Свободнорадикальное окисление и механизмы внутриклеточной защиты при адаптации к изменению уровня кислорода: Экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, доктор биологических наук Жукова, Анна Геннадьевна

  • Жукова, Анна Геннадьевна
  • доктор биологических наукдоктор биологических наук
  • 2005, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.16
  • Количество страниц 249
Жукова, Анна Геннадьевна. Свободнорадикальное окисление и механизмы внутриклеточной защиты при адаптации к изменению уровня кислорода: Экспериментальное исследование: дис. доктор биологических наук: 14.00.16 - Патологическая физиология. Москва. 2005. 249 с.

Оглавление диссертации доктор биологических наук Жукова, Анна Геннадьевна

Введение.

Обзор литературы.

Глава .1. Роль свободпорадикальпых процессов в организме.

1.1. Активные формы кислорода.

1. 2. Источники активных форм кислорода в организме.

1.3. Роль свободнорадикалыюго окисления в клетке.

1.4. Роль активных форм кислорода в редокс-сигнализации.

Глава 2. Современные представления о стратегии защиты клеток от неблагоприятных факторов.

2.1. Роль гипоксией индуцируемого фактора - HIF-1 в синтезе защитных систем в клетке.

2.2. Система аптиоксидаптпой защиты клетки.

2.3. Гем-оксигеназа: функция, регуляция, биологическая роль.

Глава 3. Современные представления о механизмах адаптации к различным факторам среды.

3.1. Адаптация к интервальной нормобарической гипоксии.

Глава 4. Материалы и методы исследования.

4.1. Биохимические методы исследования.

4.1.1. Подготовительные процедуры.

Ф 4.2. Основные биохимические методы.

4.2.1. Индукция свободнорадикалыюго окисления in vitro и определение свободпорадикальных продуктов по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК).

4.2.2. Определение скорости транспорта Са в саркоплазматический ретикулум (CP) миокарда.

4.2.3. Метод Western-блот анализа.

4.2.4. Определение активности ферментов антиоксидантпой защиты.

4.2.5. Определение концентрации белка.

4.3. Физиологические модели.

4.3.1. Острая нормобарическая гипоксия.

4.3.2. Острое стрессориое воздействие.

4.3.3. Модель ишемического и реперфузионного повреждения миокарда.

4.3.4. Кратковременная остановка системного кровообращения и последующая реани- 88 мация.

4.5.5. Адаптация к гипербарической оксигенации и пормобарическая гипероксическая тренировка.

4.3.6. Адаптация к нормобарической гипоксии (ИНГТ), а также к периодам гипоксии и умеренной гипероксии.

§

Результаты исследований и их обсуяеденне.

Глава 5. Механизмы повреждения мембранных структур при острых воздействиях. Динамика и тканеснсцифичность развития ответа. 9 j

5.1. Тканеспецифические особенности включения компонентов клеточной редокс-сигнализации - HIF-la, НОх-1, HSP70 и ферментов антиоксидантной защиты в дина- 9] мике после острой гипоксии.

5.1.1. Влияние острой гипоксии па динамику уровня фактора транскрипции - HIF-la в разных органах крыс.

5.1.2. Влияние острой гипоксии на уровень экспрессии НОх-1 и HSP70 в разных органах крыс.

5.1.3. Влияние острой гипоксии па активность ферментов антиоксидантной защиты в разных органах крыс.

5.1.4. Роль компонентов клеточной защиты в формировании резистентности мембранных структур разных органов в динамике после острой гипоксии. j

5.1.5. Влияние острой гипоксии на резистентность Са-транспортирующей системы саркоплазматического ретикулума (CP) миокарда к действию эндогенных повреждающих факторов. jQ^

5.2. Клеточные механизмы устойчивости сердца к стрессорнмм воздействиям у крыс Вистар и Август. j

5.2.1. Уровень защитных систем в миокарде у крыс Вистар и Август при стрессе. 1 Ю

5.2.2. Устойчивость к свободнорадикалыюму окислению, действию протеаз и высокого уровня Са2+ мембранных структур миокарда крыс Вистар и Август при стрессорных воздействиях. j j ^

5.2.3. Влияние иммобилизациониого стресса на резистентность клеточных структур миокарда крыс Вистар и Август в изолированных сердцах.

5.3. Антиоксидаитиая защита и чувствительность миокарда к свободнорадикаль-иому окислению у крыс Вистар и Август при ишемии и репсрфузии. ^

5.4. Уровень защитных белков и резистентность мембранных структур Разных органов при реапимании после временной остановки системного кровообращении у крыс с генетически детерминированным разным типом поведения.

Глава 6. Изменение соотношения про- и антиоксидаптных факторов в клетке с номощыо экзогенных добавок: тканесненифнчпость и эффективность. ]

6.1. Перфторап и проксанол как модуляторы антиоксидантного статуса организма.

6.2. Влияние кратковременного и длительного применения СОД па соотношение прои антиоксидаптных факторов в коже.

Глава 7. Адаптационная защита организма от повреждающих воздействий.

7.1. Периодическая гипероксическая гипербарическая и пормобарическая тренировка: ткапеспецифичность действия. \

7.2. Адаптация к периодам пониженного и относительно повышенного уровня кислорода от нормоксического. \

7.2.1. Ткапеспецифичность влияния кратковременной интервальной нормобарической гипоксической тренировки па уровень про- и антиоксидантпых систем в сердце, мозге и печени. j^p

7.2.2. Сравнение эффективности достижения адаптационного защитного эффекта на мембранные структуры различных органов крыс при нормобарической гипоксической тренировке в разных режимах. j g^

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая физиология», 14.00.16 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Свободнорадикальное окисление и механизмы внутриклеточной защиты при адаптации к изменению уровня кислорода: Экспериментальное исследование»

Актуальность исследования. Гипоксические и ишемические повреждения являются основой или сопутствующими факторами патогенеза многих заболеваний. Поэтому изучение механизмов этих повреждений на всех уровнях организма и разработка методов их профилактики и коррекции составляют важнейшую проблему медицины.

Одним из ключевых механизмов повреждения клеток при ишемии, стрессе, гипоксии и реоксигенации является чрезмерная активация свободнорадикального окисления, обусловленная повышенным уровнем образования активных форм кислорода (АФК). Однако известно, что повышение уровня АФК вызывает не только повреждение мембранных структур клеток, но и является стимулом для индукции защитных систем организма [Nanji А.А. et al., 1995; Suzuki Y.J. et al., 1997; Сазон-това Т.Г., 1998; Maulik N. et al., 1999; Kietzmann T. et al., 2000].

Из работ последних лет стало очевидным, что АФК играют важную роль на начальных этапах внутриклеточной сигнализации, которая является многокомпонентной системой передачи сигнала к клеточному ядру, и получила название ре-докс-сигнализации по начальному звену, чувствительному к изменению уровня свободнорадикального окисления [Semenza G.L., 1999; Chandel N.S., Schumacker Р.Т., 2000; Скулачев В.П., 2001]. Одним из важных следствий инициации редокс-сигнализации и АФК-опосредованной передачи сигнала является активация ядерных факторов транскрипции, принимающих непосредственное участие в активации генов, кодирующих различные защитные системы - антиоксидантную систему клеток, простагландины, а также систему белков срочного ответа, которые могут синтезироваться при гипоксии и реоксигенации, гипероксии, действии окислителей [Graven К.К. et al., 1993; Omar R., Pappolla M., 1993; Nanji A.A. et al., 1995; Nilanjana M. et al., 1999; Peng J. et al., 2000]. В настоящее время наибольшее значение придают следующим факторам транскрипции - NF-kB, АР-1, HIF (индуцированный гипоксией фактор). HIF-1 играет важную роль при развитии гипоксиче-ских состояний, поскольку через активацию генома приводит к увеличенному синтезу различных защитных белков.

Среди белков срочного ответа, которые синтезируются при гипоксии, особое внимание исследователей привлекает гем-оксигеназа, изменение экспрессии которой коррелирует с содержанием кислорода в тканях. Транскрипция гена гем-оксигеназы регулируется уровнем свободнорадикалыюго окисления [Ryter S.W., Tyrrell R.M., 2000] и индуцируется различными прооксидантными факторами [Clark J.E. et al., 2000; Ryter S.W., Tyrrell R.M., 2000; Hanselmann C. et al., 2001]. Несмотря на то, что эти процессы имеют особое значение при гипоксических состояниях, данные о роли индукции факторов транскрипции и синтеза защитных белков, в том числе и гем-оксигеназы, при гипоксии разрозненны, а, кроме того, эти эксперименты проведены в основном на культуре клеток [Kuroki М. et al., 1998; Maines M.D., 2000; Motterlini R. et al., 2000].

В настоящее время накоплены многочисленные данные относительно роли АФК-индуцированных процессов в патогенезе гипоксических состояний. С другой стороны, помимо развития повреждений при гипоксических состояниях АФК участвуют в генерации редокс-зависимого ответа. Однако, мало изучен компонентный состав редокс-сигнальной системы, последовательность включения ее звеньев при физиологических условиях и переход физиологического сигнала в патологический. Таким образом, актуальным является разработка новых способов эффективной коррекции гипоксических состояний организма на основе комплексного изучения механизмов индукции защитных систем клетки и их участия в регуляции свободнорадикального окисления.

Важным аспектом этой проблемы является изучение активации компонентов редокс-сигнальной системы при гипоксических состояниях с учетом гено- и фенотипических особенностей животных. В связи с этим большое значение представляют исследования высоко- и низкоустойчивых организмов при острых и адаптационных гипоксических и стрессорных воздействиях. Показано, что у высокоустойчивых животных при острой гипоксической нагрузке нарушения сократительной функции сердца развиваются позже и выражены слабее, чем у низкоустойчивых. Вместе с тем, при длительной адаптации к гипоксии у низкоустойчивых животных резистентность к действию повреждающих факторов увеличивается, а у высокоустойчивых не меняется или даже уменьшается [Лукьянова Л.Д., 1997; 2004; Хачатурьян М.Л. и др., 1996; Пшенникова М.Г., 2003]. Однако, особенности активации компонентов редокс-сигнализации на острое и адаптационное гипокси-ческое воздействие у таких животных практически не изучены.

В последние годы на основе многочисленных работ по оценке соотношения про- и антиоксидантов в клетке при острых и адаптационных воздействиях была сформулирована концепция о роли АФК в механизмах повышения резистентности организма при периодическом действии различных факторов [Сазонтова Т.Г., 1998; Arkhipenko Yu.V. et al., 1997]. К ним относятся гипобарическая и нормоба-рическая гипоксия [Архипенко Ю.В. и др., 1992; Меерсон Ф.З. и др., 1992; Nakani-chi К. et al., 1995; Arkhipenko Yu.V. et al., 1997], адаптация к стрессу [Сазонтова Т.Г. и др., 1987], физической нагрузке [Сазонтова Т.Г. и др., 1996; Powers S.K. et al., 1994], холоду [Шустанова Т.А. и др., 2004; Spasic М.В. et al., 1993]. Кроме того, появились данные о сходстве механизмов защитного действия не только адаптации к периодической гипоксии, но и использования гипероксии в адаптационном режиме [Киселев С.О., Лобов М.А., 2002; Леонов А.Н., 2002]. Однако, до настоящего времени не проводилось сравнение молекулярных механизмов формирования защитных эффектов различных видов адаптации, связанных с периодическим изменением концентрации кислорода как ниже, так и выше нормоксического уровня.

На примере действия факторов различной природы показано, что формирование устойчивой адаптационной защиты требует длительного времени (3-5 недель). В связи с этим существует необходимость снижения сроков достижения стадии долговременной адаптации при сохранении ее эффективности на уровне разных органов. Это, по-видимому, может быть решено за счет увеличения интенсивности адаптационного сигнала, что в соответствии с концепцией о редокс-сигнализации должно быть связано с более интенсивной продукцией АФК. Увеличение интенсивности этого сигнала за счет большего снижения уровня кислорода в периоды действия гипоксии не принесли желаемого результата из-за появления отрицательных побочных эффектов. Так, повышение интенсивности как гипоба-рической гипоксии (увеличение «высоты» до 5000 и 6000 м в условиях барокамеры) [Arkhipenko Yu.V. et al., 1997], так и интервальной нормобарической гипокси-ческой тренировки (увеличение длительности каждого цикла) [Sazontova T.G. et al., 1994] приводило к снижению резистентности мембранных структур сердца и печени. Поэтому, в настоящее время актуальной задачей является разработка новых способов адаптации организма к гипоксии, повышающих интенсивность адаптационного сигнала без углубления гипоксической компоненты.

Цель исследования: на основе комплексного изучения механизмов индукции компонентов клеточной редокс-сигнализации в разных органах повысить эффективность коррекции гипоксических состояний организма.

Задачи исследования:

1. Исследовать тканеспецифические особенности включения компонентов клеточной редокс-сигнализации - фактора транскрипции HIF-la, гем-оксигеназы-1, HSP70, ферментов антиоксидантной защиты при острых воздействиях - гипоксии, остром стрессе, ишемии и реперфузии.

2. Оценить уровень компонентов клеточной защиты в формировании резистентности мембранных структур сердца, печени, мозга и легких к действию повреждающих факторов в динамике после острой гипоксии.

3. Изучить влияние острой гипоксии и адаптации к изменению уровня кислорода на устойчивость Са-насоса саркоплазматического ретикулума (CP) миокарда к повреждающему действию эндогенных факторов - активации свободно-радикального окисления, автолитическому повреждению и высокому уровню Са2+.

4. Выявить отличия в уровне компонентов клеточной защиты и резистентности мембранных структур миокарда у крыс с генетически детерминированной различной устойчивостью к стрессорным и ишемическим повреждениям.

5. Исследовать уровень защитных белков и особенности реакции мембранных структур разных органов на ишемию при временной остановке системного кровообращения в зависимости от генетически детерминированного типа поведения.

6. Изучить модулирующее действие антигипоксантов и антиоксидантов на процессы свободнорадикального окисления в разных органах при коррекции стрессорных и гипоксических состояний.

7. Экспериментально обосновать и разработать новый способ профилактики и коррекции гипоксических состояний с помощью адаптации организма к изменению уровня кислорода. Оценить эффективность защиты различных органов с помощью предложенного в работе способа адаптации в сравнении с принятыми методами адаптации к гипоксии.

Научная новизна работы.

Проведено комплексное изучение активации компонентов редокс-сигнализации и выявлены тканеспецифические особенности их индукции при острой гипоксии, ишемии и стрессе. Впервые показано, что синтез фактора транскрипции HIF-la, гем-оксигеназы-1, HSP70 и ферментов антиоксидантной защиты в сердце, мозге, печени и легких имеет нелинейный характер, проходит с различной скоростью, достигает максимума в разные временные интервалы и может иметь несколько пиков индукции.

Острая гипоксия, гипероксия и ишемия нарушают работу Са-транспортирующей системы CP миокарда, что выражается в снижении ее активности и устойчивости к действию повреждающих факторов - активации свободнорадикального окисления, повышенному содержанию свободного Са , автолизу. При адаптации к периодическому изменению уровня кислорода значительно повышается резистентность Са-насоса CP миокарда к активации свободнорадикального окисления, действию высокого уровня Са и автолиза, что может обеспечивать эффективную защиту от повреждающих факторов.

Впервые на уровне компонентов редокс-сигнализации выявлены механизмы различной устойчивости к стрессорным и ишемическим повреждениям миокарда у крыс разных генетических линий. Обнаружен сниженный врожденный уровень и высокая стабильность параметров антиоксидантной защиты при стрессе и ишемии у крыс Август по сравнению с Вистар, что приводит к большей резистентности миокарда крыс Август при этих воздействиях. При стрессорных воздействиях эффективность функционирования Са-транспортирующей системы CP миокарда у крыс Август выше, чем у крыс Вистар.

Впервые показаны выраженные тканеспецифические особенности изменения резистентности внутриклеточных структур сердца, мозга и печени в различные сроки постреанимационного периода после временной остановки системного кровообращения. Выявлена зависимость формирования защитного или повреждающего ответа в разных органах от генетически детерминированного типа поведения животных.

Проведено сравнение эффектов in vivo и in vitro веществ с антигипоксиче-скими свойствами. Впервые показано, что кровезаменитель с полифункциональными свойствами перфторан и его компонент проксанол обладают модулирующим действием на соотношение про- и антиоксидантных систем в разных органах.

Впервые обнаружены принципиальные отличия длительного и кратковременного применения препарата с антиоксидантными функциями, содержащего ре-комбинантную СОД, на активность эндогенных антиоксидантных систем клетки. Кратковременное применение препарата предотвращает чрезмерную активацию свободнорадикального окисления при ожоге кожи, а длительное обладает менее выраженным протекторным эффектом на фоне относительного снижения собственных антиоксидантных ферментов кожи.

Впервые показана принципиальная возможность достижения устойчивого защитного эффекта при применении адаптационного режима, сочетающего периоды гипоксии и умеренной гипероксии. Формирование адаптационной защиты происходит в более короткие сроки, чем при классической интервальной нормобари-ческой гипоксической тренировке и без побочных эффектов на чувствительные к свободнорадикальным процессам органы.

Теоретическое значение работы: определена роль активных форм кислорода в активации различных компонентов системы редокс-сигнализации при развитии гипоксических состояний. Выявлены тканеспецифические особенности изменения про- и антиоксидантных факторов и резистентности мембранных структур клеток разных органов к свободнорадикальному окислению при адаптации организма к изменению уровня кислорода.

Практическое значение работы: на основе изучения закономерностей индукции защитных систем в клетках различных органов экспериментально обоснован и предложен рациональный способ коррекции гипоксических состояний, основанный на адаптации к периодам гипоксии и умеренной гипероксии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Активация свободнорадикального окисления при острой гипоксии, ишемии и стрессе приводит к изменению уровня различных компонентов клеточной редокс-сигнализации - фактора транскрипции HIF-la, гем-оксигеназы-1, HSP70 и ферментов антиоксидантной защиты.

2. Тканеспецифические особенности индукции синтеза защитных систем -HIF-la, гем-оксигеназы-1, HSP70 и антиоксидантных ферментов в сердце, мозге, печени и легких в динамике после острой гипоксии выражаются в том, что этот процесс является нелинейным, проходит с различной скоростью, достигает максимума в разные временные интервалы и может иметь несколько пиков индукции. Высокий уровень синтеза защитных белков не всегда приводит к снижению свободнорадикального окисления в клетках разных органов.

3. Генетически детерминированная повышенная устойчивость сердца к ишемическим и стрессорным повреждениям в значительной степени связана с более высокой стабильностью системы антиоксидантной защиты и резистентностью мембранных структур кардиомиоцитов к свободнорадикальному окислению при этих воздействиях.

4. Тканеспецифические особенности реакции мембранных структур сердца, мозга и печени на ишемию, вызванную временной остановкой системного кровообращения, коррелируют с генетически детерминированным разным типом поведения.

5. Защита от острых воздействий, опосредованных повышением уровня активных форм кислорода, наиболее эффективна при кратковременном, но не длительном применение экзогенных антиоксидантов. Это позволяет максимально сохранить собственную эндогенную антиоксидантную защиту.

6. Новый способ адаптации, сочетающий периоды гипоксии и умеренной гипероксии, обладает значительным защитным действием на мембранные системы миокарда, мозга и печени, повышая их резистентность к высокому уровню активных форм кислорода. Формирование защитного эффекта происходит при более коротком времени тренировки и без побочных эффектов на чувствительные к сво-боднорадикальным процессам органы.

Результаты работы внедрены в курс лекций на кафедре биохимии и патофизиологии в Оренбургском государственном медицинском университете, на кафедре биохимии в Московском государственном медицинском стоматологическом университете, на факультете фундаментальной медицины Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, в ГУ НИИ общей реаниматологии Российской АМН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 34 печатные работы (17 статей и 16 тезисов) в отечественных и зарубежных изданиях, имеется патент на изобретение.

Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на Всероссийских научных конференциях «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2002; 2005), на IV Международном конгрессе патофизиологов (Будапешт, Венгрия, 2002), на международной конференции "Hypoxia in Medicine" (Innsbruck, Austria, 2003), на конференции «Основные общепатологические и клинические закономерности развития критических, терминальных и постреанимационных состояний. Принципы их коррекции» (Москва, 2003), на IX конгрессе физиологов (Екатеренбург, 2004), на III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004).

Работа выполнена в лаборатории патофизиологии сердца Государственного учреждения Научно-исследовательского института общей патологии и патофизиологии РАМН, в лаборатории адаптационной медицины факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, в лаборатории общей патологии терминальных состояний Государственного учреждения Научно-исследовательского института общей реаниматологии РАМН.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая физиология», 14.00.16 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Жукова, Анна Геннадьевна

199 ВЫВОДЫ

1. Выявлены закономерности различной активации компонентов редокс-сигналыюй системы - фактора транскрипции HIF-la, НОх-1, HSP70 и ферментов антиоксидантной защиты при острых воздействиях - гипоксии, ишемии и стрессе. Установлено, что активация редокс-сигнальной системы определяется изменением соотношения про- и антиоксидантных факторов в клетке. Изменение этого соотношения может быть использовано в качестве критерия повреждения или устойчивости клетки при действии различных факторов среды.

2. Активация свободнорадикальных процессов при остром гипоксическом воздействии индуцирует синтез защитных белков в сердце, мозге, печени и легких. При этом выявлены значительные тканеспецифические особенности интенсивности и скорости индукции синтеза защитных белков в ответ на острую гипоксию. Эти параметры увеличиваются в ряду органов: для фактора транскрипции HIF-la сердце < печень < мозг, для НОх-1 - легкие < мозг < сердце < печень и для HSP70 - печень < легкие < сердце < мозг. Уровень синтеза защитных белков в одном и том же органе в значительной степени зависит от чувствительности мембранных структур к свободнорадикальным процессам.

3. Острая гипоксия, гипероксия и ишемия нарушают работу мембранного компонента поддержания Са-гомеостаза - Са-транспортирующей системы CP миокарда, что выражается в снижении ее активности и устойчивости к действию повреждающих факторов. Адаптация к периодическому изменению уровня кислорода приводит к увеличению резистентности мембранных структур миокарда к свободнорадикальным процессам и повышению эффективности работы Са-насоса СР.

4. На молекулярном уровне доказаны принципиальные отличия в устойчивости к стрессорным и ишемическим повреждениям миокарда у крыс разных генетических линий. Крысы Август и Вистар исходно отличаются по соотношению про- и антиоксидантных систем, эффективности функционирования и резистентности Са-транспортирующей системы CP миокарда. Повышенная устойчивость сердца у крыс Август к ишемическим и стрессорным повреждениям, по сравнению с крысами Вистар, в значительной степени связана с более высокой стабильностью системы антиоксидантной защиты при этих воздействиях.

5. Установлены тканеспецифическне особенности реакции мембранных структур разных органов на ишемию, вызванную временной остановкой системного кровообращения у крыс с генетически детерминированным разным типом поведения. У крыс с активным типом поведения через 7 дней после реанимации повышается резистентность мембранных структур сердца и мозга за счет увеличения активности ферментов антиоксидантной защиты. В то же время, в печени этих животных повышается уровень свободнорадикального окисления на фоне снижения антиоксидантных систем. У крыс с пассивным типом поведения через 7 дней после реанимации во всех органах происходит снижение интенсивности свободнорадикальных процессов за счет более высокого уровня белков срочного ответа, в частности семейства HSPs.

6. Определено модулирующее действие антигипоксического препарата -кровезаменителя с полифункциональными свойствами - перфторана на соотношение про- и антиоксидантных систем в разных органах. В сердце при стрессе пер-фторан предотвращал активацию свободнорадикального окисления за счет увеличения активности супероксиддисмутазы и других ферментов антиоксидантной защиты. Однако, в печени, более чувствительной к окислению ткани, при действии перфторана повышалась чувствительность к индукции свободнорадикального окисления за счет снижения активности антиоксидантных ферментов. Проксанол -один из компонентов препарата «Перфторан» защищал мембранные структуры сердца и печени от свободнорадикального окисления при стрессе без существенной активации антиоксидантных систем клетки.

7. Кратковременное применение препарата с антиоксидантными функциями, содержащего рекомбинантную супероксиддисмутазу предотвращает чрезмерную активацию свободнорадикального окисления при ожоге кожи. Длительное применение этого препарата обладает менее выраженным протекторным эффектом на фоне относительного снижения активности собственных антиоксидантных ферментов кожи.

8. Применение экспериментально обоснованного и разработанного способа адаптационной тренировки организма, основанного на комбинации периодов гипоксии и умеренной гипероксии, обладает значительным защитным действием на мембранные структуры миокарда, мозга и печени. Формирование адаптационной защиты происходит в более короткие сроки, чем при классической интервальной нормобарической гипоксической тренировке и без побочных эффектов на чувствительные к свободнорадикальным процессам органы.

Работа поддержана грантами РФФИ: №01-04-48-252; №05-04-08-102.

202

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гипоксические и ишемические состояния являются основой или сопутствующими факторами патогенеза многих заболеваний. Изучение механизмов этих повреждений на всех уровнях организма, а также разработка методов их профилактики и коррекции составляют важнейшую проблему биологии и медицины. Многочисленные исследования в этой области подтверждают актуальность данной проблемы, в которой на настоящий момент можно выделить несколько основных направлений.

Одно из них связано с изучением генетически закрепленных особенностей реакции индивидуальных организмов на гипоксическое воздействие [Hochachka Peter W., 1997]. Наиболее эффективное повышение толерантности организма к ги-поксическим условиям может быть достигнуто только при условии индивидуализации путей адаптации к гипоксии. Сложность решения этой задачи связана с необходимостью выделения и изучения групп организмов с различной исходной устойчивостью к действию повреждающих факторов, с выбором наиболее чувствительных тканей и критериев оценки их состояния. Так, в работах отдела чл.-корр. Л.Д. Лукьяновой выявлены такие организмы и ткани, которые не адаптируются к гипоксии, что ставит на новую ступень саму проблему адаптации организма к действию повреждающих факторов. Ясно, что работы в направлении изучения индивидуальных, генетически закрепленных особенностей организмов крайне необходимы, как для понимания механизмов развития устойчивости к действию гипоксии, так и для эффективной ее коррекции.

Среди наиболее значимых механизмов развития гипоксических состояний выделяют нарушения энергетического баланса клетки, изменение работы АТФ-зависимых ионных каналов и связанных с ними путей внутриклеточной сигнализации, а также активацию редокс-сигнализации, опосредованной изменением уровня кислорода и его активных форм.

В результате инициации редокс-сигнальной системы происходит активация различных факторов транскрипции, реагирующих на гипоксические состояния и увеличение уровня АФК. К ним относятся, NF-kB, АР-1, HIF-1, Redox factor-1 (Ref-1), STAT (signal transducer and activator of transcription). Благодаря тому, что изучение этих факторов особенно интенсивно проходит в последние пять лет, список их постоянно расширяется, однако и растут сложности в интерпретации получаемых данных. Основная сложность связана с тем, что в ответ на повышение уровня активных форм кислорода индуцируются не один, а несколько факторов транскрипции, зачастую с прямо противоположным действием на одни и те же компоненты клеточной сигнализации. Поскольку факторы транскрипции активируют гены, кодирующие различные защитные системы - антиоксидантную систему клеток, простагландины, белки теплового шока и множество других белков срочного ответа, наиболее важно выбрать среди них правильные критерии оценки гипоксических состояний - как острых, так и адаптационных.

Таким образом, сложность и противоречивость исследований, которые предшествовали данной работе, обусловлены объективными причинами - появлением множества новых данных о взаимодействии и взаимозависимости факторов транскрипции и защитных белков клетки, наличием тканеспецифических и индивидуальных особенностей развития ответа на гипоксическое воздействие.

В данной работе предложен комплексный подход оценки острых и адаптационных гипоксических воздействий, включающий изучение фактора транскрипции, индуцируемого изменением уровня кислорода, различных компонентов внутриклеточной сигнализации - от белков срочного ответа до транспортирующих систем, оценку тканеспецифических и индивидуальных особенностей развития гипоксического ответа.

На первом этапе исследовали индукцию синтеза, динамику и взаимосвязь изменения уровня защитных систем - фактора транскрипции индуцируемого гипоксией HIF-la, НОх-1, HSP70 и антиоксидантных ферментов на примере острой гипоксии.

Среди белков срочного ответа, которые синтезируются при гипоксии, особое внимание исследователей привлекает гем-оксигеназа, изменение экспрессии которой коррелирует с содержанием кислорода в тканях и регулируется уровнем свободнорадикального окисления. Несмотря на то, что эти процессы имеют особое значение при гипоксических состояниях, данные о роли индукции факторов транскрипции и синтеза защитных белков при гипоксии малочисленны и противоречивы. Практически ничего неизвестно о последовательности включения различных защитных систем в ответ на свободнорадикальный сигнал, динамике уровня компонентов редокс-сигнализацни при острых гипоксических состояниях, и о роли этих защитных систем клетки в формировании адаптационной защиты.

Важным аспектом этой проблемы является изучение активации компонентов редокс-сигнальной системы в ответ на острое и адаптационное гипоксическое воздействие с учетом гено- и фенотипических особенностей организма. Более того, результат адаптации будет зависеть не только от индивидуальных генетически закрепленных особенностей организма и характерной для него устойчивости к ишемическим и гипоксическим состояниям, но и от интенсивности и природы действующего фактора. Решение именно этих вопросов является наиболее актуальным для эффективной коррекции гипоксических состояний.

Прежде всего, они касаются тканеспецифических особенностей изменения уровня компонентов клеточной редокс-сигнализации в ответ на острое или адаптационное воздействие. В работе показано повышение уровня АФК при острой гипоксии, что приводило к активации фактора транскрипции HIF-la в клетках различных органов, и, в дальнейшем - к индукции защитных белков - ферментов антиоксидантной защиты, НОх-1 и HSP70. Важно, что синтез HIF-la, НОх-1 и HSP70, а также изменение активности ферментов антиоксидантной защиты в сердце, мозге, печени и легких происходили с различной скоростью, имели максимум в разные временные интервалы и различную протяженность в динамике после действия гипоксии.

Кроме того, после острого воздействия выявлена определенная последовательность активации компонентов редокс-сигнальной системы. Первым индуцируется HIF-la, затем индуцибельная форма гем-оксигеназы - НОх-1, после нее конститутивная форма - НОх-2 и, наконец, HSP70 (рис. 75).

Компенсирует ли обнаруженное увеличение синтеза защитных систем после острой гипоксии повышенный уровень свободнорадикальных процессов в изученных органах?

Оказалось, что после острой гипоксии в мозге резистентность мембранных структур к индукции свободнорадикального окисления не снижена от контроля, в отличие от других органов, в которых к 12 ч после острой гипоксии зарегистрировано падение резистентности мембранных структур к свободнорадикальным процессам, что показано по увеличению накопления ТБК-активных продуктов. а 0> d> s

200 a ф 150 н s о X a

4 100

0) л X л с; и о

X к О

-»—HIF-1 — - НОх-1 Чк-HSP70

-1-1-1 I—

К Зч 6ч 12ч

Время после гипоксии

Рис. 75. Последовательность активации синтеза различных защитных белков после острой гипоксии (8%, 2 часа). Примечание: К - контроль, без гипоксии.

Поскольку изменение чувствительности мембранных структур к действию АФК влияет на функционирование мембранно-связанных ферментов, изучили влияние острой гипоксии на активность и резистентность Са-насоса CP миокарда. Оказалось, что через 3 часа после гипоксии снижается устойчивость этой мем

94бранной структуры к высокому уровню Са . Через 6 и 12 часов продолжается снижение резистентности фермента, однако к этому сроку компенсаторно повышается исходная активность Са-насоса, в результате чего скорость Са-транспорта

94при высоком уровне Са и через 6, и через 12 ч после острой гипоксии остается такой же, как в контроле.

Таким образом, после острой гипоксии показана активация свободнорадикальных процессов, которая через редокс-сигнальную систему индуцирует синтез защитных систем клетки. Увеличенный синтез защитных белков срочного ответа в сердце поддерживает эффективность функционирования мембранной системы транспорта Са2+ в CP миокарда на контрольном уровне.

При изучении изменения соотношения про- и антиоксидантных систем при острых воздействиях необходимо также учитывать индивидуальные различия в резистентности к действию повреждающих факторов. Поэтому на следующем этапе работы, на уровне компонентов редокс-сигнализации были изучены механизмы различной устойчивости к стрессорным и ишемическим повреждениям у крыс разных генетических линий - Август и Вистар.

В контроле активность ферментов антиоксидантной защиты выше у крыс Вистар, а уровень других защитных белков - фактора транскрипции индуцируемого гипоксией, HSP70 и НОх-1, напротив, выше у крыс Август.

При острых гипоксических воздействиях у крыс Август степень активации ферментов антиоксидантной защиты меньше, но устойчивость этих ферментов к действию АФК выше, по сравнению с Вистар. Эти данные согласуются и с физиологическим ответом миокарда на ишемию и реперфузию - у крыс Август зарегистрирована значительно более высокая устойчивость к таким повреждающим воздействиям.

При других повреждающих воздействиях большее увеличение уровня защитных белков HSP70 и НОх-Зарегистрировано у крыс Вистар. Важно, что степень индукции стресс-индуцибелыюго белка HSP70 в сердце и НОх-1 в печени от контроля в 4 раза выше у крыс Вистар, чем у Август. Эти данные свидетельствуют об интенсивном свободнорадикальном сигнале и значительно более выраженной стресс-реакции у крыс Вистар. Так, изучение резистентности мембранных структур сердца к свободнорадикальным процессам показало, что после стресса, несмотря на значительное увеличение защитных систем, накопление свободнорадикальных продуктов выше у крыс Вистар. У крыс Август на фоне значительно меньшей активации защитных систем, после стресса зарегистрировано даже повышение резистентности миокарда к свободнорадикалыюму окислению.

Подобные закономерности были обнаружены и у животных одной линии, но отличающихся по типу поведения. При этом кроме различной устойчивости к ги-поксическим воздействиям, были выявлены и тканеспецифические особенности реакции мембранных структур разных органов на ишемию при временной остановке системного кровообращения.

Так, в сердце на 7 сутки постреанимационного периода наблюдается активация различных защитных систем в ответ на свободнорадикальный сигнал у обеих групп животных - и у активных, и у пассивных крыс зарегистрировано увеличение активности СОД и уровня стресс-индуцибелыюго белка HSP70. Однако в группе пассивных крыс, по сравнению с активными, наблюдается большее увеличение уровня HSP70, свидетельствуя о более выраженной стресс-реакции у этих животных.

При изучении резистентности мембранно-связанного Са-насоса саркоплаз-матического ретикулума миокарда обнаружена большая устойчивость этой мембранной системы к действию протеаз у активных крыс, по сравнению с пассивными.

Однако, в печени на 7 сутки после реанимации у активных крыс зарегистрировано снижение активности каталазы и повышение чувствительности мембранных структур к индукции свободнорадикальных процессов, что свидетельствует о необходимости дополнительной защиты этого органа, например с помощью экзогенных антиоксидантов. У крыс с пассивным типом поведения через 7 дней постреанимационного периода активность ферментов антиоксидантной защиты и уровень свободнорадикального окисления в печени не отличается от контрольных значений.

Таким образом, на уровне компонентов клеточной редокс-сигнализации выявлены механизмы генетически детерминированной различной устойчивости к стрессорным и ишемическим повреждениям. Кроме того, показана зависимость формирования защитного или повреяедающего ответа в разных органах от генетически детерминированного типа поведения.

Чрезмерная активация свободнорадикального окисления является ранним универсальным показателем наличия повреждения и характерно для самых различных заболеваний. Поэтому, коррекция активации свободнорадикального окисления, например, с помощью препаратов с антиоксидантной функцией, помогает во многих случаях предотвратить прогрессирование патологического процесса или облегчает его течение. При этом важное значение имеет изучение эффективности длительного применения препаратов с антиоксидантной функцией и их влияния на соотношение про- и антиоксидантных факторов в клетке. В связи с этим, была проведена оценка эффективности применения антиоксидантного препарата, содержащего фермент антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазу - СОД в условиях чрезмерной активации свободнорадикальных процессов, в частности при ожоге кожи. При этом были обнаружены принципиальные отличия длительного и кратковременного применения препарата, содержащего СОД при острых воздействиях, индуцирующих повышение уровня АФК. Наиболее эффективным оказалось кратковременное применение этого препарата - зарегистрировано значительное снижение уровня свободнорадикальных продуктов, при этом защита от повышенного уровня АФК не требует повышения активности собственных антиоксидантных ферментов кожи, что экономит метаболические и структурные ресурсы клетки. Длительное применение препарата, содержащего СОД обладает менее выраженным протекторным эффектом на фоне относительного снижения активности собственных антиоксидантных ферментов.

Применение антиоксидантных препаратов в терапии или профилактике рада заболеваний, не всегда приводит к благоприятному эффекту, поскольку может вызывать подавление эндогенной системы антирадикальной защиты организма, что показано и в данной работе на примере СОД. Поэтому перспективными являются методы, позволяющие ограничивать чрезмерную активацию свободнорадикального окисления за счет повышения уровня собственных антиоксидантных систем.

В связи с этим на заключительном этапе работы была исследована роль свободнорадикального окисления и различных компонентов клеточной защиты в формировании резистентности организма при адаптации к изменению уровня кислорода. Важно подчеркнуть, что общепринятые методы адаптации к гипоксии сочетают периоды гипоксии и нормоксии. Чтобы сократить время достижения долговременного защитного эффекта при адаптации к гипоксии усиливают интенсивность действующего фактора, например с помощью увеличения степени или длительности гипоксии. Однако усиление гипоксической компоненты при адаптационном воздействии может сопровождаться появлением тканеспецифичных побочных эффектов. Как обойти эту проблему? В работе задача усиления действующего фактора была решена с помощью нового способа адаптации, а именно, сочетания периодов гипоксии не с периодами нормоксии, а с периодами умеренной гипероксии. Было проведено сравнение эффективности нового вида адаптации с классической интервальной нормобарической гипоксической тренировкой.

После кратковременной нормобарической гипоксической адаптации значительно увеличены активность ферментов антиоксидантной защиты и синтез защитных белков - стресс-индуцибельного белка HSP70 и НОх-1. Адаптация к гипоксии с периодами умеренной гипероксии не приводила к такой активации защитных систем. Это означает, что к 15 суткам такой адаптации произошло снижение интенсивности свободнорадикального сигнала, то есть достижение стадии долговременной адаптации, несмотря на уменьшенное времени тренировки.

При этом после адаптации к гипоксии с периодами умеренной гипероксии увеличилась резистентность мембранных структур печени к действию свободнорадикального окисления. Оба вида адаптации обеспечивали увеличение устойчивости Са-транспортирующей системы саркоплазматического ретикулума сердца к действию эндогенных повреждающих факторов. Однако, этот защитный эффект был более выражен после адаптации к гипоксии с периодами умеренной гипероксии и формировался на фоне поддержания защитных систем на контрольном уровне.

Таким образом, во-первых, показана принципиальная возможность достижения устойчивого защитного эффекта при применении адаптационного режима, сочетающего периоды гипоксии и умеренной гипероксии. Во-вторых, обнаружено, что введение гипероксической компоненты в классический режим ИНГТ приводит к повышению резистентности ткани печени, чувствительной к действию гипоксии. И, наконец, в третьих, применение нового способа адаптационного воздействия, основанного на комбинировании гипоксических и умеренных гипероксических периодов позволяет получить эффект адаптационной защиты при снижении времени тренировок.

В целом, проведенное исследование позволило, во-первых, на молекулярном уровне уточнить патогенез развития гипоксических состояний, во-вторых, предложить критерии оценки состояния мембранных структур разных органов при действии повреждающих факторов и, в третьих, повысить эффективность коррекции гипоксических состояний с помощью новых методов адаптации.

Каковы дальнейшие перспективы развития направления представленной работы.

Во-первых, они связаны с изучением эффективности защитного эффекта предложенного способа повышения резистентности к гипоксии - на уровне целого организма и в условиях действия острых гипоксических факторов, таких, как ишемические, реперфузионные, в том числе и реализуемые при реанимационных мероприятиях, с учетом индивидуальных и тканеспецифических особенностей.

Во-вторых, продолжение исследования редокс-зависимого ответа клеток на острые и адаптационные гипоксические воздействия, несомненно, должно быть связано с другими системами клеточной сигнализации, такими, как протеин-тирозин-киназными каскадами, сигнализацией, опосредованной внутриклеточной продукцией активных форм кислорода в митохондриях и уровнем активности компонентов дыхательной цепи, системами нейтральных протеаз, уровнем функционирования ионных каналов, формированием специфических и неспецифических систем шапероновой защиты организма.

В целом, работы в этом направлении позволят повысить эффективность ан-тигипоксической защиты организма благодаря ее индивидуализации.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Жукова, Анна Геннадьевна, 2005 год

1. Аврущенко М.Ш. Изменение гетерогенных нейронных популяций в постреанимационном периоде после остановки сердца у крыс. // Анестезиология и реаниматология. 1994. - №5. - С.41-44.

2. Аврущенко М.Ш., Волков А.В. Механизмы формирования скрытых и отсроченных постреанимационных энцефалопатий на уровне нейрональных популяций. // Вестник РАМН. 1997. -№10. - С.26-32.

3. Агаджанян Н.А., Миррахимов М.М. Горы и резистентность организма. // М.: Наука, 1970.- 183С.

4. Агаджанян Н.А., Исабаева В.А., Елфимов А.И. Хеморецепторы, гемокоа-гуляция и высокогорье. // Фрунзе: Илим. 1973. - 195 С.

5. Анищенко Т.Г., Бриль Г.Е., Романова Т.П., Шорина JT.H. Половые различия в степени активации перекисного окисления липидов и устойчивости к сердечно-сосудистым повреждениям у крыс при стрессе. // Бюл. эксперим. биол. мед. 1995. - №4. - С.354-357.

6. Архипенко Ю.В., Каган В.Е., Козлов Ю.П. Модификация системы транспорта Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме при ПОЛ. Молекулярные механизмы изменения активности Са-АТРазы. // Биохимия. 1983. - Т.48, №3. - С. 433441.

7. Ахмедов К.Ю. Дыхание человека при высокогорной гипоксии. // Душанбе. 1971. - 184 С.

8. Белкина JI.M., Салтыкова В.А., Пшенникова М.Г. Генетически обусловленные различия в устойчивости к инфаркту миокарда у крыс Вистар и линии Август. //Бюл. эксперим. биол. и мед. -2001. Т. 131, №6. - С.624-628.

9. Белкина JI.M., Кириллина Т.Н., Пшенникова М.Г., Архипенко Ю.В. Крысы линии Август более устойчивы к аритмогенному действию ишемии и реперфузии миокарда, чем крысы популяции Вистар. // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2002.-Т. 133, №6.-С.625-628.

10. Белкина JI.M., Тарасова О.С., Кириллина Т.Н., Боровик А.С., Попкова Е.В. Влияние стресса на вариабельность параметров системной гемодинамики у крыс разных генетических линий. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. - Т. 136, №9. - С.269-273.

11. Белкина JI.M., Кириллина Т.Н., Попкова Е.В., Лакомкин B.JI. Вариабельность сердечного ритма, уровень катехоламинов и устойчивость сердца к ишемическим и стрессорным повреждениям у крыс Вистар и август. // Hypoxia Med. J. 2004. - №6. - С. 15-18.

12. Белова Т.И., Кветнанский Р. Роль катехоламинов отдельных ядер мозга в поддержании устойчивости физиологических функций при эмоциональном стрессе. // Кардиология. 1987. - № 10. - С. 109-111.

13. Белых А.Г., Гукасов В.М., Чукаев С.А. Состояние системы свободнорадикального окисления при действии нормобарической гипоксии. // Физиол. журн. 1992. - Т.38, №5. - С.73-76.

14. Бершова Т.В., Симутенко JI.B., Баканов М.И., Барсегян Г.Г., Серебрякова Т.М., Сербии В.И. Нарушения мембранных механизмов при стрессорных повреждених сердца у крыс различных линий. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1993. —№3. - С.247-249.

15. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. -М.: Медицина, 1989.-368С.

16. Болдырев А.А. Парадоксы окислительного метаболизма мозга. // Биохимия. 1995. - Т.60. - С.1536-1542.

17. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг. // Сорос, образ, журн. -2001. -Т.7, №4. С.21-28.

18. Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона.//Усп. физиол. наук.-2003.-Т.34, №3. С.21-34.

19. Бондаренко Н.А., Девяткина Т.А., Воскресенский О.Н., Вальдман А.В. Влияние хронического эмоционального стресса на состояние перекисного окисления липидов эмоциональных и неэмоциональных крыс. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1985.-Т.100,№7.-С.12-14.

20. Бондаренко О.Н., Бондаренко Н.А., Манухина Е.Б. Влияние различных методик стрессирования на поведенческие и соматические показатели у крыс. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1999. - Т. 128, №8. - С. 157-160.

21. Бондаренко О.Н. Роль оксида азота в центральных механизмах эмоционального стресса. // Автореф. дис. канд. биол. наук. Москва, 2002. - 24С.

22. Бунатян A.M. Электрическая нестабильность сердца у животных с различной устойчивостью к иммобилизационному стрессу. // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1986. - Т.72, №6. - С.757-762.

23. Бургасов П.Н., Румянцев С.Н. Антимикробный конституционный иммунитет.-М., 1985. -300С.

24. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды. // Вестник РАМН. 2001. - №6. - С.45-52.

25. Викторов И.В. Ишемическая толерантность нейронов ЦНС: теоретические и экспериментальные аспекты. // Тезисы докладов Всеросс. Конфер. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция.» 2-4 декабря 1997 г. М.: БЭБиМ, 1997. -С.20-21.

26. Вихерт A.M., Черпаченко Н.М. К вопросу об изменениях метаболизма неповрежденных отделов миокарда при инфаркте. // Метаболизм миокарда. М.: Медицина, 1975. -С.373-390.

27. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И., Козлов А.В., Осипов А.Н., Рощупкин Д.И. Свободные радикалы в живых системах. // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. 1991. - Т.29. - 249С.

28. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. // Вестник РАМН. 1998. - №7. - С.43-51.

29. Владимиров Ю.А. Дизрегуляция проницаемости мембран митохондрий, некроз и апоптоз. // В кн. Дизрегуляционная патология. Под ред. Г.Н. Крыжанов-ского. М.: Медицина, 2002. - 600С.

30. Волин М.С., Дэвидсон К.А., Камински П.М., Фэйнгерш Р.П., Мохаззаб-X. К.М. Механизмы передачи сигнала оксидант оксид азота в сосудистой ткани. // Биохимия. - 1998. - Т.63, №7. - С.958-965.

31. Воробьев С.И. Использование субмикронных перфторуглеродных эмульсий, стабилизированных проксанолом, в биологии и медицине. // Автореф. дис. докт. биол. наук. Москва, 1994. - 48С.

32. Гальчук С.В., Туровецкий В.Б., Буравкова Л.Б., Рубин А.Б. Действие кратковременной гипоксии и реоксигенации на перитониальные макрофаги мышей in vitro. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2003. - Т.89, №3. - С.329-338.

33. Гамалей И.А., Клюбин И.В. Перекись водорода как сигнальная молекула. // Цитология. 1996. - Т.38, №12. - С.1233-1247.

34. Ганнушкина И.В., Коплик Е.В., Конорова И. Л., Антелава АЛ., Пирогова Г.В. Индивидуальная чувствительность к ишемии мозга и негативное влияние эмоционального стресса на ее течение. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2004. - Т. 137, №2. - С.145-148.

35. Герасимов A.M., Деленян Н.В., Шаов М.Т. Формирование системы про-тивокислородной защиты организма. // Москва, 1998. 187С.

36. Голубев A.M. Перфторан плазмозаменитель с функцией транспорта кислорода. // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1998. - Т.125, №5. - С.484-492.

37. Городецкая Е.А., Каленикова Е.И. Образование гидроксильных радикалов при реперфузии миокарда после экспериментальной ишемии различной длительности. //Бюлл. экспер. биол. и мед.-2001. Т. 131, №6. -С.629-632.

38. Гуляева Н.В., Левшина И.П. Характеристики свободнорадикального окисления и антирадикальной защиты мозга при адаптации к хроническому стрессу. //Бюлл. экспер. биол. и мед. 1988. -Т.106, №8. - С.153-156.

39. Деев Л.И., Ахалая М.Я., Илларионова Е.А., Кудряшов Ю.Б. О связи изменений содержания и активности микросомального цитохрома Р-450 печени крыс с интенсификацией ПОЛ при стрессовых воздействиях. // Бюл. эксперим. биол. мед. 1983.-Т.95, №5.-С.51-53.

40. Донченко Г.В. Биохимия убихинона. // Киев: Наукова Думка, 1988.240С.

41. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса. // Вопр. мед. хим. 2001. - Т.47, №6. - С.561-581.

42. Дудченко A.M., Лукьянова Л.Д. Влияние адаптации к гипоксии на содержание цитохромов в мозге и печени. // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1995. -Т. 120, №12. - С.576-579.

43. Дудченко A.M., Белоусова В.В., Лукьянова Л.Д. Действие адаптации к периодической гипоксии на кинетические параметры дыхательной цепи мозга. // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1996.-Т.121, №3. - С.252-255.

44. Дупин A.M., Лыжин А.А., Хаспеков Л.Г., Виктров И.В. Гипоксическое прекондиционирование снижает степень повреждения культивируемых нейронов при последующем оксидативном стрессе. // Hypoxia Med. J. 1996. - №2. - С.ЗЗ.

45. Зальцман Г.Л., Кучук Г.А., Гургенидзе А.Г. Основы гипербарической физиологии. // Л.: Медицина, 1979. 260С.

46. Заржецкий Ю.В., Аврущенко М.Ш., Саморукова И.В., Хитров Н.К., Мороз В.В. Использование активной и пассивной стратегий поведения животных в условиях постреанимационного состояния организма. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-2004.-Т. 137, №2. С. 149-152.

47. Захарова М.Н., Завалишин И.А., Болдырев А.А. Роль СОД в патогенезе бокового амиотрофического склероза. // Бюл. эксперим. биол. мед. 1999. - Т.127, №4. - С.460-462.

48. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс (Биохимический и патофизиологический аспекты). МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001.-310С.

49. Зоров Д.Б. Механизмы кардиопротекции при гипоксии/реоксигенации. Уникальная роль митохондрий. // В кн. Рецепция и внутриклеточная сигнализация (Тез. конф.). Пущино, 2003. - С. 160-162.

50. Каган В.Е., Архипенко Ю.В., Ритов В.Б., Козлов Ю.П. Модификация системы транспорта Са в саркоплазматическом ретикулуме при ПОЛ. Молекулярные механизмы увеличения проницаемости мембран для Са2+. // Биохимия. -1983. Т.48, №2. - С. 320-330.

51. Каган В.Е., Савов В.М., Диденко В.В., Архипенко Ю.В., Меерсон Ф.З. Кальций и перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий и микросом сердца. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1983. - Т.95, №4. - С.46-48.

52. Капелько В.И. Регуляторная роль кислородных радикалов в миокарди-альных клетках. // Рос. Физиол. Журн. Им. И.М. Сеченова. 2004. - Т.90, №6. -С.681-692.

53. Капралов А.А., Донченко Г.В., Петрова Г.В. Роль витамина Е в процессах функционирования клетки. Антиоксидантные и неантиоксидантные механизмы.//Успехи соврем, биологии.-2003.-Т. 133,№6.-С.573-589.

54. Карузина И.И., Бачманова Г.И., Арчаков А.И. Самоинактивация цито-хрома Р-450 в каталитическом цикле. // Вестник РАМН. 1995. - №2. - С. 17-29.

55. Касымов В.А., Зинченко В.П. Регуляция образования активных форм кислорода ионами Са2+ в митохондриях мозга крысы. // В кн. Рецепция и внутриклеточная сигнализация (Тез. конф.). Пущино, 2003. - С.242-244.

56. Каткова JI.C. Повышенная резистентность миокарда к стрессорному повреждению и избытку кальция у спонтанно гипертензивных крыс. // Бюлл.экспер.биол.мед. 1985.- Т.99,№4.- С.413-415.

57. Кашкаров К.П., Васильева Е.В., Рууге Э.К. Генерация супероксидных радикалов дыхательной цепью митохондрий изолированных кардиомиоцитов. // Биохимия. 1994. -Т.59, №6. - С.813-818.

58. Кветнанский Р., Белова Т.Н., Опршалова 3., Понец И., Индра А., Душкин

59. B.А. Катехоламины плазмы крови у крыс линии Август и Вистар при эмоциональном стрессе. // Физиол. Журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1981. - Т.67, №4.1. C.516-523.

60. Киселев С.О. Принцип действия ГБО на организм. // Гипербарическая физиология и медицина. 2002. - №2. - С.3-7.

61. Ковеленов А.Ю., Лобзин Ю.В., Яковлев А.А. // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Пущино, 2001. - С.25-30.

62. Колесниченко Л.С., Кулинский В.И. Глутатионтрансферазы. // Успехи соврем, биол. 1989. - Т. 107, №2. - С. 179-194.

63. Корпачев В.Г., Лысенков С.П., Телль Л.З. Моделирование клинической смерти и постреанимационной болезни у крыс. // Патол. физиол. экспер. тер. -1982. -№3. С.78-80.

64. Кулинский В.И. Передача и трансдукция гормонального сигнала в разные части клетки. // Сорос. Образ, журн. 1997. - №1. - С.3-8.

65. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита. // Сорос. Образ, журн. 1999. - №1. -С.2-7.

66. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона. // Успехи соврем, биол. 1990. - Т.1, №4. - С.20-33.

67. Леднев А.Н., Рууге Э.К. Генерация супероксидных радикалов митохондриями сердца в условиях ишемии. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1985. - №9. -С.303-305.

68. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - Т. 124, №9. - С.244-254.

69. Лукьянова Л.Д. Современные представления о биоэнергетических механизмах адаптации к гипоксии. // Hypoxia Med.J. 2002. - №3-4. - С.2-14.

70. Лысенков С.П., Корпачев В.Г., Телль Л.З. Бальная оценка общего состояния крыс, перенесших клиническую смерть. // Клиника, патогенез и лечение неотложных состояний. Новосибирск, 1982. - С.8-13.

71. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке. // Биохимия. 1998. - Т.63, №7. - С. 1007-1019.

72. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. // Биохимия. 1998. - Т.63, №7. - С.92-1006.

73. Меерсон Ф.З., Твердохлиб В.П., Рыбников В.В. Установка вакуумная медицинская «Урал-1». // Тр. ВНИИИМТ. 1987. - Вып.З. - С.26-28.

74. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. // М., Медицина. 1988. - 256 С.

75. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Стресс-лимитирующие системы организма и новые принципы профилактической кардиологии. // М.: НПО «Союзме-динформ», 1989.-72С.

76. Меерсон Ф.З., Твердохлиб В.П., Боев В.М., Фролов Б.А. Адаптация к периодической гипоксии в терапии и профилактике. // М.: Наука. 1989. - 69С.

77. Меерсон Ф.З., Архипенко Ю.В., Рожицкая И.И., Диденко В.В., Сазонтова Т.Г. Противоположное влияние адаптации к непрерывной и периодической гипоксии на антиоксидантные ферменты. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1992. -Т.114, №7. - С.14-16.

78. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптация. // М., Hypoxia Medical LTD. 1993. - 332 С.

79. Меерсон Ф.З., Диденко В.В., Архипенко Ю.В., Салтыкова В.А. Динамика экспрессии генов с-шус и Са-АТФазы в сердечной мышце при адаптации к повторным стрессам. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1994. - №2. - С.124-126.

80. Микоян В.Д., Кубрина Л.Н., Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Ванин А.Ф. Различия в стимуляции синтеза N0 при тепловом шоке у крыс генетически различных популяций. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996. - Т. 121, №6. - С.634-637.

81. Михальчик Е.В., Иванова А.В., Ануров М.В., Титкова С.М., Пеньков Л.Ю., Коркина Л.Г. Профилактическое и лечебное действие комплексного антиок-сидантного препарата при ожоговой травме у крыс. // Бюлл. экспер. биол. и мед. -2004. Т. 138, №9. - С.299-301.

82. Могильницкая Л.В., Прокофьев В.Н., Фан Ан, Жоголев В.В. Влияние гипоксии на состояние мембран и перекисное окисление липидов в легких и крови крыс. // Вопросы мед. хим. 1993. - Т.39, №6. - С.34-36.

83. Моругова Т.В., Лазарева Д.Н. Влияние лекарственных средств на сво-боднорадикалыюе окисление. // Эксперим. и клин, фармакология. Т.63, №1. -С.71-75.

84. Никоноров А.А. Стрессорные нарушения детоксикационной функции печени и их предупреждение. Автореф. дис. на соискание уч. степени к.м.н. -Челябинск, 1990.-24С.

85. Никоноров А.А. Применение адаптации к периодическому действию ги-побарической гипоксии для повышения устойчивости организма спортсменов к соревновательным нагрузкам Автореф. дис. на соискание уч. степени д.м.н. -Томск, 2002. - 40С.

86. Пахомов В.И. Практические и потенциальные возможности гипербарической оксигенации. // М.: Наука, 1995. 320С.

87. Перцов С.С., Коплик Е.В., Краузер В. Катехоламины надпочечников крыс Август и Вистар при остром эмоциональном стрессе. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - Т. 123, №6. - С.644-648.

88. Перцов С.С. Десинхроноз и эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка у активных и пассивных в открытом поле крыс: эффект экзогенного мелатонина. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2003. - Т.1351, №3. - С.283-286.

89. Пескин А.В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК. // Биохимия.- 1997.-Т.62.-С.1571-1578.

90. Петровский Б.В., Ефуни С.Н. Основы гипербарической оксигенации. ИМ.\ Медицина, 1976.-265С.

91. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. Москва, Изд-во РАМН, 2000. -51С.

92. Проскуряков С .Я., Габай В. Л., Конопляников А.Г. Некроз активная, управляемая форма программируемой клеточной гибели. // Биохимия. - 2002. -Т.67, №4. - С.467-491.

93. Пшенникова М.Г. Защитная роль простагландинов при повреждающих воздействиях. // Патол. физиол. экспер. тер. 1991. - №6. - С.54-58.

94. Пшенникова М.Г., Кузнецова Б.А., Копылов Ю.Н., Шимкович М.В., Вовк В.И., Сапрыгин Д.Б., Меерсон Ф.З. Роль системы простагландинов в кардио-протекторном действии адаптации к гипоксии при стрессе. // Кардиология. 1992. -№3. - С.61-64.

95. Пшенникова М.Г., Голубева Л.Ю., Кузнецова Б.А., Шимкович М.В., Малышева Е.В., Малышев И.Ю. Различия в стресс-реакции и развитии адаптации к стрессу у крыс Август и Вистар. // Бюлл.экспер.биол.мед. 1996. - Т.122, №8. -С.156-159.

96. Пшешшкова М.Г., Бондаренко Н.А., Шимкович М.В. Оксид азота как фактор генетически детерминированной устойчивости к стрессорным повреждениям и адаптационной защиты. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2001. - Т. 132, №11. - С.510-513.

97. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. // Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции под ред. Акад. РАМН Б.Б. Мороза). М.: Медицина, 2001. - С.220-353.

98. Пшенникова М.Г. Врожденная эффективность стресс-лимитирующих систем, как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям. // Успехи физиол. наук. 2003. - Т.34, №3. - С.55-76.

99. Ритов В.Б. Молекулярная организация и механизм действия Са2+-зависимой АТФазы саркоплазматического ретикулума. // Биологическая химия. -1977. №2. - С.77-87.

100. Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В., Меерсон Ф.З. Увеличение активности ферментов антиоксидантной защиты сердца при адаптации крыс к коротким стрессорным воздействиям. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1987. - Т.103, №10. -С.411-413.

101. Сазонтова Т.Г. Стрессиндуцированные изменения Са-транспортирующей системы саркоплазматического ретикулума сердца и ее устойчивость к эндогенным повреждающим факторам. // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1989. Т. 108, №9. - С.271 -274.

102. Сазонтова Т.Г. Противоположное влияние адаптации к коротким стрессорным воздействиям и адаптации к периодической гипоксии на активность Ыа,К-АТФазы плазматической мембраны печени. // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1996. Т. 121, №4. - С.383-386.

103. Сазонтова Т.Г., Архипенко Ю.В. Механизмы кардиопротекторного действия полиненасыщенных жирных кислот класса п-3. // Патол. физиол. экспер. тер. 1997.-№2.-С.41-46.

104. Сазонтова Т.Г., Голанцова Н.Е., Архипенко Ю.В. Формирование повышенной резистентности Са-насоса саркоплазматического ретикулума миокарда в динамике адаптации к стрессорным воздействиям. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1997. - Т.123, №3. - С.272-276.

105. Сазонтова Т.Г. Мембранная адаптация при развитии резистентности к факторам окружающей среды // Доктор, дисс. М., 1998. - 376С.

106. Сазонтова Т.Г. Закономерности модуляции антиоксидантного статуса клетки в ответ на активацию свободнорадикального окисления. // Hypoxia Med. J. -2002.-№1-2.-С.2-9.

107. Сазонтова Т.Г., Белкина Л.М., Жукова А.Г., Кириллина Т.Н., Архипенко Ю.В. Сократительная функция сердца и антиоксидантная система в миокарде у крыс линий Август и Вистар при ишемии и реперфузии. // Ф1зюл. Журн. -2004. -Т.50, №3.-С.9-15.

108. Саморукова И.В. Постреанимационные изменения пирамидных нейронов гиппокампа: цитохимический и морфометрический анализ. // Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 2003. - 20С.

109. Саркисова К.Ю., Ганнушкина И.В., Баранникова М.В., Артюхина Н.И., Куликов М.А., Ноздрачева Л.В., Коломейцева И.А. Устойчивость к циркуляторной гипоксии мозга у крыс с разными типами поведения. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1991.-№10.-С.355-357.

110. Саркисова К.Ю., Оеме П., Артюхина Н.И., Куликов М.А., Ноздрачева JI.B., Коломейцева И.А. Влияние субстанции Р на выживаемость крыс после ишемии мозга: эффект зависит от типов поведения. // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1993.-№2.-С.208-211.

111. Северин С.Е., Катуков В.Ю., Муйжнек E.JL, Северин Е.С. Проблемы избирательной регуляции клеточной активности от фундаментальных основ к практическим результатам. // Вопр. биол., мед. и фармацев. химии. - 1998. - №1. -С.6-15.

112. Сергиенко В.И., Панасенко О.М. Активные формы кислорода в патогенезе заболеваний. // Технологии живых систем. 2004. - Т.1, №2. - С.37-46.

113. Симутенко JI.B., Серебрякова Т.М., Барсегян Г.Г. Физиологические реакции на стресс у крыс трех линий. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1992. - Т.114, №8.-С.115-117.

114. Сиротинин Н.Н. Влияние адаптации к гипоксии и акклиматизации к высокогорному климату на устойчивость животных к некоторым экстремальным воздействиям. // Патол. физиол. экспер. тер. 1964. - №5. - С.12-15.

115. Слепушкин В.Д., Киселева А.В., Михайлова Н.Н., Егоров И.В. Влияние мелатонина на активность антиоксидантной системы и процессы свободнорадикального окисления липидов в динамике травматического шока. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999.-№4.-С.387-391.

116. Сосновский А.С., Козлов А.В. Повышение перекисного окисления липидов в гипоталамусе крыс после кратковременного эмоционального стресса. // Бюлл. экспер.биол. и мед. 1992. - Т.113, №5. - С.486-488.

117. Софронов Г.А., Селиванов Е.А. Новые кровезаменители полифункционального действия. // Вестник РАМН. -2003. №10. - С.48-51.

118. Строев С.А. Участие эндогенных антиоксидантов в механизмах толерантности мозга к гипоксии. // Автореф. дис. канд. биол. наук. Санкт-Петербург, 2004.-24С.

119. Ткачук В.А. Введение в молекулярную эндокринологию. // М.: Изд-во МГУ, 1983.-300С.

120. Ткачук В.А. Молекулярные механизмы нейроэндокринной регуляции. //Сорос. Образ, журн. 1998. - №6. - С. 16-20.

121. Ткачук В.А. Эстафетная передача регуляторного сигнала. // Сорос. Образ, журн. 2000. - Т.6, № 11. - С. 13-16.

122. Тодоров И.Н., Тодоров Г.И. Стресс, старение и их биохимическая коррекция. // М.: Наука, 2003. 260С.

123. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов. // Биохимия. 2002. - Т.67. - С.339-352.

124. Хавкина Н.В. Скорость гликолиза и содержание молочной кислоты в сердечной мышце крыс в разные сроки тренировки к гипоксии. // Косм. биол. -1968. №4. - С.41-48.

125. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. // М.: Мир, 1988.568С.

126. Шустанова Т.А., Бондаренко Т.Н., Милютина Н.П. Свободноради-кальный механизм развития холодового стресса у крыс. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2004. - Т.90, №1. - С.73-82 .

127. Abraham N.G, Drummond G.S., button J.D., Kappas A. The biological significance and physiological role of heme oxygenase. // Cell. Physiol. Biochem. -1996.-Vol.6.-P.129-168.

128. Abraham N.G., Lin J.H., Schwartzman M.L., Levere R.D., Shibahara S. The physiological significance of heme oxygenase. // Int. J. Biochem. 1988. - Vol.20. - P.543-558.

129. Akashi M., Hachiya M., Paquette R.L. Irradiation increases manganese superoxide dismutase mRNA levels in human fibroblasts possible mechanisms for its accumulation. // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol.270. - P. 15864-15869.

130. Alam J., Camhi S., Choi A.M. Identification of a second region upstream of the mouse heme oxygenase-1 gene that functions as a basal level and inducer-dependent transcription enhancer.//J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P.l 1977-11984.

131. Alam J., Den Z. Distal AP-1 binding sites mediate basal level enhancement and TPA induction of the mouse heme oxygenase-1 gene. // J. Biol. Chem. 1992. -Vol.267.-P.21894-21900.

132. Alvarez S., Boveris A. Induction of antioxidant enzymes and DT-diaphorase in human blood mononuclear cells by light stress. // Arch. Biochem. Bio-phys. 1993. - Vol.305, №2. - P.247-251.

133. Amaya Y., Yamazaki K., Sato M. Proteolytic conversion of xanthine dehydrogenase from the NAD-dependent type to the 02-dependent type. // J. Biol. Chem. -1990. -Vol.265. -P.1470-1475.

134. Antosiewicz J., Nishizawa Y., Liu X., Usukura J., Wakabayashi T. Suppression of the hydrazine-induced formation of megamitochondria in the rat liver by al-pha-tocopherol. // Exp. Mol. Pathol. 1994. - Vol.60, №3. - P.l73-187.

135. Antunes F., Han D., Cadenas E. Relative contributions of heart mitochondria glutathione peroxidase and catalase to H2O2 detoxification in in vivo conditions. // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol.33., №9 - P.1260-1267.

136. Applegate L.A., Luscher P., Tyrrell R.M. Induction of heme oxygenase: a general response to oxidant stress in cultured mammalian cells. // Cancer Res. 1991. — Vol.51.-P.974-978.

137. Archakov A.I., Zhukov A.A. Basis and mechanisms of regulation of cytochrome P-450. // Berlin, 1989. P.l51-175.

138. Archakov A.I., Bachmanova G.I. Cytochrome P-450 and active oxygen. // London, 1990.-P. 105.

139. Arkhipenko Yu.V., Sazontova T.G. Mechanisms of the cardioprotective effect of a diet enriched with n-3 polyunsaturated fatty acids. // Pathophysiology. 1995. -Vol.2.-P.131-140.

140. Arkhipenko Yu.V., Sazontova T.G., Rice-Evans C. Hypertrophy and regression of rat heart: free radical related metabolic systems. // Path. Physiology. 1997. -Vol.4„ №4.-P.241-248.

141. Arrigo A.P. Small stress proteins: chaperones that act as regulators of intracellular redox state and programmed cell death. // Biol. Chem. 1998. - Vol.379. -P. 19-26.

142. Barrington P.L., Lai E., McCay P.B. Lack of myocardial lipid peroxidation during acute reperfusion injury in perfused guinea pig hearts. // Cardiovasc.Res. 1993. -Vol.27, №7.-P.1339-1345.

143. Bauer M., Bauer I. Heme oxygenase-1: redox regulation and role in the hepatic response to oxidative stress. // Antioxid. Redox Signal. 2002. - Vol.4, №5. -P.749-758.

144. Baumer A.T., Flesch M., Wang X., Shen Q., Feuerstein G.Z., Bohm M. Antioxidative enzymes in human hearts with idiopathic dilated cardiomyopathy. // J. Mol. Cell. Cardiol. -2000.- Vol.32, №1.-P.121-130.

145. Beauchamp C., Fridovich I. Superoxide dismutase: Improved assay and an assay applicable to acrylamide gels. // Analyt.Biochem. 1971. - Vol.44. - P.276-287.

146. Beere H.M., Green D.R. Stress management heat shock protein-70 and the regulation of apoptosis. // Trends Cell. Biol. - 2001. - Vol. 11. - P.6-10.

147. Bergeron M., Yu A.Y., Solway K.E., Semenza G.L., Sharp F.R. Induction of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) and its target genes following focal ischaemia in rat brain. // Eur. J. Neurosci. 1999. - Vol. 11. - P.4159-4170.

148. Beutler E. Red cell metabolism. A manual of biochemical methods. // Orlando, Fl.: Gune and Stratton, Inc., 1984. 188P.

149. Beyer R.E. The analysis of the role of coenzyme Q in free radical generation and as an antioxidant. // Biochem. Cell. Biol. 1992. - Vol.70. - P.390-403.

150. Bhattacharyya В., Sen P.C. Purification and functional characterization of a low-molecular-mass Ca2+, Mg2+- and Ca2+-ATPase modulator protein from rat brain cy-tosol. // Biochem. J. 1998. - Vol.330. - P.95-101.

151. Bhunia A.K., Schwarzmann G., Chatterjee S. GD3 recruits reactive oxygen species ti induce cell proliferation and apoptosis in human aortic smooth muscle cells. //

152. J. Biol. Chem. 2002. - Vol.277, №19. - P. 16396-16402.

153. Bilton R.L., Booker G.W. The subtle side to hypoxia inducible factor ^ (HIFa) regulation. // Eur. J. Biochem. 2003. - Vol.270. - P.791-798.

154. Blake M.J., Fargnoli J., Gershon D., Holbrook N.J. Discordantexpression of heat shock protein mRNA in tissues of heat-stressed rats. // J. Biol. Chem. 1990. -Vol.265.-P.15275-15279.

155. Bondy S.C., Naderi S. Contribution of hepatic cytochrome P450 systems to the generation of reactive oxygen species. // Biochem. Pharmacol. 1994. - Vol.48. -P.155-159.

156. Brouard B.S., Otterbein L.E., Antrather J., Tobiasch E., Bach F.H. et al. ф Carbon monoxide generated by heme oxygenase-1 suppresses endothelial cell apoptosis.

157. J. Exp. Med. 2000. - Vol.192, №7. - P. 1015-1025.

158. Bruick R.K., McKnight S.L. A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF. // Science. 2001. - Vol.294. - P. 1337-1340.

159. Bruick R.K., McKnight S.L. Transcription. Oxygen sensing gets a second wind. // Science. 2002. - Vol.295. - P.807-808.

160. Brune В., Zhou J. The role of nitric oxide (NO) in stability regulation of hypoxia inducible factor-1 alpha (HIF-1 alpha). // Curr. Med. Chem. 2003. - Vol.10,• №10.-P.845-855.

161. Brune В., Zhou J., von Knethen A. Nitric oxide, oxidative stress, and apoptosis. // Kidney. Int.Suppl. 2003. - Vol.84. - P.S22-24.

162. Bunn H.F., Poyton R.O. Oxygen sensing and adaptation to hypoxia. // Physiol. Rev. 1996. - Vol.76. - P.839-885.

163. Cai Y.N., Appelkvist E.L., Deplerre J.W. Hepatic oxidative stress and related defenses during treatment of mice with acetylsalicylic acid and other peroxisome• proliferators. // J. Biochem. Toxicol. 1995. - Vol.10, №2. - P.87-94.

164. Carmody R.J., Cotter T.G. Signaling apoptosis: a radical approach. // Redox Rep. 2001. - Vol.6, №2. - P.77-90.

165. Chen K., Gunter K., Maines M.D. Neurons overexpressing heme oxy-genase-1 resists oxidative stress-mediated cell death. // J. Neurochem. 2000. - Vol.75, №1.-P.304-313.

166. Chen K., Gunter K., Maines M.D. Nitric oxide induces heme oxygenase-1 via mitogen-activated protein kinases ERK and p38. // Cell. Mol. Biol. 2000. - Vol.46.- P.609-617.

167. Chen Q., Powell D.W., Rane M.J., Singh S., Butt W., Klein J.B., McLeish K.R. Akt phosphorylates p47(phox) and mediates respiratory burst activity in human neutrophils. // J. Immunol. 2003. - Vol.170, №10. - P.5302-5308.

168. Chen Y.H., Yet S.F., Perrella M.A. Role of heme oxygenase-1 in the regulation of blood pressure and cardiac function. // Exp. Biol. Med. 2003. - Vol.228, №5.• P.447-453.

169. Chilov D., Hofer Т., Bauer Т., Wenger R. H., Gassmann M. Hypoxia af-® fects expression of circadian genes PERI and CLOCK in mouse brain. // FASEB J.2001.-Vol.15.-P.2613-2622.

170. Choi A.M., Alam J. Heme oxygenase-1: function, regulation, and implication of a novel stress-inducible protein in oxidant-induced lung injury. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1996. - Vol.15. - P.9-19.

171. Christians E., Yan L.-J., Benjamin I. Heat shock factor 1 and heat shock proteins: critical partners in protection against acute cell injury. // Crit. Care Med.• 2002. Vol.30, №l.-P.43-50.

172. Chrousos G.P., Gold P.W. The concepts of stress system disorders: overview of behavioral and physical homeostasis. // JAMA. 1992. - Vol.267. - P.1244-1252.

173. Chung H.Y., Baek B.S., Song S.H. Xanthine dehydrogenase/xanthine oxidase and oxidative stress. //Age. 1997. - Vol.20. - P.127-140.

174. Cioffi C.L., Liu X.Q., Kosinski P.A., Garay M., Bowen B.R. Differential regulation of HIF-la prolyl-4-hydroxylase genes by hypoxia in human cardiovascular cells. // Biochem. Biophys. Res. Com. 2003. - Vol.303. P.947-953.

175. Clark J.E., Foresti R., Green C.J., Motterlini R. Dynamics of haem oxygenase-1 expression and bilirubin production in cellular protection against oxidative stress. // Biochem. J. 2000. - Vol.348. - P.615-619.

176. Clark J.E., Foresti R., Sarathchandra P., Kaur H., Green C.J., Motterlini R. Heme oxygenase-1-derived bilirubin ameliorates post-ischemic myocardial dysfunction. // Am. J. Physiol. Heart Circ. 2000. - Vol.278. - P.H643-H651.

177. Cornelussen R.N.M., Knowlton A.A. Heme-oxygenase-1: versatile sentinel against injury. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. - Vol.34. - P. 1297-1300.

178. Crews S.T., Fan C.M. Remembrance of things PAS: regulation of development by bHLH-PAS proteins. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1999. - Vol.9. - P.580-587.

179. Currie R.W., Tanguay R.M. Analysis of RNA for transcripts for catalase and SP71 in rat hearts after in vivo hyperthermia. // Biochem. Cell Biol. 1991. -Vol.69. -P.375-382.

180. Das D.K. Redox regulation of cardiomiocyte survival and death. // Antiox. Redox Signal. 2001. - Vol.3, №1. - P.23-37.

181. Davydova MP, Tolordava IA, Volkov VN, Grafov MA, Medvedeva NA. Altered endothelin-dependent regulation of blood pressure and vascular tone in stress-sensitive august rats. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. - Vol.36, №5. - P. S124

182. Dhalla K.S., Rupp H., Beamish R.E., Dhalla N.S. Mechanisms of alterations in cardiac membrane Ca2+ transport due to excess catecholamines. // Cardiovasc. Drugs Ther. 1996. - Vol.10, № 1. - P.231 -238.

183. Dhaunsi G., Singh I., Hanevold C. Peroxisomal participation in the cellular response to the oxidative stress of endotoxin // Mol.Cell.Biochem. 1993. - Vol.126, №1. -P.25-35.

184. Dimascio P., Brivida K., Sasaki S.T. et al. The reaction of peroxynitrite with tret-butyl hydroperoxide produces singlet molecular oxygen. // Biol. Chem. 1997. - Vol.378. -P.1071-1074.

185. Ding Y., McCoubrey W.K., Maines M.D. Interaction of heme oxygenase-2 with nitric oxide donors: is the oxygenase an intracellular "sink" for NO? // Eur. J. Bio-chem. 1999. - Vol.264. - P.854-861.

186. Dore S., Takahashi M., Ferris C.D., Hester L.D., Guastella D., Snyder S.H. Bilirubin, formed by activation of heme oxygenase-2, protects neurons against oxidative stress injury. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999. - Vol.96. - P.2445-2450.

187. Dreher D., Junod A.F. Differential effects of superoxide, hydrogen peroxide and hydroxyl radical on intracellular calcium in human endothelial cells. // J. Cell. Physiol. 1995. - Vol.162. - P. 147-153.

188. Durante W., Kroll M.H., Christodoulides N., Peyton K.J., Schafer A.i. Nitric oxide induces heme oxygenase-1 gene expression and carbon monoxide production in vascular smooth muscle cells. // Cir. Res. 1997. - Vol.80. - P.557-564.

189. Dusi S., Donini M., Rossi F. Mechanisms of NADPH oxidase activation in human neutrophils: p67phox is required for translocation of racl but not rac2 from cytosol to the membrane. // Biochem. J. 1995. - Vol.308. - P.991-994.

190. Elbirt K.K., Whitmarsh A.J., Davis R.J., Bonkovsky H.L. Mechanism of sodium arsenite-mediated induction of heme oxygenase-1 in hepatoma cells. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol.273. P.8922-8931.

191. Elliott S.J., Meszaros G., Schilling W.P. Effect of oxidant stress on calcium signaling in vascular endothelial cells. //Free Radic. Biol. Med. 1992. - Vol.13, №6. -P.635-650.

192. Eriksson A. M., Lundgren В., Andersson K., DePierre J. W. Is the cytosolic catalase induced by peroxisome proliferators in mouse liver on its way to the peroxisomes? // FEBS Lett. 1992. - Vol.308. - P.211-214.

193. Ewing J.F., Raju V.S., Maines M.D. Induction of heart heme oxygenase-1 (HSP32) by hyperthermia: possible role in stress-mediated elevation of cyclic 3'5'-Guanosine monophosphate. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol.271. - P.408-414.

194. Fariaseisner R., Chaudhuri G., Aeberhard E., Fukuto J.M. The chemistry and tumoricidal activity of nitric oxide hydrogen peroxide and the implications to cell resistance susceptibility. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol.271. - P.6144-6151.

195. Finkel T. Oxygen radicals and signaling. // Curr. Opin. Cell. Biol. 1998. -Vol.10. -P.248-253.

196. Follmann H., Haberlein I. Thioredoxins: universal, yet specific thiol-disulfide redox cofactors. // Biofactors. 1995. - Vol.5. - P. 147-156.

197. Fridovich I. Superoxide dismutase. // Accounts Chem. Res. 1972. -Vol.5.-P.321-326.

198. Fridovich I. Fundamental aspects of reactive oxygen species, or what's the metter with oxygen? //Ann. NY Acad. Sci. 1999. - Vol.893. - P. 13-18.

199. Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutases. // Annu. Rev. Biochem. 1995. - Vol.64. - P.97-112.

200. Giralt M., Gasull Т., Hernandes J., Garcia A., Hidalgo J. Effect of stress, adrenalectomy and changes in glutathione metabolism on rat kidney metallothionein content: comparison with liver metallothionein. // Biometalls. 1993.- Vol.6, №3. -P.171-178.

201. Gonzales S., Erario M.A., Tomaro M.L. Heme oxygenase-1 induction and dependent increase in ferritin. A protective antioxidant stratagem in hemin-treated rat brain. // Dev Neurosci. 2002. - Vol.24, №2-3. - P. 161-168.

202. Graven K.K., Zimmerman L.H., Dickson E.W., Weinhouse G.L., Farber H.W. Endothelial cell hypoxia associated proteins are cell and stress specific. // J. Cell. Physiol. 1993. - Vol.157, №3. -P.544-554.

203. Gu Y. Z., Moran S. M., Hogenesch J. В., Wartman L., Bradfield C. A. Molecular characterization and chromosomal localization of a third alpha-class hypoxia inducible factor subunit, HIF3a. // Gene Expr. 1998. - Vol.7. -P.205-213.

204. Halliwell B. Reactive oxygen species and the central nervous system. // J. Neurochem. 1992. - Vol.59. - P. 1609-1623.

205. Hancock J., Neil S. Reactive oxygen species ads potential signaling molecules in both plants and animals. // Biochmist. 1999. - №8. - P.33-37.

206. Hanselmann C., Mauch C., Werner S. Haem oxygenase-1: a novel player in 0 cutaneous would repair and psoriasis. // Biochem. J. 2001. - Vol.353. - P.459-466.

207. Hatlor Y., Akimoto K., Nakaniski N., Kasai K. Glucocorticoid regulation of nitric oxide and tetrahydrobioperin in rat model of endotoxic shock. // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 1997. - Vol.240. - P.298-303.

208. Hayashi S., Takamiya R., Yamagychi T. Induction of heme oxygenase-1 suppresses venular leukocyte adhesion elicited by oxidative stress: role bilirubin genera• tion by the enzyme. // Circ. Res. 1999 - Vol.85. - P.663-671.

209. Heidbreder M., Frohlich F., Johren O., Dendorfer A., Qadri F., Dominiak P. Ф Hypoxia rapidly activates HIF-3a mRNA expression. // FASEB J. 2003. - Vol.10.1. P.1096-1115.

210. Hellwig-Burgel Т., Rutkowski K., Metzen E., Fandrey J., Jelkmann W. Interleukin-ip and tumor necrosis factor-a stimulate DNA binding of hypoxia-inducible factor-1. //Blood. 1999. - Vol.94. - P. 1561-1567.

211. Hemler M.E., Cook H.W., Lands W.E. Prostaglandin biosynthesis can be triggered by lipid peroxides. // Arch. Biochem. Biophys. 1979. - Vol.193. - P.340• 345.

212. Но К.М., Ny L., McMurray G., Andersson K.E., Brading A.F., Noble J.G. Co-localization of carbon monoxide and nitric oxide synthesizing enzymes in the human uretral sphincter. //J. Urol. 1999. - Vol.161. - P. 1968-1972.

213. Hoppeler H., Vogt M., Weibel E.R., Fluck M. Response of skeletal muscle mitochondria to hypoxia. // Exp. Physiol. 2003. - Vol.88, №1. - P. 109-119.

214. Hosford G.E., Olson D. Effects of hyperoxia on VEGF, its receptors, and HIF-2a in the newborn rat lung. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2003. -Vol.285.-P.L161-L168.

215. Hu M.L., Frankel E.N., Leibowitz B.E., Tappel A.L. Effect of dietary lipids and vitamin У on in vitro lipid peroxidation in rat liver and kidney homogenates. // J. Nutr. 1989. - Vol. 119. - P. 1574-1582.

216. Huang S., Jiang Y., Nishida P., Mathias P. et al. Apoptosis signaling pathway in T cells is composed of ICE/Ced-3 family proteases and MAP kinase kinase 6b. // Immunity. 1997. - Vol.6. - P.739-749.

217. Immenschuh S., Ramadori G. Gene regulation of heme oxygenase-1 as a therapeutic target. // Biochem. Pharmacol. 2000. - Vol.60. - P. 1121 -1128.

218. Ito К., Ozasa H., Yoneya R., Horikawa S. Splenectomy ameliorates hepatic ischemia and reperfusion injury mediated by heme oxygenase-1 induction in the rat. // Liver. 2002. Vol.22, №6. - P.467-473.

219. Ivan M., Kondo K., Yang H., Kim W., Valiando J., Ohh M., Salic A., Asara J.M., Lane W.S., Kaelin Jr. W.G. HIF-a targeted for VHL-mediated destruction by praline hydroxylation: implications for O2 sensing. // Science. 2001. - Vol.292. - P.462-468.

220. Jaeschke H. Mechanisms of oxidant stress-induced acute tissue injury. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995. - Vol.209, №2. - P. 104-111.

221. Johnson R.A., Colombari E., Colombari D.S., Lavesa M., Talman W.T., Nasjletti A. Role of endogenous CO in central regulation of arterial pressure. // Hypertension. 1997. - Vol.30. - P.962-967.

222. Jones R.D., Thompson J.S., Morice A.H. The NADPH oxidase inhibitors iodonium diphenyl and cadmium sulphate inhibit hypoxic pulmonary vasoconstriction in isolated rat pulmonary arteries.// Physiol. Res. 2000. - Vol.49, №5. - P.587-596.

223. Kalsner, S. The effect of hypoxia on prostaglandin output and on tone in isolated coronary arteries. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1977. - Vol.55. - P.882-887.

224. Kamata H., Hirata H. Redox regulation of cellular signaling. // Cell. Signal. 1999.- Vol.11,№1.-P.1-14.

225. Kawai K., Niteska L., Ruetzler C., Nagashima G. Global cerebral ischemia with cardiac arrest in the rat. I. Dynamics of early neuronal changes. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1992. - Vol. 12. - P.238-249.

226. Kawakami M., Okabe E. Superoxide anion radical-triggered Ca2+ release from cardiac sarcoplasmic reticulum through ryanodine receptor Ca2+ channel. // Mol. Pharm.- 1998. -Vol.53. -P.497-503.

227. Kiemer A.K., Bildner N., Weber N.C., Vollmar A.M. Characterization of heme oxygenase 1 (heat shock protein 32) induction by atrial natriuretic peptide in human endothelial cells. // Endocrinology. 2003. - Vol.144, №3. - P.802-812.

228. Kietzmann Т., Fandrey J., Acker H. Oxygen radicals as messengers in oxygen-dependent gene expression. //News. Physiol. Sci. 2000. - Vol.15. - P.202-208.

229. Kikugawa K., Kojima Т., Yamaki S., Kosugi H. Interpretation of the thiobarbituric acid reactivity of rat liver and brain homogenates in the presence of ferric ion and ethylenediaminetetraacetic acid. // Analyt.Biochem. 1992. - Vol.202. - P.249-255.

230. Kitamuro Т., Takahashi K., Ogawa K. et al. Bachl functions as a hypoxia-inducible repressor for the heme oxygenase-1 gene in human cells. // J. Biol. Chem. -2003. Vol.278, №11. - P.9125-9133.

231. Kobayashi Т., Seguchi H. Novel insight into current models of NADPH oxidase regulation, assembly and localization in human polymorphonuclear leukocytes. // Histol. and Histopathol. 1999. - Vol.14. - P.1295-1308.

232. Koizumi Т., Odani N., Okuyama Т., Ichikawa A., Negishi M. Identification of a cis-regulatory element for 12-prostaglandin J2-induced expression of the heme oxygenase gene. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol.270. - P.21779-21784.

233. Kuga S., Otsuka S., Niiro H. Suppression of superoxide anion production by interleukin-10 is accompanied by a down regulation of the genes for subunit proteins of NADPH oxidase. // Exp. Hematol. 1996. - Vol.24. - P. 151 -157.

234. Kukreja R.C., Kontos M.C., Hess M.L. Free radicals and heat shock proteins in the heart. // Myocardial preservation, preconditioning and adaptation (Ed. Das D.K. et al.), The N.-Y. Acad. Sci., N.-Y.: 1996. P.108-122.

235. Lakkisto P., Palojoki E., Backlund T. et al. Expression of heme oxygenase-1 in response to myocardial infarction in rats. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2002. - Vol.34, №10. - P.1297-1300.

236. La Manna J.C. Bran metabolic and vascular adaptations to hypoxia in the rat. // Hypoxia Medical J. 1998. - Vol.6. - P. 48.

237. Lando D.P., Peet D.J., Whelan D.A., Gorman J.J., Whitelaw M.L. 2002. Asparagine hydroxylation of the HIF transactivation domain: a hypoxic switch. // Science. 2002. - Vol.295. - P.858-861.

238. Lautier D., Luscher P., Tyrrell R.M. Endogenous glutathione levels modulate both constitutive and UVA radiation/oxidant-inducible expression of the human heme oxygenase gene. // Carciogenesis. 1992. - Vol.13. - P.227-232.

239. Lavrovsky Y., Schwartzman M.L., Levere R.D., Kappas A., Abraham N.G. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994. - Vol.91. - P.5987-5991.

240. Lee P.J., Alam J., Wiegand G.W., Choi A.M.K. Overexpression of heme oxygenase-1 in human pulmonary epithelial cells results in cell growth arrest and increased resistance to hyperoxia. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996. - Vol.93. -P.10393-10398.

241. Lee P.J., Jiahg B.H., Chin B.Y., Iyer N.V., Alam J., Semenza G.L., Choi A.M.K. Hypoxia-inducible factor-1 mediates transcriptional activation of the heme oxygenase-1 gene in response to hypoxia. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272. - P.5375-5381.

242. Lee S.R., Bar-Noy S., Kwon J., Levine R.L., Stadtman Th.c., Rhee S.G. Mammalian thioredoxin reductase. // PNAS. 2000. - Vol.97, №6. - P.2521-2526.

243. Lefer A.M., Lefer D.J. Endothelial dysfunction in myocardial ischemia and reperfusion: role of oxygen-derived radicals. // Basic. Res. Cardiol. 1991. - Vol.86, №2.-P. 109-116.

244. Li J.M., Shah A.M. Intracellular localization and preassembly of the NADPH oxidase complex in cultured endothelial cells. // J. Biol. Chem. 2002. -Vol.277, №22. - P.19952-19960.

245. Luck H. Catalase. // In: Bergmeyer H.U. (ed): Methods of enzymatic analysis, New York, Verlag-Chemie Academic Press, 1963. P.885-888.

246. Lukyanova L. Molecular, metabolic and functional machanisms of individual resistance to hypoxia. // In: Adaptation Biology and Medicine. 1997. -Vol. 1 Subcellular Basis. - P. 161 -172.

247. Mack A. Trying to unlock the mysteries of free radicals and antioxidants. // The Scientist. 1996. - Vol.10, №19. - P.387-395.

248. Maines M.D. Heme oxygenase: Clinical Applications and Functions. // CRC Press, Boca Raton, FL. 1992. - P. 1 -296.

249. Maines M.D. Heme oxygenase: function, multiplicity, regulatory mechanisms and clinical applications. // FASEB J. 1988. - Vol.2. - P.2557-2568.

250. Maines M.D. The heme oxygenase system and its functions in the brain. // Cell. Mol. Biol. 2000. - Vol.46, №3. - P.573-585.

251. Maines M.D. The heme oxygenase system: a regulator of second messenger gases. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997 - Vol.37. - P.517-554

252. Maines M.D., Eke B.C., Webe C.M., Ewing Y.F. Corticosterone has a permissive effect on expression of heme oxygenase-1 in CAI-CA3 neurons of hippocampus in thermal-stressed rats. // J. Neurochem. 1995. - Vol.64. - P.1769-1779.

253. Maines M.D., Eke B.C., Zhao X. Corticosterone promotes increased heme oxygenase-2 protein and transcript expression in the newborn rat. // Brain Res. 1996. -Vol.722. - P.83-94.

254. Maines M.D., Mark J., Ewing J. Heme oxygenase, a likely regulator of cGMP production in the brain: induction in vivo of HO-1 compensates for depression in NO-synthase activity. // Mol. Cell. Neurosci. 1993. - Vol.4. - P.398-405.

255. Maines M.D., Panahian N. The heme oxygenase system and cellular defense mechanisms (Do HO-1 and HO-2 have different functions?). // Hypoxia: From Genes to the Bedside, edited by R.C. Roach et al. New York, 2001. - P.249-272.

256. Maines M.D., Trakshel G.M., Kutty R.K. Characterization of two constitutive forms of rat liver microsomal heme oxygenase: only one molecular species of the enzyme is inducible. // J. Biol. Chem. 1986. - Vol.261. - P.411-419.

257. Mangum C.P., Towle D.W. Physiological adaptation to unstable environments. // Amer. Sci. 1977. - Vol.65. - P.67-75.

258. Marangoni F., Mosconi C., Galella G., Galli C. Increments of dietary li-noleate raises liver arachdonate, but markedly reduces heart n-6 and n-3 fatty acids in the rat. // Lipids. 1992. - Vol.27, №8. - P.624-628.

259. Marin J., Rodriguez-Martinez A. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions. // Pharmacol. Ther. 1997. - Vol.57, №2. - P.l 11134.

260. Marklund S.L. Extracellular superoxide dismutase in human tissues and human cell lines. //J. Clin. Invest. 1984. - Vol.74. - P.l398-1403.

261. Marks G.S., Brien J.F., Nakatsu K., McLaughlin B.E. Does carbon-monoxide have a physiological function? // Trends. Phrmacol. Sci. 1991. - Vol.12. -P.185-188.

262. Marshall C., Mamary A.J., Verhoeven A.J., Marshall B.E. Pulmonary artery NADPH-oxidase is activated in hypoxic pulmonary vasoconstriction. // Am. J. Res-pir. Cell. Mol. Biol. 1996. - Vol.15, № 5. -P.633-44.

263. Martin I., Aguirre F., Grosman G., Sarchi M.I., Koch O. Glucocorticoid response and adrenal lipid peroxidation in rats submitted to chronic hypobaric hypoxia // Arch. Internat. Physiol. Biochim. Biophys. 1993. - Vol.101, №3. - P.173-177.

264. Masini E., vannacci A., Marzocca C., Prierpaoli S., Giannini L., Fantappie O., Mazzanti R., Mannaioni P.F. Heme oxygenase-1 and the ischemia-reperfusion injury in the rat heart. // Exp. Biol. Med. 2003. - Vol.228, №5. - P.546-549.

265. Maulik N., Tosaki A., Engelman R.M., Cordis G.A., Das D.K. Myocardial salvage by 1-O-hexadecyl-Sn-glycerol: possible role of peroxisomal dysfunction in ischemia reperfusion injury // J.Cardiovasc.Pharmacol. 1994. - Vol.24, №3. - P.486-492.

266. McCoubrey W.K., Huang T.J., Maines M.D. Isolation and characterization of a cDNA from the rat brain that encodes hemoprotein heme oxygenase-3. // Eur. J. Biochem. 1997b. - Vol.247. - P.725-732.

267. McCoubrey W.K., Maines M.D. Domains of rat heme oxygenase-3 the amino terminus and histidine 151 are required for catalytic activity. // Arch. Biochem.ф Biophys. 1993. - Vol.302. - P.404-408.

268. Meerson F.Z., Pshennikova M.G. Effect of adaptation to high altitude hypoxia on the contractile function and adrenoreactivity of the heart. // Basic. Res. Cardiol. 1979,-Vol.74.-P.142-154.

269. Meerson F.Z. Adaptation, Stress, and Prophylaxis. Berlin, 1984. - P.241256.

270. Meerson F.Z., Ustinova E.E., Orlova E.H. Prevention and elimination of heart arrhythmias by adaptation to intermittent high altitude hypoxia. // Clinical. Cardiol.• -1987.-Vol.12.-P.783-787.

271. Meerson F.Z., Sazontova T.G., Arkhipenko Yu.V. Increased resistance of04the cardiac sarcoplasmic reticulum Ca -pump to autolysis after adaptation of rats to stress. // Biomed. Sci.- 1990.-Vol.1.-P.373-378.

272. Meng T.C., Fukada Т., Tonks N.K. Reversible oxidation and inactivation of protein tyrosine phophatases in vivo. // Mol. Cell. 2002. - Vol.9, №2 - P.387-399.

273. Menshikova E.V., Salama G. Cardiac ischemia oxidizes regulatory thiols on ryanodine receptors: captopril acts as a reducing agent to improve Ca2+ uptake by ischemic sarcoplasmic reticulum. // Cardiovasc. Pharm. 2000. - Vol.36. - P.656-668.

274. Meyer J.W., Holland J.A., Ziegler L.M. Identification of a functional leukocyte-type NADPH oxidase in human endothelial cells: A potential atherogenic source of reactive oxygen species. // Endothelium. 1999. - Vol.7. - P. 11-22.

275. Michiels C., Minet E., Mottet D., Rals M. Regulation of gene expression by oxygen: NF-kB and HIF-1, two extremes. // Free Radical. Biol. Med. 2002. - Vol.14., №9-P. 1231-1242.

276. Mocanu M.M., Steare S.E., Evans M.C., Nugent J.H., Yellon D.M. Heat stress attenuates free radical release in the isolated perfused rat heart. // Free Radic.Biol.Med. -1993. Vol.15, №4. - P.459-463.

277. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. // Pharmacol. Reviews. 1991. - Vol.43, №2. - P.109-140.

278. Moore B.A., Otterbein L.E., Turler A., Choi A.M., Bauer A.J. // Inhaled carbon monoxide suppresses the development of postoperative ileus in the murine small intestine. // Gastroenterology. 2003. - Vol.124, №2. - P.377-391.

279. Morad M., Suzuki Y.J. Redox regulation of cardiac muscle calcium signaling. // Antioxidants Redox. Signal. 2000. - Vol.2. - P.65-71.

280. Morita Т., Perrella M.A., Lee M.E., Kourembanes S. Smooth muscle cell-derived carbon monoxide is a regulator of vascular cGMP. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 1475-1479.

281. Moriwaki Y., Yamamoto Т., Suda M. Purification and immunohistochemi-cal tissue localization of human xanthine oxidase. // Biochim. Biophys. Acta. 1993. -Vol.1164.-P.327-330.

282. Mossakowski M., Zelman I. Dynamics of pathomorphological changes in the brain of rats after clinical death. //Neuropath. Pol. 1990. - Vol.28, №3-4. - P.l-11.

283. Motterlini R., Foresti R., Bassi R., Calabrese V., Clark J.E., Green C.J. Endothelial heme oxygenase-1 induction by hypoxia. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275, №18. - P.13613-13620.

284. Motterllini R., Gonzales A., Foresti R., Clark J.E., Green C.J., Winslow R.M. Heme oxygenase-1-derived carbon monoxide contributes to the suppression of acute hypertensive responses in vivo. // Circ. Res. 1998. - Vol.83. - P.568-577.

285. Muller R.M., Taguchi H., Shibahara S. Nucleotide sequence and organization of the rat heme oxygenase gene. // J. Biol. Chem. 1987. - Vol.262. - P.6795-6802.

286. Nakagami Т., Toyomura K., Kinoshita Т., Morisawa S. A beneficial role of bile pigments as an endogenous tissue protector: anti-complement effects of biliverdin and conjugated bilirubin. // Biochim. Biophys. Acta. 1993. - Vol.1158. - P. 189-193.

287. Nakanichi K., Tajima F., Nakamura A., Yagura S., Ookawara Т., Ya-machita H., Suzuki K., Taniguchi N., Ohno H. Effect of hypobaric hypoxia on antioxidant enzymes in rats. // J. Physiol, bond. 1995. - Vol. 489. - P. 869-876.

288. Nascimento A.L.T.O., Cilento G. Chemiexcitation in the arachidonic acid cascade. // Photochem. Photobiol. 1991. - Vol.53. - P.379-384.

289. Nauseef W.M. The NADPH-oxidase of phagocytes. // Proc. Ass. Amer. Physicians. 1999. - Vol.1 П.- P.372-382.

290. Ndisang J.F., Wu L., Zhao W., Wang R. Induction of heme oxygenase-1 and stimulation of cGMP production by hemin in aortic tissues from hypertensive rats. // Blood. 2003. - Vol.101, №10. - P. 3893-3900.

291. Negishi M., Odani N., Koizumi Т., Takahashi S., Ichikawa A. Involvement of protein kinase in 12-prostaglandin J2-induced expression of rat heme oxygenase gene. // FEBS Lett. 1995. - Vol.372. - P.282-372.

292. Nemoto S., Xiang J., Huang S., Lin A. Induction of apoptosis by SB202190 through inhibition of p38beta mitogen-activated protein kinase. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol.273. -P.16415-16420.

293. Niki E. Action of ascorbic acid as a scavenger of active and stable oxygen radicals. // Amer. J. Klin. Nutr. 1991. - Vol.54. - P.S 1119-S1124.

294. Nordberg J., Arner E.S. Reactive oxygen species, antioxidants, and the mammalian thioredoxin system. // Free Radical Biol. Med. 2001. - Vol.31. - P. 12871312.

295. Nover L., Scharf K.-D. Heat stress proteins and transcription factors. // Cell. Mol. Life Sci. 1997. - Vol.53. - P.80-103.

296. Obradovic D., Mihalj M., Mihic N., Mijatov-Ukropina L., Marinkovic R. Stereological analysis of the density of the vascular network of the heart in hypoxia in laboratory rats. // Med. Pregl. 1989. - Vol.42, №1-2. - P.16-18.

297. Ohkawa H., Ohishi N., Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. //Analyt.Biochem. 1979. - Vol.95. -P.351-358.

298. Ohlmann A., Giffhorn-Katz S., Becker I., Katz N., Immenschuh S. Regulation of heme oxygenase-1 gene expression by anoxia and reoxygenation in primary rat hepatocyte cultures. // Exp. Biol. Med. 2003. - Vol.228, №5. - P.584-589.

299. Omar R., Pappolla M. Oxygen free radicals as inducers of heat shock protein synthesis in cultured human neuroblastoma cells: relevance to neurodegenerative disease. // Eur. Arch. Psychiatiy Clin. Neurosci. 1993. - Vol.242, №5. - P.262-267.

300. Ookawara Т., Eguchi H., Nishimura M., Kizaki Т., Takayama E., Saitoh D., Ohno H., Suzuki K. Effects of oxidative stress on the nuclear translocation of extracellular superoxide dismutase. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. -Vol.303. -P.914-919.

301. Otterbein L.E., Bach F.H., Adam J. Carbon monoxide has antiinflammatory effect involving the mitogen-activated protein kinase pathway. // Nat. Med. 2000. - Vol.6. - P.422-428.

302. Padmaja S., Squadrito G.L., Pryor W.A. Inactivation of glutathione peroxidase by peroxynitrite. //Arch. Biochem. Biophys. 1998. - Vol.349, №1. -P.l-6.

303. Padros E., Dunach M., Morros A., Sabes M., Manosa J. 4-th-derivative spectrophotometry of proteins. // Trends in Biochem. Sci. 1984. - Vol.9, №12. -P.508-510.

304. Page E.L., Robitaille G.A., Pouyssegur J., Richard D.E. Induction of hypoxia-inducible factor-la by transcriptional and translational mechanisms. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol.277. - P.48403-48409.

305. Panahian N., Yoshiura M., Maines M.D. Overexpression of heme oxygenase-1 is neuroprotective in a model of permanent middle cerebral artery occlusion in transgenic mice. // J. Neurochem. 1999. - Vol.72. - P. 1187-1203.

306. Patel K., Bhaskaran M., Dani D., Reddy K., Singhal P.C. Role of heme oxygenase-1 in morphine-modulated apoptosis and migration of macrophages. // J. Infect. Dis. Vol. 187, № 1. - P.47-54.

307. Piatt J.L., Nath K.A. Heme oxygenase protective gene or Trojan horse. // Nat. Med. 1998. - Vol.4. - P.1364-1365.

308. Podmore I., Griffiths H., Herbert K. Vitamin С exhibits pro-oxidant properties. // Nature. 1998. - Vol.392. - P.559.

309. Polte Т., Abata A., Dennery P.A., Schroder H. Heme oxygenase-1 is a cyclic GMP-inducible endothelial protein and mediates the cytoprotective action of nitric oxide. // Aretrioscler. Thromb. Vas. Biol. 2000. - Vol.20. - P. 1209-1215.

310. Poss K.D., Tonegawa S. Reduced stress defense in heme oxygenase-1 deficient cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997. - Vol.94. - P. 10925-10930.

311. Powers S.K., Criswell D., Lawler J., Ji L.L., Martin D., Herb R.A., Dudley G. Influence of exercise and fiber type on antioxidant enzyme activity in rat skeletal muscle. //Am. J. Physiol. 1994. - Vol.266, №2. -P.R375-R380.

312. Powis G., Briehl M., Oblong J. Redox signaling and the control of cell growth and death. // Pharmac. Ther. 1995. - Vol.68. - P.l49-173.

313. Pronai L., Ichimori K., Saigusa Y., Nakazawa H. 5,5-dimrthyl-l-pyrroline-N-oxide alone enhances the spontaneous superoxide generation by primaquine. // Arch. Biochem. and Biophys. 1991. - Vol.288. - P.276-281.

314. Radi R., Turrens J. F., Chang L. Y., Bush К. M., Crapo J. D., Freeman B. A. Detection of catalase in rat heart mitochondria. // J. Biol. Chem. 1991. - Vol.266. -P.22028-22034.

315. Raju V.S., McCoubrey W.K., Maines M.D. Regulation of heme oxygenase-2 mRNA and protein by glucocorticoids: characterization of a functional GRE. // Bio-chim. Biophys. Acta. 1997. - Vol.1353. - P.89-104.

316. Rakusan K., Ehrenburg I.V., Gulyaeva N.V., Tkatchouk E.N. The effect of intermittent normobaric hypoxia on tissue restructuring. // Hypoxia Medical J. 1998. -Vol.6.-P.59-60.

317. Reinheckel Т., Ullrich O., Sitte N., Grune T. Differential impairment of 20S and 26S proteasome activities in human hematopoietic K562 cells during oxidative stress. // Arch. Biochem. Biophys. 2000. - Vol.377. - P.65-68.

318. Reiter R.J., Guerrero J.M., Garcia J.J., Acuna-Castroviejo D. Reactive oxygen intermediates, molecular damage, and aging. Relation to melatonin. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. - Vol.854. - P.410-424.

319. Richter С. Role of mitochondrial DNA modifications in degenerative diseases and aging. // Current Topics in Bioenergetics. San Diego: Acad. Press., 1994. -Vol.17.-P.l-19.

320. Roberts A.M., Messina E.J., Kaley G. Prostacyclin (PGI2) mediates hypoxic relaxation of bovine coronary artery strips. // Prostaglandins. 1981. - Vol.21. -P.555-569.

321. Rokutan K., Hirakawa Т., Teshima S., Nakano Y., Miyoshi M., Kawai Т., Konda E., Morinaga H., Nikawa Т., Kishi K. Implications of heat shock/stress proteins for medicine and disease // J. Med. Invest. 1998. - Vol.44, №3-4. - P. 137-147.

322. Rothfuss A., Radermacher P., Speit G. Involvement of heme oxygenase-1 (HO-1) in the adaptive protection of human lymphocytes after hyperbaric oxygen (HBO) treatment. // Carcinogenesis. 2001. - Vol.22, №12. - P. 1979-1985.

323. Rothfuss A., Speit G. Overexpression of heme oxygenase-1 (HO-1) in V79 cells results in increased resistance to hyperbaric oxygen (HBO)-induced DNA damage. // Environ. Mol. Mutagen. 2002. - Vol.40, №4. - P.258-265.

324. Ryter S.W., Tyrrell R.M. The heme synthesis and degradation pathway: role in oxidant sensitivity. // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol.8. - P.289-309.

325. Safran M., Kaelin Jr. W.G. HIF hydroxylation and the mammalian oxygen-sensing pathway. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol.111. P.779-783.

326. Saleh A., Srinivasula S.M., Balkir L., Robbins P.D., Alnemri E.S. Negative regulation of the Apaf-1 apoptosome by HSP70. // Nat. Cell. Biol. 2000. - Vol.2. -P.476-483.

327. Samali A., Cotter T.G. Heat shock proteins increase resistance to apoptosis. // Exp. Cell Res. 1996. - Vol.223. - P. 163-170.

328. Sando Т., Konno K., Takei N., Sakamoto Т., Higashi T. Purification and characterization of rat liver cytosol catalase. // Cell. Struct. Funct. 1984. - Vol.9. -P.125-133; 1984.

329. Sass G., Soares M.C., Yamashita K., Seyfried S., Zimmermann W.H. et al. Heme oxygenase-1 and its reaction product, carbon monoxide, prevent inflammation-related apoptotic liver damage in mice. // Hepatology. 2003. - Vol.38, №4. - P.909-918.

330. Sazontova T.G. Regularity of the modulation of cell antioxidative status in response of the activation of free radical oxidation. // Hypoxia Med. J. 2002. - №1-2. -P.2-9.

331. Scapagnini G., D'Agata V., Calabrese V., , Pascale A., Colombrita C., Al-kon D., Cavallaro S. Gene expression profiles of heme oxygenase isoforms in the rat brain. // Brain Res. 2002. - Vol.954, №1. - P.51-59.

332. Schroedl С., McClintock D.S., Budinger G.R., Chandel N.S. Hypoxic but not anoxic stabilization of HIF-l alpha requires mitochondrial reactive oxygen species. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2002. - Vol.283, № 5. - P.L922-L931.

333. Schwartsburd P.M. Self-cytoprotection against stress: feedback regulation of heme-dependent metabolism. // Cell Stress and Chaperones. 2001. - Vol.6, №1. -P.1-5.

334. Scott M.D., Lubin B.H., Zuo L., Kuypers F.A. Erythrocyte defense against hydrogen peroxide: Preeminent importance of catalase. // J. Lab. Clin. Med. 1991. — Vol.118.-P.7-16.

335. Segal A.W. The NADPH oxidase of phagocytic cells is an electron pump that alkalinises the phagocytic vacuole. // Protoplasma. 1995. - Vol.184. - P.86-103.

336. Sekkat C., Dornand J., Gerber M. Oxidative phenomena are implicated in human T-cell stimulation. // Immunology. 1988. - Vol.63. - P.431-437.

337. Semenza G.L. Surviving ischemia: adaptive responses mediated by hy-poxia-inducible factor-1. //J. Clin. Invest. -2000. Vol.106. -P.809-812.

338. Semenza G.L. HIF1: mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia. // J. Appl. Physiol. 2000. - Vol.88. - P. 1474-1480.

339. Semenza G.L. Signal transduction to hypoxia-inducible factor 1. // Biochem. Pharmacol. 2002. - Vol.64. - P.993-998.

340. Sen C.K., Packer L. Antioxidant and redox regulation of gene transcription. // FASEB J. 1996. - Vol. 10. - P.709-720.

341. Shibahara S., Nakayama M., Kitamuro Т., Udono-Fujimori R., Takahashi K. Repression of heme oxygenase-1 expression as a defense strategy in humans. // Exp. Biol. Med. 2003. - Vol.228, №5. - P.472-473.

342. Shivakumar B.R., Ravindranath V. Oxidative stress and thiol modification induced by chronic administration oh haloperidol. // J. pharmacol. Exp. Ther. 1993. -Vol.265, №3.-P.l 137-1141.

343. Sies H. Oxidative stress From basic research to clinical application. // Amer. J. Med. - 1991. - Vol.91, Suppl. 3C. - P.S31 -S3 8.

344. Singh В., Sharma S.P., Goyal R. Evaluation of Geriforte, an herbal geriatric tonic, on antioxidant defense system in Wistar rats. // Ann. NY Acad. Sci. 1994. -Vol.717. P.170-173.

345. Skulachev V.P. Mitochondrial in the programmed death phenomena; a principle of biology: "It's better to die than to be wrong". // IUBMB life. 2000. -Vol.49.-P.365-377.

346. Skulachev V.P. Mitochondrial physiology and pathiology; concept of programmed death of organelles, cells and organisms. // Mol. Asp. Med. 1999. - Vol.20. -P.139-184.

347. Sohal R.S. Ageing, cytochrome oxidase activity, and hydrogen peroxide release by mitochondria. //Free Radical. Biol. Med. 1993. - Vol.14. -P.583-588.

348. Sohal R.S., Svensson I., Brunk U.T. Hydrogen peroxide production by liver mitochondria in different species. // Mech. Ageing and Develop. 1990. - Vol.53. -P.209-215.

349. Spasic M.B., Saicic Z.S., Buzadzic В., Korac В., Blagojevic D., Petrovic V.M. Effect of long term exposure to cold on the antioxidant defense system in the rat. // Free Radic. Biol. Med. 1993. - Vol.15, № 3. -P.291-299.

350. Srinivas V., Zhu X., Salceda S., Nakamura R., Caro J. Hypoxia-inducible factor la (HIF-la) is а non-heme iron protein. // Biochem. J. 1998. - Vol.273, № 29. -P. 18019-18022.

351. Stocker R. Induction of heme oxygenase as a defense against oxidative stress. // Free Radical Res. Commun. 1990. - Vol.9. - P.101-112.

352. Stocker R., Yamamoto Y., McDonagh A.F., Glazer A.N., Ames B.N. Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance. // Science. 1987. -Vol.235.-P. 1043-1046.

353. Stratakis C.A., Chrousos G.P. Neuroendocrinology and pathophysiology of the stress system. //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1995. - Vol.771; - P. 1-18.

354. Streller Т., Huckstorf C., Pfeiffer C., Acker H. Unusual cytochrome a592 with low PO2 affinity correlates as putative oxygen sensor with rat carotid body chemo-receptor discharge. // FASEB J. 2002. - Vol.16, №10. - P. 1277-1279.

355. Suematsu M., Ishimura Y. The heme oxygenase-carbon monoxide system: A regulator of hepatobiliary function. // Hepatology. 2000. - Vol.31. - P.3-6.

356. Sudakov K.V., Coghlan J.P., Kotov A.V., Salieva RM, Polyntsev YuV, Koplik EV. Delta-sleep-inducing peptide sequels in the mechanisms of resistance to emotional stress.//Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1995.-Vol.771.-P.240-251.

357. Suh Y., Arnold R., Lassegue В., Shi J., Xu X., Sorescu D., Chung A.B., Griendling K.K., Lambeth J.D. Cell transformation by the superoxide-generating oxidase Nox 1. // Nature. 1999. - Vol.401. - P.79-82.

358. Sun Y., Oberley L.W. Redox regulation of transcriptional activators. // Free Radical Biol. Med. 1996. - Vol.21, №3. - P.335-348.

359. Suzuki Y. J., Forman H. J., Sevanian A. Oxidants as stimulators of signal transduction. // Free Radic. Biol. Med. 1997. - Vol.22. - P.269-285.

360. Tacchini L., Pogliachi G., Radise L., Anzon E., Bernelli-Zazzera B. Differential activation of heat-shock and oxidation-specific stress genes in chemically induced oxidative stress. // Biochem. J. 1995. - Vol.309. - P.453-59.

361. Tahep Id.P., Valen G., Starkopf J., Kairane C., Zilmer M.V.J. Pretreating rats with hyperoxia attenuates ischemia and reperfusion injury of the heart. // Life Sci. -2001. Vol.68, №14. - P. 1629-1640.

362. Tanaka K., Honda M., Takabatake T. Redox regulation of МАРК pathways and cardiac hypertrophy in adult rat cardiac myocyte. // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. -Vol.37, №2. - P.676-685.

363. Tanimoto K., Makino Y., Pereira Т., Poellinger L. Mechanism of regulation of the hypoxia-inducible factor-la by the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein. // EMBO J. 2000. - Vol. 19. - P.4298^309.

364. Tenhunen R., Marver H.S., Schmid R. Microsomal heme oxygenase. Characterization of the enzyme. // J. Biol. Chem. 1969. - Vol.244. - P.6388-6394.

365. Tenhunen R., Marver H.S., Schmid R. The enzymatic conversion of heme to bilirubin by microsomal heme oxygenase. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1968. -Vol.61.-P.748-755.

366. Terry C.M., Clikeman J.A., Hoidal J.R., Callahan K.S. TNF-alpha and IL-1 alpha induce heme oxygenase-1 via protein kinase C, Ca2+, and phospholipase 2 in endothelial cells. // Am. J. Physiol. 1999. - Vol.276. -P.H1493-H1501.

367. Thomas S., Lowe J.E., Hadjivassiliou V., Knowles R.G., Green I.C., Green M.H.L. Use of the comet assay to investigate the role of superoxide in glutathione-induced DNA damage. // Biochem. Biophys. Res. Communs. 1998. - Vol.243, №1. -P.241-245.

368. Tian H., McKnight S. L., Russell D. W. Endothelial PAS domain protein l(EPASl), a transcription factor selectively expressed in endothelial cells. // Genes Dev. 1997. - Vol. 11.- P.72-82.

369. Ungemach F.R. Plasma membrane damage of hepatocytes following lipid peroxidation: involvement of phospholipase A2. // In: Free radicals liver injury. Proc. Int. Meet., Turin, 1985. - P.127-134.

370. Van Liere E J., Krames B.B., Northup D.M. Differences in cardiac hyprtro-phy in exercise and in hypoxia. // Circ. Res. 1985. - Vol.16. - P.244-249.

371. Vile G.F., Tyrrell R.M. Oxidative stress resulting from ultraviolet A irradiation of human skin fibroblasts leads to a heme oxygenase-dependent increase in ferritin. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268. - P.14678-14681.

372. Wanders R.J.A., Denis S. Identification of superoxide dismutase in rat liver peroxisomes. // Biochem. Biophys. Acta. 1992. - Vol.1115. - P.259-262.

373. Wang G.L., Jiang B.-H., Rue E.A., Semenza G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular 02 tension. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995.-Vol.92.-P.5510-5514.

374. Welch W.J., Suhan J.P. Cellular and biochemical events in mammalian cells during and after recovery from physiological stress. // J. Cell. Biol. 1986. -Vol.103.-P.2035-2052.

375. Wiese A.G., Pacifici R.E., Davies K.J.A. Transient adaptation to oxidative stress in mammalian cells. // Arch. Biochem. Biophys. 1995. - Vol.318, №1. - P.231-240.

376. Yang Z.-Z., Zhang A.Y., Yi F.-X., Li P.-L., Zou A.-P. Redox regulation of HIF-la levels and HO-1 expression in renal medullary interstitial cells. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003. - Vol.284. - P.F 1207-F1215.

377. Yang Z.Z., Zou A.P. Transcriptional regulation of heme oxygenases by hy-poxia-inducible factor-la in renal medullary interstitial cells.// Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2001. - Vol.281. - P.F900-F908.

378. Yee E.L., Pitt B.R., Billiar R.R., Kim Y.M. Effect of nitric oxide on heme metabolism in pulmonary endothelial cells. // Am. J. Physiol. 1996. - Vol.271. -P.L512-L518.

379. Yu B.P. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species. // Physiol. Revs. 1994.-Vol.74.-P.l39-162.

380. Yu F., White S.B., Zhao Q., Lee F.S. Dynamic, site-specific interaction of hypoxia-inducible factor-la with the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein. // Cancer Res. -2001.- Vol.61. -P.4136-4142.

381. Zakhary R., Gaine S.P., Dinerman J.L., Ruat M., Flavahan N.A., Snyder S.H. Heme oxygenase-2: Endothelial and neuronal localization and role in endothelium-dependent relaxation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol.93. - P.795-798.

382. Zelko I.N., Mariani T.J., Folz R.J. Superoxide dismutase multigene family: a comparison of the Cu,Zn-SOD (SOD1) Mn-SOD (SOD2), and EC-SOD (SOD3) gene structures evolution and expression. // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol.33. - P.337-349.

383. Zelzer E., Levy Y., Kahana C., Shilo B. Z., Rubinstein M., Cohen B. Insulin induces transcription of target genes through the hypoxia-inducible factor HIF-la /ARNT. // EMBO J. 1998. - Vol.17. - P.5085-5094.

384. Zhu H., Jackson Т., Bunn H.F. Detecting and responding to hypoxia. // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. - Vol.17, № 1. - P.3-7.

385. Zhu H., Qiu H., Yoon H.W., Huang S., Bunn H.F. Identification of a cytochrome b-type NAD(P)H oxidoreductase ubiquitously expressed in human cells. // Proc. Natl. Acad. Sc. USA. 1999. - Vol.96. - P. 14742-14747.

386. Ziegelhoffer A., Prochazka J., Polouch V., Ostadal В., Dzurba A., Vrbjar N. Increased affinity to substrate in sarcolemmal ATPases fron hearts acclimatized to high altitude hypoxia. // Physiol. Bohemoslov. 1987. - Vol.36, №5. - P.403-415.

387. Zolotatjova N., Ho C., Mellgren R.L., Askari A., Huang W.H. Different sensitivities of native and oxidized forms of Na+/K+-ATPase to intracellular proteinases. // Biochim. Biophys. Acta. 1994. - Vol. 1192, № 1. - P. 125-131.

388. Zou A.P., Yang Z.Z., Li P.L., Cowley A.W. Jr. Oxygendependent expression of hypoxia-inducible factor-la in renal medullary cells of rats. // Physiol. Genomics. 2001. - Vol.6. - P. 159-168.

389. Zulueta J. J., Yu F.-S., Hertig I. A. Release of hydrogen peroxide in response to hypoxia-reoxygenation: Role of an NAD(P)h oxidase-like enzyme in endothelial cell plasma membrane. //Amer. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995. - Vol.12. -P.41-49.

390. Zweier J.L., Wang P., Samouilov A., Kuppusamy P. Enzyme-independent formation of nitric oxide in biological tissues. // Nature Med. 1995. - Vol.1. - P.8041. Благодарность

391. Я приношу искреннюю благодарность людям, которых я считаю своими учителями Юрию Владимировичу Архипенко и Татьяне Геннадьевне Сазонто-вой.

392. С огромным удовольствием вспоминаю совместную работу и благодарю своих помощников Татьяну Алексеевну Зенину, Ольгу Николаевну Бондаренко, Таню Кириллину и Наташу Анчишкину.

393. Большую моральную поддержку и искреннее понимание оказали мне все сотрудники отдела общей медицинской адапталогии, а также других лабораторий нашего Института, за что им теплое спасибо.

394. Я благодарна всем моим родным и близким людям, особенно моей чудесной маме, Валентине Александровне Жуковой и прекрасному отцу, Геннадию Андреевичу Жукову, которым и посвящена эта работа.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.