«Стратегия локального лечения пациентов с увеальной меланомой при метастатическом поражении печени» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Унгурян Владимир Михайлович

• Унгурян Владимир Михайлович
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Унгурян Владимир Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМОЙ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология, особенности течения и метастазирования увеальной меланомы (актуальность проблемы)

1.1.1. Эпидемиология увеальной меланомы

1.1.2. Молекулярные и иммунобиологические особенности первичной увеальной меланомы

1.1.3. Молекулярные и иммунобиологические особенности метастазирования увеальной меланомы и печень

1.2. Лекарственная противоопухолевая терапия при метастазах увеальной меланомы в печени

1.3. Хирургическое лечение больных с метастазами увеальной меланомы в печени

1.4. Рентгенэндоваскулярные методы лечения больных с метастазами увеальной меланомы в печени

1.4.1. Трансартериальная химиоэмболизация

1.4.2. Радиоэмболизация

1.4.3. Иммуноэмболизация

1.5. Изолированная химиоперфузия печени как метод локального контроля метастазов увеальной меланомы

1.5.1. История развития метода

1.5.2. Технические особенности реализации различных видов изолированной химиоперфузии печени

1.5.3. Способы подтверждения сосудистой изоляции печени

1.5.5. Чрескожная техника изолированной химиоперфузии печени

1.5.6. Осложнения при применени изолированной химиоперфузии печени

1.6. Другие методы локального воздействия на метастазы увеальной меланомы в печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Критерии включения и исключения пациентов в исследование

2.3 Методика выполнения изолированной химиоперфузии печени

2.4 Методика процедуры химиоэмболизации печени - «ТАХЭ»

2.5 Оценка непосредственных и отдаленных результатов и эффективности терапии

2.6 Статистический анализ

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ, ВОШЕДШИХ В ИССЛЕДОВАНИЕ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ В ПЕЧЕНИ МЕТОДОМ

ИЗОЛИРОВАННОЙ ХИМИОПЕРФУЗИИ ПЕЧЕНИ

4.1. Непосредственные результаты применения изолированной химиоперфузии печени для локального лечения больных с метастазами увеальной меланомы в печени

4.2. Отдалённые результаты лечения метастазов увеальной меланомы в печени методом изолированной химиоперфузии

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ В ПЕЧЕНИ МЕТОДОМ

ТРАНСАРТЕРИАЛЬНОЙ ХИМИОЭМБОЛИЗАЦИИ

5.1. Непосредственные результаты лечения методом трансартериальной химоэмболизации

5.2. Отдалённые результаты лечения больных с метастазами увеальной

меланомы в печени методом трансартериальной химиоэмболизации

ГЛАВА 6. СРАВНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАЗАМИ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ В ПЕЧЕНИ В ГРУППАХ НАБЛЮДЕНИЯ

6.1. Сравнение интраоперационных и ранних послеоперационных результатов лечения пациентов в исследуемых группах

6.2. Отдаление результаты лечения пациентов в исследуемых группах и их сравнение

ГЛАВА 7. РАЗРАБОТКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭНДОВАСКУЛЯРНОЙ ХИМИОПЕРФУЗИИ ПЕЧЕНИ ПРИ МЕТАСТАЗАХ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ В ПЕЧЕНИ

7.1. Описание методики эндоваскулярной химиоперфузии печени

7.2. Результаты применения эндоваскулярной методики изолированной химиоперфузии печени

ГЛАВА 8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ЛОКАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАЗАМИ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ В ПЕЧЕНИ

ГЛАВА 9. АЛГОРИТМ ЛОКАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С УВЕЛЬНОЙ МЕЛАНОМОЙ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ

9.1. База данных пациентов с увеальной меланомой с метастатическим поражением печени

9.2. Алгоритм локального лечения

9.3. Разработка системы принятия решений для выбора тактики локального лечения пациентов с увеальной меланомой при метастатическом поражении печени

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертации

Увеальная меланома (УМ) является наиболее часто встречающейся первичной внутриглазной злокачественной опухолью [137]. У 80-85% больных УМ возникает из меланоцитов в сосудистой области глаза [62; 127]. УМ отличается от меланомы кожи более агрессивным клиническим течением, обладает резистентностью к современным схемам противоопухолевого лекарственного лечения [38; 294]. УМ имеет плохой прогноз и высокий потенциал метастазирования: так у 25-31% пациентов развиваются метастазы в течение 5 лет, у 34-45% и 49% пациентов — в течение 10-15 и 25 лет соответственно [84; 151]. Печень является наиболее распространенным и часто единственным органом метастазирования. Хирургическая резекция ^о) при метастазах УМ в печень показывает наилучшие результаты отдаленной выживаемости, сроки которой достигают 38 месяцев [40; 122; 192], однако до 90% метастазов являются нерезектабельными ввиду их билобарного расположения [228]. Медиана общей выживаемости (мОВ) у пациентов с метастатической УМ составляет 19 месяцев, но она снижается до 7 месяцев при поражении печени [142].

Гепатотропность метастазов УМ способствует развитию локальных методов воздействия на опухоль [320]. По данным мета-анализа, который включал 912 пациентов с метастатической УМ, медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) была значительно выше в группе локального лечения по сравнению с системной химиотерапией, иммунотерапией и таргетной терапией [143]. К методам локорегионарной терапии относятся: трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), селективная внутренняя лучевая терапия, изолированная химиоперфузия печени (ИХП), инфузия в печеночную артерию и иммуноэмболизация, радиочастотная и микроволновая абляция, криотерапия и стереотаксическая лучевая терапия [49; 54; 309]. Наиболее распространенным методом лечения пациентов с метастатическим поражением печени УМ является

ТАХЭ, представляющая собой метод локорегионального воздействия на опухоль путем селективного эндоваскулярного подведения химиотерапевтического агента с высокой концентрацией непосредственно к опухолевому очагу с последующей пролонгированной ишемией. В качестве химиотерапевтического агента при УМ используют цисплатин, карбоплатин, митомицин С, доксирубицин и их комбинации [47; 07; 296]. Медиана общей выживаемости при применении ТАХЭ составляет 14-18 мес. [79; 202; 296].

Другим перспективным методом локального воздействия на метастазы УМ в печени является ИХП, заключающаяся в формировании на первом этапе обходного вено-венозного шунта от бедренной вены к наружной яремной вене с последующей сосудистой изоляцей печени с позиционированием «подающей» канюли в собственной печеночной артерии и «забирающей» канюли в позадипеченочном отделе нижней полой вены. После сосудистой изоляции печени происходит соединение канюль магистральными трубками с подключением их к аппарату искусственного кровообращения. В изолированный от системного кровотока печеночный контур добавляют высокую дозу химиотерапевтического агента в условиях гипертермии [50]. В качестве цитостатического средства при ИХП наиболее часто используют мелфалан отдельно либо в сочетании с рекомбинантным фактором некроза опухоли (TNFa). Применение ИХП при метастатической УМ дает один из самых высоких показателей медианы общей выживаемости - 17.1 - 24 мес [52; 196]. На сегодняшний день ввиду технической сложности и высокой ресурсоемкости ИХП при метастазах УМ в печень выполняется в единичных клиниках, и мировой кумулятивный опыт составляет лишь 300 процедур [13; 15; 52; 208].

Таким образом, неудовлетворительные результаты системного противоопухолевого лечения пациентов с метастазами УМ в печени в сочетании с узкой группой больных, которым показана хирургическая резекция, заставляют искать новые пути регионарного воздействия. Преимуществом региональной химиотерапии является точечное высокодозное воздействие на опухоль лекарственного агента, а в случае применения метода ИХП, лекарственное

воздействие потенцируется гипертермией и гипероксией, при этом исключается системная токсичность [196].

Степень разработанности проблемы

Представленные в работе теоретические положения, выводы и методические подходы основаны на глубокой и тщательной проработке крупнейшего в России ретроспективного и проспективного материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным задачам. Представленный объем материала и его качество являются достаточными для решения поставленных задач, обеспечивают достоверность результатов исследования, сформулированных выводов.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения пациентов с метастатическим поражением печени при увеальной меланоме путем разработки и внедрения в клиническую практику метода изолированной химиоперфузии печени и создания алгоритма выбора оптимального локорегионарного воздействия.

Задачи исследования

1. Разработать и внедрить в клиническую практику различные варианты метода изолированной химиоперфузии печени при метастазах увеальной меланомы в печень.

2. Изучить нежелательные явления и осложнения при использовании метода изолированной химиоперфузии печени, сопоставив их с имеющимися данными по применению трансартериальной химиоэмболизации печени и системной лекарственной противоопухолевой терапии.

3. Проанализировать непосредственные результаты лечения пациентов с метастатическим поражением печени при увеальной меланоме при использовании различных методов локорегионарного воздействия.

4. Оценить объективный ответ на различные методы локорегионарного воздействия и лекарственной противоопухолевой терапии у пациентов с метастатическим поражением печени, а также изучить его влияние на показатель общей выживаемости в исследуемых группах.

5. Провести сравнительный анализ выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в группах пациентов, получавших различные виды локорегионарного лечения.

6. Выявить прогностические факторы, влияющие на показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов при проведении изолированной химиоперфузии печени.

7. Выявить прогностические факторы, влияющие на показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов при проведении трансартериальной химиоэмболизации печени.

8. Индивидуализировать выбор метода лечения у пациентов с метастатическим поражением печени при увеальной меланоме путем разработки алгоритма оптимального локорегионарного воздействия.

Научная новизна исследования

В работе с учетом данных анализа уникального, как по количеству наблюдений, так и по характеру исследуемого заболевания, разработан воспроизводимый оптимальный метод выполнения ИХП при метастазах УМ в печени.

Впервые разработан и применен на практике инновационный метод ИХП в различных режимах с учетом авторских методик оценки сосудистой изоляции печени, а также внедрен оригинальный способ эндоваскулярной ИХП.

На достаточном клиническом материале доказано улучшение отдаленных результатов лечения при применении ИХП и ТАХЭ при метастазах увеальной меланомы в печени.

Разработана программа на мобильных устройствах RUMMA (Russia Uveal Metastatic Melanoma Algorithm) основанная на предложенном алгоритме, облегчает хирургам-онкологам использование системы выбора оптимальных методов локального лечения при метастатическом поражении печени УМ.

Теоретическая и практическая значимость

Решение поставленных в работе цели и задач способствовует улучшению результатов лечения больных с метастазами УМ в печень.

Материал и результаты диссертационного исследования существенно дополнили имеющиеся мировые данные о результатах проведения ИХП у пациентов с метастазами УМ в печени.

Предложенные в работе новые способы ИХП отличаются лучшей переносимостью и воспроизводимостью.

Разработанные в исследовании способы оценки качества изоляции печени посредством детекции возможной утечки из перфузионного конутра индоционина зеленого (indocyanine green (ICG)) обеспечивают надёжный контроль утечки химиопрепарата в системный кровоток и являются удобными и легковоспроизводимыми, а также могут быть использованы в клинической практике при проведении ИХП любым описанным способом.

Данные, полученные в настоящем исследовании, необходимо использовать в практике врачей-онкологов, что позволит улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения пациентов с УМ при метастатическом поражении печени за счет индивидуализации выбора локорегионарного воздействия.

Предложенный программный продукт RUMMA является инструментом, позволяющим широко внедрить оптимальный выбор локорегионарного воздействия у пациентов с метастазами УМ в печени.

Методология и методы исследования

Диагноз УМ был выставлен на основании гистологического или цитологического исследований препарата удалённой опухоли или биопсийного материала после тонкоигольной аспирационной биопсии.

Обнаружение метастазов УМ осуществлялось посредством выполнения ультразвукового исследования (УЗИ) печени, компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости с внутривенном контрастированием, реже выполняли позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ).

Экстрапеченочное метастазирование исключали методами рентгенологической диагностики - КТ с внутривенным контрастированием органов грудной клетки и органов брюшной полости. Для уточнения характера выявляемых внепеченочных патологических очагов в некоторых случаях использовали ПЭТ-КТ с биопсией новообразования по показаниям.

ИХП проводили по оригинальной методике (Патент РФ 2767705 С2, 18.03.2022) в несколько этапов: эндотрахеальный наркоз, введение антикоагулянтов (гепарин); чрескожная пункционная канюляция бедренной и яремной вен; лапаротомия, ревизия; мобилизация печени, диссекция и визуализация сосудов; канюляция ретропеченочного отдела нижней полой вены (НПВ), канюляция элементов печеночно-двенадцатиперсной связки; контроль качества сосудистой изоляции печени; химиоперфузия с раствором Мелфалана 100 мг в течении 60 мин; отмывание перфузионного контура от цитостатика; деканюляция; дегепаринизация; гемостаз и наблюдение.

ТАХЭ проводили после премедикации по стандартной методике; чрескожная пункция бедренной артерии по Сельдингеру; артериальный доступ катетерами 4-6F; диагностическая ангиография через чревный ствол и верхнюю брыжеечную артерию; оценка артериальной анатомии, локализации и количества

питающих опухоль сосудов, объема поражения и состояния системы воротной вены. Для масляной эмболизации применяли как селективную катетеризацию собственной или долевых печеночных артерий, так и суперселективную катетеризацию с использованием микрокатетерной техники.

В случае билобарного поражения печени через 1 месяц выполняли рентгенографический контроль (КТ или МРТ с в/в контрастированием), и контроль клинико-лабораторных показателей. В качестве химиопрепарата применяли один из следующих препаратов: доксорубицин, гемзар, карбоплатин и мелфалан.

Статистический анализ и визуализацию полученных данных проводили с использованием среды для статистических вычислений R 4.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия).

Описательные статистики представлены в виде абсолютной и относительной частот для качественных переменных, среднего (± стандартное отклонение) и медианы (1-ый; 3-ий квартили) - для количественных переменных с симметричным распределением и медианы (1-ый; 3-ий квартили) - для количественных переменных с асимметричным распределением. Соответствие выборочного распределения количественных переменных нормальному распределению исследовали с использованием теста Шапиро-Уилка. Кроме того, осуществляли оценку коэффициента асимметрии (в качестве критического значения использовали абсолютное значение коэффициента >1,96).

Для достижения сбалансированности сравниваемых групп в отношении потенциальных предикторов послеоперационных исходов, а также для достижения баланса в отношении оценки склонности использовали процедуру сопоставления 1:1 на основе расстояния по оценке склонности (propensity score mathcing, PSM). Для оценки баланса групп использовали стандартизованные оценки разницы математических ожиданий (SMD).

Для сравнения групп в отношении количественных показателей использовали тест Краскела-Уоллиса, в качестве post hoc метода для проведения попарных межгрупповых сравнений использовали тест Данна. Для сравнения

групп в отношении категориальных переменных применяли тесты %2 Пирсона и точный тест Фишера (при минимальном ожидаемом числе наблюдений в таблице сопряженности менее 5), в качестве оценки эффекта при сравнении групп в отношении бинарных исходов использовали относительный риск (ОР) с соответствующими 95% доверительными интервалами (95% ДИ). При сравнении групп в отношении порядковых исходов использовали однофакторные модели пропорциональных шансов с помощью которых проводили оценку отношения пропорциональных шансов (ОШ) с соответствующим 95% ДИ.

При проведении анализа выживаемости использовали метод Каплан-Мейера, при сравнении групп в отношении времени до развития летального исхода и прогрессирования - лог-ранговый тест и однофакторные модели пропорциональных рисков Кокса, с помощью которых проводили оценку отношения рисков (HR). При проведении множественных попарных post hoc сравнений для контроля инфляции частоты ошибок I рода применяли процедуру Холма.

Для оценки монотонных изменений во времени использовали тест Джонхиа-Терпст для количественных показателей и тест Кокрана-Армитиджа.

При выявлении предикторов бинарных событий использовали однофакторные логистические регрессионные модели, с помощью которых проводили оценку отношения шансов (ОШ) соответствующими 95% ДИ. Для выявления предикторов времени до развития событий использовали однофакторные регрессионные модели пропорциональных рисков Кокса. Для сравнения эффектов предикторов между группами использовали двухфакторные модели с включением термина взаимодействия.

Двусторонний пошаговый отбор предикторов с исключением в прогностические модели осуществляли с использованием информационного критерия Акаике (AIC). Отобранные предикторы включали в многофакторные логистические регрессионные модели и многофакторные модели пропорциональных рисков Кокса без взаимодействий. В качестве метрик качества модели оценивали псевдо-R2 Найджелкерке и коэффициент DXY Соммерса и C-

индекс (АиС), в том числе оценивали метрики, скорректированные на потенциальное переобучение с использованием непараметрического бутсрепа (В=1000).

Кроме того, производили определение оптимального порогового значения для предсказанной вероятности с использованием J-статистики Юдена и оценку прогностической точности, чувствительности, специфичности и прогностические ценности положительного и отрицательного результата с соответствующими 95% ДИ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В ходе проведенного исследования разработаны и внедрены в клиническую практику различные виды ИХП для лечения метастатического поражения печени при увеальной меланоме. Среди них - артериальный, портальный и комбинированный артерио-порто-кавальный способы. Впервые технически реализован и апробирован малоинвазивный способ эндоваскулярной ИХП.

2. Получены доказательства того, что объем кровопотери, длительность цитотоксического синдрома, сроки пребывания в реанимации и госпитализации достоверно были меньше в группе ТАХЭ. Частота развития нежелательных явлений, таких как анемия, тромбоцитопения и гепатотоксичность, была выше в группе ИХП по сравнению с группой ТАХЭ печени и группой химиотерапии. При этом достоверных различий по показателям гепатотоксичности и частоте нежелательных явлений 3-4 степени между группами сравнения не выявлено. В группе ИХП выявлена тенденция к снижению частоты осложнений по мере накопления опыта.

3. Разработанный метод ИХП позволяет достичь высокую частоту объективного ответа по сравнению с группами ТАХЭ печени и лекарственной терапии. Продемонстрирована зависимость достижения локального контроля и снижением риска летального исхода в группе ИХП,

а также между достижением локального и объективного контроля и риском летального исхода в группе ТАХЭ.

4. Разработанная методика ИХП обеспечивает более высокие показатели медианы общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с группами ТАХЭ и лекарственной терапии.

5. Установлено, что в группе ИХП такие факторы, как: время от первичной операции до выявления метастазов в печени и артериальный путь введения химиопрепарата, независимо влияли на выживаемость без прогрессирования. В то же время, тип операции на глазе (лазерная коагуляция), время от первичной операции до выявления метастазов в печени, время от обнаружения метастазов до ИХП и веретеноклеточный тип опухоли независимо ассоциировались с летальным исходом.

6. Показано, что в группе ТАХЭ такие факторы, как: возраст пациента, тип операции на глазе и вид химиопрепарата независимо влияли на выживаемость без прогрессирования. При этом тип операции на глазе и вид химиопрепарата независимо ассоциировались с летальным исходом.

7. Предложенный алгоритм локального лечения обеспечивает обоснованный подход к выбору локорегионарной тактики лечения и позволяет прогнозировать его результаты в рамках персонифицированного подхода у пациентов с метастазами увеальной меланомы в печень.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность полученных результатов подтверждается большим объемом клинического и экспериментального материала, использованием методик адекватных поставленным задачам и применением современных методов статистического анализа.

Результаты исследований и основные положения работы доложены и обсуждены на: XXIV Конгрессе Ассоциации гепатопанкреатобилиарных хирургов стран СНГ «Актуальные проблемы гепатопанкреатобилиарной

хирургии» (Санкт-Петербург, 19-22 сентября 2017 г.); «XI съезде Ассоциации онкологов России» (Ярославль, 13-15 мая 2021 г.); III научно-практической онлайн конференции «Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных» (Обнинск, 21-22 мая 2021 г.); IV, V, VII международном форуме онкологии и радиотерапии «For Live» (Москва, 20-24 сентября 2021 г., 2022 г., 2023 г. 2024 г); Конференции RUSSCO «Меланома» (Москва, 21 января 2022 г.); V Всероссийском научно-образовательном Конгрессе с международным участием «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия» (Москва, 18-20 февраля 2022 г.); I съезде онкологов ЦФО (Воронеж, 7-8 апреля 2022 г.); Поволжском онкологическом форуме (Казань, 12-14 мая 2022 г.); XVI Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология» (Москва, 24-26 мая 2022 г.); Форуме онкологов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 10-11 июня 2022 г.); Межрегиональной юбилейной междисциплинарной научно-практической онкологической конференции «Волжские огни V» (Нижний Новгород, 6-7 октября 2022 г.); Форум онкологов ЮФО и СКФО (Ростов-на-Дону, 13-14 октября 2022 г.); Междисциплинарной международной конференции «Инновационные методы диагностики и лечения хирургических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2 марта 2023 г.); XII Съезде онкологов России (Самара, 18-20 мая 2023 г.); XXVI Ежегодной сессии национального медицинского исследовательского центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 14-16 мая 2023 г.); Академия онкологов России (Калининград 20-21 июня 2024 г.) The American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, ASCO, Chicago, Illinois, United States 31 May - 04 June

Личный вклад автора

Автор данной работы внес определяющий вклад при проведении данного исследования:

1. Актуальность темы диссертации, цель, задачи и этапы научного исследования самостоятельно обоснованы диссертантом. Тема, план диссертационного исследования, его основные положения и содержание обсуждены и разработаны совместно с научным консультантом на основе имеющегося опыта целенаправленных исследований.

2. Автор самостоятельно изучил научные публикации по теме исследования.

3. При непосредственном участии автора данной работы был проводился набор пациентов, заполнение документации и форм информированного согласия

4. Автор лично проводил операции ИХП, участвовал в предоперационном и послеоперационном ведении пациентов, включая амбулаторный этап.

5. Автором самостоятельно проводилась статистическая обработка полученного материала.

6. Автором разработан оперативный доступ и оптимальный оперативный прием, алгоритм канюляции сосудов; апробирована методика артерио-портальной ИХП.

7. Принимал активное участие во внедрении результатов исследования на практике, а также в создании научных публикаций и представлении результатов работы на различных всероссийских и международных конференциях.

Внедрение результатов в практику

Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику отделения лучевого и хирургического лечения заболеваний абдоминальной области МРНЦ им. А.Ф. Цыба, филиал ФГБУ «НМИЦ Радиологии» Минздрава России; отделения онкодерматологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ; отделения торакоабдоминальной онкологии ОГБУЗ «Костромской клинический онкологический диспансер»; отделения абдоминальной онкологии и рентгенхирургических методов диагностики и

лечения ГАУЗ НО «НИИКО Нижегородский областной клинический онкологический диспансер»; отделения абдоминальной онкологии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Башкортостан.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует шифру специальности: 3.1.6. Онкология, лучевая терапия - область медицинской науки, изучающая этиологию, патогенез, семиотику, диагностику, прогноз, профилактику, лечение опухолевых заболеваний, а также области исследования, согласно п.п. 3,4,10:

3. Разработка и совершенствование программ скрининга и ранней диагностики онкологических заболеваний.

4. Дальнейшее развитие оперативных приемов с использованием всех достижений анестезиологии, реаниматологии и хирургии, направленных на лечение онкологических заболеваний.

10. Оценка эффективности противоопухолевого лечения на основе анализа отдаленных результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, из них 18 печатных работ, в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций, в т.ч. 14 работ включенных в международную наукометрическую базу данных SCOPUS.

В ходе проводимого исследования автором было получено 10 патентов на изобретения.

Объем и структура диссертации

Настоящее диссертационное исследование изложено на 296 страницах машинописного текста и состоит из введения, девяти глав, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 321 источников, из них: 29 отечественных и 292 англоязычных. Иллюстративный материал представлен 40 таблицами и 91 рисунком.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМОЙ ПРИ МЕТАСТАТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ

ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология, особенности течения и метастазирования увеальной

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Стратегия локального лечения пациентов с увеальной меланомой при метастатическом поражении печени»»

меланомы (актуальность проблемы)

1.1.1. Эпидемиология увеальной меланомы

УМ является вторым по распространённости местом локализации меланомы и составляет 5% всех случаев первичной меланомы, при этом она представляет собой наиболее часто диагностируемую первичную внутриглазную злокачественную опухоль у взрослых [57].

УМ - это редкая и агрессивная опухоль с частотой встречаемости до 80% случаев от всех опухолей глаза и 3-5% от всех случаев меланомы кожи (МК) [94; 172; 304]. Несмотря на то, что МК и УМ происходят из одного и того же зародышевого листка при схожих факторах развития заболевания, существуют различия в эпидемиологии двух подтипов, молекулярных характеристиках, показателях выживаемости, распределении по полу и возрасту, манифестации заболевания, а также по их клиническому и биологическому течению [278]. К примеру, ежегодная заболеваемость УМ составляет 6 человек на миллион населения, тогда как ежегодная заболеваемость МК составляет от 12,2 до 48,1 человека на 100 000 человек. В то время как заболеваемость МК во всем мире в последние десятилетия неуклонно растет быстрыми темпами, заболеваемость УМ остаётся относительно стабильной [57]. Соответственно, описанные различия опухолей требуют разных подходов к выбору терапевтической стратегии [58].

Среднегодовая заболеваемость УМ в Соединённых Штатах Америки составляет от 5,1 до 6 случаев на 1 млн. населения в год, с некоторым превалированием в южных штатах [58]. В Европе заболеваемость составлет от 1,3 до 8,6 случаев на миллион населения в год, при этом наибольшая частота

заболевания (8 случаев на 1 млн.) отмечена у населения североевропейского происхождения (Норвегия и Дания), а самые низкие показатели - в Италии и Испании - 3,3 и 1,9 случая заболевания на миллион населения соответственно [295]. В Австралии заболеваемость остаётся неизменной в течение 30 лет и составляет 8-9 на 1 млн. населения [39; 274; 46].

В РФ заболеваемость сопоставима с европейскими данными и составляет 6,23 - 8 человек на 1 млн взрослого населения [2].

По данным профессора Е.Е.Грининой, заболеваемость УМ в Москве на 2012 год составляла 0,9 на 100 тыс. человек [5]. По данным наблюдательного исследования, проводимого в Московском офтальмологическом центре с 1977 по 2012 г., за 36-летний период частота заболеваемости УМ не увеличилась и составила 1,07±0,2 на 100 тыс. взрослого населения. Более того, с 2001 года в Москве отмечается даже некоторое уменьшение заболеваемости УМ (по обращаемости) [5; 6].

Относительно низкая заболеваемость УМ в странах Азии и Африки, и высокая частота встречаемости УМ у людей со светлым фенотипом кожи, подтверждает мнение о роли этнической принадлежности и степени ультрафиолетового облучения в развитии заболевания. К иным предрасполагающим факторам развития УМ относятся возраст и пол (чаще болеют мужчины). Основной возраст проявления симптомов приходится на промежуток от 50 до 70 лет [130]. Доказанными факторами риска развития УМ являются также наличие глазного или глазодермального меланоцитоза (Невус Оты); кожного, радужного и хориоидального невуса, синдрома диспластического невуса и мутации рака молочной железы (BRCA1), ассоциированной с белком 1 (ВАР1) [247; 200; 270; 187; 240; 244; 301].

Несмотря на успехи локальных терапевтических стратегий, 5-летняя выживаемость при УМ остаётся неизменной на протяжении последних десятилетий и составляет 50-70% [258].

Успехи в первичном лечении УМ существенно не отразилась на распространённости метастатического поражения [23; 158]. В условиях

отсутствия адекватного лимфодренажа сосудистой оболочки опухолевые клетки распространяются гематогенным путем. Наиболее часто поражаемым органом при УМ является печень (около 89% случаев), реже встречаются другие локализации: легкие (29%) и кости (17%) [82; 201].

Метастатическое поражение в течение 5 лет после первоначальной диагностики развивается у 50% пациентов с УМ. Медиана общей выживаемости у этой группы пациентов составляет всего лишь 6-12 месяцев и вероятней всего связана с отсутствием эффективных методов лечения [198; 237].

У пациентов с метастазами в печени летальность по-прежнему остается высокой и составляет 80% в первый год и 92% через 2 года после постановки диагноза, и только 1% пациентов переживает срок 5 лет, причем, выбор лечебной тактики не оказал достоверного влияния на данные показатели [84]. Также следует отметить, что показатель общей выживаемости выше у пациентов с внепеченочными метастазами или когда печень не является первым органом метастазирования. К факторам риска при метастатической УМ относятся: размер опухоли, эпителиоидный тип клеток, экстрасклеральное распространение, потеря хромосомы 3 и амплификация хромосомы 8q [77].

На сегодняшний день по-прежнему не существует стандартного алгоритма лечения пациентов с метастазами УМ в печени. Тактика и стратегия лечения находятся на этапе клинического и практического исследований, а возможные методы лечения включают различные подходы, такие как локальное лечение, хирургическое удаление метастазов, химиотерапию, иммунотерапию и таргетную терапию [207; 98].

1.1.2. Молекулярные и иммунобиологические особенности первичной

увеальной меланомы

Очевидно, что понимание биологических процессов, молекулярных основ и иммунологических особенностей заболевания являются базовыми для разработки

новых терапевтических и хирургических подходов, позволяющих улучшить прогноз и исход заболевания у пациентов с УМ с метастазами в печени.

МК и УМ имеют много отличий, основанных на различных морфологических, биологических и клинико-патологических характеристиках, следовательно прогноз и метастатическая активность также различные [140; 63; 238]. Считается, что МК имеет больше общего с конъюнктивальной меланомой, чем с УМ. Данные новообразования имеют высокомутационные характеристики, обусловленные мутагенным действием ультрафиолетового излучения, в отличие от УМ, которая характеризуется самым низким показателем мутационных изменений [111; 130].

В последние годы активно изучаются вопросы иммунобиологических особенностей УМ, в связи с чем значительно расширились представления исследователей в отношении цитогенетики и сигнальных путей, участвующих в канцерогенезе и метастазировании данной опухоли [38; 93].

Глазной аппарат имеет несколько иммуносупрессивных механизмов, которые, с одной стороны, предотвращают неконтролируемое воспаление и иммунные реакции, вызывающие ухудшение зрения [193]. Однако, с другой стороны, данное свойство может служить основой для активации и запуска канцерогенеза, снижая иммунный ответ на опухолевые клетки УМ [259].

Описаны и другие иммунодепрессивные механизмы активации развития УМ, а именно подавление пролиферации Т-клеток и ограничение доступа воспалительных клеток к глазу через гематоэнцефалический барьер, что ещё больше снижает иммунную активность [265]. Поскольку водная мембрана глаза содержит иммуносупрессивные и противовоспалительные цитокины (меланоцитстимулирующий гормон (MSH), регуляторные белки комплемента (CRP), вазоактивные кишечные пептиды (VIP) и характеризуется низкой экспрессией основного комплекса гистосовместимости (MHC), происходит подавление активности NK-клеток, участвующих в механизме цитолиза опухолевых клеток [310].

Описаны и другие иммуносупрессивные механизмы: лиганд программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1) и индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO), которые модифицируют механизмы иммунного ответа на антиген и участвуют в защите нерегенерирующих глазных тканей [148].

Дополнительный глазной иммунитет обеспечивается пигментными эпителиальными клетками сетчатки, которые экспрессируют рецепторы PD-L1 и PD-L2 и тем самым подавляют Т-клеточный ответ [292]. Последние доклинические исследования только подтвердили, что в глазном яблоке превалируют механизмы, снижающие иммунный ответ и активацию Т-клеток в клетках УМ за счёт повышения регуляции PD-L1, индуцированной интерфероном-гамма.

Иммуносупрессивное воздействие на микроокружение опухоли является результатом всех этих процессов. Опухолевые клетки УМ адаптируются и используют описанные защитные механизмы глаза, чтобы избежать распознавания иммунной системой организма. Эта иммунологическая особенность наряду со специфическим механизмом канцерогенеза УМ приводит к устойчивой резистентности опухоли к любому терапевтическому вмешательству [287; 288], что влияет на разработку все новых лечебных подходов и постоянный поиск оптимального способа лечения.

На сегодняшний день УМ можно разделить на 2 группы риска метастазирования с высоко- и низкометастатическим потенциалом. Такое разделение возможно благодаря наличию генетических, клинических и гистологических факторов.

К основным генетическим мутациям при УМ можно отнести: моносомию хромосомы 1, потерю плеча хромосомы 1р, удвоение плеча 1q, потерю плеча 6q, удвоение плеча 6р, потерю 8р и удвоение плеча 8q. Прогностической ценностью обладают геномные мутации в генах EIF1AX, SRSF2, SF3B1 и BAP1 [22], десятилетняя летальность от заболевания варьирует в зависимости от данных нарушений.

Также для УМ является специфичным полиморфизм в генах GNAQ и GNA11 (83%), которые присутствуют и в увеальных невусах и определяют ранний этап увеального меланомагенеза [283]. Каскад активирующих мутационных процессов блокирует ГТФазную активность белков, и вторичные посредники во внутриклеточных сигнальных каскадах ^-белок) остаются в активном состоянии. Затем запускается процесс передачи сигнала на аденилатциклазу и фосфолипазу С с последующей активацией протеинкиназ МЕК и ERK, что приводит к стимуляции клеточной пролиферации на уровне ядерного белка циклина D1, участвующего в регуляции клеточного деления и генов клеточного цикла - ССК01 и ССТВ1 [17].

Наличие мутаций в генах ЕШ1АХ связывают с благоприятным течением болезни и минимальным риском развития метастазов у пациентов с УМ. Мутации в геномной зоне SF3B1, наоборот, могут носить более прогностически неблагоприятный характер и свидетельствовать о вероятности метастатического поражения печени, лёгких в сроки свыше 10 лет. Мутации SF3B1 и ЕГР1АХ взаимно исключают друг друга и встречаются в 22% и 20% случаях УМ соответственно [38].

Недавно были получены убедительные доказательства существенной роли метилирования ДНК в прогрессировании УМ за счет регуляции экспрессии генов, участвующих в критических биологических процессах [252]. Шесть из девяти ведущих генов, регулируемых метилированием, в частности, EDNRB, IL12RB2, CALHM2 и RNF43, были идентифицированы среди прогностических генов УМ, которые взаимодействуют с иммунными и стромальными клетками [138]. Кроме того, было обнаружено, что AHNAK2 способствует пролиферации и миграции клеток УМ, что коррелирует с инфильтрацией субпопуляций иммунных клеток, таких как CD8+ и CD4+ [162].

В целом, УМ — это уникальный тип опухоли, при котором высокая плотность инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и ассоциированных с опухолью макрофагов парадоксальным образом коррелирует с худшим прогнозом, подчёркивая сложное взаимодействие между иммуносупрессивным

окружением опухоли и иммунным ответом; в формировании этих взаимосвязей решающую роль играют эпигенетические регуляторы [165]. IL-12Rp2, субъединица рецептора ГЬ-12, опосредует связывание одного из мощных противоопухолевых цитокинов, поскольку обнаруживается на активных Т-клетках [252]. В другой научной работе также показано, что понижающая регуляция TLR1, гена, ответственного за активацию иммунитета, коррелирует с моносомией 3, но не экспрессия ВАР1, указывающая на эпигеномное перепрограммирование, независимое от мутаций ВАР1 [96].

Таким образом, можно выделить определенные молекулярно-генетические маркёры прогноза метастазирования УМ, что представлено в таблице 1.

Таблица 1 - Молекулярно-генетические маркёры прогноза метастазирования увеальной меланомы [11]

Метод тестирования Маркёры молекулярных классов при УМ

Тип I: благоприятный прогноз Тип II: неблагоприятный прогноз

Класс 1 (1А): «хороший» прогноз Класс 2 (1В): «средний» прогноз Класс 3 (ПА): «плохой» прогноз Класс 4 (ПВ): «очень плохой» прогноз

Цито- генетический Дисомия по хромосоме 3 Моносомия по хромосоме 3

Дисомия по хромосоме 8 Аберрации хромосомы 8 Дисомия по хромосоме 8 Аберрации хромосомы 8

Мутационный Отсутствие инактивации гена BAPI Инактивация гена BAPI

Мутации в гене EIFIAX Мутации в гене SF3B1 или SRSF2 Мутации в гене SF3B1 или SRSF2

Экспрессионный Экспрессионный тип 1 Экспрессионный тип 2

Отсутствие экспрессии гена PRAME Экспрессия гена PRAME Отсутствие экспрессии гена PRAME Экспрессия гена PRAME

На риск развития метастатического течения УМ влияют не только генетические факторы, но и ряд других. Так, например, нарушение микроциркуляторного кровотока, выявление микрососудистых петель в первичной опухоли, рассматривается как фактор повышенного риска метастазирования [76]. Многие исследователи отмечают, что к важным прогностическим факторам развития метастазов при УМ относят гендерные (прогноз лучше у женщин), возрастные особенности (прогноз лучше у молодых) [126], а также анатомическая локализация опухоли (цилиарное тело и хориоидея), диаметр опухоли более 16 мм, толщина опухоли более 8 мм [61].

Эпителиодноклеточный морфологический тип опухоли является независимым неблагоприятным фактором развития метастазирования [245].

Понимание факторов риска метастазирования УМ может помочь в подборе индивидуального плана активного наблюдения, что, в свою очередь, способствует своевременной диагностике прогрессирования заболевания.

1.1.3. Молекулярные и иммунобиологические особенности метастазирования увеальной меланомы и печень

Печень ввиду особенностей кровоснабжения [1] и иммуномодулирующих характеристик является наиболее частым органом-мишенью для метастазирования при различных типах злокачественных новообразований, таких как рак желудочно-кишечного тракта, рак молочной и предстательной желез, МК, УМ, и др. [71; 318]. Взаимодействие между иммунной системой печени и опухолевыми клетками формирует сложное микроокружение. Новые лечебные подходы, такие как блокада контрольных иммунных точек, значительно улучшили выживаемость пациентов с МК, однако даже в этой группе пациентов терапевтический ответ на иммунотерапию при наличии метастатических проявлений в печени менее выражен и недостаточно эффективен [266]. Это

связано с тем, что гепатоциты способны инактивировать Т-клетки, создавая иммунную толерантность [36; 75]. Недавние исследования показывают связь между локализацией отдалённых метастатических очагов и мОВ, мВБП и скоростью ответа на иммунотерапию УМ. Показано, что ответ на иммунотерапию возможен в случае наличия метастазов в различных органах (лёгких, коже) в отличие от пациентов с метастазами в печени [65; 132].

Метастатическая гепатофильность, в том числе и при УМ, вызывает огромный интерес у исследователей, однако ее механизмы еще до конца не изучены. Считается, что задействованы множественные факторы, одним из которых является медленное течение крови по синусоидам печени, что обеспечивает продолжительный контакт между печеночными клетками и чужеродными молекулами и позволяет клеткам УМ задерживаться в печени [293].

Дополнительным фактором, влияющим на повышенную контактность и задержку клеток УМ в печени, может быть усиленная адгезивность эндотелия синусоидов, в которых наблюдается повышенная экспрессия УСЛМ-1 - молекул адгезии клеток сосудов -1 [277].

Кроме того, высокая концентрация хемокинов в печени может приводить к захвату клеток УМ, вызывая взаимодействие с хемокиновыми рецепторами, расположенными на поверхности опухолевых клеток. Доказательством этого служит потеря хемокиновых рецепторов после попадания клеток УМ в печень [161].

Высокая частота возникновения в печени метастазов УМ может быть связана с повышенной экспрессией с-Ме^ ингибитора тирозинкиназы, активируемого связыванием с рецептором печеночного фактора роста (HGF), продуцируемым в печени, наличие которого повышено в первичных клетках УМ [170].

Другой предполагаемой причиной гепатофильности УМ является наличие факторов роста в печени, таких как инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), который играет ключевую роль в генезе опухоли, стимуляции роста клеток, профилактике апоптоза и поддержании злокачественного фенотипа. IGF-1 в

основном вырабатывается в печени, при этом высокая экспрессия рецептора IGF-1Р была идентифицирована в образцах метастазов УМ в печени [311]. Кроме этого, наличие интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов в печени может способствовать ангиогенезу опухоли в печени и, следовательно, росту опухоли [321]. Специфические хромосомные и генетические аномалии, связанные с мутацией ВАР1, а также моносомия 3 и полисомия 8q могут быть дополнительной причиной тропизма УМ к печени [181].

Иммуномодулирующая особенность печени определяется ее постоянным воздействием экзогенных пищевых антигенов и аллергенов, а также эндотоксинов, поступающих из кишечника. Характерная анатомия печени стимулирует как прямой, так и косвенный приток лимфоцитов в печень, благодаря своей способности индуцировать антиген-специфическую толерантность может модулировать иммунный ответ на патогенные и опухолевые клетки. Микроокружение метастаза УМ в печени состоит из постоянных неиммунных и иммунных клеток, таких как гепатоциты, синусоидальные эндотелиальные клетки печени (LSECs), клетки Купфера (KCs), Т, КК и ККТ клетки, которые регулируют баланс между толерантностью и защитой от патогенов [144].

Различные популяции постоянных и транзитных лимфоцитов в печени значительно отличаются от тех, которые наблюдаются в других органах и тканях. Почти половина лимфоцитов печени состоит из КЫК-клеток. КЫК-клетки-резиденты печени состоят из CD49+ и Eomeshi КК-клеток, где КК-клетки Eomeshi, расположенные в перисинусоидальном пространстве, составляют 50% КЫК-клеток печени человека. Эти клетки реагируют на различные лиганды клеточной поверхности, экспрессируемые инфицированными повреждёнными или опухолевыми клетками, оказывая прямую цитотоксичность, высвобождая цитотоксические гранулы, содержащие перфорин и гранзимы. Клетки ККТ представляют собой важную иммуномодулирующую популяцию печени, обладают ограниченной активностью TCR и способны реагировать на липидные антигены. Однако, ККТ-клетки в зависимости от типа активирующего сигнала могут стимулировать воспалительные и (или) противовоспалительные реакции,

продуцируя цитокины. Предполагается, что КК-клетки контролируют метастатический рост УМ, в то время как КК-Т-клетки способны подавлять цитотоксичность КК-клеток через клетки, поступающие из костного мозга [44].

Печень постоянно подвергается воздействию антигенов, что запускает иммуносупрессивные механизмы, такие как анергия Т-клеток, индукция регуляторных Т-клеток и делеция антиген-специфических Т-клеток [150; 184; 317]. Клетки УМ, попадая в кровоток, находят дополнительную «защиту» в иммуномодулирующей микросреде печени. Они могут иметь сходство с другими опухолями за счет регуляции иммунного микроокружения печени, которые могут способствовать метастатическому росту, защищая опухолевые клетки от цитотоксических иммунных реакций [156].

Метастатические клетки могут запускать специфический механизм толерантности печени для подавления системного противоопухолевого иммунитета Т-клеток. Этим можно объяснить, почему пациенты с метастазами в печени имеют худший ответ на иммунотерапию и более плохой результат лечения, а метастатическое повреждение печени является определяющим фактором смерти у этой категории пациентов.

Возможно, оценка риска метастазирования может быть достигнута путём генетического и эпигенетического профилирования ткани опухоли увеальной меланомы. Помимо этого, лучшее понимание механизмов «ускользания» опухолевых клеток от иммунной системы, и консолидация имеющихся знаний о молекулярных, генетических и иммунобиологических особенностях УМ позволят улучшить прогностические подходы к оценке риска метастазирования [201].

Таким образом, молекулярно-генетические и иммунобиологические особенности метастазирования УМ обусловливают ее гепатофильность к метастазам. Отмечено, что метастазы УМ в печени характеризуются устойчивостью к применению современной противоопухолевой терапии, при этом именно прогрессирование заболевания в печени наиболее часто приводит к развитию летального исхода у этой категории пациентов.

1.2. Лекарственная противоопухолевая терапия при метастазах

увеальной меланомы в печени

Пациенты с УМ при метастазировании в печень зачастую не рассматриваются как подходящие кандидаты для локорегионального лечения в связи с распространённостью и плохим соматическим статусом. Именно поэтому у таких пациентов применяют системную химиотерапию. Однако, системная химиотерапия не показала достаточной эффективности при лечении УМ с частотой объективного ответа на лечение от 0% до 15%, тогда как при МК, химиотерапия демонстрирует приемлемые показатели эффективности лечения и отдалённые результаты [64; 86].

Большая часть работ по изучению эффективности системной химиотерапии для лечения метастатической УМ были проведены в небольших исследованиях II фазы, а несколько более крупных рандомизированных испытаний фазы II/III также не показали клинической эффективности метода [68; 167; 182]. Более того, несколько мета-анализов продемонстрировали, что системная химиотерапия при метастатической УМ приводит к более худшим результатам, чем локальное лечение (хирургическое вмешательство и др.) [209; 221].

К сожалению, на сегодняшний день нет подтверждённый эффективной адъювантной терапии, особенно для пациентов с неблагоприятными факторами прогноза и высоким риском метастазирования. Ряд исследований по изучению эффекта после первичного лечения УМ не показали увеличения мОВ полностью [286]. В настоящее время проводятся клинические исследования с ингибиторами c-Met, c-Kit и HDAC, модулятором рецепторов эстрогена, алкилирующими агентами, иммунотерапией с вакцинацией с помощью дендритных клеток, ICI и anti-LAG3 с многообещающими результатами [171].

Неудовлетворительные результаты иммунотерапии анти-PD! препаратами в монорежиме [92; 117; 38; 139; 129], низкая частота объективных ответов на иммунотерапию привели к активному изучению молекул с эпигенетической регуляцией, а именно их комбинаций с препаратами анти-PD! [189].

Комбинированный режим иммунотерапии продемонстрировал на сегодняшний день наилучшие показатели общей выживаемости.

Так, в 2018 году были представлены результаты II фазы нерандомизированного клинического исследования, проводимого испанскими исследователями, по оценке комбинированной иммунотерапии. В исследование было включено 52 пациента с УМ, пролеченных с апреля 2016 года по май 2017 года. Частота объективных ответов составила 6 (12%) из 50 случаев, стабилизации удалось добиться у 26 пациентов (52%). Уровень объективного контроля заболевания составил 64%, а мВБП составила - 7,06 месяцев. Нежелательные явления 3 степени были зарегистрированы у 54 % пациентов [95].

Ряд более поздних исследований по изучению комбинации ипилимумаба и ниволумаба демонстрировал мОВ - 18,4 месяца и 19,1 соответственно [30; 215], что дополнительно усиливает роль данной терапии среди этой группы пациентов.

Новой опцией лечения является использование препарата IMCgp100 «Тебентафусп», который применяется при наличии генотипа (НЬА)-А*02 [193; 186]. В 2021 году были представлены результаты применения IMCgp100-202 у 378 пациентов. Пациенты были случайным образом распределены в группу лечения тебентафуспом - IMCgp100 (252 пациента) или в контрольную группу (126 пациентов) терапии по выбору исследователей (дакарбазин, ипилимумаб, пембролизумаб). Общая выживаемость через 1 год составила 73 % в группе пациентов, которые получали тебентафусп, и 59 % в контрольной группе (отношение рисков смерти 0,51; 95 % [ДИ] 0,37-0,71; р<0,001). Выживаемость без прогрессирования также была значительно выше в группе пациентов, получающих тебентафусп, чем в контрольной группе (31% против 19% через 6 месяцев; отношение риска прогрессирования заболевания или смерти 0,73; 95% ДИ 0,58-0,94; Р=0,01). Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе тебентафуспа были цитокин-опосредованные нежелательные явления (из-за активации Т-клеток) и кожная токсичность, которая включала в себя сыпь (83%) и зуд (69%). Эти побочные эффекты уменьшились по частоте и степени выраженности после первых трех или четырех доз препарата и редко приводили

к прекращению исследуемого лечения (2%). О случаях смерти, связанных с лечением, не сообщалось. Таким образом, 26 января 2022 г. данный препарат был одобрен управлением США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) для использования у пациентов с метастатической УМ.

Другие иммунотерапевтические подходы в лечении УМ включают использование глембатумумаба ведотина (CDX-011), преимущественно экспрессированного антигена при меланоме (PRAME), инфузию аутологичных опухолевых лимфоцитов и гена активации лимфоцитов 3 (LAG3) [105].

CDX-011 является полностью человеческим моноклональным антителом против гликопротеина «nonmetastatic В» (GPNMB), трансмембранного белка, который высоко экспрессируется в нескольких типах опухолей, включая УМ. Применение CDX-011 было изучено в исследовании фазы II, которое показало некоторую пользу в лечении метастатической УМ [116].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Унгурян Владимир Михайлович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балахнин, П.В. Варианты артериальной анатомии печени по данным 1511 ангиографий. / П.Г. Таразов, А.А. Поликарпов, Ю.В. Суворова,, А.В. Козлов // Анналы хирургической гепатологии. - 2004. - Т. 9. № 2. - Стр. 14-21.

2. Бровкина, А.Ф., Офтальмоонкология: руководство для врачей Москва. / А.Ф. Бровкин, Вальский В.В. // Изд. Медицина. - 2002. - Стр. 424.

3. Гордон, К.Б., Протонная терапия в лечении опухолей области головы и шеи: состояние проблемы и перспективы развития (обзор) / К.Б. Гордон, Д.И. Смык, И.А. Гулидов // Соврем. технол. мед.. - 2021. - №4. - Стр.78-81.

4. Гранов, А.М., Интервенционная радиология в онкологии. / Под ред.: А.М. Гранов, М.И. Давыдов. // СПб.: Фолиант. - 2013. -560 с.

5. Гришина, Е.Е. Анализ выживаемости больных увеальной меланомой при органосохранном и ликвидационном лечении. / Е.Е. Гришина, М.Ю. Лернер, Э.Г. Гемджян . // Альманах клинической медицины. - 2018 - 46(1). - С. 68-75.

6. Гришина, Е.Е. Эпидемиология увеальной меланомы в г. Москве. / Е.Е. Гришина, М.Ю. Лернер, Э.Г. Гемджян. // Альманах клинической медицины. - 2017. - 45(4) - Стр. 321-325.

7. Долгушин, Б.И. Результаты применения насыщаемых микросфер отечественного производства при локорегионарном эндоваскулярном лечении неоперабельных больных со злокачественными опухолями печени. / Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, Ю.В. Буйденок, И.В. Погребняков, Н.А. Перегудов, Д.Ю. Францев. // Онкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапия. - 2022. - №5(4). - Стр.96-106. - DOI: 10.37174/2587-7593-2022-5-4-96-106/

8. Долгушин, Б.И. Рентгенэндоваскулярное лечение больных неоперабельным гепатоцеллюлярным раком. / Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, Г.А. Кучинский. // Анналы хирургической гепатологии. - 2010. - №5. - Стр.68-75.

9. Долгушин, Б.И. Трансартериальная химиоэмболизация микросферами с доксорубицином в лечении неоперабельных больных гепатоцеллюлярным

раком (отдаленные результаты). / Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, В. Ю. Косырев. // Анналы хирургической гепатологии. - 2013. - № 4. - Стр. 10-16. 10.Жерко, И.Ю. Результаты лечения пациентов с метастатической увеальной меланомой: ретроспективное моноцентровое исследование. / И.Ю. Жерко, Л.В. Науменко, Е.П. Жиляева, А.А. Евмененко, В.Ю. Корсик, А.С. Портянко. // Вопросы онкологии. - 2022. - №2. - Стр. 224-231. 11.Зарецкий, А.Р. Опыт молекулярного тестирования увеальной меланомы I—III стадии при консервативном и хирургическом лечении. / А.Р. Зарецкий, В.А. Яровая, Л.В. Чудакова, В.В. Назарова, Л.В. Демидов, А.А. Яровой. // Вопросы онкологии. - 2018. - №5. - Стр. 625-632.

12.Каприн, А.Д. Способ изолированной эндоваскулярной химиоперфузии печени при метастазах увеальной меланомы в печень. / А.Д. Каприн С.А. Иванов, Л.О. Петров, А.Н. Казанцев, В.М. Унгурян. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2023. - №(8). - Стр. 75-80.

13.Каприн, А.Д. Изолированная химиогипертермическая перфузия печени Мелфаланом в лечении нерезектабельных метастаз печени увеальной меланомой. / А.Д. Каприн, С.А. Иванов, В.М. Унгурян, Л.О. Петров, Е.А. Круглов. // Research'n Practical Medicine Journal. - 2021. - №8(4). - Стр. 80-86.

14.Каприн А.Д., Иванов С.А., Унгурян В.М., Петров Л.О., Назарова В.В. [и др.]. Изолированная кавапортальная химиоперфузия печени мелфаланом в лечении метастазов увеальной меланомы в печени// Анналы хирургической гепатологии. - 2022. - №27(2). Стр.115-120. https://doi.org/10.16931/1995-5464.2022-2-115-120

15.Каприн, А.Д. Непосредственные результаты лечения пациентов с метастатической увеальной меланомой методом изолированной химиоперфузии печени. Первый отечественный опыт. / А.Д. Каприн, В.М. Унгурян, Л.О. Петров, С.А. Иванов, Ю.А. Побединцева [и др.] // Медицинский совет. - 2021. - №20. - Стр.117-123.

16.Моисеенко, А.В. Региональная химиотерапия в лечении пациентов с неоперабельными метастазами увеальной меланомы в печени / А.В.

Моисеенко, А.А. Поликарпов, П.Г. Таразов, Ю.В. Коровина, Е.В. Розенгауз, Е.Н. Шелкопляс, Д.А. Гранов. // Вопросы онкологии. - 2016. - 62(6). -Стр.783-787. - PMID: 30695565.

17.Панова, И.Е. Первичные внутриглазные злокачественные опухоли в Челябинской области - клинико-эпидемиологические аспекты/ Под ред. И.Е. Панова. // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей. - М. - 2007. - Стр. 25-29.

18.Патент на изобретение RU 2767705 С2. / Способ одновременной артерио-венозной гипертермической химиоперфузии печени. Заявка №2021114642 от 24.05.2021. Опубликован 18.03.2022. // Петров Л.О., Фалалеева Н.А., Каприн А. Д., Иванов С.А, Унгурян В. М., Побединцева Ю. А., Филимонов Е.В. Круглов Е.А.

19.Патент на изобретение RU 2796774 C2. / Способ эндоваскулярной изолированной гипертермической химиоперфузии печени. Заявка №2022121140 от 03.08.2022. Опубликован 25.03.2023. // Каприн А. Д., Иванов С. А,, Унгурян В. М., Петров Л. О., Побединцева Ю. А. Кучеров В. В., Петросян А. П., Филимонов Е. В., Круглов Е. А., Мамонова А. О., Фалалеева Н. А.

20.Полехин, А.С. Химиоэмболизация печеночной артерии в лечении больных гепатоцелюлярным раком на фоне выраженного цирроза. / А.С. Полехин, П.Г. Таразов, А.А. Поликарпов, Д.А. Гранов. // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. - 2019. - Т.178 (6). - Стр. 29-35.

21.Попов, А.А. Метастазы колоректального рака в печень после химиоэмболизации микросферами: сравнение различных критериев оценки опухолевого ответа. / А.А. Попов, А.В. Скупченко, Н.Ф. Поляруш. // Диагностическая и интервенционная радиология. - 2014. - №8(1). - С.37-46.

22.Саакян, С.В. Роль молекулярногенетических факторов в патогенезе увеальной меланомы. / С.В. Саакян, А.Г. Амирян, А.Ю. Цыганков, В.И. Логинов. // Молекулярная медицина. - 2017. - № 15(6). - Стр. 46-51.

23.Саакян, С.В. Выживаемость больных увеальной меланомой в отдалённые сроки наблюдения в сопоставлении с клинико-гемодинамическими и морфологическими характеристиками опухоли. / С.В. Саакян, А.Г. Амирян, А.Ю. Цыганков, М.Р. Хлгатян. // Российский офтальмологический журнал. -2022. - Т. 15(2). - Стр. 85-91. - https://doi.org/10.21516/2072-0076-2022-15-2-85-91

24.Скупченко, А. В. Применение микросфер с лекарственным покрытием для химиоэмболизации метастазов колоректального рака в печень. / А. В. Скупченко, Д. Г. Королев, Д. А. Скобельцов. // Материалы III Международной научно-практической конференции «Высокие технологии в медицине». - 26 - 28 апр. 2012 г. - Санкт-Петербург. - 2012. - Стр. 86.

25.Таразов, П. Г. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в лечении первичного рака печени. / П.Г. Таразов. // Практическая онкология. - 2008. -№ 4. - Стр. 209-215.

26.Таразов, П.Г. Эмболизация печеночной артерии при нетипичных анатомических вариантах ее строения у больных злокачественными опухолями печени. / П.Г. Таразов. // Вестник рентгенологии. - 1990. - №2. -Стр.28-32.

27.Таразов, П. Г. Методы регионарной терапии опухолей различных локализаций / П. Г. Таразов // Практическая онкология. - 2015 .- № 4. - Стр. 131-139.

28.Унгурян, В.М. Изолированная химиоперфузия печени при метастазах увеальной меланомы: госпитальные результаты. / В.М. Унгурян, А.Н. Казанцев, А.В. Коротких, С.А. Иванов, Ю.В. Белов, А.Д. Каприн // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2023. - Т.27(3). - Стр.74-82.

29.Унгурян, В.М. Персонифицированный выбор сосудистого доступа для реализации изолированной химиоперфузии печени: анализ программ стратификации риска осложнений. / В.М. Унгурян, А. Н. Казанцев, А. В. Коротких, С. А. Иванов, Ю. В. Белов, А.Д Каприн. // Российский кардиологический журнал. - 2023. - Т.28(7). - Стр. 5486.

30.Aedo-Lopez, V. Safety and Efficacy of Ipilimumab plus Nivolumab and Sequential Selective Internal Radiation Therapy in Hepatic and Extrahepatic Metastatic Uveal Melanoma. / V. Aedo-Lopez, C.L. Gerard, S. Boughdad, B.G. Moura, G. Berthod [et al.]. // Cancers. - 2022. - Vol. 14. - P.1162. doi: 10.3390/cancers14051162.

31.Aigner, K. First experimental and clinical results of isolated liver perfusion with cytotoxics in metastases from colorectal primary. K. Aigner [et al.]. // Recent Results Cancer Res. - 1983. - Vol.86. - P.99-102.

32.Akyuz, M. Laparoscopic management of liver metastases from uveal melanoma. / M. Akyuz, P. Yazici, C. Dural, H. Yigitbas, A. Okoh [et al.]. // Surg Endosc. -2016. - Vol. 30(6). - P.2567-71. doi: 10.1007/s00464-015-4527-9.

33.Alexander, H. R. A phase I-II study of isolated hepatic perfusion using melphalan with or without tumor necrosis factor for patients with ocular melanoma metastatic to liver. / H. R. Alexander, S. K. Libutti, D. L. Bartlett [et al.] // Clin. Cancer Res. -2000. - Vol. 6(8). - P. 3062-3070.

34.Alexander, H.R. Isolated hepatic perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for unresectable cancers confined to the liver. / H.R. Alexander. // J Clin Oncol. - 1998. - Vol.16. - P.1479-1489.

35.Alexander, H.R. Hyperthermic isolated hepatic perfusion using melphalan for patients with ocular melanoma metastatic to liver. / H.R. Alexander, S.K. Libutti, J.F. Pingpank, S.M. Steinberg, D.L. Bartlett, C. Helsabeck, T. Beresneva. // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol.9 (17). - P.6343-6349.

36.Algazi, A.P. Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies. / A.P. Algazi, K.K. Tsai, A.N. Shoushtari, R.R. Munhoz, Z. Eroglu [et al.] // Cancer. - 2016. - Vol.122(21). - P. 3344-3353. - doi: 10.1002/cncr.30258

37.Aliberti, C. Chemoembolization (TACE) of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma with slow-release doxorubicin-eluting beads: preliminary results. / C. Aliberti [et al.] // Cardiovasc Intervent Radiol. - 2008. - Vol.31. - P.883-888.

38.Amaro, A. The biology of uveal melanoma / A. Amaro, R. Gangemi, F. Piaggio, G. Angelini, G. Barisione [et al.] // Cancer Metastasis Rev. - 2017. - Vol.36(31). -P.109-140. - doi: 10.1007/s10555-017-9663-3.

39.Andreoli, M.T. Epidemiological trends in uveal melanoma. / M.T. Andreoli, W.F. Mieler, Y.I. Leiderman. // Br J Ophthalmol. - 2015. - Vol.99(11). - P.1550

40.Aoyama, T. Protracted survival after resection of metastatic uveal melanoma. / T. Aoyama, M.J. Mastrangelo, D. Berd [et al]. // Cancer. - 2000. - Vol.89. - P.1561

41.Apple, S. Immunohistochemical evaluation of K-ras, p53, and HER-2/neu expression in hyperplastic, dysplastic, and carcinomatous lesions of the pancreas: evidence for multistep carcinogenesis/ S. Apple [et al.]. // Hum Pathol. - 1999. -Vol.30. - P.123-129.

42.Arulananda, S. Pilot study of intrahepatic yttrium-90 microsphere radioembolization in combination with intravenous cisplatin for uveal melanoma liver-only metastases / S. Arulananda, S. Parakh, J. Palmer, M. Goodwin, M.C. Andrews [et al.] // Cancer Rep (Hoboken). - 2019. - Vol.2(4). - P.e1183. - doi: 10.1002/cnr2.1183.

43.Ausman, R. Development of a technic for isolated perfusion of the liver. /R. Ausman. // N Y State J Med. - 1961. - Vol.61. - P.3393-3397.

44.Basile, M.S.Immunobiology of Uveal Melanoma: State of the Art and Therapeutic Targets/ M.S. Basile, E. Mazzon, P. Fagone, A. Longo, A. Russo [et al.] // Front Oncol. - 2019. - Vol.9. - P.1145. - doi: 10.3389/fonc.2019.01145

45.Bates, D. The effect of hyperthermia in combination with melphalan on drug-sensitive and drug-resistant CHO cells in vitro / D. Bates, W. Mackillop // Br J Cancer. - 1990. - Vol.62. - P.183-188. - https://doi.org/10.1038/bjc.1990.257

46.Beasley, A.B. Incidence and mortality of uveal melanoma in Australia (1982-2014) / A.B. Beasley, D.B. Preen, S. McLenachan, E.S. Gray, F.K. Chen // Br J Ophthalmol. - 2023 Mar. - Vol.107(3). - P.406-411. - doi: 10.1136/bjophthalmol-2021-319700. - Epub 2021 Dec 8. PMID: 34880052; PMCID: PMC9985731.

47.Bedikian, A.Y. Treatment of uveal melanoma metastatic to the liver: a review of the M.D. Anderson Cancer Center experi-ence and prognostic factor / A.Y.

Bedikian, S.S. Legha, G. Mavligit, C.H. Carrasco [et al] // Cancer. - 1995. - Vol. 76 (9). - P. 1665-1670. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19951101)76:9<1665::aid-cncr2820760925>3.0.co;2-j

48.Benoist, S. The role of preoperative chemotherapy in patients with resectable colorectal liver metastases/ S. Benoist, B. Nordlinger //Ann Surg Oncol. - 2009. -Vol.16(9). - P.2385-2390. - doi: 10.1245/s10434-009-0492-7. - Epub 2009 Jun 25. PMID: 19554377.

49.Ben-Shabat, I. Long-Term Follow-Up Evaluation of 68 Patients with Uveal Melanoma Liver Metastases Treated with Isolated Hepatic Perfusion / I. Ben-Shabat, V. Belgrano, L. Ny, J. Nilsson, P. Lindnér [et al.]. // Ann Surg Oncol. -2016. - Vol.23(4). - P.1327-34.

50.Ben-Shabat, I. Isolated hepatic perfusion as a treatment for liver metastases of uveal melanoma / I. Ben-Shabat, C. Hansson, E. M. Sternby, C. Cahlin, M. Rizell [et al] // Journal of Visualized Experiments: JoVE. - 2015. - Vol.95. - P.52490. -https://doi.org/10.3791/52490

51.Berber, E. Predictors of survival after radiofrequency thermal ablation of colorectal cancer metastases to the liver: a prospective study / E. Berber, A.E. Siperstein, R Pelley // J Clin Oncol. - 2005. - Vol.23(7). - P.1358-1364.

52.Bethlehem, M.S. Meta-Analysis of Isolated Hepatic Perfusion and Percutaneous Hepatic Perfusion as a Treatment for Uveal Melanoma Liver Metastases / M.S. Bethlehem, D. Katsarelias, R. Olofsson Bagge // Cancers (Basel). - 2021. -Vol.13(18). - P. 4726. - doi:10.3390/cancers13184726.

53.Bloomston, M. Hepatic artery chemoembolization in 122 patients with metastatic carcinoid tumor: lessons learned / M. Bloomston [et al]. // J Gastrointest Surg. -2007. - Vol.11(3). - P.264-271.

54.Blum, E.S. Clinical management of uveal and conjunctival melanoma / E.S. Blum, J. Yang, K.M. Komatsubara, R.D. Carvajal // Oncology (Williston Park). - 2016. -Vol. 30(1). - P. 29-32.

55.Boddie, A.W. Hepatic hyperthermia by total isolation and regional perfusion in vivo / A.W., Boddie [et al] // Journal of Surgical Research. - 1979. - Vol.26(4). - P. 447-457.

56.Bot, F.J. Human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) stimulates immature marrow precursors but no CFU-GM, CFU-G, or CFU-M / F.J. Bot, E.L. van, P. Schipper [et al] // Exp Hematol. - 1989. - Vol. 17. - P. 292-295.

57.Branisteanu, D.C. Uveal melanoma diagnosis and current treatment options (Review) / D.C. Branisteanu, C.M. Bogdanici, D.E. Branisteanu, M.A. Maranduca, M. Zemba, F. Balta, C.I. Branisteanu, A.D. Moraru // Exp. Ther. Med. - 2021. -Vol. 22. - P. 1428. - doi: 10.3892/etm.2021.10863.

58.Bränisteanu, D.E. Differences and Similarities in Epidemiology and Risk Factors for Cutaneous and Uveal Melanoma / D.E. Bränisteanu, E. Porumb-Andrese, A.

5 7 7

Stäricä, A.C. Munteanu, M.P. Toader [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2023. - Vol. 59(5). - P. 943. - doi: 10.3390/medicina59050943.

59.Brasiuniene, B. Combined treatment of uveal melanoma liver metastases / B. Brasiuniene, V. Sokolovas, V. Brasiunas, A. Barakauskiene, K. Strupas// Eur J Med Res. - 2011. - Vol.16. - P.71-75.

60.Breedis, C. Blood supply of neoplasms of the liver / C. Breedis, G. Young // Am J Pathol. - 1954. - Vol.30. - P.969-985.

61.Brierley, J. TNM classification of malignant tumours, Eighth edition edn. Oxford, UK / J. Brierley, M.K. Gospodarowicz, C. Wittekind [et al.] // Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc - 2017.

62.Bronkhorst, I.H. Inflammation in uveal melanoma / I.H. Bronkhorst, M.J. Jager // Eye (London). - 2013. - Vol.27(2). - P.217-223. -https://doi.org/10.1038/eye.2012.253

63.Bronkhorst, I.H. Different subsets of tumor-infiltrating lymphocytes correlate with macrophage influx and monosomy 3 in uveal melanoma / I.H Bronkhorst. , T.H. Vu, E.S. Jordanova, G.P. Luyten, S.H. Burg // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2012. Vol.53(9). - P.5370-8. - doi: 10.1167/iovs.11-9280.

64.Buder, K. Systemic treatment of metastatic uveal melanoma: review of literature and future perspectives / K. Buder, A. Gesierich, G. Gelbrich, M. Goebeler // Cancer Med. - 2013. - Vol. 2(5). - P. 674-86. - doi: 10.1002/cam4.133

65.Buder-Bakhaya, K. Biomarkers for Clinical Benefit of Immune Checkpoint Inhibitor Treatment-A Review From the Melanoma Perspective and Beyond / K. Buder-Bakhaya, J.C. Hassel // Front Immunol. - 2018. - Vol.9. - P.1474. - doi: 10.3389/fimmu.2018.01474.

66.Burgmans, M.C. Percutaneous Isolated Hepatic Perfusion for the Treatment of Unresectable Liver Malignancies / M.C. Burgmans, E.M. de Leede, C.H. Martini, E. Kapiteijn, A.L. Vahrmeijer, A.R. van Erkel //Cardiovasc Intervent Radiol. -2016. - Vol.39(6). - P.801-814. - Epub 2015 Dec 30.

67.Carle, X. Optimizing the treatment of liver metastases from uveal melanomas with transarterial chemoembolization using melphalan and calibrated microspheres / X. Carle, L. Gastaud, J. Salleron, M.P. Tardy, J.P. Caujolle A., Thyss, J. Thariat, P. Chevallier // Bull Cancer. - 2020.- Vol.107(12). - P.1274-1283. - doi: 10.1016/j.bulcan.2020.09.010. - Epub 2020 Nov 9. PMID: 33183739.

68.Carvajal, R.D. Selumetinib in Combination With Dacarbazine in Patients With Metastatic Uveal Melanoma: A Phase III, Multicenter, Randomized Trial (SUMIT) / R.D. Carvajal, S. Piperno-Neumann, E. Kapiteijn [et al.] // J Clin Oncol. - 2018. Vol. 36. - P. 1232-1239.

69.Chandran, S.S. Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, two-stage, single-arm, phase 2 study / S.S. Chandran, R.P.T. Somerville, J.C. Yang [et al.]. // Lancet Oncol. - 2017. Vol. 18(6). - P.792-802. - doi: 10.1016/S1470-2045(17)30251-6.

70.Chang, A.E. The National Cancer Data Base report on cutaneous and noncutaneous melanoma: a summary of 84,836 cases from the past decade / A.E. Chang, L.H. Karnell, H.R. Menck // The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer. - 1998. - Vol. 83(8). - P.1664-78.

71.Clark, A.M. Liver metastases: Microenvironments and ex-vivo models / A.M. Clark, B. Ma, D.L. Taylor, L. Griffith, A. Wells // Exp Biol Med (Maywood). -2016. - Vol.24(15). - P.1639-52. doi: 10.1177/1535370216658144.

72.Clavien, P.A. A prospective randomized study in 100 consecutive patients undergoing major liver resection with versus without ischemic preconditioning / P.A. Clavien, M. Selzner, H.A. Rüdiger, R. Graf, Z. Kadry [et al.]. // Ann Surg. -2003. - Vol.238(6). - P.843-50.

73.Coldwell, D.M. Embolotherapy: agents, clinical applications, and techniques / D.M. Coldwell, K.R. Stokes // Yakes RadioGraphics. - 1994. - Vol.14(3). - P.623-643.

74.Costa, F.L. Combined remote ischemic perconditioning andlocal postconditioning on liver ischemia-reperfusion injury. / F.L. Costa, V.N. Yamaki, T.B. Gon5alves, J.V. Coelho, S. Percario, M.V. Brito // J. Surg. Res. - 2014. Vol.192. - P.98-102.

75.Crispe, I.N. Hepatic T cells and liver tolerance / Crispe, I.N. // Nat Rev Immunol.

- 2003. - Vol.3(1). - P. 51-62. - doi: 10.1038/nri981

76.Damato, B. Genotypic profiling of 452 choroidal melanomas with multiplex ligation-dependent probe amplification / B. Damato, J.A. Dopierala, S.E. Coupland // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16. - P. 6083-6092.

77.Damato, B. Estimating prognosis for survival after treatment of choroidal melanoma / B. Damato, A. Eleuteri, A.F. Taktak, S.E. Coupland // Prog Retin Eye Res. - 2011. Vol. 30(5). - P.285-95. - doi: 10.1016/j.preteyeres.2011.05.003

78.Damato, E.M. Detection and time to treatment of uveal melanoma in the United Kingdom: an evaluation of 2,384 patients / E.M. Damato, B.E. Damato // Ophthalmology. - 2012. - Vol.119(8). - P. 1582-9. - doi: 10.1016/j.ophtha.2012.01.048

79.Dayani, P.N. Hepatic metastasis from uveal melanoma: angiographic pattern predictive of survival after hepatic arterial chemoembolization / P.N. Dayani, J.E Gould, D.B. Brown [et al.] //Arch Ophthalmol. - 2009. - Vol.127. - P. 628-632.

80.de Brauw, L. Pharmacological evaluation of experimental isolated liver perfusion and hepatic artery infusion with 5-fluorouracil / L. de Brauw [et al.]. // Cancer Res.

- 1991. - Vol.51. - P.1694-1700.

81.Derek, E. Combined surgical resection and radiofrequency ablation as treatment for metastatic ocular melanoma / Derek E., Matsuoka L., Alexopoulos S., Fedenko A., Genyk Y., Selby R. // Surg Today. - 2013. - Vol.43(4). - P. 367-71. - doi: 10.1007/s00595-012-0244-3.

82.Dewald, C.L.A. Chemosaturation Percutaneous Hepatic Perfusion (CS - PHP) with Melphalan: Evalution of 2D Perfusion / C.L.A. Dewald, N.C. Meine, H.M.B. Winter [et al.] // Cardiovasc Intervent Radiol. - 2019. - Vol.42(10). - P. 1441-1448.

83.Dewald, C.L.A.Percutaneous Hepatic Perfusion (PHP) with Melphalan in Liver-Dominant Metastatic Uveal Melanoma: The German Experience / C.L.A. Dewald, M. Warnke, R. Bruning [et al.] // Cancers. - 2021. Vol.14. - P.118. - doi: 10.3390/cancers14010118.

84.Diener-West, M. Development of metastatic disease after enrollment in the COMS trials for treatment of choroidal melanoma: Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report No. 26 / M. Diener-West, S.M. Reynolds, D.J. Agugliaro [et al.] //Archives of Ophthalmology. - 2005. - Vol. 123(12). - P. 1639-1643. -https ://doi.org/10.1001/archopht. 123.12.1639

85.Dindo, D. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. / D. Dindo, N. Demartines, P.A Clavien // Ann. Surg. - 2004, -Vol. 240. - P. 205-213.

86.Dogrusöz, M. Uveal Melanoma Treatment and Prognostication. / M. Dogrusöz, M.J. Jager, B. Damato // Asia Pac J Ophthalmol (Phila). - 2017. - Vol.6(2). - P.186-196. - doi: 10.22608/APO.201734

87.Doros, A. Interventional radiological treatment of hepatocellular carcinoma/ A. Doros // Orv Hetil. - 2010. - Vol.151(30). - P.1204-1208.

88.Dranoff, G.Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity / G. Dranoff, E. Jaffee, A. Lazenby [et al.]. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1991. - Vol. 90. - P. 3539 - 3543.

89.Eisenhauer, E.A. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) / E.A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts, L.H. Schwartz, D. Sargent, R. Ford et al. // Eur. J. Cancer. - 2009. - Vol.45. - P.228-47.

90.Eldredge-Hindy, H. Yttrium-90 Microsphere Brachytherapy for Liver Metastases From Uveal Melanoma: Clinical Outcomes and the Predictive Value of Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography / H. Eldredge-Hindy, N. Ohri, P.R. Anne [et al.] // Am J Clin Oncol. - 2016. - Vol. 39(2). - P.189-95. - doi: 10.1097/COC.0000000000000033.

91.Facy, O. Isolated hepatic perfusion: principles and results / O. Facy, A. Doussot, F. Zinzindohoué [et al.]. // J Visc Surg. - 2014. - Vol,151(Suppl 1). - P. S25-32. - DOI: 10.1016/j.jviscsurg.2013.12.006.

92.Fagone, P. Identification of novel chemotherapeutic strategies for metastatic uveal melanoma/ P. Fagone, R. Caltabiano, A. Russo [et al.]. // Sci Rep. -2017. - Vol.7. -P. 44564. - doi: 10.1038/srep44564.

93.Fallico, M. Current molecular and clinical insights into uveal melanoma (Review) / M. Fallico, G. Raciti, A. Longo [et al.]. // Int J Oncol. - 2021. - Vol.58(4). - P.10. doi: 10.3892/ijo.2021.5190.

94.Fan, J. Multimodality treatment in hepatocellular carcinoma patients with tumor thrombi in portal vein / J. Fan [et al.] // World J Gastroenterol. - 2001. - Vol.7(1). -P.28-32.

95.Field, M.G. Epigenetic reprogramming and aberrant expression of PRAME are associated with increased metastatic risk in Class 1 and Class 2 uveal melanomas/ M.G. Field, M.A. Durante, C.L. Decatur [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol.7(37). - P. 59209-59219. - doi: 10.18632/oncotarget.10962.

96.Figueiredo, C.R. Loss of BAP1 expression is associated with an immunosuppressive microenvironment in uveal melanoma, with implications for immunotherapy development / C.R. Figueiredo, H. Kalirai, J.J. Sacco et al. // J Pathol. - 2020. - Vol.250(4). - P. 420-439. 10.1002/path.5384.

97.Fiorentini, G. Intra-arterial hepatic chemoembolization (TACE) of liver metastases from ocular melanoma with slow-release irinotecan-eluting beads. Early results of

a phase II clinical study/ G. Fiorentini, C. Aliberti, A. Del Conte [et al.] // In Vivo.

- 2009. - Vol. 23(1). - P.131-137.

98.Fong, Y. Cancer Regional Therapy: HAI, HIPEC, HILP, ILI, PIPAC and Beyond. / Y. Fong, T. Gamblin, E. Han, B. Lee, J. Zager // Cham: Springer. - 2020. - P.488

- https://doi.org/10.1007/978-3-030-28891-4

99.Ford, R. Prolonged survival after treatment of hepatic uveal melanoma metastases using immunoembolization / Y. Fong, T. Gamblin, E. Han, B. Lee, J. Zager // J Vasc Interv Radiol. - 2019. -Vol.30. - P. S140.

100. Forner, A. Hepatocellular carcinoma / A. Forner, J. M. Llovet, J. Bruix // Lancet.

- 2012. - Vol. 379, № 9822. - P. 1245-1255.

101. Freites-Martinez, A. Using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE - Version 5.0) to Evaluate the Severity of Adverse Events of Anticancer Therapies / A. Freites-Martinez, N. Santana, S. Arias-Santiago, A. Viera // Actas Dermosifiliogr (Engl Ed). - 2021. -Vol.112(1). P.90-92. - doi: 10.1016/j.ad.2019.05.009. - Epub 2020 Sep 3. PMID: 32891586.

102. Frenkel, S. Long-term survival of uveal melanoma patients after surgery for liver metastases / S. Frenkel // Br J Ophthalmol. - 2009. - Vol.93(8). - P. 1042-1046.

103. Furdova, A. M. No differences in outcome between radical surgical treatment (enucleation) and stereotactic radiosurgery in patients with posterior uveal melanoma / A. Furdova, P. Slezak, M. Chorvath [et al.]. // Neoplasma. - 2010. -Vol.57(4). - P. 377-81. - PMID: 20429631.

104. Georgiades, C.S. Safety and efficacy of transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis / C.S. Georgiades [et al.] // J Vasc Interv Radiol. - 2005. - Vol.16.(12). - P.1653-1659.

105. Gezgin, G. PRAME as a Potential Target for Immunotherapy in Metastatic Uveal Melanoma/ G. Gezgin, S.J. Lukm J. Cao [et al.] // JAMA Ophthalmol. - 2017. Vol. 135, №6. - P. 541-549. - doi: 10.1001/jamaophthalmol.2017.0729.

106. Gonsalves, C.F. Prospective Phase II Trial of Radioembolization for Treatment of Uveal Melanoma Hepatic Metastasis// C.F. Gonsalves, D.J. Eschelman, R.D.

Adamo [et al.] // Radiology. - 2019. - Vol.293(1). - P. 223-231. - doi: 10.1148/radiol.2019190199.

107. Gonsalves, C.F. Uveal Melanoma Metastatic to the Liver: Chemoembolization With 1,3-Bis-(2-Chloroethyl)-1-Nitrosourea/ C.F. Gonsalves, D.J. Eschelman, B. Thornburg [et al.]. // AJR Am J Roentgenol. - 2015. - Vol.205. - P. 429-433.

108. Gonsalves, C.F. Immunoembolization for the Treatment of Uveal Melanoma Hepatic Metastases/ C.F. Gonsalves, D.J. Eschelman, B. Thornburg [et al.] // Semin Intervent Radiol. - 2024. - Vol.41. №1. - P. 20-26. - doi: 10.1055/s-0043-1777712.

109. Gray, B. Treatment of colorectal liver metastases with SIR-spheres plus chemotherapy/ B. Gray, G. van Hazel, M. Buck [et al.] // GI Cancer. - 2000. - Vol.3.

- P.249-257.

110. Grossniklaus, H.E. Metastatic ocular melanoma to the liver exhibits infiltrative and nodular growth patterns/ H.E. Grossniklaus, Q. Zhang, S. You [et al.] // Hum Pathol. - 2016. Vol.57. - P.165-175.

111. Guo, W. Signal pathways of melanoma and targeted therapy / W. Guo, H. Wang, C. Li // Signal Transduct Target Ther. - 2021. - Vol.6(1). - P.424. - doi: 10.1038/s41392-021-00827-6.

112. Gupta, S. Hepatic artery embolization and chemoembolization for treatment of patients with metastatic carcinoid tumors: the M.D. Anderson experience / S. Gupta [et al.] // Cancer. - 2003.- Vol.9. - P.261-267.

113. Gurusamy, K.S. Ischaemic preconditioning for liver transplantation / K.S. Gurusamy, Y. Kumar, D. Sharma, B.R. Davidson // Cochrane Database Syst Rev.

- 2008. - Jan 23. Vol. 2008(1). - - CD006315. - doi: 10.1002/14651858.CD006315.pub2.

114. Gutjahr, C.J. Immunoembolization (IE) using 1500 mcg of granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) and 2 million IU of interleukin-2 (IL-2) for the treatment of uveal melanoma (UM) hepatic metastases/ C.J. Gutjahr, C.F. Gonsalves, D.J. Eschelman [et al.] // J Vasc Interv Radiol. - 2014. Vol.25. -P.S26.

115. Hafström, L. [et al.]. Isolated hyperthermic liver perfusion with chemotherapy for liver malignancy/ L. Hafström [et al.] // Surg Oncol.- 1994. - Vol.3. - P.103-108.

116. Hasanov, M. A Phase II Study of Glembatumumab Vedotin for Metastatic Uveal Melanoma/ M. Hasanov, M.J. Rioth, K. Kendra [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. -Vol.12(8). - P. 2270. - doi: 10.3390/cancers12082270.

117. Heppt, M.V. Prognostic factors and outcomes in metastatic uveal melanoma treated with programmed cell death-1 or combined PD-1/cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 inhibition/ M. Hasanov, M.J. Rioth, K. Kendra [et al.] // Eur J Cancer. -2017. - Vol.82. -P.56-65. - doi: 10.1016/j.ejca.2017.05.038.

118. Herfarth, K.K. Stereotactic single-dose radiation therapy of liver tumors: results of a phase I/II trial/ K.K. Herfarth, J. Debus, F. Lohr [et al.] // J Clin Oncol. - 2001. - Vol. 19(1). - P.164-70. - doi: 10.1200/Jœ.2001.19.1.164.

119. Ho, S. Clinical evaluation of the partition model for estimating radiation doses from yttrium-90 microspheres in the treatment of hepatic cancer/ S. Ho, W.Y. Lau, T.W. Leung [et al] // Eur J Nucl. - 1997. - Vol,24. - P. 293-298.

120. Holliday, E.B. A multidisciplinary orbit-sparing treatment approach that includes proton therapy for epithelial tumors of the orbit and ocular adnexa / E.B. Holliday, B. Esmaeli, J. Pinckard, A.S. Garden, D.I. Rosenthal [et al] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2016. - Vol.95,№1. - P. 344-352. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2015.08.008.

121. Honess, D.J. Thermochemotherapy with cis-platinum, CCNU, BCNU, chlorambucil and melphalan on murine marrow and two tumours: therapeutic gain for melphalan only / D.J. Honess, N.M. Bleehen // Br J Radiol. - 1985. -Vol.58(685). - P. 63-72.

122. Hsueh, E.C. Prolonged survival after complete resection of metastases from intra-ocular melanoma/ E.C. Hsueh, R. Essner, L.J. Foshag, X. Ye, Wang He-Jing, D.L. Morton // Cancer. - 2004. - Vol.100. - P.122-9. -https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25905562.

123. Hughes, M.S. Results of a Randomized Controlled Multicenter Phase III Trial of Percutaneous Hepatic Perfusion Compared with Best Available Care for Patients with Melanoma Liver Metastases / M.S. Hughes, J. Zager, M. Faries, H.R. Alexander, R.E. Royal [et al] //Ann. Surg. Oncol. - 2016. - Vol.23. - Р.1309-1319.

- doi: 10.1245/s10434-015-4968-3.

124. Huppert, P.E. Transarterial chemoembolization of liver metastases in patients with uveal melanoma/ P.E. Huppert, G. Fierlbeck, P. Pereira [et al] // Eur. J. Radiol.

- 2010. - Vol. 74. - Р. e38-44.

125. Ikeda, M. Prospective study of transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: an Asian cooperative study between Japan and Korea / Ikeda M. [et al.] // J Vasc Interv Radiol. - 2013. - Vol.24, (4). - P.490-500.

126. Isager, P. Prognostic factors for survival after enucleation for choroidal and ciliary body melanomas. / P. Isager, N.Ehlers, J. Overgaard // Acta Ophthalmol. Scand. - 2004. Vol.82(5). - P.517—525.

127. Isager, P. Uveal and conjunctival malignant melanoma in Denmark 1943-1997: Observed and relative survival of patients followed through 2002/ P. Isager, G. Engholm, J. Overgaard, H. Storm // Ophthalmic Epidemiology. - 2006. -Vol.13(2). - Р. 85-96. - https://doi.org/10.1080/09286580600553330.

128. Jaffee, E.M. Novel allogeneic granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-secreting tumor vaccine for pancreatic cancer: A phase I trial of safety and immune activation / E.M. Jaffee, R.H. Hruban, B. Biedrzycki [et al] // J Clin Oncol.

- Vol.19.(145). - Р. 2001.

129. Jager, M.J. Uveal Melanoma: Identifying Immunological and Chemotherapeutic Targets to Treat Metastases/ M.J. Jager, M. Dogrusöz, S.E. Woodman // Asia Pac J Ophthalmol (Phila). - 2017. - Vol. 6(2). - Р.179-185. - doi: 10.22608/APO.201782. -102

130. Jager, M.J. Uveal melanoma / M.J. Jager, C.L. Shields, C.M. Cebulla, M.H. Abdel-Rahman [et al] // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2020. - Vol.6. - Р. 24. - doi: 10.1038/s41572-020-0158-0.

131. Jakubauskiene, L. Ischemic Preconditioning for Liver Trans-plantation: ASystematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials/ L. Jakubauskiene, M. Jakubauskas, P. Stiegler, B. Leber, P. Schemmer, K. Strupas // Visc. Med. - 2021. Vol.37. - P.329-337.

132. Jindal, V. Role of immune checkpoint inhibitors and novel immunotherapies in uveal melanoma / V. Jindal // Chin Clin Oncol. - 2018. - Vol.7(1). - P.8. - doi: 10.21037/cco.2018.01.05.

133. Joiner, M.C. Response of two mouse tumours to hyperthermia with CCNU or melphalan/ M.C. Joiner, G.G. Steel, T.C. Stephens // Br J Cancer. - 1982. -Vol.45(1). - P. 17-26.

134. Jones, A. Jr. Development of isolated hepatic perfusion for patients who have unresectable hepatic malignancies / A. Jones, H.R. Alexander Jr. // Surg Oncol Clin N Am. - 2008. - Vol.17(4). - P. 857-76.

135. Jordan, O. Comparative study of chemoembolization loadable beads: in vitro drug release and physical properties of DC bead and hepasphere loaded with doxorubicin and irinotecan / O. Jordan [et al]. // J Vasc Interv Radiol. - 2010. -Vol.21.(7). - P.1084-1090.

136. Jorritsma, J.B. Strand break repair, DNA polymerase activity and heat radiosensitization in thermotolerant cells/ J.B. Jorritsma, H.H. Kampinga, A.H. Scaf, A.W. Konings // Int J Hyperthermia. - 1985. - Vol.1(2). - P. 131-45. - doi: 10.3109/02656738509029280.

137. Jovanovic, P. Ocular melanoma: an overview of the current status / P. Jovanovic, M. Mihajlovic, J. Djordjevic-Jocic, S. Vlajkovic, S. Cekic, V. Stefanovic // Int J Clin Exp Pathol. - 2013. Vol. 6(7). - P. 1230.

138. Karydis, I. Percutaneous hepatic perfusion with melphalan in uveal melanoma: A safe and effective treatment modality in an orphan disease / I. Karydis, A. Gangi, M.J. Wheater, J. Choi, I. Wilson [et al] // J. Surg. Oncol. - 2018. - Vol.117. -P. 1170-1178. - doi: 10.1002/jso.24956.

139. Kastelan, S. Immunotherapy for Uveal Melanoma - Current Knowledge and Perspectives / S. Kastelan, A.G. Antunica, L.B. Oreskovic, G. Pelcic, E. Kasun, K.

Hat // Curr Med Chem. - 2020. - Vol. 27(8). - P. 1350-1366. - doi: 10.2174/0929867326666190704141444.

140. Kastelan. S. Conjunctival Melanoma - Epidemiological Trends and Features / S. Kastelan, A. Gverovic , L. Beketic Oreskovic, J. Salopek Rabatic, B. Kasun, I. Bakija // Pathol Oncol Res. - 2018. - Vol. 24(4). - P. 787-796. - doi: 10.1007/s12253-018-0419-3.

141. Kastelan, S. Uveal melanoma: clinical features and diagnostic procedures / S. Kastelan, A. Gverovic Antunica, L. Beketic-Oreskovic, I. Bakija, M. Bogadi // Libri Oncologici. - 2017. - Vol. 45(2-3). - P. 81-88.

142. Kath, R. Prognosis and treatment of disseminated uveal melanoma / R. Kath, j. Hayungs, N. Bornfeld, W. Sauerwein, K. Hoffken, S. Seeber // Cancer. - 1993.-Vol.72. - P.2219-2223.

143. Khoja, L. Meta-analysis in metastatic uveal melanoma to determine progression free and overall survival benchmarks: an international rare cancers initiative (IRCI) ocular melanoma study / L. Khoja, E.G. Atenafu, S. Suciu, S. Leyvraz, T. Sato [et al] // Ann Oncol. - 2019. - Vol. 30(8). - P. 1370-1380. - doi: 10.1093/annonc/mdz176.

144. Kim, D.W. Immunotherapy for uveal melanoma. / D.W. Kim, J. Anderson, S.P. Patel // Melanoma Manag. - 2016. - Vol3(2). - P. 125-135. - doi: 10.2217/mmt-2015-0006.

145. Kim , J.H. Detachment of the Intersegmental Plane in Robotic Left Hepatectomy Using Indocyanine Green Fluorescent Imaging (with Video) / J.H. Kim, H.M. Park // Ann Surg Oncol. - 2025 Jan 6. - doi: 10.1245/s10434-024-16841-1. Epub ahead of print. PMID: 39762532.

146. Klingenstein, A. Radioembolization as locoregional therapy of hepatic metastases in uveal melanoma patients / A. Klingenstein, A.R. Haug, C.J. Zech, U.C. Schaller // Cardiovasc Intervent Radiol. - 2013. - Vol. 36(1). - P.158-65.

147. Kodjikian, L. Prognostic factors of liver metastases from uveal melanoma / L. Kodjikian, J.D. Grange, S. Baldo, S. Baillif, J.G. Garweg [et al] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2005. - Vol.243. - P. 985-993.

148. Komatsubara, K.M. Immunotherapy for the Treatment of Uveal Melanoma: Current Status and Emerging Therapies/ K.M. Komatsubara, R.D. Carvajal // Curr Oncol Rep. - 2017. - Vol.19(7). - P. 45. - doi: 10.1007/s11912-017-0606-5.

149. Komatsubara, K.M. Selumetinib for the treatment of metastatic uveal melanoma: past and future perspectives/ K.M. Komatsubara, D.K. Manson, R.D. Carvajal // Future Oncol. - 2016. - Vol. 12(11). - P. 1331-44. - doi: 10.2217/fon-2015-0075.

150. Krenkel, O. Liver macrophages in tissue homeostasis and disease. / O. Krenkel, F. Tacke // Nat Rev Immunol - 2017. - Vol. 17(5). - P. 306-321. - doi: 10.1038/nri.2017.11.

151. Kujala, E. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma / E. Kujala, T. Makitie, T. Kivela // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2003. - Vol. 44(11). - P.4651-4659. - doi:org/10.1167/iovs.03-0538.

152. Kumar, A. GM-CSF: A Double-Edged Sword in Cancer Immunotherapy / A. Kumar, A.T. Khani, A.S. Ortiz, S. Swaminathan // Front. Immunol. - 2022. Vol.13. - P. 901277. - doi: 10.3389/fimmu.2022.901277.

153. Lammer, J. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study / J. Lammer [et al] // Cardiovasc Intervent Radiol. - 2010. -Vol.33(1). - P.41-52.

154. Lane, A.M. Survival Rates in Patients After Treatment for Metastasis From Uveal Melanoma / A.M. Lane, I.K. Kim, E.S. Gragoudas // JAMA Ophthalmol. -2018. - Vol. 136(9). - P.981-986. - doi: 10.1001/jamaophthalmol.2018.2466.

155. Lebhati, R. False-positive somatostatin receptor scintigraphy due to an accessory spleen / R. Lebhati [et al] // J Nucl Med. - 1997. - Vol.38. - P.1979-1981.

156. Lee, J.C. Regulatory T cell control of systemic immunity and immunotherapy response in liver metastasis / J.C. Lee, S. Mehdizadeh, J. Smith, A. Young, I.A. Mufazalov [et al]. // Sci Immunol. - 2020. - Vol. 5(52). - P. eaba0759. - doi: 10.1126/sciimmunol.aba0759.

157. Levey, A.O. Predictors of Overall and Progression-Free Survival in Patients with Ocular Melanoma Metastatic to the Liver Undergoing Y90 Radioembolization /

A.O. Levey, M. Elsayed, D.H. Lawson, R.M. Ermentrout, R.R. Kudchadkar// Cardiovasc Intervent Radiol. - 2020. - Vol.43.(2). - P. 254-263.

158. Lerenzo, D. Clinical predictors of survival in metastatic uveal melanoma / D. Lerenzo, J.M. Piulats, M. Ochoa, L. Arias, C. Gutiérrez [et al] // Jpn J Ophthalmol. - 2019. - Vol. 63(2). - P.197-209. - doi: 10.1007/s10384-019-00656-9.

159. Lewis, A.L. Pharmacokinetic and safety study of doxorubicin-eluting beads in a porcine model of hepatic arterial embolization / A.L. Lewis [et al] // J Vase Interv Radiol. - 2006. - Vol.17(8). - P.1335-1343.

160. Lezcano, C. PRAME Expression in Melanocytic Tumors/ C. Lezcano, A.A. Jungbluth, K.S. Nehal, T.J. Hollmann, K.J. Busam // Am J Surg Pathol. - 2018. -Vol. 42(11). - P.1456-1465. - doi: 10.1097/PAS.0000000000001134.

161. Li, H. Differential expression of chemokine receptors on uveal melanoma cells and their metastases/ H. Li, H. Alizadeh, J.Y. Niederkorn // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2008. - Vol. 49(2). - P.636-43. - doi: 10.1167/iovs.07-1035.

162. Li, M. AHNAK nucleoprotein 2 performs a promoting role in the proliferation and migration of uveal melanoma cells / Li M., Liu Y., Y. Meng, Y. Zhu // Cancer Biother Radiopharm. - 2019. - Vol. 34(10). - P. 626-633.

163. Lienard, D. High-dose recombinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon gamma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma / D. Lienard, P. Ewalenko, J. Delmotti, N. Renard, F. Lejeune // J Clin Oncol. - 1992. - Vol.10. - P.52-60.

164. Lindnér, P. Isolated hepatic perfusion with extracorporeal oxygenation using hyperthermia, tumour necrosis factor alpha and melphalan / P. Lindnér, M. Fjälling, L. Hafström, H. Kierulff-Nielsen, J. Mattsson [et al] // Eur J Surg Oncol. - 1999. -Vol. 25(2). - P.179-85.

165. Lodewijk, I. Tackling tumor microenvironment through epigenetic tools to improve cancer immunotherapy / I. Lodewijk, S.P. Nunes, R. Henrique, C. Jerónimo, M. Dueñas [et al] // Clin Epigenetics. - 2021. - Vol.13(1). - P. 63. -10.1186/s13148-021-01046-0.

166. Lopez, R.R. Comparison of transarterial chemoembolization in patients with unresectable, diffuse vs focal hepatocellular carcinoma / R.R. Lopez [et al] // Arch Surg. - 2002. - Vol.137. - P. 653-657.

167. Luke, J.J. Randomized Phase II Trial and Tumor Mutational Spectrum Analysis from Cabozantinib versus Chemotherapy in Metastatic Uveal Melanoma (Alliance A091201) / J.J. Luke, D.J. Olson, J.B. Allred [et al]. // Clin Cancer Res. - 2019.

168. Luo, H. Identification of prognostic genes in uveal melanoma microenvironment / H. Luo, C. Ma // PLoS One. - 2020. - Vol. 15(11). - P.e0242263. 10.1371/j ournal.pone .0242263.

169. Malagari, K. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with Hepasphere 30 - 60 lm. Safety and efficacy study / K. Malagari, M. Pomoni, H. Moschouris // Cardiovasc. Intervent. Radiol. - 2014. - Vol. 37. - P. 165-175.

170. Mallikarjuna, K. Expression of epidermal growth factor receptor, ezrin, hepatocyte growth factor, and c-Met in uveal melanoma: an immunohistochemical study/ K. Mallikarjuna, V. Pushparaj, J. Biswas, S. Krishnakumar // Curr Eye Res. - 2007. - Vol.32(3). - P. 281-90. - doi: 10.1080/02713680601161220.

171. Mallone, F. Molecular Insights and Emerging Strategies for Treatment of Metastatic Uveal Melanoma / F. Mallone, M. Sacchetti, A. Lambiase, A. Moramarco // Cancers (Basel). - 2020. - Vol.12(10).- P.2761. - doi: 10.3390/cancers12102761.

172. Marelli, L. Transarterial therapy for hepatocellular cacinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and randomized studies / L. Marelli [et al] // Cardiovasc Intervent Radiol. - 2007. Vol.30 (1). - P.6-25.

173. Mariani, P. Surgical management of liver metastases from uveal melanoma: 16 years' experience at the Institut Curie / P. Mariani, S. Piperno-Neumann, V. Servois, M.G. Berry, T. Dorval [et al] // Eur J Surg Oncol. - 2009. - Vol. 35(11). - P.1192-7. - doi: 10.1016/j.ejso.2009.02.016.

174. Mariani, P. Radiofrequency ablation and surgical resection of liver metastases from uveal melanoma / P. Mariani, M.M. Almubarak, M. Kollen, M. Wagner, C.

Plancher [et al] // Eur J Surg Oncol. - 2016. - Vol. 42(5). - Vol. 706-12. - doi: 10.1016/j.ejso.2016.02.019.

175. Marinelli, A. Isolated Liver Perfusion with Mitomycin C in the Treatment of Colorectal Cancer Metastases Confined to the Liver / A. Marinelli, L. M. de Brauw, H. Beerman [et al.] // Japanese J. Clini. Oncology. - 1996. - Vol. 26(5). - P. 341350.

176. Marinelli, A. Phase I/II studies of isolated hepatic perfusion with mitomycin C or melphalan in patients with colorectal cancer hepatic metastases / A. Marinelli, A. Vahrmeijer, C. van de Velde // Recent Results Cancer Res. - 1998. - Vol.147. -P.83-94.

177. Marseglia, M. How to Make Immunotherapy an Effective Therapeutic Choice for Uveal Melanoma / M. Marseglia, A. Amaro, N. Solari, R. Gangemi, E. Croce [et al] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13(9). - P. 2043. - doi: 10.3390/cancers13092043.

178. Matsui, O. Subsegmental transcatheter arterial embolization for small hepatocellular carcinomas: local therapeutic effect and 5-year survival rate / O. Matsui [et al] // Cancer Chemother Pharmacol. - 1994. - Vol.33. - P.84-88.

179. Mavligit, G.M. Regression of ocular melanoma metastatic to the liver after hepatic arterial chemoembolization with cisplatin and polyvinyl sponge / G.M. Mavligit, C. Charnsangavej, C.H. Carrasco, Y.Z. Patt, R.S. Benjamin, S. Wallace // JAMA. - 1988. - Aug 19. - Vol.260(7). P. 974-6. - PMID: 3398202.

180. McArthur, G.A. The coming age of MEK / G.A. McArthur //Lancet Oncology. - 2012. - 13(8). - 744-745.

181. McCarthy, C. Insights into genetic alterations of liver metastases from uveal melanoma / C. McCarthy, H. Kalirai, S.L. Lake, A. Dodson, B.E. Damato [et al] // Pigment Cell Melanoma Res. - 2016. - Vol.29(1). - P.60-7. - doi: 10.1111/pcmr.12433.

182. McWilliams, R.R. NCCTG N087. A randomized phase 2 cooperative group trial of carboplatin, paclitaxel, and bevacizumab +/- everolimus for metastatic melanoma

/ R.R. McWilliams, J.B. Allred, J.A. Slostad [et al] // Cancer. - 2018. - Vol.124. -P.537-545.

183. Meijer, T.S. Safety of Percutaneous Hepatic Perfusion with Melphalan in Patients with Unresectable Liver Metastases from Ocular Melanoma Using the Delcath Systems' Second-Generation Hemofiltration System: A Prospective Nonrandomized Phase II Trial / T.S. Meijer, M.C. Burgmans, M. Fiocco, L.F. de Geus-Oei, Kapiteijn E, E.M. de Leede, C.H. Martini, R.W. van der Meer, Tijl FGJ, A.L. Vahrmeijer // Cardiovasc Intervent Radiol. - 2019. - Vol.42(6). - P.841-852.

184. Milette, S. Molecular Pathways: Targeting the Microenvironment of Liver Metastases / S. Milette, J.K. Sicklick, A.M. Lowy, P. Brodt // Clin Cancer Res. -2017. - Vol.23(21). - P. 6390-6399. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1636.

185. Mohamed, F. Thermal enhancement of new chemotherapeutic agents at moderate hyperthermia / F. Mohamed, P. Marchettini, O.A. Stuart, M. Urano, P.H. Sugarbaker // Annals of Surgical Oncology. - 2003. - Vol.10(4). - P.463-468. - DOI: 10.1245/aso.2003.08.006.

186. Nathan. P. IMCgp100-202 Investigators. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma / P. Nathan, J.C. Hassel, Rutkowski P., J.F. Baurain, M.O. Butler [et al.] // N Engl J Med. - 2021. - Vol.385(13). - P.1196-1206. - doi: 10.1056/NEJMoa2103485.

187. Nayman, T. Uveal Melanoma Risk Factors: A Systematic Review of Meta-Analyses / T. Nayman, C. Bostan, P. Logan, M.N. Burnier Jr. // Curr Eye Res. -2017. - Vol.42(8). - P.1085-1093. - doi: 10.1080/02713683.2017.1297997.

188. Noter, S.L. Isolated hepatic perfusion with high-dose melphalan for the treatment of uveal melanoma metastases confined to the liver / S.L. Noter, J. Rothbarth, M.E.J. Pijl et al. // Melanoma Res. - 2004. Vol.14. - P.67-72.

189. Ny, L. The PEMDAC phase 2 study of pembrolizumab and entinostat in patients with metastatic uveal melanoma / L. Ny, H. Jespersen, J. Karlsson, S. Alsén, S. Filges [et.al.] // Nat Commun. - 2021. - Vol.12(1). - P.5155. - doi: 10.1038/s41467-021-25332-w.

190. Okabe, K. Safety and short-term therapeutic effects of miriplatin-lipiodol suspension in transarterial chemoembolization (TACE) for hepatocellular carcinoma/ K. Okabe, T. Beppu, K. Haraoka [et al.] // Anticancer Res. - 2011. -Vol.31, Vol.9. - P.2983-2988.

191. Oldhafer, K.J. First experience and technical aspects of isolated liver perfusion for extensive liver metastasis / K.J. Oldhafer, H. Lang, M. Frerker, L. Moreno, A. Chavan [et al.] // Surgery. - 1998. - Vol.123(6). - P. 622-631.

192. Oldhafer, K.J. Long-term experience after ex situ liver surgery/ K.J. Oldhafer, H. Lang, H.J. Schlitt, J. Hauss, R. Raab [et al.] // Surgery. - 2000. - Vol.127(5). -P.520-527.

193. Oliva, M. Uveal melanoma as a target for immune-therapy/ M. Oliva, A.J. Rullan, J.M. Piulats //Ann Transl Med. - 2016. - Vol.4(9). - P.172. - doi: 10.21037/atm.2016.05.04.

194. Olofsson Bagge, R. Isolated Hepatic Perfusion With Melphalan for Patients With Isolated Uveal Melanoma Liver Metastases: A Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase III Trial (the SCANDIUM Trial) / R. Olofsson Bagge, A. Nelson, A. Shafazand, C. All-Eriksson, C. Cahlin [et al.] // J Clin Oncol. - 2023. -Vol.41(16). - P. 3042-3050. - doi: 10.1200/Jœ.22.01705.

195. Olofsson Bagge, R. Survival and Quality of Life after Isolated Hepatic Perfusion with Melphalan as a Treatment for Uveal Melanoma Liver Metastases - Final Results from the Phase III Randomized Controlled Trial SCANDIUM / R. Olofsson Bagge, A. Nelson, A. Shafazand, C. All-Eriksson, C. Cahlin [et al.]// Ann Surg. -2024. - Vol.29. - doi: 10.1097/SLA.0000000000006255.

196. Olofsson, R. Isolated hepatic perfusion for ocular melanoma metastasis: registry data suggests a survival benefit / R. Olofsson, C. Cahlin, C. All-Ericsson, F. Hashimi, J. Mattsson [et al.]. // Ann Surg Oncol. - 2014. - Vol.21(2). - P.466-72.

197. Orlandi, L. Effect of melphalan and hyperthermia on cell cycle progression and cyclin B1 expression in human melanoma cells / L. Orlandi, N. Zaffaroni, A. Bearzatto, A. Costa, R. Supino [et al.] // Cell Prolif. - 1995. - Vol.28(11). - P. 61730. - doi: 10.1111/j.1365-2184.1995.tb00049.x.

198. Ortega, M.A. Update on uveal melanoma: Translational research from biology to clinical practice (Review) / M.A. Ortega, O. Fraile-Martínez, N. García-Honduvilla, S. Coca, M. Álvarez-Mon [et al.] // Int J Oncol. - 2020. - Vol.57(6). -P. 1262-1279. - doi: 10.3892/ijo.2020.5140.

199. Pandit, N. L. Modified Makuuchi incision for major upper abdominal surgeries / N. L. Pandit, S. Adhikary [et al.] // Pol. Przegl. Chir. - 2019. - Vol. 91 (6). - P. 15-19.

200. Park, S.J. Nationwide Incidence of Ocular Melanoma in South Korea by Using the National Cancer Registry Database (1999-2011) / S.J. Park, C.M. Oh, B.W. Kim, S.J. Woo, H. Cho [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2015. Vol.56(8). - P. 4719-24. - doi: 10.1167/iovs.15-16532.

201. Pasalic, D. Genetic and Epigenetic Features of Uveal Melanoma-An Overview and Clinical Implications / D. Pasalic, T. Nikuseva-Martic, A. Sekovanic, S. Kastelan // Int J Mol Sci. - 2023. Vol.24(16). - P. 12807. - doi: 10.3390/ijms241612807.

202. Patel, K. Chemoembolization of the hepatic artery with BCNU for metastatic uveal melanoma: results of a phase II study/ K. Patel, K. Sullivan, D. Berd, M.J. Mastrangelo, C.L. Shields [et al.] // Melanoma Research. - 2005. Vol. 15(4). - P. 297-304.

203. Pawlik, T.M. Surgical therapy for colorectal metastases to the liver / T.M. Pawlik, M.A. Choti // Gastrointest Surg. - 2007. - Vol.11(8). - P.1057-1077.

204. Pingpank, J.F. Phase I study of hepatic arterial melphalan infusion and hepatic venous hemofiltration using percutaneously placed catheters in patients with unresectable hepatic malignancies / J.F. Pingpank, S.K. Libutti, R. Chang, B.J. Wood, Z. Neeman [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol.23. - P. 3465-3474. - doi: 10.1200/JCO.2005.00.927.

205. Piulats Rodriguez, J.M. Phase II multicenter, single arm, open label study of nivolumab in combination with ipilimumab in untreated patients with metastatic uveal melanoma (GEM1402.NCT02626962) / J.M. Piulats Rodriguez, L. De La

Cruz Merino, E. Espinosa, L. Alonso Carrion, S. Martin Algarra [et al.] // Annals of Oncology. - 2018. - Vol.29(8). - P. 443. - doi:org/10.1093/annonc/mdy289.003.

206. Ponti, A. First-Line Selective Internal Radiation Therapy in Patients with Uveal Melanoma Metastatic to the Liver/ A. Ponti, A. Denys, A. Digklia, N. Schaefer, A. Hocquelet [et al.] // J Nucl Med. - 2020. - Vol.61(3). - P.350-356. - doi: 10.2967/jnumed.119.230870.

207. Putzer, D. Locoregional ablative treatment of melanoma metastases / D. Putzer, P. Schullian, R. Bale // Int J Hyperthermia. - 2019. - Vol.36(2). - P.59-63. - doi: 10.1080/02656736.2019.1647353.

208. Rajeev, R. Hepatic Perfusion Therapy / R. Rajeev, T.C. Gamblin, K.K. Turaga // Surg Clin North Am. - 2016. - Vol. 96(2). - P. 357-368.

209. Rantala, E.S. Overall survival after treatment for metastatic uveal melanoma: a systematic review and meta-analysis / E.S. Rantala, M. Hernberg, T.T. Kivela // Melanoma Res. - 2019. - Vol.29. - P. 561-568.

210. Rappaport, A.M. Hepatic blood flow: morphologic aspects and physiologic regulation / A.M. Rappaport // Int Rev Physiol. - 1980. - Vol.21(1). - P. 63.

211. Reddy, S.K. Isolated hepatic perfusion for patients with liver metastases / S.K. Reddy, S.B. Kesmodel, H.R. Jr. Alexander // Ther Adv Med Oncol. - 2014. -Vol.6(4). - P. 180-194. - DOI: 10.1177/1758834014529175.

212. Regensberg, C. L'embolisation des arteres hepatique pour-rait elle remplacer la desarterialization chirurgicale dans les tumeurs du foie? / C. Regensberg [et al.] // Nouv. Presse Med. - 1973. - Vol.2(6). - P.1717.

213. Rivoire, M. Treatment of liver metastases from uveal melanoma/ M. Rivoire, L. Kodjikian, S. Baldo, P. Kaemmerlen, S. Ne'grier, J.D. Grange // Ann Surg Oncol. - 2005. - Vol.12. - P. 422-8.

214. Rizell, M.Isolated hepatic perfusion for liver metastases of malignant melanoma / M. Rizell, J. Mattson, C. Cahlin [et al.] // Melanoma Res. - 2008. - Vol.18. - P. 120-126.

215. Robertson, A.G. Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets in Uveal Melanoma / A.G. Robertson, J. Shih, C. Yau, E.A. Gibb, J. Oba [et al.] // Cancer Cell. - 2017. Vol.32. - P.204-220.

216. Rothbarth, J. Isolated hepatic, perfusion with high-dose melphalan for the treatment of colorectal metastasis confined to the liver / J. Rothbarth, M.E. Pijl, A.L. Vahrmeijer, H.H. Hartgrink, F.G. Tijl [et al.] // Br J Surg. - 2003. Vol. 90(11).

- P. 1391-1397. - DOI: 10.1002/bjs.4308.

217. Rothbarth J. Reduced liver uptake of arterially infused melphalan during retrograde rat liver perfusion with unaffected liver tumor uptake / J. Rothbarth, R.W. Sparidans, J.H. Beijnen, L.J. Schultze-Kool, H P.utter [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 2002. - Vol.303(2). P. - 736-740. - DOI: 10.1124/jpet.102.037895.

218. Rothbarth, J. Recent trends and future perspectives in isolated hepatic perfusion in the treatment of liver tumors / J. Rothbarth, E. M. Tollenaar, C. J. van de Velde // Exp. Rev. Anticancer Ther. - 2006. - Vol. 6 (4). - P. 553-565.

219. Rothbarth, J. Isolated hepatic perfusion for the treatment of colorectal metastases confined to the liver: recent trends and perspectives / J. Rothbarth, R.A. Tollenaar, J.H. Schellens, J.W. Nortier, L.J. Kool [et al.] // Eur J Cancer. - 2004. - Vol.40(12).

- P.1812-1824. - DOI: 10.1016/j.ejca.2004.04.009.

220. Rothbarth, J. Melphalan antitumor efficacy and hepatotoxicity: the effect of variable infusion duration in the hepatic artery / J. Rothbarth, R.A. Woutersen, R.W. Sparidans, C.J. van de Velde, G.J. Mulder // J Pharmacol Exp Ther. - 2003. - Vol. 305(3). - P. 1098-103. - doi: 10.1124/jpet.103.049379.

221. Rowcroft, A. Systematic review of liver directed therapy for uveal melanoma hepatic metastases / A. Rowcroft, B.P.T. Loveday, B.N.J. Thomson, S. Banting, B. Knowles // HPB (Oxford). - 2020. - Vol.22(4). - P.497-505. doi:10.1016/j.hpb.2019.11.002.

222. Rozeman, E.A. Ib/II trial testing combined radiofrequency ablation and ipilimumab in uveal melanoma (SECIRA-UM) / E.A. Rozeman, W. Prevoo, M.A.J. Meier, K. Sikorska, T.M. Van [et al.] // Melanoma Res. - 2020. - Vol.30(3). - P.252-260. - doi: 10.1097/CMR.0000000000000653.

223. Runia, R.D. Continuous measurement of leakage during isolated liver perfusion with a radiotracer / R.D. Runia, L.M. de Brauw, B.J. Kothuis, E.K. Pauwels, C.J. van de Velde // Int J Rad Appl Instrum B. - 1987. - Vol.14(2). - 113-8.

224. Saidi, R.F. The effect of methylprednisolone on warm ischemia-reperfusion injury in the liver / R.F. Saidi, J. Chang, S. Verb, S. Brooks, I. Nalbantoglu [et al.] // Am J Surg. - 2007. - Vol.193(3). - P. 345-7. - doi: 10.1016/j.amjsurg.2006.09.017.

225. Salem, R. Radioembolization with yttrium-90 microspheres: a state-of-the-art brachytherapy treatment for primary and secondary liver malignancies: part 3: comprehensive literature review and future direction / R. Salem, K.G. Thurston // J Vasc Interv Radiol. - 2006. - Vol.17(10). - P.1571-93. - doi: 10.1097/01.RVI.0000236744.34720.73.

226. Sangro, B. Transarterial therapies for hepatocellular carcinoma / B. Sangro, D. D'Avola, M. Icarriraegui // Expert Opin Pharmacother. - 2011. - Vol.12(7). -P.1057-1073.

227. Sato, T. Locoregional immuno(bio)therapy for liver metastases / T. Sato // Semin Oncol. - 2002. - Vol.29. - P.160-167.

228. Sato, T. Locoregional management of hepatic metastasis from primary uveal melanoma / T. Sato // Seminars in Oncology. - 2010. - Vol.37(2). - P.127-138. -doi:org/10.1053/j.seminoncol.2010.03.014.

229. Sato, T. Immunoembolization of malignant liver tumors, including uveal melanoma, using granulocyte-macrophage colony-stimulating factor / T. Sato, D.J. Eschelman, C.F. Gonsalves, M. Terai, I. Chervoneva [et al.] // J Clin Oncol. - 2008. - Vol.26(33). - P. 5436-42.

230. Schank, T.E. Immunotherapies for the Treatment of Uveal Melanoma-History and Future / T.E. Schank, J.C. Hassel // Cancers (Basel). - 2019. - Vol.11(8). - P. 1048. - doi: 10.3390/cancers11081048.

231. Schelhorn, J. A single-center experience in radioembolization as salvage therapy of hepatic metastases of uveal melanoma / J. Schelhorn, H. Richly, M. Ruhlmann, T.C. Lauenstein, J.M. Theysohn // Acta Radiol Open. - 2015. - Apr 6. - Vol. 4(4).

- P.2047981615570417. - doi: 10.1177/2047981615570417. - PMID: 25922690; PMCID: PMC4406923.

232. Schelhorn, J. A single-center experience in radioembolization as salvage therapy of hepatic metastases of uveal melanoma / J. Schelhorn, H. Richly, M. Ruhlmann, T.C. Lauenstein, J.M. Theysohn // Acta Radiol Open. - 2015. - Vol.4(4). -P.2047981615570417. - doi: 10.1177/2047981615570417.

233. Schell, S.R. Hepatic artery embolization for control of symptoms, octreotide requirements, and tumor progression in metastatic carcinoid tumors / S.R. Schell [et al.] // J Gastrointest Surg. - 2002. - Vol.6(5). - P.664-670.

234. Schullian, P. Safety and efficacy of stereotactic radiofrequency ablation for very large (>8 cm) primary and metastatic liver tumors / P. Schullian, E.W. Johnston, D. Putzer, G. Eberle, G. Laimer [et al.] // Sci Rep. - 2020. - Vol.10(1). - P.1618. - doi: 10.1038/s41598-020-58383-y.

235. Schuster, R. Transarterial chemoembolization of liver metastases from uveal melanoma after failure of systemic therapy: toxicity and outcome / R. Schuster, M. Lindner, F. Wacker [et al.] // Melanoma Res. - 2010. - Vol. 20. - P. 191-196.

236. Schwemmle, K. Rationale and indications for perfusion in liver tumors: current data / K. Schwemmle, K. Link, B. Rieck // World J Surg. - 1987. - Vol.11. - P.534-540.

237. Seedor, R.S. An Outcome Assessment of a Single Institution's Longitudinal Experience with Uveal Melanoma Patients with Liver Metastasis / R.S. Seedor, D.J. Eschelman, C.F. Gonsalves, R.D. Adamo, M. Orloff [et al.] // Cancers (Basel). -2020. - Vol.12(1). - P.117. - doi: 10.3390/cancers12010117.

238. Seedor , R.S. Genetic Landscape and Emerging Therapies in Uveal Melanoma / R.S. Seedor, M. Orloff, T. Sato // Cancers (Basel). - 2021. - Vol.13(21). - P. 5503.

- doi: 10.3390/cancers13215503.

239. Servois, V. Iterative treatment with surgery and radiofrequency ablation of uveal melanoma liver metastasis: Retrospective analysis of a series of very long-term survivors / V. Servois, T. Bouhadiba, S. Dureau, Da C. Costa, M.M. Almubarak [et

al.] // Eur J Surg Oncol. - 2019. - Vol.45(9). - P. 1717-1722. - doi: 10.1016/j.ejso.2019.06.036.

240. Shah, C.P. Intermittent and chronic ultraviolet light exposure and uveal melanoma: a meta-analysis / C.P. Shah, E. Weis, M. Lajous, J.A. Shields, C.L. Shields // Ophthalmology. - 2005. - Vol.112(9). - P. 1599-607.

241. Shaji, Mathew J. Antegrade Hepatic Artery and Portal Vein Perfusion Versus Portal Vein Perfusion Alone in Living Donor Liver Transplantation: A Randomized Trial / J. Shaji Mathew, K.Y.S. Kumar, K. Nair, B.S.P. Thankamony Amma, L. Krishnakumar [et al.] // Liver Transpl. - 2019. - Vol.25(9). - P.1353-1362. - DOI: 10.1002/lt.25455.

242. Sharma, A. Genetic and epigenetic insights into uveal melanoma / A. Sharma, M.M. Stei, H. Fröhlich, F.G. Holz, K.U. Loeffler [et al.] // Clin Genet. - 2018. Vol.93(5). - P.952-961. - doi: 10.1111/cge.13136.

243. Shibayama, Y. Efficacy and toxicity of transarterial chemoembolization therapy using cisplatin and gelatin sponge in patients with liver metastases from uveal melanoma in an Asian population / Y. Shibayama, K. Namikawa, M. Sone [et al.] // Int J Clin Oncol. - 2017. - Vol.22. - P. 577-584.

244. Shields, C.L. Association of ocular and oculodermal melanocytosis with the rate of uveal melanoma metastasis: analysis of 7872 consecutive eyes / C.L. Shields, S. Kaliki, M. Livesey, B. Walker, R. Garoon [et al.] // JAMA Ophthalmol. - 2013. -Vol.131(8). - P.993-1003. - doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.129.

245. Shields, C.L. Prognosis of uveal melanoma in 500 cases using genetic testing of fine-needle aspiration biopsy specimens / C.L. Shields, A. Ganguly, C.G. Bianciotto, [et al.] // Ophthalmology 2011. Vol.118. - P.396-401. - Epub 2010/09/28.

246. Sigurdson, E.R. Tumor and liver drug uptake following hepatic artery and portal vein infusion / E.R. Sigurdson, J.A. Ridge, N. Kemeny, J.M. Daly // J Clin Oncol. - 1987. - Vol.5(11). - P. 1836-1840. - DOI: 10.1200/JCO.1987.5.11.1836.

247. Singh, A.D. Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival / A.D. Singh, M.E. Turell, A.K. Topham // Ophthalmology. - 2011. - Vol.118(9). - P.1881-5. - doi: 10.1016/j.ophtha.2011.01.040.

248. Skibba, J. Tumoricidal effects and patient survival after hyperthermic liver perfusion/ J. Skibba, E. Quebbeman // Arch Surg. - 1986. - Vol.121. - P.1266-1271.

249. Skowasch, M. Midterm follow-up after DC-BEAD™-TACE of hepatocellular carcinoma (HCC) / M. Skowasch // Eur J Radiol. - 2012. - Vol.81(12). - P.3857-3861.

250. Soiffer, R.Vaccination with irradiated, autologous melanoma cells engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by adenoviral-mediated gene transfer augments antitumor immunity in patients with metastatic melanoma/ R. Soiffer, F.S. Hodi, F. Haluska [et al.] // J Clin Oncol. - 2003. - Vol.21. - P. 3343 - 3350.

251. Soiffer, R. Vaccination with irradiated autologous melanoma cells engineered to secrete human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor generates potent antitumor immunity in patients with metastatic melanoma / R. Soiffer, T. Lynch, M. Mihm [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - Vol.95. - P.13141 - 13146.

252. Soltysova, A. Uncovering accurate prognostic markers for high-risk uveal melanoma through DNA methylation profiling / A. Soltysova, D. Dvorska, V.H. Kajabova, M. Pecimonova, K. Cepcekova [et al.] // Clin Transl Med. - 2023. -Vol.13(7). - P. e1317. - doi: 10.1002/ctm2.1317.

253. Souri, Z. LAG3 and Its Ligands Show Increased Expression in High-Risk Uveal Melanoma / Z. Souri, A.P.A. Wierenga, W.G.M. Kroes, P.A. van der Velden [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol.13(17)/ - P.4445. - doi: 10.3390/cancers13174445.

254. Stang, A. A systematic review on the clinical benefit and role of radiofrequency ablation as treatment of colorectal liver metastases / A.Stang, R. Fischbach, W. Teichmann [et al.] // Eur J Cancer. - 2009. - Vol.45. - Vol.10. - P.1748-1756.

255. Stehlin, J.S. Jr. Hyperthermic perfusion with chemotherapy for cancers of the extremities / J.S. Stehlin Jr. // Surg Gynecol Obstet. - 1969. - Vol.129. - P.305-308.

256. Stehlin, J.S. Results of hyperthermic perfusion for melanoma of the extremities. / J.S. Stehlin, B.C. Giovanella, P.D. de Ipolyi, L.R. Muenz, R.F. Anderson // Surg Gynecol Obstet. - 1975. Vol.140(3). - P.339-48. - PMID: 1114425.

257. Sullivan, K.L. Safety of immunoembolization of normal swine liver with human GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) and ethiodol / K.L. Sullivan, T. Aoyama, T. Sato, P. McCue // J Vasc Interv Radiol. - 2001. - Vol.12. - P. S132-S133.

258. Sussman, T.A. Clinical Trials in Metastatic Uveal Melanoma: Current Status / T.A. Sussman, P. Funchain, A. Singh // Ocul Oncol Pathol. - 2020. - Vol.6. - P.381-387. - doi: 10.1159/000508383.

259. Szeligo, B.M. Poor Response to Checkpoint Immunotherapy in Uveal Melanoma Highlights the Persistent Need for Innovative Regional Therapy Approaches to Manage Liver Metastases / B.M. Szeligo, A.D. Ivey, B.A. Boone // Cancers (Basel). - 2021. - Vol.13(14). - P. 3426. - doi: 10.3390/cancers13143426.

260. Tanaka, N. Arterial chemoinfusion therapy through an implanted port system for patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma — initial experience / N. Tanaka [et al.] // Eur J Radiol. - 2002. - Vol.41(1). - P.42-48.

261. Tang, Y. Evaluation of irinotecan drug-eluting beads: a new drug-device combination product for the chemoembolization of hepatic metastases / Y. Tang [et al.] // J Controlled Release. - 2006. - Vol.116.(2). - P.55-56.

262. Tarazov, P.G. Transcatheter therapy of gastric cancer metastatic to the liver: preliminary results / P.G. Tarazov // J Gastroenterol. - 2000. - Vol.35(12). - P.949-950.

263. Tarazov P.G. Preoperative portal vein embolization for liver malignancies / P.G. Tarazov, D.A. Granov, V.I. Sergeev, A.A. Polikarpov, V.N. Polysalov // Hepatogastroenterology. - 2006. - Vol.53(70). - P.566-70. - PMID: 16995463.

264. Tarlan, B. Uveal Melanoma: Current Trends in Diagnosis and Management / B. Tarlan, H. Kiratli //Turkish Journal of Ophthalmology. - 2016. - Vol.46(3). P.123-137.

265. Teng, M.W. Classifying Cancers Based on T-cell Infiltration and PD-L1 / M.W. Teng, S.F. Ngiow, A. Ribas, M.J. Smyth // Cancer Res. - 2015. - Vol.75(11). - P. 2139-45. - doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0255.

266. Terai, M. Immunological aspect of the liver and metastatic uveal melanoma. / M. Terai, M.J. Mastrangleo, T. Sato // Journal of cancer metastasis and treatment.

- 2017. - Vol.3. - P.231-43. - http://dx.doi.org/10.20517/2394-4722.2017.39.

267. Terayama, N. Histologic growth patterns of metastatic carcinomas of the liver / N. Terayama, T. Terada, Y. Nakanuma // Jpn J Clin Oncol. - 1996. - Vol.26(1). -P. 24-9. - doi: 10.1093/oxfordjournals.jjco.a023174.

268. Therasse, P. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada / P. Therasse // J Nat Cancer Inst - 2000. - Vol.92(3). - P.205-216.

269. Thomas, M.N. Intraoperative simulation of remnant liver function during anatomic liver resection with indocyanine green clearance (LiMON) measurements. / M.N. Thomas, E. Weninger, M. Angele, F. Bosch, S. Pratschke, J. Andrassy, M. Rentsch, M. Stangl, W. Hartwig, J. Werner, M. Guba // HPB (Oxford). - 2015. -Vol.17(6). - P.471-6. -doi: 10.1111/hpb.12380. Epub 2015 Jan 8. PMID: 25581073.

- PMCID: PMC4430775.

270. Tomizuka, T. Characteristics of melanoma in Japan: a nationwide registry analysis 2011-2013 / T. Tomizuka, K. Namikawa, T. Higashi // Melanoma Res. -2017. - Vol.27(5). - P.492-497. - doi: 10.1097/CMR.0000000000000375.

271. Tong, T.M.L. Quality of Life Analysis of Patients Treated with Percutaneous Hepatic Perfusion for Uveal Melanoma Liver Metastases / T.M.L. Tong, M. Fiocco, J.J. van Duijn-de Vreugd, J. Lutjeboer, F.M. Speetjens [et.al.] // Cardiovasc Intervent Radiol. - 2024. - Vol.47(6). - P. 741-750. - doi: 10.1007/s00270-024-03713-0.

272. Tulokas, S. Selective internal radiation therapy (SIRT) as treatment for hepatic metastases of uveal melanoma: a Finnish nation-wide retrospective experience/ S. Tulokas, H. Mäenpää, E. Peltola, T. Kivelä, P. Vihinen [et.al.] // Acta Oncol. -2018. - Vol.57(10). - P. 1373-1380. - doi: 10.1080/0284186X.2018.1465587.

273. Vahrmeijer, A. L. Increased local cytostatic drug exposure by isolated hepatic perfusion: a phase I clinical and pharmacologic evaluation of treatment with high dose melphalan in patients with colorectal cancer confined to the liver / A. L. Vahrmeijer, J. H. van Dierendonck, H. J. Keizer // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 82 (9). - P. 1539- 1546.

274. Vajdic, C.M. Incidence of ocular melanoma in Australia from 1990 to 1998 / C.M. Vajdic, A. Kricker, M. Giblin, J. McKenzie, J. Aitken [et.al.] // Int J Cancer.

- 2003. - Vol. 105(1). - P.117-22. - doi: 10.1002/ijc.

275. Valsecchi, M.E. Double-blinded, randomized phase II study using embolization with or without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in uveal melanoma with hepatic metastases / M.E. Valsecchi, M. Terai, D.J. Eschelman, C.F. Gonsalves, I. Chervoneva [et.al.] // J Vasc Interv Radiol. - 2015. - Vol.26(4). -P.523-32.

276. van Dam, P. J. International consensus guidelines for scoring the histopathological growth patterns of liver metastasis / P.J. van Dam, E.P. van der Stok, L.A. Teuwen, Van den G.G. Eynden, M. Illemann, S. Frentzas, P.B. Vermeulen [et.al.] // Br J Cancer. - 2017. - Vol.117(10). - P.1427-1441. - doi: 10.1038/bjc.2017.334.

277. Van den Eynden, G.G. The multifaceted role of the microenvironment in liver metastasis: biology and clinical implications / G.G. Van den Eynden, A.W. Majeed, M. Illemann, P.B. Vermeulen, N.C. Bird [et.al.] // Cancer Res. - 2013. - Vol.74(7).

- P. 2031-43. - doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3931.

278. Van der Kooij, M. Uveal Versus Cutaneous Melanoma; Same Origin, Very Distinct Tumor Types / M.K. Van der Kooij, F.M. Speetjens, S.H. van der Burg, E. Kapiteijn // Cancers. - 2019. - Vol.11. - P. 845. - doi: 10.3390/cancers11060845.

279. Van Etten, B. Isolated hypoxic hepatic perfusion with melphalan in patients with irresectable ocular melanoma metastases / B. Van Etten, J.H. de Wilt, F. Brunstein, A.M. Eggermont, C. Verhoef // Eur J Surg Oncol. - 2009. - Vol.35(5). - P. 539-45.

- doi: 10.1016/j.ejso.2008.07.004.

280. Van Iersel, L. B. Isolated hepatic melphalan perfusion of colorectal liver metastases: outcome and prognostic factors in 154 patients / L. B. Van Iersel, H. Gelderblom, A. L. Vahrmeijer [et al.] // Ann. Oncol. - 2008. - Vol. 19 (6). - P. 1127-1134.

281. Van Iersel, L.B. Hepatic artery infusion of high-dose melphalan at reduced flow during isolated hepatic perfusion for the treatment of colorectal metastases confined to the liver: a clinical and pharmacologic evaluation/ L.B. Van Iersel, M.R. Verlaan, A.L. Vahrmeijer, van Persijn E.L. van Meerten [et al.] // Eur J Surg Oncol. - 2007.

- Vol.33(7). - P. 874-881. - DOI: 10.1016/j.ejso.2007.02.022.

282. Van Iersel, L.B. Isolated hepatic perfusion with 200 mg melphalan for advanced noncolorectal liver metastases / L.B. Van Iersel, E.J. Hoekman, H. Gelderblom, A.L. Vahrmeijer, E.L. van Persijn van Meerten [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2008.

- Vol.15(7). - P. 1891-1898. - DOI: 10.1245/s10434-008-9881-6.

283. Van Raamsdonk, C.D. Mutations in GNA11 in uveal melanoma / C.D. Van Raamsdonk, K.G. Griewank, M.B. Crosby [et al.] // N Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363(23). - P. 2191-2199. - doi: 10.1056/NEJMoa1000584.

284. Varela, M. Chemoembolization of hepatoceilular carcinoma with drug eluting beads: efficacy and doxorubicin pharmacokinetics / M. Varela [et al.] // Journal of Hepatology. - 2007. - Vol.46(3). - P.474-481.

285. Varker, K.A. Repeat transarterial chemoembolization (TACE) for progressive hepatic carcinoid metastases provides results similar to first TACE / K.A. Varker [et al.] // J Gastrointest Surg. - 2007. - Vol.11(12). - P.1680-1685.

286. Vasalaki, M. Ocular oncology: advances in retinoblastoma, uveal melanoma and conjunctival melanoma / M. Vasalaki, I.D. Fabian, M.A. Reddy, V.M. Cohen, M.S. Sagoo // Br Med Bull. - 2017. - Vol.121(1). - P. 107-119. - doi: 10.1093/bmb/ldw053.

287. Verbik, D.J. Melanomas that develop within the eye inhibit lymphocyte proliferation/ D.J. Verbik, T.G. Murray, J.M. Tran, B.R. Ksander // Int J Cancer. -1997. - Vol.73(4). - P.470-8. - doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19971114)73:4<470::aid-ijc3>3.0.co;2-x.

288. Vergara, I.A. Genetic drivers of non-cutaneous melanomas: Challenges and opportunities in a heterogeneous landscape / I.A. Vergara, J.S. Wilmott, G.V. Long, R.A. Scolyer // Exp Dermatol. - 2022. - Vol.31(1). - P. 13-30. - doi: 10.1111/exd.14287.

289. Verhoef, C. Isolated hepatic perfusion for the treatment of liver tumors: sunset or sunrise? / C. Verhoef, J.H. de Wilt, T.L. ten Hagen, A.M. Eggermont // Surg Oncol Clin N Am. - 2008. - Vol.17(4). - P. 877-94, - xi. doi: 10.1016/j.soc.2008.04.007.

290. Verhoef, C. Isolated hypoxic hepatic perfusion with retrograde outflow in patients with irresectable liver metastases; a new simplified technique in isolated hepatic perfusion / C. Verhoef, J. H. de Wilt, F. Brunstein [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2008. - Vol. 15 (5). - P. 1367-1374.

291. Version 1.2024 NCCN Guidelines, Melanoma: Uveal // J Natl Compr Canc Netw. - 2024. - Vol.22(5). - P.290-298. - doi: 10.6004/jnccn.2024.0036.

292. Vesely, M.D. Natural innate and adaptive immunity to cancer/ M.D. Vesely, M.H. Kershaw, R.D. Schreiber, M.J. Smyth //Annu Rev Immunol. - 2011. - Vol.29. - P. 235-71. - doi: 10.1146/annurev-immunol-031210-101324.

293. Vidal-Vanaclocha, F. The prometastatic microenvironment of the liver / F. Vidal-Vanaclocha // Cancer Microenviron. - 2008. - Vol.1(1). - P. 113-29. - doi: 10.1007/s12307-008-0011-6.

294. Vidwans, S.J. A melanoma molecular disease model / S.J. Vidwans, K.T. Flaherty, D.E. Fisher, J.M. Tenenbaum, M.D. Travers, J. Shrager // PLoS ONE. -2011. - Vol.6. (3). - P.e18257. - https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018257.

295. Virgili, G. EUROCARE Working Group. Incidence of uveal melanoma in Europe / G. Virgili, G. Gatta, L. Ciccolallo, R. Capocaccia, A. Biggeri, E. Crocetti

[et al.] // Ophthalmology. - 2007. - Vol.114(12). - P.2309-15. - doi: 10.1016/j.ophtha.2007.01.032.

296. Vogl, T. Preliminary experience with transar-terial chemoembolization (TACE) in liver metastases of uveal malignant melanoma: local tumor control and survival/ T. Vogl, K. Eichler, S. Zangos, C. Herzog, R. Hammerstingl [et al.] // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2007. - Vol.133(3). - P. 177-184.

297. Vogl, T.J. Liver metastases:neoadjuvant downsizing with transarterial chemoembolization before laser-induced thermotherapy / T.J. Vogl [et al.] // Radiology. - 2003. - Vol.229(2). - P.457-464.

298. Wang, L.Q. Influence of portal branch ligation on the outcome of repeat dearterializations of an experimental liver tumor in the rat / L.Q. Wang, B.G. Persson, U. Stenram, S. Bengmark // J Surg Oncol. - 1994. - Vol.55(4). - P. 229-34. - doi: 10.1002/jso.2930550406.

299. Wang, Y. Hepatocellular necrosis, apoptosis, and proliferation after transcatheter arterial embolization or chemoembolization in a standardized rabbit model / Y. Wang [et al.] // J Vasc Interv Radiol. - 2011. - Vol.22(11). - P.1606-1612.

300. Watanabe, Y. Presinusoidal and proximal intrasinusoidal confluence of hepatic artery and portal vein in rat liver: functional evidence by orthograde and retrograde bivascular perfusion/ Y. Watanabe, G.P. Püschel, A. Gardemann, K. Jungermann // Hepatology. - 1994. - Vol.19(5). - P.1198-207.

301. Weis, E. The association between host susceptibility factors and uveal melanoma: a meta-analysis/ E. Weis, C.P. Shah, M. Lajous, J.A. Shields, C.L. Shields // Arch Ophthalmol. - 2006. - Vol.124(1). - P. 54-60. - doi: 10.1001/archopht.124.1.54.

302. Wolchok, J.D. (December 1, 2009). "Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria"/ J.D. Wolchok, A. Hoos, S. O'Day, J.S. Weber, O. Hamid, C. Lebbe, M. Maio, M. Binder, O. Bohnsack, G. Nichol, R. Humphrey, F.S. Hodi // s. 15 (23) P.7412-20. -doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-1624. PMID 19934295.

303. Wu, M.Y. Clinicopathological and prognostic significance and molecular mechanisms governing uveal melanoma / M.Y. Wu, T.T. Lai, W.T. Liao, C.J. Li // Ther Adv Med Oncol. - 2020. - Vol.12. - P.1758835920917566. - doi: 10.1177/1758835920917566.

304. Xing, M. Selective internal yttrium-90 radioembolization therapy (90Y-SIRT) versus best supportive care in patients with unresectable metastatic melanoma to the liver refractory to systemic therapy: safety and efficacy cohort study/ M. Xing, H.J. Prajapati, R. Dhanasekaran [et al.] // Am J Clin Oncol. - 2017. - Vol.40(1). -P.27-34.

305. Yamada, R. Superselective arterial embolization in unresectable hepatomas / R. Yamada [et al.]. // Nihon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. - 1979. - Vol.39(5). -P.540-543.

306. Yamada R., Nakamura K. Transcatheter arterial embolization therapy // Nihon Rinsho.1982. Vol.40, №1. P.183-190.

307. Yamamoto, A. High-dose immunoembolization: survival benefit in patients with hepatic metastases from uveal melanoma/ A. Yamamoto, I. Chervoneva, K.L. Sullivan [et al.] // Radiology. - 2009. - Vol.252(1). - P. 290-298.

308. Yamamoto, M. Isolated hepatic perfusion for metastatic melanoma / M. Yamamoto, J.S. Zager // J Surg Oncol. - 2014. - Vol.109(4). - P. 383-8. - doi: 10.1002/jso.23474.

309. Yang J. Treatment of uveal melanoma: where are we now? / D.K. Manson, B.P. Marr, R.D. Carvajal // Ther Adv Med Oncol. - 2018. - Vol.10. -P.1758834018757175. - doi: 10.1177/1758834018757175.

310. Yang, W. PD-L1: PD-1 interaction contributes to the functional suppression of T-cell responses to human uveal melanoma cells in vitro / W. Yang, P.W. Chen, H. Li, H. Alizadeh, J.Y. Niederkorn // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2008. -Vol.49(6). - P. 2518-25. - doi: 10.1167/iovs.07-1606.

311. Yoshida, M. Expression of insulin-like growth factor-1 receptor in metastatic uveal melanoma and implications for potential autocrine and paracrine tumor cell growth / M. Yoshida, S. Selvan, P.A. McCue, T. DeAngelis, R. Baserga [et al] //

Pigment Cell Melanoma Res. - 2014. - Vol.27(2). - P. 297-308. - doi: 10.1111/pcmr.12206.

312. Yu, S.C. Unresectable hepatocellular carcinoma: randomized controlled trial of transarterial ethanol ablation versus transcatheter arterial chemoembolization/ S.C. Yu [et al.] // Radiology. - 2014. - Vol.270(2). - P. 607-620.

313. Yuan, J. Novel technologies and emerging biomarkers for personalized cancer immunotherapy/ J. Yuan, P.S. Hegde, R. Clynes, P.G. Foukas, A. Harari [et al] // J Immunother Cancer. - 2016. - Vol.4. - P.3. - doi: 10.1186/s40425-016-0107

314. Zager, J.S. FOCUS phase 3 trial results: Percutaneous hepatic perfusion (PHP) with melphalan for patients with ocular melanoma liver metastases (PHP-OCM-301/301A)/ J.S. Zager, M.M. Orloff, P.F. Ferrucci, E.S. Glazer, A. Ejaz [et al] // J. Clin. Oncol. - 2022. - Vol.40(Suppl. S16). - P. 9510. - doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9510.

315. Zeh, H. A phase I study of hyperthermic isolated hepatic perfusion with oxaliplatin in the treatment of unresectable liver metastases from colorectal cancer/ H. J. Zeh, C. K. Brown, M. P. Holtzman [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2009. - Vol. 16(2). - P. 385- 394.

316. Zehetmayer, M. Stereotactic photon beam irradiation of uveal melanoma/ M. Zehetmayer // Dev Ophthalmol. - 2012. - Vol.49. - P. 58-65. - doi: 10.1159/000328259.

317. Zeng, X. Liver Immune Microenvironment and Metastasis from Colorectal Cancer-Pathogenesis and Therapeutic Perspectives/ X. Zeng, S.E. Ward, J. Zhou, A.S.L. Cheng // Cancers (Basel). - 2021. - Vol.13(10). - P. 2418. - doi: 10.3390/cancers13102418.

318. Zhang, H. Detection Methods and Clinical Applications of Circulating Tumor Cells in Breast Cancer/ H. Zhang, X. Lin, Y. Huang, M. Wang, C. Cen [et al] // Front Oncol. - 2021. - Vol.11. - P. 652253. - doi: 10.3389/fonc.2021.652253.

319. Zhang, J. Intravitreal indocyanine green is toxic to the retinal cells / J. Zhang, C. Zhang, H. Xie, D. Luo, J. Zhang // Biochem Biophys Res Commun. - 2024. -

Vol.3(736). - P.150872. - doi: 10.1016/j.bbrc.2024.150872. Epub 2024 Oct 22. PMID: 39471681.

320. Zheng, J. Combined Effects of Yttrium-90 Transarterial Radioembolization around Immunotherapy for Hepatic Metastases from Uveal Melanoma: A Preliminary Retrospective Case Series/ J. Zheng, Z. Irani, D. Lawrence, K. Flaherty, R.S. Arellano //J Vasc Interv Radiol. - 2018. - Vol.29(10). - P.1369-1375. - doi: 10.1016/j.jvir.2018.04.030.

321. Zhu, B. Activated hepatic stellate cells promote angiogenesis via interleukin-8 in hepatocellular carcinoma/ B. Zhu, N. Lin, M. Zhang, Y. Zhu, H. Cheng [et al] // J Transl Med. - 2015. - Vol.13. - P.365. - doi: 10.1186/s12967-015-0730-7.