Течение болезни Вильсона у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Багаева, Мадлена Энверовна

• Багаева, Мадлена Энверовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Багаева, Мадлена Энверовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА У ДЕТЕЙ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ обзор литературы)

Глава II. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава III. КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И СИМПТОМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

ПРИ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА У ДЕТЕЙ

3.1. Болезнь Вильсона в этиологической структуре хронических болезней печени у детей (по данным гепатологического отделения НЦЗД РАМН за 1998-2002 гг.)

3.2. Клинико-лабораторные показатели поражения печени

3.3. Морфологические признаки поражения печени

3.4. Результаты ультразвукового исследования органов брюшной полости

3.5. Формирование цирроза печени при болезни Вильсона у детей

3.6. Результаты молекулярно-генетического исследования детей с болезнью Вильсона и их родственников

3.7. Критерии дифференциального диагноза болезни Вильсона, АИГ и криптогенного ХГ в детском возрасте

Глава IV. ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА У ДЕТЕЙ

Глава V. ТЕРАПИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА У ДЕТЕЙ

Глава VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ 97 ВЫВОДЫ из ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 115 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ В ТЕКСТЕ СОКРАЩЕНИЙ

АИГ - аутоиммунный гепатит

AJIT - аланиновая аминотрансфераза

ACT - аспарагиновая аминотрансфераза

АТР7В - ген болезни Вильсона

БВ - болезнь Вильсона

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

РНК - рибонуклеиновая кислота

ИФА - иммуноферментный анализ

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ОТП - ортотопическая трансплантация печени

ПЦР - полимеразная цепная реакция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХГ - хронический гепатит

ЦП - цирроз печени

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ANA - антинуклеарные антитела

SMA - антитела к гладкой мускулатуре

Ig G - иммуноглобулин класса Ig G

Ig М - иммуноглобулин класса Ig М

Ig А - иммуноглобулин класса Ig А

SSCP - анализ конформационного полиморфизма одноцепочной ДНК (от англ. "single strand conformation polimorphism»)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Течение болезни Вильсона у детей»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Актуальной проблемой современной гепатологии остается определение диагностических критериев и изучение клинического течения болезни Вильсона у детей. Клинико-лабораторная симптоматика болезни Вильсона у детей описана в ряде зарубежных работ (26, 40, 55, 102, 132). В отечественной литературе имеются лишь отдельные публикации на эту тему (5, 10, 14, 15).

Совершенствование методов диагностики вирусных гепатитов дало возможность провести четкую границу между вирусными и метаболическими заболеваниями печени. Однако до настоящего времени окончательно не определены критерии дифференциального диагноза между болезнью Вильсона и аутоиммунным гепатитом у детей. Прогрессирующее течение процесса с нередким исходом в цирроз печени и инвалидизацией больных требуют ранней диагностики и целенаправленной терапии болезни Вильсона в детском возрасте (Schilsky M.L. et al., 1996).

Своевременное назначение патогенетической терапии при болезни Вильсона, как правило, сопровождается регрессом клинической симптоматики, существенным улучшением состояния больных и предотвращением формирования цирроза печени. В связи с этим важнейшей медицинской и социальной проблемой является раннее выявление и адекватная терапия этого заболевания (Tanner M.S., 2000, Brewer G.J. et al., 2001).

Современный этап изучения проблемы болезни Вильсона в нашей стране характеризуется наличием многих нерешенных вопросов. Так, окончательно не установлен удельный вес болезни Вильсона в этиологической структуре хронических болезней печени у детей в Российской Федерации. До настоящего времени в России недостаточно широко внедрены в клиническую практику методы лабораторной диагностики этой болезни, плохо разработаны принципы выявления заболевания на доклинической стадии у родственников пациентов, не проводится молекулярно-генетическое обследования населения на предмет выявления генетических мутаций, обусловливающих развитие болезни Вильсона. Остается не исследованным вопрос о частоте и темпах формирования цирроза печени при болезни Вильсона у детей.

Цель исследования.

Разработать критерии диагностики и изучить течение болезни Вильсона в детском возрасте.

Задачи исследования.

1. Определить удельный вес болезни Вильсона в структуре хронических болезней печени у детей (по данным гепатологического отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН).

2. Изучить клинические и лабораторные признаки поражения печени при болезни Вильсона в детском возрасте.

3. Оценить характер и выраженность морфологических изменений в ткани печени при болезни Вильсона у детей.

4. Определить вероятность и темпы формирования цирроза печени при болезни Вильсона у детей.

5. Выявить клинические и электроэнцефалографические признаки поражения центральной нервной системы при болезни Вильсона у детей.

6. Определить частоту и характер мутаций гена болезни Вильсона (АТР7В) у больных детей и их родственников.

7. Оценить эффективность и безопасность лекарственной терапии при болезни Вильсона в детском возрасте.

Научная новизна

• Выявлено, что удельный вес болезни Вильсона составляет 8,9±4,3% в структуре хронических заболеваний печени у детей (по данным гепатологического отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН).

• Показано, что болезнь Вильсона в детском возрасте протекает латентно и у 47,5% больных диагностируется на стадии сформированного цирроза печени.

• Установлено, что при болезни Вильсона фиброз и цирроз печени часто формируются на фоне минимальной или низкой морфологической активности процесса в ткани печени.

• Определено, что у 56,6% детей с болезнью Вильсона и 21,4% сибсов при проведении молекулярно-генетического исследования в 14-м экзоне гена АТР7В выявляется мажорная мутация Hisl069Gln в гетерозиготном состоянии.

Практическая значимость

• Установлено, что в структуре хронических заболеваний печени у детей, госпитализированных в гепатологическое отделение НИИ педиатрии НЦЗД РАМН за период 1998 - 2002 гг., средний удельный вес болезни Вильсона составил 8,9 ± 4,3%.

• Установлено, что важными дифференциально-диагностическими критериями болезни Вильсона в детском возрасте являются снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови (95,0%), повышение суточной экскреции меди с мочой (100%) и наличие кольца Кайзера-Флейшера на роговице глаза (37,5% больных).

• Установлено, что болезнь Вильсона в латентной форме выявляется у 57,1% обследованных сибсов больных детей, что подтверждает необходимость проведения соответствующего лабораторного и молекулярно-генетического обследования в семьях пациентов.

• Подтверждено, что ранняя диагностика болезни Вильсона позволяет своевременно начать эффективную патогенетическую терапию и/или определить показания к трансплантации печени у детей с циррозом печени в исходе болезни Вильсона.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Багаева, Мадлена Энверовна

ВЫВОДЫ

1. В этиологической структуре хронических болезней печени у детей, госпитализированных в гепатологическое отделение НИИ педиатрии НЦЗД РАМН за период 1998-2002 гг., удельный вес болезни Вильсона возрос с 4,7% в 1998 г. до 14,5% в 2002 г; средний удельный вес болезни Вильсона составляет 8,9 ± 4,3%.

2. Болезнь Вильсона у детей протекает, как правило, латентно с появлением первых клинических симптомов в возрасте 5-14 лет, не имеет половых различий, характеризуется наличием признаков поражения печени у всех и неврологических симптомов - у 25% пациентов.

3. Болезнь Вильсона сопровождается формированием цирроза печени у 47,5% детей. Частота выявления цирроза печени увеличивается с возрастом и составляет 15,0% у больных в возрасте от 7 до 10 лет и 80,0% - у больных от 10 до 17 лет.

4. Морфологические изменения в ткани печени у детей с болезнью Вильсона характеризуются преобладанием минимальной и низкой воспалительной активности с высоким уровнем формирования фиброза и цирроза печени.

5. При болезни Вильсона у детей неврологическая симптоматика проявляется в виде изменений в когнитивной сфере, нарушения функции черепно-мозговых нервов, экстрапирамидного синдрома, нарушения функционального состояния коры и подкорковых структур мозга при электроэнцефалографии.

6. Молекулярно-генетическое исследования у 56,6% пациентов, 21,4% сибсов и 15,3% родителей детей с болезнью Вильсона выявляет гетерозиготное носительство мутации Hisl069Gln в 14 экзоне гена АТР7В, ответственного за развитие болезни Вильсона.

7. При болезни Вильсона у детей патогенетическая терапия Д-пеницилламином и оксидом цинка оказывает выраженный терапевтический эффект уже через 3-6 месяцев и не сопровождается серьезными побочными явлениями. У детей с декомпенсированным циррозом печени в исходе болезни Вильсона показано проведение ортотопической трансплантации печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для проведения дифференциального диагноза между болезнью Вильсона и хроническими болезнями печени в детском возрасте необходимо комплексное обследование пациентов с определением уровня церулоплазмина в сыворотке крови, суточной экскреции меди с мочой и в пробе с Д- пеницилламином, выявления кольца Кайзера-Флейшера на роговице глаза.

2. Наличие кольца Кайзера-Флейшера у детей с болезнью Вильсона свидетельствует о высокой вероятности формирования цирроза печени и является одним из косвенных признаков смешанной формы заболевания.

3. С целью выявления латентно текущего заболевания у сибсов детей с болезнью Вильсона целесообразно клинико-лабораторное и молекулярно-генетическое обследование в семьях пациентов.

4. После установления диагноза болезни Вильсона необходимо незамедлительное назначение терапии Д- пеницилламином или оксидом цинка, а у больных с декомпенсированным циррозом печени в исходе болезни Вильсона - обследование по программе трансплантации печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Багаева, Мадлена Энверовна, 2004 год

1. Баранов А.А., Готье С.В., Каганов Б.С. и др. Трансплантация печени у детей: состояние проблемы. //Российский педиатрический журнал. 2003. -№1. - С. 39-44.

2. Готье С.В. Ерамишанцева А.К., Цирульникова О.М. и др. Ортотопическая трансплантация печени при болезни Вильсона-Коновалова. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 1995. - № 2. прил. 5. - С. 89-92.

3. Готье С.В. Родственная трансплантация печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 6. - С. 28-36.

4. Готовцева Е.В. К вопросам генетики, клиники и лечения гепатоцеребральной дистрофии. // Сосудистые, инфекционные и наследственные заболевания нервной системы. Новосибирск - 1974. - С. 122-126.

5. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. // Руководство для врачей М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести». - 2002. - С. 416.

6. Игнатова Т.М., Ильина Н.А., Потапова А.В. Висцеральные проявления болезни Вильсона-Коновалова: анализ 22 наблюдений. // Клиническая медицина. 1995. - (73). - № 6. С. 23-26.

7. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование в неврологии. М., Медицинское информационное агентство. 2002. - С. 591.

8. Коновалов Н.В. Гепатолентикулярная дегенерация (псевдосклероз, болезнь Вильсона). Печени и мозг. М.: Медгиз. - 1948.

9. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. М.: Медицина. - 1960.

10. Карабанов А.В., Овчинников И.В., Иллариошкин С.Н. Анализ мутаций в гене АТР7В и опыт прямой ДНК- диагностики при гепатолентикулярной дегенерации. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова -2001,-№4.-С. 44-47.

11. Майер К. П. Гепатит и последствия гепатита. М. Гэотар Медицина. Пер. с немецкого. 1999. - С. 252-261.

12. Малышев Ю.И. Гепатоцеребральная дистрофия у детей. // Педиатрия. -1975.-№ 12.-С. 30-33.

13. Надирова К.Г., Аринова А.А. Болезнь Вильсона. Современные аспекты. Анализ клинического опыта. 2001. - С. 128.

14. Надинская М.Ю. Болезнь Вильсона. // Болезни органов пищеварения. Т. 3 (2) 2001.

15. Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей. Под ред. Вельтищева Ю.Е., Темина П.А. М. - 1998. - С. 486.

16. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей 3-е изд., М.: Медицина. - 1998.

17. Татьянко Н.В., Угрюмов Б.Л., Вовк А.Д. и др. О дифференциальной диагностике хронического активного гепатита и болезни Вильсона-Коновалова. // Врачебное дело. 1990. - №2. - С. 115-117.

18. Шадрина М.И., Сломинский П.А., Карабанов А.В. и др. Простой и быстрый метод определения мутации гена Hisl069Gln при болезни Вильсона-Коновалова. // Медицинская генетика 2002. - № 12 (38) - С. 1724.

19. Шадрина М.И., Сломинский П.А., Давыдова А.О. и др. Новая миссенс мутация Trp712 Cys в гене АТР7В при болезни Вильсона-Коновалова у больного из России. //Медицинская генетика 2002. - №1 (2). - С. 45-48.

20. Шерлок III., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М., Гэотар Медицина, 1999.

21. Шток В.Н., Иванова-Смоленская И.А., Левина О.С. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению — М.: МЕД пресс-информ. 2002. - С. 608.

22. Askari F.K., Greenson J., Dick R.D. et al. Treatment of Wilson's disease with zinc. XVIII. Initial treatment of the hepatic decompensation presentation with trientine and zinc. // J. Lab. Clin. Med. 2003. -Vol 142 (6) - P. 385-90.

23. Baker A., Gormally S., Saxena R. et al. Copper-associated liver disease in childhood. // J. Hepatol. 1995. - Vol 23 (5). - P. 538-43.

24. Bendre S.V., Bavdekar A.R., Bhave S.A. et al. Fulminant hepatic failure: etiology, viral markers and outcome. // Indian Pediatr. 1999. - Vol 36 (11). - P. 1107-12.

25. Brewer G.J., Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson's disease. // Medicine. 1999 - Vol 71. - № 3. - P. 139-164.

26. Brewer G.J. Recognition, diagnosis and management of Wilson's disease. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000. -Vol 223 (1). - P. 39-46.

27. Brewer G.L. Penicillamine should not be used as initial therapy in Wilson's disease. // Mov. Dis. 1999. - Vol. 14. - P. 551-554.

28. Brewer G.J., Jonson V.D., Dick R.D. et al. Treatment of Wilson's disease with zinc. XVII: treatment during pregnancy. // Hepatology. 2000. - Vol 31 (2). - P. 364-370.

29. Brewer G.J., Dick R.D., Johnson V.D. et al. Treatment of Wilson's disease with zinc XVI: treatment during the pediatric years. // J. Lab. Clin. Med. 2001. - Vol 137(3).-P. 191-8.

30. Brewer G.J. Zinc acetate for the treatment of Wilson's disease. // Expert. Opin. Pharmacother. 2001. - Vol 2 (9). - P. 1473-7.

31. Brewer G.J., Merajver S.D. Cancer therapy with tetrathiomolybdate: antiangiogenesis by lowering body copper—a review. // Integr. Cancer. Ther. -2002. -Vol 1 (4). P. 327-37.

32. Bull P.C., Thomas G.R., Rommens J.M. et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkens gene. // Nat. Genet. 1993. - Vol 5. - P. 327-337.

33. Butler P., Mclntyre N., Mistry P.K. Molecular diagnosis of Wilson disease. // Mol. Genet. Metab. 2001. - Vol 72 (3). - P. 223-30.

34. Cacic M., Percl M., Jadresin O. et al. The role of zinc in the initial treatment of Wilson's disease in children. // Lijec. Vjesn. 2000. - Vol 122 (3-4). - P. 77-81.

35. Cancado E.L, Rocha Mde S, Barbosa E.R. et al. Abdominal ultrasonography in hepatolenticular degeneration. // Arq. Neuropsiquiatr. 1987. - Vol 45 (2). - P. 131-6.

36. Chande С., Thakar Y.S., Pande S. et al. Immunochemical studies in Wilson's disease. // Indian J. Pathol. Microbiol. 2001. - Vol 44 (3). - P. 301-4.

37. Chakravarty A., Mukherjee A., Sen A. Familial pediatric rapidly progressive extrapyramidal syndrome: is it Hallervorden-Spatz disease. // Pediatr. Neurol. -2003.-Vol 29 (2).-P. 170-2.

38. Chitkara D.K., Pleskow R.G., Grand R.J. Wilson disease. // Clinical manifestations and management the liver. 2000. - P. 1171-1184.

39. Choudhury S., Zhang R., Frenkel K. et al. Evidence of alterations in base excision repair of oxidative DNA damage during spontaneous hepatocarcinogenesis in Long Evans Cinnamon rats. // Cancer Res. 2003. Vol 63 (22). - P. 7704-7.

40. Corbally M.T., Rela M., Heaton N.D. et al. Orthotopic liver transplantation for acute hepatic failure in children. // Transpl. Int. 1994. - Vol 7 (suppl 1). - P. 104-7.

41. Danks D.M. Copper and liver disease. // Eur. J. Pediatr. 1991. - Vol 150 (3). -P. 142-8.

42. DeVictor D., Desplanques L., Debray D. et al. Emergency liver transplantation for fulminant liver failure in infants and children. // Hepatology. 1992. - Vol 16. -P. 1156-62.

43. Dorney and others: Wilson's disease: in childhood: a plea for increased awareness. //Med. J. Aust. 1986. - Vol 145. - P. 538-541.

44. Epstein O. Liver copper in health and disease. // Postgrad Med. 1983. - Vol 59 (suppl 4). - P. 88-94.

45. El-Youssef M. Wilson disease. // Mayo Clin. Proc. 2003. - Vol 78 (9). - P. 1126-36.

46. Feist D. Liver cirrosis: etiology, diagnosis and coservative therapy. // Wien Klin. Wochensch.- 1986.-Vol 98 (16).-P. 546-51.

47. Ferenci P. Wilson disease. Indian J. Gastroenterol. 2001 - Vol 20 (suppl 1). -P. 71-8.

48. Ferenci P., Caca K., Loudianos G. et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. // Liver Int. 2003. - Vol 23 (3). - P. 139-42.

49. Fukuda C., Tomita Y., Maegaki Y. et al. Frontal N30 of median nerve SSEPs for evaluation of movement disorders with destructive basal ganglia deficits. // Neuropediatrics. 2003. - Vol 34 (4). - P. 205-10.

50. Geissler I., Heinemann K., Rohm S. et al. Liver transplantation for hepatic and neurological Wilson's disease. // Transplant. Proc. 2003. - Vol 35 (4). - P. 1445-6.

51. Gerbasi V., Lutsenko S., Lewis E.J. A mutation in the ATP7B copper transporter causes reduced dopamine beta-hydroxylase and norepinephrine in mouse adrenal. // Neurochem Res. 2003. - Vol 28 (6). - P. 867-73.

52. Gollan J.L., Zucker S.D. Wilson' disease: diagnosis, clinical, course and therapy. Acute and chronic liver diseases: molecular biology and clinics, Falk Symposium 87. 1995. - P. 178-191.

53. Gollan J.L., Gollan T.J. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. // J. Hepatology. 1998. - Vol 28 (1). - P. 28-36.

54. Goswami R.P., Banerjee D., Shah D. Cholelithiasis in a child—an unusual presentation of Wilson's disease. // J. Assoc. Physicians India. 2001. - Vol 49. -P. 1118-9.

55. Gow P.J., Smallwood R.A., Angus P.W. et al. Diagnosis of Wilson's disease: an experience over three decades. // Gut. 2000. - Vol 46 (3). - P. 415-9.

56. Gregorio G.V., Mieli-Vergani G., Mowat A.P. Urinary copper excretion after penicillamine in the diagnosis of Wilson's disease in children. // J. Hepatol. -1993.-Vol 19(3).-P. 489.

57. Hahn S.H., Lee S.Y., Jang YJ. et al. Pilot study of mass screening for Wilson's disease in Korea. // Mol. Genet. Metab. 2002. - Vol 76 (2). - P 133-6.

58. Hinson V.K., Goetz C.G. Torsion dystonia in children. // Curr. Treat. Options. Neurol. 2003. - Vol 5 (4). - P. 291-297.

59. Horn N., Turner Z. Molecular genetics of intracellular copper transport // The Journal of Trace Elements in Experimental Medicine. 1999. - № 12. - P. 297313.

60. Hsu Y.S., Chang Y.C., Lee W.T. et al. The diagnostic value of sensory evoked potentials in pediatric Wilson disease. // Pediatr Neurol. 2003. - Vol 29 (1). - P. 42-5.

61. Hui J., Fung E.L., Tang N.L. et al. Wilson's disease in a 5-year-old child. // J. Paediatr. Child. Health. 2002. -Vol 38 (4). - P. 412-3.

62. Isai H., Sheil A.G., McCaughan G.W. et al. Fulminant hepatic failure and liver transplantation. // Transplant. Proc. 1992. - Vol 24 (4). - P. 1475-6.

63. Ivanova-Smolenskaya I.A., Ovchinnicov I.V., Karabanov A.V. et al. The Hisl069Gln mutation in the ATP7B gene in Russian patients with Wilson disease (letter). // J. Med. Genet. 1999. - Vol. 36. - P. 174.

64. Jha S.K., Behari M., Ahuja G.K. Wilson's disease: clinical and radiological features. // J. Assoc. Physicians India. 1998. - Vol 46 (7). - P. 602-5.

65. Kayler L.K., Merion R.M., Lee S. et al. Long-term survival after liver transplantation in children with metabolic disorders. // Pediatr Transplant. -2002. Vol 6 (4). - P. 295-300.

66. Komatsu H., Fujisawa Т., Inui A. et al. Hepatic copper concentration in children undergoing living related liver transplantation due to Wilsonian fulminant hepatic failure. // Clin. Transplant. 2002. - Vol - 16 (3). - P. 227-32.

67. Koppelman S., Bender S.W., Feist D. et al. Friiherkennung des morbus Wilson. // Monatsschr. Kinderheilkd. 1999. - P. 465-468.

68. Knodell R.G., Ishak K.Q., Black W. I. et al. Formulation and application of a numeral scoringsystem for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. // Hepatology. 1981. - Vol 1. - P. 431-435.

69. Klevay B. Using zinc to remove copper from pediatrics patients with Wilson' disease. // J. Lab. Clin. Med. 2001. - Vol 138 (3). - P. 214.

70. Loudianos G., Dessi V., Angius A. et al. Wilson disease mutations associated with uncommon haplotypes in Mediterranean patients. // Human Genetics. -1996.-№6.-P. 640-642.

71. Loudianos G., Dessi V., Lovicu M. et al. Mutation analysis in patients of Mediterranean descent with Wilson disease: identification of 19 novel mutations. // J. Med. Genet. 1999. - № 36. - P. 833-836.

72. Loudianos G., Gitlin J.D. Wilson's disease. // Semin. Liver Dis. 2000. - Vol 20 (3).-P. 353-64.

73. Lutsenko S., Tsivkovskii R., Walker J.M. Functional properties of the human copper-transporting ATPase ATP7B (the Wilson's disease protein) and regulation by metallochaperone Atoxl. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. - Vol 986.-P. 204-11.

74. Matarazzo E.B. Psychiatric features and disturbance of circadian rhythm of temperature, pulse, and blood pressure in Wilson's disease. // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2002. - Vol 14 (3). - P. 335-9.

75. Marecek Z. Acute liver failure due to Wilson's disease. // Med Sci Monit.2001. -Vol 7(suppl 1).-P. 68-71.

76. Macedo G., Maia J.C., Gomes A. et al. Wilson's disease: challenging diagnosis, management, and liver transplantation timing. // Transplant. Proc. 2000. - Vol 32 (8).-P. 2668.

77. Medici V., Santon A., Sturniolo G.C. et al. Metallothionein and antioxidant enzymes in Long-Evans Cinnamon rats treated with zinc. // Arch. Toxicol.2002. Vol 76 (9). - P. 509-16.

78. Mehrotra P., Yachha S.K. Need for liver transplantation in Indian children. // Indian Pediatr. 1999. - Vol 36 (4). - P. 356-61

79. Milovanovic D.D. Tomasevic R. Bogdanovic G. Treatment of chronic Wilson's disease in 2 patients using plasmoferesis: clinico-biochemical observations. // Srp. Arh. Celok Lek. 1998. - Vol 126 (9-10) - P. 327-34.

80. Mortele K.J., Ros P.R. Imaging of diffuse liver disease. // Semin. Liver Dis. -2001. Vol 21 (2).-P. 195-212.

81. Mowat A.P. Liver disorders in children: the indications for liver replacement in parenchymal and metabolic diseases. // Transplant. Proc. 1987. Vol 19. - P. 3236-41.

82. Murray K.F., Lam D., Kowdley K.V. Current and future therapy in haemochromatosis and Wilson's disease. // Exper. Opin. Pharmacother. 2003. -Vol 4(12).-P. 2239-51.

83. Muller Т., Muller W., Pearson P. et al. Non-Indian childhood cirrhosis. // Eur. J. Med. Res. 1999. - Vol 28; 4 (7). - P. 293-7.

84. Nuttall K.L., Palaty J., Lockitch G. Reference limits for copper and iron in liver biopsies. // Ann. Clin. Lab. Sci. 2003. - Vol 33 (4). - P. 443-50.

85. Ogra Y., Chikusa H., Suzuki K.T. Metabolic fate of the insoluble copper/tetrathiomolibdate complex formed in the liver of LEG rats with excess tetrathiomolibdate. //J. Inorg. Biochem. 2000. - Vol 78 (2).

86. Owada M., Suzuki K., Fukushi M., et al. Mass screening for Wilson's disease by measuring urinary holoceruloplasmin. // J. Pediatr. 2002. - Vol 140 (5). - P. 614-6.

87. Palsson R., Jonasson J.G., Kristjansson M. et al. Genotype-phenotype interactions in Wilson's disease: insight from an Icelandic mutation. // Europen J. of Gastroenterology & Hepatology. 2001. - Vol 13. - № 4. - P. 433-436.

88. Pandit A., Bavdekar A., Bhave S. Wilson's disease. // Indian J. Pediatr. 2002. -Vol 69 (9).-P. 785-91.

89. Pankit A.N., Bhave S.A. Copper metabolic defects and liver disease: Environmental aspects. II J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol 17 (suppl 3). -P. 403-407.

90. Paul A.C., Varkki S., Yohannan N.B. et al. Neurologic deterioration in a child with Wilson's disease on penicillamine therapy. // Indian J. Gastroenterol. -2003.-Vol 22 (3).-P. 104-5.

91. Pellecchia M.T., Criscuolo C., Longo K. et al. Clinical presentation and treatment of Wilson's disease: a single-centre experience. // Eur. Neurol. 2003. -Vol 50(1).-P. 48-52.

92. Pilloni L., Lecca S., Van Eyken P. et al. Value of histochemical stains for copper in the diagnosis of Wilson's disease. //Histopathology. 1998. - Vol 33 (1). - P. 28-33.

93. Petrukhin К., Fischer S.G., Pirastu M. et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. // Nat. Genet. 1993.-№5.-P. 338-343.

94. Richard V.S., Harris V.K., Shankar V. et al. Clinical manifestations and survival pattern of Wilson's disease. //Natl. Med. J. India. 2000. - Vol 13 (6). - P. 301-3.

95. Rela M., Muesan P., Heaton N.D. Orthothopic liver tranplantation for hepatic -based metabolic disorders. // Transpl. Int. 1995. - Vol 8 (1). P. - 41-4.

96. Rodman R., Burnstine M., Esmaeli B. et al. Wilson's disease: presymptomatic patients and Kayser-Fleischer rings. // Ophthalmic Genet. 1997. - Vol 18 (2). -P. 79-85.

97. Porzio S., Iorio R., Vajro P. et al. Penicillamine-related neurologic syndrome in a child affected by Wilson disease with hepatic presentation. // Arch. Neurol. -1997.-Vol 54 (9).-P. 1166-8.

98. Saito T. Presenting symptoms and natural history of Wilson disease. // Eur. J. Pediatr.- 1987. -Vol 146 (3).-P. 261-5.

99. Scheinberg I.H., Sternlieb I. Wilson disease and idiopathic copper toxicosis. // Am. J. Clin. Nutr. 1996. - Vol 63. - P. 842-5.

100. Schilsky M.L. Wilson disease: genetic basis of copper toxicity and natural history. // Semin. Liver Dis. 1996. - Vol 16. - P. 83-95.

101. Schilsky M.L., Scheinberg I.H., Sternlieb I. Liver transplantation for Wilson's disease: indications and outcome. // Hepatology. 1994. - Vol 19. - P. 583-7.

102. Schilsky M.L. Treatment of Wilson's disease: what are the relative roles of penicillamine, trientine, and zinc supplementation. // Curr. Gastroenterol. Rep. -2001.-Vol 3(1).-P. 54-9.

103. Schoen R.E., Sternlieb I. Clinical aspects of Wilson disease. // Am. J. Gastroenterol. 1990. - Vol 85. - P. 1456.

104. Schilsky M.L., Shneider В. Population screening for Wilson's disease. // J. Pediatr. 2002. - Vol 140 (5). - P. 499-501.

105. Schilsky M.L. Diagnosis and treatment of Wilson's disease. // Pediatr. Transplant. 2002. - Vol 6 (1). - P. 15-9.

106. Selimoglu M.A., Aydogdu S., Yagci R.V. et al. Plasma and liver carnitine status of children with chronic liver disease and cirrhosis. // Pediatr. Int. 2001. -Vol 43 (4).-P. 391-5.

107. Sener R.N. Diffusion MRI findings in Wilson's disease. // Comput. Med. Imaging. Graph. 2003. - Vol 27 (1). - P. 17-21.

108. Seniow J., Mroziak В., Czlonkowska A. Jedryka-Goral A Self-rated emotional functioning of patients with neurological or asymptomatic form of Wilson's disease. // Clin. Neuropsychol. 2003. - Vol 17 (3). - P. 367-73.

109. Shah A.B., Chernov I., Zhang H.T. et al. Identification and analysis of mutations in the Wilson disease gene (ATP7B): population frequencies, genotype-phenotype correlation, and functional analyses. // Am. J. Hum. Genet. 1997.-Vol 61 (2).-P. 317-28.

110. Silva G.N., Lamabadusuriya S.P. Rare presentation of Wilson disease. // Ceylon Med. J. 2001. - Vol 46 (4). - P. 160.

111. Sinha S., Jha D.K., Sinha K.K. Wilson's disease in Eastern India. // J. Assoc. Physicians. India. 2001. - Vol 49. - P. 881-4.

112. Sinha S., Taly A.B., Prashanth L.K. et al. Successful pregnancies and abortions in symptomatic and asymptomatic Wilson's disease. // J. Neurol Sci. 2003. -Vol 15; 217(1).-P. 37-40.

113. Smolarek C., Stremmel W. Therapy of Wilson diseas. // Gastroenterol. 1999. -Vol 37 (4). -P. 293-300.

114. Sokal E.M. Quality of life after orthotopic liver transplantation in children. An overview of physical, psychological and social outcome. // Eur. J. Pediatr. -1995.-Vol 154.-P. 171-5.

115. Socol RJ. Copper storage diseases. In Kaplowitz N. Liver and Biliary Diseases. 1996. - P. 363-77.

116. Sozeri E., Feist D., Ruder H. et al. Proteinuria and other renal functions in Wilson's disease. // Pediatr. Nephrol. 1997. - Vol 11 (3). - P. 307-11.

117. Stapelbroek J.M., Ploos van Amstel J.K., Klomp L.W. et al. From gene to disease; Wilson disease: copper storage due to mutations in ATP7B. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2003. - Vol 29; 147 (13) - P. 603-5.

118. Steindl P., Ferenci P., Dienes H.P. et al. Wilsons disease in patient presenting with liver disease: diagnostic challenge. // Gastroenterology. 1997. - Vol 113. — P. 212-8.

119. Stremmel W., Meyerrose K.W., Niderau C. Wilson's disease: clinical presentation, treatment and survival. // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol 115. - P. 720-726.

120. Sternlieb I. Diagnosis of treatment of Wilson's disease. // Gastroenterology. -1978. Vol 74.-P. 787-789.

121. Sternlieb I. Perspectives on Wilson's disease. // Hepatology. 1990. - Vol 12. -P. 1234-9.

122. Sternlib I. The outlook for Wilson's disease. // J. Hepatology. 1993. - Vol 17. - P. 263-4.

123. Sternlieb I. Wilson's disease. // Clin. Liver Dis. 2000. - Vol 4 (1). - P. 22939.

124. Stromeyer W.F., Ishak K.G. Histology of liver in Wilson's disease. // Americ. Jornal of clinical Pathologis. 1980. - Vol 73 (1). - P. 12-22.

125. Subramanian I., Vanek Z.F., Bronstein J.M. Diagnosis and treatment of Wilson's disease. // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2002. - Vol 2 (4). - P 317-23.

126. Sturniolo G.C., Mestriner C., Irato P. ct al. Zinc therapy increases duodenal concentrations of metallothionein and iron in Wilson's disease patients. // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol 94 (2).

127. Sutcliffe R.P., Maguire D.D., Muiesan P. et al. Liver transplantation for Wilson's disease: long-term results and quality-of-life assessment. // Transplantation. -2003. Vol 15; 75 (7). - P. 1003-6.

128. Takeshita Y., Shimizu N., Yamaguchi Y. et al. Two families with Wilson disease in which siblings showed different phenotypes. // J. Hum. Genet. 2002. -Vol 47 (10).-P. 543-7.

129. Tanner M.S. Wilson' disease. Specific diseases of the liver. // Comprehensive Clinical Hepatology 2000. - P. 21.1-21.12.

130. Tanzi R.E., Petrukhin K., Chernov I. et al. Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. // Nat. Genet. -1993. -№ 5.-P. 344-350.

131. Tang R., Xue Z., Ye Q. Wilson's disease and hepatic transplantation. // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med .Sci. 2002. - Vol 22(2). - P. 142-3.

132. Tang M.B., Chin T.M., Yap C.K. et al. A case of penicillamine-induced dermopathy // Ann. Acad. Med. Singapore. 2003 - Vol 32 (5). - P. 703-5.

133. Tavill A.S., Schilsky M.L. Wilson's disease. // Curr. Treat. Options Gastroenterol. 1999. - Vol 2 (1). - P. 68-71.

134. Thapa B.R. Management of chronic liver disease. // Indian J. Pediatr. 1999. -Vol 66 (suppl 1).-P. SI 10-9.

135. Thomas G.R., Forbes J.R., Roberts E.A. et al. The Wilson disease gene: spectrum of mutations and their consequences. // Nat. Genet. 1995. - № 9. - P. 210-217.

136. Tissieres P., Chevret L., Debray D. et al. Fulminant Wilson's disease in children: appraisal of a critical diagnosis. // Pediatr. Crit. Care Med. 2003. -Vol 4(3). -P. 338-43.

137. Topcu M., Topcuoglu M.A., Kose G. et al. Evoked potentials in children with Wilson's disease. // Brain. Dev. 2002. - Vol 24 (5). - P. 276-80.

138. Treble R.G., Thompson T.S., Lynch H.R. Determination of copper, manganese and zinc in human liver. // Biometals. 1998. - Vol 11 (1). - P. 49-53.

139. Uc E.Y., Rodnitzky R.L. Childhood dystonia. // Semin. Pediatr. Neurol. -2003.-Vol 10(1).-P. 52-61.

140. Vogel W., Kathrein H., Dietze O. et al. Sonography of the liver in Wilson's disease. Sonographic studies of the liver in Wilson's disease significance for assessing prognosis. // Ultraschall. Med. - 1988. - Vol 9 (6). - P. 270-3.

141. Walshe J.M. Penicillamine, a new oral therapy for Wilson's disease. // Am. J. Med. 1956. - Vol 21. - P. 487-495.

142. Walshe J.M., Yealland M. Wilson's disease: the problem of delayed diagnosis. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992. - Vol 55 (8). - P. 692-6.

143. Walshe J.M. Diagnosis and treatment of presymptomatic Wilson's disease. // Lancet. 1988. - Vol 20; 2 (8608). - P. 435-7.

144. Walshe J.M., Waldenstrom E., Sams V. et al. Abdominal malignancies in patients with Wilson's disease. // Q.J.M. 2003. - Vol 96 (9). P. 657-62.

145. Walshe J.M. Wilson's disease: the importance of measuring serum caeruloplasmin non-immunologically. // Clin. Biochem. 2003. - Vol 40 (Pt 2) -P. 115-21.

146. Wang X.P, Yang R.M., Ren M.S. et al. Anticopper efficacy of captopril and sodium dimercaptosulphonate in patients with Wilson's disease. // Funct. Neurol. -2003.-Vol 18(3).-P. 149-53.

147. Wang X.P., Yang R.M. Movement disorders possibly induced by traditional Chinese herbs. // Eur. Neurol. 2003. - Vol 50 (3). - P. 153-9.

148. Wang X.H., Cheng F., Zhang F. et al. Copper metabolism after living related liver transplantation for Wilson's disease. // World J. Gastroenterol. 2003. -Vol 9(12). - P. 2836-8.

149. Wawschinek O., Beyer W. Determination of copper in liver puncture sampies in the diagnosis of Wilson's disease. // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1982. -Vol 20(12).-P. 929-30.

150. Wilson D.C., Phillips M.J., Cox D.W. et al. Severe hepatic Wilson's disease in preschool-aged children. // J. Pediatr. 2000. - Vol 137 (5). - P. 719-22.

151. Williams E.J., Gleeson D., Burton J.L. et al. Kayser-Fleischer like rings in alcoholic liver disease: a case report. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003. -Vol 15 (1).-P. 91-3.

152. Wu Z., Wang N., Murong S. et al. Identification and analysis of mutations of the Wilson disease gene in Chinese population. // Chin. Med. J. (Engl). 2000. -Vol 113(1).-P. 40-3.

153. Wu Z.Y, Lin M.T, Murong S.X. et al. Molecular diagnosis and prophylactic therapy for presymptomatic Chinese patients with Wilson disease. // Arch. Neurol. 2003. - Vol 60 (5). - P. 737-41.

154. Xu P., Liang X., Jankovic J. et al. Identification of a high frequency of mutation at exon 8 of the ATP7B gene in a Chinese population with Wilson disease by fluorescent PCR. // Arch. Neurol. 2001. Vol 58 (11). - P. 1879-82

155. Yuce A., Kocak N., Demir H. et al. Evaluation of diagnostic parameters of Wilson's disease in childhood. // Indian J. Gastroenterol. 2003 - Vol 22 (1). - P. 4-6.

156. Yuce A., Kocak N., Gurakan F. Ozen Wilson's disease with hepatic presentation in childhood. //Indian. Pediatr. 2000. - Vol 37 (1). - P. 31-6.

157. Zoubek A., Trittewein G., Kager L. et al. Akute intravaskulare Hamolyse und fulminantes leberversagen als erstmanifestation eines morbus Wilson. // Monatsschr. Kinderheilkd. 1996. - Vol 144. - P. 409-412.

158. Zucker S.D., Gollan J.L. Wilson's disease and hepatic copper toxicosis. In: Zakim L., Boyer T.D., editors. Hepatology: A Textbook of Liver Disease. -1996.-P. 1405-39.