Вирус гепатита A: генетические особенности изолятов, выявленных в Сибирском регионе, и штаммов, адаптированных к культурам клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Бондаренко, Татьяна Юрьевна

• Бондаренко, Татьяна Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бондаренко, Татьяна Юрьевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общие сведения о гепатите А и его возбудителе.

1.2. Жизненный цикл ВГА.

1.3. Клиническая картина гепатита А, динамика иммунного ответа, диагностика.

1.4. Генотипы и географическое распространение ВГА.

1.5. Адаптация ВГА к росту в культуре клеток.

1.6. Вакцины.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вирус гепатита A: генетические особенности изолятов, выявленных в Сибирском регионе, и штаммов, адаптированных к культурам клеток»

Гепатит А (ГА) как заболевание широко распространен во всем мире: по данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется в среднем 1,4 млн. случаев заболевания вирусным ГА. По данным ФГУЗ «Федерального центра гигиены и эпидемиологии» Роспотребнадзора в последние 10 лет заболеваемость ГА в России регистрируется в пределах от 5 до 15 случаев на 100 тыс. населения. Вместе с тем ГА может протекать в скрытой, бессимптомной форме и поэтому реальная заболеваемость ГА, возможно, значительно превышает число задокументированных случаев. Основной механизм заражения ГА фекально-оральный, реализуемый пищевым, водным и контактно-бытовым путями.

У взрослых людей ГА обычно протекает остро, а у детей в большинстве случаев характерно бессимптомное течение заболевания (Lednar, 1985, Dotzauer, 2008).

ГА в основном заканчивается выздоровлением. Иногда возможны осложнения, проявляющиеся рецидивами и поражениями желчевыводящих путей. Случаи смертельных исходов регистрировались у больных старшего возраста и при сопутствующих заболеваниях (Tabor, 1984; Gust, 1992; Hanna, 2000). Риск летального исхода при гепатите А составляет менее 0,1% у детей, у людей моложе 40 лет риск возрастает до 0,3%, у лиц старше 40 лет- до 2,1 % (Vento, 1998). В Шанхае во время большой вспышки ГА в 1988 г. было зарегистрировано 47 случаев смерти на 300 000 человек, что составило 0,015 % (Yao, 1991).

Возбудителем заболевания является вирус ГА (ВГА), представитель рода Hepatovirus, семейства Picornaviridae, отряда Picornavirales. Плюс-РНК-геном ВГА имеет длину в 7500 нуклеотидов (н.). К 5'- концу РНК ВГА ковалентно присоединен белок VPg, а 3'-конец полиаденилирован. Имеются 5'- и 3'-нетранслируемые области (НТО). Единственная открытая рамка считывания кодирует полипротеин длиной около 2228 аминокислотных остатков (а.о.), который ко- и посттрансляционно расщепляется клеточными и вирусоспецифической протеазами на структурные (VP1, VP2, VP3 и VP4) и неструктурные (2А, 2В, 2С, ЗА, ЗВ, ЗСрго и 3Dpo1) белки.

Лабораторная диагностика ГА в начале его изучения включала выявление антигена (АГ) в фекалиях и в сыворотке крови и определение различных классов антител (AT) к ВГА в сыворотке крови, в первую очередь AT класса IgM. Обнаружение AT к ВГА класса IgG указывает на перенесенную инфекцию или поствакцинальный иммунитет. Важно отметить, что виремия и выделение вируса во внешнюю среду начинаются после первой недели от начала контакта с возбудителем, т. е. раньше появления клинических симптомов (данные CDC, http://www.cdc.gov/hepatitis/HAV/index.htm). Таким образом, происходит большое и неконтролируемое выделение вирионов зараженным человеком и их распространение.

В последнее время всё чаще используется детекция РНК ВГА при помощи метода обратной траснкрипции с последующей полимеразной цепной реакцией (ОТ-ПЦР), который является очень чувствительным, специфичным и быстрым способом выявления РНК возбудителя. Выявление РНК ВГА при помощи ОТ-ПЦР в крови и фекалиях людей очень важно на ранних сроках развития болезни, до появления клинических симптомов и в сложных случаях при смешанных инфекциях (Глухов, 2004). На данный момент общепринятым для генотипирования и исследования вариабельности ВГА является филогенетический анализ нуклеотидной последовательности фрагмента генома (168 н., 2925-3092 н.), включающего 'район соединения генов VP1/2A и содержащего прилегающие к нему части генов VP1 и 2А ВГА (Robertson, 1992).

Все изоляты ВГА в настоящее время подразделяют на шесть генотипов (Robertson, 1992, Costa-Mattioli, 2003). Генотипы I - III ВГА вызывают гепатит А у людей, IV — VI генотипы циркулируют в популяциях обезьян. Преобладающим у людей является генотип IA (Costa-Mattioli, 2003; Davidkin, 2007; Nainan, 2005; Pina, 2001; Robertson, 1992).

К сожалению, ранее определение генотипов ВГА, циркулирующих на территории России проводилось только среди больных в европейской части и

Якутии (Карандашова, 2006; Davidkin, 2007). Анализ генотипов ВГА, циркулирующих на территории Сибири, до сих пор не проводился. Учитывая численность населения, проживающего в Сибири, очевидна актуальность анализа изолятов ВГА в Сибирском регионе.

Эффективной мерой для предупреждения ГА является вакцинация населения. В Российской Федерации (РФ) вакцинация от ГА применяется с конца 90-х годов в рамках календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям (http://www.privivki.ru/calendar/mssian.htm). В США прививка от ГА включена в национальный календарь как обязательная для всех детей в возрасте 12-23 месяцев (http://www.cdc.gov/vaccines/events/calendar.htm). В РФ в последнее время начал подниматься вопрос о массовой вакцинации детей от ГА, что требует получения вакцинных препаратов в достаточно больших количествах. Используемые в настоящее время штаммы ВГА для получения вакцин от ГА («Avaxim» (France), «Havrix» (Belgium), «Vaqta» (USA)) обладают низкой скоростью роста (21-28 дней) на культуре клеток MRC-5 (диплоидные клетки легкого человека). Ис ходные изоляты ВГА, используемые в приготовлении вакцин, имеют различное географическое происхождение, но вакцины на их основе применимы повсеместно, т. к. вариации генома малозначимы для серологических характеристик.

Вакцина «Геп-А-ин-Вак», производимая в России, основана на штамме HAS-15 ВГА, нарабатываемом на культуре клеток 4647 (клетки почки зеленой мартышки). Как и зарубежные аналоги, данный метод наработки вируса характеризуется как низкой скоростью роста, так и невысокой продуктивностью. В связи с этим актуальными становятся поиск и изучение штаммов ВГА, имеющих высокую скорость роста на культуре клеток, как экономически более выгодных при производстве вакцин.

В ГНЦ ВБ «Вектор» в начале 90-х годов в результате адаптации изолята ВГА, выделенного от больного гепатитом А (г.Новосибирск, 1988 г.), к культуре клеток FRhK-4 (клетки почки эмбриона макаки-резус) был получен штамм МБ-7, который обладает высокой скоростью роста. Были опубликованы данные о нуклеотидной последовательности лишь небольшого участка гена VP1 штамма МБ-7 (Майданюк, 1993). Впоследствии данный штамм после проведения последовательных пассажей был адаптирован к культуре клеток 4647 (штамм МБ-7/4647), аттестованной на территории России для использования при производстве вакцинных препаратов. В дальнейшем штамм МБ-7/4647 был использован для адаптации к культуре клеток НЕК293 (клетки почки эмбриона человека), применяемой для наработки иммунобиологических препаратов. Полученный штамм МБ-7/293, как и МБ-7/4647, обладает высокой скоростью роста, что делает перспективным использование этих штаммов при разработке экономически выгодных профилактических и диагностических препаратов. К сожалению культуральные и молекулярно-генетические свойства данных штаммов до сих пор недостаточно исследованы.

Таким образом, отсутствие информации о генетических особенностях изолятов ВГА в Сибирском регионе и необходимость детальной молекулярно-генетической характеризации быстрорастущих штаммов ВГА МБ-7/4647 и МБ-7/293, адаптированных к культурам клеток 4647 и НЕК293 соответственно, безусловно определяют актуальность данной работы.

Целью настоящего исследования являлось изучение генетических особенностей изолятов ВГА, циркулирующих в Сибирском регионе, и штаммов ВГА МБ-7/4647 и МБ-7/293, адаптированных к культурам клеток 4647 и НЕК293 соответственно.

В соответствии с этой целью, были сформулированы следующие основные задачи исследования:

1. Провести анализ серопозитивных и серонегативных в ИФА на IgM к ВГА образцов сывороток от пациентов, поступивших в 2001-2002 годах в больницы Новосибирска, Барнаула и Иркутска, на присутствие РНК ВГА с помощью ОТ-ПЦР и в случае положительного результата определить нуклеотидные последовательности фрагментов генов белков VP1, 2А и 2В ВГА.

2. Провести филогенетическое сравнение полученных нуклеотидных последовательностей выявленных изолятов ВГА с нуклеотидными последовательностями известных штаммов ВГА.

3. Определить полные нуклеотидные последовательности геномов быстрорастущих штаммов ВГА МБ-7/4647 и МБ-7/293 ВГА, адаптированных к культурам клеток 4647 и НЕК293, и провести сравнительный анализ роли выявленных мутаций на особенности штаммов МБ-7/4647 и МБ-7/293.

Научная новизна и практическая значимость работы:

Впервые на протяжении полного эпидемического сезона (2001-2002 годах) было проведено изучение клинических изолятов ВГА от больных с острыми гепатитами в 3-х крупных городах Сибири: Барнауле, Новосибирске и Иркутске. Проведен сравнительный анализ нуклеотидных последовательностей фрагментов геномов ВГА (УР1, 2А и 2В) выявленных изолятов.

Определены полные нуклеотидные последовательности геномов штаммов ВГА МБ-7/4647 и МБ-7/293, адаптированных к культурам клеток 4647 и НЕК293 соответственно. В результате сравнительного анализа выявлены мутации, которые могут быть ассоциированы с ростовыми свойствами штаммов ВГА МБ-7/4647 и МБ-7/293.

Таким образом, результаты данных исследований вносят существенный вклад в изучение генетического разнообразия ВГА на территории Сибирского региона РФ и могут быть использованы для совершенствования диагностических и профилактических препаратов.

Положения, выносимые на защиту.

Заболевания ГА в 2001-2002 годах в городах Барнауле, Новосибирске и Иркутске (в 101 выявленном случае) были обусловлены двумя вариантами ВГА субгенотипа IA.

Ускоренную репликацию у штаммов ВГА МБ-7/4647 и МБ-7/293 в культурах клеток 4647 и НЕК293 определили геномные отличия от сравниваемых штаммов в виде дупликации района в 13 нуклеотидов в 5'-НТО (149-161 н.) и точечных замен в гене VP3 (1692 н.) и в сайте протеолиза 2В/2С.

Геномные отличия штамма ВГА МБ-7/293 от штамма ВГА МБ-7/4647 в 5'-НТО (13,21 н.) и в сайте протеолиза 2А/2В приводят к уменьшению времени наработки вируса с 7-12 дней до 4-7 дней.

Апробация работы и публикации. Результаты диссертационной работы были представлены на конференциях: «Прогресс в фундаментальных и прикладных науках для здоровья человека» (Украина, Судак, 2004), «Генодиагностика инфекционных болезней» (Сосновка, 2005), «Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты и проблемы безопасности крови» (Томск, 2007), «Молекулярная диагностика-2010» (Москва, 2010). По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК, получен патент РФ.

Вклад автора:

Данные секвенирования получены лично автором и в соавторстве с к.б.н. Терновым В.А. и к.б.н. Чаусовым Е.В. Сравнительный анализ проведен лично автором. Культивирование и оценка эффективности культивирования штаммов ВГА проводились совместно с к.б.н Святченко В.А. и с.н.с. Киселевым H.H.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Бондаренко, Татьяна Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. В результате проведения ОТ-ПЦР серопозитивных и серонегативных в ИФА на 1§М к ВГА образцов сывороток от пациентов, посту пивших в 20012002 годах в больницы Новосибирска, Барнаула и Иркутска, в 101 случае была обнаружена РНК ВГА, и определены нуклеотидные последовательности фрагментов генов УР1, 2А, 2В.

2. Сравнительный анализ частичных (УР1-2А-2В) нуклеотидных последовательностей выявленных изолятов ВГА показал принадлежность их I всех к 1А субгенотипу. Выявленные изоляты образовали внутри 1А-субгенотипа 2 группы, что свидетельствует об одновременной циркуляции двух вариантов ВГА 1А субтипа.

3. Сравнительный анализ нуклеотидных последовательностей полных геномов штаммов ВГА МБ-7/4647 и МБ-7/293 с геномами известных штаммов ВГА выявил отличия, которые играют ключевую роль в увеличении скорости репликации, а именно: дупликацию района в 13 н. в 5'-НТО (149-161 н.), отличия в гене УРЗ (1692 н.) и в сайте протеолиза 2В/2С.

4. Показано, что замены в 5'-НТО (13, 21 и 702 н.), а также в генах УРЗ, 2В и 2С возникали при адаптации вируса к клеткам НЕК293. Замены в 5'-НТО (13, 21 н.) и в сайте протеолиза 2А/2В приводили к более быстрой репликации штамма МБ-7/293.

Благодарности

Автор выражает благодарность своим коллегам, в тесном сотрудничестве с которыми была выполнена диссертационная работа, а именно: к.б.н. Терновому В.А., д.б.н., член-корр. РАН, проф. Нетёсову C.B., к.б.н. Святченко В.А., Киселеву H.H., к.б.н. Чаусову Е.В., к.б.н. Кочневой Г.В., к.б.н. Сиволобовой Г.Ф., к.б.н. Гражданцевой A.A., к.б.н. Плясуновой И.В., к.ф.-м.н Швалову А.Н., д.б.н., проф. Локтеву В.Б., к.б.н. Ерошкиной Г.А., Мунтяновой М.А., Немцову Ю.В., Яшину В.В., к.б.н. Куслий А.Г., Никулину Л.Г., Акинфеевой ЛА., а также врачам инфекционных больниц, которые осуществляли сбор образцов: в 1-ой Муниципальной инфекционной клинической больнице (г. Новосибирск) Сахаровой Е.Г., Черноусовой Н.Я., Красильниковой И.В., Козлову Д.И., Бурмистровой Т.Г., Томиленко Т.Г., Фихман Е.А., Мельниковой О.В., Ульяновой Я.С.; в городской инфекционной клинической больнице N5 (г. Барнаул) Гранитову В.М., Клиновенко Н.Г., Хорошиловой И.А., Матрос О.И.; в городской инфекционной клинической больнице (г. Иркутск) Губановой Л.И., Четверикову А.П., Данилову Ю.А., Леоненко В.В.

Настоящая работа выполнена при поддержке:

- гранта МНТЦ-1637Р «Изучение встречаемости, распределения генотипов и молекулярной вариабельности вируса гепатита С в сибирских регионах России»;

-грантов Президента Российской Федерации для государственной поддержки ведущих научных школ «НШ-387.2008.4»; «НШ-65387.2010.4»; -гранта МФТИ №00012/00049 «Создание референс-лаборатории для ПЦР-диагностики вирусных гепатитов»;

-Госконтракта №02.740.11.0767 «Выявление вирусных возбудителей заболеваний актуальных для здравоохранения Западной Сибири (гепатиты, гастроэнтериты, серозный менингит), изучение их генетического разнообразия в целях разработки и совершенствования диагностикумов».

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В соответствии с поставленными задачами нами был проведен анализ 131 образца (45 сывороток, 86 фекалий) от пациентов с серопозитивными в ИФА сыворотками, поступивших в 2001-2002 годах в больницы Новосибирска, Барнаула и Иркутска с диагнозом «острый гепатит» и 101 образец серонегативных в ИФА сывороток от пациентов с диагнозом «вирусный гепатит невыясненной этиологии» на присутствие РНК ВГА.

С помощью ОТ-ПЦР- анализа РНК ВГА была выявлена у 101 пациента (89 серопозитивных и 12 серонегативных) и определена нуклеотидная последовательность фрагментов генов VP 1, 2В и гена 2А ВГА.

Проведен сравнительный анализ полученных данных с известными нуклеотидными последовательностями различных штаммов ВГА. Филогенетический анализ показал принадлежность всех выявленных изолятов ВГА к IA субгенотипу. Выявленные изоляты образовывали внутри IA субгенотипа 2 группы (ветви). 1-я группа объединяла 92 изолята (91 %), выделенных на территории трех городов (Новосибирск, Барнаул, Иркутск), и близка к штаммам ВГА HAS-15 (США), CR326 (Коста Рика); М2 (Куба), IT-ILG-00 (Италия) и BaliA06-72 (Индонезия). 2-я группа объединяла изоляты, выделенные в г. Новосибирске TTG413 и TTG415, г. Барнауле KNG305 и г. Иркутске (CHAP 310, 319, 323; LVV 77, 88, 92) и была близка к европейским российским штаммам и штаммам (АН2, FH2) из Японии. При этом 20 изолятов по исследуемому району генома оказались идентичными между собой и не отличались от штамма ВГА HAS-15. 81 изолят в части генома (VP1/2A, 2В) имел уникальные нукггеотидные замены, не имеющие аналогов в международных базах данных. 66 изолятов имели отличия от штамма HAS-15 в исследуемых белках VP1, 2А и 2В. Некоторые замещения в белках VP1, 2А и 2В оказались сходными, объединяя таким образом изоляты циркулирующие в данном регионе.

Были секвенированы геномы быстрорастущих на культурах клеток 4647 и НЕК293 штаммов ВГА МБ-7/4647 и МБ-7/293 и проведен их сравнительный анализ с геномами других быстрорастущих и медленно растущих на культурах клеток штаммов ВГА.Было показано, что штамм МБ-7/4647 относится к субгенотипу IA ВГА и близок по нуклеотидным последовательностям штамму HAS-15 99,4 % основе вакцины «ГЕП-А-ин-ВАК» (Россия). Со штаммом GBM (основе вакцины «Avaxim», Pasteur Merieux, France) - 96.3 % гомологии; 96.1 % со штаммом CR-326 (основе вакцины «Vaqta», Merck, USA); и 91.2% со штаммом НМ-175 (основе вакцины «Havrix», GSK, Belgium). При сравнении геномов штаммов МБ-7/4647 и HAS-15 выявлено 48 нуклеотидных отличий (в 5'НТО-13, в генах белков VP 1-18, VP3-1, 2С-6, ЗА-З и 3D-4). Из них 16 отличий привели к отличиям в аминокислотных последовательностях вирусных белков.

При сравнении геномов штаммов МБ-7/4647 и МБ-7/293 были обнаружены 23 нуклеотидных замены (в 5'-НТО-3, в генах VP2-1, VP3-1, VP 1-2, 2В-6, 2С-4, ЗА-1, ЗС-2, 3D-3), из них 10 - привели к изменениям в аминокислотных последовательностях белков.

Анализ нуклеотидных и аминокислотных последовательностей выявил уникальные отличия от сравниваемых штаммов, которые могли объяснить быстрый рост обоих полученных новых вариантов штамма МБ-7. В частности, в 5'-НТО (149-161 н.) у штаммов МБ-7/4647 и МБ-7/293 и у других адаптированных к культуре клеток быстрорастущих штаммов НМ 175/43С, НМ175/24А присутствовала вставка-повтор из 13 нуклеотидов, которая отсутствовала в 5'-НТО 15-ти других сравниваемых штаммов, не обладающих быстрым ростом. В белке VP3 штаммов МБ-7/4647 и МБ-7/293 присутствовала His(316) вместо Asp в отличие от других сравниваемых штаммов. У быстрорастущих штаммов ВГА НМ175/43С (М59809) и НМ175/24А (М59810) в белке VP3 присутствовало замещение в том же месте белка Ala (316) вместо Asp. В белке 3Dpo1 (РНК-полимераза) штаммов МБ-7/4647 и МБ-7/293 по сравнению с HAS-15 были обнаружены два отличия: уникальное

Gly(2006)->Ala, и Cys(2034)-^Tyr, встречающееся у штаммов GBMwt, GBM/FRhK, CF53Bern, AGM27. Данные отличия локализовались в функциональном субдомене РНК-полимеразы и могли влиять на эффективность репликации.

В сайте протеолиза 2В/2С выявлено отличие Phe(1092)->Ile у штамма МБ-7/4647 и МБ-7/293 от штамма HAS-15 и других сравниваемых штаммов.

В 5'-НТО в геноме штамма ВГА МБ-7/293 найдены отличия в 13-м, 21-м и 702-м н. от штамма ВГА МБ-7/4647, которые возникали при адаптации вируса к клеткам НЕК293. Замены в 5'-НТО (13, 21 н.) и в гене белка 2В (3263 н.) приводили к более быстрой репликации штамма МБ-7/293.

Таким образом, в работе впервые были исследованы и охарактеризованы изоляты, выявленные в 2001-20021 годах в Сибирском регионе, и быстрорастущие штаммы ВГА МБ-7/4647 и МБ-7/293, перспективные для производства диагностических и вакцинных препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бондаренко, Татьяна Юрьевна, 2011 год

1. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. Изд.2-е. М.- Амипресс.- 304с.

2. Бондаренко A.JL, Устюжанов В., Вожегова П., Стражникова Г.А. Взаимосвязь антигенов HLA с клиническими особенностями микст-инфекции гепатита и носительства HBV.// ЖМЭИ.- 2007.-№3-С.30-34.

3. Бондаренко А.Л. Вирусные гепатиты у подростков. Киров.- 2002.

4. Виноградова Е., Яковлев A.A., Демиденко Т. П. Вирусный гепатит А: замедленный случай // Клин. Медицина.- М.-1996;74(9):29-31.

5. Воробьев Д.Г. Вторичная структура РНК и методы её расчета/ http://www.bionet.nsc.ru/chair/cib/lektcii/ Lecture5Part3 .html.

6. Глухов А.И., Гордеев С.А., Альтшулер M.JI., Блинкова Л.П., БыченкоI

7. А.Б., Тенцов Ю.Ю., Северин С.Е. Исследование эффективности и области применения метода гнездовой ПЦР при диагностике гепатита А. // ЖМЭИ. -2004-№б.-С.88-91.

8. Жданов В.М., Ананьев В.А., Стаханов В.М. Вирусные гепатиты. М.-Медицина.- 1986.- С.20-63.

9. Змызгова A.B., Тульченецкая Т.А. Антигены гистосовместимости HLA у больных острым вирусным гепатитом А и В. // Вирусные гепатиты.- М.-1983.

10. Иммунопрофилактика. 2000. Ред. Таточенко В.К., Озерецковский А. М.-2000.-С.80-83.

11. Инфекционные заболевания в России (1913-2002 гг.): Информ. сб. стат. и аналит. материалов. М.- 2003.-С.66-69.

12. Костюченко В.А, Месянжинов В.В. Архетиктура сферических вирусов. // . Успехи биологической химии.- 2002.-Т.42-С.177—192.

13. Кулик Л., Иванов B.C., Чикин Л.Д. // Биорганическая химия. 1994.- Т.20.-С.709- 718.

14. Кусов Ю.Ю., Эльберт Л.Б., Казачков Ю.А. Изучение специфическойIактивности, реактогенности и безопасности культуральной инактивированной вакцины против гепатита А. // Итоги науки и техники. Вирусология, 1990, Т.22, с. 14.

15. Миронова Л.Л., Курбатов A.B., Грачев В.П., Кузнецова В., Стобецкий

16. B.И. Перевиваемая линия клеток почек мартышки № 4647 и ее использование в вирусологической практике. // Вопросы вирусологии.-1984.-Т. 29-№4-С.503- 506.

17. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика). — М.- 2007.

18. Овчинников Ю.А., Свердлов Е.Д., Царев С.А., Арсеньян С.Г., Рохлина Т.О., Чижиков В.Е., Петров H.A., Приходько Г.Г., Блинов В. М., Василенко

19. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В. А., Яковлев А. А., Виноградова Е. // Вирусные гепатиты «ССЗ».- СПб.- 1995.

20. Синглер М., Берг П., Гены и геномы. // Т.2.- М.- 1998.- С.114.

21. Тульченецкая Т.А., Покровский В.И., Змызгова А.В. Распределение антигенов HLA у больных острыми вирусными гепатитами А и В. // Сов. мед.- 1984.-№11.-С.100-102.

22. Указ Президента РФ от 24.12.1993 №2288, Федеральные законы от 02.03.1998 №30-Ф3, от 20.12.1999 № 214-ФЗ. «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан».

23. Эсауленко Е.В., Горчакова О.В., Мукомолов C.JL, Железнова В., Сабаш В. 1А субгенотип вируса гепатита А и варианты клинического течения заболевания у взрослых. // Инфекционные болезни.- 2006.-Т.7-С.541-549.

24. Acharya R., Fry Е., Stuart D., Fox G., Rowlands D. and Brown F. The three-dimensional structure of foot-and-mouth disease virus at 2.9 A resolution. // Nature. 1989. - V.337 - p.709-716.

25. Agol V.I. The 5'-untranslated region of picornaviral genomes. // Adv. Virus Res. 1991.-V.40-p.l03-180.

26. Allaire M. and James M. Deduction of the 3C proteinases' fold. // Nat. Struct. Biol. 1994. - V.l - p.505-506.

27. Aragones L., Bosch A. and Pinto R.M. Hepatitis A virus mutant spectra under the selective pressure of monoclonal antibodies: codon usage constraints limit capsid variability. // J. Virol. 2008. - V.82 - p.1688-1700.

28. Arankalle V.A. and Ramakrishnan J. Simian hepatitis A virus derived from a captive rhesus monkey in India is similar to the strain isolated from wild African green monkeys in Kenya. // J. Viral Hepat. 2009. - V.16 - p.214-218.

29. Arauz-Ruiz P., Sundqvist L., Garcia Z., Taylor L., Visona K., Norder H. and Magnius L.O. Presumed common source outbreaks of hepatitis A in an endemic area confirmed by limited sequencing within the VP1 region. // J. Med. Virol. -2001.- V.65 p.449-456.

30. Baird S.D., Turcotte M., Korneluk R.G. and Holcik M. Searching for IRES. // RNA. 2006. - V.12 - p.1755-1785.i

31. Beard MR, Lemon SM, Hepatitis A virus (Picornaviridae). Academic Press.1999.-P.631.

32. Beneduce F., Pisani G., Divizia M., Pana A. and Morace G. Complete nucleotide sequence of a cytopathic hepatitis A virus strain isolated in Italy. // Virus Res. 1995. - V.36 - p.299-309.

33. Binn L.N., Lemon S.M., Marchwicki R.H., Redfield R.R., Gates N.L. and Bancroft W.H. Primary isolation and serial passage of hepatitis A virus strains in primate cell cultures. // J. Clin. Microbiol. 1984. - V.20 - p.28-33.

34. Boggs J.D., Melnick J.L., Conrad M.E. and Felsher B.F. Viral hepatitis. Clinical and tissue culture studies. // JAMA. 1970. - V.214 - p. 1041-1046.

35. Borman A.M. and Kean K.M. Intact eukaryotic initiation factor 4G is required for hepatitis A virus internal initiation of translation. // Virology. 1997. - V.237 - p.129-136.

36. Bosch A., Guo K.J., Gonzalez-Dankaart J.F., Arnijas X., Guix S., Sanchez G., Ribes E. and Pinto R.M. Recombinant hepatitis A virus polyprotein expressed in E. eoliE. coli assembles in subviral structures.- 1997. V. - p. 27-31.

37. Bosch A., Gonzalez-Dankaart J.F. , Haro I., Gajardo R., Perez J.A. and Pinto R.M. A new continuous epitope of hepatitis A virus. // J. Med. Virol. 1998. -V.54 - p.95-102.

38. Bower W.A., Nainan O.V., Han X. and Margolis H.S. Duration of viremia in hepatitis A virus infection. // J. Infect Dis. 2000. - V.182 - p.12-17.

39. Brack K., Frings W., Dotzauer A. and Vallbracht A. A cytopathogenic, apoptosis-inducing variant of hepatitis A virus. // J. Virol. 1998. - V.72 -p.3370-3376.

40. Brncic N., Matic-Glazar D., Viskovic I., Grzetic M. and Racki S. Acute renal failure complicating nonfulminant hepatitis a in HLA-B27 positive patient. // Ren Fail. 2000. - V.22 - p.635-640.

41. Brown E.A., Jansen R.W. and Lemon S.M. Characterization of a simian hepatitis A virus (HAV): antigenic and genetic comparison with human HAV. // J. Virol. 1989. - V.63 - p.4932-4937.

42. Bruisten S.M., van Steenbergen J.E., Pijl A.S., Niesters H.G., van Doornum G.J. and Coutinho R.A. Molecular epidemiology of hepatitis A virus in Amsterdam, the Netherlands. // J. Med. Virol. 2001. - V.63 - p.88-95.

43. Byun K.S., Kim J.H., Song K.J., Baek L.J., Song J.W., Park S.H., Kwon O.S., Yeon J.E., Kim J.S., Bak Y.T. and Lee C.H. Molecular epidemiology of hepatitis A virus in Korea. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - V.16 - p.519-524.i

44. Chen Y., Mao J., Hong Y., Yang L., Ling Z. and Yu W. Genetic analysis of wild-type hepatitis A virus strains. // Chin Med. J. (Engl. ). 2001. - V.114 -p.422-423.

45. Ching K.Z., Nakano T., Chapman L.E., Demby A. and Robertson B.H. Genetic characterization of wild-type genotype VII hepatitis A virus. // J. Gen. Virol. -2002. V.83 -p.53-60.

46. Chironna M., Grottola A., Lanave C., Villa E., Barbuti S. and Quarto M. Genetic analysis of HAV strains recovered from patients with acute hepatitis from Southern Italy. // J. Med. Virol. 2003. - V.70 - p.343-349.

47. Chow M., Newman J.F., Filman D., Hogle J.M., Rowlands DJ. and Brown F. Myristylation of Picornavirus capsid protein VP4 and its structural significance. //Nature. 1987. - V.327 - p.482-486.

48. Cockayne E.A. Catarrhal jaundice, sporadic and epidemic, and its relation toiacute yellow atrophy of the liver. // QJM. 1912. - V.os6 - p. 1-29.

49. Cohen J.I., Ticehurst J.R., Feinstone S.M., Rosenblum B. and Purcell R.H. Hepatitis A virus cDNA and its RNA transcripts are infectious in cell culture. // J. Virol. 1987. - V.61 - p.3035-3039.

50. Costa-Mattioli M., Di Napoli A., Ferre V., Billaudel S., Perez-Bercoff R. andi

51. Cristina J. Genetic variability of hepatitis A virus. // J. Gen. Virol. 2003. - V.84- p.3191-3201.

52. Coulepis A.G., Locarnini S.A., Westaway E.G., Tannock G.A. and Gust I.D. Biophysical and biochemical characterization of hepatitis A virus. // Intervirology. 1982. - V.18 - p. 107-127.

53. Cui W., Dong Y., Fang F. and Li G. Tumor necrosis factor alpha, interleukin-6, interleukin-8, and interferon alpha in children with viral hepatitis. // J. Tongji Med. Univ. 1998. - V.18 - p.247-249.

54. Daemer R.J., Feinstone S.M., Gust I.D. and Purcell R.H. Propagation of human hepatitis A virus in African green monkey kidney cell culture: primary isolation and serial passage. // Infect Immun. 1981. - V.32 - p.388-393.

55. Dautovic-Krkic S. Persistence of IgM anti-HAV in prolonged form of HAV-infection. // Med. Arh. 2005. - V.59 - p.91-93.

56. DeStefano J.J. and Titilope O. Poliovirus protein 3AB displays nucleic acid chaperone and helix-destabilizing activities. // J. Virol. 2006. - V.80 - p. 16621671.

57. Diaz B.I., Sariol C.A., Normann A., Rodriguez L. and Flehmig B. Genetic relatedness of Cuban HAV wild-type isolates. // J. Med. Virol. 2001. - V.64 -p.96-103.

58. Dienstag J.L., Routenberg J.A., Purcell R.H., Hooper R.R. and Harrison W.O. Foodhandler-associated outbreak of hepatitis type A. An immune electron microscopic study. // Ann. Intern. Med. 1975. - V. 83 - p.647-650.

59. Dotzauer A., Hepatitis A Virus. Elsevier. Academic Press, London. 2008, p. 343-350.

60. Duke G.M. and Palmenberg A.C. Cloning and synthesis of infectious cardiovirus RNAs containing short, discrete poly(C) tracts. // J. Virol. 1989. -V.63 - p. 1822-1826.

61. Duke G.M., Osorio J.E. and Palmenberg A.C. Attenuation of Mengo virus through genetic engineering of the 5' noncoding poly(C) tract. // Nature. 1990. - V.343 - p.474-476.

62. Echeverri A., Banerjee R. and Dasgupta A. Amino-terminal region of poliovirus 2C protein is sufficient for membrane binding. // Virus Res. 1998. -V.54 - p.217-223.

63. Ehrenfeld E, Teterina NL (2002), Initiation of translation of picornavirus RNAs: Structure and function of the internal ribosome entry site., in Molecular Biology of Picornaviruses, ed. Semler BL and Wimmer E, AMS Press, Washington, DC p 159-169

64. Emerson S.U., McRill C., Rosenblum B., Feinstone S. and Purcell R.H. Mutations responsible for adaptation of hepatitis A virus to efficient growth in cell culture. // J. Virol. 1991. - V.65 - p.4882-4886.

65. Emerson S.U., Huang Y.K., McRill C., Lewis M. and Purcell R.H. Mutations in both the 2B and 2C genes of hepatitis A virus are involved in adaptation to growth in cell culture. // J. Virol. 1992.- V.66 - p.650-654.

66. Endo K., Takahashi M., Masuko K., Inoue K., Akahane Y. and Okamoto H. Full-length sequences of subgenotype IIIA and IIIB hepatitis A virus isolates: characterization of genotype III HAV genomes. // Virus Res. 2007. - V.126 -p.116-127.

67. Feigelstock D., Thompson P., Mattoo P., Zhang Y. and Kaplan G.G. The human homolog of HAVcr-1 codes for a hepatitis A virus cellular receptor. // J. Virol. 1998. - V.72 - p.6621-6628.

68. Feinstone S.M., Kapikian A.Z. and Purceli R.H. Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness. // Science. 1973. - V.182 - p.1026-1028.

69. Felsenstein J. Confidence Limits on Phylogenies: An Approach Using the Bootstrap. //Evolution. 1985. - V.39 - p.783-791.

70. Fernandez-Miragall O., Lopez d.Q. and Martinez-Salas E. Relevance of RNA structure for the activity of Picornavirus IRES elements. // Virus Res. 2009. -V.139 - p.172-182.

71. Flehmig B., Vallbracht A. and Wurster G. Flepatitis A virus in cell culture. III. Propagation of hepatitis A virus in human embryo kidney cells and human embryo fibroblast strains. // Med. Microbiol. Immunol. 1981. - V. 170 - p.83-89.

72. Flehmig B, Mauler RF, Noll G, Weinmann E, Gregerson JP (1988), Progress in the development of an attenuated, live hepatitis A vaccine, in Viral Hepatitis and Liver Disease, ed. Zuckerman AJ, Alan R. Liss, Inc., New York p 87-90

73. Frosner G.G., Deinhardt F., Scheid R., Gauss-Muller V., Holmes N., Messeiberger V., Siegl G. and Alexander J.J. Propagation of human hepatitis A virus in a hepatoma cell line. // Infection. 1979. - V.7 - p.303-305.

74. Fujiwara K., Yokosuka O., Fukai K., Imazelci F., Saisho H. and Omata M. Analysis of full-length hepatitis A virus genome in sera from patients with fulminant and self-limited acute type A hepatitis. // J. Hepatol. 2001. - V.35 -p.112-119.

75. Fujiwara K., Yokosuka O., Imazeki F., Saisho H., Saotome N., Suzuki K., Okita K., Tanaka E. and Omata M. Analysis of the genotype-determining regionof hepatitis A viral RNA in relation to disease severities. // Hepatol. Res. 2003. - V.25-p.l24-134.

76. Gabrieli R., Sanchez G., Macaluso A., Cenko F., Bino S., Palombi L., Buonomo E., Pinto R.M., Bosch A. and Divizia M. Hepatitis in Albanian children: molecular analysis of hepatitis A virus isolates. // J. Med. Virol. 2004. -V. 72 - p.533-537.

77. Gauss-Muller V. and Deinhardt F. Effect of hepatitis A virus infection on cell metabolism in vitro. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1984. - V.175 - p.10-15.

78. Gharbi-Khelifi H., Sdiri K., Harrath R., Fki L., Hakim H., Berthome M., Billaudel S., Ferre V. and Aouni M. Genetic analysis of HAV strains in Tunisia reveals two new antigenic variants. // Virus Genes. 2007. - V.35 - p. 155-159.

79. Gmyl A.P., Korshenko S.A., Belousov E.V., Khitrina E.V. and Agol V.I. Nonreplicative homologous RNA recombination: promiscuous joining of RNA pieces?//RNA. -2003. -V.9-p. 1221-1231.

80. Goodfellow I., Chaudhry Y., Richardson A., Meredith J., Almond J.W., Barclay W. and Evans D.J. Identification of a cis-acting replication element within the poliovirus coding region. // J. Virol. 2000. - V.74 - p.4590-4600.

81. Gosert R., Egger D. and Bienz K. A cytopathic and a cell culture adapted hepatitis A virus strain differ in cell killing but not in intracellular membrane rearrangements. // Virology. 2000. - V.266 - p. 157-169.

82. Graff J., Normann A., Feinstone S.M. and Flehmig B. Nucleotide sequence of wild-type hepatitis A virus GBM in comparison with two cell culture-adapted variants. // J. Virol. 1994. - V.68 - p.548-554.

83. Graff J., Cha J., Blyn L.B. and Ehrenfeld E. Interaction of poly(rC) binding protein 2 with the 5' noncoding region of hepatitis A virus RNA and its effects on translation. // J. Virol. 1998. - V.72 - p.9668-9675.

84. Graham F.L., Smiley J., Russell W.C. and Nairn R. Characteristics of a human cell line transformed by DNA from human adenovirus type 5. // J. Gen. Virol. -1977. V.36 - p.59-74.

85. Grant R.A., Filman D.J., Fujinami R.S., Icenogle J.P. and Hogle J.M. Three-dimensional structure of Theiler virus. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1992. -V.89 - p.2061-2065.

86. Grant R.A., Hiremath C.N., Filman D.J., Syed R., Andries K. and Hogle J.M. Structures of poliovirus complexes with anti-viral drugs: implications for viral stability and drug design. // Curr. Biol. 1994. - V.4 - p.784-797.

87. Gust I.D., Coulepis A.G., Feinstone S.M., Locarnini S.A., Moritsugu Y., Najera R. and Siegl G. Taxonomic classification of hepatitis A virus. // Intervirology. 1983. - V.20 - p .1-7.

88. Gust I.D. Epidemiological patterns of hepatitis A in different parts of the world. // Vaccine. 1992. - V.10 Suppl 1 - S56-S58.

89. HALLGREN R. Epidemic hepatitis in the county of Vasterbotten in Northern Sweden II. //Acta Medica Scandinavica. 1943. - V.l 15 - p.22-35.

90. Hansen J.L., Long A.M. and Schultz S.C. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase of poliovirus. // Structure. 1997. - V.5 - p. 1109-1122.

91. Hogle J.M., Chow M. and Filman D.J. Three-dimensional structure of poliovirus at 2.9 A resolution. // Science. 1985. - V.229 - p. 1358-1365.

92. Hughes J.V., Stanton L.W., Tomassini J.E., Long W.J. and Scolnick E.M. Neutralizing monoclonal antibodies to hepatitis A virus: partial localization of a neutralizing antigenic site. // J. Virol. 1984. - V.52 - p.465-473.

93. Ishii T., Shiroki K., Iwai A. and Nomoto A. Identification of a new element for RNA replication within the internal ribosome entry site of poliovirus RNA. // J. Gen. Virol. 1999. - V.80 ( Pt 4) - p.917-920.

94. Jackson R (2002), Proteins involved in the function of picornavirus internal ribosomal entry sites, in Molecular Biology of Picornaviruses, ed. Semler BL and Wimmer E, AMS Press, Washington, DC p 171-186

95. Jansen R.W., Siegl G. and Lemon S.M. Molecular epidemiology of human hepatitis A virus defined by an antigen-capture polymerase chain reaction method. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1990. - V.87 - p.2867-2871.

96. Jansen RW, Siegl G, Lemon SM (1991), Molecular epidemiology of human hepatitis A virus (HAV), in Viral hepatitis and liver disease., ed. Hollinger FB, Lemon SM, and Margolis HS, Williams & Wilkins, Baltimore p 58-62

97. Jindal M., Rana S.S., Gupta R.K., Das K. and Kar P. Serological study of hepatitis A virus infection amongst the students of a medical college in Delhi & evaluation of the need of vaccination. // Indian J. Med. Res. 2002. - V.115 -p. 1-4.

98. Kane M.A. Perspectives on the control of hepatitis A by vaccination. // Vaccine. 1992. - V.10 Suppl 1 - S93-S96.

99. Kaplan G., Totsuka A., Thompson P., Akatsuka T., Moritsugu Y. and Feinstone S.M. Identification of a surface glycoprotein on African green monkey kidney cells as a receptor for hepatitis A virus. // EMBO J. 1996. - V.15 -p.4282-4296.

100. Keeffe E.B. Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis B and other chronic liver diseases? // Am. J. Gastroenterol. 1995. - V.90 - p.201-205.

101. Khanna B., Spelbring J.E., Innis B.L. and Robertson B.H. Characterization of a genetic variant of human hepatitis A virus. // J. Med. Virol. 1992. - V.36 -p.118-124.

102. Khudyakov Y.E., Lopareva E.N., Jue D., Fang S., Spelbring J., Krawczynski K., Margolis H.S. and Fields H.A.- 1997. V. - 11.

103. Khudyakov Y.E., Lopareva E.N., Jue D.L., Fang S., Spelbring J., Krawczynski K., Margolis H.S. and Fields H.A. Antigenic epitopes of the hepatitis A virus polyprotein. // Virology. 1999. - V.260 - p.260-272.

104. Koff RS (1993), Viral hepatitis. , in Diseases of the liver., ed. Schiff L and Schiff ER, JB Lippincott, Philadelphia p 492-577

105. Krogh A., Larsson B., von Heijne G. and Sonnhammer E.L. Predicting transmembrane protein topology with a hidden Markov model: application to complete genomes. // J. Mol. Biol. 2001. - V.305 - p.567-580.

106. Krugman S., Giles J.P. and Hammond J. Infectious hepatitis. Evidence for two distinctive clinical, epidemiological, and immunological types of infection. // JAMA. 1967. - V.200 - p.365-373.

107. Krugman S., Giles J.P. and Hammond J. Hepatitis virus: effect of heat on the infectivity and antigenicity of the MS-1 and MS-2 strains. // J. Infect Dis. 1970. - V.122 - p.432-436.

108. Kumar S., Nei M., Dudley J. and Tamura K. MEGA: a biologist-centric software for evolutionary analysis of DNA and protein sequences. // Brief. Bioinform. 2008. - V.9 - p.299-306.

109. Kusov Y.Y., Probst C., Jecht M., Jost P.D. and Gauss-Muller V. Membrane association and RNA binding of recombinant hepatitis A virus protein 2C. // Arch. Virol. 1998. - V. 143 - p.931-944.

110. Kusov Y.Y., Gosert R. and Gauss-Muller V. Replication and in vivo repair of the hepatitis A virus genome lacking the poly(A) tail. // J. Gen. Virol. 2005. -V.86 - p.1363-1368.

111. Kyte J. and Doolittle R.F. A simple method for displaying the hydropathic character of a protein. // J. Mol. Biol. 1982. - V. 157 - p. 105-132.

112. Le S.Y., Chen J.H., Sonenberg N. and Maizel J.Y., Jr. Conserved tertiary structural elements in the 5' nontranslated region of cardiovirus, aphthovirus and hepatitis A virus RNAs. // Nucleic Acids Res. 1993. - V.21 - p.2445-2451.

113. Lednar W.M., Lemon S.M., Kirkpatrick J.W., Redfield R.R., Fields M.L. and Kelley P.W. Frequency of illness associated with epidemic hepatitis A virus infections in adults. //Am. J. Epidemiol. 1985. - V.122 - p.226-233.

114. Lemon S.M. and Robertson B.H. Current perspectives in the virology and molecular biology of hepatitis A virus. // Seminars in Virology. 1993. - V.4 -p.285-295.

115. Liljas L. Virus assembly. // Curr. Opin. Struct. Biol. 1999. - V.9 - p.129-134.

116. Liu G.D., Hu N.Z. and Hu Y.Z. Full-length genome of wild-type hepatitis A virus (DL3) isolated in China. // World J. Gastroenterol. 2003. - V.9 - p.499-504.

117. Lobert P.E., Escriou N., Ruelle J. and Michiels T. A coding RNA sequence acts as a replication signal in cardioviruses. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. -1999. V.96-p.l 1560-11565.

118. Locarnini S. A virological perspective on the need for vaccination. // J. Viral Hepat. 2000. - V.7 Suppl 1 - p.5-6.

119. Locamini S.A., Coulepis A.G., Ferris A.A., Lehmann N.I. and Gust I.D. Purification of hepatitis A virus from human feces. // Intervirology. 1978. -V.10 - p.300-308.

120. Lodish H (2003), in Molecular Cell Biology, ed. Lodish H , Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA , Krieger M, Scott MP, Zipursky SL, and Darnell J, p 455

121. Lu L., Ching K.Z., de Paula V.S., Nakano T., Siegl G., Weitz M. and Robertson B.H. Characterization of the complete genomic sequence of genotype II hepatitis A virus (CF53/Berne isolate). // J. Gen. Virol. 2004. - V.85 -p.2943-2952.

122. Luo M., Vriend G., Kamer G., Minor I., Arnold E., Rossmann M.G., Boege U., Scraba D.G., Duke G.M. and Palmenberg A.C. The atomic structure of Mengo virus at 3.0 A resolution. // Science. 1987. - V.235 - p. 182-191.

123. Luo M., Rossmann M.G. and Palmenberg A.C. Prediction of three-dimensional models for foot-and-mouth disease virus and hepatitis A virus. // Virology. -1988. V.166-p.503-514.

124. MacCallum F.O. and Bauer D.J. Homologous Serum Hepatitis. // The Lancet. -1947. V.250 - p.691-692.

125. Mackiewicz V., Dussaix E., Le Petitcorps M.F. and Roque-Afonso A.M. Detection of hepatitis A virus RNA in saliva. // J. Clin. Microbiol. 2004. - V.42 - p.4329-4331.

126. Mao J.S., Dong D.X., Zhang H.Y., Chen N.L., Zhang X.Y., Huang H.Y., Xie R.Y., Zhou T.J., Wan Z.J. and Wang Y.Z. Primary study of attenuated live hepatitis A vaccine (H2 strain) in humans. // J. Infect Dis. 1989. - V.159 -p.621-624.

127. Mateu M.G., Camarero J.A., Giralt E., Andreu D. and Domingo E. Direct evaluation of the immunodominance of a major antigenic site of foot-and-mouth disease virus in a natural host. // Virology. 1995. - V.206 - p.298-306.

128. Mattioli S., Imberti L., Stellini R. and Primi D. Mimicry of the immunodominant conformation-dependent antigenic site of hepatitis A virus by motifs selected from synthetic peptide libraries. // J. Virol. 1995. - V.69 -p.5294-5299.

129. Mbayed V.A., Sookoian S., Alfonso V. and Campos R.H. Genetic characterization of hepatitis A virus isolates from Buenos Aires, Argentina. // J. Med. Virol. 2002. - V.68 - p.168-174.

130. McDonald S. Acute yellow atrophy . // Edinburgh Med J. 1908. - V.15 - 208.

131. McKnight K.L. and Lemon S.M. Capsid coding sequence is required for efficient replication of human rhinovirus 14 RNA. // J. Virol. 1996. - V.70 -p.1941-1952.

132. McKnight K.L. and Lemon S.M. The rhinovirus type 14 genome contains an internally located RNA structure that is required for viral replication. // RNA. -1998. V.4-p.l569-1584.

133. Murray R. Viral hepatitis. // Bull. N. Y. Acad. Med. 1955. - V.31 - p.341-358.

134. Nainan O.V., Margolis H.S., Robertson B.H., Balayan M. and Brinton M.A. Sequence analysis of a new hepatitis A virus naturally infecting cynomolgus macaques (Macaca fascicularis). // J. Gen. Virol. 1991. - V.72 ( Pt 7) - p. 16851689.

135. Nainan O.V., Armstrong G.L., Han X.H., Williams I., Bell B.P. and Margolis H.S. Hepatitis a molecular epidemiology in the United States, 1996-1997: sources of infection and implications of vaccination policy. // J. Infect Dis. -2005. V.191 -p.957-963.

136. Najarian R., Caput D., Gee W., Potter S.J., Renard A., Merryweather J., Van Nest G. and Dina D. Primary structure and gene organization of human hepatitis A virus. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1985. - V.82 - p.2627-2631.

137. Neufeld K.L., Richards O.C. and Ehrenfeld E. Purification, characterization, and comparison of poliovirus RNA polymerase from native and recombinant sources. // J. Biol. Chem. 1991. - V.266 - p.24212-24219.

138. O'Donovan D., Cooke R.P., Joce R., Eastbury A., Waite J. and Stene-Johansen K. An outbreak of hepatitis A amongst injecting drug users. // Epidemiol. Infect. 2001. - V.127 - p.469-473.

139. Ostermayr R., von der H.K., Gauss-Muller V., Winnacker E.L. and Deinhardt F. Expression of hepatitis A virus cDNA in Escherichia coli: antigenic VP1 recombinant protein. //J. Virol. 1987. - V.61 - p.3645-3647.

140. Palmenberg A.C. and Rueckert R.R. Evidence for intramolecular self-cleavage of picornaviral replicase precursors. // J. Virol. 1982. - V.41 - p.244-249.

141. Palmenberg AC (1987), Comparative organization and genome structure in picornaviruses., in Positive strand RNA viruses., ed. Brinton MA and Rueckert RR, Alan R. Liss, New York p 25-34

142. Paul A.V., Rieder E., Kim D.W., van Boom J.H. and Wimmer E. Identification of an RNA hairpin in poliovirus RNA that serves as the primary template in the in vitro uridylylation of VPg. // J. Virol. 2000. - V.74 - p.10359-10370.

143. Pilipenko E.V., Blinov V.M. and Agol V.l. Gross rearrangements within the 5'-untranslated region of the picornaviral genomes. // Nucleic Acids Res. 1990. -V.18 - p.3371-3375.

144. Pina S., Buti M., Jardi R., Clemente-Casares P., Jofre J. and Girones R. Genetic analysis of hepatitis A virus strains recovered from the environment and from patients with acute hepatitis. // J. Gen. Virol. 2001. - V.82 - p.2955-2963.

145. Ping L.H., Jansen R.W., Stapleton J.T., Cohen J.I. and Lemon S.M. Identification of an immunodominant antigenic site involving the capsid protein VP3 of hepatitis A virus. // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 1988. - V.85 -p.8281-8285.

146. Ping L.H. and Lemon S.M. Antigenic structure of human hepatitis A virus defined by analysis of escape mutants selected against murine monoclonal antibodies. // J. Virol. 1992. - V.66 - p.2208-2216.

147. Provost P.J. and Hilleman M.R. An inactivated hepatitis A virus vaccine prepared from infected marmoset liver. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1978. -V.159 - p.201-203.

148. Provost P.J. and Hilleman M.R. Propagation of human hepatitis A virus in cell culture in vitro. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1979. - V. 160 - p.213-221.

149. Provost P.J., Bishop R.P., Gerety R.J., Hilleman M.R., McAleer W.J., Scolnick E.M. and Stevens C.E. New findings in live, attenuated hepatitis A vaccine development. //J. Med. Virol. 1986. - V.20 - p. 165-175.

150. Rachow A., Gauss-Muller V. and Probst C. Homogeneous hepatitis A virus particles. Proteolytic release of the assembly signal 2A from procapsids by factor Xa. // J. Biol. Chem. 2003. - V.278 - p.29744-29751.

151. Reuter G., Juhasz A., Kosztolanyi L., Lefler E. and Fekete Z. Co-circulation of genotype IA and new variant IB hepatitis A virus in outbreaks of acute hepatitis in Hungary—2003/2004. // J. Med. Virol. 2006. - V.78 - p. 1392-1397.

152. Robertson B.H., Khanna B., Nainan O.V. and Margolis H.S. Epidemiologic patterns of wild-type hepatitis A virus determined by genetic variation. // J. Infect Dis. 1991. - V. 163 - p.286-292.

153. Rossmann M.G., Arnold E., Erickson J.W., Frankenberger E.A. , Griffith J.P.,i

154. Hecht H.J., Johnson J.E., Kamer G., Luo M., Mosser A.G. and . Structure of a human common cold virus and functional relationship to other picornaviruses. // Nature. 1985.-V.317-p. 145-153.

155. Sanchez G., Pinto R.M., Vanaclocha H. and Bosch A. Molecularicharacterization of hepatitis a virus isolates from a transcontinental shellfish-borne outbreak. // J. Clin. Microbiol. 2002. - V.40 - p.4148-4155.

156. Sanchez G., Pinto R.M. and Bosch A. A novel CD4+ T-helper lymphocyte epitope in the VP3 protein of hepatitis A virus. // J. Med. Virol. 2004. - V.72 -p.525-532.

157. Sanger F., Nicklen S. and Coulson A.R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1977. - V.74 - p.5463-5467.

158. Sarnow P., Bernstein H.D. and Baltimore D. A poliovirus temperatureisensitive RNA synthesis mutant located in a noncoding region of the genome . // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1986. - V.83 - p.571-575.

159. Schultz D.E., Hardin C.C. and Lemon S.M. Specific interaction of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase with the 5'-nontranslated RNA of hepatitis A virus. // J. Biol. Chem. 1996. - V.271 - p.14134-14142.

160. Seipelt J., Guarne A., Bergmann E., James M., Sommergruber W., Fita I. and Skern T. The structures of picornaviral proteinases. // Virus Res. 1999. - V.62 -p.159-168.

161. Siebke J.C., Jorgensen J.B., Laughlin W.S. and Reinicke V. Prevalence of hepatitis A and B markers in the Eskimos of Kodiak Island, Alaska. // Arctic Med. Res. 1986. - V.44 - p.48-52.

162. Siegl G., Frosner G.G., Gauss-Muller V., Tratschin J.D. and Deinhardt F. The physicochemical properties of infectious hepatitis A virions. // J. Gen. Virol. -1981. V.57-p.331-341.

163. Siegl G., deChastonay J. and Kronauer G. Propagation and assay of hepatitis Aivirus in vitro. // J. Virol. Methods. 1984. - V.9 - p.53-67.

164. Siegl G. and Lemon S.M. Recent advances in hepatitis A vaccine development. //Virus Res. 1990. - V.17 - p.75-92.

165. Skinhoj P. Epidemiological aspects of viral hepatitis A and B infections. A review with special reference to serological studies in isolated areas. // Dan. Med. Bull. 1981. - V.28 - p. 177-192.

166. Stapleton J.T. and Lemon S.M. Neutralization escape mutants define a dominant immunogenic neutralization site on hepatitis A virus. // J. Virol. -1987. V.61 -p.491-498.

167. Stene-Johansen K., Skaug K., Blystad H. and Grinde B. A unique hepatitis A virus strain caused an epidemic in Norway associated with intravenous drug abuse. The Hepatitis A Study Group. // Scand. J. Infect Dis. 1998. - V.30 -p.35-38.

168. Stene-Johansen K., Skaug K. and Blystad H. Surveillance of hepatitis A by molecular epidemiologic studies. // Tidsskr. Nor Laegeforen. 1999. - V.119 -p.3725-3729.

169. Stene-Johansen K., Jonassen T.O. and Skaug K. Characterization and genetic variability of Hepatitis A virus genotype IIIA. // J. Gen. Virol. 2005. - V.86 -p.2739-2745.

170. Tabak F., Ozdemir F., Tabak O., Erer B., Tahan V. and Ozaras R. Autoimmune hepatitis induced by the prolonged hepatitis A virus infection. // Ann. Hepatol. 2008. - V.7 - p.177-179.

171. Tassopoulos N.C., Papaevangelou G.J., Ticehurst J.R. and Purcell R.H. Fecal excretion of Greek strains of hepatitis A virus in patients with hepatitis A and in experimentally infected chimpanzees . // J. Infect Dis. 1986. - V. 154 - p.231-237.

172. Taylor M.B. Molecular epidemiology of South African strains of hepatitis A virus: 1982-1996. //J. Med. Virol. 1997. - V.51 - p.273-279.

173. Tesar M., Jia X.Y., Summers D.F. and Ehrenfeld E. Analysis of a potential myristoylation site in hepatitis A virus capsid protein VP4. // Virology. 1993. -V.194 - p.616-626.

174. Thompson A.A. and Peersen O.B. Structural basis for proteolysis-dependent activation of the poliovirus RNA-dependent RNA polymerase. // EMBO J. -2004. V.23 - p.3462-3471.

175. Ticehurst J.R. Hepatitis A virus: clones, cultures, and vaccines. // Semin. Liver Dis. 1986. - V.6-p.46-55.

176. Tjon G.M., Wijkmans C.J., Coutinho R.A., Koek A.G., van den Hoek J.A., Leenders A.C., Schneeberger P.M. and Bruisten S.M. Molecular epidemiology of hepatitis A in Noord-Brabant, The Netherlands. // J. Clin. Virol. 2005. -V.32 - p.128-136.

177. Vento S., Garofano T., Renzini C., Cainelli F., Casali F., Ghironzi G., Ferraro T. and Concia E. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. // N. Engl. J. Med. 1998. -V.338 - p.286-290.

178. Vento S. and Cainelli F. Is there a role for viruses in triggering autoimmune hepatitis? // Autoimmun. Rev. 2004. - V.3 - p.61-69.

179. Villar L.M., Lampe E., Meyer A. and Gaspar A.M. Genetic variability of hepatitis A virus isolates in Rio de Janeiro: implications for the vaccination of school children. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2004. - V.37 - p. 1779-1787.

180. Villar L.M., Morais L.M., Aloise R., Melo M.M., Calado I.A., Lampe E. and Gaspar A.M. Co-circulation of genotypes IA and IB of hepatitis A vims in Northeast Brazil. // Braz. J. Med. Biol. Res. 2006. - V.39 - p.873-881.

181. Wallace R.E., Vasington P.J., Petricciani J.C., Hopps H.E., Lorenz D.E. and Kadanka Z. Development and characterization of cell lines from subhuman primates. // In Vitro. 1973. - V.8 - p.333-341.

182. Wattanasri N., Ruchusatsawat K. and Wattanasri S. Phylogenetic analysis of hepatitis A vims in Thailand. // J. Med. Virol. 2005. - V.75 - p. 1-7.

183. Weitz M., Baroudy B.M., Maloy W.L., Ticehurst J.R. and Purcell R.H. Detection of a genome-linked protein (VPg) of hepatitis A virus and its comparison with other picornaviral VPgs. // J. Virol. 1986. - V.60 - p.124-130.

184. Wiedmann M., Boehm S., Schumacher W., Swysen C. and Zauke M. Evaluation of three commercial assays for the detection of hepatitis a virus. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect Dis. 2003. - V.22 - p. 129-130.

185. Winokur P.L., McLinden J.H. and Stapleton J.T. The hepatitis A virus polyprotein expressed by a recombinant vaccinia virus undergoes proteolytic processing and assembly into viruslike particles. // J. Virol. 1991. - V.65 -p.5029-5036.

186. Xiang W., Cuconati A., Paul A.V., Cao X. and Wimmer E. Molecular dissection of the multifunctional polio virus RNA-binding protein ЗАВ. // RNA. 1995.-V.l -p.892-904.

187. Yang Y., Yi M., Evans D.J., Simmonds P. and Lemon S.M. Identification of a conserved RNA replication element (ere) within the 3Dpol-coding sequence of hepatoviruses. // J. Virol. 2008. - V.82 - p. 10118-10128.

188. Yao G (1991), Clinical spectrum and natural history of viral hepatitis A in a 1988 Shanghai epidemic., in Viral hepatitis and liver disease., ed. Hollinger FB, Lemon SM, and Margolis HS, Williams & Wilkins, Baltimore p 76-78

189. Yi M., Schultz D.E. and Lemon S.M. Functional significance of the interaction of hepatitis A virus RNA with glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase

190. GAPDH): opposing effects of GAPDH and polypyrimidine tract binding protein on internal ribosome entry site function. // J. Virol. 2000. - V.74 -p.6459-6468.

191. Zayc-Schmidt E.M., Pichl L., Laue Т., Heitmann A. and Schottstedt V. Travel-related hepatitis A detected by hepatitis A virus RNA donor screening. // Transfusion. 2005. - V.45 - p. 1037-1038.

192. Zhang В., Seitz S., Kusov Y., Zell R. and Gauss-Muller V. RNA interaction and cleavage of poly(C)-binding protein 2 by hepatitis A virus protease. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007. - V.364 - p.725-730.

193. Zhang В., Morace G., Gauss-Muller V. and Kusov Y. Poly(A) binding protein, C-terminally truncated by the hepatitis A virus proteinase 3C, inhibits viral translation. // Nucleic Acids Res. 2007. - V.35 - p.5975-5984.