Тактика лечения резистентных форм иммунной тромбоцитопении агонистами рецептора тромбопоэтина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Муха Лариса Анатольевна

• Муха Лариса Анатольевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Муха Лариса Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение, этиология, распространенность и патогенез первичной иммунной тромбоцитопении

1.2 Клинические, морфологические и лабораторные проявления первичной иммунной тромбоцитопении

1.3 Диагностика и дифференциальная диагностика первичной иммунной тромбоцитопении

1.4 Терапия первичной иммунной тромбоцитопении

1.5 Нерешенные проблемы в терапии иммунной тромбоцитопении

1.5.1 Роль агонистов рецептора тромбопоэтина в терапии первичной иммунной тромбоцитопении

1.5.2 Долгосрочная эффективность и безопасность терапии агонистами рецептора тромбопоэтина

1.5.3 Возможность последовательного применения агонистов рецептора тромбопоэтина у больных с первичной иммунной тромбоцитопенией

1.5.4 Возможность отмены терапии агонистами рецептора тромбопоэтина с последующим сохранением ремиссии без лечения

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика пациентов

2.2Методы исследования

2.2.1 Проводимые методы обследования пациентов

2.2.2 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Результаты долгосрочной эффективности применения препаратов группы

агонистов рецептора тромбопоэтина (ромиплостим и элтромбопаг) у пациентов с

первичной иммунной тромбоцитопенией

3.2 Определение клинико-гематологических факторов прогноза эффективности агонистов рецептора тромбопоэтина

3.3 Результаты смены агонистов рецептора тромбопоэтина (на альтернативный при резистентности к первично назначенному)

3.3.1 Характеристика пациентов, переключённых на другой агонист рецептора тромбопоэтина

3.3.2 Результаты терапии вторым агонистом рецептора тромбопоэтина

3.4 Результаты наблюдательной тактики без лечения больных иммунной тромбоцитопенией, достигших полного тромбоцитарного ответа при терапии агонистами рецептора тромбопоэтина

3.4.1 Характеристика пациентов, которым отменили агонисты тромбопоэтиновых рецепторов на фоне полного тромбоцитарного ответа

3.4.2 Результаты наблюдения пациентов без терапии

3.4.3 Факторы прогноза стабильности ремиссии первичной иммунной тромбоцитопении, полученной при терапии агонистами рецепторов тромбопоэтина, при отсутствии лечения

3.4.4 Результаты повторной отмены агонистов рецептора тромбопоэтина

3.5 Разработанный алгоритм терапии агонистами рецептора тромбопоэтина резистентных форм первичной иммунной тромбоцитопении

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тактика лечения резистентных форм иммунной тромбоцитопении агонистами рецептора тромбопоэтина»

Актуальность темы исследования

Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) является приобретенным аутоиммунным заболеванием, которое проявляется относительно глубокой изолированной тромбоцитопенией с той или иной выраженностью геморрагического синдрома, как правило, пропорционально степени тромбоцитопении при отсутствии иных определяемых причин, способных вызывать это состояние [13, 110]. В патофизиологической основе ИТП лежит формирование аутоантител к гликопротеинам мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов (обнаруживаются только в 60% случаев), активация Т-клеток, утрата толерантности в T- и B-клетках и формирование цитотоксических Т-клеток. Также имеет место нарушение мегакариоцитопоэза и тромбоцитопоэза [26, 67, 97, 103, 147].

До недавнего времени возможности лечения ИТП ограничивались применением традиционных методов, направленных на уменьшение разрушения тромбоцитов и восстановление нормального иммунного ответа, таких как глюкокортикостероиды (ГКС), препараты внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), спленэктомия (СЭ), цитостатические и иммуносупрессорные препараты.

Данные методы терапии ИТП не позволяют добиться безрецидивного течения заболевания у большинства пациентов. Так назначение ГКС и ВВИГ при начальном лечении ИТП бывает успешным у 80 - 90% больных. Тем не менее, у около 10% пациентов не повышается уровень тромбоцитов, и более чем у половины развивается рецидив в течение нескольких месяцев или лет от начальной терапии [33]. В 30% случаев хронической ИТП ГКС оказываются неэффективными или имеются противопоказания к их применению [145]. После спленэктомии рецидив заболевания наблюдается в 20 - 33% случаев, чаще в первые четыре года после операции [80, 119]. Начальная эффективность препаратов, относящихся к цитостатикам (циклофосфамид, азатиоприн, винкристин), иммуносупрессорам

(ритуксимаб, циклоспорин), обычно составляет 30 - 80%, однако длительное действие достигается существенно реже [145]. Все перечисленные варианты лечения влекут за собой высокую частоту развития осложнений [36, 79, 115, 118, 145].

В 1994 г. был выделен и клонирован ген тромбопоэтина (ТПО) и его продукт - белок был получен в рекомбинантной форме. Открытие ТПО стало крупным достижением в понимании регуляции продукции тромбоцитов [70, 71, 74, 75]. В результате были разработаны агонисты рецепторов ТПО (аТПОр), способные имитировать биологический эффект ТПО [9, 92]. Препараты показали свою высокую эффективность в ряде клинических исследований у пациентов с резистентной первичной ИТП как со спленэктомией в анамнезе, так и без нее. Кроме того, в процессе терапии аТПОр многим больным удавалось прекратить другое лечение ИТП (например, длительную терапию ГКС). В ходе проведенных исследований аТПОр показали свою безопасность [82, 113].

В настоящее время в мире продолжается активное изучение эффективности аТПОр, а также реальных и потенциальных неблагоприятных событий, связанных с их долгосрочным использованием.

Вместе с тем, существует много нерешенных вопросов как в выборе метода терапии ИТП, так и в изучении клинической и биологической гетерогенности пациентов. При анализе зарубежных и отечественных публикаций прослеживается неоднородная картина результатов терапии ИТП в целом и, в частности, использования при этом заболевании аТПОр.

Основная часть публикаций, посвященных применению аТПОр при ИТП отражают результаты клинических исследований, продолжительность которых и число пациентов, включенных в них, как правило, ограничены. Сообщений об эффективности и безопасности применения аТПОр у пациентов с ИТП вне рандомизированных клинических исследований крайне мало, а данных применения препаратов на большой когорте пациентов с длительным периодом наблюдения практически нет. Поэтому долговременная эффективность и токсичность препаратов этой группы остаются не до конца изученными.

Открытыми остаются вопросы преодоления резистентности к первично назначенному аТПОр путем переключения на альтернативный препарат, а также возможности сохранения долгосрочной ремиссии при отмене аТПОр в случае достижения стабильного тромбоцитарного ответа. Немногочисленные зарубежные публикации, освещающие эти вопросы, охватывают лишь небольшие когорты пациентов и различаются по критериям включения больных в исследования. Поэтому такие подходы к терапии требуют более тщательного изучения.

Степень разработанности темы диссертации

Лечение резистентных форм ИТП до настоящего времени является одной из сложных задач для гематологов. Основным терапевтическим подходом второй линии терапии является применение аТПОр. Более 10 лет в клинической практике применяются два препарата - ромиплостим и элтромбопаг, которые зарекомендовали себя как высокоэффективные аТПОр с приемлемым профилем безопасности для лечения пациентов с резистентными формами ИТП (как со спленэктомией в анамнезе, так и без нее), приводящие к тромбоцитарному ответу (ТО) в 60 - 90% случаев, при этом в 40 - 60% случаев ответ может сохранятся в течение длительного времени [43, 48, 49, 105, 113, 114]. По данным клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, а также по результатам непрямых сравнительных исследований ромиплостим и элтромбопаг показали сходную клиническую эффективность [2, 53, 144]. Однако прямых сравнительных исследований этих двух препаратов в мире не проводилось. Являясь препаратами одного терапевтического класса, ромиплостим и элтромбопаг имеют различия по своей молекулярной структуре, месту связывания с рецептором тромбопоэтина, активации нисходящих сигнальных путей, способу введения, а также имеют не абсолютно идентичные профили токсичности, что дало основание для предположения о возможном отсутствии перекрестной резистентности между двумя аТПОр и потенциальной возможности перехода с одного препарата на другой при отсутствии эффекта ранее

назначенного миметика тромбопоэтина. Несколько ретроспективных и наблюдательных исследований, проведенных в гематологических центрах Испании, Италии, Франции, Великобритании продемонстрировали эффективность тактики «переключения» с одного аТПОр на другой [19, 23, 136, 139, 146]. Однако в этих исследованиях причинами смены аТПОр наряду с неэффективностью одного из аТПОр были также: значительные колебания количества тромбоцитов в процессе терапии, наличие побочных явлений, предпочтения пациентов. Соотношение причин переключения препаратов, критерии включения, оценка частоты ответа и другие условия протоколов в данных исследованиях различались, что не позволяет дать объективную оценку эффективности данной методики в случае резистентности к первично назначенному аТПОр. Проспективных и прямых сравнительных исследований эффективности различных последовательностей переключения аТПОр в мире не проводилось.

Терапия аТПОр изначально предполагает постоянное непрерывное применение этих препаратов с целью поддержания ТО, который минимизирует риск жизнеугрожающих кровотечений. Но при этом оказалось, что у части больных (30%) при получении стойкой ремиссии терапия аТПОр может быть сокращена вплоть до полной отмены и пациенты могут сохранять устойчивый ответ длительное время [52, 55, 94, 98]. С 2011 года стали появляться публикации, посвященные возможности отмены аТПОр при ИТП по достижении ТО на лечение. Подходы к сокращению дозы аТПОр и прекращению терапии в различных исследованиях отличаются и не дают однозначного представления о возможностях и условиях прекращения применения аТПОр с целью длительного сохранения ТО без лечения. На сегодняшный день рандомизированные исследования по снижению дозы и прекращению приема аТПОр отсутствуют. Публикаций о проведении одноцентровых нерандомизированных исследований с включением большого числа пациентов также нет. В литературе имеется ограниченное количество рекомендаций по снижению/отмене аТПОр, которые основаны на клиническом опыте и мнении экспертов по ИТП на основе метода Delphi [55].

Цель исследования

Провести проспективный анализ долгосрочной эффективности применения препаратов группы агонистов рецепторов тромбопоэтина у больных с резистентным течением первичной иммунной тромбоцитопении, возможности их отмены в случае достижения стойкого тромбоцитарного ответа.

Задачи исследования

1. Оценить долгосрочную эффективность применения препаратов группы агонистов рецепторов тромбопоэтина (ромиплостим и элтромбопаг) у пациентов с первичной иммунной тромбоцитопенией, резистентных к стандартной терапии.

2. Определить клинико-гематологические факторы прогноза эффективности терапии агонистов рецепторов тромбопоэтина.

3. Оценить эффективность смены агонистов рецепторов тромбопоэтина на альтернативные в случае резистентности к предшествующему препарату этой группы.

4. Изучить возможность и условия прерывания терапии агонистами рецепторов тромбопоэтина у больных иммунной тромбоцитопенией при достижении стойкого полного тромбоцитарного ответа на лечение, выявить факторы прогноза сохранения долгосрочного ответа.

5. Разработать алгоритм терапии агонистами рецептора тромбопоэтина резистентных форм первичной иммунной тромбоцитопении.

Научная новизна исследования

Впервые представлен самый большой Российский опыт применения аТПОр, в том числе их последовательного переключения, у пациентов с резистентными формами ИТП при долгосрочном наблюдении на большой когорте пациентов

в условиях одного центра.

Актуальны данные прямого сравнительного анализа результатов применения препаратов нового терапевтического класса - аТПОр, которые различаются по структуре, региону взаимодействия с рецептором ТПО и способом введения.

Впервые в мире на значительной когорте пациентов, обследованных в рамках одного центра, представлены данные проспективного исследования по долгосрочной отмене аТПОр при достижении полного тромбоцитарного ответа (ПТО) на терапию с выявлением возможных предикторов сохранения долгосрочной ремиссии после отмены.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное исследование продемонстрировало долгосрочную эффективность двух препаратов одного терапевтического класса - аТПОр, ромиплостима и элтромбопага у пациентов с резистентной первичной ИТП при их прямом сравнительном анализе в рамках нерандомизированного исследования. В процессе анализа выявлены клинико-гематологические факторы прогноза долгосрочной эффективности этих препаратов, а также продемонстрирована эффективность смены аТПОр в случае неэффективности применения предшествующего препарата этой группы, что крайне значимо для выработки тактики лечения больных с данной патологией.

В данной работе определены возможность и условия отмены лечения аТПОр больных первичной ИТП и выявлены клинико-гематологические факторы прогноза возможности сохранения долгосрочного ответа после прекращения терапии, что позволит расширить представления о показаниях к отмене аТПОр и ожидаемых сроках сохранения ремиссии без лечения, что безусловно представляет важность для работы клинициста.

Разработан алгоритм терапии агонистами рецептора тромбопоэтина резистентных форм ИТП.

Методология и методы исследования

Методология научно-квалификаационного исследования базируется на долгосрочном анализе результатов лечения значительного количества пациентов с первичной иммунной тромбоцитопенией на основе проспективно получаемых клинических и лабораторно-инструментальных данных.

В работе пременены современные статистические и другие научные методы доказательной медицины.

Личный вклад автора

Автор непосредственно принимал участие в определении задач работы, составлении плана исследования, протокола, создании дизайна исследования. Диссертант проанализировал отечественные и зарубежные литературные источники. Автор принимал участие в обследовании, диагностике, лечении и наблюдении включенных в исследование пациентов. В процессе работы диссертантом были проведены сбор и анализ данных историй болезни, амбулаторных карт, выписок из медицинской документации, автор лично заполнял электронную базу данных больных ИТП, участвовал в обработке полученных результатов, статистических исследованиях, разработке алгоритма лечения агонистами рецептора тромбопоэтина пациентов с резистентными формами ИТП.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Терапия агонистами тромбопоэтинового рецептора первичной иммунной тромбоцитопении, резистентной к стандартному лечению, позволяет достигнуть высокого уровня стабильного тромбоцитарного ответа. Предикторами достижения тромбоцитарного ответа на терапию ромиплостимом являются количество линий терапии до назначения ромиплостима, факт спленэктомии в анамнезе.

2. Резистентность к агонистам тромбопоэтинового рецептора

преодолевается сменой терапии на агонист тромбопоэтинового рецептора с другим механизмом воздействия.

3. Стойкая ремиссия иммунной тромбоцитопении без применения лекарственной терапии достижима у больных с полным стабильным тромбоцитарным ответом, полученным при применении агонистов тромбопоэтинового рецептора во второй и последующих линиях терапии.

4. Разработанный алгоритм лечения первичной иммунной тромбоцитопении с использованием агонистов рецептора тромбопоэтина, их смены при наличии резистентности к первично назначенному агонисту рецептора тромбопоэтина, отмены лечения в случае достижения полного тромбоцитарного ответа, позволит преодолеть резистентность к лечению и в дальнейшем использовать тактику наблюдения без терапии.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.28. - Гематология и переливание крови. Результаты проведённого исследования соответствуют области исследования специальности 3.1.28. - Гематология и переливание крови, а именно: п. 6 и п. 13.

Степень достоверности и апробация диссертации

Степень достоверности подтверждена проведением достаточного числа клинических наблюдений (456 пациентов), использованием современных и информативных методов исследования, адекватной статистической обработкой полученных результатов. Основные результаты, полученные в ходе исследования, были доложены и обсуждены на профильных научных российских и международных форумах.

Результаты диссертационного исследования были неоднократно представлены на российских и международных конференциях и конгрессах (Конгресс гематологов России, Конгресс Европейской гематологической

ассоциации).

Диссертационная работа была представлена и апробирована на заседании кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ИМД ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 6-1 от «10» сентября 2024 года).

Научные публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликованы 13 научных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований; 8 тезисов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты внедрены в практику работы Центра амбулаторной гематологической помощи Московского городского гематологического центра ММНКЦ им. С. П. Боткина ДЗМ. Материалы работы используются в образовательной деятельности ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 135 страницах текста компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, главы, описывающей примененные методы и характеристики пациентов, двух глав, излагающих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, содержащей 147 источников литературы, из которых 15 - отечественные и 132 - зарубежные публикации. Работа содержит 8 таблиц, иллюстрирована 36 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современные представления об особенностях патогенеза, дифференциальной диагностики, клинического течения, терапии первичной иммунной

тромбоцитопении

1.1 Определение, этиология, распространенность и патогенез первичной

иммунной тромбоцитопении

Первичная иммунная тромбоцитопения (идиопатическая

тромбоцитопеническая пурпура) - приобретенное аутоиммунное заболевание, характеризующееся изолированной тромбоцитопенией (снижение количества тромбоцитов в периферической крови менее 100 х 109/л) при отсутствии каких-либо состояний, способных вызвать тромбоцитопению, с геморрагическим синдромом различной степени выраженности или без него [13, 110].

В 2010г международная группа экспертов по ИТП опубликовала Международный консенсусный отчет по диагностике и лечению ИТП [96], в котором было рекомендовано классифицировать иммунную тромбоцитопению как первичную и вторичную. Идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, или болезнь Верльгофа, обозначать как первичную иммунную тромбоцитопению (ИТП), акцентируя значимость иммуноопосредованного механизма развития заболевания, а также учитывая тот факт, что у некоторых пациентов с ИТП геморрагический синдром (пурпура) может отсутствовать или иметь минимальные проявления.

Термин «тромбоцитопения» предложено употреблять при количестве тромбоцитов ниже 100 х 109 /л, а так же классифицировать ИТП в зависимости от времени ее возникновения на впервые диагностированную (в течение 3 месяцев с момента постановки диагноза), персистирующую (продолжительность от 3 до 12 месяцев) и хроническую (12 месяцев и более) [13, 69, 110].

Вторичная иммунная тромбоцитопения - иммуноопосредованная

тромбоцитопения, являющаяся симптомом других (аутоиммунных, инфекционных, лимфопролиферативных и иммунодефицитных) заболеваний, или ассоциированная с приемом лекарственных препаратов [13, 69, 110].

По данным литературы, на долю первичной ИТП приходится около 80% случаев и 20% - на долю вторичной ИТП [35].

Опубликованные данные по эпидемиологии ИТП среди взрослых ограничены.

Заболеваемость ИТП в мире варьирует от 1,6 до 12,5 случаев на 100000 населения в год, распространенность - от 4,5 до 20 случаев на 100000 населения [20, 72, 88, 130]. В РФ заболеваемость ИТП взрослого населения в среднем составляет 2,0 (1,6-3,6) на 100000 населения в год [15]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что заболеваемость у взрослых примерно одинакова для обоих полов, за исключением среднего возраста (30-60 лет), когда заболевание чаще встречается у женщин [15, 20, 72, 88, 130].

ИТП не имеет географических особенностей распространения.

Иммунная тромбоцитопения является аутоиммунным заболеванием с очень сложным и до конца не изученным патогенезом. Согласно современным представлениям об иммунопатогенезе ИТП считается, что первичная ИТП возникает в результате нескольких различных механизмов [97]. Одним из основных механизмов является срыв периферической иммунологической толерантности с последующей активацией продукции В-лимфоцитами и плазматическими клетками антитромбоцитарных антител к гликопротеинам (ГП) мембраны собственных тромбоцитов и мегакариоцитов (МКЦ) [26, 67, 103].

Антитела (АТ) к ГП мембраны тромбоцитов (в основном к ГП ПЬ/Ша и ГП 1Ь/1Х) представлены, главным образом, иммуноглобулинами класса G (^ G). Реже встречаются антитела, направленные против других антигенов поверхности тромбоцитов (ГП 1а/Па, IV или VI) [27, 67]. Также встречаются случаи, когда обнаруживаются антитромбоцитарные антитела множественной специфичности [67]. В аутоиммунный процесс могут вовлекаться и МКЦ, поскольку поверхностные антигены ГП ПЬ/Ша и ГП 1Ь/1Х представлены не только

на тромбоцитах, но и на МКЦ. Это вызывает структурные изменения последних и приводит к угнетению продукции тромбоцитов [123,143].

Сформированный комплекс антиген-антитело (тромбоциты, «нагруженные» АТ), фиксируясь Fc-фрагментом иммуноглобулина к Fc-рецепторам макрофагов и дендритных клеток ретикулоэндотелиальной системы, выводятся из кровотока посредством фагоцитоза и деструкции, в основном в селезенке, реже в печени и лимфатических узлах [67]. Значительно реже, механизмом разрушения тромбоцитов может являться комплементзависимый лизис, который, по данным некоторых авторов, коррелирует с тяжелым и рефрактерным течением ИТП, особенно если ИТП вызвана анти-ГП Ib/IX-антителами [32, 68].

Прошло много десятилетий с тех пор, как был проведен классический эксперимент Харрингтона-Холлингсворта, показавший, что плазма, взятая у пациентов с ИТП, при введении здоровым добровольцам вызывала значительную тромбоцитопению [40]. Это явилось первым доказательством участия гуморально-опосредованного иммунитета в патогенезе ИТП. В настоящее время доказано, что немаловажную роль в иммунопатогенезе ИТП играет патология Т-клеточного звена иммунитета (клеточно-опосредованный иммунитет).

Формирование/подавление иммунного ответа происходит при взаимодействии Т-регуляторных клеток (Treg), Т-хелперов (Th) и антигенпредставляющих клеток. ^ (СD4+Тклетки) играют решающую роль в дифференцировке В-клеток в плазматические клетки с выработкой антител, а также осуществляют клеточно-опосредованные реакции адаптивного иммунного ответа, которые зависят от подтипа Th (таких как Th1, Th2, Th17, Th22) и секретируемых ими цитокинов. Функцией ^eg или Т-супрессоров является ограничение иммунного ответа с предупреждением развития аутоиммунного ответа к собственным антигенам.

При ИТП наблюдается дисбаланс Т-клеток: снижение количества и нарушение функции Treg, нарушение соотношения подгрупп ТЫ/ТЪ2 в сторону повышения Th1 и Th17 с секрецией провоспалительных цитокинов интерлейкина (IL) -2, IL-17, интерферона гамма (INF-у), повышение уровня Th22 и

ассоциированных с ними цитокинов: фактора некроза опухоли (TNF-a) и IL-22 и при этом наблюдается снижение уровня иммунносупрессивных IL-10, трансформирующего фактора роста-pi (TGF-pi) и IL-4, что способствует экспансии B-клеточных клонов, продуцирующих антитромбоцитарные АТ [26, 67, 103, 147].

Подобно Treg нарушениям, при ИТП наблюдается периферический дефицит В- регуляторных клеток (Breg), при котором не удается снизить активацию CD4+ Т-клеток и запустить обратный процесс восстановления Treg. Таким образом, дефекты Т и В регуляторных клеток приводят к нарушению периферической толерантности [85, 147].

В свою очередь, помимо антителообразования, у больных ИТП было обнаружено увеличение цитотоксических CD8+ Т-клеток, способных непосредственно разрушать тромбоциты in vitro [129]. Кроме того, накапливаясь в костном мозге, эти клетки способны ингибировать тромбоцитопоэз [101]. Учитывая тот факт, что антитела к ГП при ИТП выявляются только в 60% случаев [134], аутоиммунный механизм, опосредованный CD8+ T-лимфоцитами, которые обладают уникальной способностью распознавать и убивать клетки-мишени в отсутствие антител, возможно является альтернативным антитело-независимым механизмом ИТП [67, 129]. В работе A. Malik и соавторов (2023 г.), было установлено, что некоторое количество терминально дифференцированных эффекторных Т-клеток «памяти» CD8+ способны вызывать клональную экспансию, сохраняющуюся годами у пациентов с хронической ИТП. Авторы полагают, что CD8+ Т-клетки индуцируют активацию и апоптоз тромбоцитов, приводящие к рефрактерной антитело-независимой тромбоцитопении с более низким количеством тромбоцитов [133].

Селезенка, являясь основным анатомическим органом выработки В- лимфоцитов, плазматических клеток, продуцирующих антитромбоцитарные антитела и, одновременно, главным резервуаром элиминации тромбоцитов, «сенсибилизированных» аутоантителами, играет одну из главых ролей в патогенезе ИТП [29, 97, 147].

Основным цитокином, регулирующим жизненый цикл клеток мегакариоцитарной линии, начиная со стволовых клеток до зрелых МКЦ и выработку тромбоцитов, является тромбопоэтин (ТПО). Это гликопротеин, который синтезируется главным образом в печени, взаимодействуя с рецепторами тромбопоэтина (ТПОр) на поверхности МКЦ и их ранних предшественников, приводит к запуску ряда молекулярных событий, определяющих созревание, пролиферацию, выживаемость как предшественников МКЦ так и зрелых МКЦ, высвобождение тромбоцитов и, как следствие, увеличение их количества [70, 75, 97, 147]. Компенсаторного повышения уровня ТПО в ответ на выраженную тромбоцитопению у пациентов с ИТП не наблюдается, примерно у двух третей больных ИТП определяется нормальный или сниженный уровень ТПО в плазме крови, что может также являться одним из принципиальных механизмов в патогенезе развития заболевания [73, 147].

Таким образом, в настоящее время, патогенез ИТП рассматривается как результат комплексной дисрегуляции, с участием как гуморального так и клеточного звеньев иммунной системы. Заболевание характеризуется повышенным разрушением тромбоцитов, опосредованного как аутоантителами, так и/или Т-клетками, а также сниженной/неадекватной продукцией тромбоцитов вследствие повреждения мегакариоцитов аутоантителами, Т-клетками в сочетании с нарушением регуляции мегакариоцитопоэза [97].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Муха Лариса Анатольевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агонисты рецептора тромбопоэтина в лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (первичной иммунной тромбоцитопении): эффективность и безопасность в повседневной клинической практике / И. И. Зотова, С. В. Грицаев, Е. Р. Шилова [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2017. Т. 10, № 1. - С93-100. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1 -93-100.

2. Агонисты рецептора тромбопоэтина в лечении хронической резистентной первичной иммунной тромбоцитопении: эффективность и безопасность в повседневной клинической практике / В. В. Птушкин, О. Ю. Виноградова, М. М. Панкрашкина [и др.] // Терапевтический архив. - 2018. - Т.90, № 7. - С. 70-76. DOI: 10.26442/terarkh201890770-76.

3. Васильев, С. А. Классификация, основы диагностики и терапии наследственных тромбоцитопатий / С. А. Васильев, А. В. Мазуров // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1997. - N 3.-С. 29-38.

4. Ведение пациентов с иммунной тромбоцитопенией в Московской области / С. Г. Захаров, Т. А. Митина, Р. В. Варданян [и др.] // Онкогематология. -2022. - Т 17, № 4. - С. 33-37.. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-4-33-37.

5. Возможности терапии рефрактерной ИТП / М. М. Панкрашкина, О. Ю. Виноградова, Л. А Муха [и др.] // MD-Onco. - 2024. - Т. 4, № 3. - С. 16-26. DOI: 10.17650/2782-3202-2024-4-3-16-26.

6. Диагностический подход при тромбоцитопении / А. Л. Меликян, Е. И. Пустовая, Н. В. Цветаева [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2016. - Т. 61, №1 (Приложение1) - С. 23.

7. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений / А. Л. Меликян, Е. И. Пустовая, Е. К. Егорова [и др.] // Онкогематология. - 2017. - Т.12, № 1 - С. 78-87. DOI: 10.17650/1818- -8346-2017-12-1-78-87.

8. Изменения качества жизни у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией в процессе терапии ромиплостимом, его эффективность и безопасность в условиях реальной клинической практики: результаты

многоцентрового наблюдательного исследования / Т. И. Ионова, О. Ю. Виноградова, Т. В. Шелехова [и др.] Клиническая онкогематология. - 2023. - Т. 16. № 2. С. 154-165.

9. Масчан, А. А. Стимуляция продукции тромбоцитов: новый подход к лечению хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры / А. А. Масчан, А. Г. Румянцев // Онкогематология. - 2009. - № 1. - С. 51-56.

10. Муха, Л. А. Диагностика и терапия первичной иммунной тромбоцитопении у взрослых пациентов. Обзор литературы / Л. А. Муха, М. М. Панкрашкина, О. Ю. Виноградова // Гематология Трансфузиология Восточная Европа. - 2024. - Т 10, № 2, - С. 198-209.

11. Первичная иммунная тромбоцитопения и агонисты тромбопоэтиновых рецепторов: возможности отмены лечения при достижении стабильного полного тромбоцитарного ответа / О. Ю. Виноградова, М. М. Панкрашкина, А. Л. Неверова [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2023. - Т. 16, № 4. - С. 413-425. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-4-413-425.

12. Результаты долгосрочного лечения резистентных форм первичной иммунной тромбоцитопении агонистами рецептора тромбопоэтина / О. Ю. Виноградова, М. М. Панкрашкина, Л. А. Муха [и др.] // Онкогематология. - 2024. - Т. 19, № 4. - С. 32-43. DOI: 10.17650/1818-8346-2024-19-4-32-43.

13. Рекомендации российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией / А. А. Масчан, А. Г. Румянцев, Л. Г. Ковалева [и др.] // Онкогематология. - 2010. - №3. - С. 36-45.

14. Рекомендации по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры / А. Л. Меликян, Е. И. Пустовая, Н. В Цветаева [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2023. - Т. 68, № 4. - С. 530-555.

15. Эпидемиологические характеристики первичной иммунной тромбоцитопении у взрослого населения в Российской Федерации / А. Л. Меликян, Пустовая Е. И., Калинина М. В. [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2017. - №4 (10). - С. 558-559.

16. A blinded study of bone marrow examinations in patients with primary immune thrombocytopenia / V. K. Mahabir, C. Ross, S. Popovic [et al.] // European Journal of Haematology. - 2013. - Vol. 90, № 2. - P. 121-6. DOI: 10.1111/ejh.12041.

17. A multicenter randomized controlled trial of recombinant human thrombopoietin treatment in patients with primary immune thrombocytopenia / S. Wang, R. Yang, P. Zou [et al.] // International Journal of Hematology. - 2012. - Vol. 96, № 2. -P. 222-228. DOI: 10.1007/s12185-012-1124-8.

18. A randomized trial of avatrombopag, an investigational thrombopoietin-receptor agonist, in persistent and chronic immune thrombocytopenia / J. B. Bussel, D. J. Kuter, L. M. Aledort [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123, № 25. - P. 3887-3894. DOI: 10.1182/blood-2013-07-514398.

19. A retrospective pilot evaluation of switching thrombopoietic receptor-agonists in immune thrombocytopenia / M. Khellaf, J. F. Viallard, M. Hamidou [et al.] // Haematologica. - 2013. - Vol.98, № 6. - P. 881-887. DOI: 10.3324/haematol .2012.074633.

20. Abrahamson, P. E. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura among adults: a population based study and literature review / P. E. Abrahamson, S. A. Hall, M. Feudjo-Tepie [et al.] // European Journal of Haematology. - 2009. - Vol. 83, N 2.— P. 83-89.

21. Adults with immune thrombocytopenia who switched to avatrombopag following prior treatment with eltrombopag or romiplostim: A multicentre US study / H. Al-Samkari, D. Jiang, T. Gernsheimer [et al.] // British Journal of Haematology. - 2022.

- Vol. 197, № 3. - P. 359-366. DOI: 10.1111/bjh.18081.

22. Al-Samkari, H. Relative potency of the thrombopoietin receptor agonists eltrombopag, avatrombopag and romiplostim in a patient with chronic immune thrombocytopenia / H. Al-Samkari, D. J. Kuter // British Journal of Haematology. - 2018.

- Vol. 183, № 2. - P. 168. DOI: 10.1111/bjh.15432.

23. Alternate use of thrombopoietin receptor agonists in adult primary immune thrombocytopenia patients: A retrospective collaborative survey from Italian hematology

centers / S. Cantoni, M. Carpenedo, M. G. Mazzucconi [et al.] // American Journal of Hematology. - 2018. - Vol. 93, № 1. - P. 58-64. DOI: 10.1002/ajh.24935.

24. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia / C. Neunert, D. R. Terrell, D. M. Arnold [et al.] // Blood Advances. -2019. - Vol. 3, № 23. - P. 3829-3866. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000966.

25. An interim analysis of a phase 2, single-arm study of platelet responses and remission rates in patients with immune thrombocytopenia (ITP) receiving romiplostim / R. Stasi, A. Newland, B. Godeau [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 122, № 21. - P. 10741074.

26. An update on the pathophysiology of immune thrombocytopenia / J. W. Semple, J. Rebetz, A. Maouia, R. Kapur // Current Opinion in Hematology. - 2020. - Vol. 27, №6. - P. 423-429. DOI: 10.1097/M0H.0000000000000612.

27. Anti-glycoprotein VI mediated immune thrombocytopenia: an under-recognized and significant entity? / D. J. Rabbolini, E. E. Gardiner, M. C. Morel-Kopp [et al.] // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2017. - Vol. 1, № 2. -P. 291-295. DOI: 10.1002/rth2.12033. PMID: 30046699.

28. Autologous 111 In-labelled platelet sequestration studies in patients with primary immune thrombocytopenia (ITP) prior to splenectomy: a report from the United Kingdom ITP Registry / A. Sarpatwari, D. Provan, S. Erqou [et all.] // British Journal of Haematology. - 2010. - Vol. 151, № 5. - P. 477-487. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08377.x.

29. B cell depletion in immune thrombocytopenia reveals splenic long-lived plasma cells / M. Mahevas, P. Patin, F. Huetz [et al.] // Journal of Clinical Investigation - 2013.- Vol. 123, № 1. - P. 432-442. DOI: 10.1172/JCI65689.

30. Bortezomib for immune thrombocytopenia and autoimmune hemolytic anemia / I. N. Muhsen, A. Alahmari, M. Alnahedh [et al.] // Hematology Oncology and Stem Cell Therapy. - 2020. - Vol. 13, № 4. - P. 251-254. DOI: 10.1016/j.hemonc.2019.05.006.

31. Cervinek, L. Sustained remission of chronic immune thrombocytopenia after discontinuation of treatment with thrombopoietin-receptor agonists in adults / L.

Cervinek, J. Mayer, M. Doubek // International Journal of Hematology. - 2015. - Vol. 102, № 1. - P. 7-11. DOI: 10.1007/s12185-015-1793-1.

32. Cheloff, A. Z. Serum complement levels in immune thrombocytopenia: Characterization and relation to clinical features / A. Z. Cheloff, D. J. Kuter, H. Al-Samkari // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 4, № 5.

- P. 807-812. DOI: 10.1002/rth2.12388.

33. Cines, D. B. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) / D. B. Cines, J. B. Bussel // Blood. - 2005. - Vol. 106, № 7. - P. 2244-2251. DOI: 10.1182/blood-2004-12-4598.

34. Cines, D. B. Pathobiology of secondary immune thrombocytopenia / D. B. Cines, H. Liebman, R. Stasi // Seminars in Hematology. - 2009. - Vol. 46 (1 Suppl 2). -P. 2-14. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2008.12.005.

35. Cines, D. B. The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity / D. B. Cines, J. B. Bussel, H. A. Liebman, E. T. Luning Prak // Blood. - 2009.- Vol. 113, № 26.

- P. 6511-21.

36. Clinical Outcome and Predictive Factors in the Response to Splenectomy in Elderly Patients with Primary Immune Thrombocytopenia: A Multicenter Retrospective Study / Y. H. Park, H. G. Yi, C. S. Kim [et al.] // Acta Haematologica. - 2016. - Vol. 135, № 3. - P. 162-71. DOI: 10.1159/000442703.

37. Combination immunosuppressant therapy for patients with chronic refractory immune thrombocytopenic purpura / D. M. Arnold, I. Nazi, A. Santos [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, № 1. - P. 29-31. DOI: 10.1182/blood-2009-06-222448.

38. Comparison of standardand low-dose rituximab in primary immune thrombocytopenia (ITP): data from the UK ITP registry / C. Gracie, A. Zaidi, U. Doobaree [et al.] // Presented at European Hematology Association (EHA) Stockholm 2018. Available from: https: // library. ehaweb.org /eha/ 2018 / Stockholm / 214599 / caitlin. gracie.

39. Cuker, A. How I treat refractory immune thrombocytopenia / A. Cuker, C. E. Neunert // Blood. - 2016. - Vol. 128, № 12. - P. 1547-54. DOI: 10.1182/blood-2016-03-603365.

40. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura / W. J. Harrington, V. Minnich, J. W. Hollingsworth, C. V. Moore // Journal of Laboratory and Clinical Medicine. - 1951. - Vol. 38, № 1. - P. 1-10.

41. Discovery and Correction of Spurious Low Platelet Counts due to EDTA-Dependent Pseudothrombocytopenia / J. Lin J, Y. Luo, S. Yao [et al.] // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 2015. - Vol. 29, № 5. - P. 419-26. DOI: 10.1002/jcla.21818.

42. Does the site of platelet sequestration predict the response to splenectomy in adult patients with immune thrombocytopenic purpura? / J. Navez, C. Hubert, J. F. Gigot [et al.] // Platelets. - 2015. - Vol. 26, № 6. - P. 573-6. DOI: 10.3109/09537104.2014.959915.

43. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / J. B Bussel, D. Provan, T. Shamsi [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373, № 9664. - P.641-648. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60402-5.

44. Effect of thrombopoietin receptor agonists on the apoptotic profile of platelets in patients with chronic immune thrombocytopenia / W. B. Mitchell, M. P. Pinheiro, N. Boulad [et al.] // American Journal of Hematology. - 2014. - Vol. 89, № 12. - E228-34. DOI: 10.1002/ajh.23832.

45. Efficacy and safety of Privigen, a novel liquid intravenous immunoglobulin formulation, in adolescent and adult patients with chronic immune thrombocytopenic purpura / T. Robak, A. Salama, L. Kovaleva [et al.] // Hematology. - 2009. - Vol. 14, № 4. - P. 227-236. DOI: 10.1179/102453309X439773.

46. Efficacy and safety of the thrombopoietin receptor agonist romiplostim in patients aged > 65 years with immune thrombocytopenia / M. Michel, J. Wasser, B. Godeau [et al.] // Annals of Hematology. - 2015. - Vol. 94, № 12. - P. 1973-1980. DOI: 10.1007/s00277-015-2485-x.

47. Efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in patients with primary immune thrombocytopenia: A systematic review and meta-analysis / L. Wang, Z. Gao, X. P. Chen [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - P. 39003. DOI: 10.1038/srep39003.

48. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial / D.J. Kuter, J. B. Bussel, R. M. Lyons [et al.] // Lancet. - 2008. - Vol. 371, № 9610. - P. 395-403. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60203-2.

49. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study / G. Cheng, M. N. Saleh, C. Marcher [et al.] // Lancet. - 2011. - Vol. 377, № 9763. - P. 393-402. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60959-2.

50. Eltrombopag named patient programme for patients with chronic immune thrombocytopenia / M. Scully, R. Kaczmarski, B. Myers [et al.] // British Journal of Haematology. - 2012. - Vol. 157, № 2. - P. 259-60. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08954.x.

51. Eltrombopag safety and efficacy for primary chronic immune thrombocytopenia in clinical practice / T. J. Gonzalez-Lopez, M. T. Alvarez-Roman, C. Pascual [et al.] // European Journal of Haematology. - 2016. - Vol. 97, № 3. - P. 297302. DOI: 10.1111/ejh.12725.

52. Eltrombopag second-line therapy in adult patients with primary immune thrombocytopenia in an attempt to achieve sustained remission off-treatment: results of a phase II, multicentre, prospective study / E. Lucchini, F. Palandri, S. Volpetti [et al.] // British Journal of Haematology. - 2021. - Vol. 193, № 2. - P. 386-396. DOI: 10.1111/bjh.17334.

53. Eltrombopag versus romiplostim in treatment of adult patients with immune thrombocytopenia: A systematic review incorporating an indirect-comparison meta-analysis / J. Zhang, Y. Liang, Y. Ai [et al.] // PLoS One. - 2018 - Vol.13, № 6. - P. e0198504. DOI: 10.1371/journal.pone.0198504.

54. Ethylene Diamine Tetra Acetate-Induced Pseudo Thrombocytopenia (EDTA-PTCP) in an Adolescent: A Case Report / A. V. Tangella, R. K. Peta , D. C. Yadlapalli // Cureus. - 2023. - Vol.15, № 5. - P. e38545. DOI: 10.7759/cureus.38545.

55. European Delphi panel to build consensus on tapering and discontinuing thrombopoietin receptor agonists in immune thrombocytopenia / A. Barlassina, T. J.

González-López, N. Cooper, F. Zaja // Platelets. - 2023. - Vol. 34 , № 1. - P. 2170999. DOI: 10.1080/09537104.2023.2170999.

56. Evolution and Utility of Antiplatelet Autoantibody Testing in Patients with Immune Thrombocytopenia / L. Porcelijn, D. E. Schmidt, G. Oldert [et al.] // Transfusion Medicine Reviews. - 2020. - Vol. 34, № 4. - P. 258-269. DOI: 10.1016/j.tmrv.2020.09.003.

57. Factors predicting response to splenectomy in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / F. Radaelli, P. Faccini, M. Goldaniga [et all.] // Haematologica. - 2000. - Vol. 85, № 10. - P. 1040-1044. PMID: 11025594.

58. Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: Results of two phase 3, randomized, placebo-controlled trials / J. Bussel, D. M. Arnold, E. Grossbard [et al.] // American Journal of Hematology. - 2018. - Vol. 93, № 7. - P. 921-930. DOI: 10.1002/ajh.25125.

59. Gender and duration of disease differentiate responses to rituximab-dexamethasone therapy in adults with immune thrombocytopenia / J. Chapin, C. S. Lee, H. Zhang [et al.] // American Journal of Hematology. - 2016. - Vol. 91, № 9. - P. 907911. DOI: 10.1002/ajh.24434.

60. González-Porras, J. R. Switching thrombopoietin receptor agonist treatments in patients with primary immune thrombocytopenia / J. R. Gonzalez-Porras, B. Godeau, M. Carpenedo // Therapeutic Advances in Hematology. - 2019. - Vol. 10: 2040620719837906. DOI: 10.1177/2040620719837906.

61. High-dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis / S. Mithoowani, K. Gregory-Miller, J. Goy [et all.] // Lancet Haematology. - 2016. - Vol. 3, № 10. - P. e489-e496. DOI: 10.1016/S2352-3026(16)30109-0.

62. Iino, M. Treatment-free remission after thrombopoietin receptor agonist discontinuation in patients with newly diagnosed immune thrombocytopenia: an observational retrospective analysis in real-world clinical practice / M. Iino, Y. Sakamoto, T. Sato // International Journal of Hematology. - 2020. - Vol. 112, № 2. - P. 159-168. DOI: 10.1007/s12185-020-02893-y.

63. Immune Thrombocytopenia - Current Diagnostics and Therapy: Recommendations of a Joint Working Group of DGHO, ÖGHO, SGH, GPOH, and DGTI / A. Matzdorff, O. Meyer, H. Ostermann [et al.] // Oncology Research and Treatment. -2018. - Vol. 41 (Suppl 5). - P. 1-30. DOI: 10.1159/000492187.

64. Immune thrombocytopenia (ITP) World Impact Survey (I-WISh): Impact of ITP on health-related quality of life / N. Cooper, A. Kruse, C. Kruse [et al.] // American Journal of Hematology. - 2021 - Vol. 96, № 2. - P. 199-207. DOI: 10.1002/ajh.26036.

65. Immune thrombocytopenia (ITP) World Impact Survey (I-WISh): Impact of ITP on health-related quality of life / N. Cooper, A. Kruse, C. Kruse [et al.] // American Journal of Hematology. - 2021. - Vol. 96, № 2. - P. 199-207. DOI: 10.1002/ajh.26036.

66. Immune thrombocytopenia (ITP) World Impact Survey (iWISh): Patient and physician perceptions of diagnosis, signs and symptoms, and treatment / N. Cooper, A. Kruse, C. Kruse [et al.] // American Journal of Hematology. - 2021 - Vol. 96, № 2. - P. 188-198. DOI: 10.1002/ajh.26045.

67. Immune Thrombocytopenia: Recent Advances in Pathogenesis and Treatments / S. Audia, M. Mahévas, M. Nivet [et al.] // Hema Sphere. - 2021. - Vol. 5, №6. - e574. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000574.

68. Increase of C3a is Associated with Hemorrhagic Propensity in Patients with Immune Thrombocytopenia./ J. Ge, L. Wang, J. Li [et al.] // Clinical Laboratory. - 2017. - Vol. 63, № 4. - P. 765-771. DOI: 10.7754/Clin.Lab.2016.161012.

69. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia / D. Provan D, R. Stasi, A. C. Newland [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115. - P. 168-186. DOI: 10.1182/blood-2009-06-225565.

70. Kaushansky, K. The molecular mechanisms that control thrombopoiesis / Kaushansky K. // Journal of Clinical Investigation. - 2005. - Vol. 115, № 12. - P. 33393347. DOI: 10.1172/JCI26674.

71. Kaushansky, K. Thrombopoietin: the primary regulator of megakaryocyte and platelet production /. K. Kaushansky // Journal of Thrombosis and Haemostasis. -1995. - Vol. 74, № 1. - P. 521-525. DOI: 74(1):521-5. PMID: 8578518.

72. Kohli, R. Epidemiology and clinical manifestations of immune

thrombocytopenia / R. Kohli, S. Chaturvedi // Hamostaseologie. - 2019. - Vol. 39. - P. 238-49.

73. Kuter, D. J. Milestones in understanding platelet production: a historical overview / D. J. Kuter // British Journal of Haematology. - 2014 - Vol. 165, № 2. - P. 248-58. DOI: 10.1111/bjh.12781. Epub 2014 Feb 14. PMID: 24528208.

74. Kuter, D. J. New thrombopoietic growth factors / D. J. Kuter // Blood. -2007.- Vol. 109, № 11. - P. 4607-16. DOI: 10.1182/blood-2006-10-019315.

75. Kuter, D. J. The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists / D. J. Kuter // International Journal of Hematology. - 2013. - Vol. 98, № 1. - P. 10-23. DOI: 10.1007/s12185-013-1382-0. Epub 2013 Jul 3. PMID: 23821332.

76. Laparoscopic splenectomy for patients with immune thrombocytopenia and very low platelet count: is platelet transfusion necessary? / X. Chen, B. Peng, Y. Cai [et all.] // Journal of Surgical Research. - 2011. - Vol. 170, № 2. - P. e225-e232. DOI: 10.1016/j.jss.2011.06.031.

77. Liebman, H. A. Secondary immune thrombocytopenic purpura / H. A. Liebman, R. Stasi // Current Opinion in Hematology. - 2007. - Vol. 14, № 5. - P.557-573. DOI: 10.1097/MOH. 0b013e3282ab9904.

78. Long-term follow-up analysis after rituximab salvage therapy in adult patients with immune thrombocytopenia / F. Zaja, S. Volpetti, M. Chiozzotto [et al.] // American Journal of Hematology. - 2012. - Vol. 87, № 9. - P. 886-889. DOI: 10.1002/ajh.23272.

79. Long-term outcome following splenectomy for chronic and persistent immune thrombocytopenia (ITP) in adults and children : Splenectomy in ITP / R. Ahmed, A. J. Devasia, A. Viswabandya [et al.] // Annals of Hematology. - 2016. - Vol. 95, № 9. - P. 1429-34. DOI: 10.1007/s00277-016-2738-3.

80. Long-term results of splenectomy in adult chronic immune thrombocytopenia / Y. Guan, S. Wang, F. Xue [et al.] // European Journal of Haematology. - 2017. - Vol. 98, № 3. - P. 235-241. DOI : 10.1111/ejh.12821.

81. Long-Term Safety and Efficacy of Sutimlimab in Patients with Chronic Immune Thrombocytopenia / C. M. Broome, A. Röth, D. J. Kuter [et al.] // Blood. - 2020.

- Vol. 136 (Supplement 1). - P. 14-15. DOI: 10.1182/blood-2020-139663.

82. Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy / D. J. Kuter, J. B. Bussel, A. Newland [et al.] // British Journal of Haematology. - 2013. - Vol. 161, № 3. - P. 411-423. DOI: 10.1111/bjh. 12260.

83. Mahévas, M. How we manage immune thrombocytopenia in the elderly / M. Mahévas, M. Michel, B. Godeau // British Journal of Haematology. - 2016 - - Vol. 173, № 6. - P. 844-856. DOI: 10.1111/bjh.14067.

84. Markham, A. Avatrombopag: A Review in Thrombocytopenia / A. Markham // Drugs. - 2021. - Vol. 81, № 16. - P. 1905-1913. DOI: 10.1007/s40265-021-01613-y.

85. Mauri, C. Immune regulatory function of B cells - / C. Mauri, A. Bosma // Annual Review of Immunology. - 2012. - Vol. 30. - P. 221-41. DOI: 10.1146/annurev-immunol-020711-074934.

86. Misdiagnosis of primary immune thrombocytopenia and frequency of bleeding: lessons from the McMaster ITP Registry / D. M. Arnold, I. Nazy, R. Clare [et al.] // Blood Adv. - 2017. - Vol.1, № 25. - P. 2414-2420. DOI: 10.1182/bloodadvances.2017010942.

87. Multicenter, prospective study to evaluate the efficacy of biweekly romiplostim administration in patients with immune thrombocytopenia / S. Park, S. S. Yoon, J. H. Lee [et al.] // International Journal of Hematology. - 2016. - Vol. 103, № 1.

- P. 44-52. DOI: 10.1007/s12185-015-1889-7.

88. Neunert, C. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia / C. Neunert, W. Lim, M. Crowther [et all.] // Blood. - 2011. - Vol 117, №16. - P. 4190-4207. doi: 10.1182/blood-2010-08-302984.

89. Newland, A. Sustained hemostatic platelet counts in adult patients with primary immune thrombocytopenia (ITP)following cessation of romiplostim - four European case studies / A. Newland, L. Cervinek, J Eggermann // Haematologica. - 2011.

- Vol. 96 (Suppl 2), № 98, abstract 237.

90. Newly diagnosed immune thrombocytopenia adults: Clinical epidemiology, exposure to treatments, and evolution. Results of the CARMEN multicenter prospective cohort / G. Moulis, J. Germain, T. Comont [et al.] // American Journal of Hematology. -2017. - Vol. 92, № 6. - P. 493-500. DOI: 10.1002/ajh.24702.

91. Novel Biomarkers for Diagnosis and Monitoring of Immune Thrombocytopenia / A. Allegra, N. Cicero, G Mirabile [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 5. - P. 4438. DOI: 10.3390/ijms24054438.

92. Nurden, A. T. New-generation drugs that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic purpura / A. T. Nurden, J. F. Viallard, P. Nurden // Lancet. - 2009. - Vol. 373, № 9674. - P. 1562-9. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60255-5.

93. Oral rilzabrutinib, a bruton tyrosine kinase inhibitor, showed clinically active and durable platelet responses and was well-tolerated in patients with heavily pretreated immune thrombocytopenia / D.J. Kuter, M. Efraim, J. Mayer [et al.] // Blood. - 2020. -Vol. 136(Supplement 1). - P. 13-14. DOI: 10.1182/blood-2020-134932.

94. Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia / W. Jurczak, K. Chojnowski, J. Mayer [et al.] // British Journal of Haematology. - 2018. - Vol. 183, № 3. - p. 479-490. DOI: 10.1111/bjh.15573.

95. Predictors of Remission in Adults with Immune Thrombocytopenia Treated with Romiplostim / A. Newland, J. B. Bussel, D. M. Arnold [et al.] // Blood. - 2018.-Vol.132(Suppl 1). - P.735-735. DOI:10.1182/blood-2018-99-109791.

96. Primary immune thrombocytopenia (ITP) treated with romiplostim in routine clinical practice: retrospective study from the United Kingdom ITP Registry / I. U. Doobaree, A. Newland, V. McDonald [et al.] // European Journal of Haematology. -2019. - Vol. 102, № 5. - P. 416-423. DOI: 10.1111/ejh.13221.

97. Provan, D. Recent advances in the mechanisms and treatment of immune thrombocytopenia / D. Provan, J. W Semple // EBioMedicine. - 2022. - Vol. 76. - P. 103820. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.103820.

98. Rate of Prolonged Response after Stopping Thrombopoietin-Receptor

Agonists Treatment in Primary Immune Thrombocytopenia (ITP): Results from a Nationwide Prospective Multicenter Interventional Study (STOPAGO) / M. Mahevas, S. Guillet, J.-F. Viallard [et al.] // Blood. - 2021. - Vol. 138 (Supplement 1). - P. 583. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2021 -152767.

99. Real-world evidence on clinical outcomes in immune thrombocytopenia treated with thrombopoietin receptor agonists / A. Forsythe, J. Schneider, T. Pham T [et al.] // Journal of comparative effectiveness research. - 2020. - Vol. 9, № 7. - P. 447-457. DOI: 10.2217/cer-2019-0177.

100. Real-world use of thrombopoietin receptor agonists for the management of immune thrombocytopenia in adult patients in the United Kingdom: Results from the TRAIT study / N. Cooper, M. Scully, C. Percy [et al.] // British Journal of Haematology. - 2024. - Vol. 204, № 6. - P. 2442-2452. DOI: 10.1111/bjh.19345.

101. Recruitment of T cells into bone marrow of ITP patients possibly due to elevated expression of VLA-4 and CX3CR1 / B. Olsson, B. Ridell, L. Carlsson L. [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112, № 4. - P. 1078-84. DOI: 10.1182/blood-2008-02-139402.

102. Reemergence of Splenectomy for ITP Second-line Treatment? / C. Chater, L. Terriou, A. Duhamel [et all.] // Annals of Surgery. - 2016. - Vol. 264, № 5. - P. 772777. DOI: 10.1097/SLA.0000000000001912.

103. Regulatory T cells (Tregs) and their therapeutic potential against autoimmune disorders - Advances and challenges / T. K. Goswami, M. Singh, M. Dhawan [et al.] // Human Vaccines & Immunotherapeutics. - 2022. - Vol. 18, № 1. - P. 2035117. DOI: 10.1080/21645515.2022.2035117.

104. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: final results from a phase 2 study / A. Newland, B. Godeau, V. Priego [et al.] // British Journal of Haematology. - 2016. - Vol. 172, № 2. - P. 262-273. DOI: 10.1111/bjh.13827.

105. Repeated short-term use of eltrombopag in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP) / J. B. Bussel, M. N. Saleh, S. Y. Vasey [et al.] // British Journal of Haematology. - 2013. - Vol. 160, № 4. - P. 538-546. DOI: 10.1111/bjh.12169.

106. Risk factors for bleeding, including platelet count threshold, in newly

diagnosed immune thrombocytopenia adults / M. L. Piel-Julian, M. Mahévas, J. Germain [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2018. - Vol. 16, № 9. - P. 1830-1842. DOI: 10.1111/jth. 14227. Epub 2018 Aug 12. PMID: 29978544.

107. Rituximab in immune thrombocytopenia: gender, age, and response as predictors of long-term response / M. Marangon, N. Vianelli, F. Palandri [et al.] // European Journal of Haematology. - 2017. - Vol. 98, № 4. - P. 371-377. DOI: 10.1111/ejh.12839.

108. Rituximab plus standard of care for treatment of primary immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis / S. Chugh, S. Darvish-Kazem, W. Lim [et al.] // Lancet Haematology. - 2015. - Vol. 2, № 2. - P. 75-81 . DOI: 10.1016/S2352-3026(15)00003-4.

109. Rodeghiero, F. A critical appraisal of the evidence for the role of splenectomy in adults and children with ITP / F. Rodeghiero // British Journal of Haematology. - 2018. - Vol. 181, № 2. - P. 183-195. DOI: 10.1111/bjh.15090.

110. Rodeghiero, F. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group / F. Rodeghiero, R. Stasi, T. Gernsheimer [et all.] // Blood. -2009. - Vol. 113. - P. 2386-2393. DOI: 10.1182/blood-2008-07-162503.

111. Romiplostim Treatment in Adults with Immune Thrombocytopenia of Varying Duration and Severity / A. Janssens, M. Tarantino, R. J. Bird [et al.] // Acta Haematologica. - 2015. - Vol. 134, № 4. - P. 215-28. DOI: 10.1159/000381657.

112. Safety and efficacy of a 10% intravenous immunoglobulin preparation in patients with immune thrombocytopenic purpura: results of two international, multicenter studies / L. Kovaleva, S. Apte, S. Damodar [et al.] // Immunotherapy. - 2016. - Vol. 8, № 12. - P. 1371-1381. DOI: 10.2217/imt-2016-0088.

113. Safety and efficacy of long-term treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: final results of the EXTEND study / R. S. M. Wong, M. N. Saleh, A. Khelif [et al.] // Blood. - 2017. - Vol. 130, № 23. - P. 2527-2536. DOI: 10.1182/blood-2017-04-748707.

114. Safety and efficacy of romiplostim in splenectomized and

nonsplenectomized patients with primary immune thrombocytopenia / D. B. Cines, J. Wasser, F. Rodeghiero [et al.] // Haematologica. - 2017. - Vol. 102, № 8. - P. 13421351. DOI: 10.3324/haematol.2016.161968.

115. Safety and efficacy of splenectomy in over 65-yrs-old patients with immune thrombocytopenia / J. R. Gonzalez-Porras, F. Escalante, E. Pardal [et al.] // European Journal of Haematology. - 2013. - Vol. 91, № 3. - P. 236-241. DOI: 10.1111/ejh.12146.

116. Severe bleeding events in adults and children with primary immune thrombocytopenia: a systematic review / C. Neunert, N. Noroozi, G. Norman G [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2015. - Vol. 13, № 3. - P. 457-64. DOI: 10.1111/jth. 12813.

117. Severe Refractory Immune Thrombocytopenia Successfully Treated with High-Dose Pulse Cyclophosphamide and Eltrombopag / F. Anwer, S. Yun, A. Nair [et al.] // Case Reports in Hematology. - 2015. - Vol. 2015:583451. DOI: 10.1155/2015/583451.

118. Splenectomy and the incidence of venous thromboembolism and sepsis in patients with immune thrombocytopenia / S. Boyle, R. H. White, A. Brunson, T. Wun // Blood. - 2013. - Vol. 121, № 23. - P. 4782-90. DOI: 10.1182/blood-2012-12-467068.

119. Splenectomy as a curative treatment for immune thrombocytopenia: a retrospective analysis of233 patients with a minimum follow up of 10 years / N. Vianelli, F. Palandri, N. Polverelli [et al.] // Haematologica. - 2013. - Vol. 98, № 6. - P. 875-80. DOI: 10.3324/haematol.2012.075648.

120. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications / K. Kojouri, S. K. Vesely, D. R. Terrell , J. N. George // Blood. - 2004. - Vol. 104, № 9. - P. 2623-34. DOI: 10.1182/blood-2004-03-1168.

121. Stasi, R. How to approach thrombocytopenia / R. Stasi // Hematology-American Society of Hematology Education Program. - 2012. - P. 191-197. DOI: 10.1182/asheducation-2012.1.191.

122. Successful discontinuation of eltrombopag after complete remission in patients with primary immune thrombocytopenia / T. J. Gonzalez-Lopez, C. Pascual, M.

T. Álvarez-Román [et al.] // American Journal of Hematology. - 2015. - Vol. 90, № 3. -E 40-43. DOI: 10.1002/ajh.23900.

123. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP / R. McMillan, L. Wang, A. Tomer [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 103, № 4. - P. 1364-9. DOI: 10.1182/blood-2003-08-2672.

124. Sustained hemostatic platelet counts in adults with immune thrombocytopenia (ITP) following cessation of treatment with the TPO receptor agonist romiplostim: report of 9 cases / J. B. Bussel, F. Rodeghiero, R. M. Lyons [et al.] // Blood.

- 2011. - Vol. 118, № 21. - P. 3281-3281. DOI: 10.1182/blood.V118.21.3281.3281.

125. Sustained remissions of immune thrombocytopenia associated with the use of thrombopoietin receptor agonists / B. Ghadaki, I. Nazi, J. G. Kelton, D. M. Arnold // Transfusion. - 2013. - Vol. 53, № 11. - P. 2807-2812. DOI: 10.1111/trf.12139.

126. Sustained response after discontinuation of short-and medium-term treatment with eltrombopag in patients with immune thrombocytopenia / T. J. González-López, B. Sánchez-González, C. Pascual [et al.] // Platelets. - 2015. - Vol. 26, № 1. - P. 83-86. DOI: 10.3109/09537104.2013.870987.

127. Sustained response after short-medium-term treatment with eltrombopag in patients with ITP / T. J. Gonzalez-Lopez, J. R. Gonzalez-Porras, M. Arefi [et al.] // Blood.

- 2013. - Vol. 122, № 21. - P. 2323-2323. DOI: 10.1182/blood.V122.21.2323.2323.

128. Sustained Responses following Treatment with Romiplostim in Immune Thrombocytopenia: A Single-Centre Experience / D. Provan, L Taylor, R. Nandigham [et al.] // Journal of Hematology & Thromboembolic Diseases. - 2014. - Vol. 2, № 4. -P. 147-9. DOI: 10.4172/2329-8790.1000147.

129. T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / B. Olsson, P. O. Andersson, M. Jernâs M. [et al.] // Nature Medicine. - 2003.- Vol. 9, № 9. - P. 1123-4. DOI: 10.1038/nm921.

130. Terrell, D. R. The incidence of immune thrombocytopenic purpura in children and adults: a critical review of published reports / D. R Terrell, L. A. Beebe, S. K. Vesely, B. R. Neas, J. B. Segal, J. N. George // American Journal of Hematology. -2010. - Vol. 85, №3. - P. 174-180. DOI: 10.1002/ajh.21616.

131. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts / Y. C. Cohen, B. Djulbegovic, O. Shamai-Lubovitz, B. Mozes // Archives of internal medicine. - 2000. - Vol. 160, № 11. -P. 1630-1638. DOI: 10.1001/archinte.160.11.1630.

132. The Effect of Danazol in Primary Immune Thrombocytopenia: An Analysis of a Large Cohort From a Single Center in China / W. Liu, X. Gu, R. Fu [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2016 - Vol. 22, № 8. - P. 727-733. DOI: 10.1177/1076029615622002.

133. The role of CD8+ T-cell clones in immune thrombocytopenia / A. Malik, A. A. Sayed, P. Han [et al.] // Blood. - 2023. - Vol. 141, № 20. - P. 2417-2429. DOI: 10.1182/blood.2022018380.

134. The sensitivity and specificity of platelet autoantibody testing in immune thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis of a diagnostic test / J. R. Vrbensky, J. E. Moore, D. M. Arnold [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2019. - Vol. 17, № 5. - P. 787-794. DOI: 10.1111/jth.14419.

135. The temporary use of thrombopoietin-receptor agonists may induce a prolonged remission in adult chronic immune thrombocytopenia. Results of a French observational study / M. Mahévas, O. Fain, M. Ebbo [et al.] // British Journal of Haematology. - 2014. - Vol. 165, № 6. - P. 865-869 . DOI: 10.1111/bjh.12888.

136. Thrombopoietin receptor agonist switch in adult primary immune thrombocytopenia patients: A retrospective collaborative survey involving 4 Spanish centres / S. Lakhwani, M. Perera, F. Fernández-Fuertes [et al.] // European Journal of Haematology. - 2017. - Vol. 99, № 4. - P. 372-377. DOI: 10.1111/ejh.12932.

137. Thrombopoietin receptor agonists in refractory immune thrombocytopenia: differential responses to eltrombopag and romiplostim: a case report and possible explanations / T. Aoki, Y. Harada, E. Matsubara [et al.] // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. - 2012. - Vol. 37, № 6. - P. 729-732. DOI: 10.1111/j.1365-2710.2012.01353.x.

138. Thrombotic risk in patients with immune thrombocytopenia and its association with antiphospholipid antibodies / K. J. Kim, I. W. Baek, C. H. Yoon [et al.]

// British Journal of Haematology. - 2013. - Vol. 161, № 5. - P. 706-714. DOI: 10.1111/bjh. 12318.

139. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP) switched to eltrombopag or romiplostim / D. J. Kuter, C. Macahilig, K. M. Grotzinger [et al.] // International Journal of Hematology. - 2015. - Vol. 101, № 3. - P. 255-263. DOI: 10.1007/s12185-014-1731-7.

140. Treatment practices in adults with chronic immune thrombocytopenia - a European perspective / F. Rodeghiero, J. Besalduch, M. Michel [et al.] // European Journal of Haematology. - 2010. - Vol. 84, № 2. - P. 160-168. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2009.01361.

141. Trotter, P. Immune thrombocytopenia: improving quality of life and patient outcomes / P. Trotter, Q. A. Hill // Patient Relat Outcome Meas. - 2018. - №9. - P. 369384. DOI: 10.2147/PROM.S140932.

142. Ultrastructural alterations of megakaryocytes in thrombocytopenia: A review of 43 cases / B. Eyden, Y. X. Ru, S. X Dong [et al.] // Blood Science. - 2021. -Vol. 3, № 4. - P. 107-112. DOI: 10.1097/BS9.0000000000000093.

143. Ultrastructural study shows morphologic features of apoptosis and para-apoptosis in megakaryocytes from patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / E. J. Houwerzijl, N. R Blom, J. J. van der Want [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 103, № 2. - P. 500-6. DOI: 10.1182/blood-2003-01 -0275.

144. Update on romiplostim and eltrombopag indirect comparison / K. Cooper, J. Matcham, K. Helme, R. Akehurst // International Journal of Technology Assessment in Health Care. - 2014. - Vol. 30, № 1. - P. 129-130. DOI: 10.1017/S0266462313000767.

145. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia / D. Provan, D. M. Arnold, J. B. Bussel [et al.] // Blood Advances. - 2019. - Vol. 3, № 22. - P. 3780-3817. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000812.

146. Use of eltrombopag after romiplostim in primary immune thrombocytopenia / J. R. González-Porras, M. E. Mingot-Castellano, M. M. Andrade [et al.] // British Journal of Haematology. - 2015. - Vol. 169, № 1. - P. 111-116. DOI: 10.1111/bjh.13266.

147. Zufferey, A. Pathogenesis and Therapeutic Mechanisms in Immune Thrombocytopenia (ITP) / A. Zufferey, R. Kapur, J. Semple / Journal of Clinical Medicine. - 2017. - Vol. 6, № 2. - P.16. DOI: 10.3390/jcm6020016.