Токсиколого-гигиеническая регламентация гербицида нового поколения производного сульфонилмочевин и оценка комбинированного действия смесевых препаратов на его основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Багреев Антон Юрьевич

• Багреев Антон Юрьевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Багреев Антон Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ПРИМЕНЕНИЯ ПЕСТИЦИДОВ НА ОСНОВЕ ХЛОРСУЛЬФУРОНА И ИХ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ЗДОРОВЬЕ РАБОТАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общие сведения о пестицидах на основе хлорсульфурона

1.2. Воздействие пестицидов на основе хлорсульфурона на здоровье работающих в условиях сельскохозяйственного производства

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Информация об объектах испытаний

2.2. Методы токсиколого-гигиенических исследований

2.3. Методы гигиенических исследований

2.4. Статистические методы обработки результатов

ГЛАВА 3. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ НОВОГО ТЕХНИЧЕСКОГО ПРОДУКТА ХЛОРСУЛЬФУРОНА И ПРЕПАРАТИВНОЙ ФОРМЫ

3.1. Определение острой пероральной токсичности д.в. хлорсульфурона и препаративной формы

3.2. Оценка острой дермальной токсичности д.в. хлорсульфурона и препаративной формы

3.3. Оценка раздражающего действия д.в. хлорсульфурона и препаративной формы на слизистые оболочки глаза и кожу

3.4. Изучение сенсибилизирующего эффекта препаративной формы

3.5. Изучение кумулятивного эффекта препаративной формы в подостром эксперименте

3.6. Исследование токсичности хлорсульфурона при многократном пероральном поступлении в организм теплокровных

3.7. Исследование влияния хлорсульфурона на антиоксидантный статус

3.8. Исследование репродуктивной токсичности методом двух поколений

3.9. Изучение эмбриотоксического и тератогенного влияния действующего вещества

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ХЛОРСУЛЬФУРОНА С ДРУГИМИ ДЕЙСТВУЮЩИМИ ВЕЩЕСТВАМИ

4.1. Комбинированное действие хлорсульфурона и 2,4 - дихлорфеноксиуксусной кислоты

4.2. Комбинированное действие хлорсульфурона и дикамбы

ГЛАВА 5. ГИГИЕНИЧЕСКАЯ РЕГЛАМЕНТАЦИЯ НОВОГО ТЕХНИЧЕСКОГО ПРОДУКТА ХЛОРСУЛЬФУРОНА В ОБЪЕКТАХ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ И ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТАХ

5.1. Оценка ДСД хлорсульфурона для человека

5.2. Изучение влияния хлорсульфурона технического и препарата на его основе на органолептические свойства воды и санитарный режим водоемов

5.3. Расчет ОБУВ (ориентировочно безопасный уровень воздействия) хлорсульфурона в атмосферном воздухе

5.4. Обоснование ОДК в почве

5.5. Обоснование МДУ хлорсульфурона в зерне хлебных злаков

5.6. Изучение условий труда при применении препарата на основе хлорсульфурона и оценка риска для оператора

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Современное индустриальное сельское хозяйство предполагает широкое использование химических средств защиты растений. Необходимость использования гербицидов, кроме экономических причин, напрямую связана с социальными требованиями снижения доли тяжелого ручного труда. Среди факторов, отрицательно влияющих на урожайность сельскохозяйственных культур в нашей стране, сорная растительность занимает первое место. Гербициды являются единственным реальным способом борьбы с сорняками в промышленных масштабах. Таким образом, существует проблема повышения избирательности действия гербицидов, заключающаяся в защите культурных растений от их токсического действия.

Остатки гербицидов в почве могут нанести существенный урон культуре, которую планируют выращивать на этом поле на следующий год и в некоторых случаях даже позже. Такие важнейшие сельскохозяйственные культуры как зерновые злаки (пшеница, рожь, ячмень, овес) относительно устойчивы к сульфонилмочевинам, но возникает проблема с выращиванием культур, следующих в севообороте за злаками. Особенно опасны, в этом отношении, широко использующиеся в сельскохозяйственном производстве хлорсульфурон и метсульфурон-метил. Остаточные количества этих гербицидов могут повреждать ряд культур, следующих за зерновыми: сахарную свеклу, сою, рапс, кукурузу и т.п. [45, 62, 175]. Существуют многочисленные примеры фитотоксического действия остатков сульфонилмочевин в почве. Например, урожай льна, сахарной свеклы, чечевицы, гороха и картофеля, полученный через 1 год после обработки участка хлорсульфуроном в дозе 10-40 г/га уменьшался в 2-9 раз. Остатки метсульфурон-метила в почве через год после применения в дозе 4.5 г/га снижали урожай картофеля - на 28% [45]. Очевидно, что количественные показатели потерь урожая различных культур зависят от персистентности

сульфонилмочевин в различных условиях. Разложение сульфонилмочевин в почве происходит в результате химического гидролиза, фотолиза под действием света и микробиологической трансформации под действием микроорганизмов [16, 129, 139, 193]. Существуют данные, полученные для метсульфурон-метила, что при рН <6.0 основным путем разложения в почве является химический гидролиз, при более высоких величинах рН преобладает микробиологическое разложение. В слабокислых условиях (рН 4.0-6.0) с достаточно высокой скоростью реализуется гидролиз карбамидных связей сульфонилмочевин. При этом, гербициды теряют свою фитотоксичность. Соответственно, остатки сульфонилмочевин представляют опасность для посевов в нейтральных и щелочных почвах [151, 162].

На скорость разложения влияют также характеристики почвы, включая влажность, температуру, содержание органического вещества [151, 160, 186]. Преодолеть это можно снижением концентрации фитотоксичных остатков гербицидов в почве (интенсификация разложения, сорбция), а также применением антидотов (сейфнеров, индукторов устойчивости), снимающих или снижающих токсическое воздействие гербицидов, в том числе, производных сульфонилмочевины, на культурное растение [42, 45].

В настоящее время в России зарегистрировано более 90 сульфонилмочевинных препаратов. Высокая гербицидная эффективность соединений этого класса, малые нормы расхода способствуют снижению нагрузки на окружающую среду и свидетельствуют об их перспективности. Обладая большой биологической активностью, эти гербициды требуют высокопрофессионального подхода к их использованию. Препараты этого класса весьма чувствительны к особенностям почв, погодных условий, биологических характеристик культурных и сорных растений, но при этом многие из них обладают высокой стойкостью к деградации в почве и других объектах окружающей среды. По этой причине массовое применение препаратов на основе сульфонилмочевины должно сопровождаться тщательным мониторинговым наблюдением за остатками действующих

веществ в почве и возможным их влиянием на культуры севооборота, высеваемые через год после обработки или более.

Структура соединений этого класса характеризуется наличием сульфонилмочевинного мостика между замещенным азином (симмтриазином, пиримидином) и орто-замещенным арильным или гетарильным остатком. Первым представителем этого класса соединений был хлорсульфурон (Chlorsulfuron) (Таблица 1), коммерциализированный компанией DuPont в 1982 г.

Механизм выраженного фитотоксического действия сульфонилмочевин состоит в ингибировании ацетолактатсинтетазы АЛС (acetolactate synthase ALS, также называемой acetohydrohyacide synthase AHAS, EC 2.2.1.6) -первого фермента на пути биосинтеза аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин). Ингибирование этого фермента останавливает синтез белка, что приводит к остановке деления клеток и последующей гибели растительного организма [17, 166]. Такой метаболический путь существует только у грибов, бактерий, водорослей и высших растений, что обеспечивает низкую токсичность для других организмов, включая теплокровных у которых данный фермент отсутствует.

Учитывая специфические особенности применения пестицидов (высокая биологическая активность, преднамеренность внесения в окружающую среду, способность циркуляции в ней и, как следствие, возможность контакта с веществами широких масс населения), требования к их токсиколого-гигиенической оценке из года в год возрастают [151, 160].

Продолжается поиск новых молекул, а также разработка комбинаций действующих веществ, направленная на получение высокоэффективных синергетических смесей по отношению к мишеням и являющихся безопасными для других организмов и окружающей среды [19, 26, 138]. В настоящее время запатентованы составы препаратов, содержащих хлорсульфурон, 2,4-Д, дикамбу, лонтрел (клопиралид), адъюванты в различных пропорциях [40, 41].

Степень разработанности темы

В настоящее время в ассортименте пестицидов доля гербицидов превышает 60%. В целях охраны здоровья работающих и населения, а также обеспечения безопасности окружающей среды, постоянно ведется поиск и отбор наиболее эффективных и одновременно наименее опасных препаратов: малоэффективные заменяются более эффективными, или, при сохранении одинакового уровня эффективности, менее опасными [19, 27].

Последние тридцать лет в России широко используются гербициды нового, четвертого поколения из класса производных сульфонилмочевины. Расходуются они в малых дозах (5 - 50 г/га), обеспечивая высокую эффективность [3].

Периодически, в Российской Федерации государственную регистрацию проходят новые препараты аналогичные оригинальному по содержанию хлорсульфурона. Тем не менее, такие технические продукты-дженерики способны значимо отличаться от оригинального препарата содержанием релевантных примесей (превышением лимитирующего количества заявленных примесей, или содержанием новых, ранее не заявленных примесей), что может значимо влиять на их токсикологический профиль [12, 135].

С целью обеспечения безопасности здоровья населения, при государственной регистрации таких препаратов необходимо убедиться в эквивалентности их действующих веществ продуктам оригинатора, ведь действующие гигиенические нормативы были разработаны для оригинальных соединений. Для обеспечения безопасности населения необходимо изучение комплексных токсиколого-гигиенических характеристик препаратов, неэквивалентных веществам-оригинаторам по качественно- количественному составу.

В таких случаях, изменение технологий производства, добавление или изменение состава примесей, превышение их количества относительно

лимитирующего уровня, могут значительно изменять токсикологические характеристики изучаемых соединений.

Только при анализе всех необходимых данных, комплексной оценке токсиколого-гигиенических характеристик и проведении дополнительных испытаний (при необходимости) можно судить об эквивалентности технического продукта оригинальному соединению.

Возможность контакта с пестицидами широких масс населения и попадание их в организм с продуктами питания, водой и воздухом, необходимо важно оценить степень токсичности и опасности пестицидов при различных способах поступления препаратов. Безусловно, важным является получение необходимых комплексных характеристик новых гербицидных препаратов.

В связи с недостаточностью материала, подтверждающего опасность хлорсульфурона, являющегося производным сульфонилмочевины, для организма человека и особенности хронического действия на лабораторных животных, их влияния на процессы свободно-радикального окисления, а так же ввиду широкого применения препаратов, в состав которых, помимо хлорсульфурона, входят такие действующие вещества, как 2,4 - Д, дикамба, изучение их комбинированного токсического действия является особенно актуальным.

Методы исследования

Исследования проводились в соответствии с действующими нормативно - методическими документами с использованием комплекса современных гигиенических, токсикологических, статистических и лабораторных методов. Гигиенические исследования хлорсульфурона выполнялись согласно Руководству Р 1.2.3156-13 «Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека» (Москва, 2013) и Методическим указаниям по гигиенической оценке новых пестицидов. В основу оценки риска воздействия пестицидов на операторов сельскохозяйственного производства положены методические указания «Оценка риска воздействия пестицидов на

работающих» (МУ 1.2.3017-12) разработанный в ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им Ф.Ф.Эрисмана» Роспотребнадзора (Ракитский В.Н., Березняк И.В. и др.).

Цель и задачи исследования Цель исследования: токсиколого-гигиеническая оценка опасности технического продукта хлорсульфурона, смесевых препаратов на его основе и гигиеническое обоснование регламентов безопасного для здоровья человека применения их в сельском хозяйстве.

Задачи исследования:

1) Установить параметры токсикометрии хлорсульфурона и характер его биологического действия в хроническом эксперименте на крысах с исследованием воздействия на систему антиоксидантной защиты.

2) Изучить способность хлорсульфурона вызывать отдаленные эффекты действия (эмбриотоксичность, тератогенность, репродуктивная токсичность) при многократном воздействии на организм теплокровных животных.

3) Определить тип комбинированного действия препаратов на основе смесей «хлорсульфурон + 2,4-Д» и «хлорсульфурон + дикамба» с применением методики ортогонального планирования эксперимента с использованием вероятностных величин.

4) Провести гигиеническую оценку условий труда и риска воздействия препарата для операторов, обосновать регламент безопасного применения пестицида, содержащего хлорсульфурон (сроки безопасного выхода на обработанные пестицидом площади для проведения механизированных работ).

5) Провести токсиколого-гигиеническое обоснование гигиенических нормативов для технического продукта хлорсульфурона: ДСД, МДУ в пищевых продуктах, ПДК в воде водоемов, ОДК в почве.

Научная новизна

На основании выполненных комплексных токсиколого-гигиенических исследований впервые:

1) Установлены параметры токсикометрии при воздействии на организм хлорсульфурона: изучен характер биологического действия технического продукта в хроническом исследовании на крысах, а также установлены действующие и недействующие уровни. Оценена способность вызывать отдаленные эффекты (эмбриотоксичность, тератогенность, репродуктивная токсичность) при воздействии на организм теплокровных.

2) В хроническом эксперименте in vivo установлено воздействие различных доз хлорсульфурона на оксидативный статус теплокровных животных, характеризующийся изменением ферментативной активности.

3) Изучено комбинированное действие препаратов на основе смесей: «хлорсульфурон + 2,4-Д» и «хлорсульфурон + дикамба» в остром эксперименте с применением методики ортогонального планирования эксперимента с использованием вероятностных величин.

4) Оценен ингаляционный, дермальный и комплексный риск воздействия нового препарата для операторов в условиях сельскохозяйственного производства. Риск является допустимыми. Обоснованы сроки безопасного применения.

Теоретическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в расширении знаний о характере токсического действия на организм теплокровных гербицида нового поколения производного класса сульфонилмочевин на основании полученных данных о низкой токсичности и отсутствии отдаленных эффектов, а также определении типа комбинированного действия с другими эффективными гербицидами (2,4-Д и дикамба).

Практическая значимость работы

Проведенные токсикологические и гигиенические исследования стали основанием для государственной регистрации нового препарата на основе изученного технического продукта хлорсульфурона (Рег. номер: 018-03-39431 до 11.01.2033 г.).

Результаты проведенных испытаний препарата на основе хлорсульфурона вошли в справочник «Токсиколого-гигиеническая характеристика пестицидов и первая помощь при отравлении» под редакцией академика РАН В.Н. Ракитского, выпуск № 3 (2020 г.) [63].

Принята заявка на выдачу патента на промышленный образец: «Алгоритм оценки риска применения пестицидов с учетом комбинированного эффекта действующих веществ в смеси для здоровья операторов в условиях сельскохозяйственного производства» Регистрационный номер заявки:

Обоснованы сроки выхода на обработанные препаратом на основе хлорсульфурона площади, установлены сроки ожидания с целью обеспечения безопасности пищевой продукции, обработанной препаратом, для конечного потребителя.

Результаты исследований внедрены в образовательный процесс кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Приложение 2).

Достоверность полученных результатов

Достоверность результатов работы подтверждается выбором адекватных поставленным задачам экспериментальных методов, а также соответствующих эксперименту способов статистической обработки данных. Полученные в ходе исследования результаты и выводы корректно обоснованы. Научные положения опираются на известные достижения фундаментальных и прикладных дисциплин, соответствующих предмету исследования диссертации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хлорсульфурон при различных путях поступления в организм теплокровных характеризуется как малоопасное соединение (4 класс) по показателям острой пероральной, дермальной токсичности и репродуктивной токсичности. При этом по тератогенному и эмбриотоксическому действию он классифицируется как умеренно опасное (3 класс). Препаративная форма на основе хлорсульфурона отнесена к 4 классу опасности по острой пероральной и дермальной токсичности, аллергенным свойствам и кумулятивному эффекту, и к 3 классу — по раздражающему действию на слизистую глаз (3А класс) и кожу (3В класс).

2. Характер биологического действия хлорсульфурона при длительном пероральном поступлении характеризуется политропностью, что проявляется изменением функционального состояния центральной нервной системы, системы крови, функционального состояния печени и поджелудочной железы. Это послужило научным основанием для установления действующих доз 50 и 25 мг/кг и недействующей дозы (NOEL) 5 мг/кг.

3. Состояние антиоксидантного статуса при многократном пероральном поступлении хлорсульфурона проявляется кратковременным увеличением активности СОД через 3 месяца, а затем выраженным снижением через 12 месяцев, что указывает на истощение компенсаторных возможностей и снижение антиоксидантной защиты.

4. Тип комбинированного воздействия компонентов смесевых препаратов «хлорсульфурон + 2,4-Д» и «хлорсульфурон + дикамба» характеризуется как взаимозависимый аддитивный эффект. Ведущими компонентами в комбинациях являются 2,4-Д и дикамба.

5. Риск ингаляционного, дермального и комплексного воздействия в натурных условиях нового препарата на основе хлорсульфурона на организм работающих является допустимым, что послужило научной основой для обоснования безопасных сроков выхода на обработанные площади.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Токсиколого-гигиеническая регламентация гербицида нового поколения производного сульфонилмочевин и оценка комбинированного действия смесевых препаратов на его основе»

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены

на:

— XXI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения» (Рязань, 2022);

— XIII Всероссийской научно-практической Интернет-конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора с международным участием «Гигиена, окружающая среда и риски здоровью в современных условиях» (Саратов, 2023);

— Республиканской научно-практической конференции с международным участием «PuЫicHealthFomm: Человек. Здоровье. Окружающая среда» (Минск, 2023);

— ВЮ^ШТОХ (Крит, Греция, 2023);

— Конференции молодых ученых и специалистов Федерального научного центра гигиены имени Ф.Ф. Эрисмана (Мытищи, 2023);

— Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровая среда» (Уфа, 2024);

— ВЮ^ШТОХ (Крит, Греция, 2024);

— XXVIII Международной научно-практической конференции «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения» (Рязань, 2024).

— Конференции молодых ученых и специалистов Федерального научного центра гигиены имени Ф.Ф. Эрисмана (Мытищи, 2025);

— ВЮ^ШТОХ (Крит, Греция, 2025).

Апробация диссертации проведена 25.04.2025 г. на межотдельческой конференции ФБУН «Федерального научного центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, включая 2 - в зарубежных журналах, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, из которых 2 - в журналах, входящих в базу данных цитирования Scopus.

Личный вклад автора

Личный вклад в работу составляет 80%. Основные результаты, изложенные в диссертации, их анализ, все токсиколого-гигиенические испытания были произведены автором самостоятельно. Гигиеническая часть была выполнена совместно с отделами: гигиены труда; аналитических методов контроля; гигиены питьевого водоснабжения и охраны водных объектов; микробиологических методов исследования окружающей среды. Морфологическое изучение тканей лабораторных животных проводили совместно с патоморфологической группой отдела токсикологии и гигиены окружающей среды.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 196 источника, и 14 приложений. Диссертация изложена на 195 страницах печатного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 14 рисунками.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ПРИМЕНЕНИЯ ПЕСТИЦИДОВ НА ОСНОВЕ ХЛОРСУЛЬФУРОНА И ИХ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ЗДОРОВЬЕ РАБОТАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общие сведения о пестицидах на основе хлорсульфурона

В последние годы в сельском хозяйстве активно внедряются новые технологии, связанные не только с необходимостью увеличения урожайности и улучшения качества продукции, но и с целью минимизации негативного воздействия на окружающую среду и здоровье населения [26, 51]. Широкое использование химических средств защиты растений, в частности гербицидов, побуждает научное сообщество и бизнес прилагать совместные усилия для разработки и внедрения новых действующих веществ пестицидов, совершенствовать существующие технологии на всех этапах их производства и применения.

В настоящее время гербициды являются единственным реальным способом борьбы с сорной растительностью в промышленных масштабах. При этом гербициды не обладают абсолютной избирательностью действия по отношению к сорнякам. Таким образом, существует проблема повышения избирательности действия гербицидов, заключающаяся в защите культурных растений от их токсического действия. В целях охраны здоровья работающих и населения, а также обеспечения безопасности окружающей среды, постоянно ведется поиск и отбор наиболее эффективных и одновременно наименее опасных препаратов: малоэффективные заменяются более эффективными, или, при сохранении одинакового уровня эффективности, менее опасными. Все это легло в основу подхода, который выражается в комплексных исследованиях, учитывающих влияние нового препарата на биогеоценоз в целом, совершенствовании законодательства, внедрении системы прослеживаемости через создание информационных систем и т.д.

Последние тридцать лет в России широко используются гербициды нового, четвертого поколения из класса производных сульфонилмочевины. Гербициды данного класса были синтезированы фирмой DuPont, обратив на себя внимание рядом преимуществ - расходуются они в малых дозах (5 - 50 г/га), обеспечивая высокую эффективность. В настоящее время в России зарегистрировано более 90 сульфонилмочевинных препаратов, однако, за рубежом продолжается разработка, синтез новых соединений сульфонилмочевины и оценка их гербицидной активности, оценка деградации в почве и безопасности для культур [51, 88].

Структура соединений этого класса характеризуется наличием сульфонилмочевинного мостика между замещенным азином (симмтриазином, пиримидином) и орто-замещенным арильным или гетарильным остатком. Первым представителем этого класса соединений был хлорсульфурон (Chlorsulfuron) (Таблица 1), коммерциализированный компанией DuPont в 1982 г.

Механизм фитотоксического действия сульфонилмочевин состоит в ингибировании ацетолактатсинтетазы, АЛС (acetolactate synthase ALS, также называемой acetohydrohyacide synthase AHAS, EC 2.2.1.6) - первого фермента на пути биосинтеза аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин), от англ. branched-chain amino acids, BCAA. Ингибирование этого фермента останавливает синтез белка, что приводит к остановке деления клеток и последующей гибели организма. Такой метаболический путь существует только у грибов, бактерий, водорослей и высших растений, что обеспечивает низкую токсичность для других организмов, включая теплокровных [17, 166]. Таким образом, ферменты, участвующие в биосинтезе BCAA, являются потенциальными мишенями для разработки гербицидов, фунгицидов и противомикробных соединений. Уже охарактеризованы АЛС нескольких патогенных микроорганизмов и определена их биологическая и регуляторная роль [83, 103, 132]. Растительные АЛС хорошо изучены в этом отношении, поскольку специфические растительные ингибиторы АЛС

считаются наиболее сильнодействующими гербицидами, к которым относятся сульфонилмочевины [101].

Продолжается поиск наиболее эффективных действующих веществ данного класса. В литературе имеются данные о химически синтезированнном и спектроскопически охарактеризованном перечне из 51 нового соединения сульфонилмочевины с орто-алкокси-заместителем в фенильном кольце. Биологическую активность целевых соединений оценивали по свойству ингибирования фермента АЛС, а также по противогрибковой и гербицидной активности в защищенном грунте [132, 184].

Несмотря на свою уникальность, препараты этого класса весьма чувствительны к особенностям почв, погодных условий, ботанических характеристик культурных и сорных растений, но при этом многие из них обладают высокой стойкостью к деградации в почве и других объектах окружающей среды. По этой причине, массовое применение препаратов на основе сульфонилмочевины должно сопровождаться тщательным мониторинговым наблюдением за остатками действующих веществ в почве и возможным их влиянием на культуры севооборота, высеваемые через год или более после обработки [62].

Остатки гербицидов в почве могут нанести непоправимый урон культуре, которую планируют выращивать на этом поле на следующий год и в некоторых случаях даже позже. Поэтому основные опубликованные работы по изучению хлорсульфурона посвящены его устойчивости в объектах окружающей среды и способам минимизации его негативного воздействия. Преодолеть это можно снижением концентрации фитотоксичных остатков гербицидов в почве (интенсификация разложения, сорбция), а также применением антидотов (сейфнеров, индукторов устойчивости), снимающих или снижающих токсическое воздействие гербицидов, в том числе производных сульфонилмочевины, на культурное растение [45, 82, 121, 169].

Для решения вопросов мониторинга остатков действующих веществ (д.в.) сульфонилмочевинных гербицидов в различных типах почв,

обусловливающих эффект последействия, отечественными учеными предложена схема комплексных исследований (Спиридонов и др., 1992; Ларина и др., 2002; Спиридонов, Шестаков, 2006), включающая определение остатков д.в. в пахотных горизонтах различных типов почв с помощью аналитических (инструментальных) и биологических (биотестирование) методов, определение длительности сохранения остатков д.в. в различных типах почв и факторов, влияющих на скорость прохождения этого процесса, и разработку практических приемов использования почв, загрязненных остатками д.в. гербицидов.

Подобный подход позволяет изучить поведение собственно исходного соединения в системе почва-растение (аналитическим или инструментальным методом), проследить последействие препарата в совокупности с образующимися метаболитами (биоиндикация), прогнозировать вероятность отрицательного воздействия препарата на чувствительные культуры севооборота и проводить соответствующие мероприятия по их снижению. Мониторинг уровня отрицательного последействия различных производных сульфонилмочевины в почве предусматривается производить по показателю Т.99 (99% детоксикации), который определяется методом биотестирования [154].

В работах зарубежных ученых для оценки их воздействия на почву предлагается использовать индикатор, называемый синтетическим биологическим индикатором (СБИ, %), который включает ряд биотических и ферментативных параметров [154]. Предлагается разработать биоиндикатор, который обобщает несколько биотических и ферментативных параметров для точного мониторинга изменений почвы, определения последующих антропогенных вмешательств, улучшений в применяемых технологиях, сохранения природного наследия и защиты окружающей среды [75, 161, 170].

Знания о судьбе и поведении гербицидов на основе сульфонилмочевин в почвенно-водной среде имеют первостепенное значение для агрономических систем и защиты окружающей среды. Поскольку эти гербициды применяются

в очень низких дозах, а на их подвижность сильно влияет анионная природа этих химических веществ в щелочных почвах, важно хорошо понимать процессы и механизмы их разложения/гидролиза в водных и почвенных системах [61, 95, 96, 105, 108, 109, 127, 171, 172].

Очевидно, что количественные показатели потерь урожая различных культур зависят от персистентности сульфонилмочевин в различных условиях. Разложение сульфонилмочевин в почве происходит в результате химического гидролиза, фотолиза под действием света и микробиологической трансформации под действием микроорганизмов [186]. Существуют данные, полученные для метсульфурон-метила, что при рН < 6.0 основным путем разложения в почве является химический гидролиз, при более высоких величинах рН преобладает микробиологическое разложение. В слабокислых условиях (рН 4.0-6.0) с достаточно высокой скоростью реализуется гидролиз карбамидных связей сульфонилмочевин. При этом гербициды теряют свою фитотоксичность. Соответственно, остатки сульфонилмочевин представляют опасность для посевов в нейтральных и щелочных почвах [71, 168, 176]. На скорость разложения влияют также характеристики почвы, включая влажность, температуру, содержание органического вещества [72, 116].

Несмотря на все преимущества сульфонилмочевин, информация об отрицательных аспектах гербицидов требует особого внимания, а именно риск биоконцентрации и фитотоксичности, упомянутый в многочисленных литературных источниках [102, 117]. Остатки гербицидов были зарегистрированы в злаках, бобовых, овощах и фруктах [97, 120, 175], и было отмечено, что они могут задерживать цветение, что приводит к снижению урожайности [141].

Потенциальную опасность сульфонилмочевин представляет их высочайшая фитотоксичность по отношению ко многим культурным растениям. Такие важнейшие сельскохозяйственные культуры как зерновые злаки (пшеница, рожь, ячмень, овес) относительно устойчивы к сульфонилмочевинам, но возникает проблема с выращиванием культур,

следующих в севообороте за злаками. Особенно опасны, в этом отношении, широко использующиеся в сельскохозяйственном производстве хлорсульфурон и метсульфурон-метил [132].

Исходя из вышеизложенного, оценка риска воздействия пестицидов на основе хлорсульфурона на окружающую среду является важным этапом не только комплексной токсиколого-гигиенической оценки, но и основой в обеспечении экологической безопасности. Она помогает выявить потенциальные угрозы для растений, животных и водных ресурсов, а также определить меры по минимизации негативных последствий. Экологическую оценку риска помимо объектов окружающей среды [65, 142, 152, 177] проводят также на биологических объектах: по воздействию на медоносных пчел [91,140], червей [180], рыб [81, 90], микроорганизмах [67, 106, 113] и др. Большое количество загрязнителей делает невозможным проведение тестов на экотоксичность для каждой потенциальной смеси, поэтому необходим надежный подход к перспективной оценке экологических рисков, связанных с химическими смесями. Проведение такой оценки способствует устойчивому использованию пестицидов, сохранению биоразнообразия и предотвращению загрязнения окружающей среды.

В Российской Федерации обязательным требованием при регистрации новых пестицидов является оценка пищевой ценности и органолептических свойств пищевой продукции, подвергнутой обработке. Проводится оценка остаточных количеств пестицидов в продукции для обоснования максимально допустимых уровней их содержания [23, 47, 155, 156].

Однако, до сих пор ведутся споры, могут ли нарушения биохимических процессов в растениях из-за применения пестицидов повлиять на качество питательных веществ, органолептические свойства растений, выращиваемых для употребления в пищу. В США (штаты Теннесси и Вирджиния) проведены полевые исследования, по оценке воздействия гербицидов (мезотрион, топопрамезон, никосульфурон и атразин) на пищевую ценность «Невероятной» сладкой кукурузы (Zea mays L. var. Rugosa) [173]. Обработка

несколькими гербицидами увеличила поглощение минеральных элементов фосфора, магния и марганца на 8-75%. Все гербициды увеличивали содержание белка на 4-12% [94].

Периодически, в Российской Федерации государственную регистрацию проходят новые препараты аналогичные оригинальному по содержанию хлорсульфурона. Под действием санкционного давления развивается не только отечественное производство, но и более тесное взаимодействие с «дружественными» странами. Инновационный, технологический и экономический подходы легли в основу импортозамещающего производства и применения современных пестицидов. Тем не менее, такие технические продукты-дженерики способны значимо отличаться от оригинального препарата содержанием релевантных примесей (превышением лимитирующего количества заявленных примесей, или содержанием новых, ранее не заявленных примесей), что может оказывать значительное влияние на их токсикологический профиль [12, 135].

Учитывая специфические особенности применения пестицидов (высокая биологическая активность, преднамеренность внесения в окружающую среду, способность циркуляции в ней и, как следствие, возможность контакта с веществами широких масс населения), требования к их токсиколого-гигиенической оценке из года в год возрастают.

Принимая во внимание возможность контакта с пестицидами широких масс населения и попадание их в организм с продуктами питания, водой и воздухом, важно оценить степень токсичности и опасности пестицидов при различных способах поступления препаратов. Безусловно, важным является получение необходимых комплексных характеристик новых гербицидных препаратов.

Объектом работы был производимый в Российской Федерации хлорсульфурон-дженерик. При государственной регистрации таких препаратов необходимо убедиться в эквивалентности их действующих веществ продуктам оригинатора с целью обеспечения безопасности здоровья

населения, ведь действующие гигиенические нормативы были разработаны для оригинальных соединений. Однако, в Российской Федерации в настоящее время нет утвержденного положения по оценке эквивалентности пестицидов, о необходимости создания которого уже давно высказываются специалисты в данной области. В отсутствие утвержденного национального положения отечественные эксперты ориентируются на рекомендации, изложенные в международных документах [189,190].

Только при анализе всех необходимых данных, комплексной оценке токсиколого-гигиенических характеристик и проведении дополнительных испытаний (при необходимости) можно судить об эквивалентности технического продукта оригинальному соединению. Отсутствие данных об эквивалентности объекта испытания, первого на Российском рынке хлорсульфурона-дженерика (производного сульфонилмочевины), вызвало необходимость в проведении комплексной токсиколого-гигиенической оценки.

Характеристика хлорсульфурона-оригинатора (Таблица 2.2) приведена согласно международным источникам [135,189,190]. В гигиенических исследованиях объектом испытаний так же являлся гербицидный препарат, масляная дисперсия (МД) с содержанием хлорсульфурона.

В условиях растущей устойчивости к коммерческим гербицидам, используемым в настоящее время, возникает необходимость выпуска альтернативных гербицидов для борьбы с нежелательными растениями на продовольственных культурах.

Продолжается поиск новых молекул, а также разработка комбинаций действующих веществ, направленная на получение высокоэффективных синергетических смесей по отношению к мишеням и являющихся безопасными для других организмов и окружающей среды.

Для уменьшения их отрицательного действия на культуры севооборота и расширения спектра действия пестицидов А. Р. Selley, Р.Л. Напеу, J.R. Ашип (1985) рекомендуют применять смесевые препараты [99, 100, 102, 164]. При

этом в смесях используются как соединения класса сульфонилмочевин, так и соединения других классов, например, бентазон (базагран) и дикамба (банвел).

В настоящее время запатентованы составы препаратов, содержащих хлорсульфурон, 2,4-Д, дикамбу, лонтрел (клопиралид), адъюванты в различных пропорциях [21, 110, 111]. Преимущества таких смесей очевидны: они сохраняют высокую гербицидную активность и расширяют диапазон уничтожения различных типов сорняков; дозы каждого компонента в смеси могут быть в 2-3 раза меньше, чем при использовании отдельных препаратов, что способствует снижению экологической нагрузки; комбинированные препараты увеличивают разнообразие гербицидов, что, в свою очередь, повышает шансы на использование альтернативных методов химической защиты растений; снижается риск появления «резистентных сорняков» благодаря различным механизмам воздействия на один и тот же вид.

При этом смесевые препараты могут использоваться не только в сельском хозяйстве, но и на землях несельскохозяйственного пользования (охранные зоны линий электропередач и просеки, трассы газо- и нефтепроводов, насыпи и полосы отчуждения железных и шоссейных дорог, аэродромы и др. промышленные территории). Представлен вариант применения дикамбы ихлорсульфурона для устройства противопожарных минерализованных полос с целью создания противопожарных преград [21]. Ввиду широкого применения препаратов, в состав которых, помимо хлорсульфурона, входят такие действующие вещества, как 2, 4 - Д, дикамба, изучение их комбинированного токсического действия является особенно актуальным.

Согласно «Государственному каталогу пестицидов и агрохимикатов, рекомендованных для применения на территории Российской Федерации» хлорсульфурон является компонентом многих гербицидов. Наиболее часто встречается комбинация хлорсульфурона с 2,4-Д кислотой и дикамбой, именно поэтому нами проведено экспериментальное изучение

комбинированного действия хлорсульфурона с 2,4-Д кислотой и хлорсульфурона с дикамбой.

Таким образом, остаются открытыми многие вопросы, касающиеся сохранения хлорсульфурона в объектах окружающей среды, поступления в организм человека и животных, отдаленных последствий его действия, что является важным основанием для проведения новых расширенных исследований.

1.2. Воздействие пестицидов на основе хлорсульфурона на здоровье

работающих в условиях сельскохозяйственного производства

В современном мире человек подвергается воздействию различных химических, физических и биологических факторов, ввиду чего возникает вопрос о минимизации рисков данного воздействия для здоровья.

В литературе представлены данные о неблагоприятном воздействии определенных веществ, в частности, металлов, органических растворителей, пестицидов, на репродуктивную систему [68, 131, 133, 134, 167, 188]. Описаны случаи прямого негативного воздействия на органы или через нарушения гормональной системы, выступая в данном случае в качестве эндокринных дизрапторов.

Результатом данного воздействия может быть ухудшение репродуктивного здоровья, исхода беременности и развития потомства, поскольку некоторые из химических веществ могут повлиять на плод в очень низких дозах посредством эндокринного разрушительного механизма [2, 4, 64, 112, 123].

Репродуктивное здоровье остается одной из наиболее важных медико-социальных проблем, в связи с чем оценка риска негативного воздействия на него различных факторов, в том числе, пестицидов, является актуальной задачей и необходимым этапом комплексного гигиенического нормирования.

Хлорсульфурон, как и многие пестициды, регулируется государственными органами (например, Агентством по охране окружающей среды в США или Европейским химическим агентством в ЕС) [135]. Эти правила устанавливают допустимые уровни воздействия и рекомендации по использованию для защиты работающих и населения. В связи с отсутствием данных об отдаленных эффектах распространенного нового технического продукта-дженерика хлорсульфурона, настоящее исследование является особенно актуальным.

Увеличение применения пестицидов в современном сельском хозяйстве изменило структуру заболеваемости, где влияние этих химических веществ становится всё более значительным [104, 130, 146].

Одной из особенностей токсического действия класса сульфонилмочевин является их гипогликемическое действие, которое нашло широкое применение в эндокринологии, клинической диабетологии. Разнонаправленность действия сульфонилмочевин подтверждает слова Парацельса: «Все есть яд, и все есть лекарство. Одна лишь доза делает вещество или ядом, или лекарством». Гипогликемические свойства сульфонилмочевин выражаются двумя основными эффектами: секреторным, связанным с повышением секреции инсулина, и клеточным, проявляющимся пострецепторным действием инсулина. Рядом авторов отмечается «экстрапанкреатическое» действие сульфонилмочевин на скелетные мышцы, печень, жировую ткань, связанное с увеличением числа рецепторов к инсулину.

Некоторые препараты длительное время использовали в качестве самостоятельного метода лечения сахарного диабета, однако, в некоторых обсервационных исследованиях прием препаратов сульфонилмочевины был связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью, что привело к противоречивым результатам [80, 85-87, 163,185].

Предупреждение о «повышенном риске сердечно-сосудистых заболеваний» по-прежнему содержится в инструкции к препаратам. В

руководствах по лечению и публикациях, в которых сообщается о воздействии новых препаратов других классов, часто подчеркивается риск гипогликемии и набора веса при приеме сульфонилмочевины. И все же, по меньшей мере, 25% пациентов с диабетом 2-го типа принимают сульфонилмочевину [114, 115], вероятно, потому что она очень недорогая, позволяет принимать ее один раз в день, надежно снижает уровень глюкозы и редко вызывает побочные эффекты, кроме гипогликемии. До сих пор ведутся споры о соотношении рисков и пользы [128, 182, 194]. Продолжают публиковаться статистические оценки данных, полученных в результате рандомизированных исследований и из клинических баз данных с противоречивыми выводами [93, 137, 174, 195, 196].

Рядом зарубежных ученых описывается неблагоприятное воздействие сульфонилмочевин на состояние микрофлоры кишечника человека. Поскольку известно, что микробиом кишечника способствует биотрансформации ксенобиотиков и других метаболитов, многие загрязнители окружающей среды, в том числе промышленные и сельскохозяйственные химикаты и даже тяжёлые металлы, метаболизируются микробиотой кишечника (Rosenfeld, 2017; Tsiaoussis et al., 2019; Visconti et al., 2019; Yuan et al., 2019; Sharma et al., 2023).

Результаты исследований показывают, что воздействие пестицидов приводит к изменениям в микробиоме кишечника, о чём свидетельствуют связи с пониженным альфа-разнообразием и значительными различиями в структуре микробного сообщества. Кроме того, выявлены изменения в количестве 39 различных таксонов бактерий при воздействии различных пестицидов [124].

Понимание того, как профессиональное воздействие пестицидов влияет на микробиом кишечника, может дать ценные сведения о механизмах, лежащих в основе воздействия пестицидов на здоровье человека.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Багреев Антон Юрьевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Багреев, А.Ю. Комбинированное действие хлорсульфурона и 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты / А. Ю. Багреев. - Текст (визуальный) : непосредственный // Гигиена, окружающая среда и риски здоровью в современных условиях: материалы XIII Всероссийской научно-практической интернет-конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора с международным участием, Саратов, 26-27 апреля 2023 года. - Саратов, 2023. - С. 29-31.

2. Багреева, Д.И. Эндокринные дизрапторы: современное состояние вопроса / Д.И. Багреева, Н.Н. Малиновская. - Текст (визуальный) : непосредственный // Основы здорового питания и пути профилактики алиментарно-зависимых заболеваний : материалы V Школы молодых ученых с международным участием. - Москва, 2022. - С. 11.

3. Белоедова, Н.С. Гигиеническая регламентация производного сульфонилмочевины / Н.С. Белоедова. - Текст (визуальный) : непосредственный // Здравоохранение РФ. - 2012. - №6. -URL: https://cyberleninka.rU/article/n/gigienicheskaya-reglamentatsiya-proizvodnogo -sulfonilmocheviny (дата обращения: 01.04.2024).

4. Влияние пестицидов на основе глифосата на здоровье работников сельскохозяйственного производства / Д.И. Мирошникова, В.Н. Ракитский, И.В. Березняк, Л.Г. Иванова. - Текст (визуальный) : непосредственный // Гигиена и санитария. - 2021. - Т. 100,№ 9. - С. 933-937. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2021-100-9-933-937

5. Гигиенический и аналитический контроль за загрязнениями кожных покровов лиц, работающих с пестицидами: методические указания МУК 4.1.3220-14. - Москва: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2014. - 14 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

6. ГОСТ 12.1.005-88 «Система стандартов безопасности труда. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны». -Москва,1988. - Текст (визуальный) : непосредственный.

7. ГОСТ ИСО/МЭК 17025-2019 «Общие требования к компетентности испытательных и калибровочных лабораторий». - 2009. - Текст (визуальный) : электронный. - URL: http://docs.cntd.ru/document/1200166732 (дата обращения: 16.08.2021).

8. ГОСТ Р 8.568-97 «Аттестация испытательного оборудования». - 1998. -Текст (визуальный) : электронный. - URL: http://docs.cntd.ru/document/1200003599 (дата обращения: 16.08.2021).

9. ГОСТ Р ИСО 100012-2008 «Менеджмент организации. Системы менеджмента измерений. Требования к процессам измерений и измерительному оборудованию». - 2008. - Текст (визуальный) : электронный.

- URL: http:// docs. cntd.ru/ document/gost-r-iso-10012-2008 (дата обращения: 16.08.2021).

10. Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях. - Санкт-Петербург: Rus-LASA, 2012. - Текст (визуальный) : электронный. - URL: https://base.garant.ru/70350564/ (дата обращения: 12.08.2021).

11. Изучение гербицидной активности производных хлорсульфурона / Г.Е. Чикишева, В.М. Кузнецов, Л.М. Мрясова, Л.И. Буслаева. - Текст (визуальный) : непосредственный // Башкирский химический журнал. - 2019. - Т. 26, - № 2.

- С. 37-39.

12. Илюшина, Н.А. Оценка эквивалентности технических продуктов пестицидов-аналогов оригинальным действующим веществам по критерию «Мутагенность» / Н.А. Илюшина. - Текст (визуальный) : непосредственный // Экологическая генетика. - 2019. - Т. 17, № 2. - С. 101-112. DOI https://doi.org/10.17816/ecogen172101-112

13. Каган, Ю.С. Основные результаты и задачи исследований по токсикологии пестицидов / Ю.С. Каган. - Текст (визуальный) : непосредственный // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1986. - № 8. - С. 1-5.

14. Каган, Ю.С. Процесс адаптации и кумуляции в организме при воздействии химических соединений / Ю.С. Каган. - Текст (визуальный) : непосредственный // Профилактическая токсикология: сб. учеб.-метод. материалов. - Москва, 1984. - С. 256-267.

15. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, А.И. Иванова, И.Г. Майорова. - Текст (визуальный) : непосредственный // Лабораторное дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.

16. Леонтьев, В.Н. Естественные пути деградации гербицидов ряда сульфонилмочевины / В.Н. Леонтьев, Т.И. Ахромович, О.С. Игнатовец. -Текст (визуальный) : непосредственный // Тр. БГТУ. Химия, технол. орг. вещ-в и биотехнол. - 2013. - № 4. - С. 197-204.

17. Макеева-Гурьянова, Л.Т. Сульфонилмочевины - новые перспективные гербициды / Л.Т. Макеева-Гурьянова, Ю.Я. Спиридонов, В.Г. Шестаков. -Москва: ВНИИТЭИагропром, 1989. - 56 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

18. Маковская, Е.И. К проблеме морфофункциональных изменений при интоксикации пестицидами / Е.И. Маковская, М.С. Пушкарь. - Текст (визуальный) : непосредственный // Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов. - Киев, 1988. - № 18. - С. 149-152.

19. Малиновская, Н.Н. Комплексная токсиколого-гигиеническая регламентация применения сульфонилмочевинного гербицида и адъюванта: дис... канд. биол. наук / Н.Н. Малиновская. - Москва, 2012. - Текст (визуальный) : непосредственный.

20. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк, Л.К. Иванова, И.Г. Майорова, В.А. Токарева. - Текст (визуальный) : непосредственный // Лабораторное дело. - 1988. - №. 4. - С. 44-47.

21. Методические рекомендации по применению смеси пестицидов на основе имазапира, дикамбы (диэтилэтаноламинная соль) и хлорсульфурона (диэтилэтаноламинная соль) для устройства противопожарных минерализованных полос с целью создания противопожарных преград. -Москва, 2019. - 45 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

22. Методические указания по изучению стабильности и трансформации химических соединений (№ 2173-80). - Москва, 1980. - Текст (визуальный) : непосредственный.

23. Методические указания по определению микроколичеств пестицидов в продуктах питания, кормах и внешней среде. - Москва, 1991. - Т. 1, ч. 18. - С. 15 - 22. - Текст (визуальный) : непосредственный.

24. Методические указания по разработке и научному обоснованию предельно допустимых концентраций вредных веществ в воде водоемов (№ 1296-75). -Москва, 1976. - Текст (визуальный) : непосредственный.

25. Методические указания по санитарно-микробиологическому анализу вод поверхностных водоемов (№2285-81). - Москва, 1991. - Текст (визуальный) : непосредственный.

26. Мирошникова, Д.И. Актуальные вопросы применения гербицидов / Д.И. Мирошникова, Т.В. Моталова. - Текст (визуальный): непосредственный // Материалы к 20-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально-гигиенический мониторинг здоровья населения». - Рязань, 2017. - С.181-4.

27. Мирошникова, Д.И. Вопросы применения гербицидов на основе глифосата / Д.И. Мирошникова, В.А. Кирюшин, Т.В. Моталова. - Текст (визуальный) : непосредственный // Наука молодых (Е1^Шо Juvenium). - 2018. - Т. 6, №2. -С. 318-325.

28. Мирошникова, Д.И. Токсиколого-гигиеническая характеристика пестицидов на основе глифосата / Д.И. Мирошникова, Т.В. Моталова. - Текст (визуальный) : непосредственный // Материалы ежегодной научной

конференции Рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. - Рязань, 2016. - С. 313-6.

29. МР 4050-85 «Постановка экспериментальных исследований по изучению характера комбинированного действия химических веществ с целью разработки профилактических мероприятий»: методические рекомендации [утверждены заместителем Главного государственного санитарного врача СССР 6 декабря 1985 г.]. - Москва: Минздрав СССР, 1987. - 50 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

30. МР № 1.2.0235-21 «Гигиеническая классификация пестицидов и агрохимикатов по степени опасности»: методические рекомендации [Главный государственный санитарный врач РФ, 15.02.2021]. - Москва: Минздрав РФ, ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана, 2021. - 11 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

31. МУ № 2051-79 «Унифицированные правила отбора проб с/х продукции, продуктов питания и объектов окружающей среды для определения микроколичеств пестицидов»: методические указания. - 1979. - Текст (визуальный) : электронный. - URL: https://files.stroyinf. ru/Index2 /1/ 4293733/4293733038.htm (дата обращения: 07.08.2024)

32. МУ № 4263-87. Методические указания по гигиенической оценке новых пестицидов: методические указания [утверждены Минздравом СССР 13 марта 1987]. - Киев: Минздрав СССР, 1988. - 210 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

33. О безопасном обращении с пестицидами и агрохимикатами: [Федер. закон № 109-ФЗ: принят Государственной Думой 24 июня 1997 г.: с изменениями на 27 декабря 2019 года]. - 2019. - Текст (визуальный) : электронный. - URL: http://docs.cntd.ru/document/9045962 (дата обращения: 16.08.2021).

34. Об обеспечении единства измерений: [Федер. закон № 102-ФЗ: принят Государственной Думой 11 июня 2008 г.: с изменениями на 13 июля 2015 года]. - 2015. - Текст (визуальный) : электронный. - URL: http://docs.cntd.ru/document/902107146 (дата обращения: 16.08.2021).

35. Об утверждении порядка государственной регистрации пестицидов и агрохимикатов (в редакции приказа от 3 июля 2018 г. № 265). Приказ Минсельхоза Российской Федерации от 10.07.2007 № 357. - Текст (визуальный) : электронный. - URL: http://mcx.ru/ministry/ departments/ departament-rastenievodstva-mekhanizatsii-khimizatsii-i-zashchity-rasteniy/industry-information/info-gosudarstvennaya-usluga-po-gosudarstvennoy-registratsii-pestitsidov-i-agrokhimikatov (дата обращения: 16.08.2021).

36. Обоснование гигиенических нормативов химических веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования: методические указания (МУ 2.1.5.720-98). - Москва: Федеральный центр Минздрава РФ, 1998. - 53 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

37. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин [и др.]. - Новосибирск: АРТА, 2008. -284 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

38. Оценка риска воздействия пестицидов на работающих: методические указания МУ 1.2.3017-12. - Москва: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2012. - 15 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

39. Павленко, С.М. Применение суммационно-порогового показателя в токсикологическом эксперименте на белых крысах / С.М. Павленко. - Текст (визуальный) : непосредственный // Методики санитарно-токсикологического эксперимента: сб. науч. тр. МНИИГ им. Ф.Ф. Эрисмана. - Москва, 1975. - C. 5-7.

40. Патент №2028053 RU С1, МПК A01N47/36,39/04, A01N 33:12. Гербицидный состав для зерновых культур : №5027349/04 : заявл. 14.02.1992 : опубл. 09.02.1995. 1995 / Спиридонов Ю.Я., Раскин М.С., Кольцов Н.С. [и др.]; Патентообладатель : Всесоюзный НИИ фитопатологии, НИИ химических средств. - Текст (визуальный) : непосредственный.

41. Патент №2219772 RU, МПК A01N 47/36, 43:40, 39:04, 37:40. Синергетическая гербицидная композиция : №2001117353/04 : заявл. 27.06.2001 : опубл. 27.12.2003 / Оверчук В.И., Груздев Г.С., Брусникина Н.Е. [и др.]; Патентообладатель ЗАО «Химсервис», ООО Научно-производственный сельскохозяйственный центр «Защита растений».

42. Питина, М.П. Использование антидотов как путь экологически безопасного применения гербицидов на основе сульфонилмочевин / М.П. Питина, Н.Л. Познанская. - Текст (визуальный) : непосредственный // Агрохимия. - 1994. - № 4. - С. 114-119.

43. ПНД Ф 14.1:2.4.154-99 «Методика измерений перманганатной окисляемости в пробах питьевых, природных и сточных вод титриметрическим методом». - 2022. - Текст (визуальный) : электронный. -URL: https://files.stroyinf.rU/Data2/1/4293831/4293831991.pdf (дата обращения: 06.03.2022).

44. Приказ Минздравсоцразвития России от 12.04.2011 № 302н (ред. от 06.02.2018) «Об утверждении перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся обязательные предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования), и Порядка проведения обязательных предварительных и периодических медицинских осмотров (обследований) работников, занятых на тяжелых работах и на работах с вредными и (или) опасными условиями труда». - Москва, 2018. - Текст (визуальный) : непосредственный.

45. Пути снижения фитотоксичности остатков сульфонилмочевин в почве с помощью антидотов / Н.Д. Чкаников, Ю.Я. Спиридонов, С.С. Халиков, А.М. Музафаров. - Текст (визуальный) : непосредственный // Агрохимия. - 2020. -№5. - С. 86-96.

46. Ракитский, В.Н. Выбор доз при планировании эксперимента по изучению комбинированного действия химических веществ / В.Н. Ракитский. - Текст (визуальный) : непосредственный // Гигиена и санитария. - 1985. - № 9. - С. 61-62.

47. Ракитский, В.Н. Гигиенические принципы и критерии оценки опасности (риска) пестицидов / В.Н. Ракитский. - Текст (визуальный) : непосредственный // Гигиенические аспекты охраны окружающей среды и здоровья населения: сборник научных трудов. - Москва, 1999. - С. 169-173.

48. Ракитский, В.Н. Использование метода наименьших квадратов для пробит

- анализа кривых восстановления / В.Н. Ракитский. - Текст (визуальный) : непосредственный // Гигиена и санитария. - 1987. - № 8. - С. 47-50.

49. Ракитский, В.Н. О половой чувствительности к пестицидам / В.Н. Ракитский. - Текст (визуальный) : непосредственный // Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимеров: сборник научных трудов - Киев, 1983.

- Выпуск 13. - С. 122-124.

50. Ракитский, В.Н. Определение типа и степени кумулятивного действия пестицидов на пороговых уровнях / В.Н. Ракитский. - Текст (визуальный) : непосредственный // Тезисы докладов 8-й Всесоюзной научной конференции «Современные вопросы токсикологии и гигиены применения пестицидов и полимерных материалов». - Киев, 1985. - С. 112.

51. Ракитский, В.Н. Токсичность и опасность гербицидов - производных сульфонилмочевины / В.Н. Ракитский, Н.С. Белоедова // Токсикологический вестник. - 2009. - №4 (97). - Текст (визуальный) : электронный. - URL: https://cyberleninka.ru/article/n/toksichnost-i-opasnost-gerbitsidov-proizvodnyh-sulfonilmocheviny (дата обращения: 01.04.2024).

52. РД 52.24.420-2019 «Биохимическое потребление кислорода в водах. Методика выполнения измерений скляночным методом». - 2022. - Текст (визуальный) : электронный. - URL: https: //files.stroyinf.ru/ Data2/1/ 4293722/4293722432.pdf (дата обращения: 06.03.2022).

53. РД 52.24.495 «Водородный показатель и удельная электрическая проводимость вод. Методика выполнения измерений электрометрическим методом». - 2022. - Текст (визуальный) : электронный. - URL: https://ohranatruda. ru/upload/ iblock/ 849/ 4293850855.pdf (дата обращения: 06.03.2022).

54. Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду. - Москва : Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 143 с. -Текст (визуальный) : непосредственный.

55. Руководство Р 1.2.3156-13 «Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека». - Москва, 2014. - 641 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

56. Саноцкий, И.В. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических веществ / И.В. Саноцкий, И.П. Уланова. - Москва: Медицина, 1975. - 328 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

57. Саноцкий, И.В. Методы определения токсичности и опасности химических веществ / И.В. Саноцкий. - Москва, 1970. - С. 103-104. - Текст (визуальный) : непосредственный.

58. Саноцкий, И.В. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм / И.В. Саноцкий, В.Н. Фоменко. - Москва, 1979. - 250 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

59. СанПиН 1.2.3685-21 «Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания»: Санитарные правила и нормы [утверждены постановлением Главного санитарного врача Российской Федерации от 28 января 2021 года № 2]. - 2021. - Текст (визуальный) : электронный. - URL: http : //publication. pravo. gov. ru/Document/View/0001202102030022 (дата обращения: 16.11.2024).

60. Свободнорадикальное окисление липидов и белков - универсальный процесс жизнедеятельности организма / М.А. Луцкий, Т.В. Куксова, М.А. Смелянец, Ю.П. Лушникова. - Текст (визуальный) : непосредственный // Успехи современного естествознания. - 2014. - № 12. - С. 24-8.

61. Совершенствование методических подходов гигиенического нормирования пестицидов в водных объектах / В.Н. Ракитский, А.В. Тулакин, Т.А. Синицкая [и др.]. - Текст (визуальный) : электронный // Гигиена и санитария. - 2016. - №7. - URL: https://cyberleninka. ru/article/

n/sovershenstvovanie-metodicheskih-podhodov-gigienicheskogo-normirovaniya-pestitsidov-v-vodnyh-obektah (дата обращения: 01.04.2024).

62. Спиридонов, Ю.Я. К вопросу о последействии сульфонилмочевиновых гербицидов в почвах РФ и пути снижения их отрицательного действия на культурные растения / Ю.Я. Спиридонов. - Текст (визуальный) : непосредственный // Вестник защиты растений. - 2009. - №3. - С. 10-19.

63. Токсиколого-гигиеническая характеристика пестицидов и первая помощь при отравлении: справочник / В.Н. Ракитский, С.В. Кузьмин, Т.А. Синицкая [и др.]; под ред. В.Н. Ракитского. - Москва: Издательско-торговая корпорация «Дашков и Ко», 2020. - Выпуск 3. - 728 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

64. Хамидулина, Х.Х. Эндокринные разрушители (endocrine disruptors). Современное состояние проблемы / Х.Х. Хамидулина, Е.В. Дорофеева. - Текст (визуальный) : непосредственный // Токсикологический вестник. - 2013. - № 2. - С. 51-54.

65. Экологическая оценка пестицидов: методические рекомендации / под общей редакцией В.С. Горбатова, Р.С. Аптикаева, А.А. Астайкиной, Е.И. Каравановой. - Москва : МАКС Пресс, 2023. - 144 с. - Текст (визуальный) : непосредственный.

66. A meta-analysis of ecotoxicological models used for plant protection product risk assessment before their placing on the market / F. Larras, R. Beaudouin, P. Berny [et al.]. - Теxt : visual // Sci Total Environ. - 2022. - Vol. 844. - P.157003. doi: 10.1016/j. scitotenv.2022.157003.

67. A targeted transcriptomics approach for the determination of mixture effects of pesticides / D. Lichtenstein, A. Mentz, H. Sprenger [et al.]. - Теxt : visual // Toxicology. - 2021. - Vol. 460. - P.152892. doi: 10.1016/j.tox.2021.152892. Epub 2021 Aug 8. PMID: 34371104.

68. Adverse Health Effects in Women Farmers Indirectly Exposed to Pesticides / J. Martin-Reina, A.G. Casanova, B. Dahiri [et al.]. - Теxt : visual // Int J Environ Res Public Health. - 2021. - Vol. 18, № 11. - P. 5909. doi: 10.3390/ijerph18115909.

69. Aerobic soil methabolism of metsulfuron-methyl / Y. Li, W.T. Zimmerman, M.K. Gorman [et al.]. - Text : visual // Pest. Sci. - 1999. - Vol. 55. - P. 434-445.

70. Ahmad, I. Capillary column gas chromatographic determination of trace residues of the herbicide chlorsulfuron in agricultural runoff water / I. Ahmad. -Text : visual // J Assoc Off Anal Chem. - 1987. - Vol. 70, № 4. - P. 745-8.

71. Alkaline Soil Degradation and Crop Safety of 5-Substituted Chlorsulfuron Derivatives / L. Wu, X.W. Hua, Y.H. Li [et al.]. - Text : visual // Molecules. - 2022.

- Vol. 27, № 10. - P. 3318. doi: 10.3390/molecules27103318. PMID: 35630795; PMCID: PMC9145588.

72. An assessment of potential pesticide transmission, considering the combined impact of soil texture and pesticide properties: A meta-analysis / J. McGinley, J. Harmon O Driscoll, M. Healy [et al.]. - Text : visual // Soil Use and Management.

- 2022. - Vol. 38. Doi: 10.1111/sum.12794.

73. An international database for pesticide risk assessments and management / K.A. Lewis, J. Tzilivakis, D. Warner, A. Green. - Text : visual // Human and Ecological Risk Assessment: An International Journal. - 2016. - Vol. 22, № 4. - P. 1050-1064.

74. Assessing human health risks from pesticide use in conventional and innovative cropping systems with the BROWSE model / S.K. Lammoglia, M.C. Kennedy, E. Barriuso [et al.]. - Text : visual // Environ Int. - 2017. - Vol. 105. - P. 66-78. doi: 10.1016/j.envint.2017.04.012. Epub 2017 May 15. PMID: 28521191.

75. Assessment of Sulfonylurea Herbicides Based on a Complex Bioindicator / A.B. Borozan, D.-M. Bordean, O.M. Boldura [et al.]. - Text : visual // Agriculture. -2023. - Vol. 13. - P. 924. https://doi.org/10.3390/ agriculture13050924

76. Astiz, M. Antioxidant defense system in rats simultaneously intoxicated with agrochemicals / M. Astiz, M.J. de Alaniz, C.A. Marra. - Text : visual // Environ. Toxicol. Pharmacol. - 2009. - Vol. 28. - P. 465-473.

77. Astiz, M. Effect of pesticides on cell survival in liver and brain rat tissues / M. Astiz, M.J. de Alaniz, C.A. Marra. - Text : visual // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2009.

- Vol. 72. - P. 2025-2032.

78. Astiz, M. The impact of simultaneous intoxication with agrochemicals on the antioxidant defense system in rat / M. Astiz, M.J. de Alaniz, C.A. Marra. - Text : visual // Pestic. Biochem. Physiol. - 2009. - Vol. 94. - P. 93-99.

79. Astiz, M. The oxidative damage and inflammation caused by pesticides are reverted by lipoic acid in rat brain / M. Astiz, M.J. de Alaniz, C.A. Marra. - Text : visual // Neurochem. Int. - 2012. - Vol. 61. - P. 1231-1241.

80. Azoulay, L. Sulfonylureas and the Risks of Cardiovascular Events and Death: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies / L. Azoulay, S. Suissa. - Text : visual // Diabetes Care. - 2017. - Vol. 40, № 5. - P. 706-714. doi: 10.2337/dc16-1943.

81. Banaee, M. Toxicological Interaction Effects of Herbicides and the Environmental Pollutants on Aquatic Organisms / M. Banaee. - 2022. - Text : visual. Doi: 10.5772/intechopen.105843.

82. Belovezhets, L.A. Prospects for application of microorganisms in bioremediation of soils contaminated with pesticides / L.A. Belovezhets, A.A. Levchuk, E.O. Pristavka. - Text : visual // J Environ Sci Health B. - 2024. - Vol. 59, № 1. - P.15-20. doi: 10.1080/03601234.2023.2281197. Epub 2023 Dec 7. PMID: 37966060.

83. Bianchi, J. Toxicogenetic effects of low concentrations of the pesticides imidacloprid and sulfentrazone individually and in combination in in vitro tests with HepG2 cells and Salmonella typhimurium / J. Bianchi, D.C. Cabral-de-Mello, M.A. Marin-Morales. - Text : visual // Ecotoxicol Environ Saf. - 2015. - Vol. 120. -P.174-83. doi: 10.1016/j.ecoenv.2015.05.040. Epub 2015 Jun 12. PMID: 26074310.

84. Bus, J.S. IARC use of oxidative stress as key mode of action characteristic for facilitating cancer classification: Glyphosate case example illustrating a lack of robustness in interpretative implementation / J.S. Bus. - Text : visual // Regul Toxicol Pharmacol. - 2017. - Vol. 86. - P. 157-166. doi: 10.1016/j.yrtph.2017.03.004. Epub 2017 Mar 6. PMID: 28274811.

85. Cardiovascular risk associated with the use of glitazones, metformin and sulfonylureas: meta-analysis of published observational studies / M. Pladevall, N.

Riera-Guardia, A.V. Margulis [et al.]. - Text : visual // BMC Cardiovasc Disord. -2016. - Vol. 16. - P.14.

86. Cardiovascular Safety in Type 2 Diabetes With Sulfonylureas as Second-line Drugs: A Nationwide Population-Based Comparative Safety Study / H. Wang, R.L.M. Cordiner, Y. Huang [et al.]; Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. - Text : visual // Diabetes Care. - 2023. - Vol. 46, № 5. - P. 967-977. doi: 10.2337/dc22-1238.

87. Cardiovascular safety of sulphonylureas: over 40 years of continuous controversy without an answer / A.S. Abdelmoneim, D.T. Eurich, P.E. Light [et al.]. - Text : visual // Diabetes Obes Metab. - 2015. - Vol. 17. - P. 523-532.

88. Chemical synthesis, biological activities, and molecular simulations of novel sulfonylurea compounds bearing ortho-alkoxy substitutions / M.H. Shang, K. Zhang, J.S. Zhang [et al.]. - Text : visual // Chem Biol Drug Des. - 2022. - Vol. 100, № 4. - P. 487-501. doi: 10.1111/cbdd.14114. Epub 2022 Jul 14. PMID: 35792871.

89. Christopher, Y. Inadvertent ingestion exposure to hazardous substances in the workplace. PhD dissertation : U524523 / Y. Christopher. - UK: University of Aberdeen, 2008. - Text : visual.

90. Combined effects of chlorpyrifos and cyfluthrin on neurobehavior and neurotransmitter levels in larval zebrafish / W. Zhang, R. Fan, S. Luo [et al.]. - Text : visual // J Appl Toxicol. - 2022. - Vol. 42, № 10. - P. 1662-1670. doi: 10.1002/jat.4334. Epub 2022 Jul 19. PMID: 35470462.

91. Combined effects of three insecticides with different modes of action on biochemical responses of the solitary bee Osmia bicornis / A. Misiewicz, Z.M. Filipiak, K. Kadyrova, A.J. Bednarska. - Text : visual // Chemosphere. - 2024. -Vol. 359. - P. 142233. doi: 10.1016/j.chemosphere.2024.142233. Epub 2024 May 3. PMID: 38705404.

92. Combined toxicities of binary mixtures of alachlor, chlorfenvinphos, diuron and isoproturon / M. Sigurnjak, S. Ukic, M. Cvetnic [et al.]. - Text : visual //

Chemosphere. - 2020. - Vol. 240. - P. 124973. doi: 10.1016/j. chemosphere. 2019.124973. Epub 2019 Sep 25. PMID: 31726602.

93. Concomitant Use of Sulfonylureas and P-Blockers and the Risk of Severe Hypoglycemia Among Patients With Type 2 Diabetes: A Population-Based Cohort Study / J. Dimakos, Y. Cui, R.W. Platt [et al.]. - Text : visual // Diabetes Care. -2023. - Vol. 46, № 2. - P. 377-383. doi: 10.2337/dc22-1584.

94. Corn poppy (Papaver rhoeas) cross-resistance to ALS-inhibiting herbicides / N.S. Kaloumenos, V.N. Adamouli, C.A. Dordas, I.G. Eleftherohorinos. - Text : visual // Pest Manag Sci. - 2011. - Vol. 67, № 5. - P. 574-85. doi: 10.1002/ps.2104.

95. Degradation Effect of Chlorimuron-ethylDegrading Bacteria / Y.J. Wang, X.J. Hong, W.Y. Song, D.M. Wang. - Text : visual // Heilongjiang Agric.Sci. - 2012. -Vol. 6. - P. 73-76.36.

96. Degradation of 5-Dialkylamino-Substituted Chlorsulfuron Derivatives in Alkaline Soil / L. Wu, Y.C. Gu, Y.H. Li [et al.]. - Text : visual // Molecules. - 2022.

- Vol. 27, № 5. - P. 1486. doi: 10.3390/molecules27051486. PMID: 35268587; PMCID: PMC8911686.

97. Determination pesticide residues in selected citrus fruits and vegetables cultivated in the Jordan Valley / F.M. Al-Nasir, A.G. Jiries, G.J. Al-Rabadi [et al.].

- Text : visual // LWT. - 2020. - Vol.123. - P. 109005.

98. Development of a Bayesian network for probabilistic risk assessment of pesticides / S. Mentzel, M. Grung, K.E. Tollefsen [et al.]. - Text : visual // Integr Environ Assess Manag. - 2022. - Vol.18, № 4. - P.1072-1087. doi: 10.1002/ieam.4533. Epub 2021 Nov 10. PMID: 34618406.

99. Devkota, P. Efficacy of dicamba and glyphosate as influenced by carrier water pH and hardness / Pratap Devkota, William G. Johnson. - Text : visual // Weed Technology. - 2020. - Vol. 34, № 1. - P. 101106. https://doi.org/10.1017/wet.2019.110

100. Devkota, P. Influence of carrier water pH, foliar fertilizer, and ammonium sulfate on 2,4-D and 2,4-D plus glyphosate efficacy / P. Devkota, W.G. Johnson. -

Text : visual // Weed Technology. - 2019. - Vol. 33, № 4. - P.562-568. https://doi.org/ 10.1017/ wet.2019.31

101. Directed Evolution of Sulfonylurea Esterase and Characterization of a Variant with Improved Activity / Bin Liu, Qian Peng, Mengyao Sheng [et al.]. - Text : visual // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2019. - Vol. 67, № 3. - P. 836-843. https://doi.org/ 10. 1021 /acs.jafc.8b06198

102. Discovery of ortho-Alkoxy Substituted Novel Sulfonylurea Compounds That Display Strong Herbicidal Activity against Monocotyledon Grasses / H.L. Wang, H.R. Li, Y.C. Zhang [et al.]. - Text : visual // J Agric Food Chem. - 2021. - Vol. 69, № 30. - P. 8415-8427.

103. Duggleby, R.G. Acetohydroxyacid synthase / R.G. Duggleby, S.S. Pang. - Text : visual // Journal of biochemistry and molecular biology. - 2000. - Vol. 33, № 1.

- P. 1-36.

104. Effect of Occupational Exposure to Herbicides on Oxidative Stress in Sprayers / U. Intayoung, K. Wunnapuk, K. Kohsuwan [et al.]. - Text : visual // Saf Health Work. - 2021. - Vol. 12, № 1. - P. 127-132. doi: 10.1016/j.shaw.2020.09.011. Epub 2020 Oct 3. PMID: 33732538; PMCID: PMC7940442.

105. Effects and mitigation of poor water quality on herbicide performance: A review / M. Mirzaei, E. Zand, M. Rastgoo [et al.]. - Text : visual // Weed Research. - 2023. - Vol. 63, № 3. - P. 139-152. https://doi.org/10.1111/wre. 12573

106. Effects of herbicide on non-target microorganisms: Towards a new class of biomarkers? / C. Thiour-Mauprivez, F. Martin-Laurent, C. Calvayrac, L. Barthelmebs. - Text : visual // Sci Total Environ. - 2019. - Vol. 684. - P. 314-325. doi: 10.1016/j.scitotenv.2019.05.230. Epub 2019 May 20. PMID: 31153078.

107. Effects of long-term exposure to the herbicide nicosulfuron on the bacterial community structure in a factory field / Qingyun Ma, Hao Tan, Jinlong Song [et al.].

- Text : visual // Environmental Pollution. - 2022. - Vol. 307. - P. 119477. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2022.119477

108. Effects of sulfonylurea herbicides chlorsulfuron and sulfosulfuron on enzymatic activities and microbial communities in two agricultural soils / J. Medo,

N. Hricakova, J. Makova [et al.]. - Text : visual // Environ Sci Pollut Res Int. - 2020.

- Vol. 27, № 33. - P. 41265-41278. doi: 10.1007/s11356-020-10063-0.

109. Enzymatic Degradation toward Herbicides: The Case of the Sulfonylureas / Mingna Zheng, Yanwei Li, Qingzhu Zhang, Wenxing Wang. - Text : visual // Environmental Science & Technology. - 2024. - Vol. 58, № 45. - P. 20049-20059. https:// doi. org/ 10.1021/acs.est.4c04929

110. Evaluation of the combined action of chlorsulfuron and 2,4-dichlorophenoxyacetic acid / S. Kuz'min, V. Rakitskii, A. Bagreev, A. Tsatsakis. -Text : visual // Public Health and Toxicology. - 2024. - P. 9. DOI: 10.18332/pht/177487

111. Evaluation of the combined action of chlorsulfuron and dicamba / A.U. Bagreev, S.V. Kuz'min, V.N. Rakitskii, D.I. Bagreeva. - Text : visual / // Public Health Toxicol. - 2024. - Vol. 4 (Suppl. 2). - P. A15.

112. Exploring the endocrine-disrupting potential of atrazine for male reproduction: A systematic review and meta-analysis / L.O. Guimaraes-Ervilha, M.Q. Assis, I.P.D.S. Bento [et al.]. - Text : visual // Reprod Biol. - 2025. - Vol. 25, № 1. -P.100989.

113. Gedi, V. Bacterial acetohydroxyacid synthase and its inhibitors--a summary of their structure, biological activity and current status / V. Gedi, M.Y. Yoon. - Text : visual // FEBS J. - 2012. - Vol. 279, № 6. - P. 946-63. doi: 10.1111/j.1742-4658.2012.08505.x. Epub 2012 Feb 27. PMID: 22284339.

114. Genuth, S. Should sulfonylureas remain an acceptable first-line add-on to metformin therapy in patients with type 2 diabetes? No, it's time to move on! / S. Genuth. - Text : visual // Diabetes Care. - 2015. - Vol. 38. - P. 17-175.

115. Grant, J.S. Progressing From Metformin to Sulfonylureas or Meglitinides / J.S. Grant, L.J. Graven. - Text : visual // Workplace Health Saf. - 2016. - Vol. 64, № 9.

- P. 433-9. doi: 10.1177/2165079916644263.

116. Grey, T.L. Sulfonylurea herbicides fate in soil: Dissipation, mobility, and other process / T.L. Grey, P.E. McCullough. - Text : visual // Weed Technol. - 2012. -Vol. 26. - P. 579-581.

117. Guan, J.Y. Study on Sample Pretreatment Technology for Residue Analysis of Sulfonylurea Herbicides in Complex Samples. Bachelor'sThesis / J.Y. Guan. -Wuhan, China: Central China Normal University, 2012. - Text : visual.

118. Halliwell, B. Biochemistry of oxidative stress / B. Halliwell. - Text : visual // Biochem. Soc. Trans. - 2007.- Vol. 35.- P. 1147-1150.

119. Halliwell, B. Free radicals in biology and medicine / B. Halliwell, J.M.C. Gutterridge. - 2nd edition. - Oxford: Clarendon press, 1989. - P. 188-276. - Text : visual.

120. Herbicide residues and their stratagies / P. Janaki, N. Sharma, C. Chinnusamy [et al.]. - Text : visual // // Ind. J.Weed Sci. - 2015. - Vol. 47, № 3. - P. 329-344.

121. High Activity and Easily Hydrolyzable Sulfonylurea Inhibitor Design Based on Density Functional Theory Calculations / Sitong Yan, Xiaoxiong Lin, Zhenhao Wen [et al.]. - Text : visual // Journal of Computational Biophysics and Chemistry.

- 2021. - Vol. 20, № 01. - P. 41-52. https://doi.org/ 10. 1142/ S273 741 652 1500034

122. How important is inadvertent ingestion of hazardous substances at work? / J.W. Cherrie, S. Semple, Y. Christopher [et al.]. - Text : visual // Ann Occup Hyg. - 2006.

- Vol. 50. - P. 693-704.

123. Impact of Endocrine Disrupting Pesticide Use on Obesity: A Systematic Review / M. Pérez-Bermejo, C. Barrezueta-Aguilar, J. Pérez-Murillo [et al.]. - Text : visual // Biomedicines. - 2024. - Vol.12, № 12. - P. 2677.

124. Impact of occupational pesticide exposure on the human gut microbiome / M.F.B. Gois, A. Fernández-Pato, A. Huss [et al.]. - Text : visual // Front Microbiol.

- 2023. - Vol.14. - P. 1223120. doi: 10.3389/fmicb.2023.1223120.

125. In Vitro Assessment and Toxicological Prioritization of Pesticide Mixtures at Concentrations Derived from Real Exposure in Occupational Scenarios / S. Tait, G.

Lori, R. Tassinari [et al.]. - Text : visual // Int J Environ Res Public Health. - 2022.

- Vol. 19, № 9. - P. 5202. doi: 10.3390/ijerph19095202.

126. Inadvertent ingestion exposure: hand- and object-to-mouth behavior among workers / Ng.M. Gorman, A. Davis, M. van Tongeren [et al.]. - Text : visual // J Expo Sci Environ Epidemiol. - 2016. - Vol. 26. - P. 9-16.

127. Insights into chlorination-induced degradation of sulfonylurea herbicides: Unraveling kinetics and intermediates during water treatment / E. De Gerónimo, A. Mosca, F.M. Cabrerizo, R. Vargas. - Text : visual // Water Research. - 2025. -Vol. 280. - P. 123513. https://doi.org/10.1016/iwatres.2025.123513

128. International Hypoglycaemia Study Group. Minimizing Hypoglycemia in Diabetes. - Text : visual // Diabetes Care. - 2015. - Vol. 38, № 8. - P. 1583-91. doi: 10.2337/dc15-0279.

129. Isolation and identification of a chlorimuron-ethyl-degrading bacterium and optimization of its degradation conditions / F. Yang, R. Zhang, Y. Xiao [et al.]. -Text : visual // Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao. - 2020. - Vol. 36, № 3. - P. 560568. doi: 10.13345/j.cjb.190371.

130. Kim, K.H. Exposure to pesticides and the associated human health effects / K.H. Kim, E. Kabir, S.A. Jahan. - Text : visual // Sci Total Environ. - 2017. - Vol. 575. - P. 525-535. doi: 10.1016/j.scitotenv.2016.09.009.

131. Kumar, S. Environmental & occupational exposure & female reproductive dysfunction / S. Kumar, A. Sharma, C. Kshetrimayum. - Text : visual // Indian J Med Res. - 2019. - Vol. 150, № 6. - P. 532-545.

132. La Rossa, R.A. The sulfonylurea herbicide sulfometuron methyl is an extremely potent and selective inhibitor of acetolactate synthase in Salmonella typhimurium / R.A. La Rossa, J.V. Schloss. - Text : visual // J Biol Chem. - 1984.

- Vol. 259, № 14. - P. 8753-7. PMID: 6378902.

133. Mahmoud, S.A. Chlorantraniliprole (Coragen® 20% SC) exposure induced reproductive toxicity mediated by oxidative stress, apoptosis, and sperm quality deficient in male Wistar rats / S.A. Mahmoud, A.E. El-Ghareeb, H.A. Abd El-

Rahman. - Text : visual // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2025. - Jan 31. doi: 10.1007/s00210-025-03806-8.

134. Major pesticides are more toxic to human cells than their declared active principles / R. Mesnage, N. Defarge, J. Spiroux de Vendômois, G.E. Séralini. - Text : visual // Biomed Res Int. - 2014. - P. 179691. doi:10.1155/2014/179691

135. Manual on Development and Use of FAO and WHO specifications / FAO/WHO Joint Meeting on Pesticide Specifications (JMPS). - 2016. - Text : electronic. - URL: http://www.fao.org/3Zi5713e/i5713e.pdf (garaoôpa^eHHa: 15.05.2022).

136. Mapping agricultural use of pesticides to enable research and environmental health actions in Belgium / S. Habran, C. Philippart, P. Jacquemin, S. Remy. - Text : visual // Environ Pollut. - 2022. - Vol. 301. - P.119018. doi: 10.1016/j.envpol.2022.119018. Epub 2022 Feb 16. PMID: 35182653.

137. Metabolic Syndrome and Endocrine Disrupting Chemicals: An Overview of Exposure and Health Effects / E. Haverinen, M.F. Fernandez, V. Mustieles, H. Tolonen. - Text : visual // Int J Environ Res Public Health. - 2021. - Vol.18, № 24. - P. 13047. doi: 10.3390/ijerph182413047. PMID: 34948652; PMCID: PMC8701112.

138. Metal-Free Synthesis of Pharmaceutically Relevant Sulfonylureas via Direct Reaction of Sulfonamides with Amides / S. Mondal, R. Sati, M. Hashim [et al.]. -Text : visual // The Journal of Organic Chemistry. - 2024. - Vol. 89, № 18. - P. 13179-13191. https://doi.org/10.1021/acs.joc.4c01304

139. Microbial degradation as a powerful weapon in the removal of sulfonylurea herbicides / Qiqi Lei, Jianfeng Zhong, Shao-Fang Chen [et al.]. - Text : visual // Environmental Research. - 2023. - Vol. 235. - P. 116570. https://doi.org/ 10.1016 /j. envres.2023.116570

140. Mixture effects of thiamethoxam and seven pesticides with different modes of action on honey bees (Aplis mellifera) / W. Li, L. Lv, Y. Wang, Y.C. Zhu. - Text : visual // Sci Rep. - 2023. - Vol.13, № 1. - P. 2679. doi: 10.1038/s41598-023-29837-w. PMID: 36792894; PMCID: PMC9932168.

141. Multiple resistance to sulfonylureas and imidazolinones conferred by an acetohydroxyacid synthase gene with separate mutations for selective resistance / J. Hattori, R. Rutledge, H. Labbé [et al.]. - Text : visual // Mol Gen Genet. - 1992. -Vol. 232, № 2. - P.167-73. doi: 10.1007/BF00279993.

142. Natural attenuation of sulfometuron-methyl in seawater: Kinetics, intermediates, toxicity change and ecological risk assessment / Siyuan Shao, Jiangyue Wu, Fanping Meng, Jiaqi Liu. - Text : visual // Journal of Environmental Management. - 2022. - Vol. 313. - P. 114980. https : //doi. org/ 10.1016/j. jenvman. 2022.114980

143. Occupational and environmental exposure to pesticides and cytokine pathways in chronic diseases (Review) / S. Gangemi, E. Gofita, C. Costa [et al.]. - Text : visual // Int J Mol Med. - 2016. - Vol. 38, № 4. - P.1012-20. doi: 10.3892/ijmm.2016.2728.

144. Occupational exposure to pesticides and associated health effects among greenhouse farm workers / P. Amoatey, A. Al-Mayahi, H. Omidvarborna [et al.]. -Text : visual // Environ Sci Pollut Res Int. - 2020. - Vol. 27, № 18. - P. 2225122270. doi: 10.1007/s11356-020-08754-9. Epub 2020 Apr 25.

145. Occupational exposure to pesticides and its association with telomere length -A systematic review and meta-analysis / J.D.C. Passos, K. Felisbino, H.A. Laureano, I.C. Guiloski. - Text : visual // Sci Total Environ. - 2022. - Vol. 849. - P. 157715. doi: 10.1016/j.scitotenv.2022.157715. Epub 2022 Jul 29. PMID: 35914599.

146. Occupational exposure to pesticides and symptoms of depression in agricultural workers. A systematic review / J. Cancino, K. Soto, J. Tapia [et al.]. -Text : visual // Environ Res. - 2023. - Vol. 231(Pt 2). - P. 116190. doi: 10.1016/j.envres.2023.116190. Epub 2023 May 20. PMID: 37217130.

147. Occupational exposure to pesticides in farmworkers and the oxidative markers / Samareh A., Asadikaram G., MojtabaAbbasi-Jorjandi [et al.]. - Text : visual // Toxicol Ind Health. - 2022. - Vol. 38, № 8. - P. 455-469. doi: 10.1177/07482337221106754. Epub 2022 Jun 14. PMID: 35701988.

148. Occupational exposure to pesticides: Genetic danger to farmworkers and manufacturing workers - A meta-analytical review / B.G. Silva Pinto, T.K. Marques

Soares, M. Azevedo Linhares, N. Castilhos Ghisi. - Text : visual // Sci Total Environ. -2020. - Vol. 748. - P. 141382. doi: 10.1016/j.scitotenv.2020.141382. Epub 2020 Aug 7. PMID: 32818891.

149. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 402: Acute Dermal Toxicity. - 2017. - Text : electronic. - URL: https://www.oecd.org/chemicalsafety/test-no-402-acute-dermal toxicity-9789264070585-en.htm (датаобращения: 07.08.2021).

150. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 423: Acute Oral toxicity - Acute Toxic Class Method. - 2002. - Text : electronic. - URL: https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test no-423-acute-oral-toxicity-acute-toxic-class-method_9789264071001-en (дата обращения: 07.08.2021).

151. Ou, X.M. Research Progress on Hydrochemical Degradation Mechanism of Sulfonylurea Herbicides / X.M. Ou, H.Y. Bu. - Text : visual // J. Agric. Environ.Sci.

- 2007. - Vol. 5. - P. 1607-1614.

152. Panizzi, S. Combined ecotoxicological risk assessment in the frame of European authorization of pesticides / S. Panizzi, N.A. Suciu, M. Trevisan. - Text : visual // Sci Total Environ. - 2017. - Vol. 580. - P. 136-146. doi: 10.1016/j.scitotenv. 2016. 10. 154. Epub 2016 Dec 21. PMID: 28012656. 82

153. Park, D.V. Glutathione. Its role in detoxification of reactive oxygen species and environment chemicals / D.V. Park, J.K. Piotrowski. - Text : visual // Toxicology.

- 1996. - Vol. 4. - P. 1-13.

154. Persistence and transformation of flucetosulfuron herbicide in soil as affected by biotic and abiotic factors / Debdas Chand, Tirthankar Banerjee, Neera Singh, Shashi Bala Singh. - Text : visual // Journal of Environmental Science and Health, Part B. - 2022. - Vol. 57, № 3. - P. 233-242. https://doi.org/ 10.1080/ 03601234. 2022. 2047572

155. Pesticide residues in food - 2007 / The Joint Meeting of the FAO Panel of Experts on Pesticide Residues in Food, the Environment and the WHO Core

Assessment Group. - FAO Plant Production and Protection, 2007. - № 191. - P. 445-486. - Text : visual.

156. Pesticide residues in food - 2022 / Report The Joint Meeting of the FAO Panel of Experts on Pesticide Residues in Food, the Environment and the WHO Core Assessment Group. - FAO Plant Production and Protection, 2022. - № 191. - Text : electronic. https://www.who.int/ publication s/i/item /9789240069602 ((дата обращения: 16.10.2024)

157. Pesticide-induced decrease in rat testicular steroidogenesis is differentially prevented by lipoate and tocopherol / M. Astiz, G.E. Hurtado de Catalfo [et al.]. -Text : visual // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2013. - Vol. 91. - P. 129-138.

158. Pesticides associated with wheeze among commercial pesticide applicators in the Agricultural Health Study / J.A. Hoppin, D.M. Umbach, S.J. London [et al.]. -Text : visual // Am J Epidemiol. - 2006. - Vol. 163, № 12. - P. 1129-37. doi: 10.1093/aje/kwj 138. Epub 2006 Apr 12. PMID: 16611668.

159. Pham-Huy, L.A. Free Radicals, Antioxidants in Disease and Health / L.A. Pham-Huy. - Text : visual // Int. J. Biomed. Sci. - 2008. - Vol.4, №2. - P. 89-96.

160. Plant and Microorganism Combined Degradation of Bensulfuron Herbicide in Eight Different Agricultural Soils / Yanan Zhang, Xin Wang, Wenrui Liu, Ling Ge.

- Text : visual // Agronomy. - 2022. - Vol. 12, № 12. - P. 2989. https://doi.org/10.3390/ agronomy 12122989

161. Preparation and utilization of molecularly imprinted polymer for chlorsulfuron extraction from water, soil, and wheat plant / X.W. Fu, Y.J. Wu, J.R. Qu, H. Yang.

- Text : visual // Environ Monit Assess. - 2012. - Vol.184, № 7. - P. 4161-70. doi: 10.1007/s 10661-011 -2252-y.

162. Presence, fate, and transport of sulfonylurea herbicides in soils / C. Campillo-Cora, V. Santas-Miguel, Avelino Nunez-Delgado [et al.]. - Text : visual // Pesticides Remediation Technologies from Water and Wastewater. - 2022. - P. 23-53. https:// doi. org/ 10.1016/B978-0-323-90893-1.00002-7

163. Pro- and Antiarrhythmic Actions of Sulfonylureas: Mechanistic and Clinical Evidence / C.E. Leonard, S. Hennessy, X. Han [et al.]. - Text : visual // Trends

Endocrinol Metab. - 2017. - Vol. 28, № 8. - P. 561-586. doi: 10.1016/j. tem. 2017.04.003.

164. Propyrisulfuron plus cyhalofop butyl as one-shot herbicides provide high weed control efficiency and net economic performance in mechanically transplanted rice / Zichang Zhang, Hongchun Wang, Tao Gu [et al.]. - Text : electronic // Frontiers in Plant Science. - 2023. - Vol. 14. -URL: https://doi.org/10.3389/fpls.2023.1281931

165. Protective effects of resveratrol on biomarkers of oxidative stress, biochemical and histopathological changes induced by sub-chronic oral glyphosate-based herbicide in rats / R. Turkmen, Y.O. Birdane, H.H. Demirel [et al.]. - Text : visual // Toxicol Res (Camb). - 2019. - Vol. 8, № 2. - P. 238-245. doi: 10.1039/c8tx00287h. PMID: 30997023; PMCID: PMC6417488.

166. Ray, T.B. Site of action of chlorsulfuron: inhibition of valine and isoleucine biosynthesis in plants / T.B. Ray. - Text : visual // Plant Physiol. - 1984. - Vol.75, № 3. - P. 827-31. doi: 10.1104/pp.75.3.827.

167. Reproductive Health Risks Associated with Occupational and Environmental Exposure to Pesticides / A. Fucic, R.C. Duca, K.S. Galea [et al.]. - Text : visual // Int J Environ Res Public Health. - 2021. - Vol.18, № 12. - P. 6576. doi: 10.3390/ijerph18126576.

168. Research on the controllable degradation of N-methylamido and dialkylamino substituted at the 5 th position of the benzene ring in chlorsulfuron in acidic soil / F.F. Meng, L. Wu, Y.C. Gu [et al.]. - Text : visual // RSC Adv. - 2020. - Vol. 10, № 30. - P.17870-17880. doi: 10.1039/d0ra00811g. PMID: 35515605; PMCID: PMC9053611.

169. Research Progress in the Design and Synthesis of Herbicide Safeners: A Review / L. Jia, X.Y. Jin, L.X. Zhao [et al.]. - Text : visual // J Agric Food Chem. -2022. - Vol. 70, № 18. - P.5499-5515. doi: 10.1021/acs.jafc.2c01565. Epub 2022 Apr 27. PMID: 35473317.

170. Risk Assessment of Sulfonylurea Herbicides Based on a Complex Bioindicator / A. Borozan, D.-M. Bordean, O. Boldura [et al.]. - Text : visual // Agriculture. -2023. - Vol. 13, № 5. - P. 924. https://doi.org/ 10.3390/ agriculture13050924

171. Sarmah, A.K. Hydrolysis of sulfonylurea in soil and aquues solution: a Review / A.K. Sarmah, J. Sabadie. - Text : visual // Agric. Food Chem. - 2002. - Vol. 50. -P. 6253-6265.

172. Sarmah, A.K. Simultaneous analysis of triasulfuron, metsulfuron-methyl and chlorsulfuron in water and alkaline soils by high-performance liquid chromatography / A.K. Sarmah, R.S. Kookana. - Text : visual // J Environ Sci Health B. - 1999. - Vol. 34, № 3. - P. 363-80. doi: 10.1080/03601239909373203.

173. Several Pesticides Influence the Nutritional Content of Sweet Corn / M.A. Cutulle, G.R. Armel, D.A. Kopsell [et al.]. - Text : visual // J Agric Food Chem. -2018. - Vol. 66, № 12. - P. 3086-3092. doi: 10.1021/acs.jafc.7b05885. Epub 2018 Feb 22. PMID: 29432005.

174. Sharma, M. Trends in incidence, prevalence and prescribing in type 2 diabetes mellitus between 2003 and 2013 in primary care: a retrospective cohort study / M. Sharma, I. Nazareth, I. Petersen. - Text : visual // BMJ Open. - 2016. - Vol. 6. -P. e01210.

175. Slates, R.V. Determination of chlorsulfuron residues in grain, straw, and green plants of cereals by high-performance liquid chromatography / R.V. Slates. - Text : visual // J Agric Food Chem. - 1983. - Vol. 31, № 1. - P. 113-7. doi: 10.1021/jf00115a028.

176. Soundhia, S. Herbicides residues in soil, water, plants, and non-targeted organisms and human health implications: an Indian perspective / S. Soundhia. -Text : visual // Ind. J. Weed Sci. - 2014. - Vol. 46, № 1. - P. 66-85.

177. Spatiotemporal distribution and potential ecological risks of current-use pesticides (CUPs) in Laizhou Bay, China / Yufei Dai, Xianli Song, Jing Zhao [et al.]. - Text : visual // Marine Environmental Research. - 2025. - Vol. 206. - P. 107042. https:// doi.org/10.1016/j.marenvres.2025.107042

178. Spectral Diagnostic Model for Agricultural Robot System Based on Binary

Wavelet Algorithm / W. Wu, T. Tang, T. Gao [et al.]. - Text : visual // Sensors (Basel). - 2022. - Vol. 22, № 5. - P. 1822. doi: 10.3390/s22051822. PMID: 35270973; PMCID: PMC8914903.

179. Stefanic, G. The possibility to estimate the level of soil fertility by modular and synthetic indices / G. Stefanic, M.E. Irimescu Orzan, N. Gheorghita. - Text : visual // Rom. Agric. Res. - 2000. - Vol. 15. - P. 59-70.

180. Study on the characterization of pesticide modes of action similarity and the multi-endpoint combined toxicity of pesticide mixtures to Caenorhabditis elegans / P. Huang, S.S. Liu, Z.J. Wang [et al.]. - Text : visual // Sci Total Environ. - 2023. -Vol. 893. - P.164918. doi: 10.1016/j.scitotenv.2023.164918. Epub 2023 Jun 14. PMID: 37327899.

181. Subacute dermal toxicity study of bensulfuron-methyl in Sprague-Dawley rats / Tuo Cai, Sihui Wen, Xiuhong Yang [et al.]. - Text : visual // Cutaneous and Ocular Toxicology. - 2022. - Vol. 41, № 2. - P. 162-167. https://doi.org/10.1080/ 15569527. 2022.2077750

182. Sulfonylureas as Initial Treatment for Type 2 Diabetes and the Risk of Severe Hypoglycemia / O. Yu, L. Azoulay, H. Yin [et al.]. - Text : visual // Am J Med. -2018. - Vol.131, № 3. - P. 317.e11-317.e22. doi: 10.1016/j.amjmed.2017.09.044.

183. Synergistic effects on oxidative stress, apoptosis and necrosis resulting from combined toxicity of three commonly used pesticides on HepG2 cells / R. Wang, X. Yang, T. Wang [et al.]. - Text : visual // Ecotoxicol Environ Saf. - 2023. - Vol. 263. - P.115237. doi: 10.1016/j.ecoenv.2023.115237. Epub 2023 Jul 12. PMID: 37451096.

184. Synthesis, herbicidal activity and soil degradation of novel 5-substituted sulfonylureas as AHAS inhibitors / S. Zhou, L.T. Zhao, F.F. Meng [et al.]. - Text : visual // Pest Manag Sci. - 2022. - Vol. 78, № 12. - P. 5313-5324. doi: 10.1002/ps.7153. Epub 2022 Sep 10. PMID: 36054636.

185. Synthetic Pesticides and Health in Vulnerable Populations: Agricultural Workers / C.L. Curl, M. Spivak, R. Phinney, L. Montrose. - Text : visual // Curr

Environ Health Rep. - 2020. - Vol. 7, № 1. - P. 13-29. doi: 10.1007/s40572-020-00266-5.

186. Temperature and pH sensitive composite for rapid and effective removal of sulfonylurea herbicides in aqueous solution / Changsheng Li, Nan Zhang, Jixiao Chen [et al.]. - Text : visual // Environmental Pollution. - 2019. - Vol. 255. - P. 113150. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2019.113150

187. The association between sulfonylurea use and all-cause and cardiovascular mortality: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized clinical trials / D.V. Rados , L.C. Pinto, L.R. Remonti [et al.]. - Text : visual // PLoS Med. -2016. - Vol.13. - P. e1001992.

188. The impacts of 2,4-D herbicide DMA® 4 IVM on reproductive health and gene expression along the hypothalamic-pituitary-gonad-liver [HPGL] axis in the fathead minnow (Pimephales promelas) / B.J. Anton, Y. Oguchi, A.M. White [et al.]. - Text : visual // Chemosphere. - 2025. - Vol. 371. - P. 143994.

189. The pesticide manual: A world compendium. - 18th edition. - Hampshire, UK: British Crop Production Council (BCPC), 2018. - 1400 p. - Text : visual.

190. The pesticide manual: A world compendium. - 20th edition. - Hampshire, UK: British Crop Production Council (BCPC), 2024. - Text : visual.

191. Theoretical Study of Structural and Electronic Trends of the Sulfonylurea Herbicides Family / A. Pulgar, M. Valentín, C. Rauer [et al.]. - Text : visual // The Journal of Physical Chemistry A. - 2024. - Vol. 128, № 29. - P. 59415953. https://doi.org/ 10.1021/ acs.jpca.4c03259

192. Theory and Practice for Environmental Risk Assessment: Understanding the Trade-Off Between the Benefits and Risks Behind Herbicide Use as Tool for Designing Sustainable Weed Management Systems / F. Ghersa, S. Pessah, A.C. Duarte Vera, D.O. Ferraro. - Text : visual // Decision Support Systems for Weed Management. - 2020. - P. 161-189. https://doi.org/10.1007/978-3-030-44402-0 8

193. Understanding the Environmental Behavior of Herbicides: A Systematic Review of Practical Insights / K. Ferreira Mendes, R. Nogueira de Sousa, A. da Costa Lima, M. Antonio Godoi Junior. - Text : visual // Pesticides - Agronomic

Application and Environmental Impact. - 2023. - URL: https://doi.org/ 10.5772/ intechopen.1002280

194. Use of antidiabetic drugs in the U.S., 2003-2012 / C. Hampp, V. Borders-Hemphill, D.G. Moeny, D.K. Wysowski. - Text : visual // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37. - P. 1367-1374.

195. Using Pharmacoepidemiology to Examine the Interplay of Sulfonylureas and Infection Risk in Patients With Diabetes Mellitus / Y.Y. Wu, I.F. Lin, K.H. Chen [et al.]. - Text : visual // CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. - 2025. - Vol. 14, № 4. - P. 718-725. doi: 10.1002/psp4.13308.

196. Wazaify, M. Abuse of sulfonylureas: Is factitious hypoglycemia a cause for concern? / M. Wazaify, L. Abushams, M.C. Van Hout. - Text : visual // Int J Clin Pharm. - 2019. - Vol. 41, № 1. - P. 3-5. doi: 10.1007/s11096-018-0767-9.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Федеральная служба по надзору ■ сфере нщггы прав потребителей и благополучия ч«доми [Рос потреби ад юр)

♦«дерткм бюджетное учреждение и а ужи Федеральный научный центр гнгнены ни. Ф Ф Эрнсмаиа Роспотребкодюра

ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕСТИЦИДОВ И ПЕРВАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ

Спраяочннк

Под редакцией академика РАН В. Н. Ракитского

Выпуск 3

Москва

И 1дятг\ьско торговая корпорация • Дяшхоо и К*

2020

УДК 632.951/632.954(03) БВК 35.33 Т51

Авторы:

Ра*итехий ВН., Кутьмин С&, Синицка* ГА. Терешкова Л П, Чхтркия F, Г . Ьерпчяк H B. ФпЬрожг НЕ. Релаюла ЮЛ. ГоЛшпма НА. Илюшина НА . И»ано«аЛ.Г.. Шыл^даи Aß. Лылкина Л И. Фс*Ьуо*а С Г. Пягтенев ПА , Грачола И П . Xm'.vm V В . К.чи.*о*а Н Н. Гх»акфс*а Л Г, Ыирошникоеа Д. И., Бс.тог<*ою НС. Шалииовско* H H,. Епишина Г MI. Логик К Б. Богданова А В, Потопово О.Г., Мухина ЕЛ. EfK*rtm*a OB. Лвпгалык* Г в. Всщемола Т.Е., Сшрсет А.Ю, Сажина ФС

Т51 Токсикодого-гигиеническая характеристик* пестицидов

я первая помощь при отравлеяня : справочник / [В. Н. РахитскиА и др I ; ноя р*д акад. РАН В. Н. Ракитского. — Выпуск 3. — М.: Идотглкко-торгопая корпорация «Дашкой и К'». 2020 — 728 с.

ISBN 978-5-394-04282-9

Предстаилсны с иедсни« но токсикологе- гигиенической оценке дгСктву юадих ИС1ЦСС7Ю И препаративных форм пестициде», разрешенных к применению я Российской Федерации У камни коммерческие на мания препаратов и кх действующих всадссти, наименование дейстиуюиэгго вещества по IUPAC и Л CAS. фи жяо-химические сяойства lvrryiecT*f класс опасности прешратов; лимитирующий приисак вредное« дейгпшя. клиническая картина острого ограплгнии. меры первой помощи (для ряда пестицида» принт дена дошмннте \ь»мх информация). В приложении даиы дгЛгтвукчцие гиги еничгскне требования боолосиости вредных веществ и гигиенические нор магиоы содержания дебетующих веществ пестицидом в объектах окружи юшгй среды, продовольственном сырье, пищевых продуктах.

Справочник предка мычен avx токсикологов, гигиенистов, биолого«, агрономом и других специалист*, ткягых в сфере оборота пестицидов, а также медицинских работников

ISBN 978 5 394^*282 9

Г ФБУН «Федеральный научный центр

гигиены им Ф Ф, Эрисмаиа». 2020 С ООО .НТК 'Дашкой и К'«. 2020

Федеральное бюджетное учреждение науки «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. ЭРИСМАНА» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора)

о внедрении результатов исследований, изложенных в диссертационной работе Багреева Антона Юрьевича «Комплексная токсиколого-гигиеническая регламентация применения гербицида нового поколения производного класса сульфонилмочевин» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 3.2.1 — Гигиена

Настоящим подтверждается, что материалы научно-квалификационной работы Багреева А.Ю. включены в выпуск № 3 справочника «Токсиколого-гигиеническая характеристика пестицидов и первая помощь при отравлении».

УТВЕРЖДАЮ Директор ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора

_/ / С.В. Кузьмин

« /5"» ( Оу 20

Акт

Научный руководитель института гигиены, токсикологии и химической безопасности академик РАН

В.Н. Ракитский

Федеральное бюджетное учреждение науки «Федеральный научный центр гигиены им. Ф.Ф. ЭРИСМАНА» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора)

о внедрении результатов исследований, изложенных в диссертационной работе Багреева Антона Юрьевича «Комплексная токсиколого-гигиеническая регламентация применения гербицида нового поколения производного класса сульфонилмочевин» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 3.2.1 - Гигиена

Настоящим подтверждается, что на основании проведенных Багреевым А.Ю. токсиколого-гигиенических (регистрационных) исследований препарата на основе хлорсульфурона, получена государственная регистрация пестицида за № 018-033943-1 на срок 10 лет (свидетельство о государственной регистрации №3943 от 12.01.2023г).

УТВЕРЖДАЮ Директор ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора >Р

_/ / С.В. Кузьмин

« » он 20^-5"г.

Акт

Научный руководитель института гигиены, токсикологии и химической безопасности академик РАН

В.Н. Ракитский

УТВЕРЖДАЮ Проректор по учебно-воспитательной работе

ФГАОУ ВО Перда^ГМУ

им. И.М. России

(Сечено /

4 • V У

Литвинова Т.М,

в учебный процесс кафедры э^ШтоУШ человека и гигиены окруа Института общественного здоровья им.Ф.Ф.Эрисмана

ертайпи Багреева Антона Юрьевича ш человека и гигиены окружающей среды

Мы нижеподписавшиеся, подтверждаем, что основные научные положения, выводы и рекомендации кандидатской диссертации Багреева Антона Юрьевича на тему: «Токсиколого-гигиеническая регламентация гербицида нового поколения производного сульфонилмочевин и оценка комбинированного действия смесевых препаратов на его основе»

Внедрены в учебный процесс кафедры экологии человека и гигиены окружающей среды Института общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана при изучении дисциплины гигиена труда, читаемой студентам по направлению подготовки (специальности) 32.05.01 Медико-профилактическое дело.

Директор Института общественного здоровья

им. Ф.Ф.Эрисмана

Митрохин О.В.

(подпись)

Заведующий кафедрой Экологии человека и гигиены окружающей среды

Онищенко Г.Г.

Начальник Учебного управления

Юдина Л.Ю.

(подпись)

Приложение 3

Оборудование и расходные материалы, использованные в токсиколого-

гигиенических исследованиях

№ Наименование Модель, производитель, страна производства

1 Аквадистиллятор Liston A1104, Liston, Россия

2 Анализатор гематологический автоматический CELL-DYN 3700 SYSTEM, Abbott Laboratories, США

3 Биохим.и иммуноферментный анализатор автоматический фотометрический ChemWell 2900, Awareness Technology, США

4 Весы неавтоматического действия для взвешивания животных AND DL мод. DL-1200, Япония

5 Весы электронные аналитические с внутренней калибровкой PA214C Pioneer OHAUS, США

6 Гиря, 100 г. ЗАО «САРТОГОСМ», Россия

7 Гиря, 600 г. ООО «Стандарт», Россия

8 Дозатор механический одноканальный 100-1000 мкл BIOHIT mLine, «Biohit», Финляндия

9 Дозатор механический одноканальный, 10-100 мкл BIOHIT Sartorius Proline, «Biohit», Финляндия

10 Дозатор пипеточный механический варьируемый одноканальный, 1000-5000 мкл BIOHIT Proline, 1000-5000 мкл,"ВюЫГ, Финляндия

11 Контейнер для биопроб, 100 мл. Множественные производители

12 Миницентрифуга СМ-50, "ELMI", Латвия

13 Открытое поле Opto-Max v 2.19 Columbus Instruments

14 Прибор для определения суммационно-порогового показателя (СПП) ЛАСТ-1

15 рН -метр рН-150МИ, ООО «Измерительная техника», Россия

16 Холодильный шкаф FKG 371, «Vestfrost», Дания

17 Шприцы стерильные одноразовые с иглами, 1 мл. СФМ Госпиталь Продактс ГмбХ, Германия.

18 Шприцы стерильные одноразовые с иглами, 2,5 мл. СФМ Госпиталь Продактс ГмбХ, Германия.

19 Весы электронные аналитические с внутренней калибровкой PA214C Pioneer OHAUS 210 г. / 0,0001 г., США

20 Магнитная мешалка с подогревом MR Hei-Standart, Германия

№ Наименование Модель, производитель, страна производства

21 Фармацевтический холодильник с морозильником MPR-414 F Sanyo, Япония

22 Термометр цифровой записывающий (логгер данных температуры) Testo 174 T, Германия

23 Центрифуга на 12 мест MiniSpin Eppendorf, Германия

24 Микроскоп медико-биологический с видеокамерой и программным обеспечением (ПО) для обработки изображения в комплекте с рабочей станцией Nikon Eclipse Ci-L, Япония

25 Дозатор пипеточный одноканальный с переменным объемом от 2 до 20 мкл. Eppendorf, Германия

26 Дозатор пипеточный одноканальный с переменным объемом от 20 до 200 мкл. Eppendorf, Германия

27 Дозатор пипеточный одноканальный с переменным объемом от 100 до 1000 мкл. Eppendorf, Германия

28 Зонды внутрижелудочные для мышей крыс, металлические, ООО «Фармбиолайн», Россия

29 Шприцы стерильные одноразовые с иглами, 1 мл СФМ Госпиталь Продактс ГмбХ, Германия.

30 Шприц стеклянный медицинский инъекционный многократного применения для инсулина объемом 1 см3. Клинский стекольный завод, Россия

31 Стекла предметные с адгезивным электростатическим покрытием, со шлифованными краями и полосой для записи SuperFrostPlus, 75*25±1,0 мм, толщ. 1,0±0,1 мм, Россия

32 Стекла предметные для растяжки мазков СП-2-ЛЮКС, 76*26±1,0, толщ. 1,0±0,1 мм, для растяжки мазков ГОСТ 9284-75, Россия

33 Стекляный инсулиновый шприц объемом 1 мл3 Клинский стекольный завод

34 СО2 бокс АЕ 0904, Россия

35 Микроскоп для морфологических исследований Leica S9i, Швейцария

Оборудование, реактивы, вспомогательные устройства, посуда и

материалы, использованные при изучении условий труда при применении исследуемого препарата, содержащего хлорсульфурон

(полевые исследования)

- аспирационные устройства ПУ-4Э;

- метеометр: МЭС-200А;

- спирт этиловый, ректификованный по ЛСР-009126/10-310810;

- бумажные фильтры «синяя лента» - диаметром 5,5 см 7,0 см, обеззоленные по ТУ 2642-001-68085491-2011 (ОАО «Завод Химреактивкомплект»); -сорбционные трубки Тепах (0ЯВ0-402)

- салфетки - бязь хлопчатобумажная отбеленная, ООО «Производственное предприятие «Красный октябрь»;

- переносной холодильник с бытовыми хладагентами;

- пинцеты медицинские анатомические ПМ-11П, 150мм;

- пакеты, полиэтилен низкого давления (ПНД);

- стеклянные емкости (объемом 50 см3) с герметичными крышками;

- чашки Петри;

-фольга, вата, ножницы, бумажные пакеты для перевозки фильтров;

- складной стол;

- мыло и полотенце; -лейкопластырь на тканевой основе;

- водопроводная вода в емкостях для мытья рук;

- спецодежда, латексные перчатки, респираторы РПГ «А» для персонала.

Оборудование, реактивы, вспомогательные устройства, посуда иматериалы, использованные при изучении условий труда при применении изучаемого препарата, содержащего хлорсульфурон (химико-аналитические исследования

- ацетон фармакопея, содержание основного компонента 99,9% фирмы Panreac (Испания);

- вода для ВЭЖХ, фирмы J.T. Baker (США);

- спирт этиловый (этанол) 95 %, ректификованный по ЛСР-009126/10-310810, изм.№ 1,3 (ЗАО «РФК»);

-бумажные фильтры «синяя лента», диаметром 5,5 см и 7,0 см, обеззоленные по ТУ 2642-001-05015242-07 (ОАО «Завод Химреактивкомплект»);

- бязь хлопчатобумажная отбеленная, ООО «Производственное предприятие «Красный октябрь»;

- пинцет медицинский анатомический ПМ-11П, 150мм;

-аллонжи (фильтродержатели) ИРА-10-1 и ИРА-20-1 открытого типа из ударопрочного полистирола с площадью рабочей поверхности 10 см2 и 20 см2;

- микрошприц серии SGE-Chromatec 02-10 мкл, вместимостью 10 мм3;

- стандартная лабораторная стеклянная и фарфоровая посуда, включая мерные колбы, цилиндры по ГОСТ 1770-74, пипетки по ГОСТ 29227-91, круглодонные колбы по ГОСТ 25336-82, колбы Бунзена, стаканы, воронки химические, поглотители с пористой пластинкой № 2 по ГОСТ 25336-82, воронки Бюхнера по ГОСТ 9147-80, стеклянные емкости вместимостью 50 см3 с герметичной крышкой, стеклянные палочки, виалы. Мерная посуда откалибрована (клеймо).

Оборудование:

- хромато-масс-спексрометр Agilent 5977A, фирмы Agilent Technologies с капиллярной колонкой HP-5MS UI (30 мм х 0.25 мм х 025мкм)

- лабораторные электронные весы «Precisa», модель XT - 120 (Швейцария), предел взвешивания 120 г, предел допустимой погрешности 0,0005 г. Перед взвешиванием весы проверены гирей 0,01 г;

- автоматический пробоотборник воздуха ОП-442 ТЦ, изготовитель ЗАО «ОПТЭК» (Россия);

- орбитальный шейкер OS-10, изготовитель ООО «BioSan» (Латвия);

- лабораторный вакуумный ротационный испаритель BüCHI ROTOVAPOR R-200 изготовитель фирма «Buchi» (Швейцария);

- вакуумный мембранный насос БЮХИ V-700 изготовитель фирма «Buchi» (Швейцария);

- холодильники Panasonic MRP 215F;

- гигрометр психрометрический ВИТ-2-Ш;

- термометр для рефрижераторов типа ТП-11М.

Острая пероральная токсичность

Таблица 6.1 - Токсичность хлорсульфурона при однократном введении в желудок крыс_самцов_

Вид животных Доза мг/кг Стат. Группа Сро ки гибели сутки) Количество животных ЬБ16 ЬБ50 ЬБ84

1 2 3 4 5-14 Погибших Выживших

Крысы -самцы 2500 6 - - - - - 0 6 3718,71 5100,72 ±564,20 6482,73

4000 6 - - 1 - - 1 5

5000 6 2 1 - - - 3 3

Таблица 6.2 - Токсичность препаративной формы содержащая хлорсульфурон при __ однократном введении в желудок крысам-самцам_

Вид животных Доза мг/кг Стат. Группа Сроки гибели Количество животных ЬБ16 ЬБ50 ЬБ84

1 2 3 4 5-14 Погибших Выживших

Крысы -самцы 1500 6 - - - - - 0 6 2394 3685,48±527,02 4976

3000 6 1 1 - - - 2 4

4500 6 3 1 - - - 4 2

5500 6 3 3 - - - 6 0

Токсичность хлорсульфурона при многократном пероральном поступлении

Таблица 7.1 - Динамика изменений массы тела у белых крыс-самцов при хроническом пероральном введении хлорсульфурона (в граммах)

Группы животных Стат. крит. Сроки обследования в месяцах

фон 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Контроль М ±т 248,30 2,98 313,70 3,66 358,50 7,82 374,80 10,16 379,97 11,71 389,28 15,56 412,13 16,37 432,70 13,23 448,23 11,91 456,00 9,17 465,56 8,81 471,78 12,14 482,56 11,55

0.5 мг/кг М ±т 249,30 5,66 306,40 6,21 349,20 9,24 368,50 12,57 379,13 13,52 390,28 12,92 419,97 13,52 455,60 14,92 450,16 12,28 445,80 15,62 449,15 17,10 451,50 19,38 464,98 14,55

5 мг/кг М ±т 248,50 4,01 314,80 6,75 360,00 9,27 385,50 10,99 395,32 12,21 405,63 5,32 429,78 9,12 466,00 13,42 453,78 13,22 440,33 9,35 452,42 7,05 460,89 10,38 473,26 7,96

25 мг/кг М ±т 250,90 4,55 312,30 4,71 357,20 8,79 378,80 11,03 389,11 12,26 399,93 8,81 428,73 9,29 463,30 12,12 465,61 13,27 470,00 12,42 467,40 10,67 469,90 13,29 475,30 13,91

50 мг/кг М ±т 248,00 4,33 310,20 4,42 353,80 7,27 372,60 9,48 382,49 10,53 402,00 9,51 424,82 8,64 453,60 12,73 443,74 14,95 431,90 17,88 433,37 13,91 434,70 16,36 459,00 12,24

Таблица 7.2 - Влияние хлорсульфурона на показатели поведенческих реакций у белых

крыс-самцов в тесте «открытое поле»

Наименование Группа животных Стат. крит Сроки исследования в месяцах

Фон 1 3 6 9 12

Общая активность контроль М ±т 795,63 23,68 806,63 62,53 654,25 68,39 713,50 37,16 663,63 28,47 600,13 30,84

0.5 мг/кг М ±т 824,63 38,17 667,75 51,44 651,25 61,74 663,63 48,46 614,38 36,33 588,13 53,04

5 мг/кг М ±т 824,00 39,46 664,38 48,17 614,38 64,32 673,88 56,49 636,63 38,21 594,88 59,80

25 мг/кг М ±т 806,00 27,04 689,75 60,37 705,75 49,40 705,50 44,83 656,50 34,83 623,00 56,74