Субъективные когнитивные расстройства при церебральной микроангиопатии: клинико-лабораторное нейровизуализационное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бырочкина Александра Андреевна

• Бырочкина Александра Андреевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Бырочкина Александра Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сосудистые когнитивные расстройства: классификации и типы

1.2 Додементные сосудистые когнитивные расстройства

1.3 Субъективные когнитивные расстройства

1.4 Факторы риска субКР при ЦМА

1.5 Эмоциональные нарушения при субКР

1.6 Нейровизуализационные исследования при субКР вследствие ЦМА

1.7 Механизмы повреждения сосудов и мозга при ЦМА

1.8 Оксид азота и L-аргинин: роль в гомеостазе и поражении сосудов и мозга.. 34 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика групп исследования

2.2 Клиническое обследование

2.3 МРТ-исследование головного мозга

2.4 Лабораторные методы исследования

2.5 Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика пациентов с субКР при ЦМА

3.2 Диагностическая значимость когнитивных тестов для субКР при ЦМА

3.3 Сопоставление результатов тестирования когнитивных функций и эмоциональных нарушений у пациентов c субКР при ЦМА

3.4 Связь когнитивного профиля и эмоциональных нарушений у пациентов с субКР и макроструктурных МРТ-признаков ЦМА

3.5 МРТ-признаки ЦМА и микроструктурная целостность мозга на стадиях субКР и субКР+

3.6. Уровень L-аргинина и его метаболитов в крови у пациентов с субКР при ЦМА в сопоставлении с пациентами с ЦМА и УКР и контролем

3.7. Значение уровня в крови L-аргинина и его метаболитов для субКР при ЦМА

3.8. Связь уровня L-аргинина и его метаболитов в крови с нейровизуализационными волюметрическими, морфометрическими и

микроструктурными изменения у пациентов трех групп

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Субъективные когнитивные расстройства при церебральной микроангиопатии: клинико-лабораторное нейровизуализационное исследование»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Церебральная микроангиопатия (ЦМА)/ болезнь мелких сосудов, ассоциированная с возрастом и сосудистыми факторами риска (англ. - cerebral small vessel disease/ cerebral microangiopathy) является главной причиной сосудистых когнитивных расстройств (КР), основным модифицируемым фактором риска болезни Альцгеймера с развитием смешанных форм заболеваний [Gorelick P. B. et al., 2011; Deramecourt V. et al., 2012; De Reuck J. et al., 2018; Iadecola C. 2019; Azarpazhooh M. R. et al., 2018]. ЦМА является причиной 45% всех случаев деменций (изолированно сосудистой или смешанной с нейродегенерацией) [Gorelick P. B. et al., 2011; Bos D. et al., 2018; Hachinski V. et al., 2019; Wardlaw J. M. et al., 2019]. Это обосновывает диагностику КР на ранних стадиях, уточнение факторов и механизмов прогрессирования, разработки мер своевременной профилактики.

Определение ранних КР, не достигающих стадии УКР, не имеют единообразия среди исследователей мира и, главным образом, исследуется при нейродегенерации. В России значимый вклад в изучение данной стадии КР внесли ведущие неврологи - академик РАН Н. Н. Яхно, профессор В. В. Захаров и другие [Яхно Н. Н., 2006; Яхно Н. Н. и др., 2017; Локшина А. Б. и Захаров В. В., 2006; Парфенов В.А. и др., 2014; Захаров В. В. и др., 2015; Захаров В. В. и Кабаева А.Р., 2017; Старчина Ю. А., 2017; Громова Д. О. и Вахнина Н. В., 2017 Коберская Н. Н. и Остроумова Т. М., 2020; Старчина Ю. А., Захаров В. В., 2021; Коберская Н. Н., 2022]. В последние годы для их обозначения был предложен термин предумеренные (доумеренные) КР (преУКР), который включает стадии субъективных КР (субКР) и легких КР. Их диагностика основывается на наличии жалоб пациента на снижение когнитивных функций (КФ), которое в первом случае не подтверждается отклонениями от возрастной нормы при выполнении нейропсихологических тестов, а во втором выявляет их снижение относительно исходного уровня при отсутствии или незначительных отклонениях от

среднестатистической возрастной нормы [Яхно Н. Н., 2006; Яхно Н. Н. и др., 2017; Захаров В. В. и др., 2015; Коберская Н. Н. и Остроумова Т. М., 2020; Старчина Ю. А., Захаров В. В., 2021; Коберская Н. Н., 2022].

За рубежом, наиболее часто субКР рассматривается стадией, предшествующей УКР [Jessen F. et al., 2014; Munro C. E. et al., 2023], но также наблюдается рассмотрение субКР и преУКР (premild cognitive impairment) стадиями нарастания тяжести КР [Tondo G. et al., 2022]. Другим подходом в характеристике стадии, предшествующей УКР, является выделение субКР и субКР+. Последнее предполагает наличие дополнительных факторов, ассоциированных с ускоренным переходом к более выраженным КР [Jessen F. et al., 2020].

Таким образом, стратификация сосудистых субКР при ЦМА не разработана. Очевидно, что их диагностика возможна только при МРТ-подтверждении ЦМА в соответствии с критериями STRIVE (2013 г.). В доступных источниках нам не встретилось исследований, оценивающих данную стадию КР с позиций доказательной диагностики ЦМА. Сложности стратификации стадий субКР и легких КР при ЦМА обусловлены отсутствием общепринятых рекомендаций по использованию нейропсихологических тестов, однократность

нейропсихологического тестирования для абсолютного числа случаев, ограничениями в стандартизации результатов нейропсихологического тестирования. Последняя требует доступности результатов когнитивного обследования здоровой популяционной выборки достаточной мощности, позволяющий получать референсные значения используемых тестов с учетом возраста, уровня образования, этнической принадлежности, социокультурных и других факторов.

Доступность маркеров крови, ассоциированных с механизмами инициирования ЦМА с развитием субКР, может быть полезным инструментом оценки активности заболевания при наблюдении за пациентами. Учитывая облигатную связь ранней ЦМА с эндотелиальной дисфункцией, наибольшим потенциалом маркера обладает оксид азота (NO), поскольку снижение его биодоступности является эквивалентом эндотелиальной дисфункции [Forsberg K. M. E. et al., 2018; Cyr A. R. et al., 2020; Bai

T., Yu S., Feng J., 2022]. Нестойкость и сложный механизм образования NO не позволяет использовать его количественное содержание в качестве маркера. Одним из недавних подходов в поиске показателей биодоступности NO является оценка уровня в крови его предшественника L-аргинина. Проведенные к настоящему времени исследования показывают противоречивые результаты [Tang W. H. et al., 2009; Notsu Y et al., 2015]. Роль циркулирующего L-аргинина, а также его расчетных коэффициентов (L-аргинин к его метаболитам и конкурентным ингибиторам) в развитии КР при ЦМА ранее не уточнялась.

Актуальность углубленного изучения стадии субКР при ЦМА обусловлена ее потенциальной обратимостью. Целесообразным является поиск наиболее чувствительных для данной стадии нейропсихологических тестов среди таковых, характеризующих клинически значимые КР при ЦМА [Salvadori E. et al., 2021; Добрынина Л. А. и др. 2019; 2022]. Поскольку субКР ожидаемо имеют не высокое бремя ЦМА по МРТ-признакам, обоснованным является уточнение эквивалентов субКР по микроструктурным изменениям визуально неизмененного белого вещества головного мозга методом диффузионно-тензорной МРТ (ДТ-МРТ), показавшим свою высокую чувствительность в оценке КР разной тяжести [Добрынина Л. А. и др., 2016, 2019-2022; Pasi M. et al. 2016; Jing Du et al., 2021; van den Brink et al., 2023].

Цель

Уточнить когнитивный и психоэмоциональный статус, изменения вещества головного мозга и маркеры, ассоциированные со снижением биодоступности оксида азота, у пациентов с ЦМА и субКР.

Задачи

1. Оценить распространенность, факторы сосудистого риска и МРТ-признаки субКР при ЦМА.

2. Оценить когнитивный профиль у пациентов с субКР при ЦМА и уточнить тесты, имеющие наибольшую диагностическую ценность и их пороговые значения, соответствующие стадиям риска прогрессирования КР.

3. Сопоставить стадии риска прогрессирования субКР с выраженностью МРТ макроструктурных признаков и микроструктурных изменений вещества головного мозга.

4. Оценить эмоциональные нарушения у пациентов с субКР при ЦМА, их связь с результатами нейропсихологического тестирования и диагностическими МРТ-признаками ЦМА.

5. Проанализировать показатели крови, характеризующие метаболизм оксида азота (N0) у пациентов с субКР при ЦМА.

6. Уточнить связи показателей, характеризующих метаболизм N0, с когнитивным статусом, поражением вещества головного мозга у пациентов с субКР при ЦМА.

Методология и методы исследования

В период с 2022 по 2025 годы в ФГБНУ «Российский центр неврологии и нейронаук» (Москва) при участии лаборатории «Евротест» было проведено одномоментное сплошное исследование, в котором приняли участие три сопоставимые по полу и возрасту группы: 80 пациентов с субКР при ЦМА, 60 пациентов с ЦМА и УКР и 36 здоровых добровольцев, не имеющих КР и каких-либо патологических изменений по результатам МРТ головного мозга. Было проведено комплексное клиническое обследование, включающее следующие этапы: 1) сбор анамнеза, направленный на выявление факторов, предрасполагающих к развитию сосудистых заболеваний; 2) оценку неврологического статуса; 3) оценку когнитивного статуса с использованием батареи тестов, показавших ранее чувствительность в оценке КР при ЦМА и эмоционального профиля. Протокол нейровизуализационного обследования включал рутинную, диффузионно-тензорную МРТ головного мозга, волюмометрию, повоксельную и поверхностную морфометрию. В плазме крови

методом высокоэффективной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием количественно определялся уровень аминокислот, участвующих в метаболизме NO: L-аргинина, L-цитруллина, L-орнитина, асимметричного диметиларгинина.

Научная новизна

Впервые проанализированы субКР при ЦМА, диагностированной в соответствии с международными МРТ-критериями ЦМА.

Впервые сформирована и использована при нейропсихологическом тестировании стадии субКР батарея тестов, проведено их сопоставление, установлены преимущества в диагностике субКР теста ТМТ В (Trail Making Test B, тест прослеживания пути В) (AUC-0,713).

Впервые доказательно показано, что субКР при ЦМА, диагностированные по общему когнитивному уровню (MoCA>26) могут быть разделены на стадии тяжести по пороговому значению теста ТМТ В без и с отклонениями, соответственно субКР <89 сек и субКР+ >90 сек, что может рассматриваться как нарастающий риск прогрессирования.

Впервые установлено, что повышенный уровень L-аргинина (>51,25 мкмоль/л) ассоциирован с ЦМА, что подтверждено изменениями при морфометрии головного мозга, диффузионно-тензорной МРТ, а также результатами когнитивного тестирования.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость работы связана с разработкой подходов к диагностике субКР при ЦМА по общего когнитивному уровню (MoCA >26) и стадий их тяжести по пороговому значению теста ТМТ В (Trail Making Test B, тест прослеживания пути В) (89,5 сек), имеющего лучшие характеристики в отношении субКР.

Практическая значимость заключается в создании алгоритма выявления лиц с субКР на основе порогового значения теста ТМТ В, позволяющего разделить пациентов на подгруппы без отклонений от нормы - субКР (<89 сек) и с

отклонениями - субКР+ (>90 сек), что открывает возможности для персонализированного подхода к более точной оценке риска прогрессирования в УКР, динамического наблюдения за пациентами.

Установлена связь повышенного уровня L-аргинина (>51,25 мкмоль/л) с развитием ЦМА с большей выраженностью ГИБВ, микрокровоизлияний и худшими результатами при выполнении нейропсихологических тестов. Это указывает на патогенетическое значение высоких уровней L-аргинина, позволяет рассматривать фактором риска субКР при ЦМА, обосновывает поиск причин его повышения, возможно, связанных с хорошо известным феноменом аргининового парадокса, и разработку подходов к восстановлению гомеостаза L-аргинина.

Положения выносимые на защиту

1. СубКР при ЦМА характеризуются высокой распространенностью и составляют 33% среди всех КР при ЦМА. Среди классических сосудистых факторов риска артериальная гипертензия является облигатным, тогда как гиперхолестеринемия и сахарный диабет 2 типа встречаются в 72,5 % и 10% соответственно.

2. Нейропсихологический профиль субКР при ЦМА характеризуется по сравнению с контролем статистически значимыми отклонениями в тестах на управляющие функции мозга (Trail Making Test, TMT А, В, B-A, тест Струпа) и память (тест 10 слов). Тест ТМТ В имеет преимущества среди всех используемых тестов в дифференцировании субКР от контроля, а его пороговые значения позволяют разделить пациентов на стадии без отклонений (<89 сек.), соответствующих субКР и с отклонениями (>90 сек.), условно обозначенными как субКР+. Наличие у пациентов обеих подгрупп МРТ-признаков поражения головного мозга указывает на риск их прогрессирования, более высокий при субКР+.

3. Эмоциональные нарушения, чаще проявляющиеся субклинической тревогой и депрессией, встречаются менее, чем у половины пациентов. Они не показали

корреляций с результатами абсолютного большинства нейропсихологических тестов и выраженностью МРТ-признаков.

4. Установленный у пациентов с субКР и УКР по сравнению с контролем, но не между собой статистически значимо более высокий уровень в крови донатора N0 - L-аргинина, позволяет предполагать его патогенетическую значимость в развитии ЦМА и связанных с ней КР.

5. Уровень в крови L-аргинина >51,25 мкмоль/л ^ОС-анализ, АиС - 0,83) связан с худшими результатами при выполнении тестов и большим МРТ-поражением головного мозга - выраженностью микрокровоизлияний, ГИБВ, повреждением микроструктуры белого вещества, уменьшением коры, что позволяет предполагать значение нарушений гомеостаза L-аргинина в механизмах когнитивных расстройств.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие во всех этапах данного исследования, начиная с разработки протокола и формулирования целей и задач. Автором лично осуществлялся отбор и комплексное клинико-инструментальное обследование пациентов, включавшее подробный неврологический осмотр, когнитивное тестирование и оценку сосудистых факторов риска. Автор участвовал в сборе и первичной обработке образцов крови, а также в интерпретации результатов лабораторных анализов. Автором был проведён тщательный анализ научной литературы по теме исследования, а также аналитическая и статистическая обработка данных, что позволило сделать выводы и разработать практические рекомендации.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность и обоснованность результатов исследования подкреплены достаточным объемом выборки, современными высокотехнологичными методами нейровизуализации и лабораторной оценки, а также корректной статистической обработкой с применением проверенных статистических методов и программ.

Работа была апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании научных сотрудников клинических отделений и лабораторий ФГБНУ «Российский центр неврологии и нейронаук» (протокол № 8 от 20.11.2025 года). Основные положения диссертации были представлены на конференциях Нейрофорум-2024, Нейрофорум-2025 и The 10th Congress of the European Academy of Neurology, Helsinki, 2024.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, 1 из которых принята в печать, в журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность 3-го неврологического отделения и консультативно-диагностического отделения ФГБНУ РЦНН.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа объёмом 139 страниц машинописного текста включает 18 таблиц и 11 рисунков. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 53 отечественных и 280 зарубежных источников, включая 6 авторских публикаций по теме диссертации.

Соответствие паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научных специальностей ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации: 3.1.24. «Неврология», предметная область исследования соответствует пункту 3 - Сосудистые заболевания нервной системы (отрасль наук: медицинские науки).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Церебральная микроангиопатия (ЦМА) / болезнь мелких сосудов (анг. сerebral Small Vessel Disease, SVD), ассоциированная с возрастом и сосудистыми факторами риска - хроническое прогрессирующее сосудистое заболевание головного мозга, ассоциированное с поражением мелких перфорантных артерий, артериол, капилляров и венул [Гулевская Т. С., 2017; Pantoni L., 2010]. В отечественной научной литературе для обозначения ЦМА наиболее часто используется термин «дисциркуляторная энцефалопатия».

ЦМА вносит значительный вклад в развитие сосудистых и смешанных с нейродегенерацией когнитивных расстройств (КР), составляя до 45% всех случаев деменции [Gorelick P. B. et al., 2011; Bos D. et al., 2018; Hachinski V. et al., 2019; Wardlaw J. M. et al., 2019]. Снижение когнитивных функций (КФ), связанное с ЦМА, оказывает значительное влияние на продолжительность и качество жизни [Wardlaw J.M. et al., 2019; Zhang C.E. et al., 2019; Ma and Chan, 2020], что обосновывает диагностику КР на ранних стадиях с целью проведения своевременной профилактики. Кроме того, ЦМА является причиной 25% ишемических инсультов, ведущей причиной нарушения походки, тазовых и эмоциональных расстройств в старшем и пожилом возрасте [Cannistraro R. J. et al., 2019; Fuellen G. et al., 2019]. Особенностями течения ЦМА является длительный асимптомный период, характеризующийся запуском эндотелиальной дисфункции и связанных с ней механизмов дисгомеостаза сосудистой стенки с ее повреждением, последующим накоплением микроструктурных изменений и формированием МРТ-признаков в веществе головного мозга [De Groot M., et al. 2013, Van Leijsen E.M.C. et al., 2018].

ЦМА на ранних этапах может протекать бессимптомно или проявляться в виде жалоб на снижение когнитивных способностей, которые не находят объективного подтверждения при нейропсихологическом исследовании (субъективные когнитивные расстройства - субКР), также возможны эмоциональные расстройства, включающие тревогу и депрессию. МРТ-признаки ЦМА являются самыми ранними проявлениями сосудистого поражения головного мозга [Добрынина Л. А.

и др, 2016а; 2016b; Гнедовская Е. В. и др., 2018]. Распространенность ЦМА нарастает с возрастом и у более, чем половины лиц в возрасте старше 65 лет выявляются МРТ-признаки ЦМА [Savva G. M. et al., 2009].

Наибольшие сложности в изучении ЦМА является ее доказательная диагностика. Принадлежность заболевания к ЦМА проводится на основании МРТ-признаков головного мозга согласно критериям STRIVE-1 от 2013 года и дополнительных STRIVE-2 от 2023 года (STandards for Reporting Vascular changes on nEuroimaging) [Wardlaw J. M. et al., 2013; Duering M. et al, 2023]. Данные критерии включают в себя лакунарные инфаркты, гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), церебральные микрокровоизлияния (МКР), корковые микроинфаркты, расширенные периваскулярные пространства (ПВП) и атрофию головного мозга.

В свою очередь, в соответствии с признанными критериями, диагностика клинических проявлений ЦМА предполагает их соответствие МРТ-признаков. Диагностика лакунарных инсультов не вызывает сложностей и проводится при наличии недавних субкортикальных малых инфарктов и/ или лакун в соответствии с критериями TOAST [Adams H. P. Jr et al.,1993] и ASCOD [Amarenco P. Et al., 2013]. Суррогатным маркером тяжести ЦМА и КР, используемым в интервенционных исследованиях, является ГИБВ. В качестве таковой она закреплена в международных критериях сосудистых КР VASCOG (2014 г.), которые наряду с этим описывают их особенности - снижение скорости обработки информации, управляющих функций и внимания, а также указывают на необходимость присутствия одного из трех признаков - эмоциональных изменений, нарушений ходьбы, функции тазовых органов [Sachdev P. et al., 2014]. Однако, наличие последних отмечается только на развернутой стадии ЦМА, характеризующихся деменцией или УКР. В связи с чем значительная когорта пациентов на стадии не достигающих стадии УКР и даже УКР исключаются из этого классификатора.

Рекомендации по их доказательной диагностике при ЦМА отсутствуют. Данные ограничения усугубляются имеющейся терминологической несогласованностью среди отечественных и зарубежных исследователей в определении стадий ранних

КР, не достигающих УКР различного генеза, в том числе вследствие сосудистого поражения мозга.

1.1 Сосудистые когнитивные расстройства: классификации и типы

КР являются одной из наиболее актуальных проблем современной медицины и общества, приводящих к нарушению трудоспособности и инвалидизации населения [Tucker-Drob E. M., 2011]. По текущим оценкам, почти 36 миллионов человек во всем мире страдают деменцией, и ожидается, что к 2030 году это число достигнет 66 миллионов, а к 2050 году — 115 миллионов [Wortmann M., 2012].

По распространенности сосудистые КР занимают второе место в мире, уступая лишь болезни Альцгеймера. Сосудистые КР характеризуются разнообразием причин и механизмов развития. В настоящее время ЦМА признана ведущей причиной сосудистых КР и смешанных с нейродегенеративными заболеваниями. На долю ЦМА приходится до 45% всех случаев деменции в общей популяции населения [Cannistraro R. J. et al., 2019; Esiri M. M. et al., 1997; Ighodaro E. T. et al., 2017; Lamar M. et al., et al., 2022].

Начиная с 70-х годов прошлого столетия, с определенной периодичностью предлагались разные варианты диагностических критериев сосудистых КР. В историческом аспекте остановимся на тех, которые впервые актуализировали изучение сосудистых КР и тех, которые предприняли попытки их дифференцирования на основе нейровизуализации и признанием гетерогенности форм. Так, созданная в 1975 году клиническая ишемическая шкала Хачинского (Hachinski ischemic score, HIS) предлагала дифференцирование мультиинфарктной от дегенеративной деменции, которая на тот период времени стала рассматриваться единственной ее причиной [Hachinski V.C. et al., 1975]. Позднее понадобилось внесение уточнение в данный термин, поскольку «мультиинфарктная деменция» стала использоваться как синоним сосудистой деменции, что привело к гипердиагностике данной причины и недооценки других. Впоследствии, расширение знаний о неоднородности сосудистых нарушений послужило стимулом для разработки новых критериев. В начале 1990-х годов группа экспертов

из Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS) и Международной ассоциации научных исследований и образования в области нейронаук (AIREN) предложила критерии, принимающие во внимание данные нейровизуализации, указывающие на поражение мозга сосудистого генеза. Согласно этим критериям, учитывались не только крупные и средние инфаркты, но и изменения вещества головного мозга, обусловленные поражением мелких сосудов, такие как лакунарные инфаркты, а также ГИБВ, занимающая более 25% от общего объема белого вещества [Erkinjuntti T. et al., 1994].

В 2014 году международное общество сосудистых поведенческих и когнитивных расстройств (Vascular Behavioral and Cognitive Disorders, VASCOG) предложило диагностические критерии сосудистых КР [Sachdev P. et al., 2014], основанные на оценке когнитивных функций и нейровизуализационных признаков (ГИБВ, лакунарные инфаркты). В отношении ЦМА они включают постепенное ухудшение внимания, скорости обработки информации, управляющих функций мозга (планирование, принятие решений, рабочая память, гибкость мышления), наличие ГИБВ стадии Fazekas 2-3, а также присутствия одного из трех признаков -эмоциональных расстройств, нарушений походки, несвязанной с гемипарезом и/ или функции тазовых органов. Также было предложено определять степень выраженности КР по отклонению в тестах: 1-2g - УКР, >2g - деменция [Sachdev P. et al., 2014].

В 2017 г. критерии VICCCS-2 (Vascular Inpairment of Cognition Classification Consensus Study) выделили четыре фенотипические подгруппы сосудистой деменции/УКР: постинсультные, мультиинфарктные, субкортикальные, смешанные [Skrobot O.A. et al., 2017].

Субкортикальные деменции и УКР являются наиболее распространенным вариантом сосудистых КР, этиопатогенетически связанным с ЦМА. Поражение мелких перфорантных артерий головного мозга в большей степени сопряжено с поражением его подкорковых ганглиев, глубокого и перивентрикулярного белого вещества. Повреждения длинных проводников и функциональных нейрональных сетей головного мозга приводит к формированию синдрома «разобщения» коры с

нижележащими структурами головного мозга. Формирование данных изменений, в первую очередь, вызывает вторичную дисфункцию лобных долей [Яхно Н. Н., Захаров В. В., 2002; Левин О. С., 2019; Dichgans M., Leys D., 2017]. В связи с чем КР при ЦМА, главным образом, проявляются нарушением УФМ с формированием так называемого дизрегуляторного типа КР [Яхно Н. Н., Захаров В. В., 2005; Захаров В. В., 2009; Парфенов В.А., 2011; 2014; Вахнина Н. В., 2014; Дамулина А. И., Кадыков А. С., 2014; Захаров В. В., Громова Д. О., 2015; Соловьева Э. Ю., 2017; Добрынина Л. А. и др., 2018; 2022; Боголепова А. Н., 2022; Dichgans M., Leys D., 2017; Ter Telgte A. et al., 2018; Hamilton O. K. L. et al., 2021; Zanon Zotin M. C., et al. 2021]. Дизрегуляторный тип КР характеризуется нарушением с сферах планирования, принятия решений, рабочей памяти, гибкости мышления, что связано с поражением лобных долей и подкорковых структур и что, как ранее упоминалось закреплено в классификации сосудистых КР VASCOG (2014 г.) [Sachdev P. et al., 2014].

В то же время при ЦМА не менее редко встречается смешанный тип КР -дизрегуляторно-амнестический, когда отклонения в доменах управляющих функциях мозга и памяти выражены в равной степени [Добрынина Л. А. и др., 2016; Lamar M., 2022]. При любом типе КР при ЦМА они нарастают постепенно, реже ступенеобразно, хотя темп их нарастания существенно отличается между пациентами. Так наше пятилетнее наблюдение за пациентами с ЦМА показало, что за этот период у участников исследования произошло статистически значимое снижение показателей ингибиторного контроля УФМ (тест Струпа) и памяти (тест 10 слов), увеличив число пациентов со смешанным типом КР [Добрынина Л. А. и

др., 2022].

1.2 Додементные сосудистые когнитивные расстройства

Со второй половины 20 века как отечественные, так и зарубежные исследователи стали предлагать выделение додементных форм [Калашникова Л. А., 1989; Яхно Н. Н., 2005, Захаров В. В. и и др., 2015; Захаров В. В. и Кабаева А. Р., 2017; Старчина Ю. А., 2017; Громова Д. О. и Вахнина Н. В., 2017; Захаров В. В. и Локшина А. Б., 2021; Старчина Ю. А. и Захаров В. В., 2021].

В конце 20 века исследователями клиники Мэйо (США) был предложен термин УКР, который предполагал наличие у пациента объективных КР по данным нейропсихологического тестирования при отсутствии выраженных нарушений повседневной активности [Petersen R. S. et al., 1999]. Термин оказался крайне удачным и быстро вошел в научную и клиническую лексику в качестве эквивалента когнитивного статуса между нормальными характеристиками когнитивных функций и деменцией.

Позже стало очевидным, что данная категория тяжести КР имеет большой разброс по когнитивному снижению среди пациентов и не отвечает задаче первичной профилактики КР. Это обосновывало изучение стадий, не достигших УКР.

Предлагаемые российскими и зарубежными исследователями термины стадий, не достигших УКР, имеют расхождения в определении. Следует отметить, что их выделение было инициировано в первую очередь с целью более ранней диагностики вероятной болезни Альцгеймера и обсуждается до настоящего времени, в основном, к ней.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бырочкина Александра Андреевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бердалин, А. Б. Изменения в белом веществе головного мозга и состояние когнитивных функций у асимптомных лиц / А. Б. Бердалин, А. К. Никогосова, И. Л. Губский и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2020. - Т. 169. - № 5. - С. 559-563.

2. Боголепова, А. Н. Диагностика и лечение ранних форм когнитивных нарушений. Возможности воздействия на энергетический метаболизм нейронов. Резолюция Совета экспертов / А. Н. Боголепова, В. В. Захаров, С. Н. Иллариошкин и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. - 2023. - Т. 123. - №2 9.

- С. 131-40.

3. Боголепова, А. Н. Сосудистые когнитивные нарушения / А. Н. Боголепова // Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. - 2022. - Т. 122. - № 10. - С. 17-23.

4. Боголепова, А.Н. Депрессия у пациентов с церебральной микроангиопатией // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2023. - Т. 15. - № 2. - С. 83-90.

5. Боголепова, А.Н. Когнитивные и эмоциональные нарушения у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью //Медицинский совет. - 2020.

- № 8. - С. 29-37.

6. Вахнина, Н. В. Сосудистые когнитивные нарушения / Н. В. Вахнина // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2014. - № 1. - С. 74-79.

7. Гаджиева, функциональные З.Ш. механизмы Нейропсихологический профиль и структурнокогнитивных нарушений при церебральной микроангиопатии: дис. ... канд. мед. наук. 14.01.11, 14.01.13 / З. Ш. Гаджиева -Москва, 2019. - 163 с.

8. Гераскина, Л. А. Артериальная ригидность и церебральные нарушения при артериальной гипертонии и атеросклерозе / Л. А. Гераскина, А. В. Фонякин, А. Р. Магомедова // Артериальная гипертензия. - 2011. - Т. 17. - № 2. - С. 175-181.

9. Гераскина, Л. А. Эндотелиальная функция и эластические свойства сосудистой стенки при гипертонических ишемических цереброваскулярных

заболеваниях / Л. А. Гераскина, А. В. Фонякин // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2009. - Т. 3. - № 2. - С. 4-8.

10. Гераскина, Л.А. Эндотелиальная функция и эластические свойства сосудистой стенки при гипертонических ишемических цереброваскулярных заболеваниях / Гераскина Л.А., Фонякин А.В. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2009. - Т. 3. - № 2. - С. 4-8.

11. Гнедовская, Е. В. Гиперинтенсивность белого вещества головного мозга у лиц в возрасте 40-59 лет и факторы риска цереброваскулярной патологии / Е. В. Гнедовская, М. А. Кравченко, М. В. Кротенкова и др. // Российский неврологический журнал. - 2020. - Т. 25. - № 5. - С. 36-44.

12. Гнедовская, Е. В. Когнитивные нарушения у лиц среднего возраста и факторы риска цереброваскулярных заболеваний / Е. В. Гнедовская, М. А. Кравченко, Н. С. Николаева и др. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2018. - Т. 6. - № 2. - С. 2731.

13. Говорушина, А. А. Гиперинтенсивность белого вещества по данным нейровизуализации, когнитивные расстройства и нарушение эмоционального статуса: есть ли связь? / А. А. Говорушина, М. С. Минакова, А. Д. Калмыкова и др. // Российский журнал гериатрической медицины. - 2023. - № 2. - С. 121-126.

14. Громова, Д. О. Когнитивные нарушения у больных молодого и среднего возраста: диагностика и подходы к терапии / Д. О. Громова, Н. В. Вахнина // Эффективная фармакотерапия. - 2017. - № 31. - С. 38-47.

15. Гулевская, Т. С. Морфологические изменения сосудов микроциркуляторного русла головного мозга при артериальной гипертензии с нарушениями мозгового кровообращения / Т. С. Гулевская, П. Л. Ануфриев // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 4. - С. 89-89.

16. Дамулин, И. В. Сосудистые когнитивные нарушения: клинические и терапевтические аспекты / И. В. Дамулин // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 9. - С. 658-664.

17. Дамулина, А. И. Когнитивные нарушения при хронической ишемии головного мозга / А. И. Дамулина, А. С. Кадыков // Фарматека. - 2014. - № 10. - С. 55-61.

18. Добрынина, Л. А. Нарушение микроструктурной целостности мозолистого тела по данным диффузионной МРТ как предиктор прогрессирования церебральной микроангиопатии / Л. А. Добрынина, Е. И. Кремнева, К. В. Шамтиева и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2023. - Т. 123- № 11. - С. 95-104.

19. Добрынина, Л. А. Предикторы и интегративный показатель тяжести когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) / Л. А. Добрынина, З. Ш. Гаджиева, К. В. Шамтиева и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2022a. - Т. 122. - № 4. - С. 52-60.

20. Добрынина, Л. А. Субклинические церебральные проявления и поражение головного мозга при асимптомной впервые диагностированной артериальной гипертензии / Л. А. Добрынина, Е. В. Гнедовская, А. Н. Сергеева и др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2016. - Т. 10. - № 3. - С. 33-39.

21. Добрынина, Л.А. Артериальная гипертензия и церебральная микроангиопатия: генетические и эпигенетические аспекты взаимосвязи / Л.А. Добрынина и др. // Acta Naturae. - 2018d. - Т. 10. - № 2. - С. 4-16. 25.

22. Добрынина, Л.А. Биомаркеры и механизмы раннего повреждения сосудистой стенки / Добрынина Л.А. и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2018с. - Т. 12. - № 2 - С. 23-32. 24.

23. Добрынина, Л.А. МРТ изменения головного мозга при асимптомной впервые диагностированной артериальной гипертензии / Добрынина Л.А. и др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2016а. Т.10. № 3. C. 25-32. 101 20.

24. Добрынина, Л.А. Нейроваскулярное взаимодействие и церебральная перфузия при старении, церебральной микроангиопатии и болезни Альцгеймера / Добрынина Л.А. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2018а. - Т. 12. - №. 1S. - С. 87-94. 22.

25. Добрынина, Л.А. Нейропсихологический профиль и факторы сосудистого риска у больных с церебральной микроангиопатией / Добрынина Л.А. и др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2018Ь. - Т. 12. - № 4. -С. 5-15. 23.

26. Добрынина, Л.А. Предикторы и интегративный показатель тяжести когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) / Добрынина Л.А. и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. - 2022Ь. - Т. 122. - № 4. - С. 52-60.

27. Добрынина, Л.А. Субклинические церебральные проявления и поражение головного мозга при асимптомной впервые диагностированной артериальной гипертензии / Добрынина Л.А. и др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2016Ь. - Т. 10. - N0 3. - С. 33-39. 21.

28. Захаров В. В. Диагностика и лечение сосудистых когнитивных нарушений //Клиницист. - 2023. - Т. 17. - № 3. - С. 12-21.

29. Захаров, В. В. Клинический спектр недементных когнитивных расстройств: субъективные, легкие и умеренные нарушения / В. В. Захаров, Н. В. Вахнина, Д. О. Громова и др. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2015. - Т. 7. - № 4. - С. 83-91.

30. Захаров, В. В. Недементные когнитивные нарушения: субъективные, легкие и умеренные / В. В. Захаров, А. Р. Кабаева // Нервные болезни. - 2017. - № 4. - С. 3-9.

31. Захаров, В. В. Применение препарата" Проноран"(пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых больных с дисциркуляторной энцефалопатией / В. В. Захаров, А. Б. Локшина // Неврологический журнал. - 2004. - Т. 9. - № 2. - С. 30-30.

32. Калашникова Л. А. Когнитивные нарушения и деменция при субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии в пожилом и старческом возрасте / Калашникова Л. А., Кадыков А. С., Гулевская Т. С. //Клиническая геронтология. - 1996. - Т. 2. - № 1. - С. 22-26.

33. Коберская, Н. Н. Додементные когнитивные расстройства / Н. Н. Коберская, Э. А. Мхитарян, А. Б. Локшина, Д. А. Гришина // Российский журнал гериатрической медицины. - 2022. - № 1. - С. 48-57.

34. Коберская, Н. Н. Доумеренное когнитивное снижение / Н. Н. Коберская, Т. М. Остроумова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2020. - Т. 12. - № 2. - С. 92-97.

35. Локшина, А. Б. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии / А. Б. Локшина, В. В. Захаров // Неврологический журнал. - 2006. - Т. 11. - №. S1. - С. 57-64.

36. Локшина, А. Б. Современные аспекты диагностики и лечения когнитивных нарушений (обзор литературы) / А. Б. Локшина, В. В. Захаров, Н. В. Вахнина // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2023. - Т. 15. - № 1. - С. 83-89.

37. Мартынова О. О., Захаров В. В. Дифференциальный диагноз сосудистых когнитивных нарушений //Consilium Medicum. - 2022. - Т. 24. - № 2. - С. 85-89.

38. Парфенов, В. А. Когнитивные нарушения у пациентов с артериальной гипертензией и их лечение / В. А. Парфенов, Ю. А. Старчина // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2011. - № 1. - С. 27-33.

39. Парфенов, В.А. Когнитивные расстройства / В.А. Парфенов., В.В. Захаров, И.С. Преображенская. - Москва: Ремедиум, 2014 - 192с.

40. Соловьева, Э. Ю. Лечение когнитивных расстройств у больных хронической ишемией мозга / Э. Ю. Соловьева // Consilium Medicum. - 2017. - Т. 19. - № 2-2. -С. 7-12.

41. Старчина, Ю. А. Недементные когнитивные нарушения: современный взгляд на проблему / Ю. А. Старчина // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2017. - Т. 9. - № 2. - С. 71-76.

42. Старчина, Ю. А. Степень тяжести и терапия когнитивных нарушений / Ю. А. Старчина, В. В. Захаров // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2021. -Т. 13. - № 3. - С. 119-124.

43. Танашян, М. М. Возможности коррекции когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии / М. М. Танашян, О. В. Лагода, Р. Н. Коновалов // Нервные болезни. - 2018. - № 1. - С. 10-16.

44. Федин А. И., Соколова Л. П. Сосудистые когнитивные нарушения //Невроньюс. Новости неврологии. Спецвыпуск. - 2019. - Т. 5. - №. 55. - С. 1-20.

45. Яхно, Н. Н. «Предумеренные» (субъективные и лёгкие) когнитивные расстройства / Н. Н. Яхно, В. В. Захаров, Н. Н. Коберская и др.// Неврологический журнал. - 2017. - Т. 22. - № 4. - С. 198-204

46. Яхно, Н. Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике / Н. Н. Яхно // Неврологический журнал. - 2006. - Т. 11. - № S1. - С. 4-12.

47. Яхно, Н. Н. Сосудистые когнитивные расстройства / Н. Н. Яхно, В. В. Захаров // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13. - № 12. - С. 2-7.

48. Adams Jr, H. P. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment / H. P. Adams Jr, B. H. Bendixen, L. J. Kappelle et al. // stroke. - 1993. - Vol. 24, no. 1, pp. 35-41.

49. Alber, J. White matter hyperintensities in vascular contributions to cognitive impairment and dementia (VCID): knowledge gaps and opportunities / J. Alber, S. Alladi, H. J. Bae et al. // Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. - 2019. - Vol. 5, pp. 107-117.

50. Alexopoulos, G. S. Vascular depression'hypothesis / G.S. Alexopoulos, B.S. Meyers, R.C. Young, //Archives of general psychiatry. - 1997. - Vol. 54, no. 10, pp. 915922.

51. Almeida, M. S. C. International Classification of Diseases-11th revision: from design to implementation / M. S. C. Almeida, L. F. Sousa Filho, P. M. Rabello, B. M. Santiago // Revista de Saúde Pública. - 2020. - Vol. 54, pp. 104.

52. Amarenco, P. The ASCOD phenotyping of ischemic stroke (Updated ASCO Phenotyping) / P. Amarenco, J. Bogousslavsky, L. R. Caplan et al. // Cerebrovascular diseases. - 2013. - Vol. 36, no. 1, pp. 1-5.

53. American Psychiatric Association et al. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. - American psychiatric association, 2013.

54. An, R. Predictors of progression from subjective cognitive decline to objective cognitive impairment: A systematic review and meta-analysis of longitudinal studies / R. An, Y. Gao, X. Huang et al. //International journal of nursing studies. - 2024. - Vol. 149, pp. 104629.

55. Arishe, O. L-arginase induces vascular dysfunction in old spontaneously hypertensive rats / O. Arishe, J. McKenzie, F. Priviero et al. // Journal of African Association of Physiological Sciences. - 2019. - Vol. 7, no. 2, pp. 119-127.

56. Azarpazhooh, M. R. Concomitant vascular and neurodegenerative pathologies double the risk of dementia / M.R. Azarpazhooh, A. Avan, L.E. Cipriano et al.//Alzheimer's & Dementia. - 2018. - Vol. 14, no. 2, pp. 148-156.

57. Bai, T. Advances in the role of endothelial cells in cerebral small vessel disease / T. Bai, S. Yu, J. Feng // Frontiers in neurology. - 2022. - Vol. 13, pp. 861714.

58. Bailey, E. L. Cerebral small vessel endothelial structural changes predate hypertension in stroke-prone spontaneously hypertensive rats: a blinded, controlled immunohistochemical study of 5-to 21-week-old rats / E.L. Bailey, J.M. Wardlaw, D. Graham et al. // Neuropathology and applied neurobiology. - 2011. - Vol. 37, no. 7, pp. 711-726.

59. Balderas-Munoz, K. Improvement of ventricular function in systolic heart failure patients with oral L-citrulline supplementation / K. Balderas-Munoz, L. Castillo-Martinez, A. Orea-Tejeda et al. // Cardiology journal. - 2012. - T. 19. - № 6. - C. 612617. Vol. 24, no. 1, pp. 35-41.

60. Barkhidarian, B. Effects of L-citrulline supplementation on blood pressure: A systematic review and meta-analysis / B. Barkhidarian, M. Khorshidi, S. Shab-Bidar, B. Hashemi // Avicenna journal of phytomedicine. - 2019. - Vol. 9, no. 1, pp. 10-20.

61. Bartnicki, P. Evaluation of endothelial (dys) function, left ventricular structure and function in patients with chronic kidney disease / P. Bartnicki, M. Kowalczyk, B. Franczyk-Skora et al. // Current Vascular Pharmacology. - 2016. - Vol. 14, no. 4, pp. 360367.

62. Benedictus, M. R. White matter hyperintensities relate to clinical progression in subjective cognitive decline / M. R. Benedictus, A. C. van Harten, A. E. Leeuwis et al. // Stroke. - 2015. - Vol. 46, no. 9, pp. 2661-2664.

63. Bergin, D. H. Altered plasma arginine metabolome precedes behavioural and brain arginine metabolomic profile changes in the APPswe/PS1AE9 mouse model of Alzheimer's disease / D. H. Bergin, Y Jing, B. G. Mockett et al. // Translational psychiatry. - 2018. - Vol. 8, no. 1, pp. 108.

64. Biesbroek, J. M. Impact of strategically located white matter hyperintensities on cognition in memory clinic patients with small vessel disease / J. M. Biesbroek, N. A. Weaver, S. Hilal et al. // PloS one. - 2016. - Vol. 11, no. 11, pp. e0166261.

65. Biesbroek, J. M. Lesion location and cognitive impact of cerebral small vessel disease / J. M. Biesbroek, N. A. Weaver, G. J. Biessels // Clinical Science. - 2017. - Vol. 131, no. 8, pp. 715-728.

66. Bischoff, J. Endothelial-to-mesenchymal transition: Purposeful versus maladaptive differentiation / J. Bischoff // Circulation research. - 2019. - Vol. 124, no. 8, pp. 11631165.

67. Black, S. E. et al. AHA/ASA Scientific Statement / S. E. Black // Stroke. - 2011. -pp. 48.

68. Bode-Boger, S. M. L-arginine-induced vasodilation in healthy humans: pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship / S.M. Bode-Boger, R.H. Boger, A. Galland et al. // British journal of clinical pharmacology. - 1998. - Vol. 46, no. 5, pp. 489497.

69. Boger R. H. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive disease / R. H. Boger, S. M. Bode-Boger, W. Thiele et al. // Circulation. - 1997. - Vol. 95, no. 8, pp. 2068-2074.

70. Boger, R. H. Asymmetric dimethylarginine, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase, explains the "L-arginine paradox" and acts as a novel cardiovascular risk factor / R. H. Boger // The Journal of nutrition. - 2004. - Vol. 134, no. 10, pp. 2842S-2847S.

71. Boger, R. H. The pharmacodynamics of L-arginine / R. H. Boger // Alternative Therapies in Health & Medicine. - 2014. - Vol. 20, no. 3, pp. 48.

72. Bos, D. Cerebral small vessel disease and the risk of dementia: a systematic review and meta-analysis of population-based evidence / Bos D. et al. // Alzheimer's & Dementia.

- 2018. - Vol. 14, no. 11, pp. 1482-1492.

73. Bosch, J. Effects of blood pressure and lipid lowering on cognition: results from the HOPE-3 study / J. Bosch, M. O'Donnell, B. Swaminathan et al. // Neurology. - 2019.

- Vol. 92, no. 13, pp. e1435-e1446.

74. Bouras, G. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a promising biomarker for cardiovascular disease? / G. Bouras, S. Deftereos, D. Tousoulis et al. // Current topics in medicinal chemistry. - 2013. - Vol. 13, no. 2, pp. 180-200.

75. Brosnan, M. E. Renal arginine metabolism / M. E. Brosnan, J. T. Brosnan // The Journal of nutrition. - 2004. - Vol. 134, no. 10, pp. 2791S-2795S.

76. Brugulat-Serrat, A. Patterns of white matter hyperintensities associated with cognition in middle-aged cognitively healthy individuals / A. Brugulat-Serrat, G. Salvado, C.H. Sudre et al. // Brain imaging and behavior. - 2020. - Vol. 14, no. 5, pp. 2012-2023.

77. Bryan, N. S. Methods to detect nitric oxide and its metabolites in biological samples / N. S. Bryan, M. B. Grisham // Free radical biology and medicine. - 2007. - Vol. 43, no. 5, pp. 645-657.

78. Bu, L. L. New dawn for atherosclerosis: vascular endothelial cell senescence and death / L. L. Bu, H. H. Yuan, L. L. Xie et al. // International journal of molecular sciences.

- 2023. - Vol. 24, no. 20, pp. 15160.

79. Caldwell, R. W. Arginase: a multifaceted enzyme important in health and disease / R. W. Caldwell, P. C. Rodriguez, H. A. Toque et al. // Physiological reviews. - 2018. -Vol. 98, no. 2, pp. 641-665.

80. Cannistraro, R. J. CNS small vessel disease: a clinical review / R.J. Cannistraro, M. Badi, B.H. Eidelman et al. //Neurology. - 2019. - Vol. 92, no. 24, pp. 1146-1156.

81. Carracedo, J. Endothelial cell senescence in the pathogenesis of endothelial dysfunction / J. Carracedo, R. Ramirez-Carracedo, M. Alique, R. Ramirez-Chamond // Endothelial Dysfunction-Old Concepts and New Challenges. -2018. - pp. 49-74.

82. Castillo, L. Dietary arginine uptake by the splanchnic region in adult humans / L. Castillo, T.E. Chapman, YM. Yu et al. // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 1993. - Vol. 265, no. 4, pp. E532-E539.

83. Cedres, N. Subjective cognitive decline below and above the age of 60: a multivariate study on neuroimaging, cognitive, clinical, and demographic measures / N. Cedres, A. Machado, Y. Molina // Journal of Alzheimer's Disease. - 2019. - Vol. 68, no. 1, pp. 295-309.

84. Chen, P. Y. Endothelial-to-mesenchymal transition drives atherosclerosis progression / P. Y. Chen, L. Qin, N. Baeyens et al. // The Journal of clinical investigation. - 2015. - Vol. 125, no. 12, pp. 4514-4528.

85. Chen, Z. Mapping grey matter and cortical thickness alterations associated with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment among rural-dwelling older adults in China: A population-based study / Z. Chen, Q. Xie, J. Wang et al. // Neurolmage: Clinical. - 2024. - Vol. 44, pp. 103691.

86. Closs, E. I. Interference ofL-arginine analogues withL-arginine transport mediated by the y+ carrier hCAT-2B / E. I. Closs, F. Z. Basha, A. Habermeier, U. Forstermann // Nitric oxide. - 1997. - Vol. 1, no. 1, pp. 65-73.

87. Closs, E. I. Substrate supply for nitric-oxide synthase in macrophages and endothelial cells: role of cationic amino acid transporters / E. I. Closs, J. S. Scheld, M. Sharafi, U. Forstermann // Molecular pharmacology. - 2000. - T. 57. - № 1. - C. 68-74.

88. Corban, M. T. Endothelial dysfunction: cardiovascular disease pathophysiology hidden in plain sight / M. T. Corban, L. O. Lerman, A. Lerman // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2019. - Vol. 39, no. 7, pp. 1272-1274.

89. Cordonnier, C. Prevalence and severity of microbleeds in a memory clinic setting / C. Cordonnier, W. M. van der Flier, J. D. Sluimer et al. // Neurology. - 2006. - Vol. 66, no. 9, pp. 1356-1360.

90. Crocco, E. A. A novel cognitive assessment paradigm to detect Pre-mild cognitive impairment (PreMCI) and the relationship to biological markers of Alzheimer's disease / E. A. Crocco, D. A. Loewenstein, R. E. Curiel et al. // Journal of psychiatric research. -2018. - Vol. 96, pp. 33-38.

91. Cynober, L. A. Plasma amino acid levels with a note on membrane transport: characteristics, regulation, and metabolic significance / L. A. Cynober // Nutrition. -2002. - Vol. 18, no. 9, pp. 761-766.

92. Cyr, A. R. Nitric oxide and endothelial dysfunction / A. R. Cyr, L. V. Huckaby, S. S. Shiva, B. S. Zuckerbraun // Critical care clinics. - 2020. - Vol. 36, no. 2, pp. 307-321.

93. D'souza, M. M. et al. Diffusion tensor MR imaging in spinal cord injury / M. M. D'souza, A. Choudhary, M. Poonia et al. // Injury. - 2017. - Vol. 48, no. 4, pp. 880-884.

94. Dalby, R. B. Depression severity is correlated to the integrity of white matter fiber tracts in late-onset major depression / R. B. Dalby, J. Frandsen, M. M. Chakravarty et al. // Psychiatry Research: Neuroimaging. - 2010. - Vol. 184, no. 1, pp. 38-48.

95. De Groot, M. Changes in normal-appearing white matter precede development of white matter lesions / M. de Groot, B.F. Verhaaren, R. de Boer et al. //Stroke. - 2013. -Vol. 44, no. 4, pp. 1037-1042.

96. De Reuck, J. Aging and cerebrovascular lesions in pure and in mixed neurodegenerative and vascular dementia brains: a neuropathological study / J. De Reuck, C.A. Maurage, V. Deramecourt et al. // Folia Neuropathologica. - 2018. - Vol. 56, no. 2, pp. 81-87.

97. Debette, S. Clinical significance of magnetic resonance imaging markers of vascular brain injury: a systematic review and meta-analysis / S. Debette, S. Schilling, M. G. Duperron et al. // JAMA neurology. - 2019. - Vol. 76, no. 1, pp. 81-94.

98. Deramecourt, V. Staging and natural history of cerebrovascular pathology in dementia / V. Deramecourt, J.Y Slade, A.E. Oakley et al. // Neurology. - 2012. - Vol. 78, no. 14, pp. 1043-1050.

99. Dessy, C. The regulation of endothelial nitric oxide synthase by caveolin: a paradigm validated in vivo and shared by the 'endothelium-derived hyperpolarizing factor' / C. Dessy, O. Feron, J. L. Balligand // Pflügers Archiv-European Journal of Physiology. - 2010. - Vol. 459, no. 6, pp. 817-827.

100. Dhanakoti, S. N. Renal arginine synthesis: studies in vitro and in vivo / S. N. Dhanakoti, J.T. Brosnan, G. R. Herzberg, M. E. Brosnan // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 1990. - Vol. 259, no. 3, pp. E437.

101. Dichgans, M. Vascular cognitive impairment / M. Dichgans, D. Leys // Circulation research. - 2017. - Vol. 120, no. 3, pp. 573-591.

102. Dong, J. Y Effect of oral L-arginine supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials / J. Y. Dong, L. Q. Qin, Z. Zhang et al. // American heart journal. - 2011. - Vol. 162, no. 6, pp. 959-965.

103. Donovan, N. J. Longitudinal association of amyloid beta and anxious-depressive symptoms in cognitively normal older adults / N. J. Donovan, J. J. Locascio, G. A. Marshall et al. // American Journal of Psychiatry. - 2018. - Vol. 175, no. 6, pp. 530537.

104. Drozdz, D. Endothelial dysfunction as a factor leading to arterial hypertension / D. Drozdz, M. Drozdz, M. Wojcik // Pediatric Nephrology. - 2023. - Vol. 38, no. 9, pp. 2973-2985.

105. Du, J. Difference in distribution functions: A new diffusion weighted imaging metric for estimating white matter integrity / J. Du, F.C. Koch, A. Xia et al. //Neuroimage. - 2021. - Vol. 240, pp. 118381.

106. Duering, M. Neuroimaging standards for research into small vessel disease—advances since 2013 / M. Duering, G. J. Biessels, A. Brodtmann et al. // The Lancet Neurology. - 2023. - Vol. 22, no. 7, pp. 602-618.

107. Dufouil, C. Subjective cognitive complaints and cognitive decline: consequence or predictor? The epidemiology of vascular aging study / C. Dufouil, R. Fuhrer, A. Alpérovitch //Journal of the American Geriatrics Society. - 2005. - Vol. 53, no. 4, pp. 616-621.

108. Durante, W. Arginase: a critical regulator of nitric oxide synthesis and vascular function / W. Durante, F. K. Johnson, R. A. Johnson // Clinical and experimental pharmacology & physiology. - 2007. - Vol. 34, no. 9, pp. 906-911.

109. Egle, M. Determining the OPTIMAL DTI analysis method for application in cerebral small vessel disease / M. Egle, S. Hilal, A.M. Tuladhar et al. //Neurolmage: Clinical. - 2022. - Vol. 35, pp. 103114.

110. El-Kirsh, A. A. A. The effect of L-arginine or L-citrulline supplementation on biochemical parameters and the vascular aortic wall in high-fat and high-cholesterol-

fed rats / A. A. A. El-Kirsh, H. M. F. Abd El-Wahab, H. F. Abd-Ellah Sayed // Cell biochemistry and function. - 2011. - Vol. 29, no. 5, pp. 414-428.

111. Elms, S. Insights into the arginine paradox: evidence against the importance of subcellular location of arginase and eNOS / S. Elms, F. Chen, Y Wang et al. // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2013. - Vol. 305, no. 5, pp. 651-666.

112. Erdo F. Age-associated physiological and pathological changes at the blood-brain barrier: A review / F. Erdo, L. Denes, E. de Lange // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2017. - Vol. 37, no. 1, pp. 4-24.

113. Erkinjuntti, T. Clinical criteria for vascular dementia: the NINDS-AIREN criteria / T. Erkinjuntti // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. - 1994. - Vol. 5, no. 3-4, pp. 189-192.

114. Esiri, M. M. Neuropathological assessment of the lesions of significance in vascular dementia / M. M. Esiri, G. K. Wilcock, J. H. Morris // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 1997. - Vol. 63, no. 6, pp. 749-753.

115. Feng, T. The arginine metabolism and its deprivation in cancer therapy / T. Feng, F. Xie, Y. Lyu et al. // Cancer Letters. - 2025. - pp. 217680.

116. Finsterwalder, S. Small vessel disease more than Alzheimer's disease determines diffusion MRI alterations in memory clinic patients / S. Finsterwalder, N. Vlegels, B. Gesierich et al. // Alzheimer's & Dementia. - 2020. - Vol. 16, no. 11, pp. 1504-1514.

117. Fleming, I. Molecular mechanisms underlying the activation of eNOS / I. Fleming // Pflugers Archiv-European Journal of Physiology. - 2010. - Vol. 459, no. 6, pp. 793-806.

118. Forsberg, K.M.E. Endothelial damage, vascular bagging and remodeling of the microvascular bed in human microangiopathy with deep white matter lesions / Forsberg K.M.E. et al. // Acta neuropathologica communications. - 2018. - Vol. 6, no. 1, pp. 1-17.

119. Forstermann, U. Nitric oxide synthase isozymes. Characterization, purification, molecular cloning, and functions / U. Forstermann, E. I. Closs, J. S. Pollock et al. // Hypertension. - 1994. - Vol. 23, no. 6, pp. 1121-1131.

120. Forstermann, U. Nitric oxide synthases: regulation and function / U. Forstermann, W. C. Sessa // European heart journal. - 2012. - Vol. 33, no. 7, pp. 829-837.

121. Francis, B. N. Tetrahydrobiopterin (BH 4): Targeting endothelial nitric oxide synthase as a potential therapy for pulmonary hypertension / B. N. Francis, M. Salameh, R. Khamisy Farah, R. Farah // Cardiovascular therapeutics. - 2018. - Vol. 36, no. 1, pp. e12312.

122. Fuellen, G. Health and aging: unifying concepts, scores, biomarkers and pathways / G. Fuellen, L. Jansen, A.A. Cohen et al. //Aging and disease. - 2019. - Vol. 10, no. 4, pp. 883.

123. Gambardella, J. Arginine and endothelial function / J. Gambardella, W. Khondkar, M.B. Morelli et al. // Biomedicines. - 2020. - Vol. 8, no. 8, pp. 277.

124. Gao, Q. S100B and ADMA in cerebral small vessel disease and cognitive dysfunction / Q. Gao, Y Fan, L. Y. Mu et al. // Journal of the Neurological Sciences. -2015. - Vol. 354, no. 1-2, pp. 27-32.

125. Geda, Y. E. Baseline neuropsychiatric symptoms and the risk of incident mild cognitive impairment: a population-based study/ Y. E. Geda, R. O. Roberts, M. M. Mielke et al. // American Journal of Psychiatry. - 2014. - Vol. 171, no. 5, pp. 572-581.

126. Ghafar, M. Z. A. A. Cognitive screening instruments to identify vascular cognitive impairment: A systematic review / M. Z. A. A. Ghafar, H. N. Miptah, R. O'Caoimh // International journal of geriatric psychiatry. - 2019. - Vol. 34, no. 8, pp. 1114-1127.

127. Gogiraju, R. Arginase-1 deletion in erythrocytes promotes vascular calcification via enhanced GSNOR (S-nitrosoglutathione reductase) expression and NO signaling in smooth muscle cells / R. Gogiraju, L. Renner, M.L. Bochenek et al. //Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2022. - Vol. 42, no. 12, pp. e291-e310.

128. Gorelick, P.B. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / Gorelick P.B. et al. // Stroke. - 2011. - Vol. 42, no. 9, pp. 2672-2713.

129. Gorenflo M. Plasma levels of asymmetrical dimethyl-L-arginine in patients with congenital heart disease and pulmonary hypertension / M. Gorenflo, C. Zheng, E. Werle et al. // Journal of cardiovascular pharmacology. - 2001. - Vol. 37, no. 4, pp. 489492.

130. Grassi, M. A clinically-translatable machine learning algorithm for the prediction of Alzheimer's disease conversion in individuals with mild and premild cognitive impairment / M. Grassi, G. Perna, D. Caldirola et al. // Journal of Alzheimer's Disease. - 2018. - Vol. 61, no. 4, pp. 1555-1573.

131. Gronewold, J. Periventricular rather than deep white matter hyperintensities mediate effects of hypertension on cognitive performance in the population-based 1000BRAINS study / J. Gronewold, M. Jokisch, S. Schramm et al. // Journal of Hypertension. - 2022. - Vol. 40, no. 12, pp. 2413-2422.

132. Guan, J. Analysis of risk factors in patients with leukoaraiosis / J. Guan, C. Yan, Q. Gao et al. // Medicine. - 2017. - Vol. 96, no. 8, pp. e6153.

133. Guo, Y. Insidious attentional deficits in patients with cerebral small vessel disease revealed by attention network test / Y Guo, S. Zhao, X. Hou et al. // Frontiers in Neurology. - 2022. - Vol. 13, pp. 865307.

134. Hachinski, V. C. Cerebral blood flow in dementia / V. C. Hachinski, L. D. Iliff, E. Zilhka et al. // Archives of neurology. - 1975. - Vol. 32, no. 9, pp. 632-637.

135. Hachinski, V. Preventing dementia by preventing stroke: the Berlin Manifesto / Hachinski V. et al. // Alzheimer's & Dementia. - 2019. - Vol. 15, no. 7, pp. 961-984.

136. Hamilton, O. K. L. Cognitive impairment in sporadic cerebral small vessel disease: a systematic review and meta-analysis / O. K. L. Hamilton, E. V. Backhouse, E. Janssen et al. // Alzheimer's & Dementia. - 2021. - Vol. 17, no. 4, pp. 665-685.

137. Harnden, C. S. Effects of citrulline on endurance performance in young healthy adults: a systematic review and meta-analysis / C. S. Harnden, J. Agu, T. O. M.

Gascoyne // Journal of the International Society of Sports Nutrition. - 2023. - Vol. 20, no. 1, pp. 2209056.

138. Hessen, E. Subjective cognitive impairment is a predominantly benign condition in memory clinic patients followed for 6 years: The Gothenburg-Oslo MCI Study / E. Hessen, M. Eckerström, A. Nordlund et al. // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Extra. - 2017. - Vol. 7, no. 1, pp. 1-14.

139. Higashi, Y Roles of oxidative stress and inflammation in vascular endothelial dysfunction-related disease / Y. Higashi // Antioxidants. - 2022. - Vol. 11, no. 10, pp. 1958.

140. Hill, N. L. Subjective cognitive impairment and affective symptoms: a systematic review / N. L. Hill, J. Mogle, R. Wion et al. // The Gerontologist. - 2016. -Vol. 56, no. 6, pp. e109-e127.

141. Hong, H. Multimodality imaging of nitric oxide and nitric oxide synthases / H. Hong, J. Sun, W. Cai // Free Radical Biology and Medicine. - 2009. - Vol. 47, no. 6, pp. 684-698.

142. Hu, A. M. Association between changes in white matter microstructure and cognitive impairment in white matter lesions / A.M. Hu, YL. Ma, Y.X. Li et al. // Brain Sciences. - 2022. - Vol. 12, no. 4, pp. 482.

143. Hu, H. Y White matter hyperintensities and risks of cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis of 36 prospective studies / H.Y Hu, YN. Ou, X.N. Shen et al. // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2021. - Vol. 120, pp. 16-27.

144. Huang, L. Early segmental white matter fascicle microstructural damage predicts the corresponding cognitive domain impairment in cerebral small vessel disease patients by automated fiber quantification / L. Huang, X. Chen, W. Sun et al. // Frontiers in aging neuroscience. - 2021. - Vol. 12, pp. 598242.

145. Hughes, D. Association of blood pressure lowering with incident dementia or cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis / D. Hughes, C. Judge, R. Murphy et al. // Jama. - 2020. - Vol. 323, no. 19, pp. 1934-1944.

146. Iadecola, C. Vascular cognitive impairment and dementia: JACC scientific expert panel / C. Iadecola, M. Duering, V. Hachinski et al. //Journal of the American College of Cardiology. - 2019. - Vol. 73, no. 25, pp. 3326-3344.

147. Ighodaro, E. T. Risk factors and global cognitive status related to brain arteriolosclerosis in elderly individuals / E.T. Ighodaro, E.L. Abner, D.W. Fardo et al. //Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2017. - Vol. 37, no. 1, pp. 201-216.

148. Ihara, M. Suitability of the Montreal cognitive assessment versus the minimental state examination in detecting vascular cognitive impairment / M. Ihara, Y Okamoto, R. Takahashi // Journal of stroke and cerebrovascular diseases. - 2013. - Vol. 22, no. 6, pp. 737-741.

149. Incalza, M. A. Oxidative stress and reactive oxygen species in endothelial dysfunction associated with cardiovascular and metabolic diseases / M.A. Incalza, R. D'Oria, A. Natalicchio et al. // Vascular pharmacology. - 2018. - Vol. 100, pp. 1-19.

150. Ishinoda, Y. A low arginine/ornithine ratio is associated with long-term cardiovascular mortality / Y. Ishinoda, N. Masaki, Y. Hitomi et al. // Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. - 2023. - Vol. 30, no. 10, pp. 1364-1375.

151. Janes, F. ADMA as a possible marker of endothelial damage. A study in young asymptomatic patients with cerebral small vessel disease / F. Janes, A. Cifu, M. E. Pessa et al. // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9, no. 1, pp. 14207.

152. Jenkins, L. M. Shared white matter alterations across emotional disorders: a voxel-based meta-analysis of fractional anisotropy / L. M. Jenkins, A. Barba, M. Campbell et al. // NeuroImage: Clinical. - 2016. - Vol. 12, pp. 1022-1034.

153. Jessen, F. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer's disease / F. Jessen, R.E. Amariglio, M. van Boxtel et al. //Alzheimer's & dementia. - 2014. - Vol. 10, no. 6, pp. 844-852.

154. Jessen, F. The characterisation of subjective cognitive decline / F. Jessen, R.E. Amariglio, R.F. Buckley et al. //The Lancet Neurology. - 2020. - Vol. 19, no. 3, pp. 271-278.

155. Jia, G. Endothelial cell senescence in aging-related vascular dysfunction / G. Jia, A. R. Aroor, C. Jia et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2019. - Vol. 1865, no. 7, pp. 1802-1809.

156. Jones, A. Potentially modifiable risk factors for dementia and mild cognitive impairment: an umbrella review and meta-analysis / A. Jones, M. U. Ali, M. Kenny et al. // Dementia and geriatric cognitive disorders. - 2024. - Vol. 53, no. 2.

157. Jonker, C. Are memory complaints predictive for dementia? A review of clinical and population-based studies / C. Jonker, M. I. Geerlings, B. Schmand // International journal of geriatric psychiatry. - 2000. - Vol. 15, no. 11, pp. 983-991.

158. Jorm, A. F. Memory complaints in a community sample aged 60-64 years: associations with cognitive functioning, psychiatric symptoms, medical conditions, APOE genotype, hippocampus and amygdala volumes, and white-matter hyperintensities / A. F. Jorm, P. Butterworth, K. J. Anstey et al. // Psychological medicine. - 2004. - Vol. 34, no. 8, pp. 1495-1506.

159. Jourdan M. Citrulline stimulates muscle protein synthesis in the post-absorptive state in healthy people fed a low-protein diet-A pilot study / M. Jourdan, K. S. Nair, R. E. Carter et al. // Clinical Nutrition. - 2015. - Vol. 34, no. 3, pp449-456.

160. Kamal, F. White matter hyperintensity trajectories in patients with progressive and stable mild cognitive impairment / F. Kamal, C. Morrison, J. Maranzano et al. // Neurology. - 2023. - Vol. 101, no. 8, pp. e815-e824.

161. Kaplan L., Chow B. W., Gu C. Neuronal regulation of the blood-brain barrier and neurovascular coupling / L. Kaplan, B. W. Chow, C. Gu // Nature Reviews Neuroscience. - 2020. - Vol. 21, no. 8, pp. 416-432.

162. Kashyap, S. R. Insulin reduces plasma arginase activity in type 2 diabetic patients / S. R. Kashyap, A. Lara, R. Zhang et al. // Diabetes care. - 2008. - Vol. 31, no. 1, pp. 134-139.

163. Katusic, Z. S. Vascular protection by tetrahydrobiopterin: progress and therapeutic prospects / Z. S. Katusic, L. V. d'Uscio, K. A. Nath // Trends in pharmacological sciences. - 2009. - Vol. 30, no. 1, pp. 48-54.

164. Khan, M. Upregulation of arginase-II contributes to decreased age-related myocardial contractile reserve / M. Khan, J. Steppan, K. H. Schuleri et al. // European journal of applied physiology. - 2012. - Vol. 112, no. 8, pp. 2933-2941.

165. Khan, U. Asymmetric dimethylarginine in cerebral small vessel disease / U. Khan, A. Hassan, P. Vallance, H. S. Markus // Stroke. - 2007. - Vol. 38, no. 2, pp. 411413.

166. Kielstein, J. T. ADMA increases arterial stiffness and decreases cerebral blood flow in humans / J. T. Kielstein, F. Donnerstag, S. Gasper et al. // Stroke. - 2006. -Vol. 37, no. 8, pp. 2024-2029.

167. King, D. E. Variation in L-arginine intake follow demographics and lifestyle factors that may impact cardiovascular disease risk / D. E. King, A. G. Mainous III, M. E. Geesey // Nutrition research. - 2008. - Vol. 28, no. 1, pp. 21-24.

168. Krishnan, M. S. Relationship between periventricular and deep white matter lesions and depressive symptoms in older people. The LADIS Study / M. S. Krishnan, J. T. O'Brien, M. J. Firbank et al. // International Journal of Geriatric Psychiatry: A journal of the psychiatry of late life and allied sciences. - 2006. - Vol. 21, no. 10, pp. 983-989.

169. Kryscio, R. J. Self-reported memory complaints: implications from a longitudinal cohort with autopsies / R. J. Kryscio, E. L. Abner, G. E. Cooper et al. // Neurology. - 2014. - Vol. 83, no. 15, pp. 1359-1365.

170. Kumar, A. disease"/ A. Kumar, J. Sidhu, A. Goyal // StatPearls; StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA. - 2020.

171. Kynast, J. White matter hyperintensities associated with small vessel disease impair social cognition beside attention and memory / J. Kynast, L. Lampe, T. Luck et al. // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2018. - Vol. 38, no. 6, pp. 996-1009.

172. Lamar, M. Complex profiles of cerebrovascular disease pathologies in the aging brain and their relationship with cognitive decline / M. Lamar, S. Leurgans, A. Kapasi et al. // Stroke. - 2022. - Vol. 53, no. 1, pp. 218-227.

173. Lamar, M. Memory complaints with and without memory impairment: the impact of leukoaraiosis on cognition / M. Lamar, T.M. Dannhauser, Z. Walker et

al.//Journal of the International Neuropsychological Society. - 2011. - Vol. 17, no. 6, pp. 1104-1112.

174. Lawrence, A. J. Mechanisms of cognitive impairment in cerebral small vessel disease: multimodal MRI results from the St George's cognition and neuroimaging in stroke (SCANS) study / A. J. Lawrence, B. Patel, R. G. Morris et al. // PloS one. -2013. - Vol. 8, no. 4, pp. e61014.

175. Leeuwis, A. E. Impact of white matter hyperintensity location on depressive symptoms in memory-clinic patients: a lesion-symptom mapping study / A. E. Leeuwis, N. A. Weaver, J. M. Biesbroek et al. // Journal of psychiatry and neuroscience. - 2019. -Vol. 44, no. 4, pp. E1-E10.

176. Leone, A. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure / P. Vallance, A. Leone, A. Calver et al. // The Lancet. - 1992. -Vol. 339, no. 8793, pp. 572-575.

177. Li, H. L-arginine supplementation to mitigate cardiovascular effects of walking outside in the context of traffic-related air pollution in participants with elevated blood pressure: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial / H. Li, Q. Liu, Z. Zou et al. // Environment international. - 2021. - Vol. 156, pp. 106631.

178. Li, Z. Arginase: shedding light on the mechanisms and opportunities in cardiovascular diseases / Z. Li, L. Wang, Y. Ren et al. // Cell death discovery. - 2022. -Vol. 8, no. 1, pp. 413.

179. Lin, L. Microstructural white matter abnormalities and cognitive dysfunction in subcortical ischemic vascular disease: an atlas-based diffusion tensor analysis study / L. Lin, Y. Xue, Q. Duan et al. //Journal of Molecular Neuroscience. - 2015. - Vol. 56, no. 2, pp. 363-370.

180. Liu, X. Alterations of white matter integrity in subcortical ischemic vascular disease with and without cognitive impairment: a TBSS study / X. Liu, R. Cheng, L. Chen et al. // Journal of Molecular Neuroscience. - 2019. - Vol. 67, no. 4, pp. 595-603.

181. Livingston, G. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission / G. Livingston, J. Huntley, A. Sommerlad et al. // Lancet. -2020. - Vol. 396, no. 10248, pp. 413-446.

182. Loewenstein, D. A. An investigation of PreMCI: subtypes and longitudinal outcomes / D. A. Loewenstein, M. T. Greig, J. A. Schinka et al. // Alzheimer's & dementia. - 2012. - Vol. 8, no. 3, pp. 172-179.

183. Lu, T. M. Plasma levels of asymmetrical dimethylarginine and adverse cardiovascular events after percutaneous coronary intervention / T. M. Lu, Y. A. Ding, S. J. Lin et al. // European heart journal. - 2003. - Vol. 24, no. 21, pp. 1912-1919.

184. Lubitz, A. F. Psychosocial and cognitive performance correlates of subjective cognitive complaints in help-seeking versus non-help-seeking community-dwelling adults / A.F. Lubitz, M. Eid, M. Niedeggen // Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. - 2020. - Vol. 33, no. 2, pp. 93-102.

185. Luft, T. Endothelial cell dysfunction: a key determinant for the outcome of allogeneic stem cell transplantation / T. Luft, P. Dreger, A. Radujkovic // Bone Marrow Transplantation. - 2021. - Vol. 56, no. 10, pp. 2326-2335.

186. Mahboobi, S. RETRACTED ARTICLE: Effect of l-citrulline supplementation on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / S. Mahboobi, C. Tsang, S. Rezaei, S. Jafarnejad // Journal of human hypertension. - 2019. - Vol. 33, no. 1, pp. 10-21.

187. Mahdi, A. Arginase inhibition improves endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus despite intensive glucose-lowering therapy / A. Mahdi, O. Kovamees, A. Checa et al. // Journal of Internal Medicine. - 2018. - Vol. 284, no. 4, pp. 388-398.

188. Mascalchi, M. DTI-derived indexes of brain WM correlate with cognitive performance in vascular MCI and small-vessel disease. A TBSS study / M. Mascalchi, E. Salvadori, N. Toschi et al. // Brain Imaging and Behavior. - 2019. - Vol. 13, no. 3, pp. 594-602.

189. Mattila, J. T. Nitric oxide synthase: non-canonical expression patterns / J. T. Mattila, A. C. Thomas // Frontiers in immunology. - 2014. - Vol. 5, pp. 478.

190. McKhann, G. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group* under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease / G. McKhann, D. Drachman, M. Folstein et al. // Neurology. - 1984. - Vol. 34, no. 7, pp. 939-939.

191. McRae, M. P. Therapeutic benefits of L-arginine: an umbrella review of meta-analyses / M. P. McRae // Journal of chiropractic medicine. - 2016. - Vol. 15, no. 3, pp. 184-189.

192. Mega, M. S. Frontal-subcortical circuits and neuropsychiatric disorders / M. S. Mega, J. L. Cummings // Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 6. -1994. - pp. 358-370.

193. Mein, H. Brain Arginine Metabolism in Early-onset Alzheimer's Disease and Frontotemporal Dementia. / Mein, H., Jing, Y, Llado, A., Zhang, H., & Liu, P. // Alzheimer's & Dementia. - 2023. - Vol. 19, pp. e075958.

194. Meinitzer, A. Asymmetrical dimethylarginine independently predicts total and cardiovascular mortality in individuals with angiographic coronary artery disease (the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study) / A. Meinitzer, U. Seelhorst, B. Wellnitz et al. // Clinical chemistry. - 2007. - Vol. 53, no. 2, pp. 273-283.

195. Michel, T. Cellular signaling and NO production / T. Michel, P. M. Vanhoutte // Pflugers archiv-European journal of physiology. - 2010. - Vol. 459, no. 6, pp. 807-816.

196. Mirenayat, M. S. Effect of L-Citrulline supplementation on blood pressure: a systematic review and meta-analysis of clinical trials / M. S. Mirenayat, S. Moradi, H. Mohammadi, M. H. Rouhani // Current hypertension reports. - 2018. - Vol. 20, no. 11, pp. 98.

197. Mitchell, A. J. Risk of dementia and mild cognitive impairment in older people with subjective memory complaints: meta-analysis / A. J. Mitchell, H. Beaumont, D. Ferguson et al. // Acta Psychiatrica Scandinavica. - 2014. - Vol. 130, no. 6, pp. 439451.

198. Mittermayer, F. Asymmetric dimethylarginine predicts major adverse cardiovascular events in patients with advanced peripheral artery disease / F. Mittermayer,

K. Krzyzanowska, M. Exner et al. // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. -2006. - Vol. 26, no. 11, pp. 2536-2540.

199. Mohammed, S. F. Coronary microvascular rarefaction and myocardial fibrosis in heart failure with preserved ejection fraction / S. F. Mohammed, S. Hussain, S. A. Mirzoyev et al. // Circulation. - 2015. - Vol. 131, no. 6, pp. 550-559.

200. Mone, P. L-arginine improves cognitive impairment in hypertensive frail older adults / P. Mone, A. Pansini, S. S. Jankauskas et al. // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2022. - Vol. 9, pp. 868521.

201. Morita, M. Oral supplementation with a combination of L-citrulline and L-arginine rapidly increases plasma L-arginine concentration and enhances NO bioavailability / M. Morita, T. Hayashi, M. Ochiai et al. // Biochemical and biophysical research communications. - 2014. - Vol. 454, no. 1, pp. 53-57.

202. Morris Jr, S. M. Arginine: beyond protein / S. M. Morris Jr // The American journal of clinical nutrition. - 2006. - Vol. 83, no. 2, pp. 508S-512S.

203. Morris Jr, S. M. Enzymes of arginine metabolism / S. M. Morris Jr // The Journal of nutrition. - 2004. - Vol. 134, no. 10, pp. 2743S-2747S.

204. Moscufo, N. Longitudinal microstructural changes of cerebral white matter and their association with mobility performance in older persons / N. Moscufo, D. B. Wakefield, D. S. Meier et al. // PloS one. - 2018. - Vol. 13, no. 3, pp. e0194051.

205. Mu, R. Progressive brain structural abnormality in cerebral small vessel disease assessed with MR imaging by using causal network analysis / R. Mu, X. Qin, W. Zheng et al. // NeuroImage: Clinical. - 2024. - Vol. 44, pp. 103672.

206. Munji, R. N. Profiling the mouse brain endothelial transcriptome in health and disease models reveals a core blood-brain barrier dysfunction module / R. N. Munji, A. L. Soung, G. A. Weiner et al. // Nature neuroscience. - 2019. - Vol. 22, no. 11, pp. 1892-1902.

207. Munro, C. E. Recent contributions to the field of subjective cognitive decline in aging: A literature review / C.E. Munro, R. Boyle, X. Chen et al. //Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring. - 2023. - Vol. 15, no. 4, pp. e12475.

208. Muoio, V. neurovascular unit-concept review / V. Muoio, P.B. Persson, M.M. Sendeski // Acta physiologica. - 2014. - Vol. 210, no. 4, pp. 790-798.

209. Nagy, G. Nitric oxide, chronic inflammation and autoimmunity / G. Nagy, J. M. Clark, E. I. Buzas et al. // Immunology letters. - 2007. - Vol. 111, no. 1, pp. 1-5.

210. Nelson, D. L. Lehninger principles of biochemistry / D. L. Nelson, M. M. Cox // Lehninger principles of biochemistry. - Macmillan, 2008. - pp. 52.

211. Neugroschl, J. Alzheimer's disease: diagnosis and treatment across the spectrum of disease severity / J. Neugroschl, S. Wang // Mount Sinai Journal of Medicine: A Journal of Translational and Personalized Medicine. - 2011. - Vol. 78, no. 4, pp. 596612.

212. Newsholme, P. Reactive oxygen and nitrogen species generation, antioxidant defenses, and ß-cell function: a critical role for amino acids / P. Newsholme, E. Rebelato, F. Abdulkader et al. // The Journal of endocrinology. - 2012. - Vol. 214, no. 1, pp. 11-20.

213. Niemantsverdriet, E. Added diagnostic value of cerebrospinal fluid biomarkers for differential dementia diagnosis in an autopsy-confirmed cohort / E. Niemantsverdriet, B.F.E Feyen, N. Le Bastard et al. // Journal of Alzheimer's Disease. -2018. - Vol. 63, no. 1, pp. 373-381.

214. Notsu, Y. Evaluation of asymmetric dimethylarginine and homocysteine in microangiopathy-related cerebral damage / Y Notsu, T. Nabika, H. Bokura et al. // American journal of hypertension. - 2009. - Vol. 22, no. 3, pp. 257-262.

215. Notsu, Y. Plasma arginine/ADMA ratio as a sensitive risk marker for atherosclerosis: Shimane CoHRE study / Y. Notsu, S. Yano, H. Shibata et al. // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 239, no. 1, pp. 61-66.

216. Nylander, R. Small vessel disease on neuroimaging in a 75-year-old cohort (PIVUS): comparison with cognitive and executive tests / R. Nylander, L. Kilander, H. Ahlström et al. // Frontiers in Aging Neuroscience. - 2018. - Vol. 10, pp. 217.

217. O'Sullivan, M. The reconceptualisation of learner-centred approaches: A Namibian case study / M. O'Sullivan // International journal of educational development. - 2004. - Vol. 24, no. 6, pp. 585-602.

218. of African Association of Physiological Sciences. - 2019. - Vol. 7, no. 2, pp. 119-127.

219. Osterrieth, P. A. Le test de copie d'une figure complexe; contribution a l'etude de la perception et de la memoire / P. A. Osterrieth // Archives de psychologie. - 1944. -Vol. 30, pp. 206-356.

220. Otsuka, T. Skin toxicities and survival in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib / T. Otsuka, Y Eguchi, S. Kawazoe et al. // Hepatology Research. - 2012. - Vol. 42, no. 9, pp. 879-886.

221. Pantoni, L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges / Pantoni L. // The Lancet Neurology. - 2010. -Vol. 9, no. 7, pp. 689-701.

222. Pasi, M. White matter microstructural damage on diffusion tensor imaging in cerebral small vessel disease: clinical consequences / Pasi M. et al. // Stroke. - 2016. -Vol. 47, no. 6, pp. 1679-1684.

223. Pautz, A. Regulation of NOS expression in vascular diseases / A. Pautz, H. Li, H. Kleinert // Frontiers in Bioscience-Landmark. - 2021. - Vol. 26, no. 5, pp. 85-101.

224. Pedrazini, M. C. L-lysine: Its antagonism with L-arginine in controlling viral infection. Narrative literature review / M. C. Pedrazini, M. H. da Silva, F. C. Groppo // British journal of clinical pharmacology. - 2022. - Vol. 88, no. 11, pp. 4708-4723

225. Pendlebury, S. T. Underestimation of cognitive impairment by Mini-Mental State Examination versus the Montreal Cognitive Assessment in patients with transient ischemic attack and stroke: a population-based study / S. T. Pendlebury, F. C. Cuthbertson, S. J. Welch et al. // Stroke. - 2010. - Vol. 41, no. 6, pp. 1290-1293.

226. Peng, D. Clinical practice guideline for cognitive impairment of cerebral small vessel disease / D. Peng //Aging Medicine. - 2019. - Vol. 2, no. 2, pp. 64-73.

227. Peng, Q. The role of endothelial-to-mesenchymal transition in cardiovascular disease / Q. Peng, D. Shan, K. Cui et al. // Cells. - 2022. - Vol. 11, no. 11, pp1834.

228. Pérez, L. Endothelial-to-mesenchymal transition: cytokine-mediated pathways that determine endothelial fibrosis under inflammatory conditions / L. Pérez,

N. Munoz-Durango, C. A. Riedel et al. // Cytokine & growth factor reviews. - 2017. -Vol. 33, pp. 41-54.

229. Petersen M. Fixel based analysis of white matter alterations in early stage cerebral small vessel disease / M. Petersen, B. M. Frey, C. Mayer et al. // Scientific reports. - 2022. - Vol. 12, no. 1, pp. 1581.

230. Petersen, M. S. Clinical characteristics of the Omicron variant-results from a Nationwide Symptoms Survey in the Faroe Islands / M. S. Petersen, S. i Kongsstovu, E. H. Eliasen et al. // International Journal of Infectious Diseases. - 2022. - Vol. 122, pp. 636-643.

231. Pettersson, A. Increased circulating concentrations of asymmetric dimethyl arginine (ADMA), an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis, in preeclampsia / A. Pettersson, T. Hedner, I. Milsom // Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. - 1998. - Vol. 77, no. 8, pp. 808-813.

232. Pikula, A. Association of plasma ADMA levels with MRI markers of vascular brain injury: Framingham offspring study / A. Pikula, R. H. Böger, A. S. Beiser et al. // Stroke. - 2009. - Vol. 40, no. 9, pp. 2959-2964.

233. Pitocco, D. Oxidative stress, nitric oxide, and diabetes / D. Pitocco, F. Zaccardi, E. Di Stasio et al. // The review of diabetic studies: RDS. - 2010. - Vol. 7, no. 1, pp. 15.

234. Polis, B. Arginase as a Potential Target in the Treatment of Alzheimer's Disease / B. Polis, A. O. Samson // Advances in Alzheimer's Disease. - 2018. - Vol. 7, no. 4, pp. 119-140.

235. Pope, A. J. Role of dimethylarginine dimethylaminohydrolases in the regulation of endothelial nitric oxide production / A. J. Pope, K. Karrupiah, P. N. Kearns et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2009. - Vol. 284, no. 51, pp. 35338-35347

236. Prins, N. D. White matter hyperintensities, cognitive impairment and dementia: an update / N. D. Prins, P. Scheltens // Nature Reviews Neurology. - 2015. -Vol. 11, no. 3, pp. 157-165.

237. Querfeld, U. Microvascular disease in chronic kidney disease: the base of the iceberg in cardiovascular comorbidity / U. Querfeld, R. H. Mak, A. R. Pries // Clinical science. - 2020. - Vol. 134, no. 12, pp. 1333-1356.

238. Quick, S. A vessel for change: endothelial dysfunction in cerebral small vessel disease / S. Quick, J. Moss, R.M. Rajani et al. // Trends in Neurosciences. - 2021. - Vol. 44, no. 4, pp. 289-305.

239. Rabier, D. Metabolism of citrulline in man / D. Rabier, P. Kamoun // Amino acids. - 1995. - Vol. 9, no. 4, pp. 299-316.

240. Rafikov, R. eNOS activation and NO function: structural motifs responsible for the posttranslational control of endothelial nitric oxide synthase activity / R. Rafikov, V. Fonseca Fabio, S. Kumar et al. // The Journal of endocrinology. - 2011. - Vol. 210, no. 3, pp. 271.

241. Raja, R. Review of diffusion MRI studies in chronic white matter diseases / R. Raja, G. Rosenberg, A. Caprihan // Neuroscience letters. - 2019. - Vol. 694, pp. 198207.

242. Rajani, R. M. Reversal of endothelial dysfunction reduces white matter vulnerability in cerebral small vessel disease in rats / Rajani R.M., Quick S., Ruigrok S.R. et al. // Science translational medicine. - 2018. - Vol. 10, no. 448, pp. 9507.

243. Rath, M. Metabolism via arginase or nitric oxide synthase: two competing arginine pathways in macrophages / M. Rath, I. Müller, P. Kropf et al. // Frontiers in immunology. - 2014. - Vol. 5, pp. 532.

244. Reginold, W. Tractography at 3T MRI of corpus callosum tracts crossing white matter hyperintensities / W. Reginold, J. Itorralba, A. C. Luedke et al. // American Journal of Neuroradiology. - 2016. - Vol. 37, no. 9, pp. 1617-1622.

245. Rey, A. L'examen psychologique dans les cas d'encephalopathie traumatique / A. Rey // Archives de psychologie. - 1941. - Vol. 28, pp. 286-340.

246. Rhodius-Meester, H. F. M. MRI visual ratings of brain atrophy and white matter hyperintensities across the spectrum of cognitive decline are differently affected by age and diagnosis / H.F.M. Rhodius-Meester, M.R. Benedictus, M.P. Wattjes et al. // Frontiers in aging neuroscience. - 2017. - Vol. 9, pp. 117.

247. Röhr S. Estimating prevalence of subjective cognitive decline in and across international cohort studies of aging: a COSMIC study / S. Röhr, A. Pabst, S.G. RiedelHeller et al. // Alzheimer's research & therapy. - 2020. - Vol. 12, no. 1, pp. 167.

248. Romero, M. J. Diabetes-induced coronary vascular dysfunction involves increased arginase activity / M.J. Romero, D.H. Platt, H.E Tawfik. et al. // Circulation research. - 2008. - Vol. 102, no. 1, pp. 95-102.

249. Romero, M. J. Therapeutic use of citrulline in cardiovascular disease / M. J. Romero, D. H. Platt, R. B. Caldwell, R. W. Caldwell // Cardiovascular drug reviews. -2006. - Vol. 24, no. 3-4, pp. 275-290.

250. Rothstein, A. Impact of white matter hyperintensities on subjective cognitive decline phenotype in a diverse cohort of cognitively normal older adults / A. Rothstein, Y Zhang, A. Q. Briggs et al. // International Journal of Geriatric Psychiatry. - 2023. -Vol. 38, no. 6, pp. e5948.

251. Rufa, A. Plasma levels of asymmetric dimethylarginine in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy / A. Rufa, P. Blardi, A. De Lalla et al. // Cerebrovascular Diseases. - 2008. - Vol. 26, no. 6, pp. 636-640.

252. Sabbagh, M. F. Transcriptional and epigenomic landscapes of CNS and non-CNS vascular endothelial cells / M. F. Sabbagh, J. S. Heng, C. Luo et al. // elife. - 2018. - Vol. 7, pp. e36187.

253. Sachdev, P. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement / P. Sachdev, R. Kalaria, J. O'Brien et al. // Alzheimer Disease & Associated Disorders. - 2014. - Vol. 28, no. 3, pp. 206-218.

254. Sacuiu, S. Increased risk of dementia in subjective cognitive decline if CT brain changes are present / S. Sacuiu, M. Eckerström, L. Johansson et al. // Journal of Alzheimer's Disease. - 2018. - Vol. 66, no. 2, pp. 483-495.

255. Salvadori, E. Cognitive evaluation in cerebral small vessel disease: towards an evidence-based identification of the reference standards. Part 1. A systematic review and qualitative data synthesis / E. Salvadori, M. Brambilla, I. Cova et al. // Journal of neurology. - 2021. - Vol. 268, no. 12, pp. 4563-4572.

256. Sanchez-Gonzalez, M. A. The effects of short term L-citrulline supplementation on wave reflection responses to cold exposure with concurrent isometric exercise / M. A. Sanchez-Gonzalez, A. P. Koutnik, K. Ramirez et al. // American journal of hypertension. - 2013. - Vol. 26, no. 4, pp. 518-526.

257. Santhanam, L. Arginase and vascular aging / L. Santhanam, D. W. Christianson, D. Nyhan, D. E. Berkowitz // Journal of applied physiology. - 2008. - Vol. 105, no. 5, pp. 1632-1642.

258. Savva, G. M. Age, neuropathology, and dementia / G. M. Savva, S. B. Wharton, P. G. Ince et al. // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 360, no. 22, pp. 2302-2309.

259. Schlüter, K. D. Arginase induction and activation during ischemia and reperfusion and functional consequences for the heart / K.D. Schlüter, R. Schulz, R. Schreckenberg // Frontiers in physiology. - 2015. - Vol. 6, pp. 65.

260. Schwedhelm, E. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism / E. Schwedhelm, R. Maas, R. Freese et al. // British journal of clinical pharmacology. - 2008. - Vol. 65, no. 1, pp. 51-59.

261. Scioli, M. G. Oxidative stress and new pathogenetic mechanisms in endothelial dysfunction: potential diagnostic biomarkers and therapeutic targets / M. G. Scioli, G. Storti, F. D'Amico et al. // Journal of clinical medicine. - 2020. - Vol. 9, no. 6, pp. 1995.

262. Shallice, T. Specific impairments of planning / T. Shallice // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. B, Biological Sciences. - 1982. - Vol. 298, no. 1089, pp. 199-209.

263. Sheline, Y I. Regional white matter hyperintensity burden in automated segmentation distinguishes late-life depressed subjects from comparison subjects matched for vascular risk factors / Y.I. Sheline, J.L. Price, S.N. Vaishnavi et al. //American Journal of Psychiatry. - 2008. - Vol. 165, no. 4, pp. 524-532.

264. Shemyakin, A. Arginase inhibition improves endothelial function in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus / A. Shemyakin, O. Kovamees, A. Rafnsson et al. // Circulation. - 2012. - Vol. 126, no. 25, pp. 2943-2950.

265. Shim, Y S. Impact of the ambulatory blood pressure monitoring profile on cognitive and imaging findings of cerebral small-vessel disease in older adults with cognitive complaints / Shim Y. S., Shin H. E. //Journal of Human Hypertension. - 2022. - Vol. 36, no. 1, pp. 14-23.

266. Simon, A. Role of neutral amino acid transport and protein breakdown for substrate supply of nitric oxide synthase in human endothelial cells / A. Simon, L. Plies, A. Habermeier et al. // Circulation research. - 2003. - Vol. 93, no. 9, pp. 813-820.

267. Singh, A. Small-vessel disease in the brain / A. Singh, G. Bonnell, J. De Prey et al. // American heart journal plus: cardiology research and practice. - 2023. - Vol. 27, pp. 100277.

268. Sivashanmugam, M. Ornithine and its role in metabolic diseases: An appraisal / M. Sivashanmugam, J. Jaidev, V. Umashankar, K. N. Sulochana // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2017. - Vol. 86, pp. 185-194.

269. Skrobot, O.A. The vascular impairment of cognition classification consensus study / Skrobot O.A. et al. // Alzheimer's & Dementia. - 2017. - Vol. 13, no. 6, pp. 624633.

270. Slot, R. E. R. Subjective cognitive decline and rates of incident Alzheimer's disease and non-Alzheimer's disease dementia / R.E.R. Slot, S.A.M. Sikkes, J. Berkhof et al. //Alzheimer's & Dementia. - 2019. - Vol. 15, no. 3, pp. 465-476.

271. Sneed, J. R. The vascular depression hypothesis: an update / J. R. Sneed, M. E. Culang-Reinlieb // The American journal of geriatric psychiatry: official journal of the American Association for Geriatric Psychiatry. - 2011. - Vol. 19, no. 2, pp. 99.

272. Soennesyn, H. White matter hyperintensities and the course of depressive symptoms in elderly people with mild dementia / H. Soennesyn, K. Oppedal, O. J. Greve et al. // Dementia and geriatric cognitive disorders extra. - 2012. - Vol. 2, no. 1, pp. 97111.

273. Sourij, H. Arginine bioavailability ratios are associated with cardiovascular mortality in patients referred to coronary angiography / H. Sourij, A. Meinitzer, S. Pilz et al. // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 218, no. 1, pp. 220-225.

274. Strobel, J. Transport of asymmetric dimethylarginine (ADMA) by cationic amino acid transporter 2 (CAT2), organic cation transporter 2 (OCT2) and multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1) / J. Strobel, F. Muller, O. Zolk et al. // Amino acids. -2013. - Vol. 45, no. 4, pp. 989-1002.

275. Sui, C. Characterization of white matter microstructural abnormalities associated with cognitive dysfunction in cerebral small vessel disease with cerebral microbleeds / C. Sui, H. Wen, S. Wang, M. Feng et al. //Journal of Affective Disorders. -2023. Vol. 324, pp. 259-269.

276. Tang, W. H. W. Diminished global arginine bioavailability and increased arginine catabolism as metabolic profile of increased cardiovascular risk / W. H. W. Tang, Z. Wang, L. Cho et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2009. - Vol. 53, no. 22, pp. 2061-2067.

277. Tangphao, O. Pharmacokinetics of intravenous and oral L-arginine in normal volunteers / O. Tangphao, M. Grossmann, S. Chalon et al. // British journal of clinical pharmacology. - 1999. - Vol. 47, no. 3, pp. 261-266.

278. Tanpaiboon, P. Plasma arginine levels in arginase deficiency in the "real world" / P. Tanpaiboon, Y. Huang, J. Z. Louie et al. // Molecular Genetics and Metabolism Reports. - 2024. - Vol. 38, pp. 101042.

279. Tao, W. Relationships between cerebral small vessel diseases markers and cognitive performance in stroke-free patients with atrial fibrillation / W. Tao, J. Liu, C. Ye et al. // Frontiers in Aging Neuroscience. - 2023. - Vol. 14, pp. 1045910.

280. Tengbom, J. Arginase 1 is upregulated at admission in patients with ST-elevation myocardial infarction / J. Tengbom, S. Cederstrom, D. Verouhis et al. // Journal of Internal Medicine. - 2021. - Vol. 290, no. 5, pp. 1061-1070.

281. Ter Telgte, A. Cerebral small vessel disease: from a focal to a global perspective / A. Ter Telgte, E. M. C. van Leijsen, K/ Wiegertjes et al. // Nature Reviews Neurology. - 2018. - Vol. 14, no. 7, pp. 387-398.

282. Theofilis, P. Inflammatory mechanisms contributing to endothelial dysfunction / P. Theofilis, M. Sagris, E. Oikonomou et al. // Biomedicines. - 2021. - Vol.

9, no. 7, pp. 781.

283. Tondo, G. Brain metabolism and amyloid load in individuals with subjective cognitive decline or pre-mild cognitive impairment / G.Tondo, C. Boccalini, E.G. Vanoli et al.//Neurology. - 2022. - Vol. 99, no. 3, pp. e258-e269.

284. Topal, G. Mitochondrial arginase II modulates nitric-oxide synthesis through nonfreely exchangeable L-arginine pools in human endothelial cells / G. Topal, A. Brunet, L. Walch et al. // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2006. -Vol. 318, no. 3, pp. 1368-1374.

285. Tran, N. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and the cardiovascular system: in physiology and in disease states / N. Tran, T. Garcia, M. Aniqa et al. // American journal of biomedical science & research. - 2022. - Vol. 15, no. 2, pp. 153.

286. Tu, M. C. Visual attention performances and related cerebral microstructural integrity among subjects with subjective cognitive decline and mild cognitive impairment / M. C. Tu, C. P. Lo, C. F. Huang et al. // Frontiers in Aging Neuroscience. - 2018. - Vol.

10, pp. 268.

287. Tucker-Drob, E. M. Neurocognitive functions and everyday functions change together in old age / E. M. Tucker-Drob // Neuropsychology. - 2011. - Vol. 25, no. 3, pp. 368.

288. Tuladhar, A. M. et al. Relationship between white matter hyperintensities, cortical thickness, and cognition / A. M. Tuladhar, A. T. Reid, E. Shumskaya et al. // Stroke. - 2015. - Vol. 46, no. 2, pp. 425-432.

289. Usui, M. Increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with congestive heart failure / M. Usui, H. Matsuoka, H. Miyazaki et al. // Japanese Journal of Pharmacology. - 1997. - Vol. 75, pp. 117.

290. Valencia, I. Mechanisms of endothelial activation, hypercoagulation and thrombosis in COVID-19: a link with diabetes mellitus / I. Valencia, J. Lumpuy-Castillo, G. Magalhaes et al. //Cardiovascular Diabetology. - 2024. - Vol. 23, no. 1, pp. 75.

291. Valkonen V. P. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine / V. P. Valkonen, H. Päivä, J. T. Salonen et al. // The Lancet. - 2001. - Vol. 358, no. 9299, pp. 2127-2128.

292. Vallance, P. Endogenous dimethylarginine as an inhibitor of nitric oxide synthesis / P. Vallance, A. Leone, A. Calver et al. // Journal of cardiovascular pharmacology. - 1992. - Vol. 20, pp. S60-S62.

293. Van De Poll, M. C. G. Intestinal and hepatic metabolism of glutamine and citrulline in humans / M. C. Van de Poll, G. C. Ligthart-Melis, P. G. Boelens et al. // The Journal of physiology. - 2007. - Vol. 581, no. 2, pp. 819-827.

294. Van Den Brink, H. Advanced MRI in cerebral small vessel disease / H. Van Den Brink, F. N. Doubal, M. Duering // International Journal of Stroke. - 2023. - Vol. 18, no. 1, pp. 28-35.

295. Van Leijsen, E.M.C. Progression of White Matter Hyperintensities Preceded by Heterogeneous Decline of Microstructural Integrity / E.M.C. Van Leijsen, M.I. Bergkamp, I.W.M Van Uden, et al. // Stroke. - 2018. - Vol. 49, no. 6, pp. 1386-1393.

296. Van Rooden, S. Subjective cognitive decline is associated with greater white matter hyperintensity volume / S. Van Rooden, A. A. van den Berg-Huysmans, P. H. Croll et al. // Journal of Alzheimer's Disease. - 2018. - Vol. 66, no. 3, pp. 1283-1294.

297. Vanlandewijck, M. A molecular atlas of cell types and zonation in the brain vasculature / V. Michael, H. Liqun, A. M. Maarja et al. // Nature. - 2018. - Vol. 554, no. 7693, pp. 475-480.

298. Vemuri, P. White matter abnormalities are key components of cerebrovascular disease impacting cognitive decline / P. Vemuri, J. Graff-Radford, T. G. Lesnick et al. // Brain communications. - 2021. - Vol. 3, no. 2, pp. fcab076.

299. Wang, Z. Risk factors of cerebral small vessel disease: A systematic review and meta-analysis / Z. Wang, Q. Chen, J. Chen et al. // Medicine. - 2021. - Vol. 100, no. 51, pp. e28229.

300. Wardlaw, J. M. et al. Is breakdown of the blood-brain barrier responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis, and dementia? / J. M. Wardlaw, P. A. Sandercock, M. S. Dennis, J. Starr // Stroke. - 2003. - Vol. 34, no. 3, pp. 806-812.

301. Wardlaw, J. M. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration / J. M. Wardlaw, E. E. Smith, G. J. Biessels et al. // The Lancet Neurology. - 2013. - Vol. 12, no. 8, pp. 822-838.

302. Wardlaw, J. M. Small vessel disease: mechanisms and clinical implications / J. M. Wardlaw, C. Smith, M. Dichgans // The Lancet Neurology. - 2019. - Vol. 18, no. 7, pp. 684-696.

303. Wardlaw, J. M. White matter hyperintensity reduction and outcomes after minor stroke / J. M. Wardlaw, F. M. Chappell, M. D. C. Valdés Hernández et al. // Neurology. - 2017. - Vol. 89, no. 10, pp. 1003-1010.

304. Watford, M. The urea cycle: a two-compartment system / M. Watford // Essays in biochemistry. - 1991. - Vol. 26, pp. 49-58.

305. Wattmo, C. Mild versus moderate stages of Alzheimer's disease: three-year outcomes in a routine clinical setting of cholinesterase inhibitor therapy / C. Wattmo, L. Minthon, Â. K. Wallin // Alzheimer's research & therapy. - 2016. - Vol. 8, no. 1, pp. 7.

306. WHO, OMS. "International classification of diseases." WHO. - 1992.

307. Wijnands, K. A. Arginase-1 deficiency regulates arginine concentrations and NOS2-mediated NO production during endotoxemia / K.A. Wijnands, M.A. Hoeksema, D.M. Meesters et al. // PloS one. - 2014. - Vol. 9, no. 1, pp. e86135.

308. Williamson, J. D. Effect of intensive vs standard blood pressure control on probable dementia: a randomized clinical trial / J. D. Williamson, N. M. Pajewski, A. P. Auchus et al. // Jama. - 2019. - Vol. 321, no. 6, pp. 553-561.

309. Windmueller, H. G. Source and fate of circulating citrulline / H. G. Windmueller, A. E. Spaeth // American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. - 1981. - Vol. 241, no. 6, pp. E473-E480.

310. Wong, A. Chronic l-citrulline supplementation improves cardiac sympathovagal balance in obese postmenopausal women: A preliminary report / A. Wong, O. Chernykh, A. Figueroa // Autonomic Neuroscience. - 2016. - Vol. 198, pp. 50-53.

311. Wortmann, M. Dementia: a global health priority-highlights from an ADI and World Health Organization report / M. Wortmann // Alzheimer's research & therapy. - 2012. - Vol. 4, no. 5, pp. 40.

312. Wu, G. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond / G. Wu, S. M. Morris Jr // Biochemical Journal. - 1998. - Vol. 336, no. 1, pp. 1-17.

313. Wu, X. Arginine recycling in endothelial cells is regulated BY HSP90 and the ubiquitin proteasome system / X. Wu, X. Sun, S. Sharma et al. // Nitric Oxide. - 2021.

- Vol. 108, pp. 12-19.

314. Xia, Y White matter hyperintensities associated with progression of cerebral small vessel disease: a 7-year Chinese urban community study / Y. Xia, Y. Shen, Y. Wang et al. // Aging (Albany NY). - 2020. - Vol. 12, no. 9, pp. 8506.

315. Xiong, Y ARG2 impairs endothelial autophagy through regulation of MTOR and PRKAA/AMPK signaling in advanced atherosclerosis / Y. Y. Xiong, G. Yepuri, M. Forbiteh et al. // Autophagy. - 2014. - Vol. 10, no. 12, pp. 2223-2238.

316. Yang, H. Safety assessment of L-ornithine oral intake in healthy subjects: a systematic review / H. Yang, Y. Kuramochi, S. Sato et al. // Amino Acids. - 2025. - Vol. 57, no. 1, pp. 23.

317. Yang, S. Diffusion tensor imaging in cerebral small vessel disease applications: opportunities and challenges / S. Yang, Y. Zhou, F. Wang et al. // Frontiers in Neuroscience. - 2024. - Vol. 18, pp. 1473462.

318. Yoo, J. H. Elevated levels of plasma homocyst (e) ine and asymmetric dimethylarginine in elderly patients with stroke / J. H. Yoo, S. C. Lee // Atherosclerosis.

- 2001. - Vol. 158, no. 2, pp. 425-430.

319. Yue, L. Predicting cognitive decline: Deep-learning reveals subtle brain changes in pre-MCI stage / L. Yue, Y. Pan, W. Li et al. // The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease. - 2025. - Vol. 12, no. 5, pp. 100079.

320. Zeestraten, E. A. Change in multimodal MRI markers predicts dementia risk in cerebral small vessel disease / E. A. Zeestraten, A. J. Lawrence, C. Lambert et al. // Neurology. - 2017. - Vol. 89, no. 18, pp. 1869-1876.

321. Zeng, H. Microvascular rarefaction and heart failure with preserved ej ection fraction / H. Zeng, J. X. Chen // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2019. - Vol. 6, pp. 15.

322. Zhang, C.E. Blood-brain barrier leakage in relation to white matter hyperintensity volume and cognition in small vessel disease and normal aging / Zhang C.E. et 140 al. // Brain imaging and behavior. - 2019. - Vol. 13, pp. 389-395.

323. Zhang, H. Neutrophil, neutrophil extracellular traps and endothelial cell dysfunction in sepsis / H. Zhang, Y Wang, M. Qu et al. // Clinical and translational medicine. - 2023. - Vol. 13, no. 1, pp. e1170.

324. Zhang, Y. The mean diffusivity of forceps minor is useful to distinguish amnestic mild cognitive impairment from mild cognitive impairment caused by cerebral small vessel disease / Y Zhang, L. Lin, M. Feng et al. // Frontiers in Human Neuroscience. - 2022. - Vol. 16, pp. 1010076.

325. Zhao, Y. Vascular nitric oxide: Beyond eNOS / Y Zhao, P. M. Vanhoutte, S. W. S. Leung // Journal of pharmacological sciences. - 2015. - Vol. 129, no. 2, pp. 83-94.

326. Zotin, M. C. Z. Cerebral small vessel disease and vascular cognitive impairment: from diagnosis to management / M. C. Z. Zotin, L. Sveikata, A. Viswanathan, P. Yilmaz // Current opinion in neurology. - 2021. - Vol. 34, no. 2, pp. 246-257.

327. Zou, S. Arginine metabolism and deprivation in cancer therapy / S. Zou, X. Wang, P. Liu et al. // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 118, pp. 109210.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

328. Добрынина, Л. А. Биохимические маркеры нейродегенерации при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) и болезни Альцгеймера / Л. А. Добрынина, М. М. Цыпуштанова, А. А. Шабалина, К. В. Шамтиева, А. Г. Макарова, В. В. Трубицына, Э. Т. Бициева, А. А. Бырочкина, А. А. Гейнц // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2023. - Т. 17. - № 3. - С. 2130/

329. Добрынина, Л. А. Выживаемость, изменения когнитивных функций и состояния головного мозга у пациентов с церебральной микроангиопатией (болезнью мелких сосудов): 5летнее наблюдение / Л. А. Добрынина, З. Ш. Гаджиева, Е. И. Кремнева, К. В. Шамтиева, М. М. Цыпуштанова, А. Г. Макарова, В. В. Трубицына, Э. Т. Бициева, А. С. Филатов, А. А. Бырочкина, М. В. Кротенкова // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2022. - Т. 16. - № 4. - С. 18-28.

330. Добрынина, Л. А. Доступность оксида азота при церебральной микроангиопатии / Л. А. Добрынина, А. А. Шабалина, К. В. Шамтиева, Кремнева Е.И., М. Р. Забитова, А. Г. Бурмак, А. А. Бырочкина, Ю. И. Ахметшина, Е. В. Гнедовская, М. В. Кротенкова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2023. — Т. 123, № 8-2. — С. 47-54.

331. Добрынина, Л. А. Нарушение микроструктурной целостности мозолистого тела по данным диффузионной МРТ как предиктор прогрессирования церебральной микроангиопатии / Л. А. Добрынина, Е. И. Кремнева, К. В. Шамтиева, А. А. Гейнц, А. С. Филатов, В. В. Трубицына, Э. Т. Бициева, А. А. Бырочкина, Ю. И. Ахметшина, И. И. Максимов, М. В. Кротенкова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2023. - Т. 123. - № 11. - С. 95104.

332. Добрынина, Л. А. Нейротренинг методом биологической обратной связи в коррекции когнитивных нарушений у больных ранней церебральной микроангиопатией / Л. А. Добрынина, Е. С. Новикова, О. Р. Добрушина, Е. В.

Гнедовская, О. С. Корепина, А. А. Бырочкина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2024. - Т. 124. - № 8. - C. 54-61.

333. Добрынина, Л. А. Субъективные когнитивные расстройства при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) / Л.А. Добрынина, А.А. Бырочкина, К.В. Шамтиева, А.А. Гейнц, З.Ш. Гаджиева, Е.И. Кремнева, Е.В. Гнедовская, Л.А. Калашникова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2026. - в печати.