Структурно-функциональные изменения почек крыс после воздействия нестероидными противовоспалительными средствами и новыми производными альфа-цианотиоацетамида с болеутоляющей активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Саул Антон Станиславович

• Саул Антон Станиславович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Саул Антон Станиславович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности морфофункционального состояния почек в норме и под влиянием разнообразных неблагоприятных факторов окружающей среды

1.2 Изменения структуры и функции почек после применения лекарственных средств различных фармакологических групп с нефротоксическими неблагоприятными эффектами

1.3 Современные воззрения на механизмы нефропротекции

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Органометрические методы исследования почек............................ ^

2.2.2 Светомикроскопические методы исследования почек

2.2.3 Гистоморфометрическое исследование почек............................... ^

2.2.4 Биохимические методы

2.2.5 Исследование анальгетической активности производных 1,4-дигидротиопиридинов в тесте горячей пластины и в тесте тепловой иммерсии хвоста

2.2.6 Статистические методы

49

ГЛАВА 3 МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ПОЧЕК

КРЫС, РАЗВИВАЮЩИХСЯ В ОБЫЧНЫХ СРЕДОВЫХ УСЛОВИЯХ

ГЛАВА 4 СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПОЧКАХ КРЫС ПОСЛЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ СРЕДСТВАМИ

4.1 Органометрические показатели почек крыс после воздействия нестероидными противовоспалительными средствами

4.2 Структурная организация почек крыс на тканевом уровне после воздействия индометацина

4.3 Морфометрические показатели почек крыс после воздействия индометацина

4.4 Структурная организация почек крыс на тканевом уровне после воздействия ацетилсалициловой кислоты

4.5 Морфометрические показатели почек крыс после воздействия ацетилсалициловой кислоты

4.6 Структурная организация почек крыс на тканевом уровне после воздействия парацетамола

4.7 Морфометрические показатели почек крыс после воздействия парацетамола

4.8 Структурная организация почек крыс на тканевом уровне после воздействия нимесулида

4.9 Морфометрические показатели почек крыс после воздействия

нимесулида

ГЛАВА 5 СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПОЧКАХ КРЫС ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОТИОПИРИДИНА

5.1 Органометрические показатели почек крыс после воздействия новыми производными 1,4-дигидропиридина

5.2 Структурная организация почек крыс на тканевом уровне после воздействия новыми производными 1,4-дигидропиридина

5.3 Морфометрические показатели почек крыс после воздействия новыми

производными 1,4-дигидропиридина

ГЛАВА 6 ПОИСК АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ В СПЕКТРЕ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОТИОПИРИДИНОВ

ГЛАВА 7 ИЗМЕНЕНИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ КРЫС ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ И ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-

ДИГИДРОПИРИДИНОВ

ГЛАВА 8 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................... ш

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.................. ш

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональные изменения почек крыс после воздействия нестероидными противовоспалительными средствами и новыми производными альфа-цианотиоацетамида с болеутоляющей активностью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В последние двадцать лет определенную актуальность обретает проблема морфологических изменений в органах мочевыделительной системы после воздействия ксенобиотиками [74, 77]. У почки есть много уникальных особенностей, делающих ее чувствительной к токсическим воздействиям: почечной паренхиме свойственно очень высокое кровоснабжение по сравнению с любой другой тканью организма, и почка имеет самую большую поверхность эндотелия и обладает двумя полными капиллярными системами [68, 72, 93]. По статистическим данным частота выявления острой канальцевой недостаточности (ОКН) в амбулаторных условиях составляет 5 до 70%, на долю внутрибольничных случаев ОКН приходится от 35% до 50%. ОКН составляет от 5% (амбулаторное звено) до 35% (стационары) от всех случаев острое повреждение почек (ОПП) и является наиболее распространённым его фенотипом [34, 61, 103, 130, 133].

В современном мире наиболее распространенной жалобой пациентов с различными заболеваниями и патологическими состояниями является болевой синдром, который разнится в каждом клиническом случае по интенсивности и локализации [28, 50, 73, 78, 86, 105], что требует применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Именно лекарственные средства из группы НПВП в настоящее время занимают лидирующие позиции среди фармакологических групп по частоте их применения во всем мире [54]. Производные ацетилсалициловой кислоты, вольтарен, нурофен, индометацин, нимесулид и другие препараты из этой группы характеризуются обширным спектром показаний к их применению [45, 70, 95, 126, 172]. Однако вместе с высокой востребованностью и уникальным комплексом фармакодинамических эффектов, именно курсовое использование НПВП провоцирует ряд неблагоприятных реакций и осложнений, это их гастротоксичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, гематотоксичность,

нейротоксичность, кардиотоксичность [23, 35, 37, 125, 164]. Частота приема препаратов из группы НПВП без контроля со стороны врача возрастает в последине десятилетия, что неблагоприятно сказывается на показателях заболеваемости и трудоспособности населения [36, 39, 57]. По данным S. Bindu с соавт. (2020), осложнения, ассоциированные с почечным повреждением, отмечаются у 1-4% пациентов, регулярно принимающих НПВП [103]. Нефротоксическое действие ЛП реализуется по различным патогенетическим механизмам на уровне разных структур почек (клубочки, трубочки, интерстиций), некоторые лекарственные средства могут влиять на ткани почек сразу на нескольких уровнях [43, 66, 94]. Ведущее место в развитии ренальных побочных эффектов занимает способность НПВП уменьшать синтез вазодилататорных почечных простагландинов, а также иммунные ответы на ЛП [26, 85].

Развитие НПВП-нефропатии возможно как в первые дни лечения, так и в отдаленные сроки (месяцы), причем поражение почек не зависит от пути введения этих средств. Тубулоинтерстициальные поражения с или без развития нефротического синдрома являются наиболее частым проявлением НПВП-нефропатий и ведущей причиной развития почечной недостаточности. С меньшей частотой наблюдаются поражения клубочков и папиллярный некроз. Выделяют две формы острой почечной недостаточности (ОПН), вызванной НПВС: ишемическая нефропатия, обусловленная нарушением почечной гемодинамики, и острый интерстициальный нефрит [92]. В обоих случаях угнетение синтеза простагландинов ведет к ишемии почек, снижению гидростатического давления в клубочках и в дальнейшем - к ОПН.

Принимая во внимание наличие значительного количества разнообразных неблагоприятных реакций фармакотерапии НПВП, включая их влияние на структурно-функциональную организацию почек, проблема неизученности в должной степени морфологических перестроек органов мочевыделительной системы под действием уже известных болеутоляющих препаратов и новых биологически активных соединений с анальгетическими свойствами является важным направлением современных морфологических исследований.

С учетом частоты применения и широкого спектра серьезных побочных эффектов НПВП, включая НПВП-нефропатию, актуальным является поиск новых безопасных соединений с противовоспалительной активностью.

Производные альфа-цианотиоацетамида являются новыми перспективными соединениями, показавшими выраженный эффект в сравнении с препаратами из группы НПВП в ряде ранее проведенных нами экспериментов по изучению различных видов их фармакологической активности [11, 18, 101, 115, 121, 122, 136, 137, 146, 152, 161, 166, 169, 175]. Следующим этапом эксперимента явилось исследование безопасности применения производных альфа-цианотиоацетамида как в условиях острого, так и хронического эксперимента.

Все вышеперечисленное свидетельствует об актуальности исследования структурно-функционального состояния почек после курсового применения часто используемых в реальной клинической практике НПВП и новых высокоэффективных и болеутоляющих средств нового поколения.

Степень разработанности темы исследования. В современной медицинской практике нефротоксическое воздействие медикаментозных средств существенно осложняет рациональную фармакотерапию нозологий пациентов различных возрастных групп. Увеличение масштабов применения НПВП по их показаниям, нередко бесконтрольное их использование, в том числе и в превышающих суточные дозы количествах, приводят к структурно-функциональным изменениям в почках.

В ряде научных работ есть указания на то, что пожилой возраст и отдельные коморбидные заболевания приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации, повышая риск нефротоксичности НПВП, способствуя развитию ренальных побочных эффектов. В частности, основными факторами риска развития НПВП-нефропатий являются пожилой возраст пациента, гиповолемия, исходное заболевание почек, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперкалиемия и лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина II, диуретиками [26, 43, 66, 85, 94].

При этом сведения о детальном изучении структурно-функционального состояния почек на различных уровнях организации при курсовом введении НПВП крайне малочисленные отсутствуют.

В настоящее время в ряде экспериментальных работ есть данные о высокой выраженности анальгетического и противовоспалительного эффекта различных производных альфа-цианотиоацетамида, представляющих собой структурные аналоги натуральных молекул. При этом в доступной научной литературе есть сведения о низкой степени их токсичности [17, 52, 102, 113, 139, 140, 147, 148].

При этом морфологические изменения со стороны основного органа мочевыделительной системы - почек - после курсового применения новых биологически активных производных альфа-цианотиоацетамида отсутствуют.

Цели и задачи.

Цель: установить структурно-функциональные изменения почек крыс вследствие длительного курсового применения распространенных в настоящее время в клинической практике нестероидных противовоспалительных препаратов и дериватов альфа-цианотиоацетамида с обезболивающими фармакологическими свойствами.

Задачи:

1. Изучить морфофункциональное состояние почек крыс после курсового введения распространенных в настоящее время в клинической практике нестероидных противовоспалительных препаратов на органном и тканевом уровнях.

2. Исследовать структурно-функциональные изменения почек на органном, макро-микроскопическом и тканевом уровнях организации после воздействия дериватов альфа-цианотиоацетамида - оригинальных гетероциклических низкотоксичных соединений с анальгетическими свойствами.

3. Провести сравнительную оценку структурных преобразований в почках под влиянием различных производных альфа-цианотиоацетамида.

4. Выявить анальгетические свойства отдельных веществ из ряда производных альфа-цианотиоацетамида в тестах горячей пластины и тепловой иммерсии хвоста.

5. Изучить изменения биохимических показателей крови крыс, характеризующих функциональное состояние почек после длительного курсового применения распространенных в настоящее время в клинической практике нестероидных противовоспалительных препаратов и дериватов альфа-цианотиоацетамида.

Научная новизна. Установлены в эксперименте сведения для дальнейшего развития вопроса о структурных преобразованиях в почках и характеристики состояния их функционирования после длительного курсового применения нестероидных противовоспалительных средств (индометацина, кислоты ацетилсалициловой, парацетамола и нимесулида) при применении их на протяжении 14 суток в высших терапевтических дозах. Полученные морфометрические, стереометрические данные светомикроскопического исследования почек животных после двухнедельного введения высших терапевтических доз НПВП указывают, что препараты располагаются в следующей последовательности по убыванию проявлений нефротоксичности: индометацин - парацетамол - нимесулид - кислота ацетилсалициловая.

Комплекс анатомических, гистологических и биохимических методов, примененный в работе, позволил впервые установить, что структура и функциональное состояние почек крыс после длительного введения отдельных новых производных цианотиоацетамида на органном, тканевом и клеточном уровне не изменяют нормальную ее морфофункциональную организацию. Наименьшие отличия от показателей интактной группы были зарегистрированы в экспериментальных группах с внутрижелудочным введением оригинальных дериватов альфа-цианотиоацетамида с лабораторными шифрами ДО2-123 и ДО2-172 в дозе 5 мг/кг, соединения можно считать наименее влияющими на экскреторную функцию почек. Применение гетероциклического соединения с шифром ДО2-123 показало возможный калийсберегающий диуретический эффект.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведенной экспериментальной работы, имеющие практическую и теоретическую ценность, определили особенности морфологических изменений в почках и сдвиги в показателях поченых проб после длительного курсового введения отдельных традиционных НПВП и новых производных цианотиоацетамида. Данные, полученные в результаты исследования, подтвердили высокую перспективность изыскания веществ в ряду производных а-цианотиоацетамида, обладающих анальгетическими свойствами при низкой острой пероральной токсичности.

Также результаты настоящей научно-исследовательской работы являются обоснованием для дальнейшего доклинического исследования отдельных производных цианотиоацетамида с болеутоляющими свойствами в процессе создания новых эффективных и безопасных лекарственных средств.

Методология и методы исследования. Методология настоящей диссертации базируется на ее структуре, логической организации, средствах деятельности и методах научного познания. Для решения поставленных задач в работе были сформированны группы животных, рандомизированные методом «конвертов». В интактной группе животные пребывали в нормальных средовых условиях без внешних воздействий. В контрольной группе были крысы без фармакологической коррекции в условиях классических фармакологических тестов по исследованию анальгетической активности. Референтную группу или группу сравнения составили животные, которые получали препарат из группы нестероидных противовоспалительных средств, наиболее часто применяемых в клинической практике в высших терапевтических дозах. В опытные группы вошли белые крысы, которые получали один из исследуемых новых органических соединений, производных цианотиоацетамида, в дозе 5 мг/кг.

Настоящие экспериментальные морфологические и фармакологические исследования были выполнены на базе кафедры фундаментальной и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» Минздрава России на белых беспородных

крысах репродуктивного возраста обоего пола массой 160-220 г, руководствуясь приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. №199н («Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики»), а также Международными рекомендациями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), в соответствии с положениями Директивы 2010/63/Еи Европейского Парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях (Статья 27) [53, 117].

Диссертация имеет экспериментальный характер. Она включает в себя использование таких экспериментальных моделей, как тест тепловой иммерсии хвоста и тест горячей пластины.

Решая поставленные задачи, в настоящем экспериментальном исследовании, с точки зрения методологии научного познания, были применены экспериментальные подходы (моделирование, эксперимент, наблюдение, сравнение), а также методы статистического параметрического и непараметрического анализов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение традиционных нестероидных противовоспалительных средств в высших терапевтических дозах (индометацин, парацетамол, нимесулид, кислота ацетилсалициловая) на органном уровне структурной организации сопровождается гипертрофическими изменениями, наиболее выраженными при использовании индометацина и парацетамола.

2. На макро-микроскопическом и тканевом уровне структурной организации применение традиционных нестероидных противовоспалительных средств сопровождается уменьшением кортико-медуллярного индекса, площади почечных телец кортикальных нефронов и изменениями структуры эпителиоцитов извитых канальцев, максимальными изменениями при использовании индометацина и парацетамола.

3. Курсовое введение дериватов альфа-цианотиоацетамида сопровождается сходными, но значительно менее выраженными изменениями

структурной организации почек на всех исследуемых уровнях структурной организации. Наименее выраженные структурные изменения в почках животных обнаружены у крыс, получавших оригинальный дериват альфа-цианотоацетамида с кодом ДО2-123 в дозе 5 мг/кг.

4. Длительное применение традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов сопровождается выраженным нарушением экскреторной функции почек с максимальными проявлениями и при использовании индометацина в дозе 7 мг/кг. Применение дериватов альфа-цианотиоацетамида сопровождается значительно менее выраженным нарушением экскреторной функции почек.

5. Оригинальные производные альфа-цианотиоацетамида превосходят метамизол натрия по болеутоляющей активности в тестах тепловой иммерсии хвоста и горячей пластины.

Степень достоверности и апробация результатов. Для реализации настоящей диссертационной работы использовался необходимый объем экспериментального материала. Применены системный подход, комплекс современных морфологических и фармакологических методов и тестов, статистическая обработка полученных результатов параметрическими и непараметрическими методами.

Результаты и основные положения диссертационной работы были представлены и обсуждены на научных мероприятиях:

2022 год:

• на LXXXШ научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины -2022» (Санкт-Петербург, 2022);

• на 87-ой Международной научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2022);

• на VII Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной памяти д.х.н. В.В. Лукова «Химия: достижения и перспективы» (Ростов-на-Дону - Таганрог, 2022);

• на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Безопасность фармакотерапии: Noli nocere!» (Казань, 2022);

• на IV Международной научно-практической онлайн конференции «Инновационные перспективы медицины Донбасса» (Донецк, 2022).

2023 год:

• на XXVI Международной медико-биологической научной конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина — Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2023);

• на VII Международном медицинском форуме Донбасса «Наука побеждать... болезнь» (Донецк, 2023).

2024 год:

• на VIII Международном медицинском форуме Донбасса «Наука побеждать... болезнь» (Донецк, 2024).

2025 год:

• на Марийском медицинском форуме (Йошкар-Ола, 2025),

• на научно-практической конференции «Фундаментальная наука и клиническая медицина-2025» (Санкт-Петербург, 2025), а также на расширенном заседании кафедры фундаментальной и клинической фармакологии, фармацевтической химии и фармакогнозии Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО ДонГМУ Минздрава России, фундаментальной и клинической фармакологии, технологии лекарств, организации и экономики фармации, фармацевтической химии и фармакогнозии ФГБОУ ВО ЛГМУ им.

Свт. Луки Минздрава России, кафедры химии и инновационных технологий ФГБОУ ВО ЛГУ им. Владимира Даля Минобрнауки России.

Публикации. В ходе выполнения научно-исследовательской работы автором было опубликовано в научной периодике 16 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ (из них 2 - в журнале К2), 2 - в журналах GeoRef, 9 публикаций - в материалах отечественных и зарубежных конференций.

Личный вклад автора в исследование. Автором лично был проведен анализ зарубежных и отечественных научных источников относительно вопросов эффективности и безопасности применения НПВС в современной клинической практике, разработан дизайн исследования, проведена серия экспериментальных исследований, позволяющая влияние НПВС и новых производных альфа-цианотиоацетамида на структуру почек и оценить их анальгетическую фармакологическую активность.

Автор осуществлял анализ полученных данных, их интерпретацию, статистическую обработку и формулировку выводов. Печатные публикации по результатам диссертационной работы подготовлены при активном участии автора (авторский вклад составляет 85%).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 184 страницах компьютерного набора текста, по структуре состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, заключение, практические рекомендации, список сокращений и условных обозначений, а также списка литературы. Диссертация содержит 33 таблицы, 39 рисунков. В списке литературы использованы 170 источника, из которых 79 - на английском языке.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности морфофункционального состояния почек в норме и под влиянием разнообразных неблагоприятных факторов окружающей среды

Почка представляет собой важнейший орган мочевыделительной системы, выполняющий фильтрационную, секреторную, осморегуляторную и эндокринную функции. Являясь парным паренхиматозным органом, они локализуются в организме человека справа и слева от позвоночного столба, проецируясь на уровне XI грудного и II - III поясничного позвонков. Длина почки составляет 10 -13 см, вес колеблется в пределах от 100 до 200 г. Правая почка короче и толще левой.

Функции почки весьма разнообразны, поэтому их относят к жизненно важным органам. Среди основных функций важно отметить их непосредственное участие в регуляции объема жидкости, ионного баланса и состава жидкостей внутренней среды, постоянства осмотического давления жидкостей внутренней среды, кислотно-основного баланса, выделения конечных продуктов метаболизма и избытка солей и артериального давления [106].

В процессе образования мочи в почках принимает участие почечное (мальпигиево) тельце, функционирующее как своеобразный фильтр: каждую минуту примерно 1 л крови проходит через почечные клубочки; соли, глюкоза и другие вещества с низкой молекулярной массой переходят в клубочковый фильтрат (первичную мочу); форменные элементы и крупные белки плазмы остаются в крови; после образования клубочковый фильтрат проходит по почечному канальцу, обеспечивая всасывание в кровь необходимых организму веществ, и наоборот: в канальцевой части нефрона остаются те вещества, которые подлежат выделению. При этом в норме вся глюкоза и большая часть воды

реабсорбируется, тогда как значительная часть конечных продуктов метаболизма выводится из организма. Клетки канальцевой части нефрона обладают экскреторной функцией: выделяют в мочу некоторые вещества из крови. Образование мочи состоит из 3 фаз: клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции, канальцевой секреции. Остатки клубочкового фильтрата в виде мочи поступают в лоханку и мочеточник.

Органы выделения - почки - покрыты трёхслойной оболочкой. Наружная оболочка представлена почечной фасцией, удерживающей ее в правильном положении. Средний слой образует жировая капсула, которая фиксирует орган в поясничной области, при этом выполняет терморегуляционную и защитную функции. Внутренним слоем служит фиброзная капсула - внутренняя плотная тонкая оболочка, в состав которой входят мышечные клетки, поддерживающие необходимое для процессов фильтрации крови давление.

Паренхима почки состоит из трёх слоёв: коркового и мозгового, а также почечной лоханки. Периферически располагается корковое вещество, от которого вглубь мозгового вещества проникают столбы. Центральное положение занимает мозговое вещество, формируя пирамиды. Из-за такого строения в почке насчитывают от 15 до 20 почечных пирамид с основаниями, обращёнными наружу, и вершинами, направленными вглубь. Пирамида мозгового вещества совместно с участком граничащего с ней коркового вещества образует долю почки. В среднем выделяют 7-18 почечных долей в одной почке человека.

Исследования анатомов в последние годы направлены на детализацию строения почек. Так, в работах О.К. Зенина и Э.С. Кафарова сделан акцент на том обстоятельстве, важное значение в хирургии имеет знание вариантов сегментарного строения почки и наличия так называемых малососудистых зон [47]. Исследованию сегментарного строения, а также ангиоархитектоники русла почки посвящены работы [109, 135]. Однако, до настоящего времени, отсутствует единая точка зрения о долевом, зональном и сегментарном строении артериального дерева почки. Сейчас придерживаются пятисегментной концепции строения почки. А именно: верхний сегмент, верхний передний, нижний

передний, нижний и задний сегменты. Под сегментом имеют в виду фрагмент паренхимы почки, кровоснабжающийся за счет сегментарной артерии [47].

Почечная артерия в большинстве случаев делится на две ветви -вентральную и дорсальную. Но возможны также варианты, при которых почечная артерия делится на три ветви. Проведенное исследование подтверждает возможность деления почечной артерии на две (двухзональная система кровоснабжения почки) и три (трехзональная система кровоснабжения почки) зональные артерии. В случае двухзональной системы возможны варианты деления на вентральную и дорсальную ветви (54,2 % случаев), а также на верхнюю полюсную и нижнюю полюсную зональные ветви (15,5 % случаев).

Благодаря огромному количеству нефронов в органе его функциональная поверхность, участвующая в образовании мочи, достигает 5-6 кв.м.

Гистологическое строение почки определяет ее функциональные особенности и обеспечивает высокую степень специфичности процессов фильтрации и реабсорбции. В норме тканевая организация почки отличается сложной архитектурой, включающей корковое и мозговое вещество, состоящее из нефронов, интерстициальной ткани, сосудов и элементов соединительной ткани. Современные гистологические и молекулярные методы анализа, включая иммунофлуоресценцию, электронную микроскопию, single-cell RNA-seq и пространственную транскриптомику, позволяют детализировать структуру почки вплоть до отдельных клеточных популяций и субклеточных элементов [141, 145, 151, 157, 160].

Почка человека состоит из сложных функциональных единиц, называемых нефронами, которые берут начало в корковом веществе почки и простираются в мозговое вещество. По некоторым данным в среднем у взрослого человека почка содержит 1-2,5 млн нефронов, сам же он состоит из более чем 20 различных типов клеток, которые группируются в пять основных сегментов, каждый из которых выполняет свою специализированную функцию [142]. Нефрон состоит из почечного тельца и системы канальцев. Почечное тельце включает капиллярный клубочек и капсулу Боумена [53]. Капилляры клубочка имеют фенестрированный

эндотелий, так называемые «окна» до 100 нм в диаметре, способствующие процессу фильтрации [117]. Также клубочек имеет общую трехслойную базальную мембрану и подоциты, формирующие фильтрационные щели. Капсула Боумена-Шумлянского состоит из двух листков, наружный представлен однослойным плоским эпителием, а внутренний выстлан подоцитами и срастается с мембраной капилляров сосудистого клубочка. Между листками находится мочевое пространство, в которое поступает первичная моча. Подоциты являются важными высокодифференцированными эпителиальными клетками, состоящими из тела и отростков, цитоскелет первичных отростков образован микротрубочками и промежуточными филаментами, а вторичных и третичных -актиновыми филаментами [104, 107, 156]. Основной компонент фильтрационного барьера - коллаген IV, но также в нем содержатся и другие белки, такие как гепарин сульфат, ламинин, протеогликаны, гликопротеиды, перлекан и агрин [163].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саул Антон Станиславович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахимов, А.Х. COVID-19 как триггер в развитии острого почечного повреждения (ОПП) у больных сахарным диабетом / А.Х. Абдурахтмов // Экспериментальная медицина: сегодня и в будущем. - 2023. - №1. - С. 3-4.

2. Автандилов Г. Г. Основы количественной патологической анатомии / Г.Г.Автандилов // - М.: Медицина. - 2002. - 237 с.

3. Агаянц, И.М. Азы статистики в мире химии: Обработка экспериментальных данных / И.М. Агаянц // «НОТ» (Санкт-Петербург), 2015. -618 с.

4. Активность отдельных образцов новых производных цианотиоацетамида in vivo / Е.Ю. Бибик, И.С. Олейник, А.С. Саул [и др.] // Химия: достижения и перспективы: сборник научных статей по материалам VII Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной памяти д.х.н. В.В. Лукова. - 2022. - С. 137-139.

5. Алкоголь-ассоциированные поражения почек / О.В. Хлынова, Н.С. Карпунина, А.В. Агафонов, А.В. Туев // Терапия. - 2019. - №2. - С. 83-88.

6. Антиэкссудативная активность новых производных а-цианотиоацетамида в декстрановом тесте / И.С. Олейник, Е.Ю. Бибик, А.С. Саул [и др.] // Верхневолжский медицинский журнал. - 2023. - Т.22. №2. - С. 28-32.

7. Ахматохунова, М.К. Нефротоксические препараты / М.К. Ахматохунова // Экономика и социум. - 2022. - №12(1). - С. 103.

8. Бахронов, Ж. Морфофункциональные особенности строения почек и их изменение при воздействии различных факторов внешней среды / Ж. Бахронов // Журнал вестник врача. - 2022. - №1(3). - С. 121-123.

9. Бибик, Е.Ю. Новые производные цианотиоацетамида как потенциальные болеутоляющие средства / Е.Ю. Бибик, И.С. Олейник, А.С. Саул // Фармацевтическое дело и технология лекарств. - 2022. - №4. - С.15-16.

10. Борисов, В.В. Острая почечная недостаточность / В.В. Борисов, Е.М. Шилов // Урология. - 2017. - №1. - С. 4-10.

11. Воронина, Н.В. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов-ингибиторов и не ингибиторов ЦОГ-на состояние почек у больных оксалатной нефропатией, коморбидных по остеоартрозу / Н.В. Воронина, Д.Д. Гельмутдинов, О.И. Маркина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2016. -№1. - С. 14-19.

12. Воронков, А.В. Исследование лекарственной безопасности новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников / А.В. Воронков, С.А. Лужнова, М.А. Самотруева. // Астраханский медицинский журнал. - 2017. - Т.12. № 1. - С. 36-43.

13. Грачёв, В.И. Физиология боли / В.И. Грачёв, И.О. Маринкин, М.Ю. Челищева // Магнитогорский дом печати. - 2020. - С. 424.

14. Гречухина, К.С. Нефротоксичность, индуцированная антиангиогенными противоопухолевыми препаратами / К.С. Гречухина, Н.В. Чеботарева, Т.Н. Краснова // Терапевтический архив. - 2020. - Т.92. №6. - С. 9398.

15. Громова, Е.Г. Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов / Е.Г. Громова, Л.С. Бирюкова, Б.Т. Джумабаева и др. // Злокачественные опухоли. - 2023. - Т.13. №3(2). - С. 153-166.

16. Динамика изменений некоторых ультрамикроскопических характеристик сосудов почек при острой алкогольной интоксикации / Ф.В. Алябьев, Ю.А. Арбыкин, А.С. Сапега [и др.] // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. - 2020. - №19. - С. 20-22.

17. Дядык, А.И. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов / А.И. Дядык, Т.Е. Куглер // Consilium Medicum. - 2017. - Т.19. №12. - С. 94-99.

18. Захарова, Е.В. Лекарственно-индуцированное острое повреждение почек / Е.В. Захарова, О.Д. Остроумова, М.В. Клепикова // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2021. - Т.9. №3. - С. 117-127.

19. Зверев, Я.Ф. Нефропротекторное действие новых сахароснижающих препаратов: глифлозины / Я.Ф.Зверев, А.Я. Рыкунова // Нефрология. - 2021. - №4. - С. 11-22.

20. Иванов, Д.Д. Ренальный континуум: возможно ли обратное развитие ХБП / Д.Д. Иванов // Нефрология. - 2006. - №10(1). - С. 103-105.

21. Изменение структурно-функциональной организации слизистой оболочки желудка под влиянием нестероидных противовоспалительных средств: обзор литературы / Е.Ю. Бибик, А.В. Мязина, С.Н. Федченко [и др.] // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2022. - Т.20. №1. - С. 112120.

22. Изменения микроструктуры почек при отравлении уксусной кислотой / С.И. Колесников, О.Н. Шашкова, В.Г. Изатулин, А.В. Изатулин // Modern Education and Development. - 2024 - Т.16. №9. - С. 343-348.

23. Изучение адаптогенной активности производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, И.А. Некраса, А.В. Деменко [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - Т.18. №3. - С. 21-28.

24. Изучение активности щелочной фосфатазы после введения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и новых производных альфа - цианотиоацетамида / И. С. Олейник, А.С. Саул, Д.Р. Рупенгей, К.А. Фролов // В сборнике: Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье. Материалы XXVI Международной медико-биологической конференции молодых исследователей. - 2023. - С. 653-654.

25. Изучение антипиретической активности тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных а-цианотиоцетамида / И.В. Бибик, Е.Ю. Бибик, А.В. Деменко [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2019. - № 4(64). - С. 51-55.

26. Изучение болеутоляющих свойств новых конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов в тесте тепловой иммерсии хвоста / В.Д. Висягина, И.В. Бибик, С.Г. Кривоколыско [и др.] // Young People and Science: Results and Perspectives: сборник материалов всерос. науч.-практ. конф. студентов и молодых учёных с междунар. участием. - 2022. - С. 72-73.

27. Изучение воздействия новых производных цианотиоацетамида на состяние почек в условиях хронического эксперимента / Е.Ю. Бибик, А.С. Саул, И.С. Олейник [и др.] // В сборнике: Марийский медицинский форум - 2025. Сборник трудов научно-практической конференции. Йошкар-Ола. - 2025. - С. 2124.

28. Изучение органометрических показателей почек после введения НПВС и новых производных а-цианотиоацетамида / А.С. Саул, Н.В. Антипов, Е.Ю. Бибик [и др.] // Материалы VI Международного медицинского форума Донбасса. - С. 251.

29. Имаметдинова, Г. Р. Нимесулид при лечении острой и хронической боли в клинической практике / Г.Р. Имаметдинова, Н.В. Чичасова // Медицинский совет. - 2017. - № 11. - С. 126-132.

30. Исследование гепатотоксичности новых производных цианотиоацетамида в хроническом эксперименте / Е.Ю. Бибик, А.С. Саул, С.Г. Кривоколыско [и др.] // Международный научно-исследовательский журнал. -2024. - №2(140). - С. 1-10.

31. Каратеев, А.Е. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. / А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, В.Т. Ивашкин // Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т.56. №1. - С. 1-29.

32. Каркищенко, Н.Н. Альтернативы биомедицины. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях / Н. Н. Каркищенко, С. В. Грачев // М.: Профиль, 2010. - 173 с.

33. Кафаров, Э.С. Новая концепция зонального и сегментарного строения почки человека / Э.С. Кафаров, О.К. Зенин // Морфологические ведомости. - 2022. - №30(3). - С. 56-65.

34. Комплексная оценка гепатопротекторной активности новых производных альфа-цианотиоацетамида / Кетова Е.С., Бибик Е.Ю., Батищева Г.А., Кривоколыско С.Г. // Дальневосточный медицинский журнал. 2024. - №1. - С. 22-27.

35. Кульченко, Н.Г. Современные аспекты морфологии почки / Н.Г. Кульченко // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. -2024. - №3. - С. 52-58. URL: https://cyberlenmka.ru/article/n/sovremennye-aspekty-morfologii-pochki.

36. Лесная, О.А. Нестероидные противовоспалительные препараты: более 30 лет на пике актуальности / О.А. Лесная // Трудный пациент. - 2018. -Т.11. №16. - С. 45-49.

37. Лечение вариативного болевого синдрома при лучевой терапии костных метастазов рака молочной железы / Р.Р. Сарманаева, Г.Р. Абузарова, Н.В. Бычкова, Г.С. Алексеева // Медицинский совет. - 2019. - № 19. - С. 165-168.

38. Ли, В.В. Механизмы повреждения клеток крови и почек при экзогенных токсических нефропатиях / В.В. Ли, Л.А. Демидчик // J ClinMedKaz. -2019. - Т.1. №51. - С. 21-26.

39. Лукьянова, Е.М. Нефротоксичность антибиотиков у новорожденных / Е.М. Лукьянова // Качественная клиническая практика. - 2008. - №2. - С. 53-62.

40. Механизмы повреждения почек при отравлении суррогатами алкоголя / К.С. Югай, И.В. Бейникова, В.А. Снытина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №2. - С. 45-53.

41. Можокина, Г.Н. Нефротоксические свойства противотуберкулезных препаратов / Г.Н. Можокина, А.Г. Самойлова, З.А. Зангиева // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т.97. №10. - С. 59-65.

42. Морфологические аспекты нефротического действия нестероидных противовоспалительных средств / А.Н. Горшков, И.В. Марусов, О.Д. Ягмуров [и

др.] // Нефрология. - 2013. - Т.17. №1. - С. 73-77.

43. Морфофункциональные изменения почек под влиянием новых дериватов цианотиоацетамида с противовоспалительными свойствами // Е.Ю. Бибик, Я.И. Моисеева, А.С. Саул [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2025. - Т.21. №2. - С. 210-218.

44. Муслимова, О.В. Влияние транспортеров органических анионов на развитие нефротоксичности при применении нестероидных противовоспалительных средств / О.В. Муслимова, В.А. Евтеев, И.А. Мазеркина // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2020. - №8(4). - С. 198-204.

45. Наркевич, А.Н. Методы определения минимально необходимого объема выборки в медицинских исследованиях / А.Н. Наркевич, К.А. Виноградов // Социальные аспекты здоровья населения. - 2019. - Т.65. №6. URL: http: //vestnik.mednet.ru/content/view/1123/27/lang,ru

46. Нежелательные лекарственные реакции на нестероидные противовоспалительные препараты в педиатрической практике: исследование серии случаев по данным врачебных извещений в Республике Крым за 2010-2018 гг. / А.В. Матвеев, А.Е. Крашенинников, Е.А. Егорова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2019. - Т.18. №3. - С. 160-166.

47. Некоторые аспекты оценки лекарственного поражения почек / Е.А. Сокова, В.В. Архипов, И.А. Мазеркина, О.В. Муслимова // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2020. - Т.8. №3. - С. 123-133.

48. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности применения / Н.Ю. Вельц, Е.О. Журавлева, Т.М. Букатина, Г.В. Кутехова // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2018. - Т.6. №1. - С. 11-18.

49. Нефропротекторные пептиды препарата Лаеннек в контексте фармакотерапии нефрогепатометаболических нарушений / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.Н. Громов, О.В. Тихонова // ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2023. - Т.16. №4. - С. 570-586.

50. Нефротоксические эффекты антиретровирусных препаратов (часть 2) / Н.Д. Юшук, М.М. Гаджикулиева, Г.В. Волгина, К.А. Кочарян // Инфекционные болезни. - 2011. - Т.9. №2. - С. 73-80.

51. Нефротоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов: механизмы, клиника, профилактика / А. Дядык, Т. Куглер, И. Цыба [и др.] // Врач. - 2017. - №11. - С. 7-12.

52. Новые 4-(2-фурил)-1,4-дигидроникотинонитрилы и 1,4,5,6-тетрагидроникотинонитрилы: синтез, строение и анальгетическая активность / Д.С. Кривоколыско, В.В. Доценко, Е.Ю. Бибик [и др.] // Журнал обшей химии. -2021. - Т.91. №9. - С. 1359-1374.

53. Общая характеристика боли. Механизм развития боли / Б.Н. Раимкулов, К.Б. Раимкулова, Х.Б. Раимкулова [и др.] // Вестник Казахского национального медицинского университета. - 2016. - № 2. - С. 304-307.

54. Олейник, И.С. Изучение болеутоляющей активности у новых производных цианотиоацетамида в тесте орофациальной тригеминальной боли / И.С. Олейник, А.С. Саул, С.Г. Кривоколыско // В сборнике: Молодежная наука и современность. Материалы 87-ой Международной научной конференции студентов и молодых ученых. - 2022. - С. 396-397.

55. Олюнин, Ю.А. Возможности использования НПВП в клинической практике: фокус на нимесулид / Ю.А. Олюнин, Н.Ю. Никишина // Медицинский совет. - 2017. - № 17. - С. 124-131.

56. Определение потенциальной противовоспалительной активности новых производных 1,4-дигидротиопиридинов / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, А.В. Мязина [и др.] // Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине: сборник научных трудов 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. -2021. - С. 29-35.

57. Органометрические показатели почек крыс после введения нестероидных противовоспалительных средств / Н.В. Антипов, А.С. Саул, Е.Ю.

Бибик [и др.] // Актуальные вопросы реабилитологии и педагогики: электронный сборник научных трудов. - 2023. - Т.7. №2. - С. 49-50.

58. Особенности развития токсической нефропатии при проведении антибиотикотерапии. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения / Р.Е. Казаков, Г.И. Городецкая, Р.В. Арчвадзе [и др.] // Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. - 2023. - Т.13. №4. - С. 531-539.

59. Острое повреждение почек / А.В. Смирнов, В.А. Добронравов, А.Ш. Румянцев, И.Г. Каюков // М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство». - 2015. - 488 с.

60. Остроумова, О.Д. Лекарственно-индуцированный острый интерстициальный нефрит / О.Д. Остроумова, М.В. Клепикова, С.Н. Литвинова // Сибирское медицинское обозрение. - 2021. - №4. - С. 34-50.

61. Паневин, Т.С. Поражение почек при ревматических заболеваниях: новые перспективы нефропротекции / Т.С. Паневин, Н.В. Воронина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2022. - №3. - С. 129136.

62. Патоморфологические изменения в почках при острой и хронической алкогольной интоксикации / А.В. Ковалев, А.М. Никитин, Г.Х. Романенко, Л.Э. Завалишина // Судебно-медицинская экспертиза. - 2022. - Т.65. №1. - С. 52-56.

63. Погожева, Е.Ю. Острая боль в практике ревматолога / Е.Ю. Погожева,

B.Н. Амирджанова, А.Е. Каратеев // Consilium Medicum. - 2019. - Т.21. № 9. - С. 117-120.

64. Подходы к многокритериальности сложных систем / Е.А. Будылина, И.А. Гарькина, А.М. Данилов, С.А. Пылайкин // Молодой ученый. - 2013. - №6. -

C. 40-43.

65. Поиск нефропротекторов / Е. Н. Зайцева, О. В. Шарова, Н. О. Масленникова, А.А. Абрамова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2023. - Т.86. №11

66. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо[2,1-£][1,3,5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, О.Г. Ярошевская, А.В. Девдера, А.В. Деменко // Химико-фармацевтический журнал. -2017. - Т.51. -№ 8. - С. 16-19.

67. Поселюгина, О.Б. Анальгетическая нефропатия. Современный взгляд на проблему / О.Б. Поселюгина // Кубанский научный медицинский вестник. -2019. - Т.26. №2. - С. 191-201.

68. Практические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у онкологических больных / Л.М. Когония, А.Г. Волошин, Г.А. Новиков, А.А. Сидоров // Злокачественные опухоли. - 2018. - №8. - С. 617-635.

69. Предварительный скрининг потенциальных анальгетических средств среди производных цианотиоацетамида / И.С Олейник, Е.Ю. Бибик, А.С Саул // Главврач. - 2022. - №8. - С. 30-31.

70. Рациональное применение НПВП - баланс эффективности и безопасности (обзор литературы) / М.В. Журавлева, В.Г. Кукес, А.Б. Прокофьев [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -2016. - № 6-4. - С. 687-696.

71. Ребров, А.П. Боль, нестероидные противовоспалительные препараты и хроническая болезнь почек: непростые взаимоотношения / А. П. Ребров // ЮжноРоссийский журнал терапевтической практики. - 2022. - Т.3. №2. - С. 25-31.

72. Роль сахарного диабета в развитии поражения почек при COVID-19 / А.Х. Абдурахимов, А.К. Шадманов, Б.Х. Шагазатов, Л.Н. Хегай // Re-health journal. - 2022. - №2(14). - С. 107-118.

73. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова // М.: Гриф и К, 2012. - 944 c.

74. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: учеб.пособие для системы послевуз. проф. образования врачей / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Федер. гос. учреждение Науч. центр экспертизы средств мед.

применения; под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Изд-во Медицина: Изд-во Шико, 2005. - 826 с.

75. Садыкова, К. Ж. Поражение почек после применения нестероидных противовоспалительных препаратов / К.Ж. Садыкова, С.К. Саттиева // Молодой ученый. - 2024. - Т.3. №502. - С. 122-125. URL: https://moluch.ru/archive/502/110477.

76. Саул, А.С. Морфологические изменения почек после длительного приема НПВС и новых производных цианотиоацетамида / А.С. Саул, Е.Ю. Бибик, С.Г. Кривоколыско // Международный научно-исследовательский журнал. - 2025. - № 3(153).

77. Саул, А.С. Органометрические показатели почек при длительном введении НПВС и новых производных цианотиоацетамида / А.С. Саул // Университетская клиника. - 2025. - №2(55). - С.34-39.

78. Современный взгляд и новые перспективы нефропротективной терапии при хронической болезни почек / Д.М. Демеубаева, Г.Ж. Капанова, А.М. Гржибовский [и др.] // Фармация Казахстана. - 2023. - №5. - С. 100-113.

79. Структурные изменения почек после длительного приема НПВС и новых производных цианотиоацетамида / А.С. Саул, Е.Ю. Бибик, С.Г. Кривоколыско [и др.] // Университетская Клиника. - 2024. - № 2. - С. 764.

80. Тимощук, О.В. Простагландины - универсальные биорегуляторы в организме человека (обзор литературы) / О.В. Тимощук, И.С. Лембрик, З.Р. Кочерга // Запорожский медицинский журнал. - 2018. - Т.20. №1(106). - С. 121127.

81. Титова, Н.В. Современные возможности анальгетической терапии при неспецифической боли в нижней части спины / Н.В. Титова // Русский медицинский журнал. - 2017. - № 9. - С. 664-670.

82. Факторы, уменьшающие нефротоксичность анти-VEGF противоопухолевых препаратов / Н.В. Чеботарева, К.С. Гречухина, Л.Г. Жукова, Т.Н. Краснова // Клиническая фармакология и терапия. - 2022. - Т.31. №1. - С. 56-61.

83. Фармакогенетические особенности пациентов и риск развития нежелательных реакций при применении нестероидных противовоспалительных препаратов: клинические случаи / А.С. Жирякова, Н.П. Денисенко, А.В. Крюков [и др.] // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2024. - Т.12. №2. - С. 178-189.

84. Финн, Л.Л. Острая почечная недостаточость как осложнение алкогольной нефропатии. Цинический случай / Л.Л. Финн // Вестник науки и образования. - 2024. - №9(152). - С. 68-71.

85. Хамроев, И.С. Патоморфологическая характеристика почек при хроническом алкоголизме / И.С. Хамроев, Н.Э. Тухсанова // Медицинский Журнал Узбекистана. - 2024. - №1. - С. 237-240.

86. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит: распространенность, факторы риска и диагностика / И.Т. Муркамилов, В.В. Фомин, И.С. Сабиров, Ф.А. Юсупов // РМЖ. - 2023. - №8. - С. 31-35.

87. Чельцов, В.В. НПВС-нефропатии / В.В. Чельцов // Клиническая нефрология. - 2011. - №5. - С. 17-23.

88. Шелухин, В.А. НПВС-ассоциированная патология: современные угрозы и альтернативы / В.А Шелухин, П.В. Агафонов // Вестник терапевта. -2021. - Т.4. №51. - С. 4-23. URL: httpss://therapyedu.su/statyi/npvs-assocnrovannaja-patologija-sovremennye-ugrozy-i-alternativy.

89. Шень, Н.П. Нимесулид в лечении и профилактике болевого синдрома различного генеза / Н.П. Шень, В.В. Логвиненко, С.Ю. Мухачева // Стационарозамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. - 2017. - № 3-4. -С.75-81.

90. Шестаков, Н.В. Нестероидные противоспалительные средства при скелетно-мышечных болях: преимущества трансдермальных терапевтических систем / Н.В. Шестаков, Н.В. Пятигорская // Русский медицинский журнал. -2019. - № 4. - С. 28-31.

91. Эффективность блокатора кальциевых каналов лерканидипина в качестве нефропротектора при лечении больных уролитиазом с обструктивным

синдромом и мониторинг цитокинового профиля крови / А.И. Хотько, Д.Н. Хотько, Н.Б. Захарова [и др.] // Урология. - 2019. - №5. - С. 48-52.

92. A comprehensive mouse kidney atlas enables rare cell population characterization and robust marker discovery / C. Novella-Rausell, M. Grudniewska, D.J.M. Peters [et al.] // iScience. - 2023. - V.26. №6. - Р. 106877.

93. A Review: Synthesis and Medicinal Importance of Nicotinonitriles and Their Analogous / M.A. Gouda, B.H. Hussein, M.H. Helal [et al.] // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2018. - V.55. - №7. - P. 1524-1553.

94. An atlas of healthy and injured cell states and niches in the human kidney / B.B. Lake, R. Menon, S. Winfree [et al.] // Nature. - 2023. - V.619. №7970. - Р. 585594.

95. Aminoglycoside-induced nephrotoxicity in children / S.J. McWilliam, D.J. Antoine, R.L. Smyth [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2017. - V.32. №11. - P. 2015-2025.

96. Antoine, D. SwissTargetPrediction: updated data and new features for efficient prediction of protein targets of small molecules / D. Antoine, М. Olivier, Z. Vincent // Nucleic Acids Research. - 2019. - V.47. № W1. - Р. W357-W364.

97. Assessment of Prescription Analgesic Use in Older Adults With and Without Chronic Kidney Disease and Outcomes / Y. Han, R. Balkrishnan, R.A. Hirth [et al.] // JAWA Network Open. - 2020. - V.3. №9. - P. 1-14.

98. Autotaxin inhibition: development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds / D.D. Norman, A. Ibezim, W.E. Scott [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2013. - V.21. №7. - P. 5548-5560.

99. Bibliometric and visual analysis of nephrotoxicity research worldwide / T. He, J. Ao, C. Duan [et al.] // Frontiers in pharmacology. - 2022. - №13. - Р. 940791.

100. Bindu, S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: a current perspective / S. Bindu, S. Mazumder, U. Bandyopadhyay // Biochem Pharmacol. - 2020. - V.180. - Р. 114147.

101. Blaine, J. Regulation of the Actin Cytoskeleton in Podocytes / J. Blaine, J. Dylewski // Cells. - 2020. - №9(7). - Р. 1700.

102. Brandsborg, B. Pain following hysterectomy: epidemiological and clinical aspect / B. Brandsbor // Danish Medical Journal. - 2018. - V.59. №1. - P. 4374.

103. Buettner, R. A Review of Virtual Reality and Augmented Reality Literature in Healthcare / R. Buettner, H. Baumgartl, T. Konle, P. Haag // IEEE Symposium on Industrial Electronics & Applications (ISIEA). - 2020. - P. 1-6.

104. Chemistry of 2-Amino-3-cyanopyridines / M.A. Gouda, M.A. Berghot, G.E. Abd El Ghani, Abd El-Galil M. Khalil // Synthetic Communication. - 2014. -V.44. №3. - P. 297-330.

105. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease / H.J.L. Heerspink, B.V. Stefansson, R. Correa-Rotter [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - №383(15). - P. 1436-1446.

106. Dihydropyridines: evaluation of their current and future pharmacological applications / N. Edraki, A.R. Mehdipour, M. Khoshneviszadeh [et al.] // Drug Discovery Today. - 2009. - V.14. - №21-22. - P. 1058-1066.

107. Drug-induced crystalline nephropathy / O.D. Ostroumova, E.S. Akimova, E.V. Sokolova [et al.] // Siberian Medical Review. - 2022. - №2. - P. 5-19.

108. Effect of aspirin on primary prevention of cardiovascular disease and mortality among patients with chronic kidney disease / H. Haim-Pinhas, G. Yoskovitz, M. Lishner et al. // Sci Rep. - 2022. - №12(1). - P. 17788.

109. Eremina, V. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy / V. Eremina, J. Jefferson, J. Kowalewska // New England Journal of Medicine. - 2008. -V.358. №11. - P. 1129-1136.

110. Finerenone in chronic kidney disease and type 2 diabetes / Bakris GL, Agarwal R, Anker SD [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - V.383. №23. - P. 2219-2229.

111. Finerenone in the management of diabetes kidney disease / P. De, M. Khine, A. Frankel [et all.] // BMC Nephrol. -2025. - V.26. №1. - P. 63.

112. Gastrointestinal risk of non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotective agents used in the treatment of osteoarthritis in elderly patients: a nationwide retrospective cohort study / M.N. Han, J.H. Nam, E. Noh [et al.] //

International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2019. - V.57. №11.

- P. 531-511.

113. Gokul, A.J. Non-Selective Cox Inhibitor NSAID's Induced Nephropathy: A Systematic Review / A.J. Gokul // International journal in pharmaceutical sciences. -2023. - №1(12). - P. 433-440.

114. Global health inequalities of chronic kidney disease: a meta-analysis / R. Duff, O. Awofala, M.T. Arshad [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2024. - V.39. №10. - P. 1692-1709.

115. Gueutin, V. Renal involvement in solid cancers: epidemiological, clinical and histological characteristics study of 154 onconephrology patients / V. Gueutin, A. Cardineau, A. Mathian // BMC Nephrol. - 2024. - №25. - P. 367.

116. Inhibition of methotrexate uptake via organic anion transporters OAT1 and OAT3 by glucuronides of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M. Iwaki, H. Shimada, Y. Irino [et al.] // Biol Pharm Bull. - 2017. - V.40. №6. - P. 926-31.

117. Inhibitors of Tick-Borne Flavivirus Reproduction from Structure-Based Virtual Screening / D.I Osolodkin, L.I. Kozlovskaya, E.V. Dueva [et al.] // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2013. - V.4. - №9. - P. 869-874.

118. Janak, B.Patel. Nephrotoxic Medications / B. Patel. Janak, A. Sapra // National Library of Medicine. - 2023. URL: http s: //www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553144.

119. Judd, E. Management of hypertension in CKD: Beyond the guidelines / E. Judd, D. Calhoun // Advances in Chronic Kidney Disease. - 2015. - V.22. №2. - P. 116-122.

120. High-Resolution Human Kidney Molecular Histology by Imaging Mass Spectrometry of Lipids / L. Martin-Saiz, L. Mosteiro, J.D. Solano-Iturri [et al.] // Anal Chem. - 2021. - №93(27). - P. 9364-9372.

121. Highly multiplexed immunofluorescence of the human kidney using co-detection by indexing / E.K. Neumann, N.H. Patterson, E.S. Rivera [et al.] // Kidney Int.

- 2022. - №101(1). - P. 137-143.

122. Khan, M.M. Recent developments in multicomponent synthesis of structurally diversified tetrahydropyridines / M.M. Khan, S. Khan, S. Iqbal // RSC Advances. - 2016. - V.6. - №48. - P. 42045-42061.

123. Khot, S. Diversified Synthetic Pathway of 1, 4-Dihydropyridines: A Class of Pharmacologically Important Molecules / S. Khot, P.B. Auti, S.A. Khedkar // MiniReviews in Medicinal Chemistry. - 2021. - V.21. - №2. - P. 135-149.

124. Koncicki, H.M. Pain management in CKD: a guide for nephrology providers / H.M. Koncicki, M. Unruh, J.O. Schell // American Journal of Kidney Diseases. - 2017. - №69(3). - P. 451-460.

125. Krauze, A.A. Synthesis and hepatoprotectant activity of 5-carbamoyl- and 5-acetyl-2-alkylthio-6-methyl-4-aryl-3-cyano-1,4-dihydropyridines / A.A. Krauze, A.G. Odynets, A.A. Verreva // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1991. - V.25. №7. - P. 477-481.

126. KDIGO recommendations for the evaluation of glycemic control in advanced chronic kidney disease / V. Fonseca, T. Kohzuma, R.J. Galindo, C. DeSouza // Kidney International. - 2022. - №101(2). - P. 420.

127. Kruse, A.R.S. Uncovering Molecular Heterogeneity in the Kidney With Spatially Targeted Mass Spectrometry / A.R.S. Kruse, J.M. Spraggins // Frontiers in Physiology. - 2022. - V.13. - P. 837773.

128. Li, H. Spatially resolved metabolomic dataset of distinct human kidney anatomic regions / H. Li, B.D. Humphreys // Data in Brief. - 2024. - V.54. - P. 110431.

129. Litvinov, V.P. Synthesis and properties of 3-cyanopyridine-2(1H)-chalcogenones. Review / V.P. Litvinov, S.G. Krivokolysko, V.D. Dyachenko // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1999. - V.35. № 5. - P. 509-540.

130. Litvinov, V.P. The chemistry of 3-cyanopyridine-2(1#)-chalcogenones / V.P. Litvinov // Russian Chemical Reviews. - 2006. - V.75. №7. - P. 577-599.

131. Mishra, A.P. 1,4-Dihydropyridine: A Dependable Heterocyclic Ring with the Promising and the Most Anticipable Therapeutic Effects / A.P. Mishra, A. Bajpai, A.K. Rai // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. - 2019. - V.19. - №15. - P. 12191254.

132. Moledina, D.G. Drug-induced acute interstitial nephritis / D.G. Moledina, M.A. Perazella // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2017. -V.12. №12. - P. 2046-9.

133. Morales-Alvarez, M.C. Nephrotoxicity of antimicrobials and antibiotics / M.C. Morales-Alvarez // Advances in Chronic Kidney Disease. - 2020. - V.27. №1. -P. 31-7.

134. Multi-omic analysis of human kidney tissue identified medulla-specific gene expression patterns / S. Haug, S. Muthusamy, Y. Li [et al.] // Kidney Int. - 2024. -V.105. №2. - P. 293-311.

135. Namrata, K. Drug-induced acute interstitial nephritis: pathology, pathogenesis, and treatment / K. Namrata, M.A. Perazella // Iranian Journal of Kidney Diseases. - 2015. - V.9. №1. - P. 3-13.

136. Navarro-Betancourt, J.R. The IRE1a pathway in glomerular diseases: The unfolded protein response and beyond / J.R. Navarro-Betancourt, A.V. Cybulsky // Frontiers in Molecular Medicine. - 2022. - №26(2). - P. 971-247.

137. Nephroprotective Effects of Cilastatin in People at Risk of Acute Kidney Injury: A Systematic Review and Meta-analysis / D. Acharya, F. Ghanim, T.G. Harrison [et al.] // Kidney Medicine. - 2024. - V.6. №2. - P. 100913.

138. Nephroprotective effects of substances of medicine food homology and traditional Chinese medicine phytochemicals against acute kidney injury / L. Chen, Y. Deng, J. Hu, H. Gong // Frontiers in Pharmacology. - 2025. - №16. - P. 1539886.

139. New 4-(2-Furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-Tetrahydronicotinonitriles: Synthesis, Structure, and Analgesic Activity / D.S. Krivokolysko, V.V. Dotsenko, E.Yu. Bibik [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - V.91. №9. - P. 1646-1660.

140. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population / C. Huerta, J. Castellsague, C. Varas-Lorenzo [et al.] // American Journal of Kidney Diseases. - 2005. - V.45. №3. - P.531-539.

141. NSAIDs and Kidney Health: A Review of the Silent Threat to Renal Function / M.K. Saif al deen, H.H. Rokan, M.M. Othman [et al.] // South Asian

Research Journal of Biology and Applied Biosciences. - 2024. - V.6. №6. - P. 228234.

142. Onset and progression of postmortem histological changes in the kidneys of RccHanTM:WIST rats / R. de Miguel, R. Vallejo, K. Kegler [et al.] // Front Vet Sci.

- 2025. - V.12. - P. 1578579.

143. Overview on the synthetic routes to nicotine nitriles / M.A. Salem, M.H. Helel, M.A. Gouda [et al.] // Synthetic Communications Reviews. - 2018. - V.48. -№4. - P. 345-374.

144. Phospholipid scramblase 1: an essential component of the nephrocyte slit diaphragm / V. Castillo-Mancho, A. Atienza-Manuel, J. Sarmiento-Jiménez [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2024. - №81(1). - P. 261.

145. Popov, H. Modified Silver Impregnation Method for Basal Membranes in Renal Biopsies / H. Popov, G.S. Stoyanov, P. Ghenev // Cureus. - 2022. - №14(10). -P. 30171.

146. Principles of Spatial Transcriptomics Analysis: A Practical Walk-Through in Kidney Tissue / T. Noel, Q.S. Wang, A. Greka [et al.] // Frontiers in Physiology. -2022. - V.12. - P. 809346.

147. Recent advances in the chemistry of thieno[2,3-b]pyridines 1. Methods of synthesis of thieno[2,3-b]pyridines / V.V. Dotsenko, D.S. Buryi, D.Yu. Lukina, S.G. Krivokolysko // Russian Chemical Bulletin. - 2020. - V.69. №10. - P. 1829-1858.

148. Recent Approaches to Chiral 1,4-Dihydropyridines and their Fused Analogues / M. Rucins, A. Plotniece, E. Bernotiene [et al.] // Catalysts. - 2020. - V.10.

- №9. - P. 1019.

149. Renal drug transporters and drug interactions / A. Ivanyuk, F. Livio, J. Biollaz [et al.] // Clin Pharma cokinet. - 2017. - №56(8). - P. 825-892.

150. Renal tumors segmentation in abdomen CT Images using 3D-CNN and ConvLSTM / L. Kang, Z. Zhou, J. Huang [et al.] // Biomedical Signal Processing and Control. - 2022. - V.72. - P. 103334.

151. Risks of cardiovascular disease and beyond in prescription of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M.A. Rane, A. Gitin, B. Fiedler [et al.] // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. - 2020. - V. 25. №1. - P. 3-6.

152. Rojas-Rivera, J.E. Novel Treatments Paradigms: Membranous Nephropathy / J.E. Rojas-Rivera, A. Ortiz, F.C. Fervenza // Kidney International Reports. - 2023. - V.8. №3. - P. 419-431.

153. Safety of cyclooxygenase-2 inhibitors in osteoarthritis: outcomes of a systematic review and meta-analysis / E. Curtis, N. Fuggle, S. Shaw [et al.] // Drugs and Aging. - 2019. - № 36(1). - P. 25-44.

154. Sato, А. Real-world use of finerenone in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes based on large-scale clinical studies: FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD / A. Sato, M. Nishimoto // Hypertension Research. - 2025. - V.48. №6. - P. 1929-1938.

155. Schmidt, M. Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies / M. Schmidt, H.T. Sorensen, L. Pedersen // British Medical Journal. -2018. - V.4. - P. 362-372.

156. Structural changes in the kidneys after long-term use of NSAIDs and new cyanothioacetamide derivatives / A. Saul, E. Bibik, S. Krivokolysko [et al.] // Interciencia. - 2025. - V.50. №3. - P. 2-15.

157. Study of analeptic activity of tetrahydropyrido [2,1-b] [1,3,5] tiadiazine derivatives / E.Yu. Bibik, A.A. Saphonova, A.V. Yeryomin [et al.] // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2017. - V.3. №4. - P. 20-25.

158. SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules / D. Gfeller, A. Grosdidier, M. Wirth [et al.] // Nucleic Acids Research. -2014. - V.42. №1. - P. 32-39.

159. Synthesis and Analgesic Activity of New Heterocyclic Cyanothioacetamide Derivatives / I.V. Bibik, E.Y. Bibik, V.V. Dotsenko [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - V.91. №2. - P. 154-166.

160. Tanaka, A. Association of alcohol consumption with the incidence of proteinuria and chronic kidney disease: a retrospective cohort study in Japan / A.

Tanaka, M. Yamaguchi, T. Ishimoto // Nutr. - 2022. - №21(1). - P. 31.

161. Targeting inflammation in chronic kidney disease: a systematic review / M. Ruiz-Ortega, S. Rayego-Mateos, S. Lamas [et al.] // Nat Rev Nephrol. - 2020. -№16(5). - P. 269-288.

162. The American Association for the Surgery of Trauma Organ Injury Scale 2018 update for computed tomography-based grading of renal trauma: a primer for the emergency radiologist / L.C. Chien, M. Vakil, J. Nguyen [et al.] // Emerg Radiol. -2020. - №27(1). - P. 63-73.

163. The Expanding Role of Pyridine and Dihydropyridine Scaffolds in Drug Design / Y. Ling, Z.Y. Hao, D. Liang [et al.] // Drug Design, Development and Therapy. - 2021. - V.15. - P. 4289-4338.

164. The Mechanism of Drug Nephrotoxicity and the Methods for Preventing Kidney Damage / E. Kwiatkowska, L. Domanski, V. Dziedziejko [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - №22(11). - P. 6109.

165. The role of oxidative stress and hypoxia in renal disease / K. Daenen, A. Andries, D. Mekahli [et al.] // Kidney Research and Clinical Practice. - 2019. -№34(6). - P. 975-991.

166. The unique structural and functional characteristics of glomerular endothelial cell fenestrations and their potential as a therapeutic target in kidney disease / N.C. Finch, C.R. Neal, G.I. Welsh [et al.] // Am J Physiol Renal Physiol. - 2023. -V.325. №4. - P. 465-478.

167. Touiti, N. Overview on pharmacovigilance of nephrotoxic herbal medicines used worldwide / N. Touiti, T.S. Houssaini, S. Achour // Clinical Phytoscience. - 2021. - V.7. - P. 9.

168. Wang, A.L. New generations of dihydropyridines for treatment of hypertension / A.L. Wang, C. Iadecola, G. Wang // Journal of Geriatric Cardiology. -2017. - V.14. - №1. - P. 67-72.

169. Zhao, M. New insights in the treatment of DKD: recent advances and future prospects / M. Zhao, Y. Cao, L. Ma // BMC Nephrol. - 2025. - V. 26. №72. - P. (2025).

170. Ziya §ener, Y. Effects of NSAIDs on kidney functions and cardiovascular system / Y. Ziya §ener, M. Ok§ul // Journal of Clinical Hypertension. - 2022. - V.22. №2. - P. 302.