Влияние белкового спектра цереброспинальной жидкости на результаты хирургического лечения идиопатической нормотензивной гидроцефалии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Адлейба Батал Гивиевич

• Адлейба Батал Гивиевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Адлейба Батал Гивиевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИДИОПАТИЧЕСКОЙ НОРМОТЕНЗИВНОЙ ГИДРОЦЕФАЛИИ И БИОМАРКЕРОВ ЦЕРЕБРОСПИНАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ (Обзор литературы)

1. История изучения нормотензивной гидроцефалии и белкового спектра цереброспинальной жидкости

1.2. История формирования представлений о белковом спектре цереброспинальной системы и их роль в диагностике нейродегенеративных заболеваний головного мозг

1.2.1. Р-амилоидный белок

1.2.2. Тау-белки

1.2.3. Легкие цепи нейрофиламентов (NFL)

1.2.4. Богатый лейцином а2-гликопротеин (LRG)

1.2.5. Другие биомаркеры

1.3. Этиопатогенез. Теории возникновения и прогрессирования идиопатической нормотензивной гидроцефалии

1.3.2. Роль нарушения функционирования глимфатической системы в патогенезе иНТГ

1.4. Анализ белкового спектра цереброспинальной жидкости у пациентов с идиопатической нормотензивной гидроцефалией

1.5. Сравнительный анализ специфических белков вентрикулярной и субарахноидальной (спинальной) ЦСЖ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика нозологических групп и критерий отбора

2.2. Методы диагностики идиопатической нормотензивной гидроцефалии

2.3 Люмбальная пункция, тап-тест, наружное люмбальное дренирование и вентрикулоперитонеальное шунтирование

2.4. Методы исследования цереброспинальной жидкости

2.5. Методы математической обработки и статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты анализа литературных данных

3.2. Результаты клинико-неврологического обследования по группам до операции

3.3. Результаты лабораторных исследований люмбального ликвора по группам до операции

3.4. Результаты лабораторных исследований люмбального и вентрикулярного ликворов и их сравнения у оперированных пациентов с иНТГ

3.5. Корреляционный анализ и прогностическая модель

3.6. Оценка эффективности хирургического вмешательства на основании изменений состава ликвора

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние белкового спектра цереброспинальной жидкости на результаты хирургического лечения идиопатической нормотензивной гидроцефалии»

Актуальность темы исследования

Идиопатическая нормотензивная гидроцефалия (иНТГ) - патологическое состояние, характеризующееся вентрикуломегалией на фоне нормального ликворного давления и специфической клинической картиной: нарушением походки, когнитивных функций и мочеиспускания.

По различным данным проведенных исследований, распространенность иНТГ варьирует от 0,3 до 3% среди людей возраст которых превышает 65 лет (Гаврилов Г.В., 2020; Tisell M., 2005; Marmarou A. et al., 2007; Hiraoka K., 2008; Brean A. et al., 2008; Tanaka N., 2009; Iseki C., 2009; Lemcke J. et al., 2016; Zhang X. et al., 2017). У пациентов, страдающих деменцией, распространённость иНТГ достигает 6% (Гаврилов Г.В., 2020; Greitz D. 2004; Kazui H. et al., 2016). У людей старше 80 лет иНТГ встречается в 5,9% (Jaraj D. et al., 2014). Существует прогноз, согласно которому количество пожилых людей с иНТГ будет увеличиваться, в том числе из-за улучшения качества диагностики (Jaraj D. et al., 2014).

Пациенты с диагнозом иНТГ, которым были выполнены различные виды ликворошунтирующих операций, как правило, отмечают улучшение нарушенных ранее функций. Во многих исследованиях и публикациях отмечается, что шунтирование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в 60-80% случаев улучшает клиническое состояние пациентов с иНТГ (Гаврилов Г.В., 2020; Ghosh S. et al., 2014; Ishikawa M. et al., 2012). Более того, шунтирование экономически оправданная операция - в результате лечения у пациентов восстанавливаются возможности к самообслуживанию, что уменьшает экономическую нагрузку на здравоохранение (Kameda M. et al., 2017).

Диагностика иНТГ в настоящее время вызывает значительные трудности из-за схожей неврологической симптоматики с хроническими цереброваскулярными и нейродегенеративными заболеваниями (Гаврилов Г.В., 2020; Picascia M. et al., 2015; Klassen BT., 2011; Schirinzi T., et al. 2015; Martín-

Laez R., et al. 2015). Данные МРТ головного мозга и инвазивные методы диагностики (тап-тест, наружный люмбальный дренаж, инфузионный тест) не всегда позволяют с точностью установить диагноз иНТГ, тем более, в тех случаях, когда у пациентов имеется сопутствующая патология. Вместе с тем есть данные о перспективах изучения белкового состава ликвора с целью дифференциальной диагностики иНТГ. В связи с этим роль биомаркеров ЦСЖ в дифференциальной диагностике иНТГ и коморбидных заболеваний позволяет рано выявлять патологию.

Наибольший интерес из этих биомаркеров представляют: Р-амилоид и его предшественники (aP-42), общий тау (о-тау) и фосфорилированный (ф-тау) белки. На основе изучения белкового спектра в ЦСЖ возможно не только выявление иНТГ, но и проведение дифференциальной диагностики (Гаврилов Г.В., 2020; Адлейба Б.Г. и соавт., 2019; Садковская Е.К. и соавт. 2022; Колмакова К.А. и соавт., 2023). Однако, следует помнить о том, что у пациентов с иНТГ существует высокая вероятность наличия коморбидных состояний, например, болезнью Альцгеймера (БА) (22,2 - 67,6 %) (Гаврилов Г.В., 2020; Bech R. et al., 1999; Cabral D. et al., 2011; Hamilton R. et al., 2010; Bech-Azeddine R. et al., 2007). Комплексное изучение клинических, нейропсихологических, нейровизуализационных и лабораторных параметров, включая определение белкового спектра ЦСЖ, позволяет существенно повысить точность диагностики и улучшить отбор пациентов, которым показано оперативное лечение (Лобзин В.Ю. и соавт., 2021). Наряду с этим, в последние годы активно обсуждается патогенетическая роль глимфатической системы, нарушение которой может способствовать накоплению амилоидных и тау-белков в мозге и определяет характер белковых изменений при иНТГ (Колмакова К.А. и соавт., 2023). Полученные данные свидетельствуют о клинической значимости сочетанной оценки белкового спектра ликвора и нейровизуализационных методов диагностики для дифференциации когнитивных нарушений, в том числе в случаях коморбидности с БА (Лапина А.В. и соавт., 2020; Ализаде М.Р.О. и соавт., 2020).

Исследованиям отдельных биомаркеров ликвора при иНТГ головного мозга посвящено значительное число публикаций, однако эта информация не обобщена и нуждается в тщательном анализе. Более того, не до конца изученным остается факт необходимости операции и вида оперативного вмешательства при различных уровнях показателей биомаркеров ликвора.

Степень разработанности темы

Вопросы патогенеза и дифференциальной диагностики иНТГ остаются предметом активного изучения. Современные исследования фокусируются на анализе биохимического состава ЦСЖ, в частности — на выявлении комбинаций белковых биомаркеров, способных разграничить иНТГ от других нейродегенеративных состояний. Несмотря на множество предложенных комбинаций, универсальный и строго специфичный маркёр для иНТГ до настоящего времени не определён. Значительное внимание уделяется соотношению А042/4О, уровням о-тау и ф-тау, а также их прогностической и диагностической значимости.

Отдельное направление исследований связано с изучением глимфатической системы, нарушенная функция которой у пациентов с иНТГ ассоциируется со снижением клиренса метаболитов и накоплением патологических белков в мозге. Актуализируется и вопрос анатомической локализации забора ЦСЖ: выявленные различия между люмбальной и вентрикулярной жидкостью указывают на значимость «каудального клиренса» в интерпретации биомаркеров. Эти данные обосновывают необходимость комплексного подхода к выбору тактики хирургического лечения и подбора пациентов, что подчеркивает актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшить результаты хирургического лечения иНТГ путем оптимизации отбора пациентов на основе исследования белкового спектра люмбального ликвора.

Задачи исследования

1. На основании анализа литературных данных выявить наиболее информативные специфические белки в ликворе, применяемые в дифференциальной диагностике иНТГ и других нейродегенеративных заболеваний.

2. Оценить уровень белкового спектра люмбального ликвора в общей группе пациентов на этапе дифференциальной диагностики иНТГ и БА.

3. Провести сравнительный анализ содержания специфических белков в вентрикулярном и люмбальном ликворе у пациентов с иНТГ в зависимости от исхода лечения.

4. На основание полученных данных определить взаимосвязь белкового состава цереброспинальной жидкости и результатов хирургического лечения иНТГ.

5. Обосновать модифицированный метод хирургического лечения иНТГ с учетом концепции вентрикуло-люмбальный градиента белковых биомаркеров дегенеративного процесса.

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной практике установлены особенности белкового спектра ЦСЖ при иНТГ, отличающегося повышенным уровнем Ар-42 и сниженным содержанием о-тау и ф-тау по сравнению с БА, что подтвердило диагностическую ценность биомаркеров для дифференциальной диагностики. Выявлен вентрикуло-люмбальный градиент концентраций указанных белков, отражающий особенности ликвороциркуляции и имеющий значение для интерпретации лабораторных данных. Установлена связь между повышенным уровнем о-тау и ф-тау в люмбальной ЦСЖ и неблагоприятным хирургическим прогнозом, что позволило сформировать модель оценки исходов ВПШ и обосновать применение комбинированного метода хирургического лечения.

Теоретическая значимость резудьтатов исследования

В ходе исследования проведен анализ белкового состава ликвора, который полезен для улучшения дифференциальной диагностики иНТГ. Изучена разница в концентрации белков ликвора между желудочками и люмбальным субарахноидальным пространством, что имеет значение для понимания патофизиологических процессов при иНТГ. Данные результаты позволяют рассмотреть использование вентрикуло-люмбального градиента белков как дополнительного критерия при выборе метода хирургического лечения.

Практическая значимость результатов исследования

Полученные результаты позволяют улучшить диагностические алгоритмы и прогнозирования эффективности хирургического лечения иНТГ.

Результаты исследования оптимизируют дифференциальную диагностику иНТГ с учетом белкового состава ликвора. Полученные результаты выявляют предикторы успешности хирургического лечения, что способствует более персонализированному подходу к лечению пациентов с иНТГ. Предложен способ лечения иНТГ, заключающийся в комбинации эндоскопической вентрикулоцистерностомии и вентрикулоперитонеального шунтирования на основе полученных данных о концентрации белков в различных отделах цереброспинальной системы (Патент на изобретение 2024136956, 10.12.2024).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Белковый спектр ЦСЖ при иНТГ характеризуется повышенным уровнем Ар-42 и снижением концентраций о-тау и ф-тау, что используется для дифференциальной диагностики.

2. Комплексная оценка белкового состава ЦСЖ в сочетании с традиционными нейровизуализационными, инвазивными и клиническими параметрами повышает точность диагностики и помогает в отборе пациентов, которым показано хирургическое лечение.

3. Вентрикуло-люмбальный градиент концентрации белков ликвора

демонстрирует вариабельность у пациентов с иНТГ и представляет интерес для прогнозирования исхода ликворошунтирующих операций (ЛШО). Теоретическое обоснование комбинированного оперативного вмешательства, включающего элементы эндоскопической тривентрикулостомии и вентрикулоперитонеального шунтирования, основано на различиях белкового состава ЦСЖ в разных отделах. Этот подход способствует оптимизации хирургической тактики у пациентов с иНТГ.

Степень обоснованности и достоверности результатов исследования

Обоснованность и достоверность данных, полученных в результате диссертационного исследования, обеспечиваются благодаря

репрезентативному объему выборки, а также адекватной современной математической и статистической обработке данных.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу кафедры нейрохирургии Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова и кафедры нейрохирургии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени акад. И. П. Павлова» Минздрава России. Основные положения исследования используются в диагностике и выборе тактики хирургического лечения пациентов с иНТГ, а также в образовательном процессе при подготовке специалистов по нейрохирургии.

Апробация результатов исследования

Основные положения и результаты диссертационного исследования были доложены и обсуждены на XXII Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 13-14 апреля 2023 г.) и на 709-м заседании Санкт-Петербургской ассоциации нейрохирургов (Санкт-Петербург, 26 февраля 2025 г.).

Апробация диссертационной работы проведена на расширенном заседании кафедр нейрохирургии и нервных болезней ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (протокол №9 от 10.04.2025 г.).

Публикации по теме исследования

По теме исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 7 - в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, 5 - в рецензируемых журналах, цитируемых в международных базах данных Web of Science и Scopus. Получен 1 патент на изобретение.

Личное участие автора в проведении исследования

Автор провел систематический обзор литературы, разработал план и дизайн исследования, участвовал в хирургическом лечении пациентов, собрал и анализировал материал, сформулировал выводы, написал текст диссертации и автореферата.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, четырёх глав (обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы и приложений. Общий объём работы составляет 1 40 страниц, из которых 86 страниц приходится на основную аналитическую часть. Работа содержит 31 таблицы и 29 рисунков, наглядно иллюстрирующих ключевые результаты исследования. Список литературы включает 1 90 источников, в том числе 16 отечественных и 1 74 зарубежных публикаций.

ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИДИОПАТИЧЕСКОЙ

НОРМОТЕНЗИВНОЙ ГИДРОЦЕФАЛИИ И БЕЛКОВОГО СПЕКТРА ЦЕРЕБРОСПИНАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ (Обзор литературы)

1.1. История изучения нормотензивной гидроцефалии и белкового спектра цереброспинальной жидкости

Термин «гидроцефалия» происходит от греческих слов «hydro» (вода) и «cephalon» (голова). Исследования этого патологического состояния насчитывают более двух тысяч лет. Хирургические методы лечения водянки головного мозга, как еще называют гидроцефалию, применялись уже в древних медицинских практиках Египта и Вавилона, а упоминания о подобных вмешательствах встречаются в трудах врачей античной Греции. Первое научное описание гидроцефалии принадлежит Гиппократу (460-370 гг. до н.э.). В его работе «Corpus Hippocraticum» впервые было введено понятие «гидроцефалия», а также отмечена взаимосвязь данного заболевания с такими симптомами, как головная боль, тошнота и нарушения зрения. (Aschoff, A. et al., 1999).

иНТГ также известная как гидроцефалия с нормальным давлением неопределённого происхождения, представляет собой хроническое прогрессирующее неврологическое расстройство, которое проявляется увеличением ликворосодержащих полостей с изменением формы желудочков и субарахноидальных пространств головного мозга (ГМ). Термин «идиопатическая» происходит от греческого слова «idiopathicus», что подразумевает самостоятельное возникновение заболевания без явных причин и с неопределенным происхождением. Характерная симптоматика иНТГ -триада Хакима-Адамса: нарушения походки, появление когнитивных нарушений, а также императивные позывы к мочеиспусканию. (Adams R. D. et al., 1965). При отсутствии адекватного, своевременного лечения симптоматика прогрессирует, приводя к ухудшению качества жизни пациентов.

Согласно американо-европейским рекомендациям, это заболевание встречается у 3,7% людей старше 65 лет, тогда как японские рекомендации указывают на распространенность в 1,5%. У людей старше 80 лет частота случаев иНТГ становится все выше и выше, при этом заболеваемость примерно одинакова среди мужчин и женщин (Andersson J. et al., 2019).

Характерной чертой иНТГ является возникновение патологического состояния при нормальных показателях ликоврного давления. Это приводит к тому, что многие специалисты не видят необходимости в хирургическом вмешательстве для таких пациентов. Тем не менее, при своевременном проведении операции часто наблюдается значительное улучшение и снижение неврологического дефицита.

К основным методам хирургического лечения иНТГ относятся ликворошунтирующие операции, при которых ликвор отводится из желудочков головного мозга в брюшную полость (вентрикулоперитонеальное шунтирование) или из люмбального субарахноидального пространства (люмбоперитонеальное шунтирование). Предпринимались попытки к изучению эффективности эндоскопических вмешательств, направленных на выявление альтернативных путей циркуляции ликвора, и позволяющих избежать необходимости имплантации шунтирующих систем (Tudor K. et al., 2015), однако, к настоящему времени существенного улучшения исходов лечения с применением данных методик достигнуть не удалось (Mehta N. et al., 2023; Tudor K. et al., 2015).

Более, чем у 80% пациентов с правильно диагностированной иНТГ после операций наблюдается значительное улучшение симптомов. Доказано, что раннее хирургическое вмешательство значительно снижает уровень инвалидизации и смертности среди пациентов. Долгосрочные исследования показали устойчивость клинических улучшений у большинства прооперированных: более 70% пациентов отмечают положительную динамику, сохраняющуюся на протяжении 5 лет и дольше после лечения Andren K. et al., 2021; Isaacs A. M. et al., 2021).

Для определения группы пациентов, которые положительно отреагируют на ликворошунтирующую операцию, ключевую роль играет точная диагностика. Это может представлять сложность из-за сходства симптомов иНТГ с признаками других нейродегенеративных заболеваний. К ним относятся БА, болезнь Паркинсона (БП), болезнь Бинсвангера, сосудистая деменция, дегенеративно-дистрофические патологии позвоночника и другие. Диагноз иНТГ можно предположить при наличии триады Хакима-Адамса в сочетании с подтвержденной нейровизуализацией вентрикуломегалии (индекс Эванса > 0,3) и непропорционально расширенными субарахноидальными пространствами (Легздайн М.А. и соавт., 2015).

Для дополнительной диагностики применяются такие методы, как тап-тест, инфузионно-нагрузочный тест и наружное люмбальное дренирование. Эти инвазивные процедуры считаются основными для отбора пациентов, которым рекомендуется ликворошунтирующая операция. Тап-тест имеет ряд преимуществ, включая относительную простоту и доступность, поэтому его чаще всего используют в качестве метода первой линии для диагностики иНТГ (Thavarajasingam S. G. et al., 2021).

Тап-тест (от англ. «tap» - водопроводный кран) предполагает удаление 3060 мл цереброспинальной жидкости при люмбальной пункции с последующей оценкой изменений в триаде симптомов Хакима-Адамса. Для этого проводят количественный анализ когнитивных функций и видеорегистрацию походки до и после процедуры. Регресс симптоматики расценивается как положительный результат тап-теста. В исследовании H. Naito и соавторов у пациентов с положительным тап-тестом было отмечено значительное снижение симптомов: на 83% по шкале TUG (Timed Up and Go Test), на 28% по MMSE (Mini-Mental State Examination) и на 76% по шкале iNPH для оценки тяжести иНТГ (Naito H. et al., 2021). Исследование S.F.B. da Rocha и соавторов показало, что чувствительность тап-теста значительно возрастает при его выполнении в два этапа с интервалом в 24 часа. При таком подходе после второй люмбальной пункции у пациентов отмечается более выраженное улучшение когнитивных

функций (da Rocha S. F. B. et al., 2021). Инфузионно-нагрузочный тест представляет собой метод измерения сопротивления оттоку ликвора путем мониторинга внутричерепного давления при непрерывной инфузии физиологического раствора в люмбальное пространство со скоростью 0,8-1,0 мл/мин. Положительным результатом считается сопротивление оттоку выше 18 мм рт. ст./мл/мин. Однако данный тест имеет ограничение: его надежность как предиктора успешности ликворошунтирования остается недостаточной и не всегда позволяет с высокой точностью прогнозировать положительный результат операции (Nabbanja E. et al., 2018).

Тест с продленным наружным люмбальным дренированием предназначен для имитирования условий, схожих с работой шунтирующей системы. В этом методе устанавливается наружный люмбальный дренаж на несколько дней, и ликвор выводится со скоростью 10 мл/час, что составляет около 240 мл в сутки. Ежедневно оценивается состояние неврологической симптоматики пациента. При положительном результате данного теста рекомендуется проведение ликворошунтирующей операции.

Согласно литературным данным, основным методом инвазивной диагностики иНТГ и прогнозирования результатов ликворошунтирующей операции является тап-тест. В случае получения отрицательного результата данного теста рекомендуется использовать продленное наружное люмбальное дренирование для дальнейшей оценки состояния пациента (da Rocha S. F. B. et al., 2021).

В настоящее время вызывает значительный интерес анализ состава биомаркеров ликвора, которые могут быть полезны для дифференциальной диагностики иНТГ и схожих нейродегенеративных заболеваний. На данный момент универсальные специфические биомаркеры иНТГ не были выявлены. Существуют несколько комбинаций биомаркеров, изменение уровня которых может помочь различить иНТГ и, прежде всего, БА. Однако анализ биомаркеров ликвора затрудняется в случаях, когда у пациентов с иНТГ имеются сопутствующие или коморбидные заболевания, так как

дополнительные патологические процессы могут изменять состав и количество биомаркеров. Оценка биомаркеров ликвора может существенно прояснить патогенез иНТГ и улучшить точность дифференциальной диагностики этого заболевания.

В ранее проведенных научных исследованиях, направленных на выявление комбинаций биомаркеров, специфичных для иНТГ с целью дифференциальной диагностики, были обнаружены различия в концентрациях биомаркеров в различных анатомических областях. Однако данное наблюдение не было основной целью этих исследований. При этом в результате поиска не было найдено обзорных статей или метаанализов, объединяющих исследования, посвященные анализу состава ликвора в различных анатомических областях.

1.2. История формирования представлений о белковом спектре цереброспинальной системы и их роль в диагностике нейродегенеративных заболеваний головного мозг

В белковом спектре ликвора можно выделить несколько групп биомаркеров:

- Биомаркеры характеризующие метаболизм нейронов и их микроокружение.

1. Р-амилоид и его белки-предшественники (Jeppsson A. et al., 2013; Miyajima M. et al., 2012; Ray B. et al., 2011).

2. Общий тау (total-tau, t-tau) и фосфорилированный тау (phosphorylated-tau, p-tau) белки (Agren-Wilsson A. et al., 2007; Jeppsson A. et al., 2013).

- Биомаркеры, свидетельствующие о повреждении подкорковых структур. Эти биомаркеры не являются специфичными для иНТГ, а отражают общую картину нейродистрофических процессов в центральной нервной системе. (Magdalinou N. et al., 2014).

1. Легкие цепи нейрофиламентов (neurofilament light chains - NFL) (Agren-Wilsson A. et al., 2007; Jeppsson A. et al., 2013, Magdalinou N. et al., 2014; Tullberg M. et al., 2007).

2. Богатый лейцином a-2-гликопротеин (leucine-rich-a2-glycoprotein - LRG) (Li X. et al., 2006; Nakajima M. et al., 2011).

Основными биомаркерами в цереброспинальной жидкости, которые демонстрируют количественные изменения при ииНТГ, являются Р-амилоид и его белки-предшественники (Jeppsson A. et al., 2013; Miyajima M. et al., 2012; Ray B. et al., 2011), общий тау (total-tau, t-tau) и фосфорилированный тау (phosphorylated-tau, p-tau) белки (Agren-Wilsson A. et al., 2007; Jeppsson A. et al., 2013). Существует мнение, что в цереброспинальной жидкости при иНТГ можно выявить и биомаркеры, свидетельствующие о повреждении подкорковых структур. Эти биомаркеры не являются специфичными для иНТГ, а отражают общую картину нейродистрофических процессов в центральной нервной системе. (Magdalinou N. et al., 2014). Изменение биомаркеров при иНТГ, вероятно, связано с компенсаторными процессами, возникающими на фоне изменений нейрональной пластичности. Среди биомаркеров, указывающих на повреждение подкорковых структур, легкие цепи нейрофиламентов (neurofilament light chains - NFL) являются наиболее информативными для диагностики иНТГ (Agren-Wilsson A. et al., 2007; Jeppsson A. et al., 2013, Magdalinou N. et al., 2014; Tullberg M. et al., 2007), интерес также представляет богатый лейцином a-2-гликопротеин (leucine-rich-a2-glycoprotein - LRG) (Li X. et al., 2006; Nakajima M. et al., 2011).

1.2.1 Р-амилоидный белок

В 1984 году G. Glenner и C. Wong впервые открыли низкомолекулярный компонент сосудистого амилоида — Р-амилоидный белок, который планировалось применять для диагностики БА (Glenner GG. et al., 1984). Вскоре был выделен белок-предшественник амилоида (amyloid precursor protein - APP)

и ферменты, воздействующие на него: a-, ß- и у- секретазы (Kang J. et al., 1987; Weidemann A. et al., 1989; Nunan J. et al., 2000).

Первые исследования, посвященные изменениям ß-амилоида при иНТГ, начали проводиться в 2000-х годах. В 2003 году H. Lins и его соавторы обнаружили закономерности, которые позволяют различать иНТГ, болезнь Паркинсона (БП) и сосудистую деменцию (СД). Согласно их данным, при синдроме Хакима-Адамса наблюдалось снижение уровня ß-амилоида (1-42) (Ab42) (Lins H. et al., 2003).

На сегодняшний день существует четкое представление о патогенезе ß-амилоида и его значении в диагностике БА. Основной гипотезой, объясняющей развитие нейродегенеративных процессов, является теория ß-амилоидного каскада. В соответствии с этой теорией, в тканях головного мозга происходит накопление ß-амилоида, который обладает склонностью к агрегации (Armstrong R.A., 2014). Агрегация данного белка в церебральной паренхиме способствует образованию внеклеточных отложений, формирующих амилоидные бляшки. Параллельно с этим наблюдается снижение концентрации свободных форм Ab40 и Ab42 в цереброспинальной жидкости.

В 2007 году Sarah Cole и Robert Vassar предложили возможный механизм развития амилоидопатий (рис. 1.1). В рамках предложенной модели выделяются два основных пути: амилоидогенный, который приводит к образованию амилоидных бляшек, и неамилоидный, представляющий собой условно «безвредный» механизм клиренса белков-предшественников. В рамках амилоидогенного пути Aß-пептид образуется в результате протеолитического расщепления белка-предшественника амилоида (amyloid precursor protein, APP) под действием ферментов ß- и у-секретазы, что приводит к формированию амилоидных пептидов. При воздействии ß-секретазы на APP возникает APPsß. Затем в амилоидном пути на APPsß воздействует у-секретаза, что приводит к образованию Aß, склонного к агрегации (включая Aß-42, Aß-40, Aß-38 и другие, в зависимости от числа аминокислотных остатков).

В рамках неамилоидогенного пути после воздействия на APP а-секретазой образуется sAPPsa. Затем при действии у-секретазы формируются белок P3 и другие аминокислотные остатки, которые беспрепятственно удаляются из головного мозга. В целом, неамилоидогенный путь не приводит к развитию амилоидопатии. Таким образом, при воздействии на APP a-секретазой в рамках неамилоидогенного пути можно исключить риск амилоидопатии (Sarah L Cole. et al., 2007).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Адлейба Батал Гивиевич, 2026 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Адлейба, Б.Г. Биомаркеры цереброспинальной жидкости при идиопатической нормотензивной гидроцефалии / Б.Г. Адлейба, Г.В. Гаврилов, А.В. Станишевский [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2019. - Т. 11, №1. - С. 53-58.

2. Ализаде, М.Р.О. Биомаркеры амилоидоза и нейродегенерации в диагностике идиопатической нормотензивной гидроцефалии и болезни Альцгеймера / М.Р.О. Ализаде, В.Ю. Лобзин, А.В. Лапина [и др.] // Изв. Российской Воен.-мед. акад. - 2020. - Т. 39, № 1. - С. 9-16.

3. Будько, А. И. Глимфатическая система: методы изучения, роль при нейродегенеративных заболеваниях и новообразованиях головного мозга / А. И. Будько, А. А. Прохорычева, О. М. Игнатова [и др.] // Medj RUCML. - 2024. - Т. 15, № 6. - С. 63-71.

4. Гаврилов, Г. В. Инвазивная предоперационная диагностика идиопатической нормотензивной гидроцефалии / Г.В. Гаврилов // Нейрохирургия. - 2020. - Т. 22, №. 1. - С. 31-38.

5. Гаврилов, Г.В. Роль биомаркеров цереброспинальной жидкости в дифференциальной диагностике идиопатической нормотензивной гидроцефалии / Г.В. Гаврилов, Б.Г. Адлейба, А.В. Станишевский [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2019. - Т. 67, №3. - С. 41-45.

6. Дамулин И.В., Орышич Н.А. Нормотензивная гидроцефалия: клиника, диагностика, лечение / И.В. Дамулин, Н.А. Орышич // РМЖ. - 2000. -№13. - С. 589-592.

7. Иванова М.Ф., Евтушенко С.К., Семенова А.В., Савченко Е.А. Нормотензивная гидроцефалия Хакима-Адамса (научный обзор и личное наблюдение) / М.Ф. Иванова, С.К. Евтушенко, А.В. Семенова, Е.А. Савченко // Международный неврологический журнал. - 2016. - № 1 (79). - С. 20-27.

8. Колмакова, К.А. Глимфатическая система мозга и её роль в патогенезе болезни Альцгеймера / К.А. Колмакова, В.Ю. Лобзин, Г.В. Гаврилов [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2023. - №2 5. -С. 25-30.

9. Курбанов, Р.Ф. Роль глимфатической системы в патогенезе нейродегенеративных заболеваний / Р.Ф. Курбанов, С.А. Михайлова // Российский журнал детской неврологии. - 2021. - Т. 16, № 3. - С. 52-57.

10. Лапина, А.В. Идиопатическая нормотензивная гидроцефалия и болезнь Альцгеймера в практике невролога: коморбидность и дифференциация / А.В. Лапина, В.Ю. Лобзин, К.А. Колмакова [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2020. - № 1. - С. 9-16.

11. Легздайн, М.А. Лечение нормотензивной гидроцефалии у взрослых: клинические рекомендации / М.А. Легздайн, Г.В. Гаврилов, Д.В. Свистов [и др.]. — СПб., 2015. — 24 с.

12. Лобзин, В.Ю. Идиопатическая нормотензивная гидроцефалия: современные подходы к диагностике и возможности медикаментозного лечения / В.Ю. Лобзин, М.Р.О. Ализаде, А.В. Лапина [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2021. - Т. 17, № 10. - С. 6-12.

13. Лобзин, В.Ю. Значение определения белков-маркеров амилоидоза и нейродегенерации в цереброспинальной жидкости в диагностике когнитивных расстройств сосудистого и нейродегенеративного генеза / В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, М.М. Одинак [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2013. №4. - С. 21-27.

14. Лобзин, В.Ю. Ликворологические биомаркеры нейродегенерации в ранней диагностике когнитивных нарушений / В.Ю. Лобзин, А.Ю. Емелин, Л.А. Алексеева // Вестн. Российской Воен.-мед. акад. - 2013. - №4 (44). - С. 15-20.

15. Садковская, Е.К. Глимфатическая система и биомаркеры цереброспинальной жидкости при идиопатической нормотензивной гидроцефалии / Е.К. Садковская, Г.В. Гаврилов, Б.Г. Адлейба [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2022. - Т. 24, №4. - С. 765-774.

16. Шамов И.А. Синдром Хакима-Адамса / И.А. Шамов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - Т. 115, № 9. - С. 49-53.

17. Abu-Rumeileh, S. Revisiting the cerebrospinal fluid biomarker profile in idiopathic normal pressure hydrocephalus: the bologna pro-hydro study/ S. Abu-Rumeileh // J. Alzheimer's Dis. - 2019. - Vol. 68, №2. - P. 723-733.

18. Adams, R. D. Symptomatic occultydrocephalus with «normal» cerebrospinal fluid pressure. A treatable syndrome / R. D. Adams, C. M Fisher, S. Hakim [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1965. - Vol. 273. - P. 117-126.

19. Agren-Wilsson, A. CSF biomarkers in the evaluation of idiopathic normal pressure hydrocephalus / A. Agren-Wilsson, A. Lekman, W. SjoЁberg [et al.] // ActaNeurolScand - 2007. - Vol. 116. - P. 333-339.

20. Akiyama, Y. Accumulation of Macromolecules in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus / Y. Akiyama // Neurol. Med. Chir. (Tokyo) - 2021. - Vol. 61, №3. - P. 211-218.

21. Andersson, J. Idiopathic normal pressure hydrocephalus: epidemiology and diagnostics / J. Andersson // PLoS One. - 2019. - Vol.14, №5. - P. 256-277.

22. Anderson, D.J. Ventricular enlargement and gait improvement after CSF shunt: a volumetric cohort study in iNPH patients / D.J. Anderson, M.A. Kim, S.R. Wells [et al.] // J. Neurosurg. - 2022. - Vol. 137, № 2. - P. 355-364.

23. Andren, K. Early shunt surgery improves survival in idiopathic normal pressure hydrocephalus / K. Andren // Eur. J. Neurol. - 2021. - Vol. 28, №. 4. - P. 1153-1159.

24. Andren, K. Symptoms and signs did not predict outcome after surgery: a prospective study of 143 patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus / K. Andren [et al.] // J. Neurol. - 2024. - Vol. 271, № 6. - P. 3215-3226.

25. Aoki, T. Diffusion tensor imaging reveals preoperative white matter integrity predicts shunt response in iNPH / T. Aoki, H. Matsuda, K. Watanabe [et al.] // Neuroradiology. - 2021. - Vol. 63, № 4. - P. 513-522.

26. Armstrong, R.A. A critical analysis of the 'amyloid cascade hypothesis / R.A Armstrong // Folia Neuropathol. - 2014. - Vol. 52, № 3. - P. 211-225.

27. Arosio, B. Adenosine type A2A receptor in peripheral cell from patients with Alzheimer's disease, vascular dementia, and idiopathic normal pressure hydrocephalus: a new/old potential target / B. Arosio, M. Casati, C. Gussago [et al.] // J. Alzheimers Dis. - 2016. - Vol. 54, № 2. - P. 417-425.

28. Bae, Y. J. Altered glymphatic system in idiopathic normal pressure hydrocephalus / Y. J. Bae [et al.] // Parkinsonism Relat Disord. - 2021. - Vol.82. - P. 56-60.

29. Bateman, G.A. The venous manifestations of pulse wave encephalopathy: windkessel dysfunction in normal aging and senile dementia / G.A. Bateman, C.R. Levi, P. Schofield [et al.] // Neuroradiology. - 2008. - Vol. 50, № 6. - P. 491-497.

30. Bateman, G.A. The venous manifestations of pulse wave encephalopathy: windkessel dysfunction in normal aging and senile dementia / G.A. Bateman, C.R. Levi, P. Schofield [et al.] // Neuroradiology. - 2008. - Vol. 50, № 6. - P. 491-497.

31. Bech, R.A. Shunting effects in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus; correlation with cerebral and leptomeningeal biopsy findings / R.A. Bech, G. Waldemar, F. Gjerris, L. Klinken, M. Juhler // ActaNeurochir (Wien). -1999. - Vol. 141(6). - P. 633-639.

32. Bech-Azeddine, R. Idiopathic normal-pressure hydrocephalus: clinical comorbidity correlated with cerebral biopsy findings and outcome of cerebrospinal fluid shunting / R. Bech-Azeddine, P. H0gh, M. Juhler, F. Gjerris, G. Waldemar // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2007. - Vol. 78, № 2. - P. 157-161.

33. Bering, E.A. Circulation of the cerebrospinal fluid: Demonstration of the choroid plexus as the generator of the force for flow of fluid and ventricular enlargement / E.A. Bering // J. Neurosurg. - 1962. - Vol. 19. - P. 405-413.

34. Blennow, K. Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease / K. Blennow, H. Hampel, M. Weiner, H. Zetterberg // Nat. Rev. Neurol. -2010. - Vol. 6, № 3. - P. 131-144.

35. Bradley, W.G. Association of deep white matter infarction with chronic communicating hydrocephalus: implications regarding the possible origin of

normalpressure hydrocephalus / W.G.Bradley, A.R. Whittemore, A.S. Watanabe [et al.] // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 1991. - Vol. 12, № 1. - P. 31-39.

36. Brandner, S. Ventricular and lumbar cerebrospinal fluid concentrations of Alzheimer's disease biomarkers in patients with normal pressure hydrocephalus and posttraumatic hydrocephalus / S. Brandner [et al.] // J. Alzheimer's Dis. - 2014. -Vol. 41, № 4. - P. 1057-1062.

37. Brean, A. Prevalence of probable idiopathic normal pressure hydrocephalus in a Norwegian population / A. Brean, P.K. Eide // Acta Neurol. Scand. - 2008. - Vol. 118, № 1. - P. 48-53.

38. Cabral, D. Frequency of Alzheimer's disease pathology at autopsy in patients with clinical normal pressure hydrocephalus / D. Cabral, T.G. Beach, L. Vedders, L.I. Sue, S. Jacobson, K. Myers, M.N. Sabbagh // Alzheimers Dement. -2011. - Vol. 7, № 5. - P. 509-513.

39. Cole, S.L. The Alzheimer's disease beta-secretase enzyme, BACE1 / S.L. Cole, R. Vassar // Mol. Neurodegener. - 2007. - Vol. 2. - Article 22.

40. Cornelius, J.F. Randomized comparison of ventriculoperitoneal vs lumboperitoneal shunts in iNPH / J.F. Cornelius, R. Schlegel, F. Ritter [et al.] // Acta Neurochir. (Wien). - 2023. - Vol. 165, № 5. - P. 1399-1408.

41. Craven, C.L. The predictive value of DESH for shunt responsiveness in idiopathic normal pressure hydrocephalus / C.L. Craven, A.K. Toma, T. Mostafa [et al.] // J. Clin. Neurosci. - 2016. - Vol. 34. - P. 294-298.

42. Cusimano, M.D. Normal-pressure hydrocephalus: is there a genetic predisposition? / M.D. Cusimano, D. Rewilak, D.T. Stuss [et al.] // Can. J. Neurol. Sci. - 2011. - Vol. 38, № 2. - P. 274-281.

43. Czosnyka, Z. Long-term monitoring of intracranial pressure in normal pressure hydrocephalus and other CSF disorders / Z. Czosnyka, M. Czosnyka //Acta Neurochir. (Wien). - 2017. - Vol. 159, № 10. - P. 1979-1980.

44. da Rocha, S.F.B. Serial Tap Test of patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus: impact on cognitive function and its meaning / S.F.B. da Rocha [et al.] // Fluids Barriers CNS. - 2021. - Vol. 18, №. 1. - P. 1-11.

45. Dandy, W.E. Extirpation of the choroid plexus of the lateral ventricle in communicating hydrocephalus / W.E. Dandy // Am. Surg. - 1918. - Vol. 68, № 6. -P. 569-578.

46. Dandy, W.E. An experimental and clinical study of internal hydrocephalus / W.E. Dandy, K. D. Blackfan // JAMA. - 1913. - Vol. 61, № 25. - P. 2216-2217.

47. Dandy, W.E. Internal hydrocephalus. An experimental, clinical and pathological study / W.E. Dandy, K.D. Blackfan // Am. J. Dis. Child. - 1914, № 25. - Vol. 8. - P. 406-482.

48. Desai, B. Hydrocephalus: the role of cerebral aquaporin-4 channels and computational modeling considerations of cerebrospinal fluid / B. Desai, Y. Hsu, B. Schneller, G.J. Hobbs // Neurosurg. Focus. - 2016. - Vol. 41, № 3. - E.8.

49. Di Chiro, G. Observation on the circulation of the cerebrospinal fluid / G. Di Chiro // Acta Radiol Diagn. - 1966. - Vol. 5. - P. 988-1002.

50. Di Rocco, C. Communicating hydrocephalus induced by mechanically increased amplitude of the intraventricular cerebrospinal fluid pressure: Experimental studies / C. Di Rocco, V.E. Pettorossi, M. Caldarelli [et al.] // Exp. Neurol. - 1978. -Vol. 59, № 1. - P. 40-52.

51. Egnor, M. A model of p ulsations in communicating hydrocephalus / M.Egnor, L. Zheng, A. Rosiello, F. Gutman // Pediatr. Neurosurg. - 2002. - Vol. 36, № 6. - P. 281-303.

52. Eide, P.K. Delayed clearance of cerebrospinal fluid tracer from choroid plexus in idiopathic normal pressure hydrocephalus / P.K. Eide [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2020. - Vol. 40, №9. - P. 1849-1858.

53. Eide, P.K. Delayed clearance of cerebrospinal fluid tracer from entorhinal cortex in idiopathic normal pressure hydrocephalus: A glymphatic magnetic resonance imaging study / P.K. Eide, G.J. Ringstad // Cereb Blood Flow Metab. -2019. - Vol.39, №7. - P.1355-1368.

54. Eide, P.K. Diagnostic intracranial pressure monitoring and surgical management in iNPH: a 6-year review of 214 patients / P.K. Eide, W. Sorteberg // Neurosurgery. - 2010. - Vol. 66, № 1. - P. 80-91.

55. Fatima, G. Vascular and glymphatic dysfunction as drivers of cognitive impairment in Alzheimer's disease: Insights from computational approaches / G. Fatima, A. Ashiquzzaman, S.S. Kim, Y.R. Kim, H.S. Kwon, E. Chung // Neurobiology of Disease. - 2025. - Vol. 208. - Article ID: 106877. - DOI: 10.1016/j.nbd.2025.106-877.

56. Fattahi, N. MR Elastography Demonstrates Increased Brain Stiffness in Normal Pressure Hydrocephalus / N. Fattahi, A. Arani, A. Perry [h gp.] // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2016. - Vol. 37, № 3. - P. 462-467.

57. Fazekas, F. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging / F. Fazekas, J.B. Chawluk, A. Alavi [h gp.] // AJR Am. J. Roentgenol.

- 1987. - Vol. 149, № 2. - P. 351-356.

58. Fernandes, R.T. Artificial Intelligence for Prediction of Shunt Response in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus: A Systematic Review / R.T. Fernandes, F.W. Fernandes, M. Kundu [h gp.] // World Neurosurg. - 2024. - Vol. 241. - P. 108-115.

59. Freimann, F.B. Alteration of brain viscoelasticity after shunt treatment in normal pressure hydrocephalus / F.B. Freimann, K. Streitberger, D. Klatt [h gp.] // Neuroradiology. - 2012. - Vol. 54, № 3. - P. 189-196.

60. Gallagher, R. M. Predicting post-surgical outcomes in idiopathic normal pressure hydrocephalus using clinically important changes from the cerebrospinal fluid tap test / R. M. Gallagher, J. L. Marquez, S. Dal [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2024.

- Vol. 460. - P. 122-130.

61. Gallina, P. Accuracy and safety of 1-day external lumbar drainage of CSF for shunt selection in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus / P. Gallina, G. Lastrucci, S. Caini [et al.] // J. Neurosurg. - 2019. - Vol. 131, № 4. - P. 1011-1017.

62. Garcia-Armengol, R. Comparison of elevated intracranial pressure pulse amplitude and disproportionately enlarged subarachnoid space (DESH) for prediction of surgical results in suspected idiopathic normal pressure hydrocephalus / R. Garcia-Armengol, S. Domenech, C. Botella-Campos [et al.] // Acta Neurochir. (Wien). -2016. - Vol. 158, № 11. - P. 2207-2213.

63. Gastaldi, M. AQP4 autoantibodies in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus / M. Gastaldi, M. Todisco, G. Carlin [h gp.] // J. Neuroimmunol. - 2020. - Vol. 349. - P. 577-584.

64. Gendron, T.F. The role of tau in neurodegeneration / T.F. Gendron, L. Petrucelli // Mol. Neurodegener. - 2009. - Vol. 4. - Article 13. - DOI: 10.1186/17501326-4-13.

65. Georgiopoulos, C. Noninvasive assessment of glymphatic dysfunction in idiopathic normal pressure hydrocephalus with diffusion tensor imaging / C. Georgiopoulos, A. Tisell, R. T. Holmgren [et al.] // J. Neurosurg. - 2023. - Vol. 140, № 3. - P. 612-620.

66. Ghosh, S. Diagnosis and prognosis in idiopathic normal pressure hydrocephalus / S. Ghosh, C. Lippa // Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. - 2014. - Vol. 29, № 7. - P. 583-589.

67. Gilbert, G. J. Low-dose acetazolamide reverses periventricular white matter hyperintensities in idiopathic normal pressure hydrocephalus / G. J. Gilbert, N. Alperin, C. Olio, N. Relkin // Neurology. - 2014. - Vol. 83, № 19. - P. 1773.

68. Glenner, G.G. Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein / G.G. Glenner, C.W. Wong // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1984. - Vol. 120, № 3. - P. 885-890.

69. Greitz, D. The hydrodynamic hypothesis versus the bulk flow hypothesis / D. Greitz // Neurosurg. Rev. - 2004. - Vol. 27. - P. 299-300.

70. Greitz, D. Radiological assessment of hydrocephalus: new theories and implications for therapy / D. Greitz // Neurosurg. Rev. - 2004. - Vol. 27, № 3. - P. 145- 165.

71. Greitz, D. The hydrodynamic hypothesis versus the bulk flow hypothesis / D. Greitz // Neurosurg. Rev. - 2004. - Vol. 27, № 4. - P. 299-300

72. Gronning, R. Association between ventricular cerebrospinal fluid biomarkers and outcome after shunting in idiopathic normal pressure hydrocephalus / R. Gronning [et al.] // Fluids Barriers CNS. - 2023. - Vol. 20, № 1. - P. 77.

73. Guinane, J.E. Why does hydrocephalus progress? / J.E. Guinane // J. Neurol. Sci. - 1977. - Vol. 32, № 1. - P. 1-8.

74. Hakim, S. The special clinical problem of symptomatic hydrocephalus with "normal" CSF pressure / S. Hakim, R.D. Adams // J. Neurol. Sci. - 1965. - Vol.

4, №2. - P. 307-327.

75. Hamilton, R. Lack of shunt response in suspected idiopathic normal pressure hydrocephalus with Alzheimer disease pathology / R. Hamilton, S. Patel, E.B. Lee, E.M. Jackson, J. Lopinto, S.E. Arnold, C.M. Clark, A. Basil, L.M. Shaw,

5.X. Xie, M.S. Grady, J.Q. Trojanowski // Ann. Neurol. - 2010. - Vol. 68, № 4. - P. 535-540.

76. Hamlat, A. Idiopathic normal pressure hydrocephalus: theoretical concept of a spinal etiology / A. Hamlat, S. Sid-Ahmed, M. Adn, B. Askar, E. Pasqualini // Med. Hypotheses. - 2006. - Vol. 67, № 1. - P. 110-114.

77. Hanger, D.P. Mediators of tau phosphorylation in the pathogenesis of Alzheimer's disease / D.P. Hanger, A. Seereeram, W. Noble // Expert Rev. Neurother. - 2009. - Vol. 9, № 11. - P. 1647-1666.

78. Hansson, O. Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study / O. Hansson, H. Zetterberg, P. Buchhave [et al.] // Lancet Neurol. - 2006. - Vol. 5. -P. 228-234

79. Hashimoto, M. Diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus supported by MRI-based scheme: cohort study / M. Hashimoto, M. Ishikawa, E. Mori, N. Kuwana // Cerebrospinal Fluid Res. - 2010. - Vol. 7. - P. 18.

80. Hellström, P. The neuropsychology of patients with clinically diagnosed idiopathic normal pressure hydrocephalus / P. Hellström, M. Edsbagge, T. Archer [et al.] // Neurosurgery. - 2007. - Vol. 61. - P. 1219-1226.

81. Hiraoka, K. Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus in the elderly population of a Japanese rural community / K. Hiraoka, K. Meguro, E. Mori // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 2008. - Vol. 48, № 5. - P. 197-199.

82. Huovinen, J. Familial idiopathic normal pressure hydrocephalus / J.Huovinen, S. Kastinen, S. Komulainen [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2016. - Vol. 368.

- P. 11-18

83. Iliff, J.J. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid ß / J.J. Iliff [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2012. - Vol. 4, iss.147. - P. 147ra111-147ra111.

84. Isaacs, A. M. Natural History, Treatment Outcomes and Quality of Life in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus (iNPH) / A. M Isaacs [ et al.] // Neurol. India. - 2021. - Vol. 69, №. 8. - P. 561.

85. Iseki, C. Asymptomatic ventriculomegaly with features of idiopathic normal pressure hydrocephalus on MRI (AVIM) in the elderly: a prospective study in a Japanese population / C. Iseki, T. Kawanami, H. Nagasawa, M. Wada, S. Koyama, K. Kikuchi, S. Arawaka, K. Kurita, M. Daimon, E. Mori, T. Kato // J. Neurol. Sci. -2009. - Vol. 277, № 1-2. - P. 54-57.

86. Jaraj, D. Prevalence of idiopathic normal-pressure hydrocephalus / D. Jaraj, K. Rabiei, T. Marlow, C. Jensen, I. Skoog, C. Wikkels0 // Neurology. - 2014.

- Vol. 82, № 16. - P. 1449-1454.

87. Jeppsson, A. Idiopathic normal-pressure hydrocephalus: pathophysiology and diagnosis by CSF biomarkers / A. Jeppsson, H. Zetterberg, K. Blennow, C. Wikkels0 // Neurology. - 2013. - Vol. 80, № 15. - P. 1385-1392.

88. Jeppsson, A. CSF biomarkers distinguish idiopathic normal pressure hydrocephalus from its mimics / A. Jeppsson [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2019. - Vol. 90, №10. - P. 1117-1123.

89. Jeppsson, A. Idiopathic normal-pressure hydrocephalus: pathophysiology and diagnosis by CSF biomarkers / A. Jeppsson [et al.] // Neurology. - 2013. - Vol. 80, №15. - P. 1385-1392.

90. Jingami, N. Idiopathic normal pressure hydrocephalus has a different cerebrospinal fluid biomarker profile from Alzheimer's disease / N. Jingami, M. Asada-Utsugi, K. Uemura, R. Noto, M. Takahashi, A. Ozaki, T. Kihara, T. Kageyama, R. Takahashi, S. Shimohama, A. Kinoshita // J. Alzheimers Dis. - 2015. - Vol. 45, № 1. - P. 109-115.

91. Jingami N. Two-point dynamic observation of Alzheimer's disease cerebrospinal fluid biomarkers in idiopathic normal pressure hydrocephalus / N.Jingami [et al.] // J. Alzheimer's Dis. - 2019. - Vol. 72, №. 1. - P. 271-277.

92. Junkkari, A. The Kuopio idiopathic normal pressure hydrocephalus protocol: initial outcome of 175 patients / A. Junkkari, A. J. Luikku, N. Danner [et al.] // Fluids Barriers CNS. - 2019. - Vol. 16, № 1. - P. 21-34.

93. Kahlon, B. Comparison between the lumbar infusion and CSF tap tests to predict outcome after shunt surgery in suspected normal pressure hydrocephalus / B. Kahlon, G. Sundbärg, S. Rehncrona // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2002. -Vol. 73, № 6. - P. 721-726.

94. Kameda, M. Cost-effectiveness analysis of shunt surgery for idiopathic normal pressure hydrocephalus based on the SINPHONI and SINPHONI-2 trials / M. Kameda, S. Yamada, M. Atsuchi, T. Kimura, H. Kazui, M. Miyajima, E. Mori, M. Ishikawa, I. Date; SINPHONI and SINPHONI-2 Investigators // Acta Neurochir. (Wien). - 2017. - Vol. 159, № 6. - P. 995-1003.

95. Kanemoto, H. Cerebrospinal fluid amyloid beta and response of cognition to a tap test in idiopathic normal pressure hydrocephalus: a case-control study / H. Kanemoto [et al.] // Int. Psychogeriatr. - 2021. - C. 1-9. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34399871

96. Kang, J. The precursor of Alzheimer's disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor / J. Kang, H.G. Lemaire, A. Unterbeck, J.M.

Salbaum, C.L. Masters, K.H. Grzeschik, G. Multhaup, K. Beyreuther, B. Müller-Hill // Nature. - 1987. - Vol. 325, № 6106. - P. 733-736.

97. Kano, Y. Assessing white matter microstructural changes in idiopathic normal pressure hydrocephalus using voxel-based R2* relaxometry analysis / Y. Kano, Y. Uchida, H. Kan [et al.] // Front. Neurol. - 2023. - Vol. 14. - P. 125-130.

98. Karran, E. The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer's disease: an appraisal for the development of therapeutics / E. Karran, M. Mercken, B. De Strooper // Nat. Rev. Drug Discov. - 2011. - Vol. 10, № 9. - P. 698-712.

99. Kazui, H. Association between high biomarker probability of Alzheimer's disease and improvement of clinical outcomes after shunt surgery in patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus / H. Kazui, H. Kanemoto, K. Yoshiyama, H. Kishima, Y. Suzuki, S. Sato, T. Suehiro, S. Azuma, T. Yoshimine, T. Tanaka // J. Neurol. Sci. - 2016. - Vol. 369. - P. 236-241.

100. Khani, M. Anthropomorphic model of intrathecal cerebrospinal fluid dynamics within the spinal subarachnoid space: spinal cord nerve roots increase steadystreaming / M. Khani, L.R. Sass, T. Xing [et al.] // J. Biomech. Eng. - 2018. -Vol. 140, № 8. - P. 39-44.

101. Klassen, B.T. Normal pressure hydrocephalus: how often does the diagnosis hold water? / B.T. Klassen // Neurology. - 2011. - Vol. 77. - P. 1119-1125.

102. Leinonen, V. Idiopathic normal pressure hydrocephalus - the mystery resolving / V. Leinonen, T. Kuulasmaa, M. Hiltunen // EMBO Mol. Med. - 2021. -Vol. 13, № 3. - Article e13720.

103. Lemcke, J. Nationwide incidence of normal pressure hydrocephalus (NPH) assessed by insurance claim data in Germany / J. Lemcke, D. Stengel, F. Stockhammer, C. Güthoff, V. Rohde, U. Meier // Open Neurol. J. - 2016. - Vol. 10. - P. 15-24.

104. Li, X. Analysis of potential diagnostic biomarkers in cerebrospinal fluid of idiopathic normal pressure hydrocephalus by proteomics / X. Li, M. Miyajima, R. Mineki, H. Taka, K. Murayama, H. Arai // Acta Neurochir. (Wien). - 2006. - Vol. 148, № 8. - P. 859-864.

105. Li, G. CSF tau/aß42 ratio for increased risk of mild cognitive impairment: a follow-up study / G. Li, I. Sokal, J.F. Quinn [et al.] // Neurology. - 2007. - Vol. 69, № 7. - P. 631-639

106. Liao, C.L. et al. Lumbar-peritoneal shunt for idiopathic normal pressure hydrocephalus and secondary normal pressure hydrocephalus / C.L. Liao [et al.] -2022. - URL: https://www.tcmjmed.com/preprintarticle.asp?id=330494

107. Lins, H. [et al.]. J Neural Transm (Vienna) / H. Lins, I. Wichart, C. Bancher, C.W. Wallesch, K.A. Jellinger, N. Rösler // J. Neural Transm. (Vienna). -2004. - Vol. 111, № 3. - P. 2732-280.

108. Iliff, J. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid ß / J. Iliff, M. Wang, Y.A. Liao [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2012. - Vol. 4, № 147. - P. 147 - 161. - DOI: 10.1126/scitranslmed.3003748.

109. Luikku, A.J. Multimodal analysis to predict shunt surgery outcome of 284 patients with suspected idiopathic normal pressure hydrocephalus / A.J. Luikku, A. Hall, O. Nerg [et al.] // Acta Neurochir. (Wien). - 2016. - Vol. 158, № 12. - P. 23112319.

110. Lukkarinen, H. Time trends of cerebrospinal fluid biomarkers of neurodegeneration in idiopathic normal pressure hydrocephalus / H.Lukkarinen [et al.] // J. Alzheimer's Dis. - 2021. - Vol. 80, № 4. - P. 1629-1642.

111. Magdalinou, N. Cerebrospinal fluid biomarkers in parkinsonian conditions: an update and future directions / N. Magdalinou, A.J. Lees, H. Zetterberg // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2014. - Vol. 85, № 10. - P. 1065-1075.

112. Makarem, L. Normal-pressure hydrocephalus: a critical review / L. Makarem, M. Zochodne, M. Mior [et al.] // Dement. Neuropsychol. - 2019. - Vol. 13, №3. - P. 262-275.

113. Malm, J. Influence of comorbidities in iNPH: report of ISHCSF task force / J. Malm, N.R. Graff-Radford, M. Ishikawa [et al.] // Fluids Barriers CNS. - 2013. -Vol. 10, №1. - P. 22.

114. Marmarou, A. International iNPH Consultant Group guidelines for management: progress update / A. Marmarou, M. Bergsneider, P. Relkin [et al.] // Acta Neurochir. Suppl. - 2005. - Vol. 95. - P. 237-240.

115. Marmarou, A. Estimated incidence of normal pressure hydrocephalus and shunt outcome in patients residing in assisted-living and extended-care facilities / A. Marmarou, H.F. Young, G.A. Aygok // Neurosurg. Focus. - 2007. - Vol. 22, № 4. -Article E1.

116. Martín-Láez, R. Epidemiology of idiopathic normal pressure hydrocephalus: a systematic review of the literature / R. Martín-Láez, H. Caballero-Arzapalo, L.Á. López-Menéndez, J.C. Arango-Lasprilla, A. Vázquez-Barquero // World Neurosurg. - 2015. - Vol. 84, № 6. - P. 2002-2009.

117. Martín-Láez, R. Current concepts on the pathophysiology of idiopathic chronic adult hydrocephalus: Are we facing another neurodegenerative disease? / R. Martín-Láez, N. Valle-San Román, E.M. Rodríguez-Rodríguez [et al.] // Neurologia. - 2018. - Vol. 33, № 7. - P. 449-458

118. Mathew, N.T. Abnormal cerebrospinal fluid-blood flow dynamics. Implications in diagnosis, treatment, and prognosis in normal pressure hydrocephalus / N.T. Mathew, J.S. Meyer, A. Hartmann, E.O. Ott // Arch. Neurol. - 1975. - Vol. 32, № 10. - P. 657-664.

119. Mattsson, N. CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment / N. Mattsson, H. Zetterberg, O. Hansson [et al.] // JAMA. - 2009. - Vol. 302. - P. 385-393.

120. McGirr, A. Familial aggregation of idiopathic normal pressure hydrocephalus: novel familial case and a family study of the NPH triad in an iNPH patient cohort / A. McGirr, M.D. Cusimano // J. Neurol. Sci. - 2012. - Vol. 321, № 1/2. - P. 82- 88.

121. Michette, R. Biomarkers of Alzheimer's pathology in ventricular CSF predict shunt outcomes in iNPH / R. Michette, H. Wassmann, S. Schwab [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2016. - Vol. 369. - P. 236-241.

122. Miyajima, M. Soluble amyloid precursor protein a in the cerebrospinal fluid as a diagnostic and prognostic biomarker for idiopathic normal pressure hydrocephalus / M. Miyajima, M. Nakajima, I. Ogino, H. Miyata, Y. Motoi, H. Arai // Eur. J. Neurol. - 2013. - Vol. 20, № 2. - P. 236-242.

123. Miyajima, M. One-year outcome in patients with idiopathic normal-pressure hydrocephalus: comparison of lumboperitoneal shunt to ventriculoperitoneal shunt / M.Miyajima [et al.] // J. Neurosurg. - 2016. - Vol.125, №. 6. - P. 1483-1492.

124. Moghekar, A.R. Clinical features and diagnosis of NPH / A.R. Moghekar, J. Gonzalez, A. Nelson // Continuum (Lifelong Learn. Neurol.). - 2025. - Vol. 31, №3. - P. 790-812.

125. Mori, E. Guidelines for management of idiopathic normal pressure hydrocephalus: second edition / E. Mori, M. Ishikawa, T. Kato [et al.] // Neurol. Med. Chir. (Tokyo). - 2012. - Vol. 52, № 11. - P. 775-809.

126. Murakami, Y. Rapid increase of "brain-type" transferrin in cerebrospinal fluid after shunt surgery for idiopathic normal pressure hydrocephalus: a prognosis marker for cognitive recovery / Y. Murakami, Y. Matsumoto, K. Hoshi, H. Ito, T.J. Fuwa, Y. Yamaguchi, M. Nakajima, M. Miyajima, H. Arai, K. Nollet, N. Kato, R. Nishikata, N. Kuroda, T. Honda, J. Sakuma, K. Saito, Y. Hashimoto // J. Biochem. -2018. - Apr 25. - DOI: 10.1093/jb/mvy043.

127. Musso, G. Blood biomarkers for Alzheimer's disease with lumipulse: a diagnostic tool for comorbidity in idiopathic normal pressure hydrocephalus / G. Musso [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2025. - Vol. 565. - Article 120014.

128. Nabbanja, E. et al. Is there a link between ICP-derived infusion test parameters and outcome after shunting in normal pressure hydrocephalus / E. Nabbanja [et al.] // Intracranial Pressure & Neuromonitoring XVI. - Wien. - 2018. -P. 229-232.

129. Nacmias, B. Analysis of apolipoprotein E, alpha1-antichymotrypsin and presenilin-1 genes polymorphisms in dementia caused by normal pressure hydrocephalus in man / B. Nacmias, A. Tedde, B.M. Guarnieri [et al.] // Neurosci. Lett. - 1997. - Vol. 229, № 3. - P. 177-180.

130. Nacmias, B. Analysis of apolipoprotein E, alpha1-antichymotrypsin and presenilin-1 genes polymorphisms in dementia caused by normal pressure hydrocephalus in man / B. Nacmias, A. Tedde, B.M. Guarnieri [et al.] // Neurosci. Lett. - 1997. - Vol. 229, № 3. - P. 177-180.

131. Naito, H. Clinical comorbidities correlated with a response to the cerebrospinal fluid tap test in idiopathic normal-pressure hydrocephalus / H. Naito // J. Neurol. Sci. - 2021. - Vol. 430. - P. 120024.

132. Nakajima, M. Leucine-rich a-2-glycoprotein is a marker for idiopathic normal pressure hydrocephalus / M. Nakajima, M. Miyajima, I. Ogino, M. Watanabe, H. Miyata, K.L. Karagiozov, H. Arai, Y. Hagiwara, T. Segawa, K. Kobayashi, Y. Hashimoto // Acta Neurochir. (Wien). - 2011. - Vol. 153, № 6. - P. 1339-1346.

133. Nakarai, T. 18F-Florbetaben amyloid PET imaging in iNPH: correlations with cognitive status / T. Nakarai, K. Saito, Y. Matsuda [et al.] // Eur. Neurol. - 2018. - Vol. 79, № 3-4. - P. 192-199.

134. Narita, W. High-Convexity Tightness Predicts the Shunt Response in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus / W. Narita, Y. Nishio, T. Baba [h gp.] // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2016. - Vol. 37, № 10. - P. 1831-1837.

135. Nassar, B.R. Idiopathic normal pressure hydrocephalus: a review for general practitioners [Electronic resource] / B.R. Nassar, C.F. Lippa // Gerontol. Geriatr. Med. - 2016. - Vol. 2. - Access mode : http://www.journals.sagepub.com.

136. Neikter, J. Ventricular volume is more strongly associated with clinical improvement than the Evans Index after shunting in idiopathic normal pressure hydrocephalus / J. Neikter, S. Agerskov, P. Hellström [et al.] // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2020. - Vol. 41, № 7. - P. 1187-1192.

137. Nienhaus, S. Normal Pressure Hydrocephalus and Comorbidities: A Quality Study of the University Hospital Münster / S. Nienhaus, W. Stummer, M. Khaleghi Ghadiri // World Neurosurg. - 2023. - Vol. 55, № 5. - P. 614-621.

138. Nishida, N. Lipocalin-type prostaglandin D synthase: a glymphopathy marker in idiopathic hydrocephalus / N. Nishida, N. Nagata, K. Shimoji [h gp.] // Front. Aging Neurosci. - 2024. - Vol. 16. - P. 1364-1375.

139. Nunan, J. Regulation of APP cleavage by alpha-, beta- and gamma-secretases / J. Nunan, D.H. Small // FEBS Lett. - 2000. - Vol. 483, № 1. - P. 6-10.

140. Otero-Rodríguez, A. Utility of Radiologic Variables to Predict the Result of Lumbar Infusion Test in the Diagnosis of Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus / A. Otero-Rodríguez, P. Sousa-Casasnovas, H. Cruz-Terrón [h gp.] // World Neurosurg. - 2019. - Vol. 127. - P. 957-964.

141. O'Connel, J.E.A. The vascular factor in intracranial pressure and the maintenance of the CSF circulation / J.E.A. O'Connel // Brain. - 1943. - Vol. 66. -P. 204-228.

142. Owler, B.K. Changes in cerebral blood flow during cerebrospinal fluid pressure manipulation in patients with normal pressure hydrocephalus: a methodological study / B.K. Owler, A. Pena, S. Momjian [et al.] // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. - 2004. - Vol. 24, № 5. - P. 579-587.

143. Patel, S. Phosphorylated tau/Aß42 ratio in ventricular cerebrospinal fluid reflects outcome in idiopathic normal pressure hydrocephalus / S. Patel [et al.] // Fluids Barriers CNS. - 2012. - Vol. 9, № 1. - P. 7.

144. Pearce, R.K.B. Shunting for idiopathic normal pressure hydrocephalus / R.K.B. Pearce, A. Gontsarova, D. Richardson [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2024. - №8. - Art. CD014923. - DOI: 10.1002/14651858.CD014923.pub2.

145. Pfanner, T. Cerebrospinal fluid biomarkers as predictors of shunt response in idiopathic normal pressure hydrocephalus: a systematic review / T. Pfanner, A. Henri-Bhargava, S. Borchert // Canadian Journal of Neurological Sciences. - 2018. -Vol. 45, №1. - P. 3-10.

146. Picascia, M. A review of cognitive impairment and differential diagnosis in idiopathic normal pressure hydrocephalus / M. Picascia, R. Zangaglia, S. Bernini, B. Minafra, E. Sinforiani, C. Pacchetti // Funct. Neurol. - 2015. - Vol. 30, № 4. - P. 217-228.

147. Pinto, F.C. Role of endoscopic third ventriculostomy vs VP shunt in iNPH: randomized trial preliminary results / F.C. Pinto, F. Saad, M.F. Oliveira [et al.] // Neurosurgery. - 2013. - Vol. 72, № 5. - P. 845-853.

148. Pyykkö, O.T. Cerebrospinal fluid biomarker and brain biopsy findings in idiopathic normal pressure hydrocephalus / O.T. Pyykkö, M. Lumela, J. Rummukainen [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 3. - Article ID: e91974. -DOI: 10.1371/journal.pone.0091974.

149. Ray, B. Biochemical studies in normal pressure hydrocephalus (NPH) patients: change in CSF levels of amyloid precursor protein (APP), amyloid-beta (Aß) peptide and phospho-tau / B. Ray, P.F. Reyes, D.K. Lahiri // J. Psychiatr. Res. - 2011.

- Vol. 45, № 4. - P. 539-547.

150. Relkin, N. Diagnosing idiopathic normal-pressure hydrocephalus / N. Relkin, A. Marmarou, P. Klinge [et al.] // Neurosurgery. - 2005. - Vol. 57, № 3. - P. S4-S16.

151. Ringstad, G. Glymphatic MRI in iNPH / G. Ringstad, S.A.S. Vatnehol, P.K. Eide // Brain. - 2017. - Vol. 140, № 10. - P. 2691-2705.

152. Ringstad, G. Brain-wide glymphatic enhancement and clearance in humans assessed with MRI / G. Ringstad [et al.] // JCI Insight. - 2018.- Vol.3, №13.

- e121537.

153. Roe, C.M. Amyloid imaging and CSF biomarkers in predicting cognitive impairment up to 7.5 years later / C.M. Roe, A.M. Fagan, E.A. Grant [et al.] // Neurology. - 2013. - Vol. 80, № 19. - P. 1784-1791

154. Román, G.C. Sleep-Disordered Breathing and Idiopathic Normal-Pressure Hydrocephalus: Recent Pathophysiological Advances / G.C. Román, R.E. Jackson, S.H. Fung [et al.] // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. - 2019. - Vol. 19, № 7. -P. 39.

155. Cole, S.L. The Alzheimer's disease ß-secretase enzyme, BACE1 / S.L. Cole, R. Vassar // Molecular Neurodegeneration. - 2007. - Vol. 2. - P. 2-22.

156. Sacco, D. Outcome of 368 endoscopic third ventriculostomies: predictors of success / D. Sacco, A. Kumar, J. Pinto [et al.] // J. Neurosurg. Pediatr. - 2010. -Vol. 5, №1. - P. 68-74.

157. Schirinzi, T. Cerebrospinal fluid biomarkers profile of idiopathic normal pressure hydrocephalus / T. Schirinzi, G.M. Sancesario, G. Di Lazzaro [et al.] // J. Neural Transm. (Vienna). - 2018. - Vol. 125, №4. - P. 673-679.

158. Schirinzi, T. A clinical and biochemical analysis in the differential diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus / T. Schirinzi, G.M. Sancesario, C. Ialongo [et al.] // Front. Neurol. - 2015. - Vol. 6. - Article ID: 86. -DOI: 10.3389/fneur.2015.00086.

159. Schirinzi, T. A clinical and biochemical analysis in the differential diagnosis of idiopathic normal pressure hydrocephalus / T. Schirinzi, G.M. Sancesario, C. Ialongo [et al.] // Front. Neurol. - 2015. - Vol. 6. - Article ID: 86. -DOI: 10.3389/fneur.2015.00086.

160. Shaw, L.M. Cerebrospinal fluid biomarker signature in Alzheimer's disease neuroimaging initiative subjects / L.M. Shaw, H. Vanderstichele, M. Knapik-Czajka [et al.] // Ann. Neurol. - 2009. - Vol. 65. - P. 403-413.

161. Shaw, R. Review of clinical outcomes in the surgical treatment of idiopathic normal pressure hydrocephalus / R. Shaw, N. Mahant, E. Jacobson, B. Owler // Mov. Disord. Clin. Pract. - 2016. - Vol. 3, № 4. - P. 331-341.

162. Silverberg, G.D. Continuous CSF drainage in AD: placebo-controlled study / G.D. Silverberg, M. Mayo, T. Saul [et al.] // Neurology. - 2008. - Vol. 71, №3. - P. 202-209.

163. Soldozy, S. Interplay between vascular hemodynamics and the glymphatic system in the pathogenesis of idiopathic normal pressure hydrocephalus, exploring novel neuroimaging diagnostics / S. Soldozy [et al.] // Neurosurgical review. - 2021. - P. 1-7.

164. Sosvorova, L. Selected pro- and anti-inflammatory cytokines in cerebrospinal fluid in normal pressure hydrocephalus / L. Sosvorova, J. Vcelak, M.

Mohapl, J. Vitku, M. Bicikova, R. Hampl // Neuro Endocrinology Letters. - 2014. -Vol. 35, №7. - P. 586-593.

165. Sundstrom, N. The demography of idiopathic normal pressure hydrocephalus: 3000 surgically treated patients - a systematic review / N. Sundstrom [et al.] // J. Neurosurg. - 2022. - Vol. 137, № 5. - P. 1310-1320.

166. Takahashi, Y. Familial normal pressure hydrocephalus (NPH) with an autosomal-dominant inheritance: A novel subgroup of NPH / Y. Takahashi, T. Kawanami, H. Nagasawa [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2011. - Vol. 308, № 1/2. - P. 149- 151.

167. Tanaka, N. Prevalence of possible idiopathic normal-pressure hydrocephalus in Japan: the Osaki-Tajiri project / N. Tanaka, S. Yamaguchi, H. Ishikawa, H. Ishii, K. Meguro // Neuroepidemiology. - 2009. - Vol. 32, №3. - P. 171-175.

168. Taoka, T. Evaluation of glymphatic system activity with the diffusion MR technique: diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) in Alzheimer's disease cases/ T. Taoka [et al.] // Jpn J Radiol. - 2017. - Vol. 35, №4.

- P. 172-178.

169. Thavarajasingam, S. G. Clinical predictors of shunt response in the diagnosis and treatment of idiopathic normal pressure hydrocephalus: a systematic review and meta-analysis / S. G. Thavarajasingam [et al.] // Acta Neurochir. - 2021.

- Vol. 163, №. 10. - P. 2641-2672.

170. Tisell, M. National and regional incidence of surgery for adult hydrocephalus in Sweden / M. Tisell, M. Höglund, C. Wikkelsö // Acta Neurologica Scandinavica. - 2005. - Vol. 112, № 2. - P. 72-75.

171. Tudor, K. Endoscopic third ventriculostomy (ETV) for idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH) / K. Tudor, M. Tudor, J. McCleery, J. Car // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2015. - Issue 7. - Article ID: CD010033. - DOI: 10.1002/14651858.CD010033.pub2.

172. Tullberg, M. Ventricular cerebrospinal fluid neurofilament protein levels decrease in parallel with white matter pathology after shunt surgery in normal

pressure hydrocephalus / M. Tullberg, K. Blennow, J.E. Mânsson, P. Fredman, M. Tisell, C. Wikkelso // European Journal of Neurology. - 2007. - Vol. 14, №3. - P. 248-254.

173. Tullberg, M. Cerebrospinal fluid markers before and after shunting in patients with secondary and idiopathic normal pressure hydrocephalus / M. Tullberg, K. Blennow, J.E. Mânsson, P. Fredman, M. Tisell, C. Wikkelso // Cerebrospinal Fluid Research. - 2008. - Vol. 5. - Article 9.

174. Tullberg, M. Cerebrospinal fluid neurofilament and glial fibrillary acidic protein in normal pressure hydrocephalus / M. Tullberg [et al.] // Neurology. - 1998. - Vol. 50, № 4. - P. 1122-1127.

175. Udayakumaran, S. Miethke DualSwitch valve in lumboperitoneal shunts / S. Udayakumaran, J. Roth, A. Kesler, S. Constantini // Acta Neurochir. (Wien). -2010. - Vol. 152, № 10. - P. 1793-1800.

176. Vanneste, J.A. Normal pressure hydrocephalus: did publications alter management? / J.A. Vanneste, F.M. van Acker // J. Neurol. Sci. - 1994. - Vol. 122, №3. - P. 264-275.

177. Virhammar, J. Preoperative prognostic value of MRI findings in 108 patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus / J. Virhammar, K. Laurell, K.G. Cesarini, E.M. Larsson // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2014. - Vol. 35, № 12. -P. 2311-2318.

178. Virhammar, J. The CSF tap test in normal pressure hydrocephalus: evaluation time, reliability and the influence of pain / J. Virhammar, K.G. Cesarini, K. Laurell // Eur. J. Neurol. - 2012. - Vol. 19, № 2. - P. 271-276.

179. Visser, P. Prevalence and prognostic value of CSF markers of Alzheimer's disease pathology in patients with subjective cognitive impairment or mild cognitive impairment in the DESCRIPA study: a prospective cohort study / P. Visser, F. Verhey, D. Knol [et al.] // Lancet Neurology. - 2009. - Vol. 8. - P. 619-627.

180. Weed, L.H. Intracranial venous pressure and cerebrospinal fluid pressure as affected by the intravenous injection of solutions of various concentrations / L.H. Weed, W. Hughson // Am. J. Physiol. - 1921. - Vol. 58. - P. 101-130.

181. Weidemann, A. Identification, biogenesis, and localization of precursors of Alzheimer's disease A4 amyloid protein / A. Weidemann, G. König, D. Bunke [et al.] // Cell. - 1989. - Vol. 57, №1. - P. 115-126.

182. Welch, K. The cerebrospinal fluid valves / K. Welch, V. Friedman // Brain. - 1960. - Vol. 83. - P. 454-469.

183. Williams, M.A. Objective assessment of gait in iNPH / M.A. Williams, G. Thomas, B. De Lateur // Am. J. Phys. Med. Rehabil. - 2008. - Vol. 87, № 1. - P. 3945.

184. Wilson, C.B. Interruption of the anterior choroidal artery in experimental hydrocephalus / C.B. Wilson, V.B. Bertan // Arch. Neurol. - 1967. - Vol. 17, № 6. -P. 614-619.

185. Wu, Q. Diffusion spectrum imaging in iNPH: correlation with ventricular enlargement / Q. Wu, W. He, C. Liu [et al.] // BMC Neurol. - 2024. - Vol. 24. - P. 246.

186. Xie, D. Comparative study of lumboperitoneal shunt and ventriculoperitoneal shunt in the treatment of idiopathic normal pressure hydrocephalus / D.Xie [et al.] // Am. J. Transl. Res. - 2021. - Vol.13, №. 10. - P. 11917.

187. Yang, T. H. Lumboperitoneal shunt: a new modified surgical technique and a comparison of the complications with ventriculoperitoneal shunt in a single center / T. H Yang. [et al.] // Medicina. - 2019. - Vol. 55, №. 10. - P. 643.

188. Yamada, S. Clinical implications of CSF dynamics in hydrocephalus / S. Yamada, E. Kelly // Semin. Ultrasound CT MR. - 2016. - Vol. 37, № 2. - P. 84-91.

189. Yokota, H. Diagnostic performance of glymphatic system evaluation using diffusion tensor imaging in idiopathic normal pressure hydrocephalus and mimickers / H.Yokota [et al.] // Curr Gerontol Geriatr Res. - 2019. - 2019. -P.5675014.

190. Zhang, X. Invasive and noninvasive means of measuring intracranial pressure: a review / X. Zhang, J.E. Medow, B.J. Iskandar [et al.] // Physiol. Meas. -2017. - Vol. 38, № 8. - P. 143-182.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Краткое Исследование Психического Состояния Mini mental state examination (MMSE)

Краткое Исследование Психического Состояния является наиболее широко распространенной методикой для скрининга и оценки тяжести деменции.

Оценка(баллы)

1. Ориентировка во времени: 0 - 5

Назовите дату (число, месяц, год, день недели)

2. Ориентировка в месте: 0 - 5

Где мы находимся? (страна, область, город, клиника, комната)

3. Восприятие: 0 - 3

Повторите три слова: карандаш, дом, копейка

4. Концентрация внимания: 0 - 5 Серийный счет («от 100 отнять 7») - пять раз Либо: Произнесите слово «земля» наоборот

5. Память 0 - 3 Припомните 3 слова (см. п. 3)

6. Речь 0 - 2 Называние (ручка и часы)

Повторите предложение: «Никаких если, и или но»

7. 3-этапная команда: 0 - 1

«Возьмите правой рукой лист бумаги, сложите его вдвое и положите на

стол»

8. Чтение: «Прочтите и выполните» 0 - 3

а) Закройте глаза

б) Напишите предложение

9. Срисуйте рисунок 0 - 3 ОБЩИЙ БАЛЛ 0 - 30

Инструкции:

1. Ориентировка во времени. Попросите больного полностью назвать сегодняшнее число, месяц, год и день недели. Максимальный балл (5) дается, если больной самостоятельно и правильно называет число, месяц и год. Если приходится задавать дополнительные вопросы, ставится 4 балла. Дополнительные вопросы могут быть следующие: если больной называет только число, спрашивают: «Какого месяца?», «Какого года?», «Какой день недели?». Каждая ошибка или отсутствие ответа снижает оценку на один балл.

2. Ориентировка в месте. Задается вопрос: «Где мы находимся?». Если больной отвечает не полностью, задаются дополнительные вопросы. Больной должен назвать страну, область, город, учреждение, в котором происходит обследование, номер комнаты (или этаж). Каждая ошибка или отсутствие ответа снижает оценку на один балл.

3. Восприятие. Дается инструкция: «Повторите и постарайтесь запомнить три слова: карандаш, дом, копейка». Слова должны произноситься максимально разборчиво со скоростью одно слово в секунду. Правильное повторение слова больным оценивается в один балл для каждого из слов. Следует предъявлять слова столько раз, сколько это необходимо, чтобы испытуемый правильно их повторил. Однако, оценивается в баллах лишь первое повторение.

4. Концентрация внимания. Просят последовательно вычитать из 100 по 7. Достаточно пяти вычитаний (до результата «65»). Каждая ошибка снижает оценку на один балл. Другой вариант: просят произнести слово «земля» наоборот. Каждая ошибка снижает оценку на один балл. Например, если произносится «ямлез» вместо «ялмез» ставится 4 балла; если «ямлзе» - 3 балла, и т. д.

5. Память. Просят больного вспомнить слова, которые заучивались в п. 3.

Каждое правильно названное слово оценивается в один балл.

6. Речь. Показывают ручку и спрашивают: «Что это такое?», аналогично -часы. Каждый правильный ответ оценивается в один балл. Просят больного повторить вышеуказанную сложную в грамматическом отношении фразу. Правильное повторение оценивается в один балл.

7. Устно дается команда, которая предусматривает последовательное совершение трех действий. Каждое действие оценивается в один балл.

8-9. Даются три письменных команды; больного просят прочитать их и выполнить. Команды должны быть написаны достаточно крупными печатными буквами на чистом листе бумаги. Правильное выполнение второй команды предусматривает, что больной должен самостоятельно написать осмысленное и грамматически законченное предложение. При выполнении третьей команды больному дается образец (два пересекающихся пятиугольника с равными углами), который он должен перерисовать на нелинованной бумаге. Если при перерисовке возникают пространственные искажения или несоединение линий, выполнение команды считается неправильным. За правильное выполнение каждой из команд дается один балл.

Интерпретация полученных результатов.

Результат теста получается путем суммации результатов по каждому из пунктов. Максимально в этом тесте можно набрать 30 баллов, что соответствует наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит. По данным разных исследователей, результаты теста могут иметь следующее значение.

28 - 30 баллов - нет нарушений когнитивных функций

24 - 27 баллов - преддементные когнитивные нарушения

20 - 23 балла - деменция легкой степени выраженности

11 -19 баллов - деменция умеренной степени выраженности

0 - 10 баллов - тяжелая деменция

Батарея лобной дисфункции

Frontal assessment battery (FAB)

Методика была предложена для скрининга деменции с преимущественным поражением лобных долей или подкорковых церебральных структур, то есть когда чувствительность MMSE может быть недостаточной.

1. Концептуализация. Пациента спрашивают: «Что общего между яблоком и грушей?». Правильным считают ответ, который содержит категориальное обобщение («Это фрукты»). Если больной затрудняется или дает иной ответ, ему говорят правильный ответ. Потом спрашивают: «Что общего между пальто и курткой?»... «Что общего между столом и стулом?». Каждое категориальное обобщение оценивается в 1 балл. Максимальный балл в данном субтесте - 3, минимальный - 0.

2. Беглость речи. Просят закрыть глаза и в течение минуты называть слова на букву «с». При этом имена собственные не засчитываются. Результат: более 9 слов за минуту - 3 балла, от 7 до 9 - 2 балла, от 4 до 6 - 1 балл, менее 4 - 0 баллов.

3. Динамический праксис. Больному предлагается повторить за врачом одной рукой серию из трех движений: кулак (ставится горизонтально, параллельно поверхности стола) - ребро (кисть ставится вертикально на медиальный край) - ладонь (кисть ставится горизонтально, ладонью вниз). При первом предъявлении серии больной только следит за врачом, при втором предъявлении - повторяет движения врача, наконец, последующие две серии делает самостоятельно. При самостоятельном выполнении подсказки больному недопустимы. Результат: правильное выполнение трех серий движений - 3 балла, двух серий - 2 балла, одной серии (совместно с врачом) - 1 балл.

4. Простая реакция выбора. Дается инструкция: «Сейчас я проверю Ваше внимание. Мы будет выстукивать ритм. Если я ударю один раз. Вы должны ударить два раза подряд. Если я ударю два раза подряд, Вы должны ударить

только один раз». Выстукивается следующий ритм: 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2. Оценка результата: правильное выполнение - 3 балла, не более 2 ошибок - 2 балла, много ошибок - 1 балл, полное копирование ритма врача - 0 баллов.

5. Усложненная реакция выбора. Дается инструкция: «Теперь если я ударю один раз, то Вы ничего не должны делать. Если я ударю два раза подряд, Вы должны ударить только один раз». Выстукивается ритм: 1-1-2-1-2-2-2-1-1-2. Оценка результата аналогично п. 4.

6. Исследование хватательных рефлексов. Больной сидит, его просят положить руки на колени ладонями вверх и проверяют хватательный рефлекс. Отсутствие хватательного рефлекса оценивается в 3 балла. Если больной спрашивает, должен ли он схватить, ставится оценка 2. Если больной хватает, ему дается инструкция не делать этого и хватательный рефлекс проверяется повторно. Если при повторном исследовании рефлекс отсутствует, ставится 1, в противном случае - 0 баллов.

Таким образом, результат теста может варьировать от 0 до 18; при этом 18 баллов соответствуют наиболее высоким когнитивным способностям.

Тест рисования часов

Простота и высокая информативность теста, в том числе и при легкой деменции, делает его одним из наиболее общеупотребительных инструментов для диагностики данного клинического синдрома.

Тест проводится следующим образом. Больному дают чистый лист нелинованной бумаги и карандаш. Врач говорит: «Нарисуйте, пожалуйста, круглые часы с цифрами на циферблате, и чтобы стрелки часов показывали без пятнадцати два». Больной самостоятельно должен нарисовать круг, поставить в правильные места все 12 чисел и нарисовать стрелки, указывающие на правильные позиции, В норме, это задание никогда не вызывает затруднений. Если возникают ошибки, они оцениваются количественно по 10-балльной шкале:

10 баллов - норма, нарисован круг, цифры в правильных местах, стрелки показывают заданное время. 9 баллов - незначительные неточности расположения стрелок.

8 баллов - более заметные ошибки в расположении стрелок 7 баллов - стрелки показывают совершенно неправильное время 6 баллов - стрелки не выполняют свою функцию (например, нужное время обведено кружком)

5 баллов - неправильное расположение чисел на циферблате: они следуют в обратном порядке (против часовой стрелки) или расстояние между числами неодинаковое.

4 балла - утрачена целостность часов, часть чисел отсутствуют или расположена вне круга

3 балла - числа и циферблат более не связаны друг с другом 2 балла - деятельность больного показывает, что он пытается выполнить инструкцию, но безуспешно

1 балл - больной не делает попыток выполнить инструкцию

Выполнение данного теста нарушается как при деменциях лобного типа, так и при альцгеймеровской деменции и деменциях с преимущественным поражением подкорковых структур. Для дифференциального диагноза данных состояний, при неправильном самостоятельном рисунке, больного просят дорисовать стрелки на уже нарисованном (врачом) циферблате с числами. При деменциях лобного типа и деменциях с преимущественным поражением подкорковых структур легкой и умеренной выраженности страдает лишь самостоятельное рисование, в то время как способность расположения стрелок на уже нарисованном циферблате сохраняется. При деменции альцгеймеровского типа нарушается как самостоятельное рисование, так и способность расположения стрелок на уже готовом циферблате.