Влияние Ксимедона и его новых производных на развитие фиброзных и токсических поражений печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Беляев Григорий Павлович

• Беляев Григорий Павлович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Беляев Григорий Павлович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Цели и задачи исследования

Научная новизна полученных результатов

Методология и методы исследования

Достоверность результатов

Теоретическая и практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Место выполнения работы и личный вклад автора

Связь работы с научными программами

Публикация результатов исследования

Структура и объем диссертации

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Структура и функции печени

1.2 Заболевания печени и их лечение

1.2.1 Вирусные гепатиты

1.2.2 Неалкогольная жировая болезнь печени

1.2.3 Алкогольная болезнь печени

1.2.4 Острое токсическое повреждение печени

1.2.5 Лекарственные поражения печени

1.2.6 Хронические заболевания печени

1.2.7 Гепатоцеллюлярная карцинома

1.2.8 Влияние COVID-19 и новые вызовы

1.3 Особенности фиброза печени

1.4 Особенности терапии фиброза печени

1.5 Моделирование фиброза и других заболеваний печени

1.6 Маркеры дисфункции печени

1.7 Гепатопротекторы

1.8 Производные пиримидина в качестве гепатопротекторов

1.9 Лекарственное средство Ксимедон

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Основные направления исследования

2.2 Объекты исследования

2.3 Изучаемые соединения

2.4 Животные и их содержание

2.5 Схемы экспериментов in vivo

2.5.1 Моделирование фиброза печени

2.5.2 Моделирование острого токсического повреждения печени четыреххлористым углеродом

2.5.3 Моделирование отравления печени парацетамолом

2.5.4 Оценка влияния Ксимедона на уровень глюкозы в крови крыс

2.6 Забор и анализ биоматериала

2.6.1 Биохимический анализ крови

2.6.2 Определение малонового диальдегида

2.6.3 Гистопатологический анализ

2.6.4 Молекулярный анализ

2.7 Методы работы in vitro

2.7.1 Изучение цитотоксичности

2.7.2 Изучение цитопротекторной активности

2.7.3 Исследование клеточного цикла

2.8 Тензометрический анализ сократительной активности тонкого кишечника крыс в исследованиях ex vivo

2.9 Статистический анализ

3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Антифиброзные свойства Ксимедона и его конъюгата с L-аскорбиновой кислотой на модели фиброза печени крысы

3.2 Цитотоксичность и цитопротекторная активность новых производных Ксимедона in vitro

3.3 Гепатопротекторная активность «сдвоенных» производных Ксимедона на модели острого токсического повреждения печени крыс четыреххлористым углеродом

3.4 Гепатозащитный эффект Ксимедона и его конъюгата с L-аскорбиновой кислотой при отравлении мышей полулетальной дозой парацетамола

3.5 Влияние Ксимедона на уровень глюкозы крови и сократительную

активность гладкой мускулатуры кишечника крыс

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБП Алкогольная болезнь печени

АЛТ Аланинаминотрансфераза

АСТ Аспартатаминотрансфераза

АФК Активные формы кислорода

БСА Бычий сывороточный альбумин

ВКМ Внеклеточный матрикс

ГГТ Гамма-глутамилтрансфераза

ГЛА Л-галактозамин

ЛДГ Лактатдегидрогеназа

ЛПП Лекарственные поражения печени

НАЖБП Неалкогольная жировая болезнь печени

ПААГ Полиакриламидный гель

ПОЛ Перекисное окисление липидов

Соед. Соединение

Трис 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол

УДФ Уридиндифосфат

ФБС Фетальная бычья сыворотка

Физ. р-р Физиологический раствор

цАМФ Циклический аденозинмонофосфат

ЦОГ Циклооксигеназа

ЦОГ-2 Циклооксигеназа-2

ЩФ Щелочная фосфатаза

AA Акриламид

BIS-AA Бис-акриламид

b-MeEtOH 2-меркаптоэтанол

CCL^ Четыреххлористый углерод

COVID-19 Коронавирусная инфекция 2019 года

CYP Цитохром Р450

DTT Дитиотреитол

MMP Матриксные металлопротеиназы

NADH Восстановленный никотинамидадениндинуклеотид

PBS Фосфатно-солевой буфер

PI Пропидий йодид

PSS Краситель Понсо С

PVDF Поливинилиденфторид

SDS Додецилсульфат натрия

TBS Трис-буфер солевой

TEMED Тетраметилэтилендиамин

TGB Трис-глициновый буфер

TGF-P1 Трансформирующий фактор роста бета

TIMPs Тканевые ингибиторы металлопротеиназ

TNF-a Фактор некроза опухоли

VEGF Фактор роста эндотелия сосудов

a-SMA Альфа-актин гладких мышц

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние Ксимедона и его новых производных на развитие фиброзных и токсических поражений печени»

Актуальность темы исследования

Фиброз печени является патологическим состоянием, при котором нормальная ткань печени замещается соединительнотканными волокнами, в том числе коллагеном, что приводит к образованию рубца и дисфункции органа. Фиброз печени развивается в результате хронического воспаления и повреждения, в том числе токсического [Acharya et al., 2021; Ghobrial et al., 2023; Thiele et al., 2024]. Причинами фиброза часто являются вирусная инфекция, алкоголь, нарушение метаболизма, токсины, лекарственные средства [Cheemerla et al., 2021]. Прогрессирование фиброза приводит к развитию смертельно опасного цирроза. Цирроз печени, в свою очередь, является основной причиной трансплантации печени в мире [Asrani et al., 2019; Devarbhavi et al., 2023]. При этом, на сегодняшний день не существует эффективных антифиброзных препаратов, которые могли бы не только предотвращать, но и обращать фибротические изменения [Kaftanovskaya et al., 2019; Zheng et al., 2019; Pei et al., 2023].

Для доклинической оценки антифиброзной активности новых соединений существуют различные модели как острого (начальная стадия развития фиброза), так и хронического повреждения печени крыс или мышей. Наиболее распространенной моделью является токсическое повреждение печени четыреххлористым углеродом (CCl4) [Lee et al., 2011; Nevzorova et al., 2020; Zhang et al., 2022].

На сегодняшний день на рынке имеется большой спектр гепатопротекторных препаратов, направленных на повышение устойчивости печени к воздействию повреждающих факторов. Однако существует проблема недостаточности доказательной базы многих клинических исследований гепатопротекторов, что делает поиск новых, по-настоящему эффективных средств для лечения печени, актуальной задачей [Бибик и др., 2019; Henry et al., 2022; Pandey et al., 2023]. Кроме того, идеальный гепатопротектор должен обладать также антифиброзной активностью [Оковитый и др., 2022].

В качестве перспективного и эффективного гепатопротектора можно рассматривать лекарственное средство Ксимедон (1,2-дигидро-4,6-диметил-1-(2-гидроксиэтил)-пиримидин-2-он) - стимулятор регенерации клеток, являющийся производным пиримидина [Измайлов и др., 2002]. Гепатозащитные свойства Ксимедона были подтверждены на модели острого токсического гепатита [Vyshtakalyuk et al., 2013]. Также установлено, что конъюгат Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой усиливает гепатопротекторное действие исходной молекулы на модели аналогичного повреждения печени [Парфенов, 2023]. Однако о влиянии данных соединений на хронические заболевания печени до настоящего момента ничего не было известно.

Таким образом, данная диссертационная работа является развитием предыдущих исследований и направлена на оценку антифиброзных и гепатозащитных свойств и влияния на биохимические параметры состояния печени при воздействии Ксимедона и его новых производных.

Целью работы является характеристика гепатопротекторных и антифиброзных свойств Ксимедона и его новых производных на in vitro и in vivo моделях.

В диссертационной работе решались следующие задачи:

1) Исследовать антифиброзный эффект и изменение биохимических параметров крови при профилактике и лечении фиброза печени крыс с использованием Ксимедона и его конъюгата с L-аскорбиновой кислотой.

2) Охарактеризовать цитокиновый профиль и уровень маркера воспаления ЦОГ-2 в норме и при экспериментальном фиброзе печени крыс, а также оценить профилактический и лечебный эффект введения Ксимедона и его конъюгата с L-аскорбиновой кислотой.

3) Изучить цитотоксичность и цитопротекторный эффект новых производных Ксимедона с варьируемыми заместителями при пятом

атоме углерода пиримидинового кольца и «сдвоенных» производных Ксимедона на клеточных линиях Chang Liver и HepG2.

4) Оценить влияние «сдвоенных» производных Ксимедона на состояние ткани печени и биохимические показатели крови при остром токсическом повреждении печени крыс четыреххлористым углеродом.

5) Выявить гепатозащитный эффект и влияние Ксимедона и его конъюгата с L-аскорбиновой кислотой на биохимические параметры крови при лекарственном отравлении мышей полулетальной дозой парацетамола.

6) Изучить эффект Ксимедона на уровень глюкозы крови и сократительную активность гладкой мускулатуры кишечника крыс, а также сравнить его действие с адреналином.

Научная новизна полученных результатов

В рамках выполнения диссертационной работы впервые были получены данные, подтверждающие антифиброзное действие Ксимедона и его производного с L-аскорбиновой кислотой. Антифиброзный эффект проявляется в снижении площади коллагеновых волокон в ткани печени крыс, в нормализации сывороточных биохимических показателей, отражающих состояние печени, а также в восстановлении баланса цитокинового профиля в тканях печени крыс.

Для новых производных Ксимедона с варьируемыми заместителями при пятом атоме углерода пиримидинового кольца и «сдвоенных» производных Ксимедона впервые была исследована цитотоксичность и цитопротекторная активность на клеточных линиях Chang Liver и HepG2. Кроме того, были получены данные по гепатозащитным свойствам «сдвоенных» производных Ксимедона на модели острого токсического повреждения печени крыс четыреххлористым углеродом.

Впервые был показан гепатозащитный эффект Ксимедона и его производного с L-аскорбиновой кислотой при лекарственном отравлении мышей полулетальной дозой парацетамола. Изучаемые соединения способствовали повышению выживаемости животных, уменьшали

повреждение печени и восстанавливали биохимические параметры крови мышей.

Кроме того, впервые установлен эффект Ксимедона, приводящий к увеличению уровня глюкозы в крови крыс in vivo и расслаблению гладкой мускулатуры кишечника крысы ex vivo, подобно действию адреналина, что может являться ключом к объяснению механизма гепатопротекторного эффекта данного соединения в будущем.

Методология и методы исследования

Для выполнения задач диссертации применялись современные методы, соответствующие международным стандартам в данной области исследований. Был проведен биохимический анализ сывороточных показателей состояния печени крыс и мышей; был изучен уровень циклооксигеназы-2 в ткани печени крыс посредством вестерн-блоттинг анализа; была проведена оценка цитокинового профиля печени крыс методом мультиплексного иммуноферментного анализа; с помощью цитологических методов in vitro изучались цитотоксические и цитопротекторные свойства новых соединений на клеточной культуре HepG2 и Chang Liver, при помощи проточной цитометрии изучалось влияние соединений на клеточный цикл; благодаря гистологическим методам оценивалось состояние ткани печени; при помощи световой микроскопии проводилась морфометрия ткани печени; на основе фармакологических методик проведено моделирование фиброза и острого повреждения печени; все полученные данные были проанализированы статистическими методами.

Достоверность результатов

Достоверность результатов диссертационной работы объясняется наличием достаточного количества экспериментальных данных, полученных с использованием современного оборудования и общепринятых методик. Полученные результаты были проанализированы статистическими методами.

Теоретическая и практическая значимость

Диссертационная работа расширяет фундаментальные знания о возможной биологической активности Ксимедона и его новых производных. В результате проведенного исследования впервые было показано, что Ксимедон приводит к релаксации тонкого кишечника крысы и резкому значимому повышению уровня глюкозы в крови крыс, подобно действию адреналина. Кроме того, выявлен антифиброзный эффект Ксимедона и его производного с ^-аскорбиновой кислотой, а также их гепатозащитная активность при лекарственном поражении печени мышей парацетамолом. Обнаруженные новые факты о биологической активности молекулы Ксимедона могут быть использованы в клинической практике для профилактики развития фиброза печени, а также предотвращения лекарственных поражений печени.

Положения, выносимые на защиту

1) Ксимедон и его конъюгат с ^-аскорбиновой кислотой обладают антифиброзными свойствами, восстанавливают биохимические показатели крови и нормализуют баланс цитокинового профиля печени крыс.

2) Ксимедон и его конъюгат с ^-аскорбиновой кислотой обладают гепатозащитным эффектом при лекарственном поражении печени мышей полулетальной дозой парацетамола, повышают их выживаемость и нормализуют биохимические показатели крови и ткани печени.

3) Конъюгат Ксимедона с ^-аскорбиновой кислотой обладает большей активностью по сравнению с нативной молекулой Ксимедона при лекарственном поражении печени мышей парацетамолом и лечении фиброза печени крыс.

4) Модификация молекулы Ксимедона путем «сдвоения» через алкил(фенил)дионатный мостик или присоединения варьируемого алкильного радикала к пятому атому углерода пиримидинового кольца

не приводит к усилению гепатопротекторных свойств нативной молекулы.

5) Ксимедон обладает эффектом, приводящим к повышению уровня глюкозы в крови и к расслаблению гладкой мускулатуры кишечника крыс, подобно действию адреналина. Апробация работы и публикации

Результаты диссертационной работы были представлены на химической секции Итоговой научной конференции ФИЦ КазНЦ РАН (2020-2024 гг.); конкурсе «Лучший молодой ученый (аспирант) ФИЦ КазНЦ РАН 2023»; Всероссийской научной конференции с международным участием «Инновационные технологии защиты окружающей среды в современном мире)» (Казань, 2021); 55th Annual scientific meeting - ESCI Virtual Meeting 2021 (Bari, Italy, on-line, 2021); 5-ой Российской конференции по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия 2021» (Волгоград, 2022); 25-й, 26-й и 27-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2022, 2023, 2024); VIII Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» (Санкт-Петербург, 2023); I Междисциплинарной Всероссийской молодежной научной школе-конференции с международным участием «Молекулярный дизайн биологически активных веществ: биохимические и медицинские аспекты» (Казань, 2023); IX Междисциплинарной конференции «МОБИ-ХимФарма2024» (Сыктывкар, 2024); 3-й Всероссийской школе-конференции молодых ученых с международным участием «Биохимия - основа наук о жизни» (Казань, 2024).

Место выполнения работы и личный вклад автора Реализация диссертационной работы происходила на базе лаборатории Химико-биологических исследований Института органической и физической химии имени А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения

Федерального исследовательского центра Казанского научного центра Российской академии наук.

Автор диссертационной работы лично проводил сбор, обработку, анализ и описание полученных данных. Химические соединения для реализации исследования были синтезированы и охарактеризованы в лаборатории Химии нуклеотидных Института органической и физической химии имени А. Е. Арбузова под руководством д.х.н., доцента В.Э. Семенова.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа была выполнена в рамках финансирования Государственного задания ФИЦ КазНЦ РАН, проекта РНФ № 23-23-00615 «1-(2-Гидроксиэтил)-2-оксо-4,6-диметилпиримидин как платформа для создания новых гепатопротекторов на основе соединений пиримидинового ряда» и проекта РНФ №2 14-50-00014 «Формирование на базе ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН международного научно-инновационного Центра нейрохимии и фармакологии» (2014-2018 гг.), направление № 2 «Создание отечественных нейро- и гепатопротекторов на основе молекулярно-фармакологического анализа «структура-активность» и изучения механизмов действия новых производных пиримидина и лекарственного средства Ксимедон».

Публикация результатов исследования

Основная часть полученных результатов диссертации опубликована в 13 работах, включая 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, а также индексируемых в базах данных WoS и Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения, списка литературы и приложения. Работа изложена на 165 страницах, включает 19 рисунков и 13 таблиц, приложение. Библиографический список состоит из 290 источников.

Благодарности

Автор благодарит научного руководителя д.б.н. Выштакалюк А.Б.; сотрудников лаборатории Химико-биологических исследований, Химии нуклеотидных оснований, Микробиологии и Нейрофизиологии ИОФХ имени А.Е. Арбузова за консультации и всестороннюю поддержку.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Структура и функции печени

Печень представляет собой самый крупный паренхиматозный орган, который обеспечивает множество функций, связанных с поддержанием гомеостаза углеводов, липидов и белков. Кроме того, печень выполняет функцию детоксикации и иммунного ответа против патогенов кишечного происхождения [Wang et al., 2021; He et al., 2023].

Паренхима ткани печени имеет дольчатое строение. Долька печени имеет чаще гексагональную форму, в центре которой располагается центральная вена, а в углах портальные триады, которые состоят из воротной вены, печеночной артерии и желчных протоков. В каждой дольке печени можно выделить перипортальную, среднюю и перицентральную зону, которые определяются расположением гепатоцитов поблизости от центральной или портальных вен. Каждая из зон дольки отличается набором типов клеток, количеством кислорода, гормонов и питательных веществ, что определенным образом влияет на выполняемые функции каждой из зон. Так, в каждой из зон гепатоциты специализируются на выполнении определенных функций, таких как глюконеогенез, гликолиз, окисление жирных кислот, липогенез, синтез мочевины, глутамина, холестерина, желчных кислот [Shin et al., 2013; Huppert et al., 2019; Gracia-Sancho et al., 2021]. Интересно отметить, что зональность гепатоцитов динамична и может меняться в ответ на различные состояния организма (уровень питания, потребление токсинов и другие факторы), что делает ткань печени способной эффективно адаптироваться к различным условиям и заменять поврежденные гепатоциты [Planas-Paz et al., 2016].

Микроанатомия печени представляет собой сложный комплекс клеток различного типа. До 80% от общей массы печени составляют паренхиматозные клетки или гепатоциты. Гепатоциты выполняют самую важную роль в поддержании гомеостаза организма, обеспечивая различные

процессы, в том числе метаболизм углеводов, липидов и белков, образование желчи. Среди непаренхиматозных клеток печени самой большой популяцией по численности являются синусоидальные эндотелиальные клетки, которые образуют барьер между синусоидальными сосудами и гепатоцитами. Большую роль в модификации и транспортировке желчи играют эпителиальные клетки желчных протоков или холангиоциты. Кроме того, в ткани печени присутствуют внутрисосудистые резидентные макрофаги, так называемые клетки Купфера, выполняющие иммунную функцию. В пространстве Диссе ткани печени, которое представляет собой область между синусоидальными эндотелиальными клетками и гепатоцитами, находятся звёздчатые клетки, при активации которых происходит образование волокон межклеточного матрикса. Также в ткани печени присутствуют циркулирующие лимфоциты, которые включают в себя T- и B-клетки, естественные клетки-киллеры (NK-клетки) и естественные Т-клетки киллеры (NKT-клетки) [Hofmann et al., 2021; Nuciforo et al., 2021; Ouchi et al., 2023].

Печень является органом, который обеспечивает обезвреживание и метаболизм поступающих в организм человека токсикантов. Обезвреживание токсических веществ печенью часто приводит к повреждению органа, так как детоксикация химических веществ часто связана с продуцированием токсических метаболитов. Морфологически патологии ткани печени характеризуются достаточно большим разнообразием. Среди них можно выделить три основных типа повреждений: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные [Bansal et al., 2022]. На ранних стадиях развития заболеваний печени может происходить компенсаторная регенерация ткани, путем гипертрофии или гиперплазии клеток [Hadjittofi et al., 2021]. Кроме того, в связи с развитием заболевания клетки печени могут приобретать новую идентичность или изменять свой фенотип, что делает заболевание более гетерогенным и сложным в лечении [Park et al., 2023]. Также при повреждениях печени может происходить компенсаторная пролиферация

гепатоцитов, а также усиление полиплоидизации ядер клеток, что обеспечивает увеличение генетического материала [Donne et al., 2021].

Продолжающееся повреждение клеток печени приводит к развитию паренхиматозных дистрофий, таких как гидропическая, баллонная, жировая или белковая, которые можно оценить при биопсии ткани печени. Баллонная дистрофия гепатоцитов характеризуется выраженным набуханием гепатоцитов и гидропией цитоплазмы при окраске гематоксилин-эозином. Примером белковых дистрофий ткани печени может являться наличие телец Маллори-Денка, которые образованы скоплением агрегатов из убиквитинированных белков [Kage et al., 2020]. Жировая дистрофия ткани печени характеризуется накоплением жира в форме триглицеридов в клетках печени, это макро- и микровезикулярный стеатоз. Макровезикулярный, или крупнокапельный стеатоз, характеризуется наличием одной крупной капли жира в гепатоците, которая смещает ядро к периферии клетки, тогда как микровезикулярный или мелкокапельный стеатоз характеризуется многочисленными мелкими липидными каплями в цитоплазме [Brunt et al., 2010]. Кроме того, в ткани печени могут наблюдаться повреждения холестатического характера, в виде накопления желчи или солей желчных кислот в ткани органа [Gasmi et al., 2020].

В случае, если компенсаторные механизмы органа не справляются с потоком новых повреждений, происходит гибель клеток главным образом путем апоптоза или некроза. Апоптоз характеризуется физиологическим способом удаления поврежденных или стареющих клеток. В процессе апоптоза происходит маргинализация и конденсация хроматина, уменьшение размера клеток, с последующей их фрагментацией на отдельные апоптотические тела, которые затем фагоцитируются макрофагами печени. В то время как некроз является нерегулируемой формой гибели клетки и характеризуется серьезным увеличением размера клетки с последующим разрывом или утратой избирательной проницаемости цитоплазматической мембраны. В свою очередь, разрыв мембраны клетки приводит к выбросу

клеточных компонентов в окружающий ее матрикс, что вызывает значительную воспалительную реакцию окружающих тканей [Ма1Ы вг а!., 2006; Ошсс1аг& вг а!., 2013]. Кроме того, при патологиях в ткани печени наблюдается лимфо-макрофагальная инфильтрация в различных ее отделах, как ответная реакция на происходящий воспалительный процесс [Васендин, 2015]. При хронических повреждениях развивается соединительно-тканное перерождение ткани печени (фиброз и последняя его стадия цирроз), характеризующееся увеличением экспрессии внеклеточного матрикса, в том числе коллагена, который разрушает физиологическую архитектуру ткани печени. При прогрессировании острых состояний или хронического повреждения печени наступает печеночная недостаточность, отказ работы печени и смерть [ЯоеЫеп вг а!., 2020].

Таким образом, особая роль печени заключается в поддержании различных процессов, таких как гомеостатические, иммунологические и синтетические. Поэтому дисфункция печени и печеночная недостаточность приводят к серьезным последствиям для общего состояния здоровья человека Репйсо-ОНп вг а!., 2021].

1.2 Заболевания печени и их лечение

Известно, что печень обладает выраженной способностью к регенерации и самовосстановлению. В печени существует сразу несколько компенсаторных механизмов регенерации, таких как пролиферация уже зрелых гепатоцитов, деление высокопластичной популяции холангиоцитов, которые способны дифференцироваться в гепатоциты. Кроме того, для поддержания нормальной архитектуры ткани печени, гепатоциты и холангиоциты могут функционировать как факультативные стволовые клетки, трансдифференцируясь друг в друга. Непаренхиматозные клетки печени также вносят свой вклад в регуляцию регенерации печени. В особенности это макрофаги, которые, например, обеспечивают секрецию противовоспалительных цитокинов, что формирует регенеративную нишу при

повреждениях печени [Campana et al., 2021; Hofmann et al., 2021; Michalopoulos et al., 2021].

Однако, несмотря на регенеративный потенциал печени, перманентное воздействие неблагоприятных факторов приводит к тому, что скорость гибели гепатоцитов становится выше, чем скорость их регенерации. В конечном счете такой дисбаланс гибели/регенерации гепатоцитов приводит к тому, что оставшаяся часть здоровых клеток не может поддерживать весь многочисленный функционал органа, что в итоге заканчивается потерей функций печени [Wang et al., 2018]. Поэтому заболевания печени до сих пор остаются глобальной проблемой человечества и приводят к таким последствиям, как снижение качества жизни и смертность [Kardashian et al., 2022].

Ежегодно заболевания печени являются причиной двух миллионов смертей, что составляет 4% от общей смертности в мире. Уровень смертности в значительной степени определяется вкладом хронических заболеваний печени (фиброз и цирроз) и гепатоцеллюлярной карциномы, тогда как острый гепатит составляет меньшую долю. Одними из часто встречаемых причин цирроза печени могут считаться вирусные гепатиты, а также алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени. Лечение цирроза печени обходится США в 32.5 млрд долларов в год, что является достаточно высокими затратами. Что касается острого гепатита, то основной причиной является гепатотропные вирусы и лекарственные поражения печени. Кроме того, в последующие десятилетия ожидается увеличение смертности и ухудшение качества жизни от болезней печени, связанных с повышением продолжительности жизни, злоупотреблением алкоголя и количеством случаев ожирения человеческой популяции, тогда как влияние вирусного гепатита будет снижаться благодаря улучшению методов лечения и созданию вакцин. Таким образом, снижение бремени болезней печени является приоритетной задачей для современного общества, что обеспечит улучшение

качества жизни и снижение смертности [Asrani et al., 2019; Devarbhavi et al., 2023; Younossi et al., 2023].

В человеческой популяции распространены как острые, так и хронические заболевания печени различной этиологии. Основной вклад в распространенность заболеваний печени человека вносят вирусные заболевания (такие как гепатит B и C), неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), алкогольная болезнь печени (АБП) и другие факторы, о которых речь пойдет ниже [Devarbhavi et al., 2023].

1.2.1 Вирусные гепатиты

Последние тридцать лет заболеваемость гепатитами A, C и E остается стабильно высокой. От гепатитов B и C в мире умирает около 1.1 миллиона человек в год, что сопоставимо с количеством смертельных случаев от туберкулеза и значительно превышает число погибших от ВИЧ или малярии. Интересно отметить, что заболеваемость острым гепатитом B продолжает снижаться, что связано с активной вакцинацией населения [Zeng et al., 2021]. Вирусные гепатиты характеризуются воспалением ткани печени, в результате которого происходит активное гепатоцеллюлярное повреждение, а также развивается фиброз печени [Krishna, 2021].

При гепатитах A и B в качестве профилактики используется вакцинация, тогда как специфическое лечение для данных видов гепатитов отсутствует, при этом, используется лишь поддерживающее лечение. Однако в случае гепатита C вакцинации не существует и используется противовирусная терапия, а также трансплантация печени [Lanini et al., 2019; Castaneda et al., 2021; Schlaak, 2023].

1.2.2 Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее распространенных заболеваний печени, поражает одну четверть взрослого населения мира, и эта цифра продолжает расти. Ожидается, что в ближайшее десятилетие заболеваемость НАЖБП увеличится более чем вдвое [Younossi et al., 2016; Estes et al., 2018; Younossi et al., 2018; Cotter et al., 2020;

Шаг1 а!., 2022]. НАЖБП характеризуется чрезмерным накоплением жира в печени, не связанным с потреблением алкоголя, что в конечном счете приводит к фиброзу и циррозу печени, а затем и к гепатоцеллюлярной карциноме. Так, избыточное накопление жирных кислот (но не триглицеридов) приводит к липотоксичности, из-за чего происходит повреждение гепатоцитов. Гистологически НАЖБП характеризуется наличием стеатоза, дольковым воспалением и перисинусоидальным фиброзом. Неалкогольный стеатогепатит зачастую связан с такими заболеваниями как ожирение, диабет 2 типа, гиперлипидемия, гипертония и метаболический синдром, при которых имеет место нарушение жирового обмена [ЬоошЬа & а!., 2021; Ке1еБ & а!., 2023].

Патофизиология НАЖБП до конца не изучена, что затрудняет процесс лечения. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества по изучению печени, лечение НАЖБП включает: «профилактику прогрессирования заболевания печени, регресс стеатоза и фиброза, а также снижение метаболических факторов риска» [Ивашкин и др., 2022]. Кроме того, лечение НАЖБП можно разделить на фармакологическую терапию и немедикаментозное лечение (корректировка образа жизни и диета). Однако в настоящее время из-за пробелов в понимании патогенеза НАЖБП не существует адекватных лекарственных средств для лечения данного заболевания. Идеальная медикаментозная терапия должна быть направлена на выведение липидов из гепатоцитов и профилактику новых поражений печени, а также на снижение кардиометаболических рисков, связанных с избытком липидов в ткани печени [ЬоошЬа & а!., 2021; Ке1еБ & а!., 2023].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беляев Григорий Павлович, 2025 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1) Акалаев, Р. Н. Токсические поражения печени при острых отравлениях и эндогенной интоксикации (обзор литературы) [Текст] / Р. Н. Акалаев, А. А. Стопницкий, Г. З. Арипходжаева [и др.] // Вестник экстренной медицины. - 2020. - Т. 13. - №. 6. - С. 95-102.

2) Беляев, Г. П. Антифиброзный эффект производных пиримидина Ксимедона и его конъюгата с L-аскорбиновой кислотой / Г. П. Беляев, А. Б. Выштакалюк, А. А. Парфенов [и др.] // Ученые записки Казанского университета. Серия Естественные науки. - 2023. - Т. 165. - №. 2. - С. 175-189.

3) Беляев, Г. П. Гепатопротекторный эффект ксимедона и его конъюгата с L-аскорбиновой кислотой при отравлении мышей полулетальной дозой парацетамола / Г. П. Беляев, А. Б. Выштакалюк, А. А. Парфенов [и др.] // Biomedical Chemistry: Research and Methods. - 2024. - Т. 7. - №. 4. - С. e00249.

4) Беляев, Г. П. Сравнительная оценка гепатопротекторных свойств «сдвоенных» производных 4,6-диметил-1,2-дигидро-1-(2-гидроксиэтил)пиримидин-2-она / Г. П. Беляев, А. Б. Выштакалюк, А. А. Парфенов [и др.] // Известия Академии Наук. Серия химическая. - 2022. - №. 12. - С. 2701-2710.

5) Бибик, Е. Ю. Особенности фармакологических свойств современных гепатопротекторов [Текст] / Е. Ю. Бибик, Н. В. Шипилова, Б. С. Кривоколыско [и др.] // Морфологический альманах имени ВГ Ковешникова. - 2019. - Т. 17. - №. 4. - С. 101-110.

6) Валеева, И. Х. Влияние производных пиримидина ксимедона и диуцифона на биоэнергетические процессы митохондрий [Текст] / И. Х. Валеева, Д. А. Валимухаметова, Ю. Д. Слабнов [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 1996. - Т. 77. - №. 3. - С. 179-181.

7) Васендин, Д. В. Структурные изменения в печени при метаболическом синдроме [Текст] / Д. В. Васендин // Ученые записки СПбГМУ им. ИП Павлова. - 2015. - Т. 22. - №. 4. - С. 20-27.

8) Венгеровский, А. И. Доклиническое изучение гепатозащитных средств [Текст] / А. И. Венгеровский, И. В. Маркова, А. С. Саратиков // Ведомости фармакологического комитета. - 1999. - №. 2. - С. 9-12.

9) Выштакалюк, А. Б. «Сдвоенные» производные пиримидина: синтез и первичная оценка гепатопротекторных свойств in vitro [Текст] / А. Б. Выштакалюк, В. Э. Семенов, А. А. Парфенов [и др.] // Биоорганическая химия. - 2020. - Т. 46. - №. 6. - С. 693-700.

10) Гома, Т. В. Развитие цирроза печени у пациентки, длительно принимавшей биологически активные добавки для снижения веса [Текст] / Т. В. Гома, Н. М. Козлова, К. С. Болдырева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2023. - №. 8. -С. 176-183.

11) Гржибовский, А. М. Анализ трех и более независимых групп количественных данных [Текст] / А. М. Гржибовский // Экология человека. - 2008. - №. 3. - С. 50-58.

12) Ивашкин, В. Т. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени [Текст] / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, М. С. Жаркова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2022. - Т. 32. - №. 4. - С. 104-140.

13) Ивашкин, В. Т. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей) / В. Т. Ивашкин, А. Ю. Барановский, К. Л. Райхельсон [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2019. - Т. 29. - №. 1. - С. 85-115.

14) Измайлов, С. Г. Ксимедон: настоящее и будущее [Текст] / С. Г. Измайлов, В. В. Паршиков // Нижегородский медицинский журнал. -2002. - №. 3. - С. 81-87.

15) Измайлов, С. Г. Профилактическое применение ксимедона в абдоминальной хирургии [Текст] / С. Г. Измайлов, Е. Е. Лукоянычев, А. Е. Леонтьев [и др.] // Bulletin of Experimental & Clinical Surgery. - 2021. - Т. 14. - №. 2. - С. 152-160.

16) Измайлов, С. Г. Ускорение заживления ран под действием нового препарата пиримидинового ряда ксимедона [Текст] / С. Г. Измайлов, Г. А. Измайлов, И. В. Подушкина // Казанский медицинский журнал. -2000. - №. 5. - С. 422.

17) Измайлова, А. Х. Препараты пиримидинового ряда в экспериментальных и клинических исследованиях [Текст] / А. Х. Измайлова, Д. Х. Шакирова, А. Г. Измайлов // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6. - №. Приложение 2. - С. 31-33.

18) Колошеин, Н. А. Prophylactic «Xymedon» in Abdominal Surgery [Текст] / Н. А. Колошеин, С. Г. Измайлов, Е. Е. Лукоянычев [и др.] // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2021. - Т. 14. - №. 2. - С. 152-160.

19) Кролевец, Т. С. Неалкогольная жировая болезнь печени: дайджест 2021 [Текст] / Т. С. Кролевец, М. А. Ливзан // Доказательная гастроэнтерология. - 2021. - Т. 10. - №. 2. - С. 27-35.

20) Крылов, Д. П. Экспериментальные модели для исследования структурно-функционального состояния печени при развитии патологии (обзор) [Текст] / Д. П. Крылов, С. А. Родимова, М. М. Карабут [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2023. - Т. 15. - №. 4. -С. 65-84.

21) Лукивская, О. Я. S-аденозилметионин в коррекции экспериментальной печёночной энцефалопатии [Текст] / О. Я. Лукивская, Е. Б. Белоновская,

Е. Е. Нарута [и др.] // Гепатология и гастроэнтерология. - 2019. - Т. 3. -№. 2. - С. 166-171.

22) Малышев, К. В. Экспериментально-клиническое обоснование использования Ксимедона в качестве антиоксиданта в комплексном лечении больных хроническим остеомиелитом [Текст] / К. В. Малышев // Казанский медицинский журнал. - 2000. - №. 1. - С. 13.

23) Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 2. / А. Н. Миронов - Москва : Гриф и К, 2012, - 536 с.

24) Мышкин, В. А., Еникеев Д. А. Антиоксиданты пиримидиновой структуры в качестве средств коррекции перекисного окисления липидов, индуцированного токсическим фактором [Текст] / В. А. Мышкин, Д. А. Еникеев // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - Т. 9. - №. 5. - С. 143-146.

25) Оковитый, С. В. Гепатопротекторы: руководство для врачей / С. В. Оковитый - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022, - 240 с.

26) Оковитый, С. В. Комбинированное применение гепатопротекторов [Текст] / С. В. Оковитый //Лечащий врач. - 2020. - №. 8. - С. 38-43.

27) Павлова, О. Н. Взаимосвязь распределения концентрации малонового диальдегида в сыворотке крови и тканях экспериментальных животных [Текст] / О. Н. Павлова, О. Н. Гуленко, Р. Г. Каримова [и др.] // Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. НЭ Баумана. - 2019. - Т. 238. - №. 2. - С. 150-154.

28) Парфенов, А. А. Антиапоптозный механизм реализации гепатопротекторного эффекта производных пиримидина в исследованиях in vivo [Текст] / А. А. Парфенов, А. Б. Выштакалюк, И. В. Галяметдинова [и др.] // Ученые записки Казанского университета. Серия Естественные науки. - 2022. - Т. 164. - №. 2. - С. 231-248.

29) Парфенов, А. А. Гепатопротекторные свойства конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой: дис. ... канд. биол. наук: 1.5.4 / А. А. Парфенов. - Казань, 2023. - 154 с.

30) Петрухина, Д. А. Современные лекарственные средства (ассортимент) и тенденции в совершенствовании лекарственных форм гепатопротекторных средств (обзор) [Текст] / Д. А. Петрухина, И. В. Плетнева, Б. Б. Сысуев [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - Т. 10. - №. 3. - С. 38-46.

31) Рагинов, И. С., Мухамедьяров М. А., Бурмистров М. В., [и др.]. Способ лечения ахалазии пищевода [Текст] // Патент РФ №2430726, 10.10.2011

32) Семенов, В. Э. Средство гепатопротекторного действия [Текст] // Патент РФ №2590952, 10.07.2016.

33) Слабнов, Ю. Д. Влияние пиримидиновых производных на аденилатциклазную систему регуляции иммунокомпетентных клеток in vitro [Текст] / Ю. Д. Слабнов, Г. В. Черепнев, Ф. Г. Каримова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1998. - Т. 125. -№. 6. - С. 663-665.

34) Слабнов, Ю. Д. Влияние пиримидиновых производных на систему регуляции активного транспорта кальция в иммунокомпетентных клетках [Текст] / Ю. Д. Слабнов, Г. В. Черепнев, А. П. Цибулькин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1997. - Т. 60. - №. 6. - С. 44.

35) Черкасова, Е. И. Работа с культурами клеток. Учебно-методическое пособие. / Е. И. Черкасова, А. А. Брилкина - Нижний Новгород: изд-во Нижегородского университета, 2015. - 57 с.

36) Чиряпкин, А. С. Обзор производных пиримидина как фармакологически активных соединений [Текст] / А. С. Чиряпкин // Juvenis scientia. - 2022. - Т. 8. - №. 5. - С. 16-30.

37) Abbracchio, M. P. International Union of Pharmacology LVIII: update on the P2Y G protein-coupled nucleotide receptors: from molecular mechanisms

and pathophysiology to therapy [Text] / M. P. Abbracchio, G. Burnstock, J. M. Boeynaems [et al.] // Pharmacological reviews. - 2006. - V. 58. - №. 3. -P. 281-341.

38) Abdelgawad, M. A. Novel pyrimidine-pyridine hybrids: synthesis, cyclooxygenase inhibition, anti-inflammatory activity and ulcerogenic liability [Text] / M. A. Abdelgawad, R. B. Bakr, A. A. Azouz //Bioorganic chemistry. - 2018. - V. 77. - P. 339-348.

39) Äberg, F. Alcohol consumption and metabolic syndrome: Clinical and epidemiological impact on liver disease [Text] / F. Äberg, C. D. Byrne, C. J. Pirola [et al.] // Journal of Hepatology. - 2022. - V. 78. - №. 1. - P. 191-206.

40) Abhilash, P. A. Ascorbic acid supplementation down-regulates the alcohol induced oxidative stress, hepatic stellate cell activation, cytotoxicity and mRNA levels of selected fibrotic genes in guinea pigs [Text] / P. A. Abhilash, R. Harikrishnan, M. Indira // Free radical research. - 2012. - V. 46. - №. 2. -P. 204-213.

41) Acharya, P. Cellular mechanisms of liver fibrosis [Text] / P. Acharya, K. Chouhan, S. Weiskirchen [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - V. 12. - P. 671640.

42) Ahmed, N. M. Design, synthesis, molecular modelling, and biological evaluation of novel substituted pyrimidine derivatives as potential anticancer agents for hepatocellular carcinoma [Text] / N. M. Ahmed, M. Youns, M. K. Soltan [et al.] // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. -2019. - V. 34. - №. 1. - P. 1110-1120.

43) Ahn, J. C. Application of artificial intelligence for the diagnosis and treatment of liver diseases [Text] / J. C. Ahn, A. Connell, D. A. Simonetto [et al.] // Hepatology. - 2021. - V. 73. - №. 6. - P. 2546-2563.

44) Aramjoo, H. Protective effect of Sophora pachycarpa seed extract on carbon tetrachloride-induced toxicity in rats [Text] / H. Aramjoo, P. Mohammadparast-Tabas, T. Farkhondeh [et al.] // BMC Complementary Medicine and Therapies. - 2022. - V. 22. - №. 1. - P. 76.

45) Arjmand, A. Quantification of liver fibrosis—A comparative study [Text] / A. Arjmand, M. G. Tsipouras, A. T. Tzallas [et al.] // Applied Sciences. -2020. - V. 10. - №. 2. - P. 447.

46) Aslam, M. Emerging role of cAMP/AMPK signaling [Text] / M. Aslam, Y. Ladilov // Cells. - 2022. - V. 11. - №. 2. - P. 308.

47) Asrani, S. K. Burden of liver diseases in the world [Text] / S. K. Asrani, H. Devarbhavi, J. Eaton [et al.] // Journal of hepatology. - 2019. - V. 70. - №. 1. - P. 151-171.

48) Bansal, L., Dhiman A. Chronicity of hepatotoxicity: A Review [Text] / L. Bansal, A. Dhiman // EAS J Med Surg. - 2022. - V. 4. - №. 1. - P. 6-14.

49) Baselt, R. Encyclopedia of toxicology / R. Baselt - London: Academic Press/Elsevier, 2014, - 5220 pp.

50) Basso, B. S. Methoxyeugenol deactivates hepatic stellate cells and attenuates liver fibrosis and inflammation through a PPAR-gamma and NF-kB mechanism [Text] / B. S. Basso, G. V. Haute, M. Ortega-Ribera [et al.] // journal of ethnopharmacology. - 2021. - V. 280. - P. 114433.

51) Bavia, L. Different mice strains in biomarker responses to toxic agents: the example of acetaminophen. In Biomarkers in Toxicology. Springer, Cham, 2023. - P. 1111-1132.

52) Beavo, J. A. Cyclic nucleotide research—still expanding after half a century [Text] / J. A. Beavo, L. L. Brunton // Nature reviews Molecular cell biology.

- 2002. - V. 3. - №. 9. - P. 710-717.

53) Berumen, J. Liver fibrosis: Pathophysiology and clinical implications [Text] / J. Berumen, J. Baglieri, T. Kisseleva [et al.] // WIREs mechanisms of disease. - 2021. - V. 13. - №. 1. - P. e1499.

54) Bhat, M. A. Synthesis and antihepatotoxic activity of dihydropyrimidinone derivatives linked with 1, 4-benzodioxane [Text] / M. A. Bhat, M. A. AlOmar, A. A. Khan [et al.] // Drug Design, Development and Therapy. - 2019.

- V. 13. - P. 2393-2404.

55) Bhatnagar, A. Functionalized Pyrimidines: Synthetic Approaches and Biological Activities. A Review [Text] / A. Bhatnagar, G. Pemawat // Organic Preparations and Procedures International. - 2023. - P. 1-18.

56) Bisht, S. A polymeric nanoparticle formulation of curcumin (NanoCurc™) ameliorates CCl4-induced hepatic injury and fibrosis through reduction of pro-inflammatory cytokines and stellate cell activation [Text] / S. Bisht, M. A. Khan, M. Bekhit [et al.] // Laboratory Investigation. - 2011. - V. 91. - №. 9. - P. 1383-1395.

57) Bocca, C. Hepatic myofibroblasts: a heterogeneous and redox-modulated cell population in liver fibrogenesis [Text] / C. Bocca, F. Protopapa, B. Foglia [et al.] // Antioxidants. - 2022. - V. 11. - №. 7. - P. 1278.

58) Boyd, A. Medical liver biopsy: background, indications, procedure and histopathology [Text] / A. Boyd, O. Cain, A. Chauhan [et al.] // Frontline gastroenterology. - 2020. - V. 11. - №. 1. - P. 40-47.

59) Bradford, M. M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding [Text] / M. M. Bradford // Analytical biochemistry. - 1976. - V. 72. - №. 12. - P. 248-254.

60) Brol, M. J. Combination of CCl4 with alcoholic and metabolic injuries mimics human liver fibrosis [Text] / M. J. Brol, F. Rösch, R. Schierwagen [et al.] // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology.

- 2019. - V. 317. - №. 2. - P. G182-G194.

61) Brunt, E. M. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease [Text] / E. M. Brunt, D. G. Tiniakos // World journal of gastroenterology: WJG. - 2010.

- V. 16. - №. 42. - P. 5286.

62) Caligiuri, A. Cellular and molecular mechanisms underlying liver fibrosis regression [Text] / A. Caligiuri, A. Gentilini, M. Pastore [et al.] // Cells. -2021. - V. 10. - №. 10. - P. 2759.

63) Campana, L. Liver regeneration and inflammation: from fundamental science to clinical applications [Text] / L. Campana, H. Esser, M. Huch [et

al.] // Nature reviews Molecular cell biology. - 2021. - V. 22. - №. 9. - P. 608-624.

64) Cao, F. Mogroside IVE attenuates experimental liver fibrosis in mice and inhibits HSC activation through downregulating TLR4-mediated pathways [Text] / F. Cao, Y. Zhang, W. Li [et al.] // International immunopharmacology. - 2018. - V. 55. - P. 183-192.

65) Capes-Davis, A. Freshney's Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique and Specialized Applications / A. Capes-Davis, R. I. Freshney -New Jersey: Wiley-Blackwell, 2021, - 832 pp.

66) Castaneda, D. From hepatitis A to E: A critical review of viral hepatitis [Text] / D. Castaneda, A. J. Gonzalez, M. Alomari [et al.] // World journal of gastroenterology. - 2021. - V. 27. - №. 16. - P. 1691.

67) Chen, D. Interleukin-10 regulates starvation-induced autophagy through the STAT3-mT0R-p70s6k axis in hepatic stellate cells [Text] / D. Chen, J. Chen, Y. Chen [et al.] // Experimental Biology and Medicine. - 2022. - V. 247. -№. 10. - P. 832-841.

68) Chiacchio, M. A. Pyridine and pyrimidine derivatives as privileged scaffolds in biologically active agents [Text] / M. A. Chiacchio, D. Iannazzo, R. Romeo [et al.] // Current medicinal chemistry. - 2019. - V. 26. - №. 40. - P. 71667195.

69) Chistiakov, D. A. Liver regenerative medicine: advances and challenges [Text] / D. A. Chistiakov // Cells Tissues Organs. - 2012. - V. 196. - №. 4. -P. 291-312.

70) Choi, J. H. Advances in Histological and Molecular Classification of Hepatocellular Carcinoma [Text] / J. H. Choi, S. N. Thung // Biomedicines. -2023. - V. 11. - №. 9. - P. 2582.

71) Chowdhury, A. B. Liver biopsy for assessment of chronic liver diseases: a synopsis [Text] / A. B. Chowdhury, K. J. Mehta // Clinical and experimental medicine. - 2023. - V. 23. - №. 2. - P. 273-285.

72) Ciccarelli, M. Adrenergic receptors [Text] / M. Ciccarelli, D. Sorriento, E. Coscioni [et al.] // Endocrinology of the Heart in Health and Disease. - 2017.

- P. 285-315.

73) Cotter, T. G. Nonalcoholic fatty liver disease 2020: the state of the disease [Text] / T. G. Cotter, M. Rinella // Gastroenterology. - 2020. - V. 158. - №. 7. - P. 1851-1864.

74) Crabb, D. W. Diagnosis and treatment of alcohol-associated liver diseases: 2019 practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases [Text] / D. W. Crabb, G. Y. Im, G. Szabo [et al.] // Hepatology. -2020. - V. 71. - №. 1. - P. 306-333.

75) D'Amico, G. Towards a new definition of decompensated cirrhosis [Text] / G. D'Amico, M. Bernardi, P. Angeli // Journal of hepatology. - 2022. - V. 76.

- №. 1. - P. 202-207.

76) Dajani, A. I. Essential phospholipids for nonalcoholic fatty liver disease associated with metabolic syndrome: A systematic review and network meta-analysis [Text] / A. I. Dajani, B. Popovic // World Journal of Clinical Cases.

- 2020. - V. 8. - №. 21. - P. 5235.

77) de Gouville, A. C. Inhibition of TGF-ß signaling by an ALK5 inhibitor protects rats from dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis [Text] / A. C. de Gouville, V. Boullay, G. Krysa [et al.] // British journal of pharmacology.

- 2005. - V. 145. - №. 2. - P. 166-177.

78) Dentico-Olin, M. Liver Disease [Text] / M. Dentico-Olin, G. S. Tentindo, M. Akbari // Oral Board Review for Oral and Maxillofacial Surgery. - 2021. - P. 347-353.

79) Devarbhavi, H. Global burden of liver disease: 2023 update [Text] / H. Devarbhavi, S. K. Asrani, J. P. Arab [et al.] // Journal of Hepatology. - 2023.

- V. 79. - №. 2. - P. 516-537.

80) Di Vinicius, I. Morphological signs of cirrhosis regression: Experimental observations on carbon tetrachloride-induced liver cirrhosis of rats [Text] / I.

Di Vinicius, A. P. Baptista, A. A. Barbosa [et al.] // Pathology-Research and practice. - 2005. - V. 201. - №. 6. - P. 449-456.

81) Donato, M. T. Culture and functional characterization of human hepatoma HepG2 cells. Protocols in in vitro hepatocyte research. New York: Humana Press, 2015. - P. 77-93.

82) Donne, R. Hepatocyte polyploidy: driver or gatekeeper of chronic liver diseases [Text] / R. Donne, F. Sangouard, S. Celton-Morizur [et al.] // Cancers. - 2021. - V. 13. - №. 20. - P. 5151.

83) Dua, T. K. The protective role of probiotics in the mitigation of carbon tetrachloride (CCl4) induced hepatotoxicity [Text] / T. K. Dua, G. J. Ashraf, S. Palai [et al.] // Food Chemistry Advances. - 2023. - V. 2. - P. 100205.

84) El Awdan, S. A. Regression of fibrosis by cilostazol in a rat model of thioacetamide-induced liver fibrosis: Up regulation of hepatic cAMP, and modulation of inflammatory, oxidative stress and apoptotic biomarkers [Text] / S. A. El Awdan, R. F. Abdel Rahman, H. M. Ibrahim [et al.] // Plos one. -2019. - V. 14. - №. 5. - P. e0216301.

85) El-Saber Batiha, G. Traditional uses, bioactive chemical constituents, and pharmacological and toxicological activities of Glycyrrhiza glabra L.(Fabaceae) [Text] / G. El-Saber Batiha, A. Magdy Beshbishy, A. El-Mleeh [et al.] // Biomolecules. - 2020. - V. 10. - №. 3. - P. 352.

86) Eltahir, H. M. Antioxidant, anti inflammatory and anti fibrotic effects of Boswellia serrate gum resin in CCl4 induced hepatotoxicity [Text] / H. M. Eltahir, M. A. Fawzy, E. M. Mohamed [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. - 2020. - V. 19. - №. 2. - P. 1313-1321.

87) Erda$, M. In vivo effects of Viscum album and probiotics against carbon tetrachloride-induced liver injury [Text] / M. Erda§, F. Akyuz, B. Can [et al.] // Journal of bioenergetics and biomembranes. - 2021. - V. 53. - №. 2. - P. 139-148.

88) Escorsell, A. Acute liver failure in Spain: analysis of 267 cases [Text] / A. Escorsell, A. Mas, M. de la Mata [et al.] // Liver transplantation. - 2007. - V. 13. - №. 10. - P. 1389-1395.

89) Estes, C. Modeling nafld disease burden in china, france, germany, italy, japan, spain, united kingdom, and united states for the period 2016-2030 [Text] / C. Estes, Q. M. Anstee, M. T. Arias-Loste [et al.] // Journal of hepatology. - 2018. - V. 69. - №. 4. - P. 896-904.

90) Farid, A. Melatonin loaded poly (lactic-co-glycolic acid)(PLGA) nanoparticles reduce inflammation, inhibit apoptosis and protect rat's liver from the hazardous effects of CCL4 [Text] / A. Farid, V. Michael, G. Safwat [et al.] // Scientific Reports. - 2023. - V. 13. - №. 1. - P. 16424.

91) Ftahy, M. M. Antifibrotic potential of a selective COX-2 inhibitor (celecoxib) on liver fibrosis in rats [Text] / M. M. Ftahy, N. S. A. Latif, E. F. Alalkamy [et al.] // Comparative Clinical Pathology. - 2013. - V. 22. - P. 425-430.

92) Fujiwara, N. Clinico-histological and molecular features of hepatocellular carcinoma from nonalcoholic fatty liver disease [Text] / N. Fujiwara, H. Nakagawa // Cancer Science. - 2023. - V. 114. - №. 10. - P. 3825-3833.

93) Gasmi, B. Liver histology: diagnostic and prognostic features [Text] / B. Gasmi, D. E. Kleiner // Clinics in liver disease. - 2020. - V. 24. - №. 1. - P. 61-74.

94) Gattu, R. Conjugation as a tool in therapeutics: Role of amino acids/peptides-bioactive (including Heterocycles) hybrid molecules in treating infectious diseases [Text] / R. Gattu, S. S. Ramesh, S. Nadigar [et al.] // Antibiotics. -2023. - V. 12. - №. 3. - P. 532.

95) Ge, P. S. Treatment of patients with cirrhosis [Text] / P. S. Ge, B. A. Runyon // New England Journal of Medicine. - 2016. - V. 375. - №. 8. - P. 767-777.

96) Ghobrial, D. K. The Role of Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine-Based Kinase Inhibitors in The Attenuation of CCl4-Induced Liver Fibrosis in Rats [Text] /

D. K. Ghobrial, N. El-Nikhely, E. Sheta [et al.] // Antioxidants. - 2023. - V. 12. - №. 3. - P. 637.

97) Gilgenkrantz, H. Immunoregulation of Liver Fibrosis: New Opportunities for Antifibrotic Therapy [Text] / H. Gilgenkrantz, R. A. Sayegh, S. Lotersztajn // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2024. - V. 65.

98) Gillessen, A. Silymarin as supportive treatment in liver diseases: A narrative review [Text] / A. Gillessen, H. H. J. Schmidt // Advances in therapy. - 2020.

- V. 37. - №. 4. - P. 1279-1301.

99) Gong, Z. Dahuang zhechong pill attenuates CCl4-induced rat liver fibrosis via the PI3K-Akt signaling pathway [Text] / Z. Gong, J. Lin, J. Zheng [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry. - 2020. - V. 121. - №. 2. - P. 1431-1440.

100) Gowda, S. A review on laboratory liver function tests [Text] / S. Gowda, P. B. Desai, V. V. Hull [et al.] // The Pan african medical journal. - 2009. - V. 3.

101) Gracia-Sancho, J. Role of liver sinusoidal endothelial cells in liver diseases [Text] / J. Gracia-Sancho, E. Caparrós, A. Fernandez-Iglesias [et al.] // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2021. - V. 18. - №. 6. - P. 411431.

102) Griswold, M. G. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 [Text] / M. G. Griswold, N. Fullman, C. Hawley [et al.] // The Lancet.

- 2018. - V. 392. - №. 10152. - P. 1015-1035.

103) Gu, L. Nanotechnology in drug delivery for liver fibrosis [Text] / L. Gu, F. Zhang, J. Wu [et al.] // Frontiers in Molecular Biosciences. - 2022. - V. 8. -P. 804396.

104) Guicciardi, M. E. Apoptosis and necrosis in the liver [Text] / M. E. Guicciardi, H. Malhi, J. L. Mott [et al.] // Comprehensive Physiology. - 2013.

- V. 3. - №. 2. - P. 977-1010.

105) Guo, R. Targeting adenylate cyclase family: New concept of targeted cancer therapy [Text] / R. Guo, T. Liu, M. D. Shasaltaneh [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2022. - V. 12.

106) Hadjittofi, C. Liver regeneration biology: Implications for liver tumour therapies [Text] / C. Hadjittofi, M. Feretis, J. Martin [et al.] // World Journal of Clinical Oncology. - 2021. - V. 12. - №. 12. - P. 1101.

107) Hall, P. de la M. Hepatic fibrosis and cirrhosis after chronic administration of alcohol and 'low-dose'carbon tetrachloride vapor in the rat [Text] / P. M. Hall, J. L. Plummer, A. H. Ilsley [et al.] // Hepatology. - 1991. - V. 13. - №. 5. - P. 815-819.

108) Hammerich, L. Hepatic inflammatory responses in liver fibrosis [Text] / L. Hammerich, F. Tacke // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. -2023. - V. 20. - №. 10. - P. 633-646.

109) Hargreaves, R. J. Studies on the effects of l-ascorbic acid on acetaminophen-induced hepatotoxicity: II. An in vivo assessment in mice of the protection afforded by various dosage forms of ascorbate [Text] / R. J. Hargreaves, J. G. Evans, D. Pelling [et al.] // Toxicology and Applied Pharmacology. - 1982. -V. 64. - №. 3. - P. 380-392.

110) Harrison, F. E. Vitamin C function in the brain: vital role of the ascorbate transporter SVCT2 [Text] / F. E. Harrison, J. M. May // Free Radical Biology and Medicine. - 2009. - V. 46. - №. 6. - P. 719-730.

111) He, C. Liver organoids, novel and promising modalities for exploring and repairing liver injury [Text] / C. He, D. Lu, Z. Lin [et al.] // Stem Cell Reviews and Reports. - 2023. - V. 19. - №. 2. - P. 345-357.

112) Henry, L. The epidemiologic burden of non-alcoholic fatty liver disease across the world [Text] / L. Henry, J. Paik, Z. M. Younossi // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2022. - V. 56. - №. 6. - P. 942-956.

113) Hofmann, J. Cell-based regeneration and treatment of liver diseases [Text] / J. Hofmann, V. Hackl, H. Esser [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22. - №. 19. - P. 10276.

114) Huang, D. Q. Global epidemiology of cirrhosis—aetiology, trends and predictions [Text] / D. Q. Huang, N. A. Terrault, F. Tacke [et al.] // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. - 2023. - V. 20. - №. 6. - P. 388398.

115) Huppert, S. S. Molecular regulation of mammalian hepatic architecture [Text] / S. S. Huppert, M. Iwafuchi-Doi // Current topics in developmental biology. - 2019. - V. 132. - P. 91-136.

116) Imajo, K. Magnetic resonance imaging more accurately classifies steatosis and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease than transient elastography [Text] / K. Imajo, T. Kessoku, Y. Honda [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - V. 150. - №. 3. - P. 626-637.

117) Insel, P. A. cAMP and Epac in the regulation of tissue fibrosis [Text] / P. A. Insel, F. Murray, U. Yokoyama [et al.] // British journal of pharmacology. -2012. - V. 166. - №. 2. - P. 447-456.

118) Iredale, J. P. Hepatic stellate cell behavior during resolution of liver injury [Text] / J. P. Iredale // Seminars in liver disease. -2001. - V. 21. - №. 03. -P. 427-436.

119) Irshad, N. Antihyperlipidemic effect of selected pyrimidine derivatives mediated through multiple pathways [Text] / N. Irshad, A. Khan, F. A. Shah [et al.] // Fundamental & Clinical Pharmacology. - 2021. - V. 35. - №. 6. -P. 1119-1132.

120) Ishak, K. Histological grading and staging of chronic hepatitis [Text] / K. Ishak, A. Baptista, L. Bianchi [et al.] // Journal of hepatology. - 1995. - V. 22. - №. 6. - P. 696-699.

121) Ivashkin, V. T. Clinical Practice Guidelines of the Russian Scientific Liver Society, Russian Gastroenterological Association, Russian Association of Endocrinologists, Russian Association of Gerontologists and Geriatricians and National Society for Preventive Cardiology on Diagnosis and Treatment of Non-Alcoholic Liver Disease [Text] / V. T. Ivashkin, M. V. Maevskaya,

M. S. Zharkova [et al.] // Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. - 2022. - V. 32. - №. 4. - P. 104-140.

122) Jaeschke, H. Acetaminophen-induced liver injury: from animal models to humans [Text] / H. Jaeschke, Y. Xie, M. R. McGill [et al.] // Journal of clinical and translational hepatology. - 2014. - V. 2. - №. 3. - P. 153.

123) Jaeschke, H. Novel therapeutic approaches against acetaminophen-induced liver injury and acute liver failure [Text] / H. Jaeschke, J. Y. Akakpo, D. S. Umbaugh [et al.] // Toxicological Sciences. - 2020. - V. 174. - №. 2. - P. 159-167.

124) Jain, S. Purinergic signaling in liver pathophysiology [Text] / S. Jain, K. A. Jacobson // Frontiers in Endocrinology. - 2021. - V. 12. - P. 718429.

125) Jenkins, S. P. Survival analysis [Text] / S. P. Jenkins // Unpublished manuscript, Institute for Social and Economic Research, University of Essex, Colchester, UK. - 2005. - V. 42. - P. 54-56.

126) Johra, F. T. Amelioration of CCl4-induced oxidative stress and hepatotoxicity by Ganoderma lucidum in long evans rats [Text] / F. T. Johra, S. Hossain, P. Jain [et al.] // Scientific Reports. - 2023. - V. 13. - №. 1. - P. 9909.

127) Jun, J. I. Resolution of organ fibrosis [Text] / J. I. Jun, L. F. Lau // The Journal of clinical investigation. - 2018. - V. 128. - №. 1. - P. 97-107.

128) Ivanova, V. Y. Interaction of Xymedon with l-ascorbic acid in an aqueous solution [Text] / V. Y. Ivanova, V. V. Chevela, M. S. Shashin [et al.] // Russian Chemical Bulletin. - 2024. - V. 73. - №. 11. - P. 3381-3388.

129) Kaftanovskaya, E. M. Therapeutic effects of a small molecule agonist of the relaxin receptor ML290 in liver fibrosis [Text] / E. M. Kaftanovskaya, H. H. Ng, M. Soula [et al.] // The FASEB Journal. - 2019. - V. 33. - №. 11. - P. 12435.

130) Kage, M. Histopathological findings of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis [Text] / M. Kage, S. Aishima, H. Kusano [et al.] // Journal of Medical Ultrasonics. - 2020. - V. 47. - P. 549-554.

131) Kalas, M. A. Abnormal liver enzymes: A review for clinicians [Text] / M. A. Kalas, L. Chavez, M. Leon [et al.] // World journal of hepatology. - 2021. -V. 13. - №. 11. - P. 1688.

132) Kane, A. E. Acetaminophen hepatotoxicity in mice: effect of age, frailty and exposure type [Text] / A. E. Kane, S. J. Mitchell, J. Mach [et al.] // Experimental gerontology. - 2016. - V. 73. - P. 95-106.

133) Kardashian, A. Health disparities in chronic liver disease [Text] / A. Kardashian, M. Serper, N. Terrault [et al.] // Hepatology. - 2022. - V. 77. -№. 4. - P. 1382-1403.

134) Kasarala, G. Standard liver tests [Text] / G. Kasarala, H. L. Tillmann // Clinical liver disease. - 2016. - V. 8. - №. 1. - P. 13-18.

135) Kaur, B. Inflammation: Biochemistry, cellular targets, anti-inflammatory agents and challenges with special emphasis on cyclooxygenase-2 [Text] / B. Kaur, P. Singh // Bioorganic Chemistry. - 2022. - V. 121. - P. 105663.

136) Keles, U. Liver-derived metabolites as signaling molecules in fatty liver disease [Text] / U. Keles, J. R. Ow, K. B. Kuentzel [et al.] // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2023. - V. 80. - №. 1. - P. 4.

137) Kesar, V. Liver transplantation for acute liver injury in Asians is more likely due to herbal and dietary supplements [Text] / V. Kesar, L. Channen, U. Masood [et al.] // Liver Transplantation. - 2022. - V. 28. - №. 2. - P. 188199.

138) Khan, R. A. Attenuation of CCl4-induced hepatic oxidative stress in rat by Launaea procumbens [Text] / R. A. Khan, M. R. Khan, S. Sahreen // Experimental and toxicologic pathology. - 2013. - V. 65. - №. 3. - P. 319326.

139) Kimura, M. L-ascorbic acid-and L-ascorbic acid 2-glucoside accelerate in vivo liver regeneration and lower serum alanine aminotransaminase activity in 70% partially hepatectomized rats [Text] / M. Kimura, H. Moteki, M. Uchida [et al.] // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2014. - V. 37. -№. 4. - P. 597-603.

140) Kimura, M. Role of hepatocyte growth regulators in liver regeneration [Text] / M. Kimura, H. Moteki, M. Ogihara // Cells. - 2023. - V. 12. - №. 2. - P. 208.

141) Kisseleva, T. Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression [Text] / T. Kisseleva, D. Brenner // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. - 2021. - V. 18. - №. 3. - P. 151-166.

142) Kisseleva, T. Myofibroblasts revert to an inactive phenotype during regression of liver fibrosis [Text] / T. Kisseleva, M. Cong, Y. H. Paik [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2012. - V. 109. - №. 24. - P. 9448-9453.

143) Knodell, R. G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis [Text] / R. G. Knodell, K. G. Ishak, W. C. Black [et al.] // Hepatology. - 1981.

- V. 1. - №. 5. - P. 431-435.

144) Kobayashi, T. Epidemiology and management of drug-induced liver injury: Importance of the updated RUCAM [Text] / T. Kobayashi, M. Iwaki, A. Nogami [et al.] // Journal of Clinical and Translational Hepatology. - 2023. -V. 11. - №. 5. - P. 1239.

145) Krenkel, O. Therapeutic inhibition of inflammatory monocyte recruitment reduces steatohepatitis and liver fibrosis [Text] / O. Krenkel, T. Puengel, O. Govaere [et al.] // Hepatology. - 2018. - V. 67. - №. 4. - P. 1270-1283.

146) Krishna, M. Histological grading and staging of chronic hepatitis [Text] / M. Krishna // Clinical liver disease. - 2021. - V. 17. - №. 4. - P. 222.

147) Kwong, A. J. OPTN/SRTR 2019 annual data report: liver [Text] / A. J. Kwong, W. R. Kim, J. R. Lake [et al.] // American journal of transplantation.

- 2021. - V. 21. - P. 208-315.

148) Kwong, S. Acute hepatitis and acute liver failure: Pathologic diagnosis and differential diagnosis [Text] / S. Kwong, C. Meyerson, W. Zheng [et al.] // Seminars in Diagnostic Pathology. - WB Saunders, 2019. - V. 36. - №. 6. -P. 404-414.

149) Laemmli, U. K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 [Text] / U. K. Laemmli // Nature. - 1970. - V. 227. - №. 5259. - P. 680-685.

150) Lambrecht, J. Controversies and opportunities in the use of inflammatory markers for diagnosis or risk prediction in fatty liver disease [Text] / J. Lambrecht, F. Tacke // Frontiers in Immunology. - 2021. - V. 11. - P. 634409.

151) Langmead, L. Herbal treatment in gastrointestinal and liver disease— benefits and dangers [Text] / L. Langmead, D. S. Rampton // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2001. - V. 15. - №. 9. - P. 1239-1252.

152) Langton, P. D. Sourcebook update: intestinal smooth muscle contractility and autonomic control [Text] / P. D. Langton // Advances in Physiology Education. - 2018. - V. 42. - №. 2. - P. 311-320.

153) Lanini, S. Viral hepatitis: etiology, epidemiology, transmission, diagnostics, treatment, and prevention [Text] / S. Lanini, A. Ustianowski, R. Pisapia [et al.] // Infectious Disease Clinics. - 2019. - V. 33. - №. 4. - P. 1045-1062.

154) Latypov, S. K. Hydrogens isotopic exchange reaction in the C-methyl sides in the medicinal agent xymedon: NMR spectroscopy and ab initio calculations [Text] / S. K. Latypov, S. A. Kondrashova, I. V. Galyametdinova [et al.] // J. of Physical Organic Chemistry. - 2018. - Vol. 31. - №. 5. - P. e3804.

155) Lee, J. S. Functional and genomic implications of global gene expression profiles in cell lines from human hepatocellular cancer [Text] / J. S. Lee, S. S. Thorgeirsson // Hepatology. - 2002. - V. 35. - №. 5. - P. 1134-1143.

156) Lee, S. W. Ideal experimental rat models for liver diseases [Text] / S. W. Lee, S. H. Kim, S. O. Min [et al.] // Korean journal of hepato-biliary-pancreatic surgery. - 2011. - V. 15. - №. 2. - P. 67.

157) Lesch, R. The alteration of the regenerative activity and the cell cycle of partially hepatectomized rat liver following administration of d-galactosamine [Text] / R. Lesch, W. Bachmann, W. Reutter // Cell Proliferation. - 1973. - V. 6. - №. 3. - P. 315-323.

158) Leszczynska, A. Extracellular Vesicles as Therapeutic and Diagnostic Tools for Chronic Liver Diseases [Text] / A. Leszczynska, C. Stoess, H. Sung [et al.] // Biomedicines. - 2023. - V. 11. - №. 10. - P. 2808.

159) Levene, A. P. The epidemiology, pathogenesis and histopathology of fatty liver disease [Text] / A. P. Levene, R. D. Goldin // Histopathology. - 2012. -V. 61. - №. 2. - P. 141-152.

160) Li, M. M. Dietary fiber regulates intestinal flora and suppresses liver and systemic inflammation to alleviate liver fibrosis in mice [Text] / M. M. Li, Y. Zhou, L. Zuo [et al.] // Nutrition. - 2021. - V. 81. - P. 110959.

161) Li, P. COVID-19-associated liver injury: Clinical characteristics, pathophysiological mechanisms and treatment management [Text] / P. Li, Y. Liu, Z. Cheng [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2022. - V. 154. - P. 113568.

162) Li, T. T. Stem cell therapies for chronic liver diseases: progress and challenges [Text] / T. T. Li, Z. R. Wang, W. Q. Yao [et al.] // Stem Cells Translational Medicine. - 2022. - V. 11. - №. 9. - P. 900-911.

163) Li, X. Incidence and risk factors of drug-induced liver injury [Text] / X. Li, J. Tang, Y. Mao // Liver International. - 2022. - V. 42. - №. 9. - P. 1999-2014.

164) Liao, Y. J. Treatment with a new Barbituric acid derivative exerts Antiproliferative and Antimigratory effects against Sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma [Text] / Y. J. Liao, S. M. Hsu, C. Y. Chien [et al.] // Molecules. - 2020. - V. 25. - №. 12. - P. 2856.

165) Liu, T. Molecular serum markers of liver fibrosis [Text] / T. Liu, X. Wang, M. A. Karsdal [et al.] // Biomarker insights. - 2012. - V. 7. - P. S10009.

166) Liu, X. Lipophilicity and its relationship with passive drug permeation [Text] / X. Liu, B. Testa, A. Fahr // Pharmaceutical research. - 2011. - V. 28. - P. 962-977.

167) Liu, Z. L. Herbal medicines for fatty liver diseases [Text] / Z. L. Liu, L. Z. Xie, J. Zhu [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2013. - №. 8.

168) Lobo, S. Is there enough focus on lipophilicity in drug discovery? [Text] / S. Lobo // Expert opinion on drug discovery. - 2020. - V. 15. - №. 3. - P. 261263.

169) Loomba, R. Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease [Text] / R. Loomba, S. L. Friedman, G. I. Shulman // Cell. -2021. - V. 184. - №. 10. - P. 2537-2564.

170) Luangmonkong, T. Targeting collagen homeostasis for the treatment of liver fibrosis: Opportunities and challenges [Text] / T. Luangmonkong, W. Parichatikanond, P. Olinga // Biochemical Pharmacology. - 2023. - P. 115740.

171) Luduena, M. A. Expression of liver and placental alkaline phosphatases in Chang liver cells [Text] / M. A. Luduena, G. M. Iverson, H. H. Sussman // Journal of Cellular Physiology. - 1977. - V. 91. - №. 1. - P. 119-129.

172) Luo, Q. Ascorbate-conjugated nanoparticles for promoted oral delivery of therapeutic drugs via sodium-dependent vitamin C transporter 1 (SVCT1) [Text] / Q. Luo, M. Jiang, L. Kou [et al.] // Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. - 2018. - V. 46. - №. supl. - P. 198-208.

173) Maes, M. Experimental models of hepatotoxicity related to acute liver failure [Text] / M. Maes, M. Vinken, H. Jaeschke // Toxicology and applied pharmacology. - 2016. - V. 290. - P. 86-97.

174) Malhi, H. Apoptosis and necrosis in the liver: a tale of two deaths? [Text] / H. Malhi, G. J. Gores, J. J. Lemasters // Hepatology. - 2006. - V. 43. - №. S1. - P. S31-S44.

175) Martin-Sanz, P. COX-2 in liver, from regeneration to hepatocarcinogenesis: what we have learned from animal models? [Text] / P. Martin-Sanz, R. Mayoral, M. Casado [et al.] // World journal of gastroenterology: WJG. -2010. - V. 16. - №. 12. - P. 1430.

176) Masters, J. R. Short tandem repeat profiling provides an international reference standard for human cell lines [Text] / J. R. Masters, J. A. Thomson,

B. Daly-Burns [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. -2001. - V. 98. - №. 14. - P. 8012-8017.

177) Masuzaki, R. Noninvasive assessment of liver fibrosis: current and future clinical and molecular perspectives [Text] / R. Masuzaki, T. Kanda, R. Sasaki [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - V. 21. - №. 14. - P. 4906.

178) McGill, M. R. Acetaminophen-induced liver injury in rats and mice: comparison of protein adducts, mitochondrial dysfunction, and oxidative stress in the mechanism of toxicity [Text] / M. R. McGill, C. D. Williams, Y. Xie [et al.] // Toxicology and applied pharmacology. - 2012. - V. 264. - №. 3. - P. 387-394.

179) McIntyre, A. S. Adrenergic control of motor and secretory function in the gastrointestinal tract [Text] / A. S. McIntyre, D. G. Thompson // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 1992. - V. 6. - №. 2. - P. 125-142.

180) Meza, V. Alcohol consumption: medical implications, the liver and beyond [Text] / V. Meza, J. Arnold, L. A. Diaz [et al.] // Alcohol and Alcoholism. -2022. - V. 57. - №. 3. - P. 283-291.

181) Michalopoulos, G. K. Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications [Text] / G. K. Michalopoulos, B. Bhushan // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. - 2021. - V. 18. - №. 1. - P. 40-55.

182) Mittal, R. K. Motor Function of the Pharynx, Esophagus, and its Sphincters. / R. K. Mittal - San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences, 2011, -P. 44-48.

183) Mittal, R. Neurotransmitters: The critical modulators regulating gut-brain axis [Text] / R. Mittal, L. H. Debs, A. P. Patel [et al.] // Journal of cellular physiology. - 2017. - V. 232. - №. 9. - P. 2359-2372.

184) Montori, M. Liver Damage and COVID-19: At Least a «Two-Hit» Story in Systematic Review [Text] / M. Montori, G. S. Baroni, P. Santori [et al.] // Current Issues in Molecular Biology. - 2023. - V. 45. - №. 4. - P. 3035-3047.

185) Moteki, H. Signal transduction mechanism for potentiation by a1-and ß2-adrenoceptor agonists of l-ascorbic acid-induced DNA synthesis and proliferation in primary cultures of adult rat hepatocytes [Text] / H. Moteki, M. Kimura, K. Sunaga [et al.] // European journal of pharmacology. - 2013. - V. 700. - №. 1-3. - P. 2-12.

186) Mu, M. Ferulic acid attenuates liver fibrosis and hepatic stellate cell activation via inhibition of TGF-ß/Smad signaling pathway [Text] / M. Mu, S. Zuo, R. M. Wu [et al.] // Drug design, development and therapy. - 2018. -P. 4107-4115.

187) Murinov, Y. I. Pro-and antioxidant properties of uracil derivatives [Text] / Y. I. Murinov, S. A. Grabovskii, N. N. Kabal'nova // Russian Chemical Bulletin. - 2019. - V. 68. - P. 946-954.

188) Natarajan, R. Structure-activity relationships of pyrimidine derivatives and their biological activity-a review [Text] / R. Natarajan, H. N. Anthoni Samy, A. Sivaperuman [et al.] // Medicinal Chemistry. - 2023. - V. 19. - №. 1. - P. 10-30.

189) Nemes, K. Cholesterol metabolism in cholestatic liver disease and liver transplantation: From molecular mechanisms to clinical implications [Text] / K. Nemes, F. Äberg, H. Gylling [et al.] // World Journal of Hepatology. -2016. - V. 8. - №. 22. - P. 924.

190) Nevzorova, Y. A. Animal models for liver disease-a practical approach for translational research [Text] / Y. A. Nevzorova, Z. Boyer-Diaz, F. J. Cubero [et al.] // Journal of hepatology. - 2020. - V. 73. - №. 2. - P. 423-440.

191) Ning, C. Hepatoprotective effect of ginsenoside Rg1 from Panax ginseng on carbon tetrachloride-induced acute liver injury by activating Nrf2 signaling pathway in mice [Text] / C. Ning, X. Gao, C. Wang [et al.] // Environmental toxicology. - 2018. - V. 33. - №. 10. - P. 1050-1060.

192) Nuciforo, S. Organoids to model liver disease [Text] / S. Nuciforo, M. H. Heim // JHEP Reports. - 2021. - V. 3. - №. 1. - P. 100198.

193) Olgasi, C. iPSC-derived liver organoids: a journey from drug screening, to disease modeling, arriving to regenerative medicine [Text] / C. Olgasi, A. Cucci, A. Follenzi // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. -V. 21. - №. 17. - P. 6215.

194) Ortiz, C. Extracellular matrix remodeling in chronic liver disease [Text] / C. Ortiz, R. Schierwagen, L. Schaefer [et al.] // Current tissue microenvironment reports. - 2021. - V. 2. - P. 41-52.

195) Ostapowicz, G. Acute hepatic failure: a Western perspective [Text] / G. Ostapowicz, W. M. Lee // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2000.

- V. 15. - №. 5. - P. 480-488.

196) Ouchi, R. Modeling human liver organ development and diseases with pluripotent stem cell-derived organoids [Text] / R. Ouchi, H. Koike // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2023. - V. 11. - P. 1133534.

197) Overmyer, K. A. Impact of anesthesia and euthanasia on metabolomics of mammalian tissues: studies in a C57BL/6J mouse model [Text] / K. A. Overmyer, C. Thonusin, N. R. Qi [et al.] // PloS one. - 2015. - V. 10. - №. 2.

- P. e0117232.

198) Ozturk, I. C. Protective effects of ascorbic acid on hepatotoxicity and oxidative stress caused by carbon tetrachloride in the liver of Wistar rats [Text] / I. C. Ozturk, F. Ozturk, M. Gul [et al.] // Cell Biochemistry and Function: Cellular biochemistry and its modulation by active agents or disease. - 2009. - V. 27. - №. 5. - P. 309-315.

199) Pacini, E. S. A. Extracellular cAMP-Adenosine Pathway Signaling: A Potential Therapeutic Target in Chronic Inflammatory Airway Diseases [Text] / E. S. A. Pacini, N. A. Satori, E. K. Jackson [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2022. - V. 13. - P. 866097.

200) Pandey, B. Promising hepatoprotective agents from the natural sources: a study of scientific evidence [Text] / B. Pandey, R. Baral, A. Kaundinnyayana [et al.] // Egyptian Liver Journal. - 2023. - V. 13. - №. 1. - P. 14.

201) Parfenov, A. A. Antiapoptotic Effect of Pyrimidine-Derived Drug Xymedon and Its Conjugate with L-Ascorbic Acid on Chang Liver Cells Under Apoptosis Induced by d-Galactosamine [Text] / A. A. Parfenov, A. B. Vyshtakalyuk, I. V. Galyametdinova [et al.] // BioNanoScience. - 2022. - V. 12. - №. 3. - P. 901-911.

202) Parfenov, A. The influence of Xymedon conjugate with L-ascorbic acid on initial development of fibrosis in the rat liver after toxic exposure of CCl 4 [Text] / A. Parfenov, G. Belyaev, A. Vyshtakalyuk [et al.] // European journal of clinical investigation. - 2021. - V. 51. - P. 78.

203) Park, H. J. Cellular heterogeneity and plasticity during NAFLD progression [Text] / H. J. Park, J. Choi, H. Kim [et al.] // Frontiers in Molecular Biosciences. - 2023. - V. 10.

204) Paternostro, R. Current treatment of non-alcoholic fatty liver disease [Text] / R. Paternostro, M. Trauner // Journal of Internal Medicine. - 2022. - V. 292. - №. 2. - P. 190-204.

205) Paul, A. Adrenergic Antagonists. Introduction to Basics of Pharmacology and Toxicology: Volume 2: Essentials of Systemic Pharmacology: From Principles to Practice. Springer Singapore, 2021. - P. 55-65.

206) Pei, Q. Liver Fibrosis Resolution: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Opportunities [Text] / Q. Pei, Q. Yi, L. Tang // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - V. 24. - №. 11. - P. 9671.

207) Peugnet-González, I. Hepatoprotective and antifibrotic activity of watercress extract in a model of CCl4-induced liver fibrosis in Wistar rats [Text] / I. Peugnet-González, S. L. Martínez-Hernández, M. E. Ávila-Blanco [et al.] // Journal of Functional Foods. - 2023. - V. 109. - P. 105760.

208) Planaguma, A. The selective cyclooxygenase-2 inhibitor SC-236 reduces liver fibrosis by mechanisms involving non-parenchymal cell apoptosis and PPARy activation [Text] / A. Planagumá, J. Clária, R. Miquel [et al.] // The FASEB journal. - 2005. - V. 19. - №. 9. - P. 1120-1122.

209) Planas-Paz, L. The RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43 module controls liver zonation and size [Text] / L. Planas-Paz, V. Orsini, L. Boulter [et al.] // Nature cell biology. - 2016. - V. 18. - №. 5. - P. 467-479.

210) Postic, C. Role of the liver in the control of carbohydrate and lipid homeostasis [Text] / C. Postic, R. Dentin, J. Girard // Diabetes & metabolism. - 2004. - V. 30. - №. 5. - P. 398-408.

211) Preisig, R. Supplements to the editorial, "Liver protection therapy" [Text] / R. Preisig // Schweizerische Rundschau fur Medizin Praxis= Revue Suisse de Medecine Praxis. - 1970. - V. 59. - №. 45. - P. 1559-1560.

212) Qiu, Y. Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory and Practice / Y. Qiu, Y. Chen, G. G. Z. Zhang [et al.] - USA: Academic Press: Cambridge, 2016, - 1160 pp.

213) Raginov, I. S. Morphological and functional evaluation of the effect of novel pyrimidine derivatives on regeneration of the sciatic nerve in rats [Text] / I. S. Raginov, V. I. Egorov, L. R. Valiullin [et al.] // Neuroscience Letters. -2019. - V. 706. - P. 110-113.

214) Ramachandran, A. Mechanisms of acetaminophen hepatotoxicity and their translation to the human pathophysiology [Text] / A. Ramachandran, H. Jaeschke // Journal of clinical and translational research. - 2017. - V. 3. - №. 1. - P. 157.

215) Rana, K. Synthesis and anti-hypertensive activity of some dihydropyrimidines [Text] / K. Rana, B. Kaur, B. Kumar. // ChemInform. -2004. - V. 35. - №. 45. - P. 1553-1557.

216) Randle, L. E. Investigation of the effect of a panel of model hepatotoxins on the Nrf2-Keap1 defence response pathway in CD-1 mice [Text] / L. E. Randle, C. E. P. Goldring, C. A. Benson [et al.] // Toxicology. - 2008. - V. 243. - №. 3. - P. 249-260.

217) Rassu, G. Conjugation, Prodrug, and Co-Administration Strategies in Support of Nanotechnologies to Improve the Therapeutic Efficacy of

Phytochemicals in the Central Nervous System [Text] / G. Rassu, M. Sorrenti, L. Catenacci [et al.] // Pharmaceutics. - 2023. - V. 15. - №. 6. - P. 1578.

218) Reddy, K. R. Determinants of outcome among patients with acute liver failure listed for liver transplantation in the United States [Text] / K. R. Reddy, C. Ellerbe, M. Schilsky [et al.] // Liver Transplantation. - 2016. - V. 22. - №. 4. - P. 505-515.

219) Reznik, V.S. Reactions of pyrimidinols and pyrimidinethiols with 2-chloroethanol and with 2-chloro-1-propanol [Text] / V. S. Reznik, N. G. Pashkurov // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical Science. - 1966. - V. 15. - P. 1554-1557.

220) Riazi, K. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta-analysis [Text] / K. Riazi, H. Azhari, J. H. Charette [et al.] // The lancet gastroenterology & hepatology. - 2022. - V. 7. - №. 9. - P. 851861.

221) Rikans, L. E. Effect of age and carbon tetrachloride on cytokine concentrations in rat liver [Text] / L. E. Rikans, L. A. DeCicco, K. R. Hornbrook [et al.] // Mechanisms of ageing and development. - 1999. - V. 108. - №. 2. - P. 173-182.

222) Rivas, C. I. Vitamin C transporters [Text] / C. I. Rivas, F. A. Zúñiga, A. Salas-Burgos [et al.] // Journal of Physiology and Biochemistry. - 2008. - V. 64. -№. 4. - P. 357-375.

223) Rockey, D. C. Smooth muscle a-actin deficiency leads to decreased liver fibrosis via impaired cytoskeletal signaling in hepatic stellate cells [Text] / D. C. Rockey, Q. Du, Z. Shi // The American journal of pathology. - 2019. - V. 189. - №. 11. - P. 2209-2220.

224) Roehlen, N. Liver fibrosis: mechanistic concepts and therapeutic perspectives [Text] / N. Roehlen, E. Crouchet, T. F. Baumert // Cells. - 2020. - V. 9. - №. 4. - P. 875.

225) Roomi, M. W. A nutrient mixture prevents acetaminophen hepatic and renal toxicity in ICR mice [Text] / M. W. Roomi, T. Kalinovsky, V. Ivanov [et al.] // Human & experimental toxicology. - 2008. - V. 27. - №. 3. - P. 223-230.

226) Sabirov, A. G. Morphofunctional analysis of experimental model of esophageal achalasia in rats [Text] / A. G. Sabirov, I. S. Raginov, M. V. Burmistrov [et al.] // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2010.

- V. 149. - №. 4. - P. 466-470.

227) Saha, L. Liver injury induced by COVID 19 treatment-what do we know? [Text] / L. Saha, S. Vij, K. Rawat // World Journal of Gastroenterology. -2022. - V. 28. - №. 45. - P. 6314.

228) Sani, F. Potential advantages of genetically modified mesenchymal stem cells in the treatment of acute and chronic liver diseases [Text] / F. Sani, M. Sani, Z. Moayedfard [et al.] // Stem Cell Research & Therapy. - 2023. - V. 14. -№. 1. - P. 1-11.

229) Scheuer, P. J. Classification of chronic viral hepatitis: a need for reassessment [Text] / P. J. Scheuer // Journal of hepatology. - 1991. - V. 13.

- №. 3. - P. 372-374.

230) Schlaak, J. F. Current Therapy of Chronic Viral Hepatitis B, C and D [Text] / J. F. Schlaak // Journal of Personalized Medicine. - 2023. - V. 13. - №. 6. -P. 964.

231) Schreiber, C. L. Molecular conjugation using non-covalent click chemistry [Text] / C. L. Schreiber, B. D. Smith // Nature Reviews Chemistry. - 2019. -V. 3. - №. 6. - P. 393-400.

232) Seiler, R. a-and ß-adrenergic receptor mechanisms in spontaneous contractile activity of rat ileal longitudinal smooth muscle [Text] / R. Seiler, A. Rickenbacher, S. Shaw [et al.] // Journal of gastrointestinal surgery. - 2005. -V. 9. - №. 2. - P. 227-235.

233) Seitz, T. Role of fibroblast growth factor signalling in hepatic fibrosis [Text] / T. Seitz, C.Hellerbrand // Liver International. - 2021. - V. 41. - №. 6. - P. 1201-1215.

234) Serfilippi, L. M. Serum clinical chemistry and hematology reference values in outbred stocks of albino mice from three commonly used vendors and two inbred strains of albino mice [Text] / L. M. Serfilippi, D. R. Stackhouse Pallman, B. Russell, [et al.] // Journal of the American Association for Laboratory Animal Science - 2003. - V. 42. - №. 3. - P. 46-52.

235) Sergazy, S. Blueberry and cranberry extracts mitigate CCL4-induced liver damage, suppressing liver fibrosis, inflammation and oxidative stress [Text] / S. Sergazy, Z. Shulgau, Y. Kamyshanskiy [et al.] // Heliyon. - 2023. - V. 9.

- №. 4. - P. e15370.

236) Shashyn, M. S. Synthesis and Hepatoprotective Properties of 5-Alkyl-substituted Xymedon Derivatives [Text] / M. S. Shashyn, G. P. Belyaev, A. A. Parfenov [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2023. - V. 93.

- №. S2. - P. S550-S555.

237) Sherwin, R. S. Effect of epinephrine on glucose metabolism in humans: contribution of the liver [Text] / R. S. Sherwin, L. Sacca // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 1984. - V. 247. - №. 2. - P. E157-E165.

238) Shin, D. Cellular and molecular basis of liver development [Text] / D. Shin, S. P. S. Monga // Comprehensive physiology. - 2013. - V. 3. - №. 2. - P. 799.

239) Simental-Mendía, M. Effect of ursodeoxycholic acid on liver markers: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials [Text] / M. Simental-Mendía, A. Sánchez-García, L. E. Simental-Mendía // British journal of clinical pharmacology. - 2020. - V. 86.

- №. 8. - P. 1476-1488.

240) Son, M. K. HS-173, a novel PI3K inhibitor, attenuates the activation of hepatic stellate cells in liver fibrosis [Text] / M. K. Son, Y. L. Ryu, K. H. Jung [et al.] // Scientific reports. - 2013. - V. 3. - №. 1. - P. 3470.

241) Song, Z. Osteopontin takes center stage in chronic liver disease [Text] / Z. Song, W. Chen, D. Athavale [et al.] // Hepatology. - 2021. - V. 73. - №. 4. -P. 1594-1608.

242) Tang, M. Effective delivery of osteopontin small interference RNA using exosomes suppresses liver fibrosis via TGF-ß1 signaling [Text] / M. Tang, C. Guo, M. Sun [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - V. 13. - P. 882243.

243) Tapper, E. B. Noninvasive imaging biomarker assessment of liver fibrosis by elastography in NAFLD [Text] / E. B. Tapper, R. Loomba // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. - 2018. - V. 15. - №. 5. - P. 274282.

244) Terrault, N. A. Liver Transplantation 2023: Status Report, Current and Future Challenges [Text] / N. A. Terrault, C. Francoz, M. Berenguer [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2023. - V. 21. - №2. 8. - P. 21502166.

245) Thiele, M. Population screening for cirrhosis [Text] / M. Thiele, E. Pose, A. Juanola [et al.] // Hepatology communications. - 2024. - V. 8. - №. 9. - P. e0512.

246) Thomes, P. G. Ethanol withdrawal mitigates fatty liver by normalizing lipid catabolism [Text] / P. G. Thomes, K. Rasineni, L. Yang [et al.] // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2019. - V. 316. - №. 4. - P. G509-G518.

247) Thompson, W. L. Human liver model systems in a dish [Text] / W. L. Thompson, T. Takebe // Development, growth & differentiation. - 2021. - V. 63. - №. 1. - P. 47-58.

248) Tincopa, M. A. Non-invasive diagnosis and monitoring of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis [Text] / M. A. Tincopa, R. Loomba // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2023. - V. 8. - №. 7. - P. 660-670.

249) Topaloglu, D. Gastroprotective effect of vitamin U in D-galactosamine-induced hepatotoxicity [Text] / D .Topaloglu, I. B. Turkyilmaz, R. Yanardag // Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. - 2022. - V. 36. - №. 9. - P. e23124.

250) Tsikas, D. Assessment of lipid peroxidation by measuring malondialdehyde (MDA) and relatives in biological samples: Analytical and biological challenges [Text] / D. Tsikas // Analytical biochemistry. - 2017. - V. 524. -P. 13-30.

251) Tu, Y. Natural compounds in the chemoprevention of alcoholic liver disease [Text] / Y. Tu, S. Zhu, J. Wang [et al.] // Phytotherapy Research. - 2019. - V. 33. - №. 9. - P. 2192-2212.

252) Vaughn, B. P. Purinergic signaling in liver disease [Text] / B. P. Vaughn, S. C. Robson, M. S. Longhi // Digestive diseases. - 2014. - V. 32. - №. 5. - P. 516-524.

253) Villani, R. Liver ultrasound elastography in non-alcoholic fatty liver disease: A state-of-the-art summary [Text] / R. Villani, P. Lupo, M. Sangineto, [et al.] // Diagnostics. - 2023. - V. 13. - №. 7. - P. 1236.

254) Villesen, I. F. The signalling and functional role of the extracellular matrix in the development of liver fibrosis [Text] / I. F. Villesen, S. J. Daniels, D. J. Leeming [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2020. - V. 52. - №. 1. - P. 85-97

255) von Kuegelgen, I. Molecular pharmacology of P2Y receptor subtypes[Text] / I. von Kuegelgen // Biochemical Pharmacology. - 2021. - V. 187. - P. 114361.

256) von Kügelgen, I. Pharmacology and structure of P2Y receptors [Text] / I. von Kügelgen, K. Hoffmann // Neuropharmacology. - 2016. - V. 104. - P. 50-61.

257) Vyshtakalyuk, A. Antioxidative and anti-inflammatory effects in the realization of hepatoprotective properties of derivative of drug Xymedon with L-ascorbic acid [Text] / A. Vyshtakalyuk, R. Diabankana, A. Parfenov [et al.] // European Journal Of Clinical Investigation, Supplement. - 2018. - V. 48. -№. S1. - P. 165.

258) Vyshtakalyuk, A. B. Conjugate of pyrimidine derivative, the drug xymedon with succinic acid protects liver cells [Text] / A. B. Vyshtakalyuk, A. A.

Parfenov, L. F. Gumarova [et al.] // Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. - 2021. - V. 35. - №. 3. - P. e22660.

259) Vyshtakalyuk, A. B. Recovery of liver damaged by CCl4 under treatment by conjugate of drug Xymedon with L-ascorbic acid [Text] / A. B. Vyshtakalyuk, N. G. Nazarov, V. E. Semenov [et al.] // International Journal Of Pharmaceutical Sciences And Research - 2018. - V. 9. - №. 10. - P. 41174126.

260) Vyshtakalyuk, A. B. Synthesis and primary evaluation of the hepatoprotective properties of novel pyrimidine derivatives [Text] / A. B. Vyshtakalyuk, V. E. Semenov, V. V. Zobov [et al.] // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2017. - V. 43. - P. 604-611.

261) Vyshtakalyuk, A. B. Xymedon conjugate with biogenic acids. Antioxidant properties of a conjugate of Xymedon with L-ascorbic acid [Text] / A. B. Vyshtakalyuk, V. E. Semenov, I. A. Sudakov [et al.] // Russian Chemical Bulletin. - 2018. - V. 67. - P. 705-711.

262) Vyshtakalyuk, A. Comparative evaluation of hepatoprotective activity of Xymedon preparation derivatives with ascorbic acid and methionine [Text] / A. Vyshtakalyuk, A. Parfenov, L. Gumarova [et al.] // BioNanoScience. -2017. - V. 7. - P. 616-622.

263) Vyshtakalyuk, A. Study of hepatoprotective effects of xymedon [Text] / A. Vyshtakalyuk, N. Nazarov, I. Zueva [et al.] // Bulletin of Experimental Biology & Medicine. - 2013. - V. 155. - №. 5. - P. 643-646.

264) Wang, F. D. Molecular mechanisms and potential new therapeutic drugs for liver fibrosis [Text] / F. D. Wang, J. Zhou, E. Q. Chen // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - V. 13. - P. 787748.

265) Wang, R. Gut microbiome, liver immunology, and liver diseases [Text] / R. Wang, R. Tang, B. Li [et al.] // Cellular & molecular immunology. - 2021. -V. 18. - №. 1. - P. 4-17.

266) Wang, S. Nicotinamide riboside attenuates alcohol induced liver injuries via activation of SirT1/PGC-1a/mitochondrial biosynthesis pathway [Text] / S. Wang, T. Wan, M. Ye [et al.] // Redox biology. - 2018. - V. 17. - P. 89-98.

267) Wang, Y. H. Antifibrotic effects of a barbituric acid derivative on liver fibrosis by blocking the NF-kB signaling pathway in hepatic stellate cells [Text] / Y. H. Wang, F. M. Suk, C. L. Liu [et al.] // Frontiers in Pharmacology.

- 2020. - V. 11. - P. 388.

268) Wang, Y. Melatonin Ameliorates Liver Fibrosis Induced by Carbon Tetrachloride in Rats via Inhibiting TGF-ß1/Smad Signaling Pathway [Text] / Y. Wang, R. Hong, Y. Xie [et al.] // Current medical science. - 2018. - V. 38. - №. 2. - P. 236-244.

269) Wang, Z. Lipophilicity modulations by fluorination correlate with membrane partitioning [Text] / Z. Wang, H. R. Felstead, R. I. Troup [et al.] // Angewandte Chemie International Edition. - 2023. - V. 62. - №. 21. - P. e202301077.

270) Winiwarter, S. Use of molecular descriptors for absorption, distribution, metabolism, and excretion predictions [Text] / S. Winiwarter, M. Ridderström, A. L. Ungell [et al.] // Comprehensive Medicinal Chemistry II.

- 2007. - V. 5. - P. 531-554.

271) Wu, X. Recent advances in understanding of pathogenesis of alcohol-associated liver disease [Text] / X. Wu, X. Fan, T. Miyata [et al.] // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. - 2023. - V. 18. - P. 411-438.

272) Xiong, B. Strategies for structural modification of small molecules to improve blood-brain barrier penetration: a recent perspective [Text] / B. Xiong, Y. Wang, Y. Chen [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2021. - V. 64. -№. 18. - P. 13152-13173.

273) Xu, T. Kaempferol attenuates liver fibrosis by inhibiting activin receptor-like kinase 5 [Text] / T. Xu, S. Huang, Q. Huang [et al.] // Journal of cellular and molecular medicine. - 2019. - V. 23. - №. 9. - P. 6403-6410.

274) Xu, Y. Interleukin-13 is involved in the formation of liver fibrosis in Clonorchis sinensis-infected mice [Text] / Y. Xu, P. Liang, M. Bian [et al.] // Parasitology research. - 2016. - V. 115. - P. 2653-2660.

275) Yang, H. COX-2 in liver fibrosis [Text] / H. Yang, Y. Xuefeng, W. Shandong [et al.] // Clinica chimica acta. - 2020. - V. 506. - P. 196-203.

276) Yang, T. A Promising hepatocyte-like cell line, CCL-13, exhibits good liver function both in vitro and in an acute liver failure model [Text] / T. Yang, C. Li, L. Zhang [et al.] // Transplantation Proceedings. - 2013. - V. 45. - №. 2.

- P. 688-694.

277) Ye, C. A metabolic function for phospholipid and histone methylation [Text] / C. Ye, B. M. Sutter, Y. Wang [et al.] // Molecular cell. - 2017. - V. 66. - №. 2. - P. 180-193. e8.

278) Younossi, Z. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention [Text] / Z. Younossi, Q. M. Anstee, M. Marietti [et al.] // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. - 2018. - V. 15. - №. 1. -P. 11-20.

279) Younossi, Z. M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease— meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes [Text] / Z. M. Younossi, A. B. Koenig, D. Abdelatif [et al.] // Hepatology. - 2016. - V. 64. - №. 1. - P. 73-84.

280) Younossi, Z. M. The Global Burden of Liver Disease [Text] / Z. M. Younossi, G. Wong, Q. M. Anstee [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology.

- 2023. - V. 21. - №. 8. - P. 1978-1991.

281) Zaccolo, M. Subcellular organization of the cAMP signaling pathway [Text] / M. Zaccolo, A. Zerio, M. J. Lobo // Pharmacological reviews. - 2021. - V. 73. - №. 1. - P. 278-309.

282) Zarenezhad, E. Synthesis and biological activity of pyrimidines-containing hybrids: Focusing on pharmacological application [Text] / E. Zarenezhad, M. Farjam, A. Iraji // Journal of Molecular Structure. - 2021. - V. 1230. - P. 129833.

283) Zeng, D. Y. Global burden of acute viral hepatitis and its association with socioeconomic development status, 1990-2019 [Text] / D. Y. Zeng, J. M. Li, S. Lin [et al.] // Journal of hepatology. - 2021. - V. 75. - №. 3. - P. 547-556.

284) Zhang, J. SB431542-loaded liposomes alleviate liver fibrosis by suppressing TGF-p signaling [Text] / J. Zhang, R. Li, Q. Liu [et al.] // Molecular pharmaceutics. - 2020. - V. 17. - №. 11. - P. 4152-4162.

285) Zhang, Q. 18beta-glycyrrhetinic acid induces ROS-mediated apoptosis to ameliorate hepatic fibrosis by targeting PRDX1/2 in activated HSCs [Text] / Q. Zhang, P. Luo, L. Zheng [et al.] // Journal of Pharmaceutical Analysis. -2022. - V. 12. - №. 4. - P. 570-582.

286) Zhang, R. Improving cellular uptake of therapeutic entities through interaction with components of cell membrane [Text] / R. Zhang, X. Qin, F. Kong [et al.] // Drug Delivery. - 2019. - V. 26. - №. 1. - P. 328-342.

287) Zhang, S. Carnosic acid alleviates BDL-induced liver fibrosis through miR-29b-3p-Mediated inhibition of the high-mobility group box 1/toll-like receptor 4 signaling pathway in rats [Text] / S. Zhang, Z. Wang, J. Zhu [et al.] // Frontiers in pharmacology. - 2018. - V. 8. - P. 976.

288) Zhang, Y. Pien-Tze-Huang alleviates CCl4-induced liver fibrosis through the inhibition of HSC autophagy and the TGF-pi/Smad2 pathway [Text] / Y. Zhang, L. Hua, C. Lin [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - V. 13.

- P. 937484.

289) Zhao, Z. COX-2/sEH Dual Inhibitor PTUPB Alleviates CCl4-Induced Liver Fibrosis and Portal Hypertension [Text] / Z. Zhao, C. Zhang, J. Lin [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2021. - V. 8. - P. 761517.

290) Zheng, M. Protective effect of cultured bear bile powder against dimethylnitrosamine-induced hepatic fibrosis in rats [Text] / M. Zheng, Y. Y. Li, G. F. Wang [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - V. 112.

- P. 108701.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1 - Биохимические показатели сыворотки крови крыс при лечении фиброза Ксимедоном и его конъюгатом с ¿-аскорбиновой кислотой (Соед. 11)_

Измеряемый показатель Экспериментальные группы

Интактная CCU+этанол, 2 месяца 2 недели лечения фиброза 4 недели лечения фиброза

Контроль, физ. р-р Ксимедон, 0.24 мг/кг Соед. 11, 0.5 мг/кг Контроль, физ. р-р Ксимедон, 0.24 мг/кг Соед. 11, 0.5 мг/кг

АЛТ, Ед/л 50.1±3.2 209.3±38.5* 46.7±2.3 45.5±2.8 40.2±1.7 41.8±1.6 39.2±0.5 42.3±3.0

АСТ, Ед/л 114.7±5.2 363.4±82.9* 102.2±4.0 100.3±3.1 99.2±2.9 106.8±10.4 104.8±3.7 128.2±18.3

ЛДГ, Ед/л 681.0±116.2 2732.5±667.0* 531.8±85.9 494.8±45.9 369.3±16.3 706.8±139.6 615.5±26.1 884.3±353.4

ЩФ, Ед/л 134.1±13.6 341.0±38.8* 157.3±14.1 128.3±7.3 156.8±12.6 139.8±11.0 141.3±13.2 171.3±25.4

ГГТ, Ед/л 1.9±0.7 7.3±2.5* 1.5±0.2 3.2±0.3 2.5±0.3 1.7± 0.3 1.8±0.3 2.7±0.8

Билирубин общий, мкМ/л 2.6±0.2 4.0±0.7 2.4±0.1 2.3±0.1 3.2±0.8 2.8±0.2 3.7±0.9 2.9±0.4

Билирубин прямой, мкМ/л 1.1±0.3 2.0±0.5 1.5±1.2 1.1±0.3 0.8±0.3 0.3±0.1 1.0±0.3 0.8±0.3

Билирубин непрямой, мкМ/л 1.4±0.2 1.6±0.3 2.1±0.3 1.5±0.2 2.3±0.9 2.5±0.2 2.8±1.0 2.1±0.4

Общий белок, г/л 73.6±1.1 70.3±3.1 70.3±0.9 65.7±1.2 68.2±0.8 67.8±2.6 70.0±1.6 68.5±0.9

Альбумин, г/л 31.6±1.1 33.5±1.9 26.8±0.6* 24.2±0.8* 23.5±0.3* 23.5±0.9* 23.8±0.5* 21.3±0.8*

Глобулин, г/л 42±0.4 36.8±1.2 43.5±1.2 41.5±1.1 44.7±0.8 44.3±1.7 46.2±1.4 47.2±1.2

Триглицериды, мМ/л 0.8±0.1 0.6±0.0 1.0±0.1 0.8±0.1 0.7±0.1 1.1±0.0 0.9±0.1 0.8±0.1

Холестерин, мМ/л 1.7±0.1 2.9±0.2* 1.6±0.0 1.3±0.0 1.5±0.1 1.4±0.1 1.2±0.1 1.0±0.0

Глюкоза, мМ/л 10.4±0.3 8.3±1.0* 9.9±0.2 8.6±0.2 9.1±0.2 7.8±0.4 7.2±0.3 7.5±0.2

* - различия с интактной группой достоверны. Результаты представлены в виде М±ЯЕМ. п=6. Тест АЫОУА с апостериорным критерием Тьюки, при р<0.05.

Ul 9

Таблица 2 - Биохимические показатели воспаления в сыворотке крови крысы при профилактике и лечении фиброза Ксимедоном и его

конъюгатом с ¿-аскорбиновой кислотой

Измеряемый показатель, пг/мл Экспериментальные группы

Интактная CCl4+этанол, 2 месяца Профилактика на фоне CCl4+этанол 2 недели лечения фиброза

Ксимедон, 0.24 мг/кг Соед. 11, 0.5 мг/кг Контроль, физ. р-р Ксимедон, 0.24 мг/кг Соед. 11, 0.5 мг/кг

1ровоспалительные цитокины

Т№а 1.6 ± 0.4 1.9 ± 0.4 1.6 ± 0.3 1.5 ± 0.1 1.3 ± 0.2 1.9 ± 0.4 1.4 ± 0.3

1Ь-1а 39.1 ± 6.9 51.6 ± 2.3 37.5 ± 2.8 42.8 ± 6.8 51.5 ± 8.8 51.9 ± 13.1 28.0 ± 3.9

1Ь-1в 0.2 ± 0.1 0.3 ± 0.1 0.3 ± 0.2 0.3 ± 0.1 0.3 ± 0.0 0.4 ± 0.2 0.4 ± 0.3

ГЬ-17 1.1 ± 0.3 1.4 ± 0.4 1.5 ± 0.4 1.2 ± 0.2 0.8 ± 0.2 1.7 ± 0.5 0.8 ± 0.4

ШКу 1.5 ± 0.9 3.2 ± 0.7 1.3 ± 0.5 1.7 ± 0.4 1.3 ± 0.4 3.4 ± 1.1 1.3 ± 0.8

Противовоспалительные цитокины

ГЬ-2 0.8 ± 0.3 1.4 ± 0.3 1.2 ± 0.4 0.9 ± 0.2 0.9 ± 0.2 1.6 ± 0.4 0.8 ± 0.4

ГЬ-12 2.0 ± 0.4 2.9 ± 0.5 2.3 ± 0.4 2.4 ± 0.2 1.9 ± 0.1 3.3 ± 0.8 1.9 ± 0.5

Хемокины

М1Р1а (ССЬ3) 2.2 ± 0.0 2.1 ± 0.1 2.1 ± 0.0 2.1 ± 0.0 2.0 ± 0.0 2.2 ± 0.1 2.1 ± 0.0

Тест АЫОУА с апостериорным критерием Тьюки, прир<0.05.

а\ о

Таблица 3. - Оценка цитопротекторной активности новых «сдвоенных» производных Ксимедона на клеточной линии Chang Liver_

Концентрация, мкМ Ксимедон Соед.6 Соед.7 Соед.8 Соед.9 Соед.10

Концентрации веществ от 6.25 до 50 мкМ

6.25 4.6±0.5 4.4±0.1 6.3±0.9 3.9±0.5 2.7±0.4 5.6±0.8

17.5 5.7±0.9 2.6±0.9 7.2±0.7 5.1±0.0 3.3±1.4 4.9±0,1

25 6.1±0.4 4.5±0.9* 4.7±1 3.1±0.6 13.2±7.3* 6.3±0.7

35 65.2±6.6* 3.9±0.8 5.1±0.4 5.3±0.2 5.6±1.5 4.7±0.0

50 7.5±1.5 6.9±0.9* 6.0±0.4 3.5±0.0 3.6±0.9 5.9±0.4

ГЛА, 70 мМ 2.9±0.4# 2.0±0.7# 5.3±0.3# 2.0±0.7# 2.0±0.7# 5.3±0.3#

Без воздействия 100 100 100 100 100 100

Концентрации веществ от 62.5 до 500 мкМ

62.5 9.8±1.2 16.1±3.3 19.4±1.8 43.2±4.6* 24.8±9.8* 21.2±1.5

125 53.0±5.2* 11.9±1.4 18.6±2.4 46.3±2.7* 15.3±8.9 18.5±0.9

250 61.9±7.1* 15.6±1.9 26.1±5.7* 25.2±7.7* 3.5±3.3 19.1±2.2

500 57.9±4.4* 18.0±2.1 23.4±2.9 2.3±0.5 0.0±0.0 17.2±1.9

ГЛА, 70 мМ 7.3±4.2# 16.7±3.3# 18.7±1.5# 7.4±4.2# 7.4±4.2# 18.9±1.5#

Без воздействия 100 100 100 100 100 100

Показано количество жизнеспособных клеток (средняя ± стандартная ошибка) в процентах относительно группы без воздействия при различных концентрациях исследуемых соединений на фоне токсического воздействия ГЛА. Данные были нормализованы относительно контроля без воздействия. Все значения достоверно отличаются от группы без воздействия по АЫОУА с апостериорным критерием Тьюки, при р < 0.05. * - различия с группой ГЛА достоверны по АЫОУА с апостериорным критерием Тьюки, прир < 0.05.

Таблица 4. - Оценка влияния Ксимедона и его «сдвоенных» производных на клеточный цикл клеток линии Chang Liver_

Соединение Концентрация, Стадия клеточного цикла

мМ G1, % S, Gi/M, %

0.5 34.82 ± 0.69 56.47 ± 0.43 8.71 ± 0.34 *

Ксимедон 0.25 41.9 ± 1.84 * 50.27 ± 1.03 8.82 ± 0.84 *

0.125 40.09 ± 3.22 50.73 ± 2.69 9.18 ± 0.53 *

Без воздействия 0 38.56 ± 1.12 54.47 ± 1.29 6.98 ± 0.39

0.5 23.7 ± 1.5 * 64.8 ± 1.2 * 11.5 ± 0.4 *

Соединение 6 0.25 33.7 ± 1 56.7 ± 0.7 9.6 ± 0.4 *

0.125 40.4 ± 0.7 50.8 ± 0.7 8.8 ± 0.4

0.0625 36.1 ± 1.7 54.7 ± 1.3 9.3 ± 0.5 *

Без воздействия 0 38.6 ± 1.1 54.5 ± 1.3 7 ± 0.4

0.5 62.8 ± 0.7 17.6 ± 0.4 19.6 ± 0.4

Соединение 8 0.25 55.7 ± 0.5 * 12.2 ± 0.3 * 32.1 ± 0.2 *

0.125 52.5 ± 1.1 * 20.2 ± 0.3 * 27.3 ± 0.8 *

0.0625 45.5 ± 2 * 22.1 ± 0.9 * 32.4 ± 1.1 *