Поиск в ряду производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов новых эффективных и безопасных средств с анальгетической, жаропонижающей и противовоспалительной активностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Бибик Игорь Валерьевич

• Бибик Игорь Валерьевич
• доктор наук
• 2026

Оглавление диссертации доктор наук Бибик Игорь Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные воззрения на этиопатогенез воспалительного, лихорадочного

и болевого синдромов

1.2 Эффективность и безопасность фармакотерапии лекарственными средствами для симптоматического лечения воспалительного, лихорадочного

и болевого синдромов в настоящее время

1.3 Направления поиска новых болеутоляющих и противовоспалительных средств в экспериментальной фармакологии

1.4 Современное состояние исследований структуры и биологической активности гетероциклических соединений, производных тиенопиридина и дигидропиридина

1.4.1 Характеристики молекулярного строения и процесса создания соединений

1.4.2 Связь между строением тиенопиридинов и дигидропиридинов и их фармакологической активностью

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Предикторный анализ т sШco и молекулярный докинг новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов

2.2.2 Исследование анальгетической активности конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов в тесте орофасциальной тригеминальной боли

2.2.3 Исследование анальгетической активности производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов в тесте тепловой иммерсии хвоста

2.2.4 Исследование анальгетической активности производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов в тесте горячей пластины

2.2.5 Оценка антиноцицептивной активности производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4 дигидропиридинов в формалиновом тесте

2.2.6 Методология исследований по использованию критериального подхода

2.2.7 Исследование антипиретической активности производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов

2.2.8 Исследование противовоспалительной активности производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов

2.2.9 Оценка острой токсичности исследуемых образцов конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов, производных цианотиоацетамида

2.2.10 Оценка гепатотоксичности новых конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов, производных цианотиоацетамида

2.2.11 Оценка гематотоксичности новых конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов, производных цианотиоацетамида

2.2.12 Оценка ульцерогенности новых конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов, производных цианотиоацетамида

2.2.13 Оценка нефротоксичности новых конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов

2.2.14 Статистические методы анализа полученных данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Виртуальный биоскрининг и предикторный анализ in silico биологической активности и параметров биодоступности молекул конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов, производных

цианотиоацетамида

3.1.1 Результаты виртуального биоскрининга

3.1.2 Характеристика прогнозируемых фармакокинетических параметров

3.1.3 Прогнозирование рисков побочных эффектов

3.2 Исследование анальгетической активности конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов, производных цианотиоацетамида

3.2.1 Изучение анальгетической активности производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов на модели орофасциальной тригеминальной боли

3.2.2 Исследование анальгетической активности производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов в тесте горячей пластины

3.2.3 Оценка анальгетической активности производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов в тесте тепловой иммерсии хвоста

3.2.4 Исследование анальгетической активности производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов в формалиновом тесте

3.2.5 Критериальный подход в определении анальгетической активности производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов на основе экспериментальных исследований

3.3 Изучение антипиретической активности конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов, производных цианотиоацетамида

3.4 Исследование противовоспалительной активности конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов, производных цианотиоацетамида

3.5 Оценка гематотоксичности новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов

3.6 Изучение гепатотоксичности новых гетероциклических соединений, производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-

дигидропиридинов

3.7 Исследование нефротоксичности новых гетероциклических соединений, производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов

3.8 Оценка ульцерогенности вновь синтезированных производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов

3.9 Исследование острой токсичности производных конденсированных

аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск в ряду производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов новых эффективных и безопасных средств с анальгетической, жаропонижающей и противовоспалительной активностью»

Актуальность темы исследования

Актуальным направлением современной медицинской и фармацевтической науки является разработка вопросов внедрения отечественных высокоэффективных болеутоляющих и противовоспалительных средств с высоким профилем безопасности. Возросший интерес к проблеме адекватного обезболивания пациентов различных профилей и медицинских специальностей совершенно небезоснователен [36, 40, 89, 140].

В условиях вооруженных конфликтов по всему миру растет количество пострадавших военнослужащих и гражданских лиц, требующих краткосрочной фармакокорекции острого болевого синдрома значительной степени выраженности. Существуют данные о том, что более 10% ветеранов и участников боевых действий встречаются с хроническим болевым синдром, который существенно снижает их дальнейшую трудоспособность и качество жизни. Данной группе пациентов нередко на протяжении всей жизни требуется применение болеутоляющих средств [141, 155].

Болевой синдром как признак воспалительной реакции является одной из лидирующих причин обращаемости населения за медицинской помощью как в России, так и во всем мире [56, 199, 207, 236]. Многоплановое влияние болевого синдрома на человеческий организм обусловливает его самостоятельное клиническое значение. Эффективная анальгетическая терапия направлена на воздействие на все ключевые звенья патогенеза боли. Цель состоит в устранении причинного фактора повреждения, снижении воспалительной реакции и подавлении синтеза медиаторов боли и воспаления при использовании соответствующих препаратов [8, 41, 127, 144, 223].

Острый и хронический болевой синдром различного генеза и локализации имеет глобальное распространение. По данным клиницистов, более 88% приходится на хронический болевой синдром, причем большинство пациентов имеют высокие дескрипторы боли (5 баллов и выше по визуальной аналоговой

шкале). Так, статистические данные говорят о том, что наиболее часто встречаются боли в спине - в 46,5% случаев. Вторую позицию занимают головные боли, беспокоящие пациентов в 22,6% случаев. Третья позиция - боли в суставах (21,4%). Известно, что более полумиллиарда человек на земном шаре страдают от болевого синдрома, вызванного остеоартритом [125, 182, 217, 244]. Количество пациентов с этим заболеванием с 1990 по 2019 годы увеличилось на 48%. Важно подчеркнуть, что именно прогрессирующее нарушение функции суставов при этом ревматологическом заболевании в сопровождении с хроническим болевым и воспалительным синдромами способствуют тому, что остеоартроз увеличивает количество пациентов с инвалидностью. Длительно беспокоящий хронический болевой синдром при остеоартритах является ключевым фактором, увеличивающим количество сердечно-сосудистых катастроф [81, 233]. Именно факт возрастания риска серьезных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний является причиной увеличения смертности в популяции и инвалидизации, изменяющей качество жизни миллионов людей на планете.

Хроническая боль в мышцах и костях, включая область спины, суставы и синдром Титце, являются наиболее часто встречающимся типом хронической боли. Характерной особенностью таких состояний является преобладание в клинической картине болевого синдрома даже после полного функционального восстановления поврежденных тканей [5, 42, 240]. Дорсалгии являются второй по распространенности причиной временной нетрудоспособности. В России практически каждый второй пациент обращается в поликлинику в связи с болью, при этом в половине таких обращений имеет место жалоба на боль в спине [253]. Статистические данные свидетельствуют о том, что около 40% пациентам с хронической неспецифической болью в нижней части спины не удается подобрать эффективного обезболивания [113, 281].

Кроме того, весьма часто хронический болевой синдром может быть вызван головными (мигренозными) и лицевыми болями [165, 254, 300]. В мировой популяции до 15% людей страдают мигренью, при этом она считается шестым по

распространенности заболеванием и оказывает существенный экономический ущерб, особенно в группе женщин репродуктивного возраста.

Многочисленные исследования указывают на высокую распространенность боли в суставах и мышцах в долгосрочной перспективе после перенесенного гаУГО-19 [186, 187, 190, 243, 267, 270, 276, 285].

Согласно статистике, 75% пациентов, испытывающих периодические приступы хронической боли, не обращаются к специалистам за медицинской помощью [289]. В этой связи становится понятной колоссальная разница в показателях назначаемости и реального использования НПВС: ежегодно рецептурно назначается 500 миллионам пациентов различные НПВС, а реализуется около 26 миллиардов упаковок с ними [99, 178, 283]. Длительная хроническая боль, ассоциированная с онкологическими заболеваниями, становится предпосылкой к развитию отчетливо выраженной тревоги, депрессивных расстройств, агрессивности, бессонницы и даже суицидальных намерений [59, 91, 117].

На сегодняшний день потребность пациентов РФ в разрешенных для использования сильнодействующих анальгетиках обеспечивается на уровне менее 20% [78, 168]. Данные показатели исключают возможность персонализированной анальгезии для пациентов, страдающих коморбидными полиэтиологическими хроническими патологиями. Отсутствие субьективного результата купирования болевых ощущений при полипрагматическом применении лекарственных средств может быть предметом серьезной неудовлетворенности больного и поводом для возникновения конфликтных ситуаций между врачом и пациентом.

Анализируя все вышесказанное, прослеживаем возрастающую актуальность проблематики адекватного, эффективного и безопасного обезболивания в реальной клинической практике. В последние десятилетия общемировым опытом фармакотерапии выраженной ноцицептивной боли, в амбулаторных и стационарных условиях, является использование двух групп анальгетических препаратов: на основе опиатов с различной выраженностью анальгетической активности, а также НПВС, которые могут применяться в различных

комбинациях в схемах мультимодальной терапии [77, 83, 112, 215]. С целью быстрого купирования острой боли сильной выраженности при оказании экстренной помощи, в частности в случаях обезболивания раненых и пострадавших от боевой и военной травмы, главным образом используются опиаты и кетамин (NMDA-антагонист) [111, 171]. В случаях меньшей интенсивности боли в схему могут добавляться НПВС или агонисты альфа-2-адренорецепторов, в частности дексмедетомидин или клонидин [141]. Явным недостатком современных НПВС является их ограниченная эффективность при болевым синдроме сильной и средней выраженности. Опиаты же, в свою очередь, имеют более серьезные недостатки, лимитирующие их широкое применение: выраженные дозозависимые побочные эффекты и высокую вероятность развития как физической, так и психической зависимости, что зачастую приводит к утрате трудоспособности. Схожие нежелательные эффекты в меньшей выраженности наблюдаются после применения пациентами анальгетиков на основе каннабиноидов [202]. Кетамин/^)-кетамин обладает выраженными анестезирующими свойствами, однако его использование для анальгезии ограничено из-за риска развития психической зависимости [169, 203].

Препараты относящиеся к НПВС и ненаркотическим анальгетикам в настоящее время представляют собой в клинической практике одну из самых востребованных групп лекарств, используемых для симптоматического лечения боли, лихорадки и воспалительных процессов [86, 143, 177]. Они занимают второе место в мире по частоте применения после антибиотиков. По статистике ВОЗ, данную группу препаратов принимают почти 30 млн. человек, и это число постоянно растет. Сравнительная дешевизна и эффективность расширили сферу их применения в различных областях клинической медицины и обеспечили необычайную популярность этих препаратов у населения.

Несмотря на широкое применение, безопасность и эффективность НПВС остаются предметом пристального внимания. Более 30 миллионов человек по всему миру постоянно используют НПВС для купирования боли, лихорадки и воспаления, что подчеркивает важность изучения этого вопроса. Кроме того, в

периодическом режиме данной группой препаратов пользуется более 300 миллионов пациентов, из которых до 200 миллионов человек применяют их без назначения [90].

Широкое применение НПВС обусловлено их терапевтическими свойствами, доступностью и, как следствие, популярностью, что делает их одними из самых назначаемых лекарств для лечения различных заболеваний. В настоящее время существует проблема неконтролируемого использования этой группы препаратов, что привело к росту побочных эффектов. Занимая второе место по объему продаж после химиотерапевтических препаратов, НПВС отличаются высоким числом и тяжестью нежелательных реакций [26, 55, 80, 92, 106, 136, 292]. Важность осознания потенциальных рисков применения НПВС трудно переоценить. Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и гепатотоксичность — наиболее распространенные побочные эффекты, опасность которых усугубляется бессимптомным течением на ранних стадиях. Актуальность научных исследований в этой области обусловлена необходимостью длительной, а часто и пожизненной терапии НПВС, несмотря на риск развития нежелательных реакций.

Анализ почти 4000 спонтанных сообщений о нежелательных реакциях, которые возникают при применении НПВС, поступивших в российскую базу Росздравнадзора за период 2008-2017 гг., показывает, что наиболее часто осложнения возникают при использовании таких препаратов, как диклофенак, АСК и ибупрофен [106]. Побочные эффекты, зарегистрированные при использовании препаратов, включали нарушения со стороны иммунитета, кожи, подкожной ткани и ЖКТ, такие как ангионевротический отёк, крапивница, эрозивный гастрит, повышение артериального давления и кожная сыпь [44, 128]. При этом отмечается, что не все пациенты, принимавшие НПВС, достигли желаемого уровня обезболивания и уменьшения отечности при воспалительных заболеваниях различной этиологии [1, 40, 46].

Недостаточный профиль безопасности современных НПВС и анальгетиков-антипиретиков, доступных в клинической практике, а также широкий спектр противопоказаний к их применению обуславливают необходимость поиска

новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств. Поиск эффективных и безопасных альтернатив НПВС остается важной задачей для медицины [4, 57, 88, 109, 151, 164, 179, 180, 188].

С учетом растущей полипрагмазии и увеличения случаев лекарственных поражений печени важно уделять внимание не только разработке новых противовоспалительных средств, но и изучению их воздействия на органы пищеварительного тракта. Это позволит лучше понимать механизмы побочных эффектов и разрабатывать стратегии для их минимизации [9, 52, 95, 220, 234]. С начала XXI века наблюдается рост зарегистрированных случаев медикаментозного поражения печени. Учитывая, что печень играет ключевую роль в метаболизме лекарств, принимаемых перорально, и подвергается значительному воздействию при «эффекте первого прохождения», она особенно уязвима к повреждающему действию препаратов.

Статистические данные свидетельствуют о распространенности лекарственно-индуцированных поражений печени, которые приводят к смертельному исходу в 5-12% случаев [129, 134]. Повреждения печени, вызванные токсическим действием лекарственных средств, часто наблюдаются при длительном применении высоких доз таких препаратов, как парацетамол, фторотан, амиодарон, изониазид, тетрациклин, вальпроат натрия, нитрофурантоин. Лекарственные поражения печени составляют примерно 10% всех побочных реакций на лекарства. Распространенность комбинированной фармакотерапии при лечении сопутствующих заболеваний оказывает существенное влияние на печень, играющую ключевую роль в метаболизме лекарственных средств.

Для удовлетворения потребностей в эффективном и безопасном обезболивании и противовоспалительном лечении требуется активная разработка и изучение действия новых лекарственных препаратов с благоприятным соотношением «польза/ риск».

На протяжении всей истории развития органической химии именно гетероциклы неизменно находятся в фокусе внимания и научных интересов

ученых по причине широкого спектра биологической активности их производных и благодаря особенностям их практического применения в фармацевтической, нефтехимической промышленности, в биологии, медицине, сельском хозяйстве и в других областях для производства лекарственных препаратов, красителей, средств агрохимии, поверхностно-активных веществ, ионообменных смол, селективных сорбентов и экстрагентов [46].

К окончанию 20-го столетия из 1500 наиболее часто применяемых лекарственных средств различных фармакологических групп более 10% проходилось на долю соединений, имеющих в своей структуре пиридиновое и пиперидиновое кольцо. Исследования последних десятилетий как в России, так и за рубежом активно изучают синтез и биологическую активность N,S-содержащих гетероциклических соединений. Альфа-Цианотиоацетамид (CAS 7357-70-2) является перспективным реагентом для создания структурных аналогов, проявляющих широкий спектр биологической активности. Среди таких производных обнаружены вещества с антифибринолитической, фунгицидной, антигельминтной, бактерицидной, противотуберкулезной, антигипертензивной и цитостатической активностью, при этом они характеризуются низкой острой токсичностью. Доступность и низкая цена исходных материалов для синтеза делают конечные продукты экономически выгодными. Простота многокомпонентных реакций, не требующих специального оборудования, способствует высокой рентабельности и, скорее всего, минимизирует негативное воздействие на окружающую среду при производстве [189, 213, 224].

Производные цианотиоацетамида привлекают значительное внимание исследователей в области химии, биологии, фармацевтики и медицины. Доступность и полифункциональность цианотиоацетамида, обладающего несколькими нуклеофильными и электрофильными центрами, делают его ценным реагентом. Широкий спектр серо- и азотсодержащих гетероциклов, часто являющихся структурными компонентами природных биологически активных соединений, легко получают путем конденсации и циклизации с различными

реагентами. Полученные производные демонстрируют множество интересных биологических свойств [239, 248, 252, 273].

Одним из перспективных направлений подобного рода исследований может служить комплексное изучение фармакологических свойств новых тиенопиридинов, производных цианотиоацетамида. Последние, по данным различных исследований, обладают высокой биологической эффективностью в сочетании с их малой токсичностью, вследствие этого их широко используют для молекулярного конструирования биологически активных соединений. Отдельные производные цианотиоацетамида проявляют высокую активность против вирусов, в частности клещевого энцефалита и флавивирусов. У некоторых наблюдается умеренная анти-ВИЧ активность. Некоторые соединения также обладают выраженными противовоспалительными и аналептическими свойствами [239, 248, 252, 273].

За последнее десятилетие проведен анализ 3500 структурных формул оригинальных производных Альфа-цианотиоацетамида, синтезированных в НИЛ «ХимЭкс» ЛГУ им. В. Даля. Для анализа использовались методы виртуального биоскрининга и предикторного анализа. Это направление считается перспективным для поиска новых эффективных анальгетиков с противовоспалительными свойствами.

И предпросылками к проведенной работе явились результаты научных экспериментальных фармакологических исследований последних 10 лет [11, 61, 66, 70, 73, 102, 115, 121-124, 255, 258, 290, 293]. Более того, единичные публикации в зарубежной литературе подтвержают наличие у тиенопиридинов и 1,4-дигидропиридинов болеутоляющих свойств [191, 198, 206, 245, 246, 294]. Производные Альфа-цианотиоацетамида рассматриваются как перспективные кандидаты в разработке эффективных и безопасных антиноцицептивных препаратов, обладающих также жаропонижающим и противовоспалительным (антиэкссудативным) действием.

Сущность вышеизложенного сводится к насущной необходимости детального исследования анальгетических, антипиретических и

противовоспалительных свойств новых конденсированных производных тиенопиридинов и 1,4-дигидропиридинов с оценкой их острой и хронической токсичности.

Степень разработанности темы исследования

Сегодня актуален поиск новых химических соединений с разнообразными структурами с целью их практического применения в различных областях науки и техники, что позволит сделать возможной более эффективную терапию с высоким профилем безопасности в отношении купирования таких синдромов, как болевой, лихорадочный, воспалительный при различных острых и хронических заболеваниях [10, 32, 38, 53, 64, 67, 181, 225, 235, 261, 263, 280, 287, 291]. В последние годы особую актуальность в терапии боли приобретает мультимодальный подход к анальгезии [268, 249]. Рассматриваются возможности воздействия на различные биологические мишени, в результате чего имеет место синергизм различных механизмов действия и фармакодинамических эффектов. Учеными ведется активный поиск перспективных молекул на основе новых фармакофоров для создания современных высокоэффективных анальгетиков.

В последнее десятилетие в фармацевтической индустрии особую актуальность приобретает полифармакологический подход к разработке лекарств. Вместо традиционного подхода «одно лекарство - одна мишень - одна болезнь» разрабатываются препараты, влияющие на несколько белковых мишеней или биохимических путей сразу [237, 250, 275]. Полифармакологический подход часто предполагает создание гибридных или мультимодальных соединений, состоящих из нескольких фармакофорных фрагментов, соединённых гибким линкером. Это позволяет молекуле воздействовать на несколько белковых мишеней одновременно, потенциально усиливая терапевтический эффект. Таким образом, гибридные биоактивные молекулы дают возможность проводить комбинированную терапию сложных, многофакторных заболеваний с помощью одного препарата.

Публикаций, посвященных изучению анальгетической,

противовоспалительной и жаропонижающей активности, а также влиянию на

желудочно-кишечный тракт (в частности, слизистую оболочку желудка), печень, почки и систему кроветворения новых биологически активных производных тиено[2,3-Ь]пиридина и 1,4-дигидропиридина из ряда дериватов Альфа-цианотиоацетамида, пока недостаточно.

Цель исследования: поиск и исследование инновационных многоцелевых эффективных и безопасных фармакологических средств с анальгетической, жаропонижающей и противовоспалительной активностью в ряду новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов.

Задачи исследования:

1. Определить наиболее ожидаемые биологические мишени для новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов по предикторному анализу. По результатам исследований т silico спрогнозировать возможные фармакокинетические свойства, оценить показатели канцерогенности, тератогенности, мутагенности.

2. Изучить в классических фармакологических тестах обезболивающий эффект новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов, таких как: тесты орофасциальной тригеминальной боли, тепловой иммерсии хвоста, горячей пластины, а также в остром формалиновом тесте.

3. Изучить жаропонижающую активность оригинальных производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов с помощью моделирования гипертермической реакции у крыс, при введении взвеси пекарских дрожжей.

4. Оценить противовоспалительную активность новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов у животных на модели острого декстранового отека лапы крысы.

5. Определить острую пероральную токсичность отдельных образцов-лидеров по болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительным

свойствам производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов.

6. Оценить влияние отдельных производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов на показатели крови крыс в процессе исследования гематотоксичности препаратов.

7. Изучить влияние отдельных производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов на морфофункциональное состояние почек в процессе исследования их нефротоксичности.

8. Исследовать в хроническом эксперименте влияние отдельных производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов на структуру и функционирование печени.

9. Оценить влияние отдельных производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов на морфологическое состояние слизистой оболочки желудка в процессе изучения гастротоксичности.

10. Предложить прямой скалярный критерий анальгетической активности новых биологически активных веществ в процессе их доклинических исследований и определить данный критерий оценки анальгетической активности для новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов.

Научная новизна исследования В рамках концепции создания мультитаргетных лекарственных средств, влияющих на несколько биологических мишеней, связанных с анальгетической, жаропонижающей и противовоспалительной активностью, были изучены в опытах т silico ряд новых гетероциклических дериватов Альфа-цианотиоацетамида, синтезированных в НИЛ «ХимЭкс» под руководством д.хим.н, проф. С.Г. Кривоколыско.

Оригинальные исследования на животных выявили новые органические соединения, производные тиено[2,3-Ь]хинолина и 1,4-дигидропиридина, являющиеся дериватами альфа-цианотиоацетамида, которые обладают выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью.

Впервые, благодаря различным фармакологическим, биохимическим, морфометрическим, гистологическим методам было установлено, что исследуемые новые производные конденсированных тиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов из ряда дериватов альфа-цианотиоацетамида с шифрами AZ-023 ([3-ammo-4-(5-methyl-2-furyl)-5,6,7,8-tetrahydrotЫeno[2,3-¿]17шnolme-2-yl](phenyl)methanone), AZ-331 (5-cyano-4-(2-furyl)-Aг-(2-methoxyphenyl)-6- {[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]thio}-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carЬoxamide) и AZ-383 ([3-ammo-4-(5-methyl-2-furyl)-5,6,7,8-tetrahydrotЫeno[2,3-¿]17шnolme-2-yl](phenyl)methanone), оказывают выраженное анальгетическое действие, превышающее таковое у эталонного препарата метамизола натрия в 13-16 раз, 10,1- 9,8 раза и 7,8-8,4 раза соответственно в различные сроки наблюдения за течением моделируемого острого болевого синдрома.

Среди десяти новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов с потенциальной анальгетической активностью, проверенных на модели декстранового отека лапы у крысы, четыре соединения проявили наиболее выраженный противовоспалительный эффект при дозе 5 мг/кг. Это соединения под лабораторными шифрами: AZ-023 ([3-амино-4-(5-метил-2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-Ь]хинолин-2-ил](фенил)метанон); AZ-331 (5-циано-4-(2-фурил)-Ы-(2-метоксифенил)-6-{[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]тио}-2-метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид), AZ-420 (5-циано-4-(2-фурил)-Ы-(2-метоксифенил)-6-({2-[(3-метоксифенил)амино]-2-оксоэтил}тио)-2-метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид) и AZ-383 ([3-амино-4-(5-метил-2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-Ь]хинолин-2-ил](фенил)метанон). В

сравнении с нимесулидом и ацетилсалициловой кислотой изученные соединения показали в 2,5 и 2,2 раза соответственно более высокую антиэкссудативную активность. AZ-169, AZ-729, AZ-213, являясь производными 1,4-дигидропиридина, продемонстрировали эффективность, аналогичную ацетилсалициловой кислоте. Исследования антипиретической активности десяти новых производных цианотиоацетамида показали, что наиболее выраженными жаропонижающими свойствами, сохраняющимися даже спустя 8 часов после

индукции лихорадки, обладают производное тиенопиридина AZ-023 и производные дигидропиридина AZ-420 и AZ-383. У крыс в этих экспериментальных группах температура тела вернулась к уровню интактной группы. В то же время эффективность препарата сравнения к этому моменту значительно снизилась.

Впервые в опытах in vivo при моделировании формалинового отека околоушной слюнной железы установлены выраженные противовоспалительные свойства образцов-лидеров, подтвержденные морфологическими и иммуногистохимическими методами исследования с применением антител циклооксигеназы-2. Эффект исследованных соединений превосходил противовоспалительный эффект у индометацина. Сопоставление уровней экспрессии циклооксигеназы-2 показало, что она отличается в разных клетках и несколько преобладает в моноцитарно-макрофагальных элементах инфильтратов. Терапия индометацином привела к снижению ее уровня только в макрофагах. В лимфоцитах экспрессия снизилась до ее полного отсутствия при фармакотерапии соединением AZ-383. Введение производного 1,4-дигидропиридина AZ-420 по иммуногистохимическим данным оказалось наиболее эффективным, снизив экспрессию циклооксигеназы-2 до средней в макрофагах и приблизив ее к отрицательной в лимфоцитах.

Проведенные дебютно морфологические исследования хронической гепато-, нефро- и ульцерогенности четырех новых анальгетиков (AZ-023, AZ-331, AZ-420 и AZ-383) не выявили патологических изменений в структуре паренхимы печени, почек и слизистой оболочке желудка.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бибик Игорь Валерьевич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 6-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на её основе, обладающие анальгетической активностью : патент № 2648445 Рос. Федерация : МПК A61K 31/472 (2006.01), A61K 47/12 (2006.01), A61K 47/32 (2006.01), A61K 47/38 (2006.01), A61P 29/00 (2006.01) / С.А. Астафьева, А.А. Бурлуцкая, Г.П. Вдовина [и др.] ; патентообладатели: С.А. Астафьева, Г.П. Вдовина, А.А. Горбунов [и др.]. - № 2016143500 ; заявл. 03.11.2016 ; опубл. 26.03.2018, Бюл. № 9.

2. Абузарова, Г.Р. Боль в онкологии: грани проблемы / Г.Р. Абузарова // Медицинский совет. - 2018. - № 10. - С. 97-100.

3. Агаянц, И.М. Азы статистики в мире химии: обработка экспериментальных данных : учеб. пособие / И.М. Агаянц. - Санкт-Петербург : НОТ, 2015. - 618 с. - ISBN 978-5-91703-044-9.

4. Аденозиновый рецептор A2A как лекарственная мишень для терапии сепсиса / К.В. Сивак, А.В. Васин, В.В. Егоров [и др.] // Молекулярная биология. -2016. - Т. 50, № 2. - С. 231-245.

5. Анальгетическое действие производного гексаазаизовюрцитана на моделях соматической боли, вызванной активизацией TRPA1- и TRPV1-ионных каналов / С.Г. Крылова, К.А. Лопатина, Е.П. Зуева [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2020. - Т. 19, № 4. - С. 110-118.

6. Андрющенко, В.П. Акупан®: принципиально новый подход к купированию острого болевого синдрома : обзор литературы / В.П. Андрющенко, В.А. Маглеваный, В.В. Куновский // Медицина неотложных состояний. - 2013. -№ 2 (49). - С. 9-12.

7. Антиноцицептивные свойства новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов в эксперименте / И.В. Бибик, Е.Ю. Бибик, К.А. Фролов [и др.] // Бюллетень медицинской науки. - 2023. - № 1 (29). - С. 5-15.

8. Антиэкссудативная активность новых производных 1,4-дигидропиридинов / Е.Ю. Бибик, А.А. Самокиш, Ю.С. Венидиктова [и др.] // Врач скорой помощи. - 2023. - № 4 (220). - С. 8-10.

9. Баринов, А.Н. Комплексное лечение боли / А.Н. Баринов // Русский медицинский журнал. - 2007. - Т. 15, № 4. - С. 215-219.

10. Безопасность селективных нестероидных противовоспалительных препаратов: анализ данных последних лет / Н.А. Шостак, А.А. Клименко, Н.А. Демидова, Д.А. Аничков // Клиницист. - 2020. - Т. 14, № 1-2. - С. 91-99.

11. Бибик, И.В. Анальгетическая активность новых дериватов 1,4-дигидропиридина и 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридина в формалиновом тесте / И.В. Бибик // Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье : материалы XXVI междунар. медико-биол. конф. молодых исследователей, Санкт-Петербург, 22 апр. 2023 г. / С.-Петерб. гос. ун-т ; гл. ред. А.М. Сарана. - Санкт-Петербург, 2023. - Т. XXVI. - С. 647-648.

12. Бибик, И.В. Антиноцицептивные свойства новых дериватов 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов / И.В. Бибик, Я.Д. Дубинкина, С.Г. Кривоколыско // Сборник тезисов 84-й межрегиональной научно-практической конференции с международным. участием студенческого научного общества им. профессора Н.П. Пятницкого, Краснодар, 26-27 апр. 2023 г. / Кубанский гос. ун-т. ; под ред. С.Н. Алексеенко, А.Н. Редько, С.Е. Байбакова.

- Краснодар, 2023. - С. 1127-1129.

13. Бибик, И.В. Болеутоляющая активность новых конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов / И.В. Бибик // EurasiaScience : сборник статей LIII междунар. науч.-практ. конф., Москва, 15 мая 2023 г. / НИЦ «Актуальность.РФ».

- Москва, 2023. - С. 31-32.

14. Бибик, И.В. Изучение острой пероральной токсичности новых производных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридина и 1,4-дигидропиридина / И.В. Бибик, Е.Ю. Бибик, С.Г. Кривоколыско // Молодежная наука и современность : материалы 88 междунар. науч. конф. студентов и молодых ученых, Курск, 20-21

апр. 2023 г. : в 4 т. / Курский гос. мед. ун-т ; ред. кол.: В.А. Лазаренко, В.А. Липатов, И.И. Шляпцев. - Курск, 2023. - Т. 2. - С. 5-7.

15. Бибик, И.В. Использование новых серосодержащих производных ди- и тетрагидропиридинов в формалиновом тесте при оценке соматической боли / И.В. Бибик, Н.В. Шипилова, Б.С. Кривоколыско // Химия: достижения и перспективы : сборник науч. статей по материалам VII всерос. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых, посвящ. памяти д.х.н. В.В. Лукова, Ростов-на-Дону, 19-21 мая 2022 г. / Южный федер. ун-т ; под ред. С.И. Левченкова. - Ростов-на-Дону, 2022. -С. 725-727.

16. Бибик, И.В. Исследование новых производные конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов как потенциальных средств с болеутоляющей активностью в тесте орофациальной тригеминальной боли / И.В. Бибик, М.И. Кулиев, С.Г. Кривоколыско // Материалы 71-й Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов с международным участием, Махачкала, 2 июня 2023 г. / Дагестанский гос. мед. ун-т, Науч.-образоват. мед. кластер Северокавказского федер. округа - «Северокавказский», Совет молодых ученых и специалистов ; под общ. ред. М.Н. Меджидова. - Махачкала, 2023. - С. 449-451.

17. Бибик, И.В. Исследование хронической гепатотоксичности новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов с анальгетической активностью / И.В. Бибик // Международный научно-исследовательский журнал. - 2023. - № 8 (134).

18. Бибик, И.В. Новые высокоэффективные анальгетики в ряду дериватов 1,4-дигидропиридина и 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридина / И.В. Бибик // XVIII Международная (XXVII всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых, Москва, 16 марта 2023 г. : сборник тезисов / Рос. нац. исслед. мед. ун-т им. Н.И. Пирогова, Студенческое науч. о-во ; ред. кол.: О.А. Абдуллаев [и др.]. - Москва, 2023. - С. 127-128.

19. Бибик, И.В. Новые производные 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов как перспективные анальгетики в стоматологической практике

/ И.В. Бибик, С.Г. Кривоколыско, Е.Ю. Бибик // Актуальные тенденции современной стоматологии : сборник материалов науч.-практ. конф., Уфа, 30-31 марта 2023 г. / Башкирский гос. мед. ун-т ; науч. ред. В.Н. Павлов. - Уфа, 2023. -С. 60-65.

20. Бибик, И.В. Новые производные тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов как перспективные противовоспалительные и болеутоляющие средства / И.В. Бибик // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Актуальные вопросы разработки и исследования новых лекарственных средств : сборник трудов 8-й междунар. науч.-метод. конф. «Фармобразование - 2022», Воронеж, 31 марта - 2 апр. 2022 г. / Воронежский гос. ун-т ; под ред. А.С. Беленовой, А.А. Гудковой. - Воронеж, 2022. - С. 37-41.

21. Бибик, И.В. Оригинальные производные 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов как потенциальные болеутоляющие средства / И.В. Бибик, М.И. Кулиев, С.Г. Кривоколыско // Актуальные вопросы современной медицины и фармации : 75-я юбилейная междунар. науч.-практ. конф. студентов и молодых учёных, Витебск, 21 апр. 2023 г. / Витебский гос. ордена Дружбы народов мед. ун-т ; ред. кол.: А.Н. Чуканов [и др.]. - Витебск, 2023. - С.953-957.

22. Бибик, И.В. Особенности противовоспалительной активности новых производных конденсированных 1,4-дигидропиридинов и 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов в эксперименте / И.В. Бибик // Актуальные проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики : материалы III междунар. науч.-практ. конф., Кемерово, 26 мая 2023 г. / Кемеровский гос. мед. ун-т ; ред. кол.: Т.В. Пьянзова, В.В. Большаков Е.М. Мальцева [и др.]. - Кемерово, 2023. - С. 176-179.

23. Бибик, И.В. Оценка антипиретической активности новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов / И.В. Бибик // Международный научно-исследовательский журнал. - 2023. - № 6 (132).

24. Бибик, И.В. Тетрагидропиридоны и гексагидрохинолины как перспективные НПВС / И.В. Бибик, С.Г. Кривоколыско // Морфологический альманах имени В.Г. Ковешникова. - 2022. - Т. 20, № 1. - С. 19-23.

25. Биккинина, Г.М. Нежелательные лекарственные реакции нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.М. Биккинина, А.Р. Сафуанов // Молодой ученый. - 2015. - № 7 (87). - С. 269-272.

26. Болеутоляющая активность новых дериватов 3-аминотиено[2,3-Ь] пиридинов / И.В. Бибик, Е.Ю. Бибик, В.В. Доценко [и др.] // Advances in Science and Technology : сборник статей XLIX междунар. науч.-практ. конф., Москва, 15 дек. 2022 г. / НИЦ «Актуальность.РФ». - Москва, 2022. - С. 32-34.

27. Болеутоляющие и противоотечные свойства новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов / И.В. Бибик, К.А. Фролов, В.В. Доценко [и др.] // Естественнонаучные основы медико-биологических знаний : сборник докладов IV всерос. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 80-летию РязГМУ, Рязань, 19-20 апр. 2023 г. / Рязанский гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова ; ред. кол.: Т.Г. Авачева, А.В. Ельцов, А.А. Кривушин. - Рязань, 2023. - С. 35-37.

28. Валиахметова, К.Р. Лихорадка как типовой патологический процесс / К.Р. Валиахметова // Международный студенческий научный вестник. - 2018. - № 4-2. - С. 208-210.

29. Виртуальный биоскрининг новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов как потенциальных средств с болеутоляющей активностью / И.В. Бибик, К.А. Фролов, В.В. Доценко, С.Г. Кривоколыско // Актуальные вопросы медицинской науки : сборник 77 всерос. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 100-летию со дня рожд. проф. Н.П. Пампутиса, Ярославль, 24-28 апр. 2023 г. / Ярославский гос. мед. ун-т ; гл. ред. И.Н. Староверов. - Ярославль, 2023. - С. 334335.

30. Влияние неопиоидного анальгетика «Аспирин» на ГАМК-обусловленную сетевую активность нейронов гиппокампа новорождённых крысят / И.В. Черетаев, Д.Р. Хусаинов, А.В. Яковлев [и др.] // XII Международная крымская конференция «Космос и биосфера», посвящ. 100-летию Крымского федер. ун-та им. В.И. Вернадского, 120-летию А.Л. Чижевского, 100-летию В.А.

Троицкой и 130-летию П.М. Нагорского, Алушта, Крым, Россия, 2-6 окт. 2017 г. : тезисы докладов / Крымский федер. ун-т им. В.И. Вернадского [и др.]. -Симферополь, 2017. - С. 205-209.

31. Волчек, А.В. К-ацетил-Ь-пролин - противовоспалительное и болеутоляющее средство нового класса / А.В. Волчек, Б.В. Дубовик, З.И. Куваева // Свободные радикалы в химии жизни : тезисы докладов III междунар. конф., Минск, 10-11 окт. 2019 г. / Белорусский гос. ун-т ; отв. ред. О.И. Шадыро. -Минск, 2019. - С. 49-50.

32. Воробьева, О.В. Безопасность и эффективность мелоксикама при лечении ноцицептивных болевых синдромов / О.В. Воробьева // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - № 47. - С. 54-58.

33. Голубев, В.Л. Боль - междисциплинарная проблема / В.Л. Голубев // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, спец. вып.: Болевой синдром. - С. 3-6.

34. Гузеватых, Л.С. Поиск новых средств фармакологической регуляции болевой чувствительности среди фрагментов атипичных опиоидных пептидов : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени д-ра биол. наук / Л.С. Гузеватых. -Москва, 2009. - 297 с.

35. Гусев, Е.Ю. Эволюция воспаления / Е.Ю. Гусев, В.А. Черешнев // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 5-13.

36. Давыдов, О.С. Болевые синдромы: в поисках эффективных средств фармакотерапии / О.С. Давыдов // Российский журнал боли. - 2017. - № 3-4 (54). - С. 82-88.

37. Давыдов, О.С. Периферические и центральные механизмы перехода острой боли в хроническую и возможная роль ингибирования циклооксигеназы 2 в предотвращении хронизации болевого синдрома / О.С. Давыдов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2016. - Т. 8, № 2. - С. 10-16.

38. Данилов, А.Б. Боль: патогенез и лечение / А.Б. Данилов // Российский журнал боли. - 2010. - № 2 (27). - С. 35-39.

39. Делягин, В.И. Патогенез лихорадки и патогенетически обоснованный выбор антипиретических средств / В.И. Делягин // Врач. - 2016. - № 12. - С. 6771.

40. Демченко, А.А. Фармацевтический рынок Российской Федерации: особенности и тенденции развития / А.А. Демченко // Open innovation : сборник статей междунар. науч.-практ. конф., Пенза, 23 окт. 2017 г. : в 2 ч. / Междунар. центр науч. сотрудничества «Наука и просвещение» ; отв. ред. Ю.Г. Гуляев. -Пенза, 2017. - Ч. 2. - С. 126-128.

41. Дядык, А.И. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов / А.И. Дядык, Т.Е. Куглер // ConsiliumMedicum. - 2017. - Т. 19, № 12. - С. 94-99.

42. Дяченко, В.Д. Цианотиоацетамид - полифункциональный реагент с большими синтетическими возможностями / В.Д. Дяченко, И.В. Дяченко, В.Г. Ненайденко // Успехи химии. - 2018. - Т. 87, № 1. - С. 1-27.

43. Ерофеева, С.Б. Вибуркол - препарат выбора для лечения острых инфекционно-воспалительных состояний в педиатрической практике / С.Б. Ерофеева // Фарматека. - 2016. - № 11. - С. 51-54.

44. Жалбагаева, К.А. Разработка состава для препарата с противомикробным и болеутоляющим действием для местного применения в стоматологии / К.А. Жалбагаева, А.Б. Куатбекова, А.Т. Баймуратова // Студент года - 2022 : сборник статей II междунар. учебно-исслед. конкурса, Петрозаводск, 12 дек. 2022 г. : в 3-х ч. / МЦНП «Новая наука» ; под общ. ред. И.И. Ивановской, М.В. Посновой. - Петрозаводск, 2022. - Ч. 1. - С. 280-288.

45. Жерносек, В.Ф. Эффективная и безопасная терапия лихорадочного синдрома у детей комбинированным лекарственным препаратом «Ибуклин» / В.Ф. Жерносек // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. -2016. - № 2 (20). - С. 70-77.

46. Живолупов, С.А. Болевые синдромы в клинической практике врача-невролога: патофизиология и принципы фармакотерапии / С.А. Живолупов, И.Н.

Самарцев, Е.В. Яковлев // Клиническая фармакология и терапия. - 2017. - № 26 (5). - С. 10-18.

47. Журавлева, М.В. Рациональное применение НПВС - баланс эффективности и безопасности : обзор литературы / М.В. Журавлева, В.Г. Кукес, А.Б. Прокофьев [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 6, ч. 4. - С. 687-696.

48. Зарубина, И.В. Анальгетическое действие тропалгина при термической боли у крыс с различным болевым порогом / И.В. Зарубина, О.В. Федорова, П.Д. Шабанов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2015. - Т. 78, № 8. - С. 7-9.

49. Захаренко, А.Г. Применение внутривенного парацетамола в фармакотерапии послеоперационного болевого синдрома / А.Г. Захаренко, В.В. Гончарук // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2016. -№ 5-6 (23). - С. 47-55.

50. Захарова, Е.В. Лекарственно-индуцированное острое повреждение почек / Е.В. Захарова, О.Д. Остроумова, М.В. Клепикова // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2021. - Т. 9, № 3. - С. 117-127.

51. Звартау, Э.Э. Болеутоляющие средства : учеб. пособие для студентов III, V и VI курсов лечебных факультетов и факультетов спортивной. медицины / Э.Э. Звартау, В.А. Волчков, А.Н. Кубынин ; С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова. - Санкт-Петербург : Изд-во СПбГМУ, 2007. - 42 с.

52. Зенкова, Е.А. Доклиническое исследование соединения г-104 -ненаркотического анальгетика на основе производных изохинолина и гексановой кислоты : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : специальность 14.04.01 «Технология получения лекарств» : диссертация на соискание ученой степени канд. фармац. наук / Е.А. Зенкова. - Волгоград, 2017. -144 с.

53. Зинченко, А.И. Аденозин как потенциальная мишень для биотерапии рака / А.И. Зинченко // Весщ Нацыянальнай акадэми навук Беларусь Сер. бiялагiчных навук. - 2016. - № 4. - С. 118-128.

54. Зотов, П.Б. Системная фармакотерапия хронического болевого синдрома при распространённом раке у больных пожилого возраста / П.Б. Зотов // Научный форум. Сибирь. - 2016. - Т. 2, № 2. - С. 56-62.

55. Изменение структурно-функциональной организации слизистой оболочки желудка под влиянием нестероидных противовоспалительных средств : обзор литературы / Е.Ю. Бибик, А.В. Мязина, С.Н. Федченко [и др.] // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2022. - Т. 20, № 1. - С. 112120.

56. Изучение адаптогенной активности производных тетрагидропиридо[2,1-Ь][1,3,5]тиадиазина / Е.Ю. Бибик, И.А. Некраса, А.В. Деменко [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - Т. 18, № 3. - С. 21-28.

57. Изучение антипиретической активности тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных А-цианотиоцетамида / И.В. Бибик, Е.Ю. Бибик, А.В. Деменко [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2019. - № 4 (64). - С. 51-55.

58. Изучение болеутоляющих свойств новых конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь] пиридинов в тесте тепловой иммерсии хвоста / В.Д. Висягина, И.В. Бибик, С.Г. Кривоколыско [и др.] // Young People and Science: Results and Perspectives : сборник материалов всерос. науч.-практ. конф. студентов и молодых учёных с междунар. участием, Саратов, 30 нояб. 2022 г. / Саратовский гос. мед. ун-т им. В.И. Разумовского, О-во молодых учёных и студентов СГМУ им. В.И. Разумовского, Науч.-образоват. кластер «Нижневолжский» ; ред. кол.: Н.А. Наволокин [и др.]. - Саратов, 2022. - С. 72-73.

59. Изучение механизма действия нового анальгетика производного гексаазаизовюрцитана: эффекты медиаторов воспаления / К.А. Лопатина, С.Г. Крылова, Е.П. Зуева [и др.] // Российский журнал боли. - 2018. - № 4 (58). - С. 6872.

60. Изучение параметров фармакокинетики препарата морфин гидрохлорид, таблетки пролонгированного действия у онкологических пациентов

с хроническим болевым синдромом сильной интенсивности / Е.А. Ежова, И.Г. Котельникова, А.В. Тетенева [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - Т. 9, № 2. - С. 119-123.

61. Изучение ульцерогенности новых производных 1,4-дигидротиопиридинов / А.В. Мязина, Е.Ю. Бибик, С.Н. Федченко [и др.] // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2022. - Т. 31, прил. 1. - С. 71. -(Материалы IV международной научно-практической online-конференции «Инновационные перспективы медицины Донбасса» в рамках VIII Международного научного форума ДНР «Инновационные перспективы Донбасса: инфраструктурное и социально-экономическое развитие», Донецк, 25 мая 2022 г.).

62. Исследование антиноцицептивной активности новой молекулы из класса гексаазаизовюрцитанов / Е.А. Киселева, С.Г. Крылова, Т.Н. Поветьева [и др.] // Биомедицина. - 2023. - Т. 19, № 1. - С. 61-72.

63. Исследование антиноцицептивных свойств новых производных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинаи 1,4-дигидропиридина в тесте тепловой иммерсии хвоста / И.В. Бибик, К.А. Фролов, В.В Доценко [и др.] // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2023. - Т. 7, № 4. - С. 23-34.

64. Исследование болеутоляющих свойств сукцинатсодержащих препаратов / В.В. Яснецов, Е.П. Просвирова, В.Г. Мотин [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, № 4. - С. 11-14.

65. Исследование гематотоксичности новых производных 1,4-дигидротиопиридинов с высокой анальгетической активностью / А.В. Мязина, Д.С. Кривоколыско, Е.Ю. Бибик [и др.] // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2021. - Т. 19, № 2. - С. 25-30.

66. Исследование гематотоксичности новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов с высокой анальгетической активностью / И.В. Бибик, А.А. Панков, К.А. Фролов [и др.] // Вестник Авиценны. - 2023. - Т. 25, № 4. - С. 499-508.

67. Исследование гепатотоксичности новых производных 1,4-дигидротиопиридинов, обладающих анальгетической активностью / А.А. Бущик,

Д.С. Кривоколыско, И.В. Бибик, А.В. Бочев // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины : сборник тезисов LXXXIII науч.-практ. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, 1-28 апр. 2022 г. / Первый С.-Петерб. гос. мед. ун-т им. акад. И.П. Павлова ; отв. ред. Н.А. Гавришева. -Санкт-Петербург, 2022. - С. 290-291.

68. Исследование лекарственной безопасности новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников / А.В. Воронков, С.А. Лужнова, М.А. Самотруева [и др.] // Астраханский медицинский журнал. -2017. - Т. 12, № 1. - С. 36-43.

69. Исследование новых производных 1,4-дигидропиридинов как потенциальных средств с противовоспалительной активностью: рандомизированное контролируемое исследование / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, Г.А. Батищева [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2022. - Т. 29, № 1. - С. 77-95.

70. Исследование новых производных 1,4-дигидротиопиридинов как потенциальных средств с противовоспалительной активностью / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, А.В. Мязина [и др.] // Актуальные вопросы медицинской науки : сборник тезисов 75-ой всерос. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвящ. 120-летию санитарно-эпидемиол. службы г. Ярославля, Ярославль, 6-10 дек. 2021 г. / Ярославский гос. мед. ун-т. - Ярославль, 2021. - С. 228-230.

71. Исследование противовоспалительных и антиноцицептивных свойств новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов / И.В. Бибик, Е.Ю. Бибик, А.А. Панков [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2023. - Т. 8, № 4. - С. 220-233.

72. Исследование ульцерогенных свойств новых производных 1,4-дигидротиопиридина / А.В. Мязина, Е.Ю. Бибик, С.Н. Федченко [и др.] // Актуальные проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики : материалы II междунар. науч.-практ. конф., Кемерово, 20 мая 2022 г. /

Кемеровский гос. мед. ун-т ; отв. ред.: В.В Большаков, Е.М. Мальцева. -Кемерово, 2022. - С. 431-435.

73. Каминская, И.А. Административно-организационные аспекты функционирования системы доступности наркотических и психотропных лекарственных препаратов для нуждающихся в них больных / И.А. Каминская, И.Н. Тюренков // Фармация и фармакология. - 2016. - Т. 4, № 6. - С. 72-83.

74. Каприн, А.Д. Фармакотерапия онкологической боли в России. Реальность и перспектива / А.Д. Каприн, Г.Р. Абузарова // Паллиативная медицина в здравоохранении Российской Федерации и стран СНГ : материалы междунар. мед. конгресса, Москва, 17-18 июня 2014 г. / Рос. ассоциация паллиативной медицины, Московский гос. медико-стоматол. ун-т им. А.И. Евдокимова. - Москва, 2014.

75. Каратеев, А.Е. Боль и воспаление. Часть 1. Патогенетические аспекты / А.Е. Каратеев, Д.Е. Каратеев, О.С. Давыдов // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Т. 54, № 6. - С. 693-704.

76. Каратеев, А.Е. Поражение тонкой кишки, ассоциированное с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / А.Е. Каратеев, Е.В. Мороз, Е.В. Крюков // Альманах клинической медицины. - 2019. - Т. 47, № 6. - С. 559567.

77. Кардиоренальный синдром у больных ревматоидным артритом / З.Ю. Мутовина, А.И. Загребнева, Е.А. Галушко, А.В. Гордеев // Современная ревматология. - 2019. - Т. 13, № 3. - С. 82-86.

78. Кетова, Г.Г. Нестероидные противовоспалительные препараты в терапевтической практике: в фокусе нимесулид / Г.Г. Кетова, В.О. Барышева // Медицинский совет. - 2018. - № 18. - С. 56-60.

79. Колесников, Ю.А. Перспективы использования комбинации локально вводимых нестероидных противовоспалительных средств и опиоидов в лечении боли периферического генеза / Ю.А. Колесников // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2019. - Т. 16, № 3. - С. 41-47.

80. Коровина, Н.А. Лихорадка. Многообразие причин и сложность решения / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Е.М. Овсянникова // Медицинский совет. - 2013. - № 2-3. - С. 82-90.

81. Костина, И.Н. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) разной химической структуры для лечения послеоперационной боли: рандомизированное проспективное клиническое исследование / И.Н. Костина, М.Ю. Огнев // Проблемы стоматологии. - 2017. - Т. 13, № 2. - С. 45-48.

82. Куракин, Г.Ф. Компьютерное моделирование взаимодействия флавоноидов с аденозиновыми рецепторами / Г.Ф. Куракин, Н.П. Лопина, Г.Е. Бордина // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -2019. - Т. 22, № 1. - С. 42-47.

83. Кутаев, Е.М. Исследование анальгетической активности водно-спиртовых извлечений некоторых представителей семейства грушанковые на модели «уксусных корчей» у крыс / Е.М. Кутаев, С.С. Ломбоева, Ч.Б. Кушеев // Вестник Алтайского государственного аграрного университета. - 2015. - № 2 (124). - С. 82-86.

84. Лекарственные гепатопатии / Ш.М. Полухова, Э.М. Мусаева, Г.А. Гусейнова [и др.] // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2018. - Т. 17, № 4. - С. 29-36.

85. Леонова, Л.Е. Комплексное лечение воспалительных заболеваний пульпы и периодонта с применением препарата аркоксия / Л.Е. Леонова, Р.Г. Першина, Г.А. Павлова // Онкология - XXI век : материалы XXI междунар. науч. конф. по онкологии «Онкология - XXI век», VII Итало-российской науч. конф. по онкологии и эндокринной хирургии, XXI междунар. науч. конф. «Здоровье нации - XXI век», Тбилиси, Грузия, 6-12 мая 2017 г. / Пермский гос. мед. ун-т им. акад. Е.А. Вагнера [и др.] ; гл. ред.: О.А. Орлов, И.П. Корюкина. -Пермь, 2017. - С. 140-145.

86. Лесная, О.А. Нестероидные противовоспалительные препараты: более 30 лет на пике актуальности / О.А. Лесная // Трудный пациент. - 2018. - Т. 16, № 11. - С. 45-49.

87. Лечение вариативного болевого синдрома при лучевой терапии костных метастазов рака молочной железы / Р.Р. Сарманаева, Г.Р. Абузарова, Н.В. Бычкова, Г.С. Алексеева // Медицинский совет. - 2019. - № 19. - С. 165-168.

88. Липатова, Т.Е. Современная стратегия диагностики и лечения НПВС-индуцированной энтеропатии у пожилых пациентов / Т.Е. Липатова, Н.Г. Дудаева // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2015. - Т. 11, № 1. - С. 52-56.

89. Литвицкий, П.Ф. Нарушения теплового баланса организма. Лихорадка / П.Ф. Литвицкий // Вопросы современной педиатрии. - 2009. - Т. 8, № 6. - С. 5563.

90. Королева, И.А. Декскетопрофен - дополнительная возможность контроля хронического болевого синдрома при злокачественных новообразованиях / И.А. Королева // Медицинский совет. - 2019. - № 10. - С. 172178.

91. Локтионова, Н.Н. Применение математических методов исследования в медицине / Н.Н. Локтионова, К.А. Фильчакова // Инновационная наука. - 2015. -Т. 1, № 3. - С. 133-134.

92. Максимов, М.Л. Возможности снижения риска желудочно-кишечных осложнений при лечении современными нестероидными противовоспалительными препаратами / М.Л. Максимов // Русский медицинский журнал. - 2016. - Т. 24, № 24. - С. 1643-1649.

93. Мельник, М.Г. Выбор оптимального нестероидного противовоспалительного препарата с позиции кардиолога / М.Г. Мельник // Медицинский алфавит. - 2020. - № 36. - С. 55-60.

94. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия лекарственных средств / Е.В. Армазанцев, И.В. Березовская, О.Л. Верстакова [и др.] // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / Науч. центр экспертизы средств мед. применения

Минздравсоцразвития России ; отв. ред. А.Н. Миронов. - Москва, 2012. - С. 1324.

95. Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Острая пероральная токсичность - метод определения класса острой токсичности : ГОСТ 32644-2014 : утв. и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии № 1214-ст от 24.09.2014 : введен впервые : дата введения 01.06.2015 / разраб. Федер. гос. унитарным предприятием «Всерос. науч.-исслед. центр стандартизации, информации и сертификации сырья, материалов и веществ» (ФГУП «ВНИЦСМВ» [и др.]. -Офиц. изд. - Москва : Стандартинформ, 2019. - IV, 12 с.

96. Механизмы формирования боли и пути преодоления ее неблагоприятного влияния на организм / Ю.С. Полушин, О.С. Насонкин, А.Н. Грицай [и др.] // Руководство по анестезиологии и реаниматологии : для интернов, ординаторов, аспирантов высш. мед. учеб. заведений / под ред. Ю.С. Полушина. -Санкт-Петербург, 2004. - С. 140-167.

97. Минакина, Л.Н. Влияние лигандов аденозиновых рецепторов и гипоксического прекондиционирования на показатели основного обмена мозговой ткани в эксперименте / Л.Н. Минакина, Э.Г. Гольдапель, Л.А. Усов // Журнал неврологи и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2018. - Т. 118, № 7. - С. 54-58.

98. Михайлова, А.С. Анальгетический арсенал клинициста / А.С. Михайлова // Фарматека. - 2018. - № S3. - С. 50-56.

99. Молекулярные маркеры каспаза-зависимого и митохондриального апоптоза: роль в развитии патологии и в процессах клеточного старения / А.С. Дятлова, А.В. Дудков, Н.С. Линькова, В.Х. Хавинсон // Успехи современной биологии. - 2018. - Т. 138, № 2. - С. 126-137.

100. Музыко, Е.А. Роль аденозиновых рецепторов подтипа А2А в воспалении / Е.А. Музыко, В.Н. Перлифова // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2022. - Т. 19, № 2. - С. 5-11.

101. Мязина, А.В. Изучение возможной ульцерогенности новых потенциальных анальгетических средств производных 1,4-дигидротиопиридинов / А.В. Мязина, Д.С. Кривоколыско // Первый шаг в науку : материалы II междунар. науч.-теорет. мед. конф., Донецк, 26 нояб. 2021 г. / Донецкий нац. мед. ун-т им. М. Горького, Совет молодых учёных ; ред. кол.: Г.А. Игнатенко, Т.Л. Ряполова, Д.О. Ластков [и др.]. - Донецк, 2021. - С. 142-143.

102. Мязина, А.В. Структурные изменения желудка после приема НПВС и новых производных 1,4-дигидротиопиридинов / А.В. Мязина // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2022. - Т. 20, № 2. - С. 10-18.

103. Наркевич, А.Н. Методы определения минимально необходимого объема выборки в медицинских исследованиях / А.Н. Наркевич, К.А. Виноградов. // Социальные аспекты здоровья населения. - 2019. - Т. 65, № 6.

104. Нежелательные лекарственные реакции на нестероидные противовоспалительные препараты в педиатрической практике: исследование серии случаев по данным врачебных извещений в Республике Крым за 2010-2018 гг. / А.В. Матвеев, А.Е. Крашенинников, Е.А. Егоров [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2019. - Т. 18, № 3. - С. 160-166.

105. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности применения / Н.Ю. Вельц, Е.О. Журавлева, Т.М. Букатина, Г.В. Кутехова // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2018. - Т. 6, № 1. - С. 1118.

106. Новая лекарственная композиция для лечения болевого синдрома при спазме гладкой мускулатуры : патент № 2497505 Рос. Федерация : МПК А61К 9/22 (2006.01), А61К 31/46 (2006.01), А61К 31/196 (2006.01), А61Р 1/06 (2006.01), А61Р 29/00 (2006.01) / А.Г. Бениашвили, М.А. Морозова, М.Э. Запольский ; патентообладатель М.Э. Запольский. - № 2012147216/15 ; заявл. 07.11.2012 ; опубл. 10.11.2013, Бюл. № 31.

107. Новое средство растительного происхождения «Панкафит» и оценка его противовоспалительной эффективности / Т.В. Корнопольцева, Е.А. Ботоева,

Т.А. Асеева, Ж.Б. Жашинамжилов // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. -Т. 52, № 6. - С. 35-37.

108. Новые возможности реакции Манниха в синтезе N-, S,N- и Se,N-гетероциклов / В.В. Доценко, К.А. Фролов, Е.А. Чигорина [и др.] // Известия академии наук. Сер. Химическая. - 2019. - № 4. - С. 691-707.

109. Новый анальгетик на основе гексаазаизовюрцитана: возможность использования в онкологической практике / К.А. Лопатина, С.Г. Крылова, Е.А. Сафонова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2020. - Т. 19, № 2. - С. 76-81.

110. Новый способ синтеза нитрилов и амидов 4-спироциклопентан- и 4-спироциклогексанникотиновой кислот / И.В. Дяченко, В.Д. Дяченко, П.В. Дороватовский [и др.] // Известия Академии наук. Сер. Химическая. - 2021. - № 5. - С. 949-959.

111. Обезболивающие ректальные суппозитории, содержащие нестероидное противовоспалительное средство в сочетании с трициклическим антидепрессантом и трансмукозным проводником / И.Г. Зырянова, Л.П. Ларионов, Е.В. Шадрина [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52, № 9. - С. 37-41.

112. Олейникова, Т.А. Анализ тенденций развития фармацевтического рынка нестероидных противовоспалительных препаратов в России / Т.А. Олейникова, Д.Н. Пожидаева // Ремедиум. - 2018. - № 5. - С. 14-20.

113. Олюнин, Ю.А. Боль в области позвоночника: причины и тактика лечения / Ю.А. Олюнин // Современная ревматология. - 2018. - Т. 12, № 3. - С. 53-60.

114. Определение комплексного критерия анальгетической активности новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов в эксперименте / И.В. Бибик, М.В. Покровский, Е.Ю. Бибик [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2023. - № 3 (79). - С. 37-44.

115. Определение острой токсичности отдельных производных а-цианотиоацетамида / И.С. Олейник, Е.Ю. Бибик, С.Г. Кривоколыско,

А.В. Стефанов // Международный научно-исследовательский журнал. - 2023. - № 8 (134).

116. Определение потенциальной противовоспалительной активности новых производных 1,4-дигидротиопиридинов / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско,

A.В. Мязина [и др.] // Современные достижения химико-биологических наук в профилактической и клинической медицине : сборник науч. трудов 2-й всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Санкт-Петербург, 2-3 дек. 2021 г. / Северо-Западный гос. мед. ун-т им. И.И. Мечникова ; под ред. А.В. Силина, Л.Б. Гайковой. - Санкт-Петербург, 2021. - С. 29-35.

117. Определение степени токсичности новых производных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридина и 1,4-дигидропиридина / И.В. Бибик, Е.Ю. Бибик,

B.В. Доценко [и др.] // Актуальные проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики : материалы III междунар. науч.-практ. конф., Кемерово, 26 мая 2023 г. / Кемеровский гос. мед. ун-т ; отв. ред.: В.В. Большаков, Е.М. Мальцева. -Кемерово, 2023. - С. 174-176.

118. Осипова, В.В. Психологическая модуляция боли / В.В. Осипова // Болевые синдромы в неврологической практике : моногр. / под ред. В.Л. Голубева. - 3-е изд., перераб. и доп. - Москва, 2010. - С. 72-84.

119. Особенности морфологических преобразований слизистой оболочки желудка на фоне приема НПВС и новых потенциальных анальгетических средств производных 1,4-дигидротиопиридинов / А.В. Мязина, Е.Ю. Бибик, С.Н. Федченко [и др.] // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2021. -Т. 19, № 4. - С. 39-46.

120. Остроумова, О.Д. Лекарственно-индуцированная сердечная недостаточность. Часть 2. Механизмы развития, клиническая картина, дифференциальная диагностика, факторы риска, лечение и профилактика / О.Д. Остроумова, И.В. Голобородова // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2020. -Т. 8, № 1. - С. 23-35.

121. Оценка безопасности каппа-опиоидного анальгетика - соединения РУ-1205 / Л.И. Бугаева, С.А. Лебедева, Е.А. Кузубова [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2022. - Т. 19, № 2. - С. 111-117.

122. Оценка влияния НПВС (диклофенака натрия и индометацина) в сравнение с новыми производными 1,4-дигидротиопиридина на слизистую оболочку желудка крыс / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, А.В. Мязина [и др.] // Современные проблемы гуманитарных, естественных и технических наук : материалы VII-й Республиканской науч.-практ. интернет-конф. преподавателей, молодых ученых, аспирантов и студентов, Донецк, 28-29 окт. 2021 г. / Донецкий нац. ун-т экономики и торговли им. М. Туган-Барановского, Ин-т пищевых производств. - Донецк, 2021. - С. 16-18.

123. Оценка влияния НПВС (диклофенака натрия и индометацина) в сравнение с новыми производными 1,4-дигидротиопиридина на слизистую оболочку желудка крыс / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, А.В. Мязина [и др.] // Клиническая и экспериментальная фармакология: достижения в науке, практике, образовании : материалы всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 86-летию Курского гос. мед. ун-та, 80-летию со дня рожд. проф. Н.Г. Филиппенко, 80-летию со дня рожд. проф. В.В. Пичугина, Курск, 29 сент. 2021 г. / Курский гос. мед. ун-т ; под ред. Г.С. Маль, С.В. Поветкина. - Курск, 2021. - С. 16-19.

124. Оценка соматической боли в формалиновом тесте при использовании новых серосодержащих производных ди- и тетрагидропиридинов / Е.Ю. Бибик, А.В. Мязина, Д.С. Кривоколыско, Н.В. Шипилова // Заметки ученого. - 2021. - № 13. - С. 94-102.

125. Оценка соматической боли в формалиновом тесте при использовании новых производных 1,4-дигидротиопиридинов / Е.Ю. Бибик, Д.С. Кривоколыско, А.В. Мязина [и др.] // Морфологический альманах им. В.Г. Ковешникова. - 2021. - Т. 19, № 1. - С. 8-16.

126. Оценка эффективности и безопасности гликозаминогликан-пептидного комплекса при лечении остеоартрита коленного сустава у больных с

предшествующей неэффективностью пероральных медленно действующих противовоспалительных препаратов (многоцентровое открытое исследование ПРИМУЛА: Применение Румалона® при исходно малом успехе в лечении остеоартрита) / А.Е. Каратеев, Л.И. Алексеева, А.М. Лила [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т. 56, № 1. - С. 22-27.

127. Паравина, Е.В. Обезболивающие препараты в онкологии / Е.В. Паравина // Справочник поликлинического врача. - 2014. - № 10. - С. 53-56.

128. Парфенов, В.А. Ведение пациентов с острой люмбалгией и люмбоишиалгией в амбулаторной практике / В.А. Парфенов, Л.М. Антоненко, Н.В. Лебедева // Медицинский совет. - 2016. - № 8. - С. 38-42.

129. Пахомова, И.Г. Нестероидные противовоспалительные препараты при острой боли: консенсус эффективности и безопасности / И.Г. Пахомова, Л.Н. Кучмин, Е.Ю. Павлова // Русский медицинский журнал. - 2017. - Т. 25, № 21. - С. 1537-1542.

130. Перспективы применения болеутоляющих лекарственных средств в медицине / А.Х. Абушахманова, Д.М. Джангозина, Н.Т. Дилдабекова [и др.] // Актуальные проблемы современности. - 2016. - № 4 (14). - С. 171-182.

131. Перспективы снижения гастротоксичности противовоспалительной и обезболивающей терапии в аспекте применения амтолметин гуацила / Т.М. Коньшина, Г.В. Голдобина, Н.В. Болотская [и др.] // Медицина. - 2020. - Т. 8, № 4 (32). - С. 13-24.

132. Песков, К.В. Математическое моделирование при разработке лекарств / К.В. Песков // Вестник Росздравнадзора. - 2013. - № 1. - С. 57-60.

133. Пиманов, С.И. Оптимизированные эрадикационные протоколы: рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологов, Маастрихт V/ Флорентийского и Торонтского консенсусов / С.И. Пиманов, Е.В. Макаренко // Медицинский Совет. - 2017. - № 15. - С. 10-17.

134. Подходы к многокритериальности сложных систем / Е.А. Будылина, И.А. Гарькина, А.М. Данилов, С.А. Пылайкин // Молодой ученый. - 2013. - № 6. -С. 40-43.

135. Поражения желудочно-кишечного тракта при длительном приеме ацетилсалициловой кислоты у больных со стабильной ишемической болезнью сердца и возможности их коррекции / Н.Ю. Боровкова, М.В. Буянова, Т.Е. Бакка [и др.] // Доктор.Ру. - 2018. - № 8 (152). - С. 25-29.

136. Послеоперационное обезболивание / А.М. Овечкин, А.Ж. Баялиева, А.А. Ежевская [и др.] // Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. - 2019. - № 4. - С. 9-33.

137. «Постковидный синдром»: в центре внимания скелетно-мышечная боль / А.Е. Каратеев, В.Н. Амирижанова, Е.Л. Насонов [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2021. - Т. 59, № 3. - С. 255-262.

138. Практические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у онкологических больных / Л.М. Когония, А.Г. Волошин, Г.А. Новиков, А.В. Сидоров // Злокачественные опухоли. - 2018. - Т. 8, № 3s2. -С. 617-635.

139. Продлённое внутрираневое введение местного анестетика как основного компонента мультимодальной анальгезии после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава / О.Н. Пулькина, А.И. Бердес, Е.В. Паршин, Д.В. Куклин // Российский журнал боли. - 2019. - № 17, № 1. - С. 22-25.

140. Пчелинцев, М.В. Лечение хронической боли у онкологических больных / М.В. Пчелинцев // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2018. - № 1. - С. 37-49.

141. Развитие комплексной фармакотерапии сильной и средней боли. Часть I. Мультитаргетное комбинирование опиоидов и ненаркотических анальгетиков центрального действия / А.В. Соснов, Ф.М. Семченко, М.И. Власов [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - №2 (19). - С. 176-187.

142. Разработка подходов к описанию сложных физиологических систем методом системно-фармакологического моделирования для поддержания разработки лекарственных препаратов / В. Соколов, Л. Столбов, Т. Яковлева, К. Песков // XII конференция по математическим моделям и численным методам в биологии и медицине, Москва, 2-3 нояб. 2020 г. / ИВМ РАН им. Г.И. Марчука,

Отд-ние математического центра мирового уровня «Московский центр фундам. и прикладной математики», Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский ун-т). - Москва, 2020.

143. Рациональное применение НПВП - баланс эффективности и безопасности (обзор литературы) / М.В. Журавлева, В.Г. Кукес, А.Б. Прокофьев [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 6, ч. 4. - С. 687-696.

144. Рациональное применение НПВП в свете клинических рекомендаций и данных новых исследований / О.А. Лесная, Е.И. Русанова, Е.Б. Прокофьева, Т. Фрейре да Сильва // Трудный пациент. - 2019. - Т. 17, № 10. - С. 31-34.

145. Резник, Е.В. Кардиоренальный синдром у больных с сердечной недостаточностью как этап кардиоренального континуума. Часть 1. Определение, классификация, патогенез, диагностика, эпидемиология (обзор литературы) / Е.В. Резник, И.Г. Никитин // Архивъ внутренней медицины. - 2019. - Т. 9, № 1. - С. 522.

146. Результаты теста орофациальной тригеминальной боли после введения новых 3-аминотиено[2,3-в]пиридинов / А.С. Овчарова, А.Д. Тимофеев, И.В. Бибик, С.Г. Кривоколыско // Химия: из прошлого в будущее : материалы междунар. конф., посвящ. 110-летнему юбилею заслуженного деятеля науки, проф. Л.Е. Олифсона, одного из основателей Оренбургского мед. ин-та и первого зав. кафедрой общей химии, Оренбург, 28 февр. 2023 г. / Оренбургский гос. мед. ун-т ; отв. ред. А.В. Сгибнев. - Оренбург, 2023. - С. 57-59.

147. Риск развития лекарственной зависимости при применении нового анальгетика на основе производного гексаазаизовюрцитана (экспериментальное исследование) / С.Г. Крылова, Т.Н. Поветьева, К.А. Лопатина [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. - Т. 21, № 1. - С. 54-62.

148. Руженцова, Т.А. Противовоспалительная терапия острых респираторных заболеваний / Т.А. Руженцова // Лечащий врач. - 2017. - № 9. - С. 30-32.

149. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / Науч. центр экспертизы средств мед. применения Минздравсоцразвития России ; отв. ред. А.Н. Миронов. - Москва : Гриф и К, 2012. - 944 c. - ISBN 978-5-8125-1466-3.

150. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медицина, 2005. - 832 с. - ISBN 5-225-04219-8.

151. Самокиш, А.А. Поиск новых болеутоляющих средств - окус на серосодержащие ди- и тетрагидропиридины / А.А. Самокиш, Ю.С. Венедиктова // Молодежный инновационный вестник. - 2021. - Т. 10, прил. 1. - С. 446-448. -(Материалы XVII международной Бурденовской научной конференции, Воронеж, 22-24 апр. 2021 г.).

152. Сафронова, В. Использование ненаркотического анальгетика класса snepco в лечении вертеброгенной любоишиалгии / В. Сафронова, С. Исаенко, Т. Шумик // Врач. - 2017. - № 2. - С. 44-46.

153. Седация пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии : клинические рекомендации ФАР / В.И. Потиевская, И.Б. Заболотских, И.Е. Гридчик [и др.] // Анестезиология и ревматология. - 2018. - Т. 63, № 2. - С. 165175.

154. Семёнова, О.С. Математическое моделирование в медицине / О.С. Семёнова // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2014. - Т. 4, № 5. - С 897. - (III Всероссийская неделя медицинской науки с международным участием. Часть 3. 75-я студенческая межрегиональная научно-практическая конференция «Молодые ученые - здравоохранению», Круглый стол «Лицеист»).

155. Сильнодействующие ненаркотические анальгетики как направление развития фармацевтики / А.В. Соснов, С.В. Садовников, Ф.М. Семченко [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - № 1 (14). - С. 196-206.

156. Синтез, строение и анальгетическая активность этиловых эфиров 4-({4-(2-фурил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-ил}карбоксамидо) бензойной кислоты /

Д.С. Кривоколыско, В.В. Доценко, Е.Ю. Бибик [и др.] // Журнал общей химии. -

2022. - Т. 92, № 1. - С. 72-91.

157. Состав и способ получения анальгетического средства пептидной структуры : патент № 2669386 Рос. Федерация : МПК A61K 38/10 (2006.01), A61K 9/20 (2006.01), A61P 25/04 (2006.01) / В.Г. Макаров, О.Н. Пожарицкая, А.Н. Шиков [и др.] ; патентообладатель ЗАО «Ин-т экспериментальной фармакологии». - № 2017128783 ; заявл. 11.08.2017 ; опубл. 11.10.2018, Бюл. № 29.

158. Сравнение комплексного критерия болеутоляющей активности новых производных конденсированных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов in vivo / И.В. Бибик, Е.Ю. Бибик, К.А. Фролов [и др.] // Химия: достижения и перспективы : сборник науч. статей по материалам VIII всерос. науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых, Ростов-на-Дону, 18-20 мая 2023 г. / Южный федер. ун-т ; под ред. С.И. Левченкова. - Ростов-на-Дону ; Таганрог,

2023. - С. 228-231.

159. Сравнительное изучение жаропонижающего действия нестероидных противовоспалительных средств при внутрижелудочном и ректальном введении / Т.В. Орлова, Т.А. Панкрушева, М.В. Покровский [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - №2 (131). - С.134-137.

160. Структурные преобразования стенки желудка после введения НПВС и новых конденсированных производных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и 1,4-дигидропиридинов / И.В. Бибик, С.Н. Федченко, Е.Ю. Бибик [и др.] // Пациент. Врач. Лекарство : сборник материалов междунар. науч.-практ. конф., Казань, 3031 марта 2023 г. / Казанская гос. мед. академия ; под общ. ред. М.Л. Максимова. -Казань, 2023. - С. 27-30.

161. Табеева, Г.Р. Мигрень и нестероидная противовоспалительная терапия: традиции и современность / Г.Р. Табеева // Consilium Medicum. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 110-115.

162. Тарасова, Е.О. Участие пресинаптических аденозиновых рецепторов А2А-типа в модулировании секреции медиатора в нервно-мышечных синапсах

мыши / Е.О. Тарасова, А.Е. Гайдуков, О.П. Балезина // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 3.

163. Тихонова, Е.С. Лихорадка неясного генеза : практическое пособие для врачей / Е.С. Тихонова, М.А. Дугина, Ю.Н. Быстренкова ; Республиканский науч.-практ. центр радиационной медицины и экологии человека. - Гомель : РНПЦ РМиЭЧ, 2020. - 44 с.

164. Усенко, О. О рациональном использовании опиоидных анальгетиков в лечении хронической боли у инкурабельных онкологических больных / О. Усенко // Врач. - 2013. - № 5. - С. 9-18.

165. Факторы, влияющие на результаты анальгетической терапии. Результаты российского многоцентрового исследования НОТА (НПВП для обезболивания: терапевтический анализ) / А.Е. Каратеев, Е.Ю. Погожева, Е.С. Филатова [и др.] // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90, № 6. - С. 65-73.

166. Фармакокинетические и обезболивающие свойства нового производного имидазобензимидазола - соединения РУ-125 - с каппа-агонистической активностью в таблетированной лекарственной форме / А.А. Спасов, Л.А. Смирнова, О.Ю. Гречко [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 7. - С. 27-30.

167. Функциональная экспрессия аденозиновых рецепторов в мезенхимных стромальных клетках / Е.Н. Кочкина, А.П. Черкашин, Н.В. Кабанова [и др.] // Биологические мембраны. - 2020. - Т. 37, № 4. - С. 313-320.

168. Хазиахметова, В.Н. Противовоспалительные свойства антидепрессантов (обзор результатов экспериментальных исследований) / В.Н. Хазиахметова, Л.Е. Зиганшина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т. 75, № 11. - С. 38-43.

169. Ханмурзаева, Н.Б. Комплексный подход к терапии боли / Н.Б. Ханмурзаева, С.Б. Ханмурзаева // Доброхотовские чтения : материалы IV междисциплинарной науч. конф., Махачкала, 4 окт. 2019 г. / Дагестанский гос. мед. ун-т, Дагестанская ассоциация (Союз) неврологов, нейрохирургов и

специалистов по реабилитации ; гл. ред. Б.А. Абусуева. - Махачкала, 2019. - С. 124-128.

170. Цветкова, О.А. Противовоспалительная терапия фенспиридом у больных с патологией верхних и нижних дыхательных путей / О.А. Цветкова // Медицинский совет. - 2016. - № 19. - С. 66-70.

171. Чайка, А.В. Методы экспериментального доклинического тестирования анальгетического действия различных факторов на лабораторных крысах и мышах / А. В. Чайка, И.В. Черетаев, Д.Р. Хусаинов // Ученые записки Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского. Биология. Химия. - 2015. - Т. 1 (67), № 1. - С. 161-173.

172. Шень, Н.П. Нимесулид в лечении и профилактике болевого синдрома различного генеза / Н.П. Шень, В.В. Логвиненко, С.Ю. Мухачева // Стационарозамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. - 2017. - № 3-4. -С. 75-81.

173. Шопабаева, А.Р. Роль обезболивающих препаратов: на пути к преодолению боли / А.Р. Шопабаева, Э.А. Серикбаева, Э.Х. Латаева // Вестник Казахского национального медицинского университета. - 2017. - № 4. - С. 257258.

174. Штарёва, ДМ. Обезболивающие свойства конденсированного производного бензимидазола : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. фарм. наук / Д.М. Штарёва. - Волгоград, 2014. - 25 с.

175. Экспериментальное изучение анальгезирующей активности настоя и водорастворимых полисахаридов из травы икотника серого - Вейегоатсапа DC. / Е.Б. Артюшкова, М.П. Гладченко, И.Л. Дроздова, Т.И. Лупилина // Традиционная медицина. - 2016. - № 1 (44). - С. 58-61.

176. Экспериментальное исследование анальгетической активности экстракта аконита Кузнецова / С.Г. Крылова, П.С. Зориков, Е.П. Зуева [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2014. - № 2 (56). - С. 38-40.

177. Эффективность и безопасность гликозаминогликан-пептидного комплекса в терапии обострений хронической боли при остеоартрите коленных суставов у коморбидных больных (результаты наблюдательной программы «ДАРТС») / А.В. Наумов, О.Н. Ткачева, Ю.В. Котовская, Н.О. Ховасова // Лечащий врач. - 2018. - № 7. - С. 31-37.

178. Эффективность и безопасность фармакотерапии воспалительного, лихорадочного и болевого синдромов, фокус на новые производные конденсированных 3-аминотиено[2,3 -Ь]пиридинов и 1,4 -дигидропиридинов / И.В. Бибик, Я.Д. Дубинкина, Е.Ю. Бибик, С.Г. Кривоколыско // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2023. - № 94. - С. 41-48.

179. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации ибупрофен/парацетамол при лихорадочном и болевом синдромах в амбулаторной практике / Л.Н. Баранова, Н.В. Купряшина, Л.В. Львова [и др.] // Фарматека. -2012. - № 5 (238). - С. 69-76.

180. Эффективность и переносимость комбинированного использования двух форм «Кармолиса» для локального применения у пациентов с остеоартритом коленных суставов (по результатам многоцентрового клинического исследования) / Л.Н. Денисов, В.Н. Сороцкая, Е.А. Леонова [и др.] // Клиницист. - 2020. - Т. 14, № 1-2. - С. 100-106.

181. Якоб, О.В. Есть ли возможность снизить риск развития НПВС-гастропатии? / О.В. Якоб // Фарматека. - 2013. - № 19 (272). - С. 16-21.

182. «LONG COVID» - A hypothesis for understanding the biological basis and pharmacological treatment strategy / B. Jarrott, R. Head, K.G. Pringle [et al.]. // Pharmacol. Res. Perspect. - 2022. - Vol. 10, № 1.

183. A review: synthesis and medicinal importance of nicotinonitriles and their analogous / M.A. Gouda, B.H.M. Hussein, M.H. Helal, M.A. Salem // J. Heterocycl. Chem. - 2018. - Vol. 55, № 7. - P. 1524-1553.

184. Al-Aly, Z. High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19 / Z. Al-Aly, Y. Xie, B. Bowe // Nature. - 2021. - Vol. 594, № 7862. - P. 259-264.

185. Alarcón-Espósito, J. From hybrids to new scaffolds: the latest medicinal chemistry goals in multi-target directed ligands for Alzheimer's disease / J. Alarcón-Espósito, M. Mallea, J. Rodríguez-Lavado // Curr. Neuropharmacol. - 2021. - Vol. 19, № 6. - P. 832-867.

186. Analgesic activity of hexaazaisowurtzitane derivatives / S.G. Krylova, T.N. Povet'eva, E.P. Zueva [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2019. - Vol. 166, № 4. - P. 461-465.

187. Analgesic activity of some aroylhydrazone-based molecular hybrids with antiseizure activity: in vivo and in silico evaluations / S. Marchev, P. Andreeva-Gateva, R. Tzoneva [et al.] // Biotech. Biotech. Equip. - 2019. - Vol. 33, № 1. - P. 98-107.

188. Analgesic antipyretic use among young children in the TEDDY study: no association with islet autoimmunity / M. Lundgren, L.J. Steed, R. Tamura [et al.]. // BMC Pediatr. - 2017. - Vol. 17, № 1. - Art. 127.

189. Analgesic efficacy of preoperative dexketoprofen trometamol: a systematic review and meta-analysis / V. Esparza-Villalpando, A. Pozos-Guillén, D. Masuoka-Ito [et al.] // Drug Dev. Res. - 2018. - Vol. 79, № 2. - P. 47-57.

190. Antinociceptive efficacy of the p-Opioid/Nociceptin peptide-based hybrid KGNOP1 in inflammatory pain without rewarding effects in mice: an experimental assessment and molecular docking / M. Dumitrascuta, M. Bermudez, O. Trovato [et al.]. // Molecules. - 2021. - Vol. 26, № 11. - Art. 3267.

191. Anusionwu, C.G. Development: a versatile landscape for the control of antifungal drug resistance : a review / C.G. Anusionwu, B.A. Aderibigbe, X.Y. Mbianda // Mini Rev. Med. Chem. - 2019. - Vol. 19, № 6. - P. 450-464.

192. AR420626, a selective agonist of GPR41/FFA3, suppresses growth of hepatocellular carcinoma cells by inducing apoptosis via HDAC inhibition / D. Mikami, M. Kobayashi, J. Uwada [et al.]. // Ther. Adv. Med. Oncol. - 2020. - Vol. 12.

193. Assessment of prescription analgesic use in older adults with and without chronic kidney disease and outcomes / Y. Han, R. Balkrishnan, R.A. Hirth [et al.]. // JAMA Netw. Open. - 2020. - Vol. 3, № 9.

194. Auti, P.S. Recent advances in the pharmacological diversification of quinazoline/quinazolinone hybrids / P.S. Auti, G. George, A.T. Paul // RSC Adv. -2020. - Vol. 10, № 68. - P. 41353-41392.

195. Autotaxin inhibition: development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds / D.D. Norman, A. Ibezim, W.E. Scott [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - Vol. 21, № 17. - P. 5548-5560.

196. Bolognesi, M.L. Harnessing polypharmacology with medicinal chemistry / M.L. Bolognesi // ACS Med. Chem. Lett. - 2019. - Vol. 10, № 13. - P. 273-275.

197. Brandsborg, B. Pain following hysterectomy: epidemiological and clinical aspects / B. Brandsborg // Dan. Med. J. - 2012. - Vol. 59, № 1.

198. Cannabis and postoperative analgesia / S.O. Cawich, U. Deonarine, H.E. Harding [et al.] // Handbook of cannabis and related pathologies: biology, pharmacology, diagnosis, and treatment / ed. by V.R. Preedy. - San Diego, 2017. -Chapt. 46. - P. 450-458.

199. Catterall, W.A. Local anesthetics / W.A. Catterall, K. Macki // Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics / editor-in-chief L.L. Brunton. -13th Ed. - San Diego, 2017. - Chapt. 22. - P. 405-419.

200. Characteristics and influence on quality of life of new-onset pain in critical COVID-19 survivors / A. Ojeda, A. Calvo, T. Cunat [et al.] // Eur. J. Pain. - 2022. -Vol. 26, № 3. - P. 680-694.

201. Chauhan, S.S. Trioxaquines: hybrid molecules for the treatment of malaria / S.S. Chauhan, M. Sharma, P.M. Chauhan // Drug News Perspect. - 2010. - Vol. 23, № 10. - P. 632-646.

202. Chemistry of 2-Amino-3-cyanopyridines / M.A. Gouda, M.A. Berghot, G.E. Abd El Ghani, M.K. Abd El-Galil // Synthetic Communications. - 2013. - Vol. 44, № 3. - P. 297-330.

203. Chronic pain in Australia: a prevalence study / F.M. Blyth, L.M. March, A.J. Brnabic [et al.] // Pain. - 2001. - Vol. 89, № 2-3. - P. 127-134.

204. Qoban, O. Development of nanocochleates containing erlotinib HCl and dexketoprofen trometamol and evaluation of in vitro characteristic properties / O. Qoban, Z. Degim // Turk. J. Pharm. Sci. - 2018. - Vol. 15, № 1. - P. 16-21.

205. Comparative analysis of single and combined antipyretics using patientgenerated health data: retrospective observational study / Y.R. Park, H. Kim, J.A. Park [et al.]. // JMIR Mhealth. Uhealth. - 2021. - Vol. 9, № 5.

206. Comparison of IV dexketoprofen trometamol, fentanyl, and paracetamol in the treatment of renal colic in the ED: a randomized controlled trial / B. Al, M.M. Sunar, S. Zengin [et al.] // Am. J. Emerg. Med. - 2018. - Vol. 36, № 4. - P. 571-576.

207. Cyclooxygenase-2 in endometriosis / Z.Z. Lai, H.L. Yang, S.Y. Ha [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2019. - Vol. 15, № 13. - P. 2783-2797.

208. Daina, A. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules / A. Daina, O. Michielin, V. Zoete. // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7.

209. Developments with multi-target drugs for Alzheimer's disease: an overview of the current discovery approaches / J.F. González, A.R. Alcántara, A.L. Doadrio, J.M. Sánchez-Montero // Expert Opin. Drug Discov. - 2019. - Vol. 14, № 9. - P. 879-891.

210. Dihydropyridines: evaluation of their current and future pharmacological applications / N. Edraki, A.R. Mehdipour, M. Khoshneviszadeh, R. Miri // Drug Discov. Today. - 2009. - Vol. 14, № 21-22. - P. 1058-1066.

211. Discovery of (R)-1-(7-chloro-2,2-bis(fluoromethyl)chroman-4-yl)-3-(3-methylisoquinolin-5-yl)urea (A-1165442): a temperature-neutral transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV1) antagonist with analgesic efficacy / E.A. Voight, A.R. Gomtsyan, J.F. Daanen [et al.] // J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 57, № 17. - P. 74127424.

212. Dumitrascuta, M. Antinociceptive efficacy of the p-Opioid/Nociceptin Peptide-Based hybrid KGNOP1 in inflammatory pain without rewarding effects in mice: an experimental assessment and molecular docking / M. Dumitrascuta, M. Bermudez // Molecules. - 2021. - Vol. 26, №11. - P. 3267.

213. Effectiveness of Nimesulide in acute fever management in adults: retrospective electronic medical records database study outcome in outpatient department / S. Arulrhaj, M. Tiwaskar, M. Sabharwal [et al.] // J. Assoc. Physicians. India. - 2021. - Vol. 69, № 7. - P. 11-12.

214. Effects of the preoperative administration of dexketoprofen trometamol on pain and swelling after implant surgery: a randomized, double-blind controlled trial / A. Sánchez-Pérez, J. Muñoz-Peñalver, M.J. Moya-Villaescusa, C. Sánchez-Matás // J. Oral Implantol. - 2018. - Vol. 44, № 2. - P. 122-129.

215. Efficacy and safety of oral NSAIDs and analgesics in the management of osteoarthritis: evidence from real-life setting trials and surveys / J.P. Pelletier, J. Martel-Pelletier, F. Rannou, C. Cooper // Semin. Arthritis Rheum. - 2016. - Vol. 45, suppl. 4. -P. S22-S27.

216. Efficacy of targeted liposomes and nanocochleates containing imatinib plus dexketoprofen against fibrosarcoma / O. Qoban, Z. Degim, §. Yilmaz [et al.] // Drug Dev. Res. - 2019. - Vol. 80, № 5. - P. 556-565.

217. Empirical determination of the degree of analgesic activity of some new 3-aminothieno[2,3-b]pyridines and 1,4-dihydropyridines based on a complex criterion / I.V. Bibik, E.Yu. Bibik, K.A. Frolov [et al.] // Research Results in Pharmacology. -2023. - Vol. 9, № 2. - P. 67-74.

218. Epidemiology of drug-induced liver injury in a University Hospital from Colombia: Updated RUCAM being used for prospective causality assessment / A. Cano-Paniagua, P. Amariles, N. Angulo, M. Restrepo-Garay // Ann. Hepatol. - 2019. -Vol. 18, № 3. - P. 501-507.

219. Evaluation and comparison of postoperative analgesic effects of dexketoprofen and methadone in dogs / Á.J. Gutiérrez-Bautista, J. Morgaz, M.D.M. Granados [et al.] // Vet. Anaesth. Analg. - 2018. - Vol. 45, № 6. - P. 820-830.

220. Evaluation of anticonvulsant and analgesic activity of new hybrid compounds derived from N-phenyl-2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-propanamides and -butanamides / A. Rapacz, M. Gluch-Lutwin, B. Mordyl [et al.] // Epilepsy Res. - 2018. - Vol. 143. - P. 11-19.

221. Fitzpatrick, F.A. Cyclooxygenase enzymes: regulation and function / F.A. Fitzpatrick // Curr. Pharm. Des. - 2004. - Vol. 10, № 6. - P. 577-588.

222. Frolov, K.A. Synthesis and Alkylation of N-Methylmorpholinium 4-Aryl-3-cyano-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline-2-selenolates / K.A. Frolov, V.V. Dotsenko, S.G. Krivokolysko // Chem. Heterocycl. Comp. - 2013. - Vol. 49. - P. 11461150.

223. From hybrid compounds to targeted drug delivery in antimalarial therapy / R. Oliveira, D. Miranda, J. Magalhaes [et al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23, № 16. - P. 5120-5130.

224. GalaxySagittarius: structure- and similarity-based prediction of protein targets for druglike compounds / J. Yang, S. Kwon, S.H. Bae [et al.] // J. Chem. Inf. Model. - 2020. - Vol. 60, № 6. - P. 3246-3254.

225. GalaxyWEB server for protein structure prediction and refinement / J. Ko, H. Park, L. Heo, C. Seok // Nucleic Acids Res. - 2012. - Vol. 40, № W1. - P. W294-W297.

226. Gastrointestinal risk of non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotective agents used in the treatment of osteoarthritis in elderly patients: a nationwide retrospective cohort study / M.H. Han, J.H. Nam, E. Noh, E.K. Lee // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2019. - Vol. 57, № 11. - P. 531-541.

227. Gfeller, D. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules / D. Gfeller, O. Michielin, V. Zoete // Bioinformatics. - 2013. - Vol. 29, № 23. - P. 30733079.

228. Gonzalez-Andrade, F. Post-COVID-19 conditions in Ecuadorian patients: an observational study / F. Gonzalez-Andrade. // Lancet Reg. Health Am. - 2022. - Vol. 5.

229. GPCR crystal structures: medicinal chemistry in the pocket / J. Shonberg, R.C. Kling, P. Gmeiner, S. Löber // Bioorg. Med. Chem. - 2015. - Vol. 23, № 14. - P. 3880-3906.

230. Grosser, T. Cyclooxygenase inhibition: pain, inflammation, and the cardiovascular system / T. Grosser, K.N. Theken, G.A. FitzGerald // Clin. Pharmacol. Ther. - 2017. - Vol. 102, № 4. - P. 611-622.

231. Hanna, M. A review of dexketoprofen trometamol in acute pain / M. Hanna, J.Y. Moon // Curr. Med. Res. Opin. - 2019. - Vol. 35, № 2. - P. 189-202.

232. Hemodynamic and antipyretic effects of paracetamol, metamizol and dexketoprofen in critical patients / P. Vera, L. Zapata, I. Gich [et al.] // Med. Intensiva. -2012. - Vol. 36, № 9. - P. 619-625.

233. Hunter, D.J. Osteoarthritis in 2020 and beyond: a Lancet commission / D.J. Hunter, L. March, M. Chew // Lancet. - 2020. - Vol. 396, № 10264. - P. 1711-1712.

234. Hybrid molecules based on 1,3,5-triazine as potential therapeutics: a focused review / P. Prasher, M. Sharma, A.A.A. Aljabali [et al.] // Drug Dev. Res. - 2020. -Vol. 81, № 7. - P. 837-858.

235. Ibuprofen or Metoclopramide? / S. Karacabey, E. Sanri, S. Yalcinli, H. Akoglu // Pak. J. Med. Sci. - 2018. - Vol. 34, № 2. - P. 418-423.

236. Inhibitors of tick-borne flavivirus reproduction from structure-based virtual screening / D.I. Osolodkin, L.I. Kozlovskaya, E.V. Dueva [et al.] // ACS Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 4, № 9. - P. 869-874.

237. Innovative approaches in drug discovery: ethnopharmacology, systems biology, and holistic targeting / eds.: B. Patwardhan, R. Chaguturu. - Amsterdam : Academic Press, 2017. - 442 S. ; ill., diagr. - ISBN 978-0-1280-1814-9.

238. Intravenous dexketoprofen versus paracetamol in non-traumatic musculoskeletal pain in the emergency department: a randomized clinical trial / E. Demirozogul, A. Yilmaz, M. Ozen [et al.] // Am. J. Emerg. Med. - 2019. - Vol. 37, № 12. - P. 2136-2142.

239. Intravenous paracetamol versus dexketoprofen in acute musculoskeletal trauma in the emergency department: a randomised clinical trial / A. Yilmaz, R. Sabirli, M. Ozen [et al.] // Am. J. Emerg. Med. - 2019. - Vol. 37, № 5. - P. 902-908.

240. Kale, J. BCL-2 family proteins: changing partners in the dance towards death / J. Kale, E.J. Osterlund, D.W. Andrews // Cell Death Differ. - 2018. - Vol. 25, № 1. - P. 65-80.

241. Karaarslan, F. Long COVID: rheumatologic/musculoskeletal symptoms in hospitalized COVID-19 survivors at 3 and 6 months / F. Karaarslan, F.D. Guneri, S. Karde§ // Clin. Rheumatol. - 2022. - Vol. 41, № 1. - P. 289-296.

242. Karaarslan, F. Postdischarge rheumatic and musculoskeletal symptoms following hospitalization for COVID-19: prospective follow-up by phone interviews / F. Karaarslan, F. Demircioglu Guneri, S. Karde§ // Rheumatol. Int. - 2021. - Vol. 41, № 7. - P. 1263-1271.

243. Khot, S. Diversified synthetic pathway of 1, 4-dihydropyridines: a class of pharmacologically important molecules / S. Khot, P.B. Auti, S.A. Khedkar // Mini Rev. Med. Chem. - 2021. - Vol. 21, № 2. - P. 135-149.

244. Larsen, I.M. The effect of a combination of diclofenac and methadone applied as gel in a human experimental pain model - a randomized, placebo-controlled trial / I.M. Larsen, A.M. Drewes, A.E. Olesen // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. -2018. - Vol. 123, № 2. - P. 188-194.

245. Litvinov, V.P. The chemistry of 3-cyanopyridine-2(1H)-chalcogenones / V.P. Litvinov // Russian Chemical Reviews. - 2006. - Vol. 75, № 7. - P. 577-599.

246. Medzhitov, R. Origin and physiological roles of inflammation / R. Medzhitov // Nature. - 2008. - Vol. 454, № 7203. - P. 428-435.

247. Mercadante, S. New drugs for pain management in advanced cancer patients / S. Mercadante // Expert Opin. Pharmacother. - 2017. - Vol. 18, № 5. - P. 497-502.

248. Mishra A.P. 1,4-Dihydropyridine: a dependable heterocyclic ring with the promising and the most anticipable therapeutic effects / A.P. Mishra, A. Bajpai, A.K. Rai // Mini Rev. Med. Chem. - 2019. - Vol. 19, № 15. - P. 1219-1254.

249. Monaghan, J. An evaluation of a pain education programme for physiotherapists in clinical practice / J. Monaghan, N. Adams, M. Fothergill // Musculoskeletal Care. - 2018. - Vol. 16, № 1. - P. 103-111.

250. Munoz-Farjas, E. Neurophysiological studies of headaches / E. Munoz-Farjas // Rev. Neurol. - 1997. - Vol. 25, № 146. - P. 1611-1616.

251. Musculoskeletal symptoms and related factors in postacute COVID-19 patients / F. Bakilan, i.G. Gökmen, B. Ortanca [et al.]. // Int. J. Clin. Pract. - 2021. -Vol. 75, № 11.

252. Network meta-analysis comparing relatively selective COX-2 inhibitors versus coxibs for the prevention of NSAID-induced gastrointestinal injury / M. Yang, H.T. Wang, M. Zhao [et. al.] // Medicine (Baltimore). - 2015. - Vol. 94, № 40.

253. New 4-(2-Furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-tetrahydronicotinonitriles: synthesis, structure, and analgesic activity / D.S. Krivokolysko, V.V. Dotsenko, E. Bibik [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - Vol. 91, № 9. - P. 1646-1660.

254. New 4-(2-furyl)-1,4-dihydropyridine-2-thiols as potential agents with antiinflammatory activity / A.V. Myazina, E.Y. Bibik, D.S. Krivokolysko, A.A. Pfnkov. // Proceedings of the 7th International Electronic Conference on Medicinal Chemistry (ECMC 2021), Basel, Switzerland, 1-30 November 2021 / MDPI ; ed. by J.J. Vanden Eynde. - Bern, 2021.

255. New hybrid molecules based on sulfur-containing nicotinonitriles: synthesis, analgesic activity in acetic acid-induced writhing test, and molecular docking studies / D.S. Krivokolysko, V.V. Dotsenko, E.Y. Bibik [et al.] // Russ. J. Bioorg. Chem. - 2022. - Vol. 48. - P. 628-635.

256. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs dampen the cytokine and antibody response to SARS-CoV-2 infection / J.S. Chen, M.M. Alfajaro, R.D. Chow [et al.] // J. Virol. - 2021. - Vol. 95, № 7. - Art. e00014-21.

257. Novel bifunctional hybrid compounds designed to enhance the effects of opioids and antagonize the pronociceptive effects of nonopioid peptides as potent analgesics in a rat model of neuropathic pain / A. Piotrowska, J. Starnowska-Sokol, W. Makuch [et al.] // Pain. - 2021. - Vol. 162, № 2. - P. 432-445.

258. Novel hybrid compounds, opioid agonist+melanocortin 4 receptor antagonist, as efficient analgesics in mouse chronic constriction injury model of neuropathic pain // J. Starnowska-Sokol, A. Piotrowska, J. Bogacka [et al.]. // Neuropharmacology. - 2020. - Vol. 178.

259. NSAIDs attenuate hyperalgesia induced by TRP channel activation / I. Nozadze, N. Tsiklauri, G. Gurtskaia, M.G. Tsagareli // Data Brief. - 2016. - Vol. 6. -P. 668-673.

260. One-pot synthesis of benzo[4,5]imidazo[2,1-a]isoquinolines and Isoquinolino[3,4-b]quinoxalines via tandem cyclization strategies / A.L. Bagdasarian, H.H. Nguyen, T.A. Palazzo [et al.] // J. Org. Chem. - 2016. - Vol. 81, № 9. - P. 39243928.

261. One-step synthesis of heterocyclic privileged medicinal scaffolds by a multicomponent reaction of malononitrile with aldehydes and thiols / N.M. Evdokimov, A.S. Kireev, A.A. Yakovenko [et al.] // J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 72, № 9. - P. 3443-3453.

262. Overview on the synthetic routes to nicotine nitriles / M.A. Salem, M.H. Helel, M.A. Gouda [et al.] // Synthetic Communications. - 2018. - Vol. 48, № 4. - P. 345-374.

263. Post-acute COVID-19 syndrome / A. Nalbandian, K. Sehgal, A. Gupta [et al.] // Nat. Med. - 2021. - Vol. 27, № 4. - P. 601-615.

264. Potential impact of the multi-target drug approach in the treatment of some complex diseases / X.H. Makhoba, C. Viegas Jr, R.A. Mosa [et al.] // Drug Des. Devel. Ther. - 2020. - Vol. 14. - P. 3235-3249.

265. Preemptive analgesic efficacy of the ultrasound-guided bilateral superficial serratus plane block on postoperative pain in breast reduction surgery: a prospective randomized controlled study / A. Ahiskalioglu, A.M. Yayik, U. Demir [et al.] // Aesthetic Plast Surg. - 2020. - Vol. 44, № 1. - P. 37-44.

266. Prevalence of long COVID symptoms in Bangladesh: a prospective inception cohort study of COVID-19 survivors / M.A. Hossain, K.M.A. Hossain, K. Saunders [et al.]. // BMJ Glob. Health. - 2021. - Vol. 6, № 12.

267. Probing chemical space of tick-borne encephalitis virus reproduction inhibitors with organoselenium compounds / A.A. Orlov, A.A. Eletskaya, K.A. Frolov [et al.]. // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2018. - Vol. 351, № 6.

268. Randomized controlled study of the antipyretic efficacy of oral paracetamol, intravenous paracetamol, and intramuscular diclofenac in patients presenting with fever to the emergency department / F.C. Paramba, V.A. Naushad, N. Purayil [et al.] // Ther. Clin. Risk Manag. - 2013. - Vol. 9. - P. 371-376.

269. Ravikumar, B. Improving the efficacy-safety balance of polypharmacology in multi-target drug discovery / B. Ravikumar, T. Aittokallio // Expert Opin. Drug Discov. - 2018. - Vol. 13, № 2. - P. 179-192.

270. Recent advances in the chemistry of thieno[2,3-b]pyridines 1. Methods of synthesis of thieno[2,3-b]pyridines / V.V. Dotsenko, D.S. Buryi, D.Y. Lukina [et al.] // Russ. Chem. Bull. - 2020. - Vol. 69, № 10. - P. 1829-1858.

271. Recent approaches to chiral 1,4-Dihydropyridines and their fused analogues / M. Rucins, A. Plotniece, E. Bernotiene [et al.]. // Catalysts. - 2020. - Vol. 10, № 9.

272. Recent developments in multicomponent synthesis of structurally diversified tetrahydropyridines / Md.M. Khan, S. Khan, Saigala, S. Iqbala // RSC Adv. - 2016. -Vol. 6, № 48. - P. 42045-42061.

273. Sapkota, H.R. Long COVID from rheumatology perspective - a narrative review / H.R. Sapkota, A. Nune // Clin. Rheumatol. - 2022. - Vol. 41, № 2. - P. 337348.

274. Sepehri, S. Hantzsch-Type dihydropyridines and Biginelli-type tetra-hydropyrimidines: a review of their chemotherapeutic activities / S. Sepehri, H.P. Sanchez, A. Fassihi // J. Pharm. Pharm. Sci. - 2015. -Vol. 18, № 1. - P. 1-52.

275. Serinken, M. Intravenous dexketoprofen versus intravenous paracetamol for dysmenorrhea: a randomized controlled trial / M. Serinken, C. Eken, O. Karcioglu // Balkan Med. J. - 2018. - Vol. 35, № 4. - P. 301-305.

276. Shaveta. Hybrid molecules: the privileged scaffolds for various pharmaceuticals / Shaveta, S. Mishra, P. Singh // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - Vol. 124. - P. 500-536.

277. Some aspects of investigation of the central mechanism of antinociceptive effect of a new analgetic from the hexaazaisowurtzitane group / S.G. Krylova, K.A. Lopatina, Y.V. Nesterova [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2021. - Vol. 170, № 6. - P. 752-758.

278. Study of aversive and p38 mapk-inhibitory properties of kappa-agonist with analgesic activity - compound RU-1205 / A.A. Spasov, E.E. Zvartau, O.I. Grechko [et al.] // Research Results in Pharmacology. - 2020. - Vol. 6, № 3. - P. 59-65.

279. Subedi, N.K. Analgesic and antipyretic activities of methanol extract and its fraction from the root of Schoenoplectus grossus / N.K. Subedi, S.M. Rahman, M.A. Akbar. // Evid. Based Complement. Alternat. Med. - 2016. - Vol. 2016.

280. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment / H. Breivik, B. Collett, V. Ventafridda [et al.] // Eur. J. Pain. - 2006. - Vol. 10, № 4. - P. 287-333.

281. SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules / D. Gfeller, A. Grosdidier, M. Wirth [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2014. -Vol. 42, № W 1. - P. W32-W38.

282. Symptoms, complications and management of long COVID: a review / O.L. Aiyegbusi, S.E. Hughes, G. Turner [et al.] ; TLC Study Group // J. R. Soc. Med. - 2021. - Vol. 114, № 9. - P. 428-442.

283. Synthesis and analgesic activity of new heterocyclic cyanothioacetamide derivatives / I.V. Bibik, E.Y. Bibik, V.V. Dotsenko [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2021. - Vol. 91, № 2. - P. 154-166.

284. Synthesis and pharmacological evaluation of hybrids targeting opioid and neurokinin receptors / K. Wtorek, A. Adamska-Bartlomiejczyk, J. Piekielna-Ciesielska [et al.]. // Molecules. - 2019. - Vol. 24, № 24.

285. Synthesis of new 1, 10-phenanthroline analogs as potent antimicrobial agents using montmorillonite K-10 as catalyst / R. Pagadala, P. Chidurala, V. Jetti [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 2015. - Vol. 52, № 2. - P. 397-402.

286. The antipyretic effectiveness of dipyrone in the intensive care unit: a retrospective cohort study / H.J. Gillmann, J. Reichart, A. Leffler, T. Stueber. // PLoS ONE. - 2022. - Vol. 17, № 3.

287. The epidemiology of chronic pain of predominantly neuropathic origin. Results from a general population survey / N. Torrance, B.H. Smith, M.I. Bennett, A.J. Lee // J. Pain. - 2006. - Vol. 7, № 4. - P. 281-289.

288. The expanding role of pyridine and dihydropyridine scaffolds in drug design / Y. Ling, Z.Y. Hao, D. Liang [et al.] // Drug Des. Devel. Ther. - 2021. - Vol. 15. - P. 4289-4338.

289. Therapeutic potential of kappa opioid agonists / T.C. Beck, M.A. Hapstack, K.R. Beck, T.A. Dix. // Pharmaceuticals (Basel). - 2019. - Vol. 12, № 2.

290. Toshmamatov, B.N. Morphological changes of the stomach with polypragmasia / B.N. Toshmamatov, N.E. Djumanova, F.S. Nazarova // European Scholar Journal (ESJ). - 2023. - Vol. 4, № 4. - P. 53-56.

291. Trends in prescription analgesic use among adults with musculoskeletal conditions in the United States, 1999-2016 / A. Stokes, K.M. Berry, K. Hempstead [et al.] // JAMA Netw. Open. - 2019. - Vol. 2, № 12.

292. Triggle, D.J. 1,4-Dihydropyridines as calcium channel ligands and privileged structures / D.J. Triggle // Cell Mol. Neurobiol. - 2003. - Vol. 23, № 3. - P. 293-303.

293. Triggle, D.J. The 1,4-dihydropyridine nucleus: a pharmacophoric template part 1. Actions at ion channels / D.J. Triggle // Mini Rev. Med. Chem. - 2003. - Vol. 3, № 3. - P. 215-223.

294. TRPA1 mediates formalin-induced pain / C.R. McNamara, J. MandelBrehm, D.M. Bautista [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, № 33. -P. 13525-13530.

295. Upadhyay, H.C. Coumarin-1,2,3-triazole hybrid molecules: an emerging scaffold for combating drug resistance / H.C. Upadhyay // Curr. Top Med. Chem. -2021. - Vol. 21, № 8. - P. 737-752.

296. Wang, A.L. New generations of dihydropyridines for treatment of hypertension / A.L. Wang, C. Iadecola, G. Wang // J. Geriatr. Cardiol. - 2017. - Vol. 14, № 1. - P. 67-72.

297. Webina: an open-source library and web app that runs AutoDock Vina entirely in the web browser / Y. Kochnev, E. Hellemann, K.C. Cassidy, J.D. Durrant // Bioinformatics. - 2020. - Vol. 36, № 16. - P. 4513-4515.

298. Synthesis and biological properties of a series of aryl alkyl disulfide derivatives / N. Joondan, M.A.T. Inassee, M.G. Bhowon [et al.]. // Heliyon. - 2020. - Vol. 6, № 11.