«Тимэктомия в лечении пациентов с генерализованной формой миастении» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мартынова Дина Евгеньевна

• Мартынова Дина Евгеньевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Мартынова Дина Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Анатомия вилочковой железы

1.2. Миастения

1.3. Тимома, ассоциированная с миастенией

1.4. Лечение миастении

1.5. Хирургическое лечение миастении

1.6. Повторные операции при миастении

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методики диагностических исследований

2.3. Клиническая характеристика больных

2.4. Техника выполнения тимэктомии с помощью различных доступов

2.5. Статистические методы обработки материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ТИМЭКТОМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ФОРМОЙ МИАСТЕНИИ

3.1. Непосредственные результаты тимэктомии

3.2. Влияние хирургического доступа на эффективность тимэктомии

3.3. Оценка влияния гистологических характеристик тимуса на эффективность тимэктомии

3.3.1. Влияние наличия тимомы на эффективность тимэктомии

3.3.2. Влияние наличия гиперплазии тимуса на эффективность тимэктомии

3.4. Влияние клинических факторов на исход тимэктомии

3.4.1. Влияние длительности заболевания на эффективность тимэктомии

3.4.2. Влияние степени тяжести миастении по критериям OMG теста и преимущественному типу поражения по классификации MGFA

3.4.3. Влияние пола и возраста на эффективность тимэктомии

3.4.4. Оценка эффективности тимэктомии на основании динамики доз гормонов в процессе лечения

3.4.5. Влияние иммунопатогенетического типа миастении на эффективность тимэктомии

3.4.6. Эффективность тимэктомии в зависимости от дебюта миастении

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ MUSK ПОЗИТИВНОЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ФОРМЫ МИАСТЕНИИ

Глава 5. ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТИ ДООПЕРАЦИОННОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГИПЕРПЛАЗИИ ТИМУСА НА ОСНОВАНИИ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ

Глава 6. ПОВТОРНЫЕ ОПЕРАЦИИ У БОЛЬНЫХ С МИАСТЕНИЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Миастения, будучи нервно-мышечным заболеванием, всегда привлекала внимание неврологов и хирургов. Первые упоминания о тимусе при миастении связаны с обнаружением его опухолей у ряда пациентов - H. Oppenheim (Берлин) и C. Weigert (Франкфурт) в 1899 г. В 1892 г. Herman Hoppe, американский невролог, на заседании Общества по проблемам психиатрии и лечения неврологических болезней в Берлине впервые упомянул о схожести клинической картины миастении и неврологического синдрома при медиастинальной опухоли. Schumacher R., Roth J. 1899-1912 - выполнили первые тимэктомии, показали радикальный эффект удаления тимуса на течение миастении. Ernst Ferdinand Sauerbruch в 1899 г. произвел тимэктомию и первый описал выздоровление больной от миастении. Тимэктомия стала первым эффективным методом лечения миастении в «до иммуносупрессив-ную» эру и внесла весомый вклад в формирование аутоиммунной концепции этого заболевания.

Среди всех аутоиммунных заболеваний миастения занимает особое место, поскольку считается что механизмы ее патогенеза связаны с вилочковой железой [1, 2, 4, 6-9, 18, 26, 55]. Ни при каком другом аутоиммунном заболевании, хирургическое лечение не дает такого высокого процента ремиссий (60-80%), как при миастении [1, 4, 7-9, 20, 30, 44, 45].

По последним данным литературы опухоли вилочковой железы (тимомы) выявляется у 10-25% больных миастенией, а гиперплазия тимуса обнаруживаются у 60-80% пациентов [4-9, 18-20, 30].

С началом иммуносупрессивой эры лечения миастении (80-е гг. XX столетия) и появлением возможности компенсировать состояние больных глюкокорти-костероидными препаратами, цитостатическими иммуносупрессантами, совершенствованием иммуносупрессивных и иммуномодулирующих методов лечения, частота применения хирургического лечения стала сокращаться. Согласно базе данных США, количество госпитализаций на тимэктомию у пациентов с миастенией

резко упало после 2000 года [14]. Успех иммунотерапии стал вызвать вопросы относительно необходимости проведения операции [14, 56].

В настоящее время вопрос эффективности тимэктомии у больных генерализованной формой миастении является дискутабельным. По мнению ряда авторов, эффективность операции достигает порядка 80% [34, 42]. Факторами, способными влиять на эффективность хирургического лечения, по данным литературы, являются: наличие или отсутствие тимомы, тяжесть миастении, возраст больных и длительность заболевания, объем операции и иммунопатогенетический тип миастении. При этом мнения авторов по этим вопросам зачастую противоречивы [15, 22].

При анализе отечественной и зарубежной литературы за последние пять лет оказалось, что работ, рассматривающих критерии эффективности хирургического лечения больных с миастенией, немного [15, 17] Большинство публикаций посвящено выбору хирургического доступа [5, 17, 21, 23, 52, 58]. Данные рандомизированных контролируемых исследований на тему хирургического доступа отсутствуют.

По данным Международного консенсусного руководства по лечению миастении (обновление 2020 года) [41] тимэктомия должна быть настоятельно рассмотрена у пациентов с АХР положительной генерализованной формой миастении, может быть рассмотрена у пациентов с генерализованной АХР негативной формой миастении, если нет эффекта от иммуносупрессивной терапии или если операция поможет свести к минимуму побочные явления иммуносупрессивной терапии.

Современные данные не подтверждают абсолютных показания к тимэктомии у пациентов с MuSK позитивной формой миастении, однако и не указывают на то, что это является противопоказанием к тимэктомии. Это обусловлено низкой частотой встречаемости данной группы пациентов, а именно 2-5% от всех больных миастенией и 40% от «первично серонегативных» пациентов, небольшим опытом применения тимэктомии при MuSK позитивной миастении, поскольку сама антигенная мишень MuSK была открыта сравнительно недавно (Hoch W., 2001), поэтому данная тема представляет собой особый интерес. Тимома, как правило, не встречается при MuSK позитивной миастении (< 2% пациентов) [32]. В то же время

в последнее время все чаще появляются описания случаев ремиссии М^К позитивной миастении после тимэктомии [10, 31, 38, 178].

Существуют объективные методологические недостатки оценки эффективности тимэктомии на современном этапе [47, 56]. Так, ретроспективный анализ тимэктомии не корректен, если он проводится в разных клинических и им-мунопатогенетических группах миастении и если сопоставляется эффект у больных с разными техниками хирургического лечения [27, 56].

Поскольку в настоящее время все больные подготавливаются к операции путем глюкокортикостероидной (ГК) терапии с достижением компенсации (ремиссии) уже до хирургического вмешательства, возможность оценить «натуральный» эффект тимэктомии практически утрачена. В этой связи критерием эффективности тимэктомии является возможность отменить или существенно уменьшить дозы гормональной терапии до минимальных (поддерживающих доз) в течение 1-2 лет после операции, сохранив ремиссию миастении [27, 56].

Спорное отношение к целесообразности тимэктомии связано и с возможными недостатками самого хирургического лечения. Это обусловлено тем, что хирурги используя минимально инвазивные методы, могут оставлять эктопи-рованную ткань тимуса в перитимических и перикардиальных полях [27, 56]. В некоторых исследованиях эктопически расположенная ткань тимуса оказала отрицательное влияние на исходы тимэктомии при последующем наблюдении более 7 лет [40]. В многочисленных отчетах описывается, что пациенты с миастенией не имеют клинического улучшения после неполных резекций тимуса [27, 34, 36, 37, 46, 56].

Согласно общепринятым международным рекомендациям, тимэктомия у больных миастенией должна включать максимально полное удаление клетчатки переднего средостения вместе с тканью вилочковой железы, что обеспечивает хорошие результаты лечения [26, 27]. Выявление остаточной ткани вилочковой железы по данным компьютерной томографии после ранее выполненной тимэктомии наряду с трудно поддающейся коррекцией миастенией даже на высоких дозах глю-кокортикоидов и иммуносупрессивной терапии (рефрактерное течение), является показанием к повторной тимэктомии или «ретимэктомии» [36, 37]. В литературе

представлены противоречивые данные об эффективности ретимэктомии. Одни авторы показывают высокую эффективность повторных операций, выполненных стернотомным, торакоскопическим или роботическим доступом, другие сдержанно относятся к их выполнению [33, 39, 59].

Таким образом, не только по поводу тимэктомии, но и в отношении ретимэк-томии показания выставляют по совокупности анамнестических, клинических, лабораторных и компьютерно-томографических данных в ходе совместного обсуждения неврологов и торакальных хирургов [1, 4, 6, 34, 36, 46, 56].

Актуальность данной работы определяется, прежде всего, неуклонным ростом заболеваемости, так за последние 50 лет она выросла с 3,1 до 14,2-20,3 на 100000 населения [10, 22, 24, 178]; также преимущественным выявлением заболевания у лиц трудоспособного возраста, средний возраст дебюта болезни у женщин - 26 лет, у мужчин - 31 год [22, 23]; неоднозначностью положений по многим аспектам проведения тимэктомии [33, 39, 56, 59]; снижением применения тимэкто-мии как основного патогенетически обоснованного метода лечения миастении, на фоне успехов иммунной терапии, несмотря на то, что длительное использование иммуносупрессивных препаратов приводит к развитию ряда тяжелых необратимых побочных эффектов [11, 12, 14, 56]; неоднородностью миастении с появлением новых иммунопатогенетических форм (М^К позитивная миастения), патогенетическая роль тимуса и эффективность тимэктомии при которых, мало изучены [10, 28, 31, 32, 38, 41, 43, 51, 178]; увеличением числа наблюдений рефрактерного течения миастении у больных после неполных резекций тимуса и необходимостью изучения эффективности и безопасности повторных операций у больных с патологией вилочковой железы [27, 34, 36, 37, 46, 56]; недостаточной изученностью роли новых малоинвазивных хирургических доступов в достижении ремиссии заболевания [27, 34, 36, 37, 46, 56], методологическими недостатками оценки эффективности тимэктомии на современном этапе, необходимостью разработки новых критериев объективизации эффекта тимэктомии при миастении [47, 56]; а также необходимостью пересмотра показаний к тимэктомии с учетом современных представлений об иммунопатогенезе заболевания и особенностей клинического течения.

Все вышесказанное обусловливает несомненную актуальность изучения проблемы и необходимость более детального изучения факторов прогноза эффективности тимэктомии при миастении.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Тимэктомия в лечении пациентов с генерализованной формой миастении»»

Цель работы

Улучшение результатов лечения больных генерализованной миастенией за счет оптимизации критериев эффективности тимэктомии с использованием мини-инвазивных технологий.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность тимэктомии у больных с различными иммунопатогенетическими формами миастении (АХР+, М^К+, Серонегативная), а также влияние различных факторов на эффективность хирургического лечения.

2. Обосновать выбор хирургического доступа, и оценить его влияние на эффективность тимэктомии у больных с генерализованной формой миастении.

3. Изучить характер и частоту интра- и послеоперационных осложнений тим-эктомии у больных миастенией.

4. Изучить эффективность и безопасность повторных операций у больных с патологией вилочковой железы (ретимэктомий) у больных с остаточной тканью тимуса и рецидивом тимомы и определить место ретимэктомии в лечении рефрактерных форм миастении.

Научная новизна исследования

В работе на достаточном клиническом материале проведено исследование влияния различных факторов на эффективность хирургического лечения. Проведена сравнительная оценка эффективности тимэктомии у пациентов с опухолевой патологией, гиперплазией и инволюцией тимуса. Проведена оценка влияния степени тяжести пациентов по критериям QMG теста на эффект тимэктомии. Впервые в России произведена оценка эффективности повторных хирургических вмешательств при рефрактерной миастении и их безопасность. Установлено наличие в ткани тимуса экспрессии CD20 при М^К+ миастении, и изучено влияние этого фактора на течение заболевания.

Практическая значимость исследования

В результате проведенного исследования доказана эффективность и безопасность торакоскопической тимэктомии у пациентов с генерализованной миастенией. Выделены прогностические критерии эффективности тимэктомии, такие как гиперплазия тимуса, отсутствие тимомы, степень тяжести миастении, хирургическое лечение в ранние сроки от дебюта заболевания, дебют заболевая на фоне беременности, родов и в первый год после родов. Показана относительная безопасность выполнения повторных операций у пациентов с миастенией. Продемонстрирована не высокая чувствительность и специфичность КТ ОГК без внутривенного контраста для предоперационной диагностики гиперплазии вилочковой железы.

Положения, выносимые на защиту

1. Торакоскопическая тимэктомия является эффективным и безопасным методом лечения генерализованной формы миастении, и несмотря на парой отсутствие достижения стойкой ремиссии заболевания у всех пациентов, тимэктомия позволяет снизить дозировки глюкокортикостероидной терапии, и тем самым сделать течение заболевания более контролируемым.

2. Фактором благоприятного прогноза эффективности тимэктомии является гиперплазия тимуса, отсутствие тимомы, выполнение тимэктомии в первые два года от дебюта заболевания, манифестация миастении во время беременности и в течении первого года после родов, небольшая длительность глюкокортикостероид-ной терапии и предоперационный уровень баллов QMG теста менее 26,5.

3. Повторные операции у пациентов с рефрактерным течением миастении с признаками остаточной ткани вилочковой железы эффективны и относительно безопасны.

Внедрение результатов исследования

Все положения, выносимые на защиту, применяются в практике отделения торакальной хирургии МНИОИ им. П. А. Герцена - филиале федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены:

- на XI Международном конгрессе «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии» (г. Санкт-Петербург, 2022 г.);

- на постерной сессии 30th ESTS MEETING (The Hague, Netherlands, 2022 г.);

- на VI Международном форуме онкологии и радиотерапии (г. Москва, 2023 г.);

- на I Евразийском конгрессе по торакальной хирургии (г. Уфа, 2023 г.);

- на XII Международном конгрессе «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии» (г. Санкт-Петербург, 2024 г.);

- на Межрегиональной междисциплинарной научно-практической онкологической конференции «Волжские огни VII» (г. Нижний Новгород, 2024 г.);

- на III научно-практической конференции с международным участием по торакальной хирургии для молодых ученых и практикующих врачей «Перельма-новские чтения» (г. Ярославль, 2024 г.);

- на VII Научно-практической конференции с международным участием и школе торакальной хирургии им. М. И. Перельмана «Профилактика, диагностика и лечение послеоперационных осложнений, рецидивы заболеваний» (г. Самара, 2025 г.).

Публикации

По материалам диссертационного исследования, имеются 4 печатные работы, опубликованные в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных для публикации ВАК РФ, и 2 тезиса, опубликованные в сборниках:

1. Ретимэктомия у пациентов с миастенией и рецидивирующей тимомой / О. В. Пикин, А. Б. Рябов, Н. И. Щербакова, В. А. Глушко, К. И. Колбанов, В. В. Бармин, О. А. Александров, В. А. Багров, Н. А. Хрущева, З. М. Салимов, Д. Е. Мартынова. - PMID: 34480452. - DOI 10.17116/хирургия 202109127 // Хирургия (Москва). - 2021. - № 9. - С. 27-33.

2. Малоинвазивные методы в хирургии тимуса (обзор литературы) / О. В. Пи-кин, А. Б. Рябов, Д. Е. Мартынова, З. М. Салимов. - DOI 10.24884/0042-4625-2021180-4-99-105 // Вестник хирургии имени Грекова. - 2021. - № 6. - С. 27.

3. Субксифоидальная ретимэктомия у пациентки с тимомой, ассоциированной с генерализованной миастенией / О. В. Пикин, А. Б. Рябов, Н. И. Щербакова, З. М. Салимов, Х. С. Косумова, Д. Е. Мартынова. - DOI 10.17116/онко-лог20221101150 // Онкология. Журнал имени П. А. Герцена. - 2022.

4. Efficacy and safety of rethymectomy in patients with refractory myasthenia gravis / O. Pikin, A. Ryabov, V. Barmin, N. Scherbakova, Z. Salimov, D. Martynova // 30th ESTS Meeting, Hague (Netherlands), 19-21 June 2022.

5. Роль тимэктомии в лечении больных генерализованной формой миастении / О. В. Пикин, А. Б. Рябов, Н. И. Щербакова, В. В. Бармин, Д. Е. Мартынова // Сборник тезисов XI Международного конгресса «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии» (г. Санкт-Петербург, 2023).

6. Роль тимэктомии в лечении миастении / Д. Е. Мартынова, О. В. Пикин, А. Б. Рябов, Н. И. Щербакова. - DOI 10.24884/0042-4625-2024-183-5-49-56/ / Вестник хирургии имени И. И. Грекова. - 2024. - № 5 (183). - С. 49-56.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав с результатами собственных исследований и заключения, пяти клинических примеров, списка сокращений и указателя использованной литературы, включающего 178 отечественных и зарубежных источника. Диссертация изложена на 117 страницах, иллюстрирована 32 таблицами и 28 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Анатомия вилочковой железы

Вилочковая железа, thymus, расположена в передне-верхнем средостении, позади рукоятки и части тела грудины. Она состоит из двух долей: правой и левой, соединенных друг с другом посредством рыхлой соединительной ткани. Верхние, более узкие, концы долей обычно выходят за пределы грудной полости, выступая над верхним краем рукоятки грудины и иногда достигая нижнего полюса щитовидной железы - и носят название верхних рогов тимуса. Нижний край железы соответствует второму межреберью или III ребру. Задняя поверхность железы прилежит к трахее, верхней полой вене, плечеголовным венам, дуге аорты и перикарду. Передненаружные поверхности справа и слева покрыты плеврой. Вилочковая железа имеет капсулу, которая отдает внутрь железы междольковые перегородки, разделяя ее на дольки. Каждая долька состоит из коркового и мозгового вещества. В норме, вилочковая железа взрослых людей состоит из лимфоидной и соединительной ткани, эпителиальных и миоидных клеток [149].

В процессе взросления организма тимус подвергается инволюции, под которой подразумевают уменьшение массы и объема паренхимы органа, сопровождающейся снижением продукции Т-лимфоцитов [150]. У новорожденного масса тимуса составляет примерно 12 г и продолжает увеличиваться до наступления половой зрелости, достигая 35-40 г. При инволюции все элементы железы в значительной степени замещаются жировой тканью с сохранением общих очертаний. Некоторые авторы считают, что инволюция начинается уже с первого года жизни, а атрофия паренхимы тимуса происходит со скоростью 1,5% в год [150].

Примерно в 25% наблюдений за пределами капсулы основных долей вилочковой железы выявляются добавочные, или аберрантные дольки. Они встречаются в области миндалин, в мягких тканях шеи, жировой клетчатке средостения. При различной патологии в аберрантных узлах развиваются те же изменения, что и в самой вилочковой железе [150, 151, 152, 153, 154, 155].

1.2. Миастения

Миастения, myasthenia gravis (МГ), или болезнь Эрба-Гольдфлама, это классическое аутоиммунное заболевание нервно-мышечного синапса, проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью различных мышечных групп, обусловленное явлениями аутоагрессии, направленной против никотинового ацетил-холинового рецептора (АХР) постсинаптической мембраны мышцы и других, функционально связанных антигенных мишеней периферического нейромышеч-ного аппарата: рецептора мышечной специфической тирозинкиназы (MuSK), липо-протеинового рецептора низкой плотности 4 (LRP4), белков мышцы титина и риа-нодиновых рецепторов (Rya) [3, 6, 7, 15, 40, 42, 48]. Заболеваемость миастенией составляет 0,3-2,8 на 100 000 человек, а распространенность во всем мире - 700 000. Среди всех аутоиммунных заболеваний миастения занимает особое место, поскольку механизмы ее патогенеза несоизмеримо более интимно связаны с тимусом, чем при других заболеваниях [1, 2, 4, 6, 7, 8, 15, 23, 52].

История интереса к вилочковой железе при миастении начинается с 1901 г., когда Weigert сообщил об обнаружении опухоли тимуса на вскрытии у пациента, умершего от миастении. Далее патологоанатомы Bell, Norris и Miller смогли обнаружить аномалии вилочковой железы на вскрытии примерно у 50% больных, умерших от миастении. В итоге, Eaton, обобщил доказательства связи патологии вилочковой железы с миастенией. Позже стало ясно, что у более высокого процента пациентов с миастенией железа не содержит опухоль, но имеет лимфоидные зародышевые центры. Дальнейшие исследования подтвердили эти данные и установили аутоиммунную природу заболевания [15, 63].

В зависимости от наличия или отсутствия специфических рецепторов миастению на настоящий момент делят на следующие иммупопатогенетические типы: АХР позитивный, MuSK позитивный и серонегативный. Так же, имеются данные о наличии еще одного подтипа миастении - дважды серопозитивного, когда у пациента имеются антитела к обоим рецепторам, MuSK и АХР. Но согласно данным проведенных исследований, этот тип миастении можно отнести к подтипу MuSK миастении, учитывая схожую клиническую картину и ответ на лечение [113,

114]. Однако некоторые клинические наблюдения говорят об обратном [116]. Что касается LRP4, белков мышцы титина и рианодиновых рецепторов (Rya), то эти мишени еще до конца не изучены.

Большое значение также имеет степень тяжести миастении. Наибольшее распространение в мире на настоящий момент получила клиническая классификация Американского фонда миастении Гравис (MGFA), которая делит миастению на 5 основных классов в зависимости от клинических особенностей и тяжести заболевания. Каждый класс имеет разные прогнозы:

- 1 - изолированная слабость только окулярных мышц;

- 2А - преобладание умеренной слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей;

- 2В - преобладание умеренной слабости бульбарной и дыхательной мускулатуры;

- 3А - преобладание средней степени слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей;

- 3В - преобладание средней степени слабости бульбарной и дыхательной мускулатуры;

- 4А - преобладание тяжёлой степени слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей;

- 4В - преобладание тяжёлой степени слабости бульбарной и дыхательной мускулатуры;

- 5 - интубация (с механической вентиляцией/без таковой), кроме случаев обычных послеоперационных вмешательств [115].

Использование данной классификации существенно облегчает формулировку диагноза. Ранее в нашей стране наибольшее распространение имела классификация Гехта Б. М. (1965 г.).

Оценивают эффект от лечения по критериям MGFA Postintervention Stastus (Jaretzki III A., 2000), которые выделяют следующие категории: стойкая полная ремиссия ^SR - complete sustained remission) - пациент не получает никакого лечения по поводу миастении в течение, как минимум, 1 года, и у него нет симптомов

миастении в течение всего этого периода; фармакологическая ремиссия (PR -pharmacological remission) - те же критерии, что и для СSR, но на фоне продолжающейся терапии миастении, но без антихолинэстеразных препаратов (АХЭП); минимальные проявления (ММ - minimal manifestations) - пациент не имеет функциональных ограничений, обусловленных миастенией, но исследование выявляет слабость некоторых мышц; улучшение (I - improvement) - существенное улучшение по сравнению с состоянием до лечения или существенное и стабильное снижение доз препаратов, назначенных по поводу миастении; без изменений (U -unchanged) - нет существенного улучшения по сравнению с состоянием до лечения или нет существенного стабильного снижения доз препаратов, назначенных по поводу миастении; ухудшение (W - worsening) - существенное ухудшение по сравнению с состоянием до лечения или существенное наращивание доз препаратов, назначенных по поводу миастении. А также эффект лечения оценивают на основании QMG теста, снижения степени тяжести миастении (MGFA) в процессе лечения и потребности в иммуносупрессивной и симптоматической терапии.

1.3. Тимома, ассоциированная с миастенией

Тимома - это органоспецифическая злокачественная опухоль средостения, развивающаяся из клеточных элементов мозгового и коркового вещества тимуса. Термин «тимома» был введен в 1900 году исследователями Grandhomme и Scminke. Тимомы составляют порядка 10-20% всех новообразований медиастинального пространства. Инвазивный рост отмечается у 30% пациентов. Наиболее часто ти-момы инвазируют в легкое, перикард, диафрагмальный нерв, левую плечеголов-ную и верхнюю полую вену, отдаленное метастазирование встречается у 5% пациентов, преимущественно это интраторакальные метастазы.

Этиология развития тимом до конца не известна. Одной из теорий возникновения данных опухолей является нарушение синтеза тимопоэтина и иммунного го-меостаза. Факторами, провоцирующими рост и развития опухоли, также могут служить инфекционные заболевания, радиационное воздействие, травмы средостения.

Пик заболеваемости приходится между 35 и 70 годами. У пациентов с сопутствующем миастеническим синдромом средний возраст обнаружения тимомы составляет 30 лет. Половая принадлежность не выражена.

Общепринятыми классификациями тимом являются клиническая классификация Masaoka-Koga и гистологическая классификация ВОЗ 1999 г. Выделяют следующие стадии опухолевого процесса по Masaoka-Koga:

- I стадия - макроскопически и микроскопически полностью инкапсулированная опухоль;

- стадия II A - микроскопическая инвазия капсулы опухоли;

- стадия II B - макроскопическая инвазия в окружающую жировую ткань;

- III стадия - макроскопической инвазии в соседние органы (перикард, магистральные сосуды, легкие);

- стадия IVA - диссеминация по плевре или перикарду;

- стадия IVB - лимфогенное или гематогенное метастазирование.

Также на настоящий момент в клинической практике используется классификация TMN (8 ed. AJCC Cancer Staging Manual, 2017 г.).

По системе ВОЗ выделяют пять различных гистологических типов тимом: А, АВ, В1, В2, В3. Тимома тип А - опухоль из веретеноклеточных или овальных клеток, без атипии или опухолевых лимфоцитов, соответствует медуллярному типу. Имеет наиболее благоприятный прогноз. Тип АВ схож с типом А, но отмечаются единичные очаги опухолевых лимфоцитов. Тип В представлен дендритными или эпителиоидными клетками. Тип В подразделяется на основании увеличения соотношения эпителиальных клеток к лимфоцитам и степенью выраженности клеточной атипии. Тип В1 - преимущественно кортикальный с очагами включения клеток медуллярной дифференциации. Тип В2 - кортикальный содержит рассеянные опухолевые эпителиальные клетки с везикулярными включениями в ядре. Тип В3 -эпителиальный, с умеренно выраженной атипией. Тимомы типа В склонны к рецидивам, чаще выявляются на более поздних стадиях. Тимомы А-В3 редко метаста-зируют, рак тимуса является более агрессивным, склонен к метастазированию. Ра-

нее обозначавшаяся как тимома типа С, на настоящий момент относится к раку тимуса, может быть, различных гистологических подтипов: плоскоклеточный рак, ба-залиоидный рак, мукоэпидермоидный рак, лимфоэпителиомоподобный рак, сарко-матоидный рак (карциносаркома), светлоклеточный рак, аденокарцинома, папиллярная аденокарцинома, карцинома с транслокацией t (15,19) - NUT, недифференцированный рак. А также встречаются микронодуллярная тимома с лимфоидной стромой, метапластическая тимома, высокодифференцированный нейроэндокрин-ный рак (карциноидные опухоли: типичный карциноид, атипический карциноид), низкодифференцированный нейроэндокринный рак: крупноклеточный нейроэндо-кринный рак, мелкоклеточный нейроэндокринный рак.

Опухоли в начальных стадиях имеют бессимптомное течение, и клиническая картина как правило в последующем связана с компрессией опухоли органов грудной клетки. Диагностирование тимомы основано на выполнении КТ ОГК, морфологическом исследовании биопсийного или операционного материала. Примерно половина обнаруженных тимом протекает бессимптомно, тогда как у другой половины наблюдается паранеопластические синдромы. Клинические проявления паранеопластиче-ских синдромов, связанные с тимомами, представляют собой проблему для клиницистов, так как тяжесть состояния пациента и прогноз могут зависеть от выраженности данных синдромов в большей степени чем от распространенности опухолевого процесса. Патогенез развития данных синдромов до конца не изучен. Считается, что у пациентов с тимомой происходит нарушение клеточного и гуморального иммунитета, что и является основной причиной развития данных синдромов. Согласно последним данным при тимомах происходит снижение иммунной толерантности, а также снижение количества регуляторных Т-клеток. Эти изменения возникают централизованно в тимусе в основном за счет изменения нормальных наивных Т-клеток в сторону системно аутореактивного поведения, а также считается, что сама тимома может высвобождать эндокринные или паракринные мессенджеры, будь то пептиды, цитокины или гормоны, все они способны вызывать различные клинически значимые системные эффекты. В то же время присутствие клеток тимомы или специфических составляющих их элементов закладывает антигенный потенциал, который может постоянно

стимулировать создание аутоантител которые в свою очередь могут участвовать в перекрестных реакциях с эквивалентными антигенными структурами органов или тканей, удаленных от опухоли.

Согласно данным литературы от 25% до 40% пациентов с тимомой имеют миастению. Более чем у 15% пациентов с диагнозом тимома присутствует паранео-пластические синдромы, отличные от миастении.

1.4. Лечение миастении

Лечение миастении можно разделить на симптоматическое и патогенетическое. Первое направлено на улучшение нервно-мышечной передачи в синапсе, второе - на ликвидацию аутоиммунного процесса, лежащего в основе миастенических нарушений.

Симптоматическое лечение заключается в применении ингибиторов ацетил-холинэстеразы, которые предотвращая ферментативную деградацию ацетилхо-лина, тем самым улучшают нервно-мышечную передачу. Однако, пациенты с М^К+ миастенией плохо реагируют на эти препараты. В случае АХР+ миастенией - это является базисной терапией.

Патогенетические методы лечения включают: иммуносупрессивнаую терапию (глюкокортикостероидная, цитостатическая), плазмаферез и хирургическое лечение. Иммуносупрессивное лечение показано пациентам, у которых сохраняются симптомы даже на фоне симптоматической терапии. Глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон) и азатиоприн являются иммуносупрессивными агентами первой линии, используемыми при лечении миастении. Агенты второй линии включают циклоспорин, метотрексат, микофенолат, циклофосфамид и такролимус. Они используются, когда пациент не реагирует на лечение, имеет какие-либо противопоказания к лечению или непереносимость к применению препаратов первой линии. Также уже используются моноклональные антитела для лечения лекарственно-устойчивых форм миастении, но данные клинических испытаний об их эффективности еще предстоит оценить. Так, например, применение ритукси-маба уже показало выгоду при лечении М^К + миастении [126]. Ритуксимаб - это

противоопухолевое и иммуномодулирующее средство, представляющее собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лим-фоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Антиген экспрессируется более чем в 90% В-клеточных Неходжкин-ских лимфом. После связывания с антителом CD20 не поступает с клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. На настоящий момент данный препарат применятся при неходжкинской лимфоме, хроническом лимфолейкозе, ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и у пациентов с миастенией рефрактерной к другим методам лечения [170, 126].

Внутривенное введение иммуноглобулинов, как и плазмаферез, рекомендуется в периоперационном периоде для стабилизации состояния пациента перед и после тимэктомии. Также это лечение выбора для миастенического криза, из-за его быстрого начала действия.

1.5. Хирургическое лечение миастении

Первая тимэктомия в мире по поводу миастении была выполнена в 1911 г. E. F. Sauerbruch. В 1939 г. Blalock описал положительный опыт тимэктомии у пациентки с генерализованной формой миастении и опухолью вилочковой железы [60]. У пациентки наблюдалось заметное и устойчивое улучшение в течение нескольких лет. Несколько лет спустя, в 1941 году, он выполнил тимэктомию при

нетимомная миастении и добился аналогичного улучшения. В СССР первая тимэк-томия выполнена в 1941 г. А. М. Дыхно и Е. Я. Злотниковой с неблагоприятным исходом [61].

Со временем хирургический метод лечения стал приобретать все большую популярность. В 1967 году вышла статья, в которой проанализирован 10-летний опыт тимэктомии у 96 пациентов. Полная ремиссия заболевания была достигнута у 25% пациентов, улучшение у 45%. Какой-либо эффект отсутствовал у 17% пациентов, ухудшение по миастеническому статусу отмечено у 1 пациента, летальных исходов 7 [62]. В статье 1971 г. представлены результаты тимэктомии уже у 267 пациентов с миастенией без тимомы. Ремиссия и улучшение достигнуты у 76% пациентов, период наблюдения составил от 1 года до 28 лет. Также в этой статье впервые выдвинуто предположение об аутоиммуной этиологии заболевания [63]. Другие авторы также описывают хороший эффект тимэктомии на течение заболевания с частотой ремиссии заболевания от 58 до 88% [64-68].

В последующих работах выдвинут тезис о том, что тимэктомия наиболее эффективна, когда операцию выполняют в ранние сроки от начала заболевания [69]. Другие авторы не согласны с этой точкой зрения [64, 67]. Тем не менее, согласно современным представлениям, оптимальные сроки выполнения тимэктомии, после дебюта заболевания, составляют от 6 мес. до 24 мес. [71]. Так же отмечено, что, чем более функционально активен тимус, тем лучше эффект от тимэктомии [72]. Что касается морфологии вилочковой железы, то лучше на тимэктомию реагируют пациенты с гиперплазией вилочковой железы. Эффект после тимэктомии в группе гиперплазии вилочковой железы по данным некоторых авторов на 11% выше, чем при других морфологических изменениях [91]. В статье J. Spillane был проведен ретроспективный анализ, в котором произведена оценка тимэктомии у 86 пациентов с генерализованной формой миастении. У большинства пациентов была миастения легкой и средней степени тяжести (степень MGFA II-III). До тимэктомии 73% пациентов получали преднизолон (средняя доза 28 мг), а 21% также получали альтернативные стероидосберегающие средства, такие как азатиоприн, мето-

трексат или микофенолат. Двадцать семь процентов не получали никакой регулярной иммуномодулирующей терапии. Кроме того, 16% получали внутривенный иммуноглобулин (1УЮ), а одному пациенту перед операцией был проведен плазмо-обмен. Наблюдение за пациентами проводился в среднем в течении 4 лет после тимэктомии (0,5-11 лет), 34% достигли полной стабильной ремиссии (CSR), 33% достигли фармакологической ремиссии (PR) и 13% достигли улучшенного состояния. При оценке исходов для различных гистологических подтипов гиперпластический тимус был связан со значительно лучшим исходом по сравнению с другими гистологическими диагнозами. Тимома была выявлена у 24% пациентов. Длительность заболевания до тимэктомии достоверно не коррелировала с исходом лечения в этом исследовании [75].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мартынова Дина Евгеньевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ветшев, П. С. Опухоли тимуса у больных миастенией / П. С. Ветшев, О. С. Шкроб, И. Х. Ипполитов [и др.] // Неврологический журнал. - 1998. - №2 4. - С. 32-35.

2. Влияние гормональной терапии на уровень антител к антигенам эпителиальной ткани тимуса при миастении / Б. М. Гехт, М. Г. Куралесин, А. В. Гнездиц-кая, Д. И. Шагал // Журн. невропатол. и психиатр. - 1978. - Т. 78, № 8. - С. 11291134.

3. Гехт, Б. М. Роль антител к ацетилхолиновому рецептору в патогенезе миастении / Б. М. Гехт, В. Б. Ланцова, Е. К. Сепп // Неврологический журнал. - 2003.

- Т. 8, приложение 1. - С. 35-37.

4. Кузин, М. И. Миастения / М. И. Кузин, Б. М. Гехт. - М., Медицина, 1996.

- 224 с.

5. Сравнительный анализ результатов тимэктомии посредством видеоторако-скопического и трансстернального доступов. / И. А. Курганов, Д. Н. Панченков [и др.] // Эндоскопическая хирургия. - 2018. - Vol. 2 (24). - P. 21-29.

6. Опухоли средостения: сборник / О. В. Пикин, А. Б. Рябов, К. И. Колбанов, С. О. Степанов ; под ред. А. Д. Каприна. - М. : Молодая гвардия, 2019.

7. Сепп, Е. К. Миастения / Е. К. Сепп, В. Б. Ланцова. - М., 2002. - 64 с.

8. Болезни вилочковой железы / В. П. Харченко, Д. С. Саркисов, П. С. Ветшев [и др.]. - М. : Триада-Х, 1998. - 232 с.

9. Особенности детской миастении с антителами к специфической мышечной тирозинкиназе / Н. И. Щербакова, А. Ю. Разумовский, З. Б. Митупов [и др.] // Неврологический журнал. - 2014. - № 6 (19). - C. 36-43.

10. Российский опыт успешного применения ритуксимаба при рефрактерных формах миастении гравис / Н. И. Щербакова, Н. А. Супонева, В.В. Шведков [и др.] // Нервно-мышечные болезни. - 2015. - Т. 5, № 3. - С. 50-61.

11. Incidence and mortality rates of myasthenia gravis and myasthenic crisis in US hospitals / A. Alshekhlee, J. D. Miles, B. Katirji [et al.] // Neurology. 2009. - Vol. 72. -P. 1548-1554.

12. Antonio, J. M. Cataneo Thymectomy in nonthymomatous myasthenia gravis -systematic review and meta-analysis / J. M. Cataneo Antonio, Gilmar Felisberto Jr., C. Daniele. - DOI 10.1186/s13023-018-0837-z // Orphanet J. Rare Dis. - 2018. - Vol. 13. -P. 99.

13. Subxiphoid completion thymectomy for refractory non-thymomatous myasthenia gravis / V. Ambrogi, F. Tacconi, F. Sellitri [et al.]. - DOI 10.21037/jtd.2020.03.81 // J. Thorac Dis. - 2020. - Vol. 5 (12). - P. 2388-2394.

14. Thymectomy in Myasthenia Gravis / Y. Aydin, A. B. Ulas [et al.] // The Eurasian Journal of Medicine. 2017. - Vol. 1 (49). - P. 48-52.

15. Anti-AChR antibodies, thymic histology, and T cell subsets in myasthenia gravis / S. Berrih,E. Morel,C. Gaud [et al.] // Neurology. - 1984. - T. 34, № 1. - C. 6671.

16. Thymus, thymoma, and specific T cells in myasthenia gravis / D. Beeson, A. P. Bond, L. Corlett [et al.] // Ann. N Y Acad. Sci. - 1998. - V. 841. - P. 371-387.

17. The role of the thymus in myasthenia gravis: immunohistological and immunological studies in 115 cases / S. Berrih-Aknin, E. Morel, F. Raimond [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1987. - V. 505. - P. 50-70.

18. Video-assisted thoracoscopic thymectomy / D. Bleetman, D. West, E. Teh, E. Internullo // Annals of Cardiothoracic Surgery. 2015. - Vol. 4 (6). - P. 556-557.

19. Thymectomy in thymomatous and non-thymomatous myasthenia gravis: analysis of a cohort of 46 patients / J. M. Cabrera-Maqueda, M. T. Alba-Isasi [et al.] // Rev. Neurol. - 2020 Mar 16. - Vol. 6 (70). - P. 213-2196.

20. Aguirre, F. Myasthenia gravis. Register of 190 cases in a single center / F. Aguirre, A. M. Villa // Medicina (B Aires). - 2020. - Vol. 1 (80). - P. 10-16.

21. Dubois, R. Does Thymectomy Improve Outcomes in Patients with Nonthymomatous Myasthenia Gravis? / R. Dubois, J. Sonett // Difficult Decisions in Thoracic Surgery. - Springer, Cham, 2020. - P. 583-590.

22. Management challenges in muscle-specific tyrosine kinase myasthenia gravis / A. Alboini Evoli, P. E. Bisonni, A. Mastrorosa, E. Bartocccioni // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2012. - Vol. 1274, № 1. - P. 86-91.

23. Maximal Thymectomy for Myasthenia-Gravis - Results / A. Jaretzki,A. S. Penn, D. S. Younger [et al.] // J. Thorac. Cardiov Sur. 1988. - Vol. 95. - P. 747-757.

24. Jaretzki, A., 3rd. Thymectomy for myasthenia gravis: analysis of controversies-patient management / A. Jaretzki, 3rd. - DOI 10.1097/01.nrl.0000051446.03160.2e // Neurologist. - 2003.

25. Management challenges in muscle specific tyrosine kinase myasthenia gravis / A. Evoli, P. E. Alboini, A. OBisonni [et al.]// Annals of the New York Academy of Sciences. - 2012. - Vol. 1274, № 1. - P. 86-91.

26. Early autoimmune complications after thymomectomy in a patient with interstitial lung disease. Case report / U. Gonlugur, E. Sahin, E. Yildiz, T. E. Gonlugur // Acta Microbiol Immunol Hung. - 2006. - V. 53, № 1. - P. 105-111.

27. Defects of immunoregulatory mechanisms in myasthenia gravis: role of IL-17 / A. Gradolatto, D. Nazzal, M. Foti [et al.] // Annals of the New York academy of sciences.

- 2012. - Vol. 1274, № 1. - P. 40-47.

28. Juvenile seropositive myasthenia gravis with anti-MuSK antibody after thymectomy / A. Kostera-Pruszczyk, H. Kwiecinski // Journal of neurology. - 2009. - Vol. 256, № 10. - P. 1780-1781.

29. The features of myasthenia gravis with autoantibodies to MuSK / D. Lavrnic, M. Losen, A. Vujic [et al.] // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2005.

- Vol. 76, № 8. - P. 1099-1102.

30. Robotic extended re-thymectomy for refractory myasthenia gravis: a case series / F. Li, Z. Li, R. Takahashi [et al.]. - D0I10.1053/j.semtcvs.2019.10.016 // Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery/ (2020). Vol. 3 (32). - P. 593-602.

31. Symptoms of myasthenia gravis in a patient with a history of thymectomy for invasive thymoma / L. M. Giraldo, C. O. Duque [et al.] // Biomedica Oct-Dec 2015. -Vol. 4 (35). - P. 475.

32. Reoperation after transcervical thymectomy for myasthenia gravis / A. Masaoka, Y. Monden, Y. Seike [et al.]. - DOI 10.1212/wnl.32.1.83 // Neurology. 1982.

- Vol. 32. - P. 83-85.

33. Repeat thymectomy in chronic refractory myasthenia gravis / R. G. Miller, A. Filler-Katz, D. Kiprov, R. Roan // Neurology. - 1991. - Vol. 41. - P. 923-924.

34. Does repeat thymectomy improve symptoms in patients with refractory myasthenia gravis? / J. K. Y. Ng, C. S. H. Ng, M. J. Underwood, K. K. W. Lau. - DOI 10.1093/icvts/ivt493 // Interact Cardiov Th. - 2014. - Vol. 18. - P. 376-380.

35. Clinical findings in MuSK-antibody positive myasthenia gravis: a US experience / M. Pasnoor, G. I. Wolfe, S. Nations [et al.] // Muscle & Nerve: Official Journal of the American Association of Electrodiagnostic Medicine. - 2010. - Vol. 41, № 3. - P. 370-374.

36. Thoracoscopic completion thymectomy in refractory nonthymomatous myas-thenia / E. Pompeo, I. Nofroni, N. Iavicoli, T. C. Mineo. - DOI 10.1016/s0003-4975(00)01566-6 // Ann. Thorac. Surg. 2000. - Vol. 70. - P. 918-923.

37. Influence of ectopic thymic tissue on clinical outcome following extended thymectomy in generalized seropositive nonthymomatous myasthenia gravis / J. M. Ponseti, J. Gamez, R. Vilallonga [et al.] // Eur. J. Cardiothorac Surg. - 2008. - Vol. 34. - P. 10621067.

38. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: 2020 update / P. Narayanaswami, D. B. Sanders, G, Wolfe [et al.] // Neurology. - 2020 Nov 3. - Vol. 10. - P. 1212.

39. Results of extended transsternal thymectomy for Myasthenia gravis. Experience with 58 patients / L. R. González, U. A. Riquelme, S. M, Fuentealba [et al.] // Med. Chil. - 2018 Apr. - Vol. 4 (146). - P. 460-469.

40. MuSK-Associated Myasthenia Gravis: Clinical Features and Management / C. Rodolico, C. Bonanno, A. Toscano, G. Vita // Frontiers in Neurology. - 2020. - Vol. 11.

41. Romi, F. Thymectomy and muscle antibodies in myasthenia gravis / F. Romi, N. E. Gilhus, J. A. Aarli // Tidsskr. Nor. Laegeforen. - 2004. - V. 124, № 5. - P. 629631.

42. Striational antibodies in myasthenia gravis: reactivity and possible clinical significance / F. Romi, G. O. Skeie, N. E. Gilhus, J. A. Aarli // Arch. Neurol. - 2005. - V. 62, № 3 - P. 442-446.

43. Recurrence of thymic hyperplasia after thymectomy in myasthenia gravis. Its importance as a cause of failure of surgical treatment / M. Rosenberg, W. O. Jauregui, M. E. De Vega [et al.]. - DOI 10.1016/0002-9343(83)91122-1 // Am. J. Med. - 1983. - Vol. 74. - P. 78-82.

44. Sonett, J. R. Thymectomy for nonthymomatous myasthenia gravis: a critical analysis / J. R. Sonett, A. Jaretzki III // Annals of the New York Academy of Sciences. -2008. - Vol. 1132, № 1. - P. 315-328.

45. Silvestri, N. J. Treatment-refractory myasthenia gravis / N. J. Silvestri, G. I. Wolfe. - DOI 10.1097/CND.0000000000000034 // J. Clin. Neuromuscul Dis. - 2014. -Vol. 15. - P. 167-178.

46. Simpson, J. A. Myasthenia gravis, a new hypothesis / J. A. Simpson // Scotland Med. J. - 1960. - V. 5. - P. 419-436.

47. Simpson, J. A. Pathogenesis and treatment of myasthenia gravis / J. A. Simpson // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1981 Nov 14. - Vol. 283 (6302). - P. 1332-1333.

48. Takamori M. Myasthenia gravis: from the viewpoint of pathogenicity focusing on acetylcholine receptor clustering, trans-synaptic homeostasis and synaptic stability / M. Takamori // Frontiers in molecular neuroscience. - 2020. - Vol. 13.

49. Subcostal thoracoscopic extended thymectomy for patients with myasthenia gravis /Y. Tang, Z. A. Ou [et al.] // Journal of Thoracic Disease. 2016. - Vol. 3 (8). - P. 499-504.

50. Functional defect in regulatory T cells in myasthenia gravis / M. Thiruppathi, J. Rowin,Q. L. Jiang [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2012. -Vol. 1274, № 1. - P. 68.

51. Myasthenia gravis developed 30 months after resection of recurrent thymoma / Y. L. Tseng, J. M. Chang, I. L. Shu, M. H. Wu // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2006. -Vol. 29, № 2. - P. 268-269.

52. Vincent, A. The role of T-cells in the initiation of autoantibody responses in thymoma patients / A. Vincent, N. Willcox // Pathol. Res Pract. - 1999. - Vol. 195, № 8. - P. 535-540.

53. Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis / G. I. Wolfe, H. J. Kaminski, I. B. Aban [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 375.

54. Subxiphoid and subcostal arch thoracoscopic extended thymectomy: a safe and feasible minimally invasive procedure for selective stage III /Q. Lu, J. Zhao, J. Wang [et al.] // J. Thorac. Dis. - 2018 Mar. - Vol. 3 (10). - P. 1711-1720.

55. Extended rethymectomy in the treatment of refractory myasthenia gravis: original video-assisted technique of resternotomy and results of the treatment in 21 patients / M. Zielinski, J. Kuzdzal, B. Staniec [et al.]. - DOI 10.1016/j.icvts.2004.02.008 // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2004. - Vol. 3. - P. 376-380.

56. Givel, J. C. The role of thymectomy in the treatment of myasthenia gravis] / J. C. Givel, G. de Crousaz, F. Saegesser // Helv. Chir. Acta. - 1986 Jun. - Vol. 53 (1-2). -P. 39-42.

57. Thymic germinal centers and corticosteroids in myasthenia gravis: an Accepted Manuscriptimmunopathological study in 1035 cases and a critical review / F. Truf-fault, V. de Montpreville, B. Eymard [et al.] // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2017. -Vol. 52. - P. 108-124.

58. Anti-acetylcholine receptor antibody titer with extended thymectomy in myasthenia gravis / K. Kagotani, Y. Monden, K. Nakahara [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc Surg. - 1985 Jul. - Vol. 1 (90). - P. 7-12.

59. Affiliations Factors predicting remission in thymectomized patients with acetylcholine receptor antibody-positive myasthenia gravis / H. Kim, Y.-M. Lim, E.-J. Lee [et al.].- PMID: 30020542 - DOI 10.1002/mus.26300 // Muscle Nerve. - 2018 Dec. -Vol. 6 (58). - P. 796-800.

60. The treatment of myasthenia gravis by removal of the thymus gland / A. Blalock, A. M. Harvey, F. R. Ford, J. L. Lilienthal // JAMA. - 1941. - Vol. 117. - P. 1529-1533.

61. Дыхно, А. М. К вопросу о роли тимуса в патогенезе миастении / А. М. Дыхно, Е. Я. Злотникова // Невропатология и психиатрия. - 1941. - № 6. - С. 7-8.

62. Role of thymectomy in the management of myasthenia gravis / I. Kreel, K. E. Osserman, G. Genkins, A. E. Kark. - DOI 10.1097/00000658-196701000-00015 // Ann. Surg. - 1967 Jan. - Vol. 1 (165). - P. 111-117.

63. The role of thymectomy in the treatment of myasthenia gravis / V. P. Perlo, B. Arnason, D. Poskanzer [et al.]. - DOI 10.1111/j.1749-6632.1971.tb30761 // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1971. - Vol. 183 (1 Myasthenia Gr). - P. 308-315.

64. Role of thymectomy in the surgical treatment of myasthenia gravis / K. Konomi, S. Toyoda, F. Nishikata [et al.]. - DOI 10.1007/BF02468712. - PMID: 439498 // J. Surg. 1979 Mar. - Vol. 1 (9). - P. 24-31.

65. Skinner, D. B. Immunology and thoracic surgery / D. B. Skinner, T. R. DeMeester. - DOI 10.1016/s0003-4975(10)63904-5 // Ann. Thorac. Surg. - 1976 May. - Vol. 5 (21). - P. 462-469.

66. The current role of thymectomy for myasthenia gravis / S. Mintz, S. R. Petersen, D. MacFarland [et al.]. - DOI 10.1016/0002-9610(80)90106 // The American Journal of Surgery. - 1980. - № 6 (140). - P. 734-737.

67. Thymectomy in myasthenia gravis / L. Noyez, T. Lerut, J. A. Gruwez, J. A. Bulcke // Acta Chir. Belg. - 1984 Mar-Apr. - Vol. 2 (84). - P. 61-66.

68. Myasthenia gravis: a review with emphasis on the potential role of thymectomy / A. H. Hebra, C. E. Reed, M. Heldmann, M. J. Black // C. Med. Assoc. - 1990 Jul. -Vol. 7 (86). - P. 392-396.

69. Contemporary management of myasthenia gravis: the clinical role of thymectomy / S. L. Faulkner, A. Ehyai, R. D. Fisher [et al.]. - DOI 10.1016/s0003-4975(10)64139-2 // Thorac. Surg. - 1977 Apr. - Vol. 4 (23). - P. 348-352.

70. Role of thymectomy in the surgical treatment of myasthenia gravis n / K. Konomi, S. Toyoda, F. Nishikata [et al.]. - DOI 10.1007/BF02468712 // J. Surg. 1979 Mar. - Vol. 1 (9). - P. 24-31.

71. Unilateral video-assisted thoracoscopic extended thymectomy offers long-term outcomes equivalent to that of the bilateral approach in the treatment of non-thymomatous myasthenia gravis / Z. Liu, J. Yang, L. Lin [et al.]. - DOI 10.1093/icvts/ivv176 // Interactive Cardio Vascular and Thoracic Surgery. - 2015. - № 21. - P. 610-615.

72. Szobor, A. Myasthenia gravis: influence of thymic changes on clinical parameters. A study on the basis of 364 thymectomies / A. Szobor, J. Molnar, K. Szepeshazy // Comparative Study Acta Med. Hung. - 1986. - Vol. 3 (43). - P. 229-241.

73. Myasthenia gravis, thymectomy, and antiacetycholine receptor antibody / E. Bartoccioni, F. Scuderi, C. Scoppetta [et al.]. - DOI 10.1007/BF00313202 // J. Neurol. -1980. - Vol. 1 (224). - P. 9-15.

74. Oosterhuis, H. J. Thymectomy in myasthenia gravis / H. J. Oosterhuis. - DOI 10.1007/BF02125618 // Review Ital. J. Neurol. Sci. - 1983 Dec. - Vol. 4 (4). - P. 399407.

75. Thymectomy: role in the treatment of myasthenia gravis / J. Spillane, M. Hay-ward, N. P. Hirsch [et al.]. - DOI10.1007/s00415-013-6880-8 // Journal of Neurology. -2013. - № 7 (260). - P. 1798-1801.

76. EFNS/ENS Guidelines for the treatment of ocular myasthenia / E. Kerty, A. Elsais, Z. Argov [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2014. - Vol. 21. - P. 687-693.

78. Crucitti, F. The cervical approach in surgery of the thymus for myasthenia. Comparison with the trans-sternal route / F. Crucitti, F. Zucchetti, G. B. Doglietto // Considerations on 75 operated patients. - 1977 May 15. - Vol. 9 (32). - P. 543-547.

79. Cervical thymectomy in the treatment of myasthenia gravis / R. J. Donnelly, M. P. Laquaglia, B. Fabri [et al.] // Ann. R. Coll. Surg. Engl. - 1984 Sep. - Vol. 5 (66). -P. 305-308.

80. Thymectomy for non-thymomatous myasthenia gravis / G. Cea, M. Benatar, R. J. Verdugo, R. A. Salinas // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - Vol. 10. P. CD008111.

81. Clinical comparison of muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) antibody-positive and -negative myasthenic patients / L. Zhou, J. McConville, V. Chaudhry [et al.] // Muscle Nerve. - 2004. - Vol. 30. - P. 55- 60.

82. Fewer thymic changes in MuSK antibody-positive than in MuSK antibody-negative MG / M. I. Leite, P. Strobel, M. Jones [et al.] // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 57. - p. 444-448.

83. Thymus changes in anti-MuSK-positive and -negative myasthenia gravis / L. Lauriola, F. Ranelletti, N. Maggiano [et al.] // Neurology. - 2005. - Vol. 64. - P. 536538.

84. Fewer thymic changes in MuSK antibody-positive than in MuSK antibody-negative MG / M. I. Leite, P. Strobel, M. Jones [et al.] // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 57.

- p. 444-448.

85. Response to therapy in myasthenia gravis with anti-MuSK antibodies / A. Evoli, M. R. Bianchi, R. Riso [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. - 2008. - Vol. 1132. - P. 7683.

86. Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis / A. Evoli, P. A. Tonali, L. Padua [et al.] // Brain. - 2003. - Vol. 126. - P. 2304-2311.

87. Clinical aspects of MuSK antibody positive seronegative MG / D. B. Sanders, K. El-Salem, J. M. Massey [et al.] // Neurology. - 2003. - Vol. 60. - P. 1978-1980.

88. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary / D. B. Sanders, G. I. Wolfe, M. Benatar [et al.] // Neurology. - 2016. -Vol. 87. - P. 419-425.

89. Thymectomy may not be associated with clinical improvement in MuSK myasthenia gravis / K. M. Clifford, L. D. Hobson-Webb, M. Benatar [et al.] // Muscle Nerve.

- 2018.

90. Gronseth, G. S. Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology / G. S. Gronseth, R. J. Barohn // Neurology. - 2000. -Vol. 55. - P. 7-15.

91. Diaz, A. Is thymectomy in non-thymomatous myasthenia gravis of any benefit? / A. Diaz, E. Black, J. Dunning // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2014. - Vol. 18. - P. 381-389.

92. Thymoma in patients with MG: characteristics and long-term outcome / A. Evoli, C. Minisci, C. Di Schino [et al.] // Neurology. - 2002. - Vol. 59. - P. 1844-1850.

93. Myasthenia gravis with thymic epithelial tumour: a retrospective analysis of a Japanese database / J. Nakajima, M. Okumura, M. Yano [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2016. - Vol. 49. - P. 1510-1515.

94. Preoperative computed tomography findings predict surgical resectability of thymoma / S. A. Hayes, J. Huang, A. J. Plodkowski [et al.] // J. Thor. Oncol. - 2014. -Vol. 9. - P. 1023-1030.

95. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages / A. Masaoka, Y. Monden, K. Nakahara [et al.] // Cancer. - 1981. - Vol. 48. - P. 24852492.

96. ymph Node Dissection in Thymoma. Is it worth it? / H. Clermidy, J.-M. Maury, S. Collaud [et al.]. - DOI 10.1016/j.lungcan.2021.05.022. - PMID: 34053783 // Cancer. - 2021 Jul. - Vol. 157. - P. 156-162.

97. Lei, Yu. The Real Situation of Lymph Node Metastases in Thymoma 1 / Yu Lei. - DOI 10.1016/j.jtho.2019.09.012. - PMID: 31757382 // J. Thorac Oncol. - 2019 Dec. - Vol. 12 (14). - P. e280-e281.

98. Hamaji, M. Affiliations Lung Cancer. Lymph node dissection in thymic carcinomas and neuroendocrine carcinomas / Masatsugu Hamaji, Mitsugu Omasa, Takao Nakanishi. - PMID: 34151358. - PMCID: PMC8691715. - DOI 10.1093/icvts/ivab079 // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2021 Jul 26. - Vol. 2 (33). - P. 242-249.

99. Kondo, K. Lymphogenous and hematogenous metastasis of thymic epithelial tumors / K. Kondo, Y. Monden // Ann. Thorac. Surg. - 2003. - № 76. - P. 1859-1865.

100. Weksler, B. Impact of positive nodal metastases in patients with thymic carcinoma and thymic neuroendocrine tumors / B. Weksler, A. Holden, J. L. Sullivan // J. Thorac. Oncol. - 2015. - № 10. - P. 1642-1647.

101. Resection of thymoma should include nodal sampling / B. Weksler, A. Pen-nathur, J. L. Sullivan, K. S. Nason // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2015. - № 149. - P. 737-742.

102. Hwang, Y. Affiliations Lung Cancer Lymph node dissection in thymic malignancies: Implication of the ITMIG lymph node map, TNM stage classification, and recommendations / Y. Hwang, I. K. Park, S. Park // J. Thorac. Oncol. - 2016. - № 1. - P. 108-114.

103. Era 25 Detterbeck, F.C. Clinical value of the WHO classification system of thymoma // Ann. Thorac. Surg. - 2006. - № 81. - P. 2328-2334.

104. Brascia, D. Affiliations Lung Cancer Lymph Nodes Involvement and Lym-phadenectomy in Thymic Tumors: Tentative Answers for Unsolved Questions / D. Brascia, A. M. De Palma. - PMID: 34680234. - PMCID: PMC8534239 - DOI 10.3390/can-cers13205085 // Cancers (Basel). - 2021 Oct 11. - Vol. 13 (20). - P. 5085.

105. Hwang, Y. Affiliations Lung Cancer Impact of Lymph Node Dissection on Thymic Malignancies: Multi-Institutional Propensity Score Matched Analysis / Y. Hwang, C. H. Kang, S. Park // J. Thorac. Oncol. - 2018. - № 13. - P. 1949-1957.

106. Carter, B. W. Affiliations Lung Cancer IASLC/ITMIG staging system and lymph node map for thymic epithelial neoplasms / B. W. Carter, M. F. Benveniste, R. Madan // Radiographics. - 2017. - № 37. - P. 758-776.

107. Girard, N. Affiliations Lung Cancer Thymic epithelial tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / N. Girard, E. Ruffini, A. Marx // Ann. Oncol. - 2015. - № 26 (suppl. 5). - P. v40-v55.

108. Evoli, A. Affiliations Lung Cancer Thymoma in patients with MG: characteristics and long-term outcome / A. Evoli, C. Minisci, C. Di Schino // Neurology. - 2002. - Vol. 59. - P. 1844-1850.

109. Toker, A. Affiliations Lung Cancer. Standard terms, definitions, and policies for minimally invasive resection of thymoma / A. Toker, J. Sonett, M. Zielinski // J. Thorac. Oncol. - 2011. - Vol. 6. - P. 1739-1742.

110. Nabe, Y. Cancer Relationship between anti-acetylcholine receptor antibodies and the development of post-thymectomy myasthenia gravis in patients with thymoma: a single-center experience / Y. Nabe, T. Hashimoto, K. Tanaka. - PMID: 34527552. -PMCID: PMC8411078. - DOI 10.21037/gs-21-287 // Gland. Surg. - 2021 Aug. - Vol. 8 (10). - P. 2408-2413.

111. Yamada, Y. Affiliations Lung Cancer Risk factors for developing postthy-mectomy myasthenia gravis in thymoma patients / Y. Yamada, S. Yoshida, T. Iwata. -DOI 10.1016/j.athoracsur.2014.10.068 // Ann. Thorac. Surg. - 2015. - Vol. 99. - P. 1013-1019.

112. Nabe, Y. Affiliations Lung Cancer Relationship between anti-acetylcholine receptor antibodies and the development of post-thymectomy myasthenia gravis in patients with thymoma: a single-center experience / Y. Nabe, T. Hashimoto, K. Tanaka. -DOI 10.21037/gs-21-287. - PMID: 34527552. - PMCID: PMC8411078 // Gland. Surg. - 2021 Aug. - Vol. 8 (10). - P. 2408-2413.

113. AChRAb and MuSKAb double-seropositive myasthenia gravis: a distinct subtype? / J. Zhang, Y. Chen, J. Chen [et al.]. - DOI 10.1007/s10072-021-05042-3 // Neurol. Sci. - 2021 Mar. - Vol. 3 (42). - P. 863-869.

114. Is double-seropositive myasthenia gravis a distinct subtype? / V. Seth, S. Kushwaha, P. Bapat [et al.]. - DOI 10.1007/s13760-021-01759-2 // Acta Neurol. Belg. -2021 Jul 26.

115. Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards. Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America / A. Jaretzki 3rd, R. J. Barohn, R. M. Ernstoff [et al.]. - DOI 10.1212/wnl.55.1.16 // Neurology. - 2000 Jul 12. - Vol. 1 (55). - P. 16-23.

116. Zouvelou, V. Double Seropositive Myasthenia Gravis: A 5-Year Follow-Up / V. Zouvelou. - DOI 10.1002/mus.26040 // Muscle Nerve. - 2018 May. - Vol. 5 (57). -P. E129.

117. Long-term effect of thymectomy plus prednisone versus prednisone alone in patients with non-thymomatous myasthenia gravis: 2-year extension of the MGTX randomised trial / G. I. Wolfe, H. J. Kaminski, I. B. Aban [et al.] ; MGTX Study Group. -DOI 10.1016/S1474-4422(18)30392-2 // Lancet Neurol. - 2019 Mar. - Vol. 3 (18). - P. 259-268.

118. Video-assisted thoracic surgery: Basic technical concepts and intercostal approach strategies / R. J. Landreneau, M. J. Mack, S. R. Hazelrigg [et al.]. -

DOI10.1016/0003-4975(92)91040-G // Ann. Thorac. Surg. - 1992. - Vol. 54. - P. 800807.

119. Yim, A. P. Video-Assisted Thoracoscopic Thymectomy for Myasthenia Gravis / A. P. Yim, R. L. Kay, J. K. Ho. - DOI 10.1378/chest.108.5.1440 // Chest. Journal.

- 1995 Nov. 01. - Vol. 108, iss. 5. - P. 1440-1443.

120. Федоров, И. В. Эндоскопическая хирургия / И. В. Федоров, Е. И. Сигал, В. В. Одинцов. - М. : Геотар медицина, 1998. - С. 212-246.

121. Торакоскопическая хирургия / Е. И. Сигал, К. Г. Жестков, М. В. Бурмистров [и др.] ; ред. И. В. Федоров. - М. : ИПК «Дом книги», 2012. - 352 с.

122. Zielinski, M. Definitions and Standard Indications of Minimally-Invasive Techniques in Thymic Surgery / M. Zielinski. - DOI 10.21037/jovs.2017.06.04 // J. Vis. Surg. - 2017 Aug 21. - Vol. 3. - P. 99.

123. Jaretzki, III A."Maximal" thymectomy for myasthenia gravis. Surgical anatomy and operative technique / A. Jaretzki III, M. Wolff. - DOI 10.1016/S0022-5223(19)35177-3 // J. Thoracic. Cardiovasc. Surg. - 1988. - Vol. 96. - P. 711-716.

124. Малоинвазивные технологии в хирургии вилочковой железы (обзор литературы) / О. В. Пикин, А. Б. Рябов, Д. Е. Мартынова, З. М. Салимов. - DOI 10.24884/0042-4625-2021-180-4-99-105 // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. -2021. - Vol. 4 (180). - P. 99-105.

125. Яблонский, П. К. Сравнительная оценка эффективности традиционных и видеоторакоскопических тимэктомий в комплексном лечении миастенических тимом / П. К. Яблонский,В. Г. Пищик, С. М. Нуралиев // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. - 2005. - № 3. - С. 38-42.

126. Rituximab as treatment for anti-MuSK myasthenia gravis: Multicenter blinded prospective review / M. K. Hehir, L. D. Hobson-Webb, M. Benatar [et al.]. - DOI 10.1212/WNL.0000000000004341 // Neurology. - 2017 Sep 5. - Vol. 10 (89). P. 10691077.

127. Reoperation after transcervical thymectomy for myasthenia gravis / A. Masaoka, Y. Monden, Y. Seike [et al.]. - DOI 10.1212/wnl.32.1.83 // Neurology. - 1982.

- Vol. 32. - P. 83-85.

128. Kostera-Pruszczy, A. Juvenile seropositive myasthenia gravis with anti-MuSK antibody after thymectomy / A. Kostera-Pruszczyk, H. Kwiecinski // Journal of neurology. - 2009. - Vol. 256, № 10. - P. 1780-1781.

129. Totally Endoscopic Robotic Thymectomy for Myasthenia Gravis / R. C. Ash-ton, K. M. McGinnis, C. P. Connery [et al.]. - DOI 10.1016/S0003-4975(02)04296-0 // Ann. Thorac. Surg. - 2003. - Vol. 75. - P. 569-571.

130. A systematic review of robotic versus open and video assisted thoracoscopic surgery (VATS) approaches for thymectomy / K. O'Sullivan, U. Kreaden, A. Hebert [et al.]. - DOI 10.21037/acs.2019.02.04 // Ann. Cardiothorac. Surg. - 2019 Mar. - Vol. 2 (8). - P. 174-193.

131. Resection of Anterior Mediastinal Masses Through an Infrasternal Approach / T. Kido, K. Hazama,Y. Inoue [et al.].- DOI 10.1016/S0003-4975(98)01210-7 // Ann. Thorac. Surg. - 1999 Jan 01. - Vol. 67, iss. 1. - P. 263-265.

132. Single-Port Thymectomy Through an Infrasternal Approach / T. Suda, H. Sugimura, D. Tochii [et al.]. - DOI 10.1016/j.athoracsur.2011.08.047 // Ann. Thorac. Surg. - 2012 Jan 01. - Vol. 93, iss. 1. - P. 334-336.

133. Сравнительный анализ вариантов хирургического доступа при лечении опухолей вилочковой железы (мета-анализ) / И. В. Дмитроченко, И. И. Дзидзава, Б. Н. Котив [и др.]. - DOI 10.24884/0042-4625-2017-176-5-106-110 // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. - 2017. - № 5 (176). - P. 106-110.

134. Early and mid-term outcomes of trans-sternal and video-assisted thoraco-scopic surgery for thymoma / M. Manoly, R. N. Whistance, R. Sreekumar [et al.]. - DOI 10.1093/ejcts/ezu077 // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. - 2014. - №2 45. -P. e187-e193.

135. Результаты видеоторакоскопической тимэктомии у пациентов с миастенией в сочетании с опухолевой патологией вилочковой железы / Е. И. Сигал, Р. Е. Сигал, А. М. Сигал [и др.] // Поволжский Онкологический Вестник. - 2015. - № 2. - С. 11-17.

136. Video-assisted thoracoscopic thymectomy for non-thymomatous myasthenia gravis: a right-sided or left-sided approach? / H. H. Elsayed, M. Gamal, S. Raslan, H.

Abdel Hamid. - DOI 10.1093/icvts/ivx136 // Interactive Cardio.Vascular. and Thoracic Surgery. - 2017. - № 25. - P. 651-653.

137. The thymus: a comprehensive review / M. Nishino, S. K. Ashiku, O. N. Kocher [et al.]. - DOI 10.1148/rg.262045213 // Radiographics. - 2006. - Vol. 26. - P. 335-348.

138. Video-assisted completion thymectomy in refractory myasthenia gravis / T. C. Mineo, E. Pompeo, V. Ambrogi [et al.]. - DOI 10.1016/s0022-5223(98)70470-2 // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1998. - Vol. 115. - P. 252-254.

139. Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis / G. I. Wolfe, H. J. Kaminski, I. B. Aban [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 375, №2 6. - P. 511-522.

140. Ретимэктомия субксифоидальным доступом у больной с тимомой, ассоциированной с генерализованной формой миастении / О. В. Пикин, А. Б. Рябов, Н. И. Щербакова [и др.] // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. - 2022. - №. 1 (11). - С. 50-54.

141. Ретимэктомия у больных миастенией и рецидивом опухоли вилочковой железы / О. В. Пикин, А. Б. Рябов, Н. И. Щербакова [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2021. - № 9. - С. 27-33.

142. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Thymomas and Thymic CarcinomasVersion 2. 2022 - May 3, 2022. NCCN.org.

143. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндо-кринных неоплазий лёгких и тимуса / Н. Ф. Орел, Е. В. Артамонова, В. А. Горбунова [и др.] // Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2021 (том 11).

144. Effects of thymectomy on late-onset myasthenia gravis without thymoma / N. Kawaguchi, S. Kuwabara, Y. Nemoto [et al.]. - DOI 10.1016/j.clineuro.2007.08.006 // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2007 Dec. - Vol. 10 (109). - P. 858-861.

145. Mikkelsen, B. Thymectomy in late-onset myasthenia gravis / B. Mikkelsen. -DOI 10.1111/j.1600-0404.1986.tb04611.x // Neurol. Scand. - 1986 Jun. - Vol. 6 (73). -P. 633-635.

146. Affiliations Effects of thymectomy on late-onset non-thymomatous myasthenia gravis: systematic review and meta-analysis / J. Zhang, Y. Chen, H. Zhang [et al.]. -DOI 10.1186/s13023-021-01860-y // J. Rare Dis. - 2021 May 20. - Vol. 1 (16). - P. 232.

147. Thymectomy may not be associated with clinical improvement in MuSK myasthenia gravis / K. M. Clifford, L. D Hobson-Webb, M. Benatar [et al.]. - DOI 10.1002/mus.26404 // Muscle Nerve. - 2019 Apr. - Vol. 4 (59). - P. 404-410.

148. Does repeat thymectomy improve symptoms in patients with refractory myasthenia gravis? / J. K. Ng, S. H. Ng, M. J. Underwood, K. K. Lau. - DOI 10.1093/icvts/ivt493 // Cardiovasc. Thorac. Surg. - 2014 Mar. - Vol. 3 (18). - P. 376380.

149. Лайсек, Р. П. Миастения : пер с англ / Р. П. Лайсек, Р. Л. Барчи - М. : Медицина, 1984. - 272 с.

150. Болезни вилочковой железы / В. П. Харченко, Д. С. Саркисов, П. С. Вет-шев [и др.]. - М. : Триада Х, 1998. - 232 с.

151. Калинин, А. П. Хирургическая эндокринология: Руководство / под ред. А. П. Калинина, Н. А. Майстренко, П. С. Ветшева. - М. ; СПб. : Питер, 2004. -С. 404-462.

152. Сорокалетний опыт хирургического лечения генерализованной миастении / Ю. Л. Шевченко, П. С. Ветшев, Л. И. Ипполитов [и др.] // Хирургия. - 2004. -№ 5. - С. 32-38.

153. Патология тимуса у детей / Т. Е. Ивановская, О. В. Зайратьянц, Л. В. Леонова, И. Н. Волощук. - СПб. : СОТИС, 1996. - 270 с.

154. Conwell, L. S. Aberrant cervical thymus mimicking a cervical mass / L. S. Conwell, J. A. Batch // J. Pediatr. Child. Health. - 2004. - Vol. 40. - P. 579-580.

155. Malignant Ectopic Thymoma in the Neck: A Case Report / J. I. Jung, H. K. Hak, H. P. Seog, S. L. Youn // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 1999 Oct. - Vol. 9 (20). - P.

1747-1749.

156. Zielinski, M. Definitions and Standard Indications of Minimally-Invasive Techniques in Thymic Surgery / M. Zielinski. - DOI 10.21037/jovs.2017.06.04 // J. Vis. Surg. - 2017 Aug 21. - Vol. 3. - P. 99.

157. A prospective study of chronic pain after thoracic surgery / E. O. Bayman, K. R. Parekh, J. Keech [et al.]. - DOI 10.1097/ALN.0000000000001576 // Anesthesiology.

- 2017 May. - Vol. 5 (126). - P. 938-951.

158. Systematic review and meta-analysis of uniportal versus multiportal videoassisted thoracoscopic lobectomy for lung cancer / C. G. Harris, R. S. James, D. H. Tian [et al.]. - DOI 10.21037/acs.2016.03.17 // Ann. Cardiothorac. Surg. - 2016. - Vol. 2 (5).

- P. 76-84.

159. Video-assisted thoracoscopic extended thymectomy using the subxiphoid approach / H. Chen, G. Xu, W. Zheng, C. Chen. - DOI 10.21037/jovs.2016.09.02 // J. Vis. Surg. - 2016 Sep 9. - Vol. 2. - P. 157.

160. Perioperative outcomes and mid-term effects in performing videoassisted thoracoscopic extended thymectomy for myasthenia gravis: subxiphoid versus right thoracic approaches / Z. Qiu, L. Chen, Q. Lin [et al.]. - DOI 10.21037/jtd.2020.03.43 // Ann. Cardiothorac. Surg. - 2016 Jan. - Vol. 1 (5). - P. 56-58.

161. Liu, Z. Comparison of Subxiphoid and Intercostal Uniportal Thoracoscopic Thymectomy for Nonmyasthenic Early-Stage Thymoma: A Retrospective Single-Center Propensity-Score Matching Analysis / Z. Liu, R. Yang. - DOI 10.1055/s-0040-1713878 // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2020 Sep 4.

162. Suda, T. Subxiphoid thymectomy: single-port, dual-port, and robot-assisted / T. Suda. - DOI 10.21037/jovs.2017.05.07 // Journal of Visualized Surgery. - 2017. - Vol. 3. - P. 75.

163. Subxiphoid and subcostal arch thoracoscopic extended thymectomy: a safe and feasible minimally invasive procedure for selective stage III thymomas / J. Zhao, J. Wang, Z. Zhao [et al.]. - DOI 10.3978/j.issn.2072-1439.2016.02.42 // Journal of Thoracic Disease. - 2016 March. - Vol. 8, suppl. 3.

164. Subxiphoid and subcostal arch "Three ports" thoracoscopic extended thymectomy for myasthenia gravis / Q. Lu, J. Zhao, J. Wang [et al.]. - DOI 10.21037/jtd.2018.02.11 // J. Thorac. Dis. - 2018 Mar. - Vol. 3 (10). - P. 1711-1720.

165. Robot-assisted thymectomy in the treatment of Myasthenia Gravis / Yu. L. Shevchenko, A.Yu. Ablicov, P. S. Vetshev [et al.] // Bulletin of Pirogov National Medical & Surgical Center. - 2017. - V. 12, № 1. - P. 15-20.

166. Препараты, противопоказанные при миастении. Клинические наблюдения манифестации скрытых форм миастении после применения D-пеницилламина, тимозола, сульфата магния, ботулинического токсина типа А, мерказолила / Н. И. Щербакова, Н. А. Хрущева, Н. А. Супонева, К. В. Антонова. - DOI 10.18821/15609545-2017-3-112-121 // Неврологический журнал. - 2017. - № 3.

167. Safe use of contrast media in myasthenia gravis: systematic review and updated European Society of Urogenital Radiology Contrast Media Safety Committee guidelines / R. W. F. Geenen, G. Roditi, M.-F. Bellin [et al.]. - DOI 10.1007/s00330-023-10463-z // Eur. Radiol. - 2024 Jul. - Vol. 7 (34). - P. 4561-4566.

168. Comparative study of pre-operative thymic imaging and pathology in patients with myasthenia gravis / Y. Yasukawa, H. Yoshikawa, K. Iwasa [et al.]. -D0I10.1016/j.jocn.2003.10.023 // Journal of Clinical Neuroscience. - 2004. - № 6 (11).

- P. 610-613.

169. Priola, S. M. Imaging of thymus in myasthenia gravis: From thymic hyperplasia to thymic tumor / S. M. Priola // Pictorial. Review. - May 2014. - Vol. 69, iss. 5.

- P. e230-e245.

170. Long-lasting treatment effect of rituximab in MuSK myasthenia / J. Díaz-Manera, E. Martínez-Hernández, L. Querol [et al.]. - DOI 10.1212/WNL.0b013e3182407982// Neurology. - 2012 Jan 17. - Vol. 78(3). - P. 18993.

171. Pre-thymectomy disease severity predicts outcome in acetylcholine receptor antibody-positive generalised myasthenia gravis / A. Papathanasiou, C. R. Tench, P. A. Ambrose [et al.] // Journal of Neurology. - 2024. 30 July. - Vol. 271. - P. 6220-6226.

172. The rate of QMGS change predicts recurrence after thymectomy in myasthenia gravis / X. Liu, R. Li, W. Li [et al.]. - DOI 10.1016/j.jocn.2024.04.011 // J. Clin. Neurosci. - 2024 Jun. 124. - P. 20-26.

173. Thymectomy in ocular myasthenia gravis before generalization results in a higher remission rate / F. Li, Z. Li, Y. Chen [et al.]. - DOI 10.1093/ejcts/ezz275 // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. - 2020 March. - Vol. 57, iss. 3. - P. 478-487.

174. Generalized myasthenia gravis with acetylcholine receptor antibodies: A guidance for treatment / N. E. Gilhus, H. Andersen, L. Kahr Andersen [et al.]. - DOI 10.1111/ene.16229. - PMCID: PMC11236053. - PMID: 38321574.// Eur. J. Neurol. -2024 Feb 6. - Vol. 5 (31). - P. e16229.

175. Робот-ассистированная тимэктомия в лечении генерализованной миастении / Ю. Л. Шевченко, А. Ю. Аблицов, П. С. Ветшев [и др.] // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. - 2017. - Т. 12, № 1.

176. Роль циклоспорина в лечении тяжелых форм миастении: клиническое исследование 51 больного / Н. И. Щербакова, Е. М. Павлова, В. Б. Ланцова [и др.] // Анналы Клинической и Экспериментальной Неврологии. - 2013. - Т. 7, №2 2. - C. 4-10.

177. Role of thymectomy in the surgical treatment of myasthenia gravis n / K. Konomi, S. Toyoda, F. Nishikata, S. Saito [et al.]. - DOI 10.1007/BF02468712 // J. Surg.

- 1979 Mar. - Vol. 1 (9). - P. 24-31.

178. Agasthian, T. Beyond the limits, extreme minimally invasive surgery in invasive thymic tumours / T. Agasthian. - DOI 10.21037/jovs.2017.03.27 // J. Vis. Surg 2017.

- Vol. 3. - P. 58.