заболеваемости, наблюдаемые у лабораторных животных и среди людей. Эти оценки расширяют представления о старении и факторах, влияющих на жизнеспособность живых организмов, позволяют прогнозировать ожидаемое развитие заболеваемости и смертности на индивидуальном и популяционном уровнях. Разработанные методы могут применяться при анализе данных о старении и продолжительности жизни в опытах с лабораторными животными, подвергающимися различным воздействиям, при мониторинге состояния здоровья пожилых лиц, а также при разработке мероприятий по оптимизации радиационной защиты.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение статистических многостадийных моделей гетерогенных популяций позволяет количественно описать невыявляемые в непосредственных наблюдениях характеристики процессов старения, инвалидизации и смертности в популяциях различных видов животных (нематоды, мухи, мыши, человек) в условиях воздействия различных факторов внешней среды (стресс, ограничение питания, радиационное воздействие, геропротекторы).

2. По данным опытов с непродолжительным нагреванием нематод С.е1е£ст$ в начале их жизни, применение статистических многостадийных моделей гетерогенных популяций выявило гормезис, который проявляется в снижении смертности в конце жизни, что ведёт к увеличению средней продолжительности жизни.

3. Разработанный подход позволил установить существование двух фаз в смертности мышей и выявить замедление темпов популяционного старения при применении мелатонина и пептидных биорегуляторов.

4. Анализ выживаемости плодовых мушек Ceratitis capitata при стохастической смене питания, проведённый с применением разработанных в диссертации моделей, позволил установить наличие ненаблюдаемых непосредственно состояний, характеризующихся пониженной смертностью.

5. Исследование данных по возникновению солидных опухолей у человека при кратковременном облучении в малых дозах, проведённое с использованием статистических многостадийных моделей гетерогенных популяций, показало, что в возрасте до 40 лет гетерогенность в индивидуальной радиочувствительности не влияет на оценку величины избыточного относительного риска, тогда как для лиц старше 40 лет учёт гетерогенности увеличивает оценку избыточного относительного риска на 30%.

6. Развитый в диссертации подход позволил установить, что наблюдаемые тендерные различия в распространённости инвалидизации заключаются в более высокой выживаемости женщин в состоянии инвалидизации по сравнению с мужчинами. Установлено, что наблюдаемое снижение распространённости инвалидизации в США происходит вследствие положительных изменений состояния здоровья в возрастных группах моложе 65 лет, а не улучшения качества оказываемой гериатрической помощи в старших возрастных группах;

7. Использование многостадийных моделей позволило оценить степень наследования инвалидизации в старческом возрасте величиной 10-45%. Для женщин степень наследования инвалидизации выше (14-54%), чем для мужчин (0-40%). Влияние общего окружения на оценку степени наследования инвалидизации в старческом возрасте пренебрежимо.

Апробация работы

Основные положения и выводы диссертационного исследования были представлены и доложены на научных конференциях и совещаниях, в частности, на международной конференции "Computer simulation in biology, ecology and medicine" (Прага, Чехия, 1992), на первой объединённой конференции международных обществ по моделированию (Цюрих, Швейцария, 1994), на совещании "3rd International Demographic Workshop on Social and Biological Determinants of Longevity" (Rostock, Germany, 1999), на Втором Европейском Конгрессе по биогеронтологии (Санкт-Петербург, 2000), на конференции, посвященной 90-летию со дня рождения А.А. Ляпунова (Новосибирск, 2001), на конгрессе "3rd European Congress of Biogerontology" (Florence, Italy, 2002), на конференции "Population Association of America 2003 Annual Meeting" (Minneapolis, USA, 2003), на П Международной конференции по проблемам управления (Москва, 2003), на 1-ой международной французско-российской конференции "Модели долговечности, старения и деградации в теории надежности, медицине и биологии" (Санкт-Петербург, 2004), на совещании "The 1st Rostock European Exploratory Workshop On Aging And Longevity In Wild Medfly Populations" iL

Rostock, Germany, 2005), на конференции "18 World Congress of the International Association of Gerontology" (Rio de Janeiro, Brazil, 2005), на, конференции "European Conference On Chronic Disease Prevention (EURONCD)" (Helsinki, Finland, 2005), на конференции "International Conference On Statistical Models For Biomedical And Technical Systems (Biostat2006)" (Limassol, Cyprus, 2006), на Третьей международной конференции по проблемам управления (Москва, 2006), на Международной конференции "Системные проблемы надёжности, качества, информационных и электронных технологий в инновационных проектах" (Сочи, 2006), на

Всероссийской конференции "Перспективы фундаментальной геронтологии" (Санкт-Петербург, 2006), на XX съезде Физиологического Общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007), на IV научно-практической конференции "Общество, государство и медицина для пожилых" (Москва, 2007), на VI Европейском конгрессе международной ассоциации геронтологии и гериатрии (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийском семинаре "Генетика продолжительности жизни и старения" (Сыктывкар, 2008), на VIII Международном симпозиуме "Биологические механизмы старения" (Харьков, 2008), на ХШ российском национальном конгрессе "Человек и его здоровье" (Санкт-Петербург, 2008), на Международной конференции "Математические методы в теории надежности" (Москва, 2009), на XIV Международной научно-практической конференции "Пожилой больной. Качество жизни" (Москва, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 статей в отечественных и зарубежных реферируемых журналах (из них 18 в отечественных и зарубежных журналах по перечням ВАК Минобрнауки РФ), один препринт Института проблем управления РАН, три отечественных и одна зарубежная монографии с соавторами. Материалы диссертации вошли в виде глав в одну отечественную и в три зарубежные монографии.

Объём и структура работы

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Михальский, Анатолий Иванович

ВЫВОДЫ

1. Современные тенденции демографических процессов и состояние фундаментальной геронтологии выявили необходимость разработки специальных математических подходов к проблеме изучения старения.

2. Применение математического моделирования позволило установить, что эффект гормезиса, выражающийся в уменьшении смертности нематод С. elegans и в увеличении средней продолжительности их жизни после непродолжительного нагревания в ранних возрастах, обусловлен относительным повышением эффективности систем защиты жизни в старшем возрасте при неизменном их функционировании в молодом и среднем возрасте.

3. Моделирование кинетики старения самок мышей СВА показало, что применение мелатонина приводит к уменьшению скорости старения, сопровождаемому увеличением числа опухолей по сравнению с контролем. Введение пептидов вилона и эпиталона вызывают замедление темпа старения мышей СВА. При этом, вилон не влияет, а эпиталон оказывает угнетающее действие на развитие спонтанных опухолей.

4. Методом математического моделирования смертности плодовых мушек Ceratitis capitata установлено, что изменение их питания модулирует как репродукцию, так и смертность путём перераспределения энергетических ресурсов между системами репродукции, поддержания жизни и репарации повреждений. Подтверждено снижение смертности мушек при переключении режимов питания.

5. Методами учёта неоднородности в индивидуальной радиочувствительности выявлено, что при остром облучении людей в возрасте старше 40 лет оценка избыточного относительного риска возникновения солидного рака на 30% превосходит аналогичную оценку, полученную без учёта неоднородности. При остром облучении в более молодом возрасте учёт неоднородности не влияет на эту оценку.

6. Анализ данных о возникновении солидных опухолей при хроническом облучении показал, что учет неоднородности в фоновой заболеваемости не существенен при наличии большого число дополнительных неконтролируемых факторов.

7. Выявлено устойчивое снижение распространённости инвалидизации среди пожилого населения США. Установлено, что более высокий уровень инвалидизации женщин, чем мужчин, обусловлен более высокой выживаемостью женщин в состоянии инвалидизации по сравнению с мужчинами за счёт меньшей устойчивости к потере дееспособности. Показано, что наблюдаемое снижение распространённости инвалидизации в США среди лиц старше 65 лет происходит не за счёт улучшения качества оказываемой гериатрической помощи, а вследствие положительных изменений состояния здоровья населения в возрастах моложе 65 лет.

8. Оценка степени наследования инвалидизации в возрастах старше 75 лет с доверительной вероятностью 95% лежит в пределах 10-45%. Для женщин степень наследования инвалидизации выше (14-54%), чем для мужчин (0-40%). Влияние общего окружения на оценку степени наследования инвалидизации в старших возрастных группах несущественно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведённый в диссертации анализ свидетельствует, что методы математического моделирования и статистического анализа приобретают всё большее значение в геронтологических исследованиях. Эти методы позволяет обобщать данные по старению различных организмов, получать более точные оценки характеристик старения и смертности, учитывающие, в частности, неоднородность изучаемой популяции, выдвигать новые гипотезы о механизмах старения.

Проведённый в рамках диссертационной работы анализ данных по старению и смертности различных организмов позволил количественно выявить общие закономерности старения, в частности, ступенчатое изменение с возрастом уровня защиты организма от стрессорных воздействий. Это позволило объяснить отсроченное проявление воздействий, оказанных на червей в начале жизни, в более поздних возрастах, и уточнить оценки скорости старения мышей при применении геропротекгоров. Такие результаты позволяют высказать гипотезу о том, что критические воздействия, оказанные на организм на ранних этапах его жизни, сказываются на его состоянии в старости. Косвенно это положение подтверждается данными об инвалидизации людей, приведёнными в главе 8 диссертации.

Математическое моделирование позволило уточнить модель перераспределения ресурсов между репродукцией и защитой организма при изменении питания плодовых мушек и описать наблюдаемый при этом эффект снижения смертности. Гипотеза о связи репродукции с продолжительностью жизни может найти подтверждение и для человека [Kirkwood Т. В. L. and Rose М. R, 1991; Helle et al., 2005].

В диссертационной работе разработаны математические методы для анализа онкологической заболеваемости людей, подвергшихся кратковременному и пролонгированному воздействию радиации в малых дозах, что позволило уточнить оценку избыточного относительного риска возникновения солидных раков, выявить зависимость этой оценки от возраста облучения. При анализе распространённости инвалидизации людей пожилого возраста в диссертации выявлены и количественно оценены тендерные различия в вероятности инвалидизации и в вероятности выживаемости в состоянии неполного здоровья; показано влияние улучшения состояния здоровья в молодых возрастах на уменьшение распространённости инвалидизации в старости; по данным об инвалидизации пожилых близнецов получены оценки наследуемости инвалидизации в старости.

Развитие и применение в геронтологических исследованиях математического моделирования и статистического анализа позволяет с единых позиций изучать процессы старения различных организмов и людей, получать состоятельные оценки процесса старения, формулировать новые гипотезы, проверка которых становится возможной те только in vivo, но и на компьютерных моделях, то есть in silico.

Современные демографические тенденции, наблюдаемые в экономически развитых и развивающихся странах, свидетельствуют о неуклонном росте доли населения старших возрастов. По прогнозам к 2050 году доля лиц старше 60 лет составит 35% в Европе и 22% во всём мире. В складывающейся ситуации особую важность приобретают проблемы сохранения здоровья и дееспособности человека в пожилом возрасте, увеличения "здоровой продолжительности жизни". Для решения этих проблем, для выяснения основных факторов, влияющих на сохранение здоровья в старших возрастах, необходимо привлекать методы и результаты экспериментальной и фундаментальной геронтологии. В настоящее время накоплен большой экспериментальный материал, полученный на животных и модельных организмах, о влиянии на продолжительность жизни генетических модификаций, средовых воздействий, изменения поведения и питания. Для выявления общих механизмов, связывающих продолжительность жизни и здоровье с внешними и генетическими факторами у различных организмов, включая человека, необходимо применение математических моделей. Математические модели, применяемые в геронтологии, образуют широкий спектр, простирающийся от формальных моделей данных, в которых не раскрываются механизмы, но выявляются общие закономерности влияния на продолжительность жизни, до моделей старения, основанных на кибернетических принципах регулирования в живых системах. В последнее время активно развиваются модели, учитывающие стохастическую природу старения и популяционный характер наблюдений проявления старения и смертности. Развитие математических моделей и методов оценки индивидуальных характеристик смертности и старения по их популяционным проявлениям, учёта влияния модифицирующих старение факторов, и применение общих принципов управления в живых системах позволяет строить обоснованный прогноз изменения продолжительности жизни различных организмов при воздействии на них, выявлять значимые эффекты и формировать направление развития средств профилактики старения и сохранения дееспособности человека в старших возрастах.

На основании большого числа экспериментальных исследований показано, что, в зависимости от уровня, стрессорное воздействие может оказывать как отрицательный, так и положительный эффек — эффект гормезиса. Применительно к проблемам геронтологии позитивное действие стресса выражается в увеличении продолжительности жизни в группе животных, подвергавшихся умеренному внешнему воздействию, которое, однако, способно убить организм при увеличении дозы воздействия. Применение математического моделирования для анализа влияния термического стресса на продолжительность жизни нематод С. е1г^ат позволило установить, что эффект гормезиса, выражающийся в уменьшении смертности и в увеличении средней продолжительности жизни после непродолжительного нагревания в начале жизни, обусловлен относительным повышением эффективности системы защиты жизни в старшем возрасте при неизменном их функционировании в молодом и среднем возрасте. При этом наблюдается эффект сохранения с возрастом однородности популяции, которая была подвержена стрессу, в то время, как контрольная популяция червей с возрастом теряет свою начальную однородность. Полученный результат позволил выдвинуть гипотезу о двух системах защиты организма и связи их эффективности с возрастом. Первая система защиты эффективна в молодом возрасте и ослабевает с окончанием репродуктивного периода, после чего более эффективной становится вторая система, менее эффективная в молодости, но, после стимуляции стрессом, более эффективная в старости. Такая гипотеза позволяет объяснить эффект отложенного влияния воздействий, оказанных на организм в ранних возрастах, на состоянии организма в старости.

Изучение продолжительности жизни мышей, подвергавшихся различным медикаментозным воздействиям, с точки зрения моделирования защитных свойств организма позволило модифицировать классическую модель смертности Гомпертца. Это модификация учитывает качественное изменение эффективности действия защитных сил организма с возрастом, что находится в соответствии с результатами, полученными при рассмотрении оптимального перераспределения ресурсов между репродукцией и поддержания жизни. При моделировании учитывались эффекты, связанные с развитием фатальных и не фатальных опухолей. Моделирование кинетики старения самок мышей СВА показало, что применение мелатонина приводит к уменьшению скорости старения, сопровождаемому увеличением числа опухолей по сравнению с контролем. Введение пептидов вилона и эпиталона вызывают замедление темпа старения мышей СВА. При этом вилон не влияет на развитие спонтанных опухолей, а эпиталон оказывает угнетающее действие на их развитие.

Метод математического моделирования смертности плодовых мушек Ceratitis capitata позволил связать результаты экспериментов по регулярному и стохастическому питанию с помощью марковской модели. В результате моделирования была выдвинута гипотеза о наличии ненаблюдаемых переходных состояний, характерных снижением смертности при переключении диеты с сахара на протеин и с протеина на сахар, которая позволила качественно воспроизвести экспериментальные кривые дожития. При этом было воспроизведено кратковременное снижение смертности мух при переключении питания с сахара на протеин, экспериментально установленное [Carey J.R. et al., 1998].

Результаты оценивания по данным острого и пролонгированного облучения людей в диапазоне малых доз с учётом гетерогенности показали, что лица, подвергшиеся облучению до возраста 40 лет, не демонстрируют заметной гетерогенности в заболеваемости солидными раками при различных значениях величины латентного периода. Лица, облученные после возраста 40 лет, демонстрируют существенную гетерогенность в радиочувствительности при значениях латентного периода не меньших 7 лет. При этом оценки величины избыточного относительного риска заболеваемости солидными раками ниже в старшей возрастной группе по сравнению с младшей. Полученный результат может отражать накопление с возрастом мутаций на фоне снижения чувствительности к радиационному воздействию.

Для анализа данных пролонгированного облучения использовалась модель, учитывающая основные характеристики радиационного онкогенеза без анализа спонтанной составляющей. Оценки показали, что при учёте только дозовых нагрузок дисперсия уязвимости равна 3.6. При дополнительном учёте возраста начала работы, который приравнивался к возрасту постановки на индивидуальный дозиметрический контроль, эта дисперсия уменьшается до величины 1.7, что говорит о существенности фактора возраста начала работы. Значениеp-value, соответствующее этому изменению, меньше 0.001. Величина эффекта учёта возраста начала работы оценивалась на уровне 0.04/Год, что отражает суммарный эффект увеличения с возрастом спонтанной заболеваемости и снижения с возрастом риска возникновения радиационно индуцированных солидных раков. Полученные оценки для избыточного относительного риска уменьшаются с уменьшением степени неоднородности, однако доверительные интервалы для оценок ЕИЯ в обоих случаях велики и включают нулевое значение. Для уточнения этих оценок необходимо привлечение дополнительной информации о причинах, по которым человек снимался с ИДК, о смертности, учёт невыявленной онкологической заболеваемости.

Подтверждено устойчивое снижение распространённости инвалидизации среди пожилого населения США. Установлено, что более высокий уровень инвалидизации женщин, чем мужчин, обусловлен более высокой выживаемостью женщин в состоянии инвалидизации по сравнению с мужчинами за счёт меньшей устойчивости к потере дееспособности. Показано, что наблюдаемое снижение распространённости инвалидизации в США среди лиц старше 65 лет происходит не за счёт улучшения качества оказываемой гериатрической помощи, а вследствие положительных изменений состояния здоровья населения в возрастах моложе 65 лет.

По данным, полученным при обследовании датских близнецов старше 75 лет получена оценка степени наследования инвалидизации в пожилом возрасте. С доверительной вероятностью 95% степень наследования инвалидизации в возрастах старше 75 лет лежит в пределах 10-45%. Для женщин степень наследования инвалидизации выше (14-54%), чем для мужчин (0-40%). Влияние общего окружения на оценку степени наследования инвалидизации в старших возрастах оказалось несущественно.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Михальский, Анатолий Иванович, 2010 год

1. Айвазян С.А., Енюков И.С., Мешалкин Л.Д. Прикладная статистика: исследование зависимостей. М.: Финансы и статистика, 1985. 487 с.

2. Анисимов В. Н. Старение и канцерогенез // Успехи геронтологии.2002. Вып. 10. - С.99-125.

3. Анисимов В.Н. Приоритетные направления фундаментальных исследований в геронтологии: вклад России // Успехи геронтологии.2003. Вып. 12. - С. 9-27.

4. Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике. -СПб.: Изд-во «Система», 2007а. -40 с.

5. Анисимов В.Н. Мелатонин: перспективы применения для профилактики рака и преждевременного старения // Вестн. восстановит, медицины. 2007b. - Т.19. - С.4-7.

6. Анисимов В.Н. Экспериментальная геронтология: цели, задачи и приоритетные направления исследований // Геронтология in silico / Под ред. Г.И. Марчука, В.Н. Анисимова и А.И. Яшина. — М. Бином, 2007с. -С.10-51.

7. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: В 2т. СПб.: Наука, 2008. - Т.1.- 481 е.; Т.2.- 434 с.

8. Анисимов В.Н., Виноградова И.А. Старение женской репродукции и мелатонин. СПб.: Изд-во «Система», 2008. - 44 с.

9. Анисимов В.Н., Михальский А.И. Стареет ли Нобелевский лауреат? Математический анализ возраста и продолжительности жизни лауреатов Нобелевской премии за 1901-2003 гг. // Успехи геронтологии. 2004. - Т.15. - С.14-22.

10. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. -СПб.: Эскулап, 1999. 130 с.

11. П.Баранов В. С., Баранова Е. В. Генетические аспекты старения // Успехи геронтологии. 2007. - Т.20, №2. - С.26-34.

12. Баранов В. С., Баранова Е. В. Генетический паспорт — основа активного долголетия и максимальной продолжительности жизни // Успехи геронтологии. 2009. - Т.22, №1. - С.84-91.

13. Божков А.И., Длубовская B.JL, Малеев В.А., Дмитриев Ю.В., Белецкая Л.Б. Сдерживающая рост диета вызывает различные стратегии адаптации организма молодых и взрослых животных // Успехи геронтологии. 2006. -Вып.19. - С.36-43.

14. Борисов В.Ф., Лавренов О.П., Назаров A.C., Чекмарев А.Н. Конструирование радиоэлектронных средств. М.: Изд-во МАИ, 1996. - 380 с.

15. Боровиков С.М. Теоретические основы конструирования, технологии и надежности. Минск: Дизайн ПРО, 1998. - 125 с.

16. Бутов A.A., Волков М.А. Оптимальное управление параметрами разладки в задаче максимизации энергопродуктивности и результарующая гетерогенность популяции // Проблемы управления. -2004. Т.4. - С.54-57.

17. Вапник В.Н., Глазкова Т.Г., Кощеев В.А., Михальский А.И., Червоненкис А.Я. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей. М.: Наука, 1984. - 815 с.

18. Венедиктов Д. Д. Общественное здоровье: пути оценки и прогнозирования // Общественные науки и здравоохранение М.: Наука, 1987. - С.62-78.

19. Венедиктов Д. Д. Очерки системной теории и стратегии здравоохранения. М. 2008. - 334 с.

20. Вентцель Е.С., Овчаров Л.А. Теория случайных процессов и её инженерные приложения. М.: Высшая школа, 2000. — 383 с.

21. Веселова Т.И., Веселовский В.А., Чернавский Д.С. Стресс у растений -М: Издательство Московского Университета, 1993. 144 с.

22. Винер Н. Кибернетика, или Управление и связь в животном и машине (издание 2-е) М.: Наука; Главная редакция изданий для зарубежных стран, 1983. - 344 с.

23. Гаврилов JI.A., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. Количественные аспекты. М: Наука, 1991. - 280 с.

24. Генкель П.А. Физиология жаро- и засухоустойчивости растений М.: Наука, 1982. - 348с.

25. Геронтология in silico / Под ред. Г.И. Марчука, В.Н. Анисимова и А.И. Яшина. М.: Бином, 2007. - 535с.

26. Голубев А.Г. Изнанка метаболизма // Биохимия. — 1996. Т.61. -С.2018-2039.

27. Голубев А.Г. Проблемы обсуждения вопроса о возможности подходов к построению общей теории старения П. Параметаболическая теория старения // Успехи геронтологии. 2009. — Т.22, №2. - С.205-222.

28. Гродзинский Д.М., Войтенко В.П., Кутлахмедов Ю.А., Кольтовер В.К. Надёжность и старение биологических систем. Киев: Наукова думка, 1987. -172 с.

29. Демографическая модернизация России 1900-2000 / Под ред. А.Г. Вишневского. М., Новое издательство, 2006. - 608 с.

30. Демографический ежегодник России. 2006. М.: Росстат, 2006. - 245 с.

31. Иванов В.К., Михальский А.И., Петровский А.М., Чекин С.Ю. Факторы риска, влияющие на заболеваемость ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Мед. радиология. 1993. -Ш0.-С.28-31.

32. Ивановский Ю.А. Радиационный гормезис, радиационная стимуляция и гиперфункциональный эффект ионизирующего облучения? // Радиобиология 1993. - Т.ЗЗ. - С.760-763.

33. Кокс Д.Р., Оукс Д. Анализ данных типа времени жизни. М.: Финансы и статистика, 1988. - 191 с.

34. Кольтовер В.К. Надёжность ферментативной защиты клетки от супероксидных радикалов и старение // Докл. АН СССР. 1981. -Т.256. - №1. - С.199-202.

35. Кольтовер В.К. Надёжность ферментативных систем и молекулярные механизмы старения // Биофизика. 1982. - Т.27. - С.614-617.

36. Кольтовер В.К. Надёжность электронного транспорта в биологических системах и роль свободных радикалов кислорода в старении // Проблемы управления. 2004. - Т.4. - С.40-45.

37. Кольтовер В.К., Адрианова З.С., Иванова А.Н. Моделирование кривых выживания и смертности популяций человека на основе теории надёжности // Изв. РАН. Сер. Биол. 1993. -№1. - С.121-129.

38. Маркович Н.М., Михальский А.И., Моргенпггерн В. Оценка эпидемиологических показателей заболеваемости по косвенным данным // Автоматика и Телемеханика. 1998. — №6. — С. 172-178.

39. Михальский А.И. Методы анализа гетерогенных структур и популяций. М.: Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН, 2002. -64 с.

40. Михальский А.И. Прикладные обратные задачи и теория надёжности // Тезисы международной конференции "Системные проблемынадёжности, качества, информационных и электронных технологий в инновационных проектах" (2-13 октября 2006 года, Сочи). 2006. -С.9-10.

41. Михальский А.И., Иванов В.К., Чекин С.Ю., Максютов М.А., Кащеев В.В. Учёт гетерогенности в оценке радиационных рисков // Автоматика и Телемеханика. -2008а. -№6. С.153-159.

42. Михальский А.И., Москалев A.A., Новосельцев В.Н., Терешина Е.В. Наука против старения. М.: фонд «Наука против старения», 2008b. -36 с.

43. Михальский А.И., Новосельцев В.Н. Количественный анализ и моделирование старения, заболеваемости и смертности // Успехи геронтологии. 2005. -Вып.17. - С.117-129.

44. Михальский А.И., Петровский А.М., Яшин А.И. Теория оценивания неоднородных популяций. М.: Наука, 1989. - 128 с.

45. Михальский А.И., Родионов Ю.А., Мэнтон К.Г., Христенсен К., Яшин А.И. Исследование распространенности инвалидизации среди мужчин и женщин старшего возраста // Успехи геронтологии. 2009. - т.22, №4. - С.569-587.

46. Михальский А.И., Семенченко A.B., Анисимов В.Н., Яшин А.И. Старение и смертность грызунов // Геронтология in silico I Под ред. Г.И. Марчука, В.Н. Анисимова и А.И. Яшина М.: Бином, 2007а. - С. 376-395.

47. Михальский АЛ., Семенченко AJB., Яшин А.И. Анализ эффектов неоднородности популяций // Геронтология in silico / Под ред. Г.И.

48. Марчука, В.Н. Анисимова и А.И. Яшина М.: Бином, 2007b. - С. 194217.

49. Михальский А.И., Яшин А.И. Биологическая регуляция и продолжительность жизни // Проблемы Управления. 2003. - Т.З. -С.61-65.

50. ЗЗ.Михальский А.И., Яшин АЛ. Управление старением и продолжительностью жизни // Проблемы управления 2004. - Вып.4. -С.46-53.

51. Михальский А.И., Яшин АЛ. Старение и качество жизни // Геронтология in silico / Под ред. Г.И. Марчука, В.Н. Анисимова и А.И. Яшина. М.: Бином, 2007с. - С. 483-505.

52. Молчанов В.А., Михальский А.И. Оценка динамики факторов риска методом динамической регрессии // Автоматика и Телемеханика. -2008. -№.1. -С.135-151.

53. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение, очистка и идентификация иммуномодулирующего полипептида, содержащегося в тимусе телят и человека // Биохимия -1981. Т.46. - С.1652-1659.

54. Москалев A.A. Старение и гены. СПб.: Наука, 2008. 357 с.

55. Население России 2005: Тринадцатый ежегодный демографический доклад / Отв. ред. А.Г.Вишневский. — М.: Изд. дом ГУ ВШЭ, 2007. -245 с.

56. Население России 2007: Пятнадцатый ежегодный демографический доклад / Отв. Ред. А.Г.Вишневский. М.: Изд. дом ГУ ВШЭ, 2009. -296 с.

57. Новосельцев В.Н. Теория управления и биосистемы. Анализ сохранительных свойств. — М.: Наука, 1978. 250 с.

58. Новосельцев В.Н. Моделирование естественных технологий организма для исследования процессов управления его жизнедеятельностью // Автоматика и телемеханика. —1992. № 12. - С. 96-105.

59. Новосельцев В.Н. Анализ целей управления в технологических системах и в системах естественной технологии // Сб. трудов Инст. проблем управления. — 1996. — Вып.З. С.5-14.

60. Новосельцев В.Н. Математическое моделирование организма // Наука в России. 2003. - №1. - С.52-58.

61. Новосельцев В.Н. Математическое моделирование в биологии: системы, способные жить и умирать // Автоматика и Телемеханика. -2006.-№. 1. С.3-26.

62. Новосельцев В.Н., Михальский А.И. Математическое моделирование и старение: программа научных исследований // Успехи геронтологии. -2009.-Т.22,№1.-С.117-128.

63. Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Математические модели истории жизни и баланса ресурсов // Успехи геронтол.— Вып.7.—2001.— С. 52-64.

64. Новосельцев В.Н., Новосельцев Ж.А. Моделирование истории жизни и баланса ресурсов // Геронтология т яШсо / Под ред. Г.И. Марчука,

65. B.Н. Анисимова и А.И. Яшина М.: Бином, 2007. - С. 148-174.

66. Новосельцев, Ж.А. Новосельцева, А.И. Яшин. Старение насекомых. П. Гомеостатическая модель // Успехи геронтологии. — 2000. — Вып.4.1. C.132-140.

67. Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Математическое моделирование в геронтологии стратегические перспективы // Успехи геронтологии. - 2003. -Вып.12. - С.149-165.

68. Новосельцев В.Н., Швитра Д., Новосельцева Ж.А. Ограниченность продолжительности жизни и ее моделирование // Успехи геронтологии. 2007. - Т.20, №2. - С.7-13.

69. Пирожков С.И., Сафарова Г.Л., Щербов С.Я. Старение населения России и Украины: взгляд в будущее // Успехи геронтологии. 2007. -Т.20, №2. - С. 14-22.

70. Римашевская Н.М. Русский крест // Природа 1999. - № 6. - С.3-10.

71. Сафарова Г.Л. Демографические аспекты старения населения России // Успехи геронтологии. — 1997. — Вып.2. С.20-24.

72. Сафарова Г.Л. Старение городского и сельского населения России // Современные проблемы старения населения в мире: тенденции, перспективы, взаимоотношения между поколениями / Под ред. Г.Ш. Бахметовой и Л.В. Иванковой. -М.: МАКС Пресс, 2004. С.121-130.

73. Сафарова Г.Л. Старение населения России: современное состояние, перспективы, вопросы социальной политики //Пожилой человек в современном мире. Сб. работ. / Отв. ред. Л.П. Симбирцева и О.Н. Михайлова. СПб.: ООО «ИПК «КОСТА», 2008. - С.12-21.

74. Сафарова Г. Л. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований// Успехи геронтологии. -2009. Т.22, №1. - С.49-59.

75. Селье Г. Стресс жизни. -М.:Прогресс, 1979. 123 с.

76. Семенченко А.В., Яшин А.И. Старение и смертность плодовых мушек // Геронтология т яШсо / Под ред. Г.И. Марчука, В.Н. Анисимова и А.И. Яшина -М.: Бином, 2007. -С.318-348.

77. Скулачев В.П. Эволюция, митохондрии и кислород // Соросовский Образовательный Журнал. 1999. - №9. - С.4-10.

78. Соловьев М.В. Клиническая геронтология через несколько десятилетий. Взгляд в будущее // Клин, геронтол. 1998. - №2. - С.59-65.

79. Терехин А.Т. Модели конкуренции: динамика численности и эволюция фенотипа. М.: МаксПресс, 2002. - 120 с.

80. Угол ев А.М. Естественные технологии биологических систем. Л.: Наука. 1987. - 347 с.

81. Фролькис В.В. Стресс-возраст-синдром // Физиол. журн. 1991. - Т. 37 -N3.-C.3-ll.

82. Хавинсон В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. - Т.132. - С.228-229.

83. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. Пептидные биорегуляторы и старение. СПб.: Наука, 2003. 222 с.

84. Хавинсон В. X., Анисимов В. Н. 35-летний опыт исследований пептидной регуляции старения // Успехи геронтологии. 2009. - Т.22, №1. - С. 11-23.

85. Хавинсон В. X., Анисимов С. В., Малинин В. В., Анисимов В. Н. Пептидная регуляция генома и старение. М.: Изд-во РАМН, 2005. -208 с.

86. Халявкин A.B., Яшин А.И. Нормальное старение как следствие реакции управляющих систем организма на внешние сигналы, не способствующие его полному самоподдержанию. I. Биологические предпосылки // Проблемы управления 2004. - Вып.4. - С.57-61.

87. Шабалин В.Н. Руководство по геронтологии: Руководство для системы послевузовского образования врачей. М.: Цитадель-трейд, 2005. -796 с.

88. Яшин АЛ, Романюха А.А., Михальский АЛ., Новосельцев В.Н., Украинцева С.В., Халявкин А.В., Анисимов В.Н. Геронтология in silico: становление новой дисциплины // Успехи геронтологии. 2007. - Т.20, №1. - С.7-19.

89. Aalen О.О. Phase type distribution in survival analysis // Scandinavian Journal of Statistics. 1995. - Vol.22. - P.447-464.

90. Abrams P.A., Ludwig D. Optimality theory, Gompertz' law, and the disposable soma theory of senescence // Evolution 1995. - Vol.49. -P.1055-1066.

91. Ahern J., Hubbard A., Galea S. Estimating the effects of potential public health interventions on population disease burden: a step-by-step illustration of causal inference methods // Am. J. Epidemiol. 2009. - Vol.169. -P. 1140-1147.

92. Ahto M., Isoaho R., Puolijoki H., Laippala P., Romo M., Kivelf S.L. Functional abilities of elderly coronary heart disease patients // Aging Clin Exp Res. 1998. - Vol.10. -P.127-136.

93. Amkraut A.A., Solomon C.F., Kraemer H.C. Stress, early experience and adjuvant-induced arthritis in the rat // Psychosom. Med. 1971. - Vol.33. -P.203-214.

94. Andrews G.R., Sidorenko A., Andrianova L.F., Anisimov V.N. et al. The United Nation research agenda on ageing fot the 21st century. // Успехи геронтологии. — 2001. — Вып.7. P.7-25.

95. Anisimov V.N. Carcinogenesis and Aging. Vols. 1, 2. Boca Raton: CRC Press, 1987.- 165 p; 148 p.

96. Anisimov V.N. Life span extension and cancer risk: myths and reality// Exp. Gerontol. 2001. - Vol.36. - P.l 101-1136.

97. Anisimov V.N. Effect of melatonin on life span and longevity. // In: Melatonin: Biological Basis of Its Function in Health and Disease / S.R.Pandi-Perumal, D.P. Cardinali, eds.- Georgetown, TX: Eurekah.com/ Landes Biosciences. 2006. P.45-59.

98. Anisimov V., Khavinson V., Mikhalski A. and Yashin A. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice // Mech. Ageing Dev. -2001a.- Vol.122.-P.41-68.

99. Arbeev K.G., Butov A.A., Manton K.G., Sannikov I.A., Yashin A.I. Disability trends in gender and race groups of early retirement ages in the USA // Soz Praventiv Med. 2004. - Vol.49 - P. 142 - 151.

100. Arking R. Biology of aging. Observations and principles. New Jersey: Prentice Hall &Englwood Cliffs. Second Edition. 2006. 410 p.

101. Azbel M.Y. Mortality invariants and their genetic implications // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. - Vol.95. -P.9037-9041.

102. Babcook R. Comparative demography of three species of scleractinian corals using age- and size-dependent classifications // Ecol. Monograph -1991. Vol.61. -P.225-244.

103. Bakaev V.V., Efremov A.V., Anisimov V.N. An attempt to slow aging in C.elegans. 8. Melatonin reduces life span of C.elegans I I The Worm Breeder Gazette. 1997. - Vol.15. -P.36.

104. Barondess J. A. Toward healthy aging: the preservation of health // J. Am. Geriatr. Soc. 2008. - Vol.56. - P. 145-148.

105. Barraclough I.M., Robb J.D., Robinson C.A., Smith K.R., Cooper J.R. The use of estimates of collective dose to the public // J. Radiol. Prot. 1996. -Vol.16.-P.73-80.

106. Baudisch A. Negligible senescence / Population demography series. -Heidelberg: Springer. 2007. 150 p.

107. Bebbington M.,Lai C.-D., Zitikis R. Modeling human mortality using mixtures of bathtub shaped failure distributions // Journal of Theoretical Biology. 2007. - Vol.245 - P.528-538.

108. Ben-Eliyahu S., Yirmiya R., Liebeskind J.C., Taylor A.N., Gale R.P. Stress increases metastatic spread of a mammary tumor in rats: Evidence for mediation by the immune system // Brain Behav. Immun. 1991. - Vol.5. -P. 193-205.

109. Benz C.C., Yau C. Ageing, oxidative stress and cancer: paradigms in parallax // Nat. Rev. Cancer. 2008. - Vol.8. - P.875-879.

110. Blecha F., Kelley K.W. Effects of cold and weaning stressors on the antibody-mediated immune response of pigs // J. Anim. Sci. 1981. -Vol.53-P.439-447.

111. Bobak M., Kristenson M., Pikhart H., Marmot M. Life span and disability: a cross sectional comparison of Russian and Swedish community based data // BMJ 2004. - Vol.329. - P.767-772.

112. Boult C., Kane R.L., Louis T.A., Boult L., McCaffrey D. Chronic conditions that lead to functional limitation in the elderly // J. Gerontol. A Med. Sci. 1994. - Vol.49. - P.M28-M36.

113. Brenner I., Shek P.N., Zamecnik J., Sliephard R. J. Stress hormones and the immunological responses to heat and exercise // Int. J. Sports Med. -1998,- Vol.19. -P.130-143.

114. Butov A.A., Carey J.R., Volkov M.A., Sehl M.E., Yashin A.I. Reproduction and survival in Mediterranean fruit flies: a 'protein and energy' free radical model of aging // Biogerontology. 2003. - VoL4. - P.3 87-395.

115. Calabrese E.J., Baldwin L.A. HORMESIS: The Dose-Response Revolution // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003. - Vol.43. - P. 175197.

116. Campisi J. Cancer, aging and cellular senescence // In Vivo. 2000. -Vol.14. -P.183-188.

117. Campo-Trapero J., Cano-Sanchez J. Palacios-Sanchez B., Llamas-Martinez S., Lo Muzio L., Bascones-Martinez A. Cellular senescence in oral cancer and precancer and treatment implications: a review // Acta Oncol. -2008. Vol.47. - P. 1464-1474.

118. Carey J.R., Harshman L.G., Liedo P., Muller H.G., Wang J.L., Zhang Z. Longevity-fertility trade-offs in the tephritid fruit fly, Anastrepha ludens, across dietary-restriction gradients // Aging Cell. 2008. - Vol.7. - P.470-477.

119. Carey J.R., Liedo P., Muller H.-G. Relationship of age patterns of fecundity to mortality, longevity, and lifetime reproduction in a large cohort of Mediterranean fruit flies // Journ. Gerontol. Biol. Sei. 1998a. -Vol. 53A. - P.B245-B251.

120. Carey J.R., Liedo P., Muller H.-G., Wang J.-L., Vaupel J.W. Dual Modes of Aging in Mediterranean Fruit Fly Females // Science. 1998b. — Vol.281. -P.996-998.

121. Carey J.L., Liedo P., Harshman L., Liu X., Muller H.-G., Partridge L., Wang J.-L. Food pulses increase longevity and induce cyclical egg production in mediterranean fruit flies // Functional Ecology 2002a. -Vol.16.-P.313-325.

122. Carey J.R., Liedo P., Harshman L., Zhang Y., Muller H.-G., Partridge L., Wang J.-L. A mortality cost of virginity at older ages in female Mediterranean fruit flies // Exp. Gerontol. 2002b. - Vol.37. - P.507-512.

123. Carey J.R., Liedo P., Muller H.-G., Wang J.-L., Ying Zhang Y., and Harshman L. Stochastic dietary restriction using a Markov-chain feeding protocol elicits complex, life history response in medflies // Aging Cell. -2005,- Vol.4. -P.31-39.

124. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). State-specific prevalence and trends in adult cigarette smoking United States, 1998-2007 // MMWR. - 2009. - Vol.58. - P.221-226.

125. Chen J., Carey J.R., Ferris H. Comparative demography of isogenic populations of Caenorhabditis elegans //Exp. Gerontol. 2001. - Vol.36. -P.431-440.

126. Christensen K., Doblhammer G., Rau R., Vaupel J.W. Ageing populations: the challenges ahead // Lancet 2009. - Vol.374. - P.l 196-1208.

127. Christensen K., GaistD., Vaupel J.W., McGue M. Genetic Contribution to Rate of Change in Functional Abilities among Danish Twins Aged 75 Years and Older. // Am J Epidemiol 2002. - Vol. 15. - P. 132-139.

128. Christensen K., Holm N.V., McGue M., Corder L., Vaupel J.W. A Danish population-based twin study on general health in the elderly. // Journal of Aging and Health. 1999. - Vol. 11. - P.49-64.

129. Christensen K., McGue M., Yashin A., Iachine I., Holm N.V., Vaupel J.W. Genetic and environmental influences on functional abilities in danish twins aged 75 years and older. // J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2000. -Vol.55. - P.M446-M452.

130. Clarke R. Control of low-level radiation exposure: time for a change? // J Radiol Prot — 1999. Vol.19. - P.107-115.

131. Colvez A. Disability free life expectancy // Epidemiology in old age / ed. S. Ebrahim, A. Kalache. London: British Medical Journal, 1996. - P.41-48.

132. Commenges D. Multi-state Models in Epidemiology // Lifetime Data Analysis. 1999. - Vol.5. - P. 315-327.

133. Conti A., Maestroni G.I. Melatonin rhythms in mice: role in autoimmune and lymphoproliferation diseases // Ann New York Acad Sci — 1998. -Vol.840.-P.395-410.

134. Crimmins E.M. Trends in the health of the elderly // Annu. Rev. Public Health. 2004. - Vol.25. - P.79-98.

135. Crimmins E.M., Hayward M.D., Saito Y. Changing Mortality and Morbidity rates and the health status and life expectancy of the older population // Demogr. 1994. - Vol.31. - P.159-175.

136. Crimmins E.M., Saito Y. Trends in healthy life expectancy in the United States, 1970-1990: gender, racial, and educational differences // Soc Sci Med. -2001. Vol.52. -P.1629-1641.

137. Cypser J.R., Johnson T.E. Hormesis in Caenorhabditis elegans dauer-defective mutants // Biogerontology. 2003. - Vol.4. - P.203-214.

138. Dahlgaard J., Loesclicke V., Michalak P., Justesen J. Induced thermotolerance and associated expression of the heatshock protein Hsp70 in adult Drosophila melanogaster // Funct. Ecol. 1998. - Vol.12. — P.786-793.

139. Darnton-Hill I., Nishida C., James W.P. A life course approach to diet, nutrition and the prevention of chronic diseases // Public Health Nutr. -2004.- Vol.7. -P.101-121.

140. Dawber T.R., Meadors G.F., Moore F.E.J. Epidemiological approaches to heart disease: The Framingham Study // Am. J. Public Health. 1951. -Vol.41. -P.279-286.

141. Dhabhar F.S., McEwen B.S. Stress-induced enhancement of antigen-specific cell-mediated immunity // J. Immunol. 1996. - Vol.156. -P.2608-2615.

142. Dhabhar F.S., McEwen B.S. Acute stress enhances while chronic stress suppresses immune function in vivo: A potential role for leukocyte trafficking // Brain Behav. & Immun. 1997. - Vol.11. - P.286-306.

143. Diehr P., Derleth A., Cai L., Newman A.B. The effect of different public health interventions on longevity, morbidity, and years of healthy life // BMC Public Health 2007. - Vol.7 - art.52.

144. Dominguez L.J., Galioto A., Ferlisi A., Pineo A., Putignano E., Belvedere M., Costanza G., Barbagallo M. Ageing, lifestyle modifications, and cardiovascular disease in developing countries // J. Nutr. Health. Aging. -2006,- Vol.10 -P. 143-149.

145. Driver C. The Gompertz function does not measure ageing // Biogerontol. -2001.- Vol.2. -P.61-65.

146. Driver J.A., Djousse L., Logroscino G., Gaziano J.M., Kurth T. Incidence of cardiovascular disease and cancer in advanced age: prospective cohort study // BMJ. 2008. - Vol.337. - a2467.

147. Economos A.C. A non-Gompertzian paradigm for mortality kinetics of metazoan animals and failure kinetics of manufactured products // Age — 1979,-Vol.2.-P.74-76.

148. Emanuel L.M., Obukhova L.K. Types of experimental delay in aging patterns // Exp. Gerontol. 1978. - Vol. 13. - P.25-29.

149. Enstrom J.E., Breslow L. Lifestyle and reduced mortality among active California Mormons, 1980-2004 II Prev. Med. 2008. - Vol.46. - P.133-136.

150. Epel E.S. Psychological and metabolic stress: a recipe for accelerated cellular aging? // Hormones. 2009. - Vol.8. - P.7-22.

151. Epping-Jordan J., Bengoa R., Kawar R., Sabate E. The challenge of chronic conditions: WHO responds // British Medical Journal. 2001. -Vol.323.-P.947-948.

152. Everitt A.V., Hilmer S.N., Brand-Miller J.C., Jamieson H.A., Truswell A.S., Shanna A.P., Mason R.S., Morris B.J., Le Couteur D.G. Dietary approaches that delay age-related diseases // Clin. Interv. Aging. 2006. -Vol.1.-P.ll-31.

153. Fabrizio P., Pozza F., Pletcher S.D., Gendron C.M., Longo V.D. Regulation of Longevity and Stress Resistance by Sch9 in Yeast // Science -2001. Vol.292. -P.288-290.

154. Fairlie I., Sumner D. In defence of collective dose // J. Radiol. Prot. -2000. Vol.20. -P.9-19.

155. Falconer D.S. Introduction to quantitative genetics. London: Oliver and Boyd, 1960.-235 p.

156. Fridman H. Nonparametric estimation of a Markov 'illness-death' process from interval-censored observations, with application to diabetes survival data // Biometrica. 1995. - Vol.82. - P.773-789.

157. Fries J.F. Aging, natural death, and the compression of'morbidity // New Engl. J. Med. 1980. - Vol.89. - P.64-68.

158. Fries J.S. Compression of morbidity in the elderly // Vaccine 2000. -Vol.18.-P.1584-1589.

159. Fuchs V.R. "Though much is taken": reflections on aging, health and medical care // Milbank. Mem. Fund. Q. Health. Soc. 1984. - Vol.62. -P.143-166.

160. Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. The Reliability Theory of Aging and Longevity // J Theor Biol. 2001. - Vol.213. - P.527-545.

161. Gehring U., Broede P., Mehnert P., Griefohn B., Schach S. Statistical modelling of physiological heat stress response by means of a nonlinear two-stage model // Biom. J. 2001. - Vol.43. - P.703-715.

162. Glatt S.J., Chayavichitsilp P., Depp C., Schork N.J., Jeste D.V. Successful aging: from phenotype to genotype // Biol. Psychiatry. 2007. - Vol.62. -P. 282-293.

163. Gompertz B. On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on a new mode of determining the value of life contingencies // Phil Trans Phil Soc London A. 1825. - Vol.115. - P.513-585.

164. Good T.P., Tatar M. Age-specific mortality and reproduction respond to adult dietary restriction in Drosophila melanogaster // Jo urn. Insect. Physiol. 2001. - Vol. 47. - P. 1467-1473.

165. Gordon P.M., Soliman M.A., Bose P., Trinh Q., Sensen C.W., Riabowol K. Interspecies data mining to predict novel ING-protein interactions in human. // BMC Genomics. 2008. - Vol.9. - art.426.

166. Grandison R.C., Wong R., Bass T.M., Partridge L., Piper M.D. Effect of a standardised dietary restriction protocol on multiple laboratory strains of Drosophila melanogaster // PLoS ONE 2009. - Vol.4. - art.e4067.

167. Graves J.L. The costs of reproduction and dietary restriction : parallels between insects and mammals // Growth, Development and Aging. 1993. Vol.57. P.233-249.

168. Groves T. Pandemic obesity in Europe // BMJ. 2006. - Vol.25. - P.1081.

169. Hamilton W. The moulding of senescence by natural selection. // J. Theor. Biol. 1966. - Vol.12. —P. 12-45.

170. Harrnan D. Free radical theory of aging: History // Free radicals and aging. I. Emerit, B. Chance (Eds.). Basel: Birkhauser, 1992. - P. 1-10.

171. Haslam D.W., James W.P. Obesity // Lancet. 2005. - Vol.366. - P.l 1971209.

172. Haveman-Nies A., de Groot L.C., van Staveren W.A. Dietary quality, lifestyle factors and healthy ageing in Europe: the SENECA study // Age Ageing 2003. - Vol.32. - P.427-434.

173. Heidenreich W. Heterogeneity of cancer risk due to stochastic effects: emphasis on radiation-induced effects // Radiation Environ. Biophys. -2006.-Vol.45.-P.31-37.

174. Helle S., Lummaa V., Jokela J. Are reproductive and somatic senescence coupled in humans? Late, but not early, reproduction correlated with longevity in historical Sami women // Proc. Biol. Sci. 2005. - Vol.272. -P.29-37.

175. Herbert T. B., Cohen S. Stress and immunity in humans: A meta-analytic review // Psychosom. Med. 1993. - Vol.55. - P.364-379.

176. Hercus M.J., Loeschcke V., Rattan S.I.S. Lifespan extension of Drosophila melanogaster through hormesis by repeated mild heat stress // Biogerontology. 2003. - Vol.4. - P. 149-156.

177. Herskind A.M., McGue M., Holm N.V., Sorensen T.I., Harvald B., Vaupel J.W. The heritability of human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870-1900 // Hum. Genet. 1996. - Vol.97. - P.319-323.

178. Human Mortality Database, 2003. University of California, Berkeley (USA), and Max Planck Institute for Demographic Research (Germany). // Доступ по адресу http://www.mortality.org.

179. ICRP 2005 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection, Draft for consultation // Доступ по адресу http://www.icrp.org/icrp rec june.asp

180. ICRP Publication 26: Recommendations of the International Commission on Radiological Protection // Ann. ICRP. -1977. Vol.1.

181. ICRP Publication 60: Recommendations of the International Commission on Radiological Protection // Ann. ICRP. 1991. - Vol.21.

182. Izmailov D.V., Obukhova L.R. Geroprotector effectiveness of melatonin: investigation of lifespan of Drosophila melanogaster // Mech. Ageing Dev. -1999. Vol.106. — P.233-240.

183. Jacquard A. Heritability: one word, three concepts // Biometrics. 1983. -Vol.39. -P.465-477.

184. Johns M. W. Leukocyte response to sound stress in rats: Role of the adrenal gland // J. Path. Bact. -1967. Vol.93. - P.681-685.

185. Jonak C.3 Kiegerl S., Ligterink W., Barker P.J., Huskisson N.S., Hirt H. Stress signaling in plants: A mitogen-activated protein kinase pathway is activated by cold and drought // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. -Vol.39.-P. 11274-11279.

186. Kabir Z., Bennett K., Shelley E., Unal В., Critchley J., Feely J., Capewell S. Life-years-gained from population risk factor changes and modem cardiology treatments in Ireland // Eur. J. Public Health. 2007. - Vol.17. -P.193-208.

187. Kaiser J. HORMESIS: Sipping from a poisoned chalice // Science 2003. - Vol.302. - P.376-379.

188. Keyfitz N., Littman G. Mortality in a heterogeneous population // Population Studies. 1979. - Vol.33. -P.333-342.

189. Khaw K.-T. Epidemiological Aspects of Aging // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 1997. - Vol.352. - P.1829-1835.

190. Kinsella K., Velkoff V.A. The demographics of aging // Aging Clin. Exp. Res. -2002. Vol.14. - P.159-169.

191. Kirkwood T. B. L., Rose M. R. Evolution of senescence: late survival sacrificed for reproduction // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 1991. -Vol.332.-P.15-24.

192. Kirkwood T.B.L. Evolution of aging // Nature 1977. - Vol.270. - P.301-304.

193. Kirkwood T.B.L., Boys R.J., Gillespie C.S., Proctor C.J., Shanley D.P., Wilkinson D.J. Towards an ebiology of ageing: integrating theory and data. Nature Reviews Molecular// Cell Biology -2003. Vol.4. -P.243-249.

194. Kitani K., Kanai S., Miyasaka K., Carrillo M.C., Ivy G.O. Dose-dependency of Life Span Prolongation of F344/DuCij Rats Injected with (-) deprenyl // Biogerontology. 2005. - Vol.6. -P.297-302.

195. Koltover V.K. Reliability Concept as a Trend in Biophysics of Aging // J theor Biol 1997. - Vol.184. -P.157-163.

196. Korpelainen H. Genetic maternal effects on human life span through the inheritance of mitochondrial DNA // Hum. Hered. 1999. - Vol.49. -P.183-185.

197. Kowald A. Lifespan does not measure ageing // Biogerontology. 2002. -Vol.3.-P. 187-190.

198. Kozlowski J., Teriokhin A.T. Allocation of energy between grouth and reproduction: The Pontryagin Maximum Principle solution for the case of age and season-dependent mortality // Evolutionary Ecology Research-1999.-Vol.1.-P.423-444.

199. Laukkanen P., Era P., Heikkinen R.L., Suutama T., Kauppinen M., Heikkinen E. Factors related to carrying out everyday activities among elderly people aged 80 // Aging Clin. Exp. Res. 1994. - Vol.6. - P.433-443.

200. Le Bourg E. Oxidative stress, aging and longevity in Drosophila melanogaster // FEBS. 2001. - Vol.498. - P.183-186.

201. Le Bourg E., Minois N., Bullens P., Baret P. A mild stress due to hypergravity exposure at young age increases longevity in Drosophila melanogaster males // Biogerontology. 2000. - Vol.1. - P. 145-155.

202. Leonart M.E., Artero-Castro A., Kondoh H. Senescence induction; a possible cancer therapy // Molecular Cancer 2009. - Vol.8 - art.3.

203. Leveille S., Resnick H., Balfour J. Gender difference in disability: evidence and underlying reasons// Aging clinical and experimental research. 2000. - Vol.12. - P.106-112.

204. Lin Y.J., Seroude L., Benzer S. Extended Life-Span and Stress Resistance in the Drosophila Mutant methuselah II Science. 1998. - Vol.282. - P.943-946.

205. Lloyd-Sherlock P. Population ageing in developed and developing regions: implications for health policy // Social Science & Medicine 2000. -Vol.51. -P.887-895.

206. Lubetkin E.I., Jia H. Health-Related Quality of Life, Quality-Adjusted Life Years, and Quality-Adjusted Life Expectancy in New York City from 1995 to 2006 // J. Urban Health 2009. - Vol.86. - P.312-329.

207. Lutz W., Sanderson W., Scherbov S. The coming acceleration of global population ageing // Nature. 2008. - Vol.451. - P.716-719.

208. Magwere T., Chapman T., Partridge L. Sex Differences in the Effect of Dietary Restriction on Life Span and Mortality Rates in Female and Male Drosophila Melanogaster // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2004. -Vol.59. - P.B3-B9.

209. Mair W., Goymer P., Pletcher S.D., Partridge L. Demography of Dietary Restriction and Death in Drosophila // Science 2003. - Vol.301. - P.1731-1733.

210. Mair W., Piper M.D.W., Partridge L. Calories Do Not Explain Extension of Life Span by Dietary Restriction in Drosophila // PBio. 2005. - Vol.3. -e223.

211. Manton K.G. Changing concepts of morbidity and mortality in the elderly population //Milbank Quarterly. 1980. - Vol.60. - P. 183-244.

212. Manton K.G. Changing concepts of morbidity and mortality in the elderly population // Milbank. Mem. Fund. Q. Health. Soc. 1982. - Vol.60. -P. 183-244.

213. Manton K. Demographic trends among the aging female population // J. Am. Med. Womens Assoc. 1997a. - Vol.52. - P.99-105.

214. Manton K.G., Corder L., Stallard E. Chronic disability trends in elderly United States populations: 1982-1994. // Proc Natl Acad Sci USA 1997b. - Vol.94.-P.2593-2598.

215. Manton K.G., Gu X. Changes in the prevalence of chronic disability in the United States black and nonblack population above age 65 from 1982 to 1999 // Proc Natl Acad Sci USA 2001. - Vol.98. - P.6354-6359.

216. Manton K.G., Gu X., Lamb L. Change in chronic disability from 1982 to 2004/2005 as measured by long-term changes in function and health in the U.S. elderly population // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - Vol.103 -P. 18374-18379.

217. Martinez D.E. Mortality patterns suggest lack of senescence in hydra // Exp. Gerontol. 1998. - Vol.33. - P.217-225.

218. Maynard Smith J. Temperature and the rate of ageing in poikiloterms // Nature. 1963. - Vol.4891. - P.400-402.

219. Michalski A.I. Inverse Problems in Demography and Biodemography // MPIDR Working Paper WP 2006-041. 2006. - 22 p.

220. Michalski A.I. Reliability Problems and Longevity Analysis I I Recent advances in stochastic modeling and data analysis / Christos H. Skiadas (ed.) World Scientific, 2007. - P.553-561.

221. Michalski A. Application of Inverse Problems in Epidemiology and Biodemography // Statistical Models and Methods for Biomedical and Technical Systems / F. Vonta, M. Nikulin, N. Limnios, C. Huber (eds.) -Birkhauser, Boston, 2008. P. 279-298.

222. Michalski A., Johnson T., Cypser J., Yashin A. Heating stress patterns in Caenorhabditis elegcms longevity and survivorship // Biogerontology. -Vol.2.- 2001. -P.35-44.

223. Michalski A.I., Morgenstern W., Ivanov V.K., Maksyitov M.A. Estimation of morbidity dynamics from incomplete follow-up studies // J. Epid. Biostatistics. 1996. - Vol.1. -P.151-157.

224. Michalski A.I, Ukraintseva S.V., Arbeev K.G., Yashin A.I. Investigation of old age mortality structure in the presence of co-morbidity // European Conference On Chronic Disease Prevention 2005, Helsinki, Finland. 2005. -P.60.

225. Michalski A.I., Yashin A.I. Detection of hormesis effect in longevity: simulation approach for heterogeneous population // Mathemat. Bios. -2002,-Vol.175.-P.57-66.

226. Miller R.A. Biomarkers of aging: prediction of longevity by using age-sensitive T-cell subset determinations in middle-aged, genetically heterogeneous mouse population // Journ. Gerontol. Biol. Sci. 2001. -Vol.56A. -P.B180-B186.

227. Morgenstern W., Ivanov V.K., Michalski A.I., Tsyb A.F., Schettler G. Mathematical modeling with Chernobyl registry data. Berlin: Springer, 1995.-110 p.

228. Muller H.-G., Carey J.R., Wu D., Liedo P., Vaupel J.W. Reproductive potential predicts longevity of female Mediterranean fruitflies // Proc. R. Soc. Lond. B. 2001. - Vol.268. - P.445-450.

229. Munoz M.J. Longevity and heat stress regulation in Caenorhabditis elegans II Mech. Ageing Dev. 2003. - Vol.124. - P.43-48.

230. Murray C.J.L., Lopez A.D. Regional patterns of disability-free life expectancy and disability-adjusted life expectancy: global burden of disease study // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 1347-1352.

231. Neale M.C., Cardon L.R. Methodology for genetic studies of twins and families. Dordrecht, NL: Kluwer Academic Publishers, 1992. - 496 p.

232. Nilsson P. The biological triangle of life. Interaction between nutrition, reproduction and longevity // Lakartidningen. 2001. - Vol.98. - P.1797-1800.

233. Novoseltsev V. N.; Arking R.; Novoseltseva J. A.; Yashin A.I. Evolutionary optimality applied to Drosophila experiments: hypothesis ofconstrained reproductive efficiency // Evolution. 2002. - Vol.56. - P. 11361149.

234. Novoseltsev V. N., Carey J., Liedo P., Novoseltseva J., Yashin A. I. Anticipation of oxidative damage decelerates aging in virgin female medflies: hypothesis tested by statistical modeling // Exp. Gerontol. 2000.- Vol.35.-P.971-987.

235. Novoseltsev V.N., Carey J.R., Novoseltseva J.A., Yashin A.I. Individual fecundity dynamically predicts remaining life // MPIDR Working Paper WP-2006-043. 2006. - 24 p.

236. Novoseltsev V.N., Novoseltseva J., Yashin AI. A homeostatic model of oxidative damage explains paradoxes observed in earlier aging experiments: A fusion and extension of older theories of aging // Biogerontology. 2001.- Vol.2.-P.127-138.

237. Novoseltsev V.N., Novoseltseva J.A., Yashin A.I. What does a fly individual fecundity patterns look like? The dynamics of resource allocation in reproduction and ageing // Mech. Ageing Dev. 2003. - Vol.124. -P.605-617.

238. Nowell M.A., De Pomerai D.I., Pritchard L.I. Caenorhabditis elegans as a biomonitor for immunological stress in nematodes // Parasite immunology. -1999. Vol.9. - P.495-505.

239. Oeppen J., Vaupel J.W. Broken limits to life expectancy // Science. -2002. Vol.296. - P.1029-1031.

240. Olovnikov A.M. Telomeres, telomerase and aging: Origin of the theory // Exp. Gerontol. 1996. - Vol.56. - P.443-448.

241. Olsen A., Vantipalli M.C., Lithgow G.J. Lifespan extension of Caenorhabditis elegans following repeated mild hormetic heat treatments // Biogerontology. 2006. - Vol.7. - P.37-42.

242. Olshansky S.J., Passaro D.J., Hershow R.C., Layden J., Carnes B.A., Brody J., Hayflick L., Butler R.N., Allison D.B., Ludwig D.S. A Potential

243. Decline in Life Expectancy in the United States in the 21st Century // N. Engl. J. Med. -2005. Vol.352. -P.1138-1145.

244. Papadopoulos N.T., Carey J.R., Katsoyannos B.I., Kouloussis N.A., HansGeorg Muller H.-G., Liu X. Supine behaviour predicts the time to death in male Mediterranean fruitflies (Ceratitis capitata) II Proc. R. Soc. Lond. 2002. Vol.269. - P.1633-1637.

245. Parsons P.A. Life span: does the limit to survival depend upon metabolic efficiency under stress? // Biogerontology. 2002. - Vol.3. - P. 233-241.

246. Parsons P.A. The ecological stress theory of aging and hormesis: an energetic evolutionary model // Biogerontology. 2007. - Vol.8. - P. 233242

247. Pearl R. The rate of living. NY.: Alfred A.Knopf, 1928. - 260 p.

248. Pearson J.D., Morrell C.H., Brant L.J., Landis P.K., Fleg J.L. Age-associated changes in blood pressure in a longitudinal study of healthy men and women // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. ScL 1997. - Vol.52. - P.177-183.

249. Perls T.T., E. Bubrick, C.G. Wager, Vijg J., Kruglyak L. Siblings of centenarians live longer // Lancet. 1998. - Vol.351. - P.1560.

250. Perrin N., Sibly R.M., Nichols N. K. Optimal growth strategies when mortality and production rates are size-dependent // Evolutionary ecology -1993.-Vol.7.-P.576-592.

251. Piantanelli L., Rossolini G., Basso A., Piantanelli A, Malavolta M., Zaia A. Use of mathematical models of survivorship in the study of biomarkers of aging: the role of heterogeneity // Mech. Ageing Dev. 2001. - Vol.122. -P.1461-1475.

252. Pierce D.A., Mendelsohn MX. A model for radiation-related cancer suggested by the atomic bomb survival data // Radiat. Res. 1999. -Vol.152. -P.642-654.

253. Pierpaoli W., Maestroni G.J.M. Melatonin: a principal neuroimmunorequlatory and anti-stress hormone: its anti-aging effect // Immunol. Lett. 1987. - Vol.16. - P.355-362.

254. Pletcher S.D., Macdonald S.J., Marguerie R., Certa U., Stearns S.C., Goldstein D.B., Partridge L. Genome-Wide Transcript Profiles in Aging and Calorically Restricted Drosophila melanogaster // Curr. Biol. 2002. -Vol.12.-P.712-723.

255. Pletcher S.D., Neuhauser C. Biological aging criteria for modeling and a new mechanistic model // Intern. Journ. Modern Pliys. — 2000. - Vol.11. -P.525-546.

256. Prieto M.D., Llorca L., Delgado-Rodriques M. Longitudinal Gompertzian and Weibull analysis of adult mortality in Spain (Europe), 1990-1992 // Mech. Ageing Dev. 1996. - Vol.90. - P.35-51.

257. Prowse N., Partridge L. The effects of reproduction on longevity and fertility in Drosophila Melanogaster // J. Insect Physiol. 1997. - Vol.43. -P. 501-512.

258. Rabkin J., Struening E. Life events, stress, and illness // Science. 1976. -Vol.194.-P.1013-1020.

259. Regidor E., Navarro P., Dominguez V., Rodriguez C. Inequalities in income and long term disability in Spain: analysis of recent hypotheses using cross sectional study based on individual data // BMJ 1997. -Vol.315.-P.1130-1135.

260. Reznick D. Costs of reproduction: an evaluation of the empirical evidence // Oikos 1985. - Vol. 44. - P.257-267.

261. Reznick D., Nunney L., Tessier A. Big houses, big cars, superfleas and the costs of reproduction // TREE. 2000. Vol.15. -P.421-425.

262. Rice J., Neuman R., Moldin S.O. Methods for the inheritance of qualitative traits // Handbook of Statistics 8: Statistical Methods in Biological and Medical Sciences / Rao C.R., Chakraborty R. (eds.) Amsterdam: North Holland, 1991.-P.1-27.

263. Riggs J.E., Millecehia R.J. Using the Gompertz-Strehler model of aging and mortality to explain mortality trends in industrial countries // Mech. Ageing Dev. 1992a. - Vol.65. - P.S217-S228.

264. Riggs J.E. Longitudinal Gompertzian analysis of adult mortality in US, 1900-1986 // Mech. Ageing Dev. 1992b. - Vol.54. - P.235-247.

265. Rinner I., Schauenstein K., Mangge H., Porta S., Kvetnansky R. Opposite effects of mild and severe stress on in vitro activation of rat peripheral blood lymphocytes I I Brain Behav. Immun. 1992. - Vol.6. -P.130-140.

266. Roach D.A., Gampe J. Age-specific demography in Plantago: uncovering age-dependent mortality in a natural population // Naturalist. 2004. -Vol.164.-P.60-69.

267. Robine J.M., Michel J.P. Looking Forward to a General Theory on Population Aging // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2004. - Vol.59. -590-597.

268. Rogers A., Ledent J. Increment-decrement life tables // Demography -1976. -Vol.13. -P.31-38.

269. Romanyukha A.A., Carey J.R., Karkach A.S., Yashin, A.I. The impact of diet switching on resource allocation to reproduction and longevity in Mediterranean fruitflies // Proceedings of the Royal Society of London/B. -2004. Vol.271. -P.1319-1324.

270. Rose M.R. Evolutionary biology of aging NY., Oxford: Oxford Univ. Press, 1991.

271. Ruis BL, Schuller C. Stress signaling in yeast// Bioessays. 1995. -Vol. 17. - P.959-965.

272. Sabiston B. H., Rose J.E.M., Cinader B. Temperature stress and immunity in mice // J. Immunogenetics. 1978. - Vol.5. - P. 197-212.

273. Sacher G.A., Trucco E. The stochastic theory of mortality // Annals of New York Academy of Sciences. 1962. - Vol.96. - P.985-1007.

274. Schoeni R.F., Liang J., Bennett J., Sugisawa H., Fukaya T., Kobayashi E. Trends in old-age functioning and disability in Japan, 1993-2002 // Population Studies 2006. - Vol.60. - P.39-53.

275. Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents // Nature -1936. Vol.138. -P.32.

276. Semenchenko G.A., Anisimov V.N., Yashin A.I. Stressors and antistressors: how do they influence life span in HER-2/neu transgenic mice? //Exp. Gerontol. -2004a. Vol.39.-P. 1499-1511.

277. Semenchenko G.V., Khazaeli A.A., Curtsinger J.W., Yashin A.I. Stress resistance declines with age: analysis of data from a survival experiment with Drosophila melanogaster // Biogerontology. 2004b. - Vol.5. - P.17-30.

278. Shu Y., Klein J.P., Zhang M.-J. Asymptotic theory for the Cox semi-Markov illness-death model // Lifetime Data Analysis 2007. - Vol.13. -P.91-117.

279. Simmonds J., Sihra K., Bexon A. Collective dose practical ways to estimate a dose matrix // J. Radiol. Prot. - 2006. - Vol.26. - P. 189-198.

280. Skrdla P.J. Statistical kinetic approach for modeling lifespan // Biophys. Chem. 2005. - Vol.118. - P.22-24.

281. Sohal R.S., Weindruch R Oxidative stress, caloric restriction, and aging // Science. 1996. - Vol. 273. - P. 59-63.

282. Solomon G.F. Stress and antibody response in rats // Int. Arch. Allergy. -1969,-Vol.35.-P.97-104.

283. Solomon G.F., Moos R.H. Emotions, immunity and disease // Arch. Gen. Psychiat. 1964. - Vol.11. -PI657-669.

284. Stewart A.L., Greenfield S., Hays R.D., Wells K., Rogers W.H., Berry S.D., McGlynn E.A., Ware J.E. Jr. Functional status and well-being of patients with chronic conditions. Results from the Medical Outcomes Study // JAMA 1989. - Vol.262. - P. 907-913.

285. Strandberg A.Y., Strandberg T.E., Pitkala K., Salomaa V.V., Tilvis R.S., Miettinen T.A. The effect of smoking in midlife on health-related quality of life in old age: a 26-year prospective study // Arch. Intern. Med. 2008. -Vol.168.-P.1968-1974.

286. Strehler B.L., Mildvan A.S. General Theory of Mortality and Aging // Science. 1960. - Vol.132. -P.14-21.

287. Swindell W.R. Accelerated failure time models provide a useful statistical framework for aging research// Exp. Gerontol. 2009. - Vol.44. - P. 190200.

288. Swindell W.R., Harper J.M., Miller R.A. How Long Will My Mouse Live? Machine Learning Approaches for Prediction of Mouse Life Span // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2009. - Vol.63a. - P.895-906.

289. Tabbarah M., Mihelic A., Crimmins E.M. Disability : the demographics of physical functioning and home environments of older Americans // Journal of Architectural and Planning Research. 2001. - Vol.18. - P.l 83-193.

290. Tatar M., Kopelman A., Epstein D., Tu M.-P., Yin C.-M., Garofalo R.S. A mutant Drosophila insulin receptor homolog that extends life-span and impairs neuroendocrine function // Science. -2001. Vol.292. -P.107-110.

291. Tatar M.; Varey J.R. Nutrition mediates reproductive trade-offs with age-specific mortality in beetle Callosobruchus Maculatus // Ecology — 1995. -Vol.76. -P.2066-2073.

292. Teriokhin AT. Evolutionarily optimal age schedule of repair: Computer modelling of energy partition between current and future survival and reproduction // Evolutionary Ecology. 1998. - Vol.12. - P.291-307.

293. Teriokhin A.T., Thomas F., Budilova E.V., Guegan J.F. The impact of environmental factors on human life-history evolution: an optimization modelling and data analysis study // Evolutionary Ecology Research 2003. -Vol.5.-P. 1199-1221.

294. The global burden of disease: 2004 update. Geneva: WHO Press, 2008.

295. The World Health Report 2002: reducing risks, promoting healthy life. Geneva: World Health Organization, 2002.

296. Tinker A. The social implications of an ageing population // Mech. Ageing Dev. 2002. - Vol. 123. - R729-735.

297. Ukraintseva S., Arbeev K., Michalsky A. and Yashin A. Antiaging treatments have been legally prescribed for approximately thirty years // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - Vol.1019. - P.64-69.

298. United Nations, Population Division, Department of Economic and Social Affairs, 1999. Population Ageing: 1999. United Nations, New York.

299. Van Baal P.H., Polder J.J., de Wit G.A., Hoogenveen R.T., Feenstra T.L., Boshuizen H.C., Engelfriet P.M., Brouwer W.B. Lifetime medical costs of obesity: prevention no cure for increasing health expenditure // PLoS Med. -2008. Vol.5 - art.e37.

300. Varadhan R., Seplaki C.L, Xue Q. L., Bandeen-Roche K., Fried L.P. Stimulus-response paradigm for characterizing the loss of resilience in homeostatic regulation associated with frailty // Mech. Aging Dev. 2008. -Vol.129.-P.666-670.

301. Vaupel J.W., Baudisch A., Dolling M., Roach D.A., Gampe J. The case for negative senescence. // Theor.Popul.Biol. 2004. - Vol.65. - P.339-351.

302. Vaupel J.W., Johnson T.E., Lithgow G.J. Rates of mortality in populations of Caenorhabditis elegans I I Science. 1994. — Vol.266. — P.826

303. Vaupel J.W., Manton K.G. and Stallard E. The impact of heterogeneity in individual frailty on the dynamics of mortality // Demography. -1979. -Vol.16.-P.439-454.

304. Vaupel J.W., Yashin A.I. Heterogeneity's Ruses: Some surprising effects of selection on population dynamics // Amer. Statist. 1985. - Vol.39. - P. 176-185.

305. Verbeke P., Deries M., Clark B.F.C., Rattan S.I.S. Hormetic action of mild heat stress decreases the inducibility of protein oxidation and glycoxidation in human fibroblasts // Biogerontology. 2002. - Vol.3. - P.l 17-120.

306. Wakeford R. Cancer risk among nuclear workers // J. Radiol. Prot. 2005. - Vol.25.-P.225-228.

307. Walker G.A., Walker D.W., Lithgow GJ. Genes That Determine Both Thermotolerance and Rate of Aging in Caenorhabditis elegans ¡1 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. - Vol.851. -P.444-449.

308. Weindruch R.; Walford R.L.; Fligiel S.; Guthrie D. The retardation of aging in mice by dietary : longevity, cancer, immunity and lifetime energy intake // The journal of nutrition 1986. - Vol.116. - P.641-654.

309. Wessells R., Fitzgerald E., Cypser J.R., Tatar M., Bodmer R. Insulin regulation of heart function in aging fruit flies // Nature Genet. 2004. -Vol.36. -P.1275-1282.

310. Westendorp R.G.J., Kirkwood T.B.L. Human longevity at the cost of reproductive success // Nature. 1998. - Vol.396. -P.743-746.

311. White K.M. Longevity advances in high-income countries, 1955-96 // Pop. Dev. Rev. 2002. - Vol.28. - P.59-76.

312. Wienke A., Herskind A.M., Christensen K., Skytthe A., Yashin A.I. The heritability of CHD mortality in Danish twins after controlling for smoking and BMI // Twin Research and Human Genetics. 2005. - Vol.8. - P.53-59.

313. Willekens F.J.I., Shan J.M., Ramachandran P. Multi-state analysis of marital status life tables: theory and application // Population Studies 1982. - Vol.36. -P.129-144.

314. World Population Ageing 2007. United Nations publication- 2007. -Sales No. E.07.XIH.5

315. Yashin A.I., Begun A.S., Boiko S.I., Ukraintseva S.V., Oeppen J. The new trends in survival improvement require a revision of traditional gerontological concepts //Exp. Gerontol. 2001a. -Vol.37.-P. 157-167.

316. Yashin A.I, Begun A.S., Boiko S.I., Ukraintseva S.V., Oeppen J. New age patterns of survival improvement in Sweden: do they characterize changes in individual aging? // Mech. Ageing Dev. 2002a. - Vol.123. - P.637-647.

317. Yashin A., Cypser J., Johnson T., Michalski A., Boyko S., Novoseltsev V. Heat shock changes the heterogeneity distribution in populations of

318. Caenorhabditis elegans: does it tell us anything about the biological mechanism of stress response? // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2002.- Vol.57. -P.B83-B92.

319. Yashin A.I., Iashine I.A., Begun A.S. Mortality modeling // Math. Pop. Studies. 2000. - Vol.5. -P.305-332.

320. Yashin A.I., Manton K.G. Effects of unobserved and partially observed covariate processes on system failure: A review of models and estimation strategies // Statist. Sci. 1997. - Vol.12. - P.20-34.

321. Yashin A.I., Manton K.G., Vaupel J.W. Mortality and aging in heterogeneous populations: a stochastic process model with observed and unobserved variables // Theoretical Population Biology. 1985. - Vol.27. -P.159-175.

322. Yashin A.I., Ukraintseva S.V., Boiko S.I., Arbeev K.G. Individual aging and mortality rate: How are they related? // Social Biology. Vol.49. -2002b.-P.206-217.