Антитоксическая и гепатопротекторная активность производных цианотиоацетамида с анальгетическими и противовоспалительными свойствами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бухтоярова Дарья Романовна

• Бухтоярова Дарья Романовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Бухтоярова Дарья Романовна

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности этиологии и звенья патогенеза острых и хронических повреждений печени

1.2 Варианты гепатотоксичности среди лекарственных средств различных фармакологических групп

1.3 Фармакологические особенности арсенала современных гепатопротекторных средств

1.4 Современные представления о производных цианотиоацетамида: особенности химической структуры и спектр фармакодинамических эффектов

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Виртуальный биоскрининг

2.2.2 Предикторный анализ т sШco новых производных цианотиоацетамида

2.2.3 Оценка гепатопротекторной активности производных цианотиоацетамида на модели острого парацетамолового гепатита

2.2.4 Оценка гепатопротекторной активности производных цианотиоацетамида на модели сочетанного парацетамольно-алкогольного поражения печени

2.2.5 Оценка гепатопротекторной активности производных цианотиоацетамида на модели острого рифампициново-изониазидно-пиразинамидного гепатита

2.2.6 Оценка гепатопротекторной и антитоксической активности исследуемых образцов частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида на модели «барбитурового сна»

2.2.7 Методика исследования детоксикационных свойств производных цианотиоацетамида на модели хронического калового перитонита

2.2.8 Изучение острой токсичности производных цианотиоацетамида in vivo

2.2.9 Оценка органометрических и морфометрических показателей печени крыс с острыми и хроническими экспериментальными поражениями печени

2.2.10 Статистические методы анализа

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Виртуальный биоскрининг и предикторный анализ in silico биологической активности и параметров биодоступности молекул производных цианотиоацетамида

3.1.1 Результаты виртуального биоскрининга

3.1.2 Характеристика прогнозируемых фармакокинетических параметров

3.2 Влияние производных цианотиоацетамида на структурно-функциональное состояние печени крыс с острым парацетамоловым гепатитом

3.3. Влияние производных цианотиоацетамида на структурно-функциональное состояние печени крыс с сочетанным парацетамольно-алкогольным поражением печени

3.4 Оценка гепатопротекторных свойств производных цианотиоацетамида при рифампициново-изониазидно-пиразинамидном гепатите

3.5 Изучение антитоксических и гепатопротекторных свойств производных цианотиоацетамида на модели «барбитурового сна»

3.6 Изучение антитоксических свойств новых производных цианотиоацетамида на модели калового перитонита

3.7 Исследование безопасности применения исследуемых образцов производных цианотиоацетамида в остром эксперименте

4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антитоксическая и гепатопротекторная активность производных цианотиоацетамида с анальгетическими и противовоспалительными свойствами»

Актуальность темы исследования

Боль является неприятным сенсорным и эмоциональным ощущением, связанным с действительным или возможным повреждением тканей. Однако, вместе с этим, она является важной защитно-сигнальной реакцией организма в ответ на повреждение. 90% всех заболеваний связано с болью [65]. Научные исследования свидетельствуют о том, что распространенность регулярных болевых ощущений составляет около 65% среди населения, а от хронического болевого синдрома страдает примерно 35% населения [135]. Значительное количество нежелательных реакций у существующих ныне анальгетиков, таких как гепатотоксичность, гематотоксичность, нефротоксичность, ульцерогенность, геморрагии, тромбоцитопения, аллергические реакции, осложняют фармакокоррекцию болевого синдрома [108]. В силу особенностей кровоснабжения, печень является органом, наиболее чувствительным к токсическим агентам. Уникальная анатомическая структура печени, характеризующаяся двойным притоком крови (из воротной вены и печеночных артерий), обуславливает ее ключевые функции, а именно барьерную и детоксикационную. Даже при всём этом, постоянное и неконтролируемое злоупотребление лекарственными средствами, алкоголем и нездоровое питание неизбежно негативно сказываются на структуре и работе печени, которая играет ключевую роль в обезвреживании лекарственных веществ [47].

К числу наиболее распространенных гепатотоксических препаратов относят парацетамол, наркотические и ненаркотические анальгетики, НПВС, эстрогены, противоэпилептические средства, производные вальпроевой кислоты, типичные нейролептики фенотиазинового ряда, анаболические стероиды, антибиотики, антиретровирусные, противотуберкулезные, противоопухолевые средства и др.

Нестероидные противовоспалительные препараты являются одной из самых назначаемых групп в современном мире из-за своей уникальной комбинации противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия.

Применение населением НПВС проявляет тенденцию к возрастанию. Так, в Великобритании зарегистрировано около 15 млн. назначений НПВС в год, а в США ежегодно назначается около 111 млн. рецептов. Приблизительно 36 млн. человек принимают безрецептурные лекарственные средства данной группы [2, 127].

Парацетамол, или ацетаминофен, также отпускается без рецепта, что связано с широким поступлением препарата в аптечную сеть и рекламой. Отравления происходят в результате суицидальных попыток и самолечения [75]. Парацетамол является одним из самых частых этиологических факторов молниеносной формы печеночной недостаточности. Сочетание вирусных гепатитов и токсических поражений печени, вызванных внешними факторами (включая злоупотребление алкоголем), становится все более серьезной проблемой, имеющей как медицинские, так и социальные последствия [3]. Особенно уязвимы к поражению печени люди, страдающие наркотической зависимости. Крайне тревожным является тот факт, что в России более 60% смертельных отравлений связаны с алкоголем и его суррогатами [63].

Алкоголь в результате особенностей биологического и токсического действия, выделяется из широкого круга психоактивных соединений, обладающих способностью вызывать острые отравления. Систематическое употребление этилового спирта, в отличие от большинства других психоактивных веществ, с высокой долей вероятности приводит к развитию специфических патологических процессов в разных органах и тканях организма [81].

Если человек регулярно злоупотребляет алкоголем, риск токсического поражения печени при приеме парацетамола возрастает многократно. Причина в том, что сочетание этанола и парацетамола приводит к риску образования активного метаболита парацетамола - N-ацетил-р-бензохинонимина, который вызывает оксидантный стресс. Существуют бессимптомные формы «парацетамоловой» гепатотоксичности, развивающиеся даже при применении его лечебных доз [94]. Более того, голодание является фактором, увеличивающим вероятность гепатотоксичности, вызванной парацетамолом. Несмотря на большой

и разнообразный арсенал гепатопротекторов, клиницистам не всегда удается добиться стабилизации течения гепатита и предотвращения его дальнейшего прогрессирования [25].

Исходя из этого, создание эффективных, менее токсичных, доступных средств для коррекции болевого синдрома различной интенсивности и лечения патологии гепатобилиарной системы является важной задачей современной фармакологии [152].

Степень разработанности темы исследования Препараты группы гепатопротекторов на сегодняшний день являются достаточно популярными средствами. Однако эффективность большинства средств из данной группы, несмотря на многообещающие результаты экспериментальных исследований, не подтверждена с позиции доказательной медицины [110]. Более того, по данным уже проведённых РКИ (рандомизированных контролируемых исследований), выявлено, что некоторые гепатопротекторы способны вызывать ряд нежелательных реакций. На заседании Президиума формулярного комитета Российской академии медицинских наук 16.03.2007 г. во главе с профессором Воробьёвым П.А. было принято решение включить всю эту группу в список препаратов с недоказанной клинической эффективностью. Как итог, границы их применения до сих пор не очерчены. И тем не менее, в нашей стране эти препараты стабильно входят в ежегодный Топ-10 самых продаваемых лекарств.

Так как большинство современных гепатопротекторов не оказывают должного эффекта в борьбе с лекарственной гепатотоксичностью, возникает потребность в их минимизации для фармакокоррекции текущего заболевания. В данный момент используемые в клинической практике гепатопротекторы часто обладают низкой эффективностью, поскольку могут способствовать нарастанию холестаза и возрастанию ферментативной активности гепатоцитов. Невысокая эффективность осложняется предположительными этиологическими причинами гепатотоксичности, такими как: длительная терапия, полипрагмазия, коморбидная патология и, конечно же, самолечение в виде бесконтрольного приёма

препаратов. С этой проблемой сталкиваются не только врачи гастроэнтерологи, но и врачи других специальностей.

Существует острая необходимость в создании, изучении и применении в клинической практике новых гепатопротекторных препаратов, которые были бы одновременно высокоэффективными, безопасными, экономически доступными и способными повышать устойчивость печени к токсинам.

Перспективным направлением является углубленное исследование частично гидрированных пиридинов, производных а-цианотиоацетамида, обладающих широким спектром фармакологической активности.

В лаборатории «Химэкс» ЛНУ им. Владимира Даля был синтезирован ряд новых соединений этого класса, которые затем были подвергнуты виртуальному биоскринингу. Использование программного обеспечения, разработанного учёными из Института биоинформатики (Швейцария), позволило идентифицировать шесть соединений, которые могут оказывать влияние на процессы синтеза белка и детоксикации в печени. Используемые в данной работе производные цианотиоацетамида в ранее проведенных нами исследованиях демонстрировали выраженную анальгетическую и противовоспалительную активность. Они значительно превосходят по эффективности такие НПВП, как индометацин, ибупрофен и анальгин [37].

Цель исследования

Изучение антитоксических и гепатопротекторных свойств новых производных цианотиоацетамида с ранее установленной анальгетической и противовоспалительной активностью.

Задачи исследования

1. Провести виртуальный биоскрининг образцов производных цианотиоацетамида т silico с учетом предполагаемых биомишеней и их предикторный анализ.

2. Оценить гепатопротекторные свойства производных цианотиоацетамида на модели острого парацетамолового гепатита.

3. Изучить гепатопротекторные свойства частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на модели хронического парацетамольно-алкогольного повреждения печени.

4. Исследовать гепатопротекторную активность новых дериватов цианотиоацетамида на модели комбинированного медикаментозного воздействия - рифампициново-изониазидно-пиразинамидного гепатита.

5. Исследовать продолжительность «барбитурового сна» крыс на фоне острого парацетамолового гепатита и введения производных цианотиоацетамида.

6. Оценить влияние производных цианотиоацетамида на показатели летальности крыс с каловым перитонитом.

7. Определить острую токсичность производных цианотиоацетамида.

Научная новизна исследования

В ходе исследований на животных, как теоретических, так и экспериментальных, выявлены новые соединения с антитоксическими и гепатопротекторными свойствами. Эти соединения представляют собой частично гидрированные пиридины, производные а-цианотиоацетамида.

Впервые установлены выраженные антитоксические и гепатопротекторные свойства синтезированных de novo образцов гетероциклических соединений. Наиболее перспективными в плане дальнейших доклинических исследований следует считать вещества с шифром d02-123, mar-037, mar-014, mar-075 и TD-0331. Они способны предотвратить острое парацетамолоиндуцированное повреждение печени, не изменив значений биохимических маркеров её функционирования, что косвенно свидетельствует о целостности гепатоцитов.

На модели сочетанного хронического парацетамольно-алкогольного гепатита впервые показаны наиболее выраженные гепатопротекторные свойства деривата 1,4-дигидропиридина с лабораторным шифром d02-123: ежедневное введение которого в дозе 5 мг/кг на протяжении 14 суток способствовало предотвращению изменений показателей печеночных проб в биохимическом анализе крови животных.

Впервые получены в эксперименте in vivo результаты, указывающие на наличие гепатопротекторных свойств у всех исследуемых новых оригинальных производных цианотиоацетамида по показателям длительности «барбитурового сна» у крыс с острым парацетамоловым гепатитом. Образцами-лидерами являются соединения с шифрами mar-037, d02-123 и mar-014: введение которых в дозе 5 мг/кг массы животных укорачивает продолжительность барбитурового сна по сравнению с таковым у крыс референтной группы, получавших карсил, более чем в 2 раза.

Впервые получены данные о гепатопротекторной активности образцов гетероциклических соединений с шифром d02-123, mar-037, mar-014, mar-075 и TD-0331 на модели рифампициново-изониазидно-пиразинамидного гепатита.

В опытах на животных на модели хронического калового перитонита впервые обнаружено, что четыре образца частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида - TD-0331, d02-123, mar-014 и mar-037 -показали способность после внутрижелудочного введения в дозе 5 мг/кг оказывать наиболее высокую протекторную активность. Показатель летальности крыс, получавших TD-0331, mar-014 и mar-037 в качестве фармакокорректора, был в три раза ниже, чем в контроле и в референтной группе, крысам которой вводили антибиотик линкомицин. Наиболее выраженную гепатопротекторную и антитоксическую активность по результатам наших проведенных исследований показал образец с лабораторным шифром mar-014.

Теоретическая и практическая значимость работы

Работа обосновывает перспективность разработки новых гепатопротекторов на основе частично гидрированных пиридинов -производных цианотиоацетамида, характеризующихся низкой токсичностью и способностью нормализовать биохимические показатели при острой и хронической гепатопатии.

Полученные экспериментальные данные на различных моделях гепатита служат основой для направленного синтеза и оптимизации структуры подобных соединений с целью создания эффективных и безопасных лекарственных

средств. Внедрение таких препаратов в клиническую практику позволит расширить арсенал отечественных гепатопротекторов и улучшить результаты профилактики и лечения заболеваний печени различного происхождения.

Результаты данного исследования на различных экспериментальных моделях гепатитов являются основанием для дальнейшего расширенного экспериментального изучения гепатопротекторного действия отдельных образцов частично гидрированных пиридинов - производных цианотиоацетамида - с целью создания эффективных и безопасных лекарственных препаратов.

Методология и методы исследования Серии экспериментальных исследований проводились на базе кафедры фундаментальной и клинической фармакологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Экспериментальные исследования осуществлялись на 386 белых беспородных крысах репродуктивного возраста обоего пола. Руководствуясь принципами Хельсинкской декларации с учётом изменений, внесённых 75-й Генеральной Ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинки, Финляндия, октябрь 2024 года), «Правилами надлежащей лабораторной практики», утверждёнными приказом Минздрава России от 1 апреля 2016 года № 199н, а также делегированной директивой Комиссии (ЕС) 2024/1262 от 13 марта 2024 года о внесении изменений в Директиву 2010/63/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС в отношении требований к предприятиям, уходу за животными и их содержанию, а также методам умерщвления животных.

Работа носит экспериментальный характер и включает в себя использование нескольких экспериментальных моделей (острый парацетамоловый гепатит, острый рифампициново-изониазидно-пиразинамидный гепатит, хроническое парацетамольно-алкогольное поражение печени, хронический каловый перитонит, «барбитуровый сон», оценка острой пероральной токсичности).

С позиции методологии научного познания для решения поставленных задач применены экспериментальные (наблюдение, эксперимент, сравнение, моделирование), биохимические методы (определение общего и прямого билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы), органометрические методы (определение показателей абсолютной и относительной массы печени, длины, ширины долей печени), морфологические гистологические светомикроскопические описательные методы, методы виртуального моделирования, а также непараметрические методы статистического анализа.

Внедрение результатов научных исследований

Результаты, полученные при исследовании антитоксической и гепатопротекторной активности новых образцов частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, используются в учебно-методической и научно-исследовательской работе кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлены выраженные гепатопротекторные свойства синтезированных de novo образцов гетероциклических соединений с шифрами d02-123 и mar-075, которые способны предотвратить острое парацетамолоиндуцированное повреждение печени, не изменив значений биохимических маркеров функционирования печени.

2. Соединение с шифром d02-123 на модели сочетанного хронического парацетамольно-алкогольного поражения печени оказывает выраженные гепатопротекторные свойства.

3. Обнаружена гепатопротекторная активность новых производных цианотиоацетамида с лабораторными шифрами TD-0331, d02-123, mar-014, mar-037, mar-075 на новой модели медикаментозного гепатита - «рифампициново-изониазидно-пиразинамидного гепатита».

4. Установлены выраженные антитоксические свойства на модели хронического калового перитонита у образцов частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, с шифрами TD-0331, d02-123, mar-014 и mar-037.

5. Новые производные дигидропиридина с шифрами mar-037, d02-123 и mar-014 с наиболее выраженными гепатопротекторными и антитоксическими свойствами приводят к укорочению продолжительности «барбитурового сна».

6. Введение изучаемых производных цианотиоацетамида с лабораторными шифрами d02-123, mar-037, mar-014, mar-075 и TD-0331 показало отсутствие летальности при введении их в максимальной дозе 2000 мг/кг.

Степень достоверности и апробация работы

Степень достоверности определяется применением высокотехнологичного оборудования, современных статистических методов обработки и анализа информации, инновационных средств виртуального биоскрининга, формированием адекватных групп сравнения.

Основные положения и результаты диссертации были доложены и обсуждены на всероссийском научном форуме с международным участием, посвященном 300-летию Российской академии наук «Неделя молодежной науки -2024» (Тюмень, 28-30 марта 2024); XI международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (Казахстан, 16-19 октября 2024); VIII международном медицинском форуме Донбасса «Наука побеждать... болезнь» (Донецк, 25-26 ноября 2024); XI всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «ВолгаМед» (Нижний Новгород, 19-21 марта 2025); XV всероссийской научной конференции c международным участием Молодежного научного общества «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 7 апреля 2025); XXVIII международной медико-биологической научной конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и

клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 26 апреля 2025).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 5 статей - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, в том числе 3 статьи в журналах, индексируемых в международных базах данных.

Личный вклад

Личный вклад автора состоит в анализе отечественных и зарубежных источников по теме диссертационного исследования, а также в непосредственном выполнении всех экспериментальных исследований по оценке токсичности, различных видов фармакологической активности, получению новых частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида.

Автором самостоятельно разработан дизайн научного исследования, а также методические основы проведения научной работы. Самостоятельно проведена интерпретация полученных результатов и их статистическая обработка. На основании проведённых исследований автором были сделаны обоснованные выводы и предложены практические рекомендации, подготовлены публикации, написан текст диссертации и автореферата.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы.

Работа изложена на 151 странице машинописного текста, иллюстрирована 33 рисунками, содержит 16 таблиц. Библиографический указатель состоит из 159 источников: 136 отечественных и 23 иностранных.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности этиологии и звенья патогенеза острых и хронических

повреждений печени

Печень в организме человека и млекопитающих является самой крупной экзокринной железой пищеварительного тракта. Общеизвестно, что её основными функциями являются: секреторная, заключающаяся в образовании и выделении желчи, необходимой в процессе пищеварения; синтетическая, сводящаяся к выработке многих белков плазмы крови (альбумина, альфа- и бета-глобулинов, транспортных белков для различных гормонов и витаминов, белков свёртывающей и противосвёртывающей систем крови); барьерная, осуществляющаяся за счёт защитного действия клеток Купфера; депонирующая, являющаяся депо гликогена, белков, жиров, гормонов, витаминов, минеральных веществ (катионов железа, меди и кобальта); метаболическая, участвующая в обмене веществ, в частности холестерина, и выполняющая терморегуляционную функцию путём образования АТФ; детоксикационная, обезвреживающая ряд токсических продуктов как эндогенного, так и экзогенного происхождения (фенол, скатол, индол, путресцин, кадаверин и т.п.), образующихся под действием микробной флоры в кишечнике и попадающих в печень по системе воротной вены. Печень выполняет роль своеобразного фильтра на пути от всасывания через ЖКТ до системных распределений препаратов. Особенно это касается средств с сильным эффектом «первичного прохождения» (first pass effect), которые достигают печени в высоких концентрациях [50, 53].

Лекарственное поражение печени (ЛПП) - это повреждение печени, которое может быть вызвано любым лекарственным средством, будь то выписанное врачом, купленное без рецепта, или даже растительное средство, диетическая добавка или БАД. Обычно это происходит в период от 5 до 90 дней после начала приёма препарата. В англоязычной литературе это состояние

называют "drug-induced liver injury" (DILI), а в русскоязычной используют термины ЛПП и ЛИПП как синонимы [12].

Согласно данным многочисленных исследований, ключевыми детерминантами риска лекарственной гепатотоксичности являются:

1. Предсказуемая токсичность, когда доза лекарства напрямую влияет на образование токсичных метаболитов, повреждающих гепатоциты. Классическим примером дозозависимой гепатотоксичности является парацетамол. Но следует отметить, что выявление гепатотоксических свойств некоторых препаратов может быть отсрочено во времени, как это продемонстрировано на примере аспирина и папаверина [154, 142].

2. Повторное назначение лекарственных средств.

3. Длительность приёма лекарственного средства.

4. Концентрация препарата в сыворотке крови.

5. Полипатия.

6. Полипрагмазия - вероятность возникновения нежелательных реакций увеличивается пропорционально количеству одновременно принимаемых лекарств. При одновременном применении шести и более препаратов вероятность возникновения нежелательных реакций достигает критического уровня - 80% [123, 101].

7. Нерациональное сочетание препаратов. Является причиной до 35% случаев медикаментозного гепатита.

8. Возраст: у детей до 3-х лет и у взрослых старше 40 лет медикаментозные поражения печени наиболее часто возникают из-за возрастных анатомо-физиологических особенностей (а именно, возрастного уменьшения объёма печени и интенсивности печёночного кровотока) [114, 73].

9. Пол: женщины в 2-3 раза чаще предрасположены к возникновению медикаментозного гепатита, чем мужчины, вероятно, из-за меньшего веса [92].

10. Генетические факторы.

11. Предшествующий анамнез.

12. Злоупотребление алкоголем.

13. Избыток массы тела и возможный неалкогольный стеатогепатит, и фиброз печени.

14. Фоновое заболевание печени - любое острое или хроническое заболевание печени.

15. Путь введения лекарственных средств - при пероральном приёме лекарственные препараты абсорбируются в системный кровоток из кишечника посредством пристеночного пищеварения и транспортируются в печень через систему воротной вены. В печени происходит биотрансформация лекарственного вещества, при этом образующиеся метаболиты зачастую обладают более выраженным гепатотоксическим действием по сравнению с исходным препаратом [120].

В связи с этим для лекарственных средств, подвергающихся интенсивному метаболизму в печени, рекомендуются альтернативные пути введения, минующие систему воротной вены, такие как парентеральный или сублингвальный [16].

Актуальность проблемы лекарственного поражения печени обусловлена недостаточным пониманием механизмов, лежащих в основе этих нежелательных реакций [145]. Эта проблема также оказывает значительное влияние на фармацевтическую индустрию, приводя к остановке разработки перспективных лекарств, отзыву уже одобренных препаратов и введению ограничений на их использование [149].

Механизмы развития лекарственных поражений печени представлены на рисунке 1.

1. Прямое токсическое действие: этот тип поражения характерен для препаратов с предсказуемым, дозозависимым эффектом. Он является наиболее распространённым, легко воспроизводимым на животных моделях и обычно возникает при достижении высоких терапевтических или превышающих их доз. Период от начала приёма препарата до проявления симптомов (латентный период) короткий, обычно 1-5 дней [155, 157].

2. Идиосинкразические реакции: эти реакции отличаются непредсказуемостью и индивидуальностью. Они возникают при применении

препаратов, которые сами по себе не обладают выраженным гепатотоксическим потенциалом, и не зависят от дозы. Такие поражения не воспроизводятся на животных моделях и часто связаны с генетической предрасположенностью пациента. Латентный период может варьироваться от нескольких дней до нескольких месяцев или даже лет [11].

3. Косвенное (непрямое) повреждение: в данном случае печень страдает не от прямого воздействия лекарства, а вторично, в результате его влияния на другие системы организма, такие как иммунная система, метаболические процессы или другие органы [146].

Механизмы развития ЛПП

Прямые

Косвенные

- Изменение кровотока в печени, развитие гипертонии

Идиосинкразия:

- Не зависит от дозы или химической структуры препарата

- Трудно воспроизводима в эксперименте

->95% ЛПП

Дозависимые:

- Предсказуемы

- Возможно исследование на экспериментальных моделях

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бухтоярова Дарья Романовна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. а-Цианотиоацетамид: моногр. / А.М. Магеррамов, Н.Г. Шихалиев,

B.Д. Дяченко [и др.]. - Москва: Техносфера, 2018. - 222 с.

2. Абызбаева, А.С. Сравнение эффективности использования нестероидных противовоспалительных препаратов в различных географических районах / А.С. Абызбаева, Г.К. Байкосова, С.А. Буреева // Молодежь и медицинская наука. - 2019. - № 36. - С. 4-7.

3. Авдеева, М.Г. Проблемы лечения токсического гепатита на фоне хронического вирусного поражения печени HCV-этиологии. Клинический пример успешной терапии / М.Г. Авдеева, М.И. Кулбужева, Е.И. Колодько, Н.В. Черникова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2018. - № 1 (23). -

C. 51.

4. Анальгетическая активность новых производных серосодержащих ди-и тетрагидропиридинов в тесте горячей пластины / Е.Ю. Бибик, А.А. Самокиш, Ю.С. Венидиктова и др. // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2021. - №. 3. - C. 45-53.

5. Анальгетическая активность новых серосодержащих 1,4-дигидропиридинов в тесте уксуснокислых корчей / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, В.С. Суббота и др. // Материалы III Всероссийской конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Естественнонаучные основы медикобиологических знаний» (Рязань, 29 апреля 2021 г.) / ред. кол.: Т.Г. Авачева, А.В. Ельцов, А.А. Кривушин; ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России. -Рязань: ОТСиОП, 2021. - С. 43-45.

6. Антиноцицептивная активность новых производных а-цианотиоацетамида в эксперименте орофациальной тригеминальной боли / Е.Ю. Бибик, И.С. Олейник, К.А. Фролов, С.Г. Кривоколыско // Рациональная фармакотерапия «Золотая осень»: сборник материалов XVII междунар. науч. конгресса «Рациональная фармакотерапия», Санкт-Петербург, 13-15 окт. 2022 г. / Профессиональная мед. Ассоциация клинических фармакологов Санкт-

Петербурга, С.-Петерб. гос. педиатрический мед. ун-т [и др.]; под общ. ред. А.К. Хаджидиса. - Санкт-Петербург, 2022. - С. 13-16.

7. Апоптоз печеночных клеток при алкогольной болезни печени / А.С. Родина, О.П. Дуданова, М.Э. Шубина и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 168 (8). - С. 48-52.

8. Армашева, И.С. Изменение морфометрических показателей печени крыс с острым парацетамоловым гепатитом под влиянием частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида / И.С. Армашева, Д.Р. Бухтоярова // Мечниковские чтения: 92-я Всеросийская Байкальская науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием, Иркутск, 25-26 апр. 2025 г. / Иркутский гос. мед. ун-т; под ред. А.В. Щербатых. - Иркутск, 2025.

- С. 49-50.

9. Аскарова, Р.И. Роль генетических факторов в развитии туберкулеза у больных / Р.И. Аскарова // Журнал биомедицины и практики. - 2021. - № 3 (1). -С. 435-439.

10. Бакулин, И.Г. Алкоголь и изменения микрофлоры кишечника: современные представления / И.Г. Бакулин, Н.В. Шаликиани // Доктор.Ру. Гастроэнтерология. - 2016. - № 1 (118). - С. 38-42.

11. Бакулин, И.Г. Патогенез алкогольной болезни печени: современные представления / И.Г. Бакулин, Н.В. Шаликиани // Доктор.Ру. Гастроэнтерология.

- 2015. - №12 (113). - С. 7.

12. Балукова, Е.В. Поражения печени различного генеза (токсического, лекарственного, дисметаболического): от этиологической гетерогенности к единой унифицированной терапии пациентов / Е.В. Балукова, Ю.П. Успенский, Ю.А. Фоминых // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - № 26 (1). - С. 36.

13. Бибик, Е.Ю. Изучение показателей смертности крыс с экспериментальным каловым перитонитом после введения малотоксичных образцов новых производных 1,4-дигидропиридинов и пиридотиадиазинов / Е.Ю. Бибик, Д.Р. Бухтоярова, С.Г. Кривоколыско // Вятский медицинский вестник. -2025. - № 85 (1). - С. 41-46.

14. Бибик, Е.Ю. Оценка антиноцицептивной активности новых производных а-цианотиоацетамида на модели острой воспалительной реакции / Е.Ю. Бибик, И.С. Олейник, С.Г. Кривоколыско // Бюллетень медицинской науки. - 2023. - № 3 (31). - С. 14-18.

15. Бибик, И.В. Исследование хронической гепатотоксичности новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-В]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов с анальгетической активностью / И.В. Бибик // Международный научно-исследовательский журнал. - 2023. - № 8 (134). - С. 1-9.

16. Буеверов, А.О. Эволюция представлений о лекарственных поражениях печени / А.О. Буеверов, Е.Л. Буеверова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 163 (3). - С. 89-96.

17. Бусалаева, Е.И. Гепатопротекторы в клинической практике. Алгоритм выбора / Е.И. Бусалаева, Л.В. Тарасова, Т.С. Матвеева // Здравоохранение Чувашии. - 2015. - № 2. - С. 56-64.

18. Бухтоярова, Д.Р. Антитоксическая и гепатопротекторная активность анальгетических и противовоспалительных производных цианотиоацетамида / Д.Р. Бухтоярова, С.Г. Кривоколыско, Е.Ю. Бибик // Вестник общественного здоровья и здравоохранения Дальнего Востока России. - 2025. - № 4 (61). - С. 521.

19. Бухтоярова, Д.Р. Изменение массы печени крыс с парацетамольно-алкогольным гепатитом на фоне применения производных цианотиоацетамида / Д.Р. Бухтоярова // Вопросы клинической и фундаментальной медицины. - 2024. -№4 (4). - С. 28-31.

20. Вахабов, А.А. Поражение печени у больных туберкулезом легких при побочных реакциях от противотуберкулезных препаратов / А.А. Вахабов, Ф.К. Ташпулатова // Молодой ученый. - 2018. - №3 (189). - С. 91-93.

21. Влияние активации аутофагии на усиление пролиферации клеток и изменение выработки биологически активных веществ / Д.Ю. Гребнев, В.А. Иванов, К.А. Лиховских и др. // Международный научно-исследовательский журнал. - 2024. - № 8 (146). - С. 142.

22. Влияние синтетического фрагмента интерлейкина-2 человека на восстановление нарушенной детоксикационной функции печени при экспериментальных гепатитах / Д.С. Молоковский, Б.О. Войтенков, Г.И. Дьячук, И.Н. Михалева // Вятский медицинский вестник. - 2006. - № 2. - С. 33-34.

23. Влияние частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели летальности крыс с каловым перитонитом / Е.Ю. Бибик, Б.С. Кривоколыско, Ю.С. Венидиктова. и др. // Вятский медицинский вестник. - 2021. - № 2 (70). - С. 67-73.

24. Вольф, С.Б. Нежелательные побочные реакции на химиотерапию туберкулеза / С.Б. Вольф // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2016. - № 3. - С. 141-146.

25. Гальченко, О.Е. Современные возможности применения гепатопротекторов в лечении хронических диффузных заболеваний печени / О.Е. Гальченко, В.А. Морозовой, А.Р. Бабаевой // Лекарственный вестник. Фармакотерапия в гастроэнтерологии. - 2015. - № 2 (58). - С.7.

26. Ганцгорн, Е.В. Диагностика и прогностическая оценка лекарственно-индуцированного поражения печени: каковы возможности в амбулаторных условиях? (Обзор) / Е.В. Ганцгорн, А.В. Божко, С.В. Ярченко // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2025. - № 13 (1). С. 58-69.

27. Гепатопротекторное действие нового сбора из растительного сырья в сравнении с препаратом «карсил» (экспериментальное исследование) / Н.Р. Чехани, Л.А. Павлова, С.В. Козин и др. // Бутлеровские сообщения. - 2014. - № 4 (38). - С. 63-66.

28. Гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов / А.И. Долгушина, И.А. Волчегорский, П.Н. Новоселов и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - № 8 (156). - С. 116-124.

29. Гипогликемическая, гиполипидемическая и гепатопротекторная активность новых производных цианотиоацетамида в эксперименте / Е.Ю. Бибик, Е.С. Кетова, А.С. Кутенец, С.Г. Кривоколыско // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2025. - № 88 (6). - С. 25-31.

30. Дяченко, В.Д. Цианотиоацетамид - полифункциональный реагент с большими синтетическими возможностями / В.Д. Дяченко, И.В. Дяченко, В.Г. Ненайденко // Успехи химии. - 2018. - № 87 (1). - С. 1-27.

31. Жолобова, Е.С. Гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых в детской ревматологии / Е.С. Жолобова, О.Ю. Конопелько, З.В. Гешева // Педиатрия. - 2009. - № 88 (5). - С. 154-160.

32. Звягинцева, Т.Д. Новые возможности гепатопротекции неалкогольного и алкогольного стеатогепатита / Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай // Практикующий лекарь. - 2015. - № 1. - С.47.

33. Земко, В.Ю. Роль клеток Купфера в развитии иммунного ответа при трансплантации печени / В.Ю. Земко, В.К. Окулич, А.М. Дзядзько // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. - 2021. - № 2. - С. 6-12.

34. Иванова, Ф.В. Современная тактика диагностики и лечения сепсиса (обзор) / Ф.В. Иванова // Вестник новых медицинских технологий - 2023. - № 2. -С. 24-30.

35. Изучение адаптогенной активности производных тетрагидропиридо [2, 1 -Ь][ 1, 3, 5] тиадиазина / Е.Ю. Бибик, И.А. Некраса, А.В. Деменко и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - №1 8 (3). - С. 21-28.

36. Изучение активности изоферментов цитохрома Р450 для прогнозирования межлекарственных взаимодействий лекарственных средств в условиях полипрагмазии / Д.А. Сычёв, В.А. Отделенов, Н.П. Денисенко, В.В. Смирнов // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2016. - № 2. - С. 4-11.

37. Изучение влияния частично гидрированных пиридинов, производных цианотиоацетамида, на показатели крови крыс с острым тетрациклиновым гепатитом / Е.Ю. Бибик, Б.С. Кривоколыско, Е.П. Петлюк и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2019. - № 2 (70). - С. 43.

38. Изучение митохондриальной токсичности парацетамола и его метаболита NAPQI / Ю.А. Власова, К.В. Батракова, Н.Э. Голованова и др. //

Вестник современной клинической медицины. - 2024. - № 17 (6). - С 141-145.

39. Изучение экспрессии рецепторов фактора некроза опухоли и интерлейкина в ткани печени у животных, длительно получавших нимесулид / Л.В. Лазаренко, П.В. Косарева, Е.И. Самоделкин, В.П. Хоринко // Пермский медицинский журнал. - 2017. - № 34 (3). - С. 65-71.

40. Иноземцев, П.О. Современные методы коррекции и профилактики печеночной недостаточности / П.О. Иноземцев, Л.И. Федорова, С.А. Лепехова // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - № 16 (1). - С. 46-51.

41. Исентаев, А.А. Гепатотоксичное действие противотуберкулезных препаратов / А.А. Исентаев, А.Р. Бакиев // Медицинские онлайн-конференции. -2022. -№ 4 (12). - С. 100.

42. Исследование антиэкссудативной активности новых производных цианотиоацетамида в классическом декстрановом тесте / И.С. Олейник, Е.Ю. Бибик, Д.Ф. Гусев и др. // Верхневолжский медицинский журнал. - 2023. - № 22 (2). - С. 28-32.

43. Исследование новых производных 1,4-дигидропиридина как потенциальных средств с болеутоляющей активностью в тесте орофациальной тригеминальной боли: экспериментальное доклиническое рандомизированное исследование / Е.Ю. Бибик, И.С. Олейник, А.А. Панков и др. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2023. - № 30 (2). - С. 64-75.

44. Исследование новых производных 1,4-дигидропиридинов как потенциальных средств с противовоспалительной активностью: рандомизированное контролируемое исследование / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, Г.А. Батищева и др. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2022. - № 29 (1). - С. 77-95.

45. Исследования жаропонижающих свойств производных тетрагидропиридо [2,1 - b][1,3,5] тиадиазина / Е.Ю. Бибик, И.Ю. Никулина, А.В. Деменко и др. // Научно-практический журнал. - 2022. - № 88. - С. 4-13.

46. Калачнюк, Т.Н. Оценка тяжести течения и эффективности терапии лекарственных гепатитов: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Т.Н.

Калачнюк. - Москва, 2011. - 21 с.

47. Каримов, Р.Н. Лекарственные поражения печени и аспекты применения гепатопротекторов в практической медицине / Р.Н. Каримов, А.А. Юнусов // inLibrary. - 2021. - № 21 (1). - С. 77-82.

48. Кирилочев, О.К. Использование законов логики для диагностики сепсиса / О.К. Кирилочев // Международный научно-исследовательский журнал. -2023. - № 11 (137). - С. 1-4.

49. Когда начинать антибиотикотерапию у пациентов с сепсисом? / В.А. Руднов, А.У. Лекманов, В.А. Багин, М.Н. Астафьева // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2020. - № 17 (5). - С. 62-70.

50. Конакова, А.В. Последствия чрезмерного приема нестероидных противовоспалительных препаратов / А.В. Конакова, К.А. Кушакова // Инновации. Наука. Образование. - 2021. - № 46. - С. 2182-2187.

51. Коренская, Е.Г. Лекарственные поражения печени - одна из важных проблем у коморбидного пациента / Е.Г. Коренская, О.В. Парамонова // Consilium Medicum. - 2019. - № 21 (8). - С. 78-83.

52. Косенко, М.А. Туберкулёз и ВИЧ-инфекция у взрослых / М.А. Косенко // Инновационная медицина Кубани. - 2024. - № 9 (4-1). - С. 8-9.

53. Кочетков, А.И. Патогенетические механизмы лекарственных повреждений печени / А.И. Кочетков, Е.С. Акимова, О.Д. Остроумова // Сибирское медицинское обозрение. - 2020. - № 6. - С. 36.

54. Кривоколыско, Д.С. Синтез, строение и анальгетическая активность этиловых эфиров 4-({4-(2-фурил)-5-циано1,4-дигидропиридин- 3-ил} карбоксамидо) бензойной кислоты / Д.С. Кривоколыско, В.В. Доценко, Е.Ю. Бибик // Журнал общей химии. - 2022. - № 1 (92). - С. 72-91.

55. Крылова, И.Н. Механизмы гепатотоксического действия лекарственных средств / И.Н. Крылова, Е.Г. Цублова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2020. - № 10 (83). - С. 28-32.

56. Лекарственно-индуцированное поражение печени с холестазом на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств / А.П. Переверзев,

О.Д. Остроумова, О.В. Головина и др. // Медицинский алфавит. - 2021. - № 23. -С. 37-48.

57. Лекарственные гепатопатии / Ш.М. Полухова, Э.М. Мусаева, Г.А. Гусейнова и др. // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2018. - № 17 (4). - С. 29-36.

58. Лекарственные поражения печени - современный взгляд на актуальную проблему / А.Ф. Молоствова, Г.И. Хабирова, Ю.И. Харисова Л.М. Салимова // Вестник современной клинической медицины. - 2022. - № 5 (15). -С.107-115.

59. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей) / В.Т. Ивашкин, А.Ю. Барановский, К.Л. Райхельсон и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2019. - № 29 (1). -С. 101-131.

60. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых / Л.Б. Лазебник, Е.В. Голованова, О.В. Хлынова и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 2 (174). - С. 29-54.

61. Лекарственные поражения печени при туберкулезе. Механизмы развития и методы диагностики / Д.С. Суханов, Е.В.Тимофеев, Ю.С. Алексеева, Д.Ю. Азовцев // Juvenis scientia. - 2023. - № 1 (9). - С. 24-42.

62. Лекарственные поражения печени, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: лекция и клиническое наблюдение / Ю.Г. Сандлер, Е.В. Винницкая, К.Г. Салиев и др. // Альманах клинической медицины. -2019. - № 47 (6). - С. 579-591.

63. Литвинова, О.С. Токсикологический мониторинг причин острых отравлений химической этиологии в Российской Федерации / О.С. Литвинова, М.В. Калиновская // Токсикологический вестник. - 2017. - №1 (142). - С.5.

64. Логинов, А.Ф. Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение / А.Ф. Логинов, Л.И. Буторова, В.А. Логинов // РМЖ. Гастроэнтерология. - 2016. - № 11. - С. 721-727.

65. Магжанов, Р.А. Болевые синдромы в неврологии: учебное пособие /

Р.В. Магжанов, Р.А. Ибатуллин. - Уфа: БГМУ, 2021. - 94 с.

66. Маев, И.В. Лекарственные повреждения печени: диагноз исключения /И.В. Маев, Т.Е. Полунина // Терапевтический архив. - 2023. -№ 95 (8). - С. 611620.

67. Маевская, М.В. Урсодезоксихолевая кислота: уникальные свойства и клиническое применение / М.В. Маевская // Медицинский совет. - 2023. - № 17 (8). - С.96-105.

68. Метаболизм лекарственных препаратов у больных с патологией печени / О.М. Михеева, И.А. Комиссаренко, А.О. Акопова, Т.И. Ивкина // Терапия. - 2015. - № 2 (2). - С. 37-42.

69. Метаболические изменения при остром воздействии парацетамолом и оценка эффективности гепатопротективных препаратов. / Г.В. Тимашева, Д.О.Каримов, Э.Ф.Репина и др. // Гигиена и санитария. - 2020. - № 99 (9). - С. 1016-1021.

70. Методы изучения механизмов биотрансформации ксенобиотиков in vitro / А.А. Манджиева, П.А. Лукина, Р.С. Вечкитов, И.В. Аветисова // Материалы МСНК «Студенческий научный форум 2025». - 2021. - № 8. - С. 22-23.

71. Мехтиев, С.Н. Принципы выбора гепатопротекторов в практике терапевта / С.Н. Мехтиев, С.В. Оковитый, О.А. Мехтиева // Лечащий врач. - 2016. - № 8. - С. 44-53.

72. Мехтиев, С.Н. Рациональный выбор гепатопротекторов в терапии хронических заболеваний печени / С.Н. Мехтиев, О.А. Мехтиева, О.М. Берко // Эффективная фармакотерапия. - 2023. - № 19 (35). - С. 50-58.

73. Минушкина, О.Н. Гепатопротекторы растительного происхождения в терапии лекарственного гепатита / О.Н. Минушкина, И.В. Зверкова, А.И. Островской // Медицинский совет. - 2016. - № 14. - С. 48-51.

74. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под редакцией А.Н. Миронова // М.: Гриф и К., 2012. - 940 с.

75. Михальчук, М.А. Парацетамол как этиологический фактор

печеночной и печеночно-почечной недостаточности / М.А. Михальчук, В.Д. Великова // Российский семейный врач. - 2007. - № 4 (11). - С. 45.

76. Моделирование лекарственного токсического гепатита на крысах / А.О. Ревякин, Г.Д. Капанадзе, Н.В. Касинская и др. // Биомедицина. - 2013. - № 4.

- С. 124-125.

77. Молекулярные механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени / Т.С. Салль, Е.С. Щербакова, С.И. Ситкин и др. // Профилактическая медицина. - 2021. - №2 4 (4). - С. 120-131.

78. Муслимова, О.В. Влияние транспортеров органических анионов на развитие нефротоксичности при применении нестероидных противовоспалительных средств / О.В. Муслимова, В.А. Евтеев, И.А. Мазеркина // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2020. - № 8 (4). - С. 198-204.

79. Неалкогольная жировая болезнь печени у коморбидных пациентов: опыт терапии с использованием Тиотриазолина» / А.В. Полухина, Е.В. Винницкая, Д.С. Бордин и Ю.Г. Сандлер // Эффективная фармакотерапия. - 2018.

- № 32. - С. 20-24.

80. Невзорова, М.С. Современные представления об алкогольном стеатогепатите» / М.С. Невзорова, Н.И. Чепкасова, Н.С. Боталов // Международный студенческий научный вестник. - 2018. - № 5. - С. 44.

81. Нейротропные эффекты гепатопротекторов при отравлении алкоголем / Р.Н. Акалаев, В.Х. Шарипова, А.А. Стопницкий, Х.Ш. Хожиев // Общая реаниматология. - 2019. - № 15 (4). - С.5.

82. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности применения / Н.Ю. Вельц, Е.О. Журавлева, Т.М. Букатина, Г.В. Кутехова // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2018. - № 6 (1). - С. 11-17.

83. Новые представления о гастропатии, ассоциированной с применением нестероидных противовоспалительных препаратов / И.В. Маев, Д.Н. Андреев, Д.Т. Дичева, Е.В. Жиляев // Consilium Medicum. - 2017. - № 19(8). - С. 110-115.

84. Олейник, И.С. Болеутоляющие свойства новых производных а цианотиоацетамида в формалиновом тесте / И.С. Олейник, Е.Ю. Бибик, С.Г.

Кривоколыско // Альманах молодой науки. - 2023. - № 1. - С. 55-57.

85. Олейник, И.С. Изучение антиэкссудативной активности новых производных цианотиоацетамида в классическом фармакологическом тесте / И.С. Олейник // Новые горизонты : сборник материалов и докладов науч.-практ. конф. с междунар. участием, Брянск, 14 апр. 2023 г. / Брянский гос. техн. ун-т ; под общ. ред. О.М. Голембиовской. - Брянск, 2023. - С. 490-492.

86. Олейник, И.С. Результаты теста тепловой иммерсии хвоста для отдельных производных цианотиоацетамида / И.С. Олейник, Н.Д. Амелин, С.Г. Кривоколыско // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : 80-я междунар. науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов, Волгоград, 27-29 апр. 2022 г. : сборник статей / Волгоградский гос. мед. ун-т ; под ред. М.Е. Стаценко. - Волгоград, 2023. - С. 368.

87. Определение комплексного критерия анальгетической активности новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов / И.В. Бибик, М.В. Покровский, Е.Ю. Бибик и др. // Вятский Медицинский Вестник. - 2023. - № 3 (79). - С. 37-44.

88. Организация лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза / А.С. Шишлова, Д.А. Городилова, С.П. Макарова и др. // Международный научно-исследовательский журнал. - 2024. - № 9 (147). - С. 1-8.

89. Османова, Д.А. Исследования по подбору методик анализа лекарственного средства детоксицирующего действия / Д.А. Османова, М.Т. Кисиева, Л.З. Дзарасова // Международный научно-исследовательский журнал. -2023. - № 6 (132). - С. 103.

90. Особенности влияния отдельных производных тетрагидропиридо [2, 1- Ь][1, 3, 5] тиадиазина на эффекты леводопы в тесте подвешивания за хвост / Е.Ю. Бибик, И.А. Некраса, А.В. Деменко и др. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2020. - № 27 (3). - С. 65-77.

91. Остроумова, О.Д. Антибиотик-ассоциированное лекарственно-индуцированное поражение печени с холестазом: актуализация проблемы в эпоху СОУГО 19 / О.Д. Остроумова, А.П. Переверзев, Е.Е. Павлеева // Медицинский

алфавит. - 2021. - № 1. - С. 31-43.

92. Остроумова, О.Д. Лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит / О.Д. Остроумова, А.В. Филиппова, А.И. Кочеткова // Фарматека. - 2021.

- № 2 (28). - С. 43-53.

93. Оценка соматической боли в формалиновом тесте при использовании новых производных 1,4-дигидротиопиридинов / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, А.В. Мязина и др. // Морфологический альманах имени В.Г. Ковешникова. - 2021.

- № 19 (1). - C. 8-16.

94. Патобиохимические механизмы влияния реактивных метаболитов лекарственных средств (на примере метаболитов парацетамола) на функциональную активность гепатоцитов / В.В. Солодовник, М.А. Илясова, Г.С. Муравьев, П.И. Васина // Материалы МСНК "Студенческий научный форум 2025". - 2021. - № 8. - С. 36-37.

95. Патоморфологические изменения ткани печени крысы при длительном приеме нимесулида / Л.В. Лазаренко, П.В. Косарева, Е.И. Самоделкин, В.П. Хоринко // Современные проблемы науки и образования. -2015. - № 3. - С. 141.

96. Патофизиологические аспекты диагностики сепсиса / А.А. Гечас, В.В. Шалин, В.А. Шалин и др. // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2021. - № 5. - С. 24-29.

97. Переверзев, А.П. Холестатический вариант лекарственно-индуцированного поражения печени / А.П. Переверзев, О.Д. Остроумова, А.И. Кочетков // Качественная клиническая практика. - 2020. - № 3. - С. 61-74.

98. Петрухина, Д.А. Современные лекарственные средства (ассортимент) и тенденции в совершенствовании лекарственных форм гепатопротекторных средств (обзор). / Д.А. Петрухина, И.В. Плетнева, Б.Б. Сысуев // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - № 10 (3). - С. 38-46.

99. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств и пути их профилактики / Е.Н. Карева, О.М. Олейникова, С.Ю. Сереброва, И.Н. Кононова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2022. - № 3 (85).

- С. 33-44.

100. Поиск средств с противовоспалительной активностью среди производных тетрагидропиридо [2,1-b][1,3,5] тиадиазина / Е.Ю. Бибик, О.Г. Ярошевская, А.В. Девдера, А.В. Деменко // Химико-фармацевтический журнал. -2017. - № 51 (8). - С. 16-19.

101. Полипрагмазия: взгляд клинического фармаколога / Д.А. Сычев, В.А. Отделёнов, Н.М. Краснова, Е.С. Ильина // Терапевтический архив. - 2016. - № 88 (12). - С. 94-102.

102. Полунина, Т.Е. Алкогольные поражения печени / Т.Е. Полунина // Фарматека. - 2019. - № 26 (2). - С. 106-114.

103. Применение регрессии Кокса в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS / Е.Е. Шарашова, К.К. Холматова, М.А. Горбатова, А.М. Гржибовский// Наука и здравоохранение. - 2017. - № 6. - С. 5-27.

104. Продолжительность «тиопенталового сна» крыс с острым парацетамоловым гепатитом на фоне приема новых производных цианотиоацетамида / В.Г. Грицай, С.В. Меженский, Д.А. Кушнарев и др. // Мечниковские чтения: 92-я Всеросийская Байкальская науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием, Иркутск, 25-26 апр. 2025 г. / Иркутский гос. мед. ун-т; под ред. А.В. Щербатых. - Иркутск, 2025. - С. 229-230.

105. Рациональное применение НПВП - баланс эффективности и безопасности (обзор) / М.В. Журавлева, В.Г. Кукес, А.Б. Прокофьев и др. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. -№ 6 (4). - С. 687-696.

106. Результаты теста орофациальной тригеминальной боли для отдельных производных 1,4-дигидропиридинов / Н.Д. Амелин, И.С. Олейник, А.С. Саул, С.Г. Кривоколыско // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2022: сборник тезисов LXXXIII науч.-практ. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, апрель 2022 г. / Первый С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. академика И.П. Павлова ; отв. ред. Н.А. Гавришева. - Санкт-Петербург, 2022. - С. 290.

107. Садоха, К.А. Современные подходы к диагностике и лечению хронических болевых синдромов / К.А. Садоха, А.М. Гловко // Медицинские новости. - 2022. - № 3. - С. 40-47.

108. Сердаровна, С.А. Ферменты: структура, классификация и роль в биохимических процессах / С.А. Сердаровна // Наука и мировоззрение. - 2025. -№ 28 (579). - С. 1-8.

109. Силивончик, Н.Н. Адеметионин: физиологические эффекты и применение в лечении заболеваний печени» / Н.Н. Силивончик, Е.И. Адаменко, Л.С. Богуш. // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2017. - №2. - С. 33-49.

110. Симаненков, В.И. Выбор универсального гепатопротектора при патологии гепатобилиарного тракта / В.И. Симаненков, Е.А. Лутаенко, Н.Б. Лищук // Справочник поликлинического врача. - 2018. - № 2. - С.34.

111. Синтез и анальгетическая активность новых гетероциклических производных цианотиоацетамида / И.В. Бибик, Е.Ю. Бибик, В.В. Доценко и др. // Журнал общей химии. - 2021. - №. 91 (2). - С. 190-204.

112. Сливка, Ю.И. Сравнительная характеристика гепатотоксичности изониазида, рифампицина и пиразинамида / Ю.И. Сливка // Фармакология и токсикология. - 1989. - № 4. - С. 82-85.

113. Случай полиэтиологической антибиотик-ассоциированной гепатотоксичности у ребенка грудного возраста / С.С. Постников, Н.В. Теплова, В.В. Николаев и др. // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2019. - № 7 (3). - С. 146-151.

114. Современный взгляд на проблему медикаментозных поражений печени (обзор) / Е.Ю. Бибик, Б.С. Кривоколыско, М.В. Золотаревская и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2020. -№ 4 (76). - С. 24-29.

115. Сравнительное изучение гепатопротективного действия ремаксола, реамберина и адеметионина при повреждении печени противотуберкулёзными препаратами (экспериментальное исследование) / Д.С. Суханов, Т.И.

Виноградова, Н.В. Заболотных и др. // Антибиотики и Химиотерапия. - 2011. - № 56 (1-2). - С. 13-17.

116. Сравнительное исследование антиоксидантной активности некоторых флавоноидов и гепатопротекторных лекарственных препаратов на основе плодов расторопши пятнистой / В.А. Куркин, Е.В. Авдеева, О.Е. Правдивцева и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 6.

117. Сравнительное исследование гепатопротекторной активности камеди смолы ферулы асафетида и легалона при остром токсическом гепатите индуцированного парацетамолом / З.З. Хакимов, А.Х. Рахманов, Ш.Т. Сафаева, Н.Н. Курбанова // Журнал биомедицины и практики. - 2023. - № 1 (6). - С. 232238.

118. Стаценко, М.Е. Клиника и диагностика лекарственных поражений печени: обзор новых рекомендаций / М.Е. Стаценко, С.В. Туркина, И.А. Тыщенко // Лекарственный вестник. - 2019. - № 2 (13). - С. 3-9.

119. Степаненко, Д.А. Алкогольная болезнь печени: вопросы этиологии и влияние факторов риска (обзор литературы) / Д.А. Степаненко, Т.В. Гома, Н.М. Козлова // Байкальский медицинский журнал. - 2023. - № 2 (2). - С. 20-29.

120. Структурно-функциональная характеристика печени крыс при диет-индуцированном ожирении и его фармакокоррекции новым соединением с дигидропиридиновым каркасом / Е.Ю. Бибик, Е.С. Кетова, А.В. Мязина и др. // Международный научно-исследовательский журнал. - 2024. - № 9 (147). - С. 31.

121. Суханов, Д.С. Гепатотоксическое действие и метаболизм противотуберкулезных препаратов / Д.С. Суханов, Ю.С. Алексеева, Е.В. Тимофеева // Медицина: теория и практика. - 2024. - № 8 (2). - С. 48-62.

122. Тарасова, Л.В. Роль эссенциальных фосфолипидов в составе комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени: исследование «случай-контроль» / Л.В. Тарасова, Ю.В. Цыганова, И.Ю. Филиппов // Фарматека. - 2025. - № 1 (22). - С. 106-110.

123. Токсические лекарственные поражения печени / Т.Т. Мельдеханова, А.Д. Куттыбаева, Ж.А. Иманбековой, Г.А. Терликбаевой // Вестник КазНМУ. -

2019. - № 1. - С. 63-66.

124. Трухан, Д.И. Лекарственные поражения печени: актуальные вопросы диагностики и лечения / Д.И. Трухан, А.Л. Мазуров // Медицинский совет. - 2016. - № 5. - С. 70-73.

125. Фармакологическая коррекция гепатотоксичности, индуцированной противотуберкулезными препаратами / Д.С. Суханов, Ю.С. Алексеева, Е.В. Тимофеева, К.А. Нагорнова // Лечащий Врач. - 2023. - № 2 (26). - С. 40-46.

126. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией проф. Р.У. Хабриева // М.: ОАО «Издательство Медицина», 2005. - 832 с.

127. Ханмурзаева, Н.Б. Комплексный подход к терапии боли / Н.Б. Ханмурзаева, С.Б. Ханмурзаева // Доброхотовские чтения. - 2019. -№ 46. - С.

124-128.

128. Хлынова, О.В. Частные вопросы гепатотоксичности психотропных препаратов / О.В. Хлынова, Е.Н. Смирнова, Н.Л. Комаровская // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - № 156 (8). - С.

125-131.

129. Хроническая боль: от патогенеза к инновационному лечению / А.П. Рачин, М.Н. Шаров, А.А. Аверченкова и др. // Русский медицинский журнал. -2017. - № 9. - С. 625-631.

130. Чигорина, Е.А. Синтез и реакции циклизации К-(тиено [2, 3-b] пиридин3-ил) цианоацетамидов / Е.А. Чигорина, А.В. Беспалов, В.В. Доценко // Журнал общей химии. - 2019. - № 89 (10). - С. 1520-1530.

131. Шелухин, В.А. НПВС-ассоциированная патология: современные угрозы и альтернативы / В.А. Шелухин, П.В. Агафонов // Вестник терапевта. -2021. - № 4 (51).

132. Щеголева, А.И. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы /А.И. Щеголева, У.Н. Тумановой, О.Д. Мишнёва // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2018. - № 9. - С. 164169.

133. Экспериментальная модель распространённого калового перитонита / В.А. Лазаренко, В.А. Липатов, Ю.Ю. Блинков, Д.В. Скорикова // Человек и его здоровье. - 2008. - № 4. - С. 128-132.

134. Яковлева, Л.В. Гепатопротекторное действие нового растительного средства в условиях экспериментального гепатита, вызванного туберкулостатиками / Л.В. Яковлева, О.В. Геруш, О.Я. Мищенко // Universum: медицина и фармакология. - 2017. - № 3 (37).

135. Ярославская, М.А. Медико-психологический подход в проблеме понимания феномена «боли» / М.А. Ярославская, В.Ф. Пфаф, Э.М. Николаенко // Медицина. - 2017. - № 1. - С. 56-57.

136. ALDH2 repression promotes lung tumor progression via accumulated acetaldehyde and DNA damage / L. Kaimi, G. Wenzheng, L. Zhanming et al. // Neoplasia. - 2019. - № 21 (6). - Р. 602-614.

137. Antiplasmodial activity of short peptide-based compounds / A. Mahindra, R.P. Gangwal, S. Bansal et al. // RSC Advances. - 2015. - № 29. - P. 22674-22684.

138. Bibik, E.Yu. Effect of some compounds from the series of derivatives of cyanothioacetamide with analgesic activity on liver function parameters of rats with chronic administration of paracetamol against the background of alcohol load / E.Yu. Bibik, D.R. Bukhtoyarova, S.G. Krivokolysko // Research Results in Pharmacology. -2025. - № 11 (1). - P. 27-35.

139. Chronic plus binge ethanol feeding induces myocardial oxidative stress, mitochondrial and cardiovascular dysfunction, and steatosis / C. Matyas, Z.V. Varga, P. Mukhopadhyay et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2016. - № 310 (11). - P. 1658-1670.

140. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity / R. Bort, X. Ponsoda, R. Jover et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - № 288. - P. 65-72.

141. Domitrovic, R. A comprehensive overview of hepatoprotective natural compounds: mechanism of action and clinical perspectives / R. Domitrovic, I. Potocnjak // Archives of Toxicology. - 2015. - № 90. - С. 39-79.

142. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment / G.A. Kullak-Ublick, R.J. Andrade, M. Merz et al. // Gut. - 2017. - № 6 (66). - P. 1154-1164.

143. Epidemiology of drug-inuced liver injury in a University Hospital from Colombia: updated Rucam Being used for prospective causality assessment / A. Cano-Paniagua, P. Amarilesa, N. Angulo, M. Restrepo-Garay // Annals of Hepatology. -2019. - № 18. - P. 501-507.

144. Global burden of liver disease: 2023 update / H. Devarbhavi, S.K. Asrani, J.P. Arab et al. // J Hepatol. - 2023. - № 79 (2). - P. 516-537.

145. Hoofnagle, J.H. Drug-induced liver injury - types and phenotypes / J.H. Hoofnagle, E.S. Bjornsson // N. Engl. J. Med. - 2019. - № 381. - P. 264-273.

146. Izoniazid induced liver injury; a case series and review / R. Anusha, S. Chand, V. Lal, D.M. Sushmitha // Journal of Pharmacy Practice and Community Medicine. - 2018. - № 4 (2). - P. 128-130.

147. Khot, S. Diversified Synthetic Pathway of 1,4-Dihydropyridines: A Class of Pharmacologically Important Molecules / S. Khot, P.B. Auti, S.A. Khedkar // Mini Rev Med Chem. - 2021. - № 21 (2). - P. 135-149.

148. Liu, L.W. EASL clinical practice guidelines recommendations for drug-induced liver injury in 2019 / L.W. Liu, X.Y. Zhao, J.D. Jia // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. - 2019. - № 27 (6). - P. 420-423.

149. Marrone, G. Drug-induced liver injury 2017: the diagnosis is not easy but always to keep in mind / G. Marrone, F.G. Vaccaro // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. -2017. - № 21. - P. 122-134.

150. Microwave assisted synthesis, antifungal activity, DFT and SAR study of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives containing hydrazone moieties / JX Mu, YX Shi, HK Wu et al. // Chemistry Central Journal. - 2016. - № 10 (50).

151. Mohankumar, N. Drug-induced liver injury: Diagnosing (and treating) it early / N. Mohankumar, P. Ranjan, A. Kumari // The Journal of Family Practice. -2015. - № 64 (10). - P. 634-644.

152. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Cause or Effect of Metabolic

Syndrome / C. Grander, F. Grabherr, A.R. Möschen, H. Tilg // Visceral Medicine. -2016. - №5 (32). - Р. 329-334.

153. Pathogenic mechanisms and regulatory factors involved in alcoholic liver disease / Y. Chuyun, H. Wanting, T. Jinqi et al. // Journal of Translational Medicine. -2023. - № 21. - С. 300.

154. Roth, R.A. Idiosyncratic drug-induced liver injury: is drug-cytokine interaction the Linchpin? / R.A. Roth, A.R. Maiuri A.R., P.E. Ganey // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2017. - № 360 (2). - P. 463.

155. Schadt, H.S. Bile acids in drug induced liver injury: Key players and surrogate markers / H.S. Schadt, A. Wolf, F. Pognan // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2016. - № 40 (3). - P. 257-266.

156. Suraweera, D.B. Alcoholic hepatitis: The pivotal role of Kupffer cells / D.B. Suraweera, A.N. Weeratunga, R.W. Hu et al. // World Journal of Gastrointestinal Pathophysiology. - 2015. - Vol. 6(4). - P. 90-98.

157. The clinical impact of drug-induced hepatotoxicity on anti-tuberculosis therapy: a case control study / J.H. Song, S.Y. Yoon, T.Y. Park et al. // Respiratory Research. - 2019. - № 20 (1). - P. 1-8.

158. Tholey, D. Лекарственные повреждения печени / D. Tholey // Справочник MSD. - 2024.

159. Toshmamatov, B.N. Morphological changes of the stomach with polypragmasia / B.N. Toshmamatov // Society and Innovations. Speciallssue. - 2021. -№ 5. - P. 492-497.