Влияние длительной анти В-клеточной терапии на основные проявления системной склеродермии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гарзанова Людмила Александровна

• Гарзанова Людмила Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Гарзанова Людмила Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Характеристика больных, включенных в исследование

2.3. Методы исследования

2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние ритуксимаба на основные клинические и инструментальные проявления системной склеродермии при длительном наблюдении

3.1.1. Динамика поражения кожи

3.1.2. Динамика поражения внутренних органов

3.1.3. Динамика периферических сосудистых нарушений

3.1.4. Динамика скелетно-мышечных изменений

3.2. Динамика лабораторных и иммунологических параметров

3.2.1. Динамика острофазовых показателей

3.2.2. Динамика аутоантител, ассоциированных с системной склеродермией

3.2.3. Динамика иммуноглобулина О

3.2.4. Динамика В-лимфоцитов на фоне длительной терапии ритуксимабом

3.3. Качество жизни и исходы к концу наблюдения

3.3.1. Качество жизни у пациентов, получающих терапию ритуксимабом

3.3.2. Общая выживаемость пациентов с системной склеродермией, получивших терапию ритуксимабом

3.3.3. Динамика индекса активности заболевания

3.4. Переносимость терапии ритуксимабом у больных системной склеродермией

3.5. Многофакторный анализ предикторов ответа на терапию ритуксимабом

3.6. Влияние длительности заболевания, схемы введения и сопутствующей терапии на эффективность ритуксимаба

3.6.1. Влияние длительности заболевания на эффективность терапии ритуксимабом

3.6.2. Влияние схемы введения ритуксимаба на эффективность терапии

3.6.3. Влияние сопутствующей терапии иммуносупрессантами

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Общее влияние ритуксимаба при системной склеродермии

4.2. Влияние ритуксимаба на основные проявления системной склеродермии

4.3. Схемы применения ритуксимаба и сопутствующая терапия

4.4. Изучение динамики В-клеток на фоне терапии ритуксимабом

4.5. Переносимость и безопасность терапии ритуксимабом при системной склеродермии

4.6. Особенности ответа на терапию ритуксимабом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение А (справочное). Классификационные критерии системной склеродермии ACR/EULAR (2013)

Приложение Б (справочное). Алгоритм Наранжо для оценки причинно-следственной связи "НПР-лекарство"

Приложение В (справочное). Индекс активности Европейской группы по изучению системного склероза (2001)

Приложение Г (справочное). Анкета оценка здоровья (HAQ). Функциональный индекс (FDI)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние длительной анти В-клеточной терапии на основные проявления системной склеродермии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Системная склеродермия (прогрессирующий системный склероз (ССД) - это аутоиммунное заболевание, характеризующееся генерализованным фиброзом кожи и внутренних органов, воспалением, нарушениями микроциркуляции и выработкой специфических аутоантител [1]. Патогенез остается не до конца изученным, однако данные целого ряда исследований подтверждают важную роль В-лимфоци-тов в механизме воспалительных процессов и фиброзообразования при ССД [2]. В сравнении со здоровыми людьми при ССД выявлены существенные нарушения В-клеточного гомеостаза, приводящие к возникновению фенотипических и клеточных нарушений, в частности, хронической В-лимфоцитарной активации, что проявляется повышением экспрессии CD 19 в 20% случаев [3]. В-лимфоциты при ССД находятся в состоянии гиперактивации, о чем свидетельствует увеличение в сыворотке крови у-глобулинов, легких цепей иммуноглобулинов и появление аутоантител [4]. На моделях животных изучено возникновение различных иммунорегуля-торных нарушений со стороны В-лимфоцитов, в частности, повышенный синтез аутоантител, при этом деплеция CD19 В-лимфоцитов приводит к торможению продукции аутоантител и уменьшению фиброза [5, 6]. В экспериментальном исследовании на толстокожих мышах, представляющих собой генетическую модель ССД, деплеция В-лимфоцитов на начальных этапах вызывала торможение фиброза, но на более поздних стадиях не оказывала влияния на течение заболевания. На этой же модели было показано, что в первые 4 недели после рождения у мышей повышен уровень фактора активации В-лимфоцитов (BAFF), однако к 12-й неделе, когда кожный фиброз уже сформировался, этот показатель нормализуется [5]. Эти данные позволили предположить, что деплеция В-лимфоцитов может оказаться эффективной на ранней иммуновоспалительной стадии заболевания. В совокупности эти факты свидетельствуют о важной роли В-лимфоцитов в патогенезе ССД и делают их потенциальной мишенью для терапевтического воздействия [5, 6].

Лечение ССД представляет трудную клиническую задачу в связи со сложным патогенезом, поэтому в настоящее время терапия носит комплексный характер и

основывается на доминирующем клинико-патогенетическом фенотипе (диффузная форма, интерстициальное поражение легких, легочная артериальная гипертензия и др.). Стандартные методы терапии недостаточно эффективны и имеют ограниченные возможности для кардинального улучшения прогноза при ССД, в связи с чем остается актуальной задача изучения и внедрения новых подходов к лечению. Одним из таких подходов является анти-В-клеточная терапия, для применения которой имеется большое количество теоретических предпосылок, а также клинических данных. Первоначально зарегистрированный для лечения лимфопролифера-тивных злокачественных новообразований, ритуксимаб (РТМ), являющийся химерным моноклональным антителом к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов - CD20, был успешно включен в терапию иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ревматоидный артрит, васкулиты, системная красная волчанка) [2]. К настоящему времени получены данные о положительном влиянии РТМ при ССД [7, 8, 9, 10]. Но в основном это были описания серий случаев или открытых неконтролируемых испытаний длительностью 3-12 месяцев, включивших небольшое число больных, одновременно получавших стандартную базисную терапию. В ряде исследований были получены позитивные результаты: уменьшение выраженности фиброза кожи и интерстициальных изменений в легких, торможение прогрессиро-вания заболевания и хорошая переносимость терапии [11, 12, 13, 14].

В настоящее время РТМ применяется в клинической практике off-label при неэффективности базисной терапии или противопоказаниях для ее назначения, тяжелом течении заболевания с высокой активностью и неблагоприятными факторами прогноза [15, 16]. Раннее назначение терапии РТМ может улучшить прогноз и качество жизни больных ССД, поскольку выраженность кожного фиброза является важным прогностическим фактором, отражающим вовлечение внутренних органов и выживаемость [17].

Степень разработанности темы. В настоящее время показана эффективность анти-В-клеточной терапии на фиброз кожи и легких, хороший профиль безопасности при краткосрочных наблюдениях, однако мало освещено влияние РТМ на внелегочные проявления ССД (поражение сердца, почек, скелетно-мышечной

системы, желудочно-кишечного тракта, сосудистые проявления) и качество жизни. Не определены предикторы ответа на анти-В-клеточную терапию при ССД, взаимосвязь деплеции В-клеток и уровня специфических аутоантител, ассоциированных с ССД, с эффективностью терапии. Длительные наблюдения терапии РТМ при ССД единичны, нет стандартных схем применения РТМ при ССД, не сформулированы конкретные показания для его назначения. Недостаточно описаны переносимость и возможные нежелательные явления на фоне длительной анти-В-клеточной терапии при ССД. Все вышесказанное, делает актуальным вопрос изучения влияния РТМ на органы и системы при ССД, а также определяет необходимость формулировки показаний и оптимальных схем назначения препарата при ССД.

Цель исследования

Изучить изменения клинических, лабораторных и инструментальных показателей у больных системной склеродермией на фоне анти-В-клеточной терапии при длительном наблюдении в условиях реальной клинической практики.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать основные клинические и инструментальные проявления ССД при краткосрочном и длительном наблюдении после инициации терапии РТМ.

2. Сравнить изменения функциональных легочных тестов у пациентов получавших РТМ, и у пациентов, получавших стандартную терапию (группа сравнения) при краткосрочном наблюдении.

3. Изучить выраженность аутоиммунных реакций и признаков системного воспаления при ССД на фоне анти-В-клеточной терапии.

4. Выявить возможные предикторы ответа на анти-В-клеточную терапию при

ССД.

5. Изучить переносимость терапии РТМ у больных ССД.

Научная новизна исследования

Применение РТМ в составе комплексной терапии ССД оказывает позитивный эффект на основные клинические проявления, инструментальные и лабораторные показатели при краткосрочном и длительном наблюдении.

Показано подавляющее влияние анти-В-клеточной терапии на выраженность аутоиммунных реакций и признаков системного воспаления при ССД с интерсти-циальным поражением легких.

Доказан дозозависимый эффект РТМ при ССД и установлены взаимосвязи между разными схемами терапии и клиническим эффектом.

Установлена частота и описан спектр нежелательных явлений на фоне терапии РТМ при краткосрочном и длительном проспективном наблюдении у пациентов с ССД.

Продемонстрировано достоверное улучшение качества жизни больных ССД на фоне применения РТМ в составе комплексной терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Результаты данного исследования научно обосновывают целесообразность включения РТМ в комплексную терапию ССД.

2. Выявлены предикторы положительного ответа на терапию РТМ у больных ССД, которые включают диффузную форму заболевания, выраженное уплотнение кожи (кожный счет более 14 баллов), интерстициальное поражение легких, длительность болезни до 3 лет, позитивность по антителам к топоизомеразе-1, повышение СРБ, повышение абсолютного количества В-клеток, высокую начальную дозу РТМ, сопутствующую терапию микофенолата мофетилом.

3. Установленный благоприятный профиль безопасности позволяет использовать РТМ во многих клинических ситуациях, включая непереносимость или неэффективность стандартной терапии ССД.

4. Материалы исследования предложены для включения в программу подготовки врачей и научных работников по специальности «Ревматология», включены в программы повышения квалификации «Системные иммуновоспалительные ревматические заболевания: клиника, диагностика и лечение» и «Клиника, диагностика и лечение системной склеродермии и склеродермической группы болезней».

Методология и методы исследования

В ретроспективно-проспективное исследование, проведенное в условиях реальной клинической практики включено 216 пациентов, которые были разделены

на две группы - основную и группу сравнения. В основную группу был включен 151 пациент с достоверным диагнозом ССД и получивший хотя бы одну инфузию препарата РТМ. Пациенты этой группы получали терапию на базе клиники ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой с 2008 по 2020 годы. В группу сравнения вошло 65 пациентов ССД, получавших стандартную терапию без РТМ, и которым оценка основных изучаемых параметров проведена дважды с интервалом около 1 года - в среднем через 13,1±2,8 месяцев. Пациенты для группы сравнения выбраны ретроспективно из базы данных лаборатории, куда они включались с 2011 по 2016 годы, и были сопоставимы с основной группой по основным клинико-демографическим характеристикам.

На первом этапе исследования сравнивались краткосрочные результаты терапии у 109 пациентов основной группы (получавшие РТМ), обследованных дважды с интервалом 13±2,3 месяцев, и сравнительный анализ функции легких с 65 пациентами группы сравнения (без РТМ, получающие стандартную базисную терапию). На втором этапе отдаленные результаты оценивались у 81 пациента основной группы через 42±14,4 месяцев от начала терапии РТМ. Третий этап работы был посвящен изучению переносимости РТМ и включал в сбор данных о нежелательных явлениях, имевших место за весь период наблюдения (42±14,4 месяцев), и выживаемости у всех пациентов основной группы (151 пациент). Сбор информации осуществлялся при первичной госпитализации, повторных визитах и по данным медицинской документации. Статистические методы анализа полученных данных включали в себя описательную статистику, параметрические и непараметрические методы статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение РТМ в составе комплексной терапии ССД оказывает положительный эффект на поражение кожи, сердца, почек, скелетно-мышечные проявления, стабилизирует периферические сосудистые нарушения и желудочно-кишечные проявления, и улучшает качество жизни при длительном наблюдении.

2. Клинические и инструментальные проявления интерстициального поражения легких, ассоциированного с ССД, достоверно улучшаются у пациентов получавших РТМ в сравнении с группой, получавшей стандартную терапию при краткосрочном наблюдении.

3. Комплексная терапия с добавлением РТМ приводит к подавлению маркеров воспаления (острофазовые показатели) и выраженности антиядерных аутоиммунных реакций (уровень «склеродермических» аутоантител). Положительные клинические и лабораторные изменения ассоциируются с длительной деплецией В-лимфоцитов в периферической крови.

4. Определены предикторы хорошего ответа на РТМ, которые включают наличие интерстициального поражения легких, антител к топоизомеразе-1 и повышение СРБ.

5. При ССД ритуксимаб обладает благоприятным профилем безопасности на протяжении длительного применения.

Степень достоверности и апробация результатов

Материалы диссертации были представлены:

- на Ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой «Современная ревматология - эволюция взглядов: pro et contra» (Москва, 2019);

- на Ежегодной научно-практической конференции имени В. А. Насоновой с международным участием «Системные иммуновоспалительные заболевания: научные исследования и реальная клиническая практика» (Москва, 2021);

- на Европейском ревматологическом конгрессе (European Congress of Rheumatology) EULAR online congress 2021;

- на 6-м Международном конгрессе по противоречиям в ревматологии и аутоиммунитете (6th International Congress on Controversies in Rheumatology and Autoimmunity) LUPUS/CORA online congress 2021;

- на Ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой "Результаты научных исследований - в клиническую практику" (Москва, 2022);

- на Всероссийской научно-практической конференции «Скелетно-мышеч-ная боль при ревматических заболеваниях» (Москва, 2022, 2024);

- на XXXII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2022);

- на Ежегодной научно-практической конференции НИИР им. В. А. Насоновой к 65-летию ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой и 100-летию со дня рождения академика Валентины Александровны Насоновой (Москва, 2023);

- на XXII Всероссийской Школы ревматологов имени академика В. А. Насоновой, посвященной 65-летию ФГБНУ НИИ ревматологии им. В. А. Насоновой и 100-летию со дня рождения академика Валентины Александровны Насоновой (Москва, 2023);

- на XVI Научно-практической конференции Московского городского научного общества терапевтов «Осенняя сессия МГНОТ: терапевтические итоги» (Москва, 2023).

Результаты исследования были представлены в виде постерных докладов на Российских и международных конгрессах:

- на Всероссийском Терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (Санкт-Петербург, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024);

- на Всероссийском конгрессе с международным участием "Дни Ревматологии в Санкт-Петербурге (Санкт-Петербург, 2021, 2022, 2023, 2024);

- на Европейском ревматологическом конгрессе (EULAR 2019, 2020, 2021);

- на Конгрессе по системной склеродермии (Systemic Sclerosis World Congress 2018 и 2020);

- на Международном конгрессе по аутоиммунитету (International Congress on Autoimmunity 2022 и 2024);

- на Конгрессе Азиатско-Тихоокеанской лиги ревматологических ассоциаций Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology Congress (APLAR 2022).

Результаты работы были отмечены на конкурсе постерных докладов: Диплом II степени на Всероссийском Терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» 2020 года за постерный доклад «Эффект длительной

терапии ритуксимабом на уровень В-лимфоцитов и антинуклеарных аутоантител у пациентов с системной склеродермией».

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании ученого совета ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой 15.10.2024 г.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные в результате исследования данные о влиянии анти-В-клеточной терапии на проявления ССД используются в ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой с целью определения оптимальных схем терапии и контроля проводимого лечения. Материалы диссертации используются при подготовке лекций, докладов, циклов повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей, проведения практических занятий для врачей и ординаторов.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Автором проведено изучение актуальной отечественной и зарубежной литературы по теме работы, был подготовлен и опубликован обзор литературы. Совместно с научным руководителем были сформулированы цель и задачи исследования, подобраны методы для его выполнения. Автор принимала участие в разработке тематической карты для пациентов получивших анти-В-клеточную терапию, которая была заполнена для каждого пациента. Была сформирована и заполнена электронная база данных, куда были внесены параметры пациентов основной и группы сравнения. Автором самостоятельно проводилась курация пациентов с ССД в стационаре, осуществление подбора терапии, проведение динамического наблюдения (в условиях стационара и амбулаторно для оценки переносимости терапии). Была проведена работа с медицинской документацией (данные на пациентов из группы сравнения получены из ретроспективно).

Автор, Гарзанова Людмила Александровна, самостоятельно проводила фи-зикальное обследование, в том числе оценку поражения кожи (используя методику модифицированного кожного счета по Роднану), измерение специальных показателей (ротовая апертура, интердигитальное расстояние, пальмарнодигитальное расстояние), проведение теста 6-минутной ходьбы, подсчет индекса активности заболевания, оценку опросников качества жизни, заполненных пациентами. Автором

проведен контроль переносимости проводимой анти-В-клеточной терапии, отслежены и зафиксированы возникшие нежелательные явления и их возможная связь с лечением. Автором проведена статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследования. Согласно полученным результатам, были сформулированы выводы и практические рекомендации. Результаты исследования отражены в публикациях, в которых личный вклад автора составляет не менее 85%.

Публикации

По теме диссертации опубликовано шесть оригинальных статей в рецензируемых изданиях, входящих в перечень Высшей аттестационной комиссии (ВАК) при Минобрнауки России для опубликования результатов диссертационного исследования, один литературный обзор, 9 тезисов в материалах российских и международных научных конференций, съездов и конгрессов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах и состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения результатов исследования), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 11 отечественных и 173 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 42 таблицами, 21 рисунком, 2 клиническими примерами и 4 приложениями.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Системная склеродермия (прогрессирующий системный склероз) - это редкое аутоимунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся сложным патогенезом, включающим развитие генерализованного фиброза кожи и внутренних органов, воспаления и микрососудистого повреждения [1, 18]. ССД отличается гетерогенностью проявлений, что обуславливает сложности как в диагностике и прогнозировании развития серьезных органных поражений, так и в подборе терапии. В популяции это заболевание гораздо чаще встречается у женщин, соотношение заболеваемости у женщин и мужчин колеблется от 3:1 до 8:1 [19]. Последние данные показывают, что распространенность ССД во всем мире среди мужчин составляет 6 на 100 000 человек, а среди женщин - 28 на 100 000 человек [20]. Несмотря на то, что мужчины менее склонны к развитию ССД, у них наблюдается более тяжелое течение заболевания и более высокая частота преждевременной смерти [19]. Тяжесть течения обуславливается развитием поражения внутренних органов (легкие, сердце, почки, желудочно-кишечный тракт), которое значимо снижает качество жизни и может потенциально привести к летальному исходу. Проявления, возникшие в первые пять лет болезни, являются предикторами развития основных исходов ССД (интерстициальное поражение легких (ИПЛ), легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), склеродермический почечный криз и т. д.) [21]. Хотя некоторые проявления ССД могут быть клинически бессимптомны и медленно нарастать со временем, другие сопровождаются острым началом и быстрым развитием необратимых изменений. Выраженность проявлений и скорость прогрессирования заболевания варьируются в зависимости от формы ССД. Фиброзное поражение кожи является основным и характерным диагностическим признаком ССД, а степень его выраженности используется для определения формы заболевания (при лимитированной форме наблюдается поражение кожи дистальнее локтевых и коленных суставов, тогда как при диффузной форме фиброз кожи развивается проксимальнее этих областей). Так, у пациентов с диффузной формой первые симптомы обычно развиваются в течение 1-2 лет после появления синдрома Рейно, но в некоторых случаях проявления могут развиваться параллельно ему или в течение не-

скольких недель после. Напротив, у пациентов с лимитированной формой заболевания первые симптомы развиваются через 5-10 лет от дебюта синдрома Рейно [18, 22]. Таким образом, форма ССД обуславливает различия в естественном течении заболевания, тяжести поражения внутренних органов и смертности. ССД остается одним из самых тяжелых системных ревматических заболеваний и сопровождается высокой смертностью, несмотря на данные о повышении выживаемости пациентов с диффузной формой [23, 24]. Отмечено, что через 5 лет с момента установления диагноза выживают 74,9% больных, а через 10 лет - только 62,5% [25]. Почти 50% смертей связаны с сердечно-сосудистым и легочным поражением, но наиболее частой причиной смерти является развитие ИПЛ, ассоциированного с ССД (35% смертей) [26]. ССД вносит значительный вклад в изменение качества и продолжительность жизни пациентов, может привести к инвалидизации и увеличению расходов на лечение [27].

Современные представления о этиологии ССД включают в себя влияние факторов окружающей среды, генетическую предрасположенность и другие эпигенетические нарушения, которые оказывают влияние на иммунную и сосудистую системы и способствуют возникновению фиброзного ремоделирования [28, 29]. Тем не менее, понимание патогенеза ССД остается не до конца изученным. В развитии ССД участвует ряд иммунных и воспалительных клеток. В настоящее время считается, что повреждение сосудов приводит к инфильтрации тучных клеток, Т-лимфо-цитов и макрофагов в пораженные ткани на ранних стадиях ССД [30]. Течение заболевания сопровождается развитием воспаления, фиброзообразования, сосудистых и иммунологических нарушений, изменением реологии крови. Действие повреждающего фактора может привести к дисфункции эндотелиальных клеток сосудов, вызывая их гиперактивацию [31, 32]. У пациентов с ССД описаны различные иммунные нарушения, в сыворотке крови почти всегда обнаруживаются специфичные аутоантитела. Выявление аутоантител может предшествовать развитию первых симптомов заболевания, что обуславливает их патогенетическую значимость. При ССД обнаружен ряд аутоантител, что в клинической практике широко используется в диагностических целях для стратификации пациентов и прогнозирования развития поражения внутренних органов. Однако роль аутоантител в патогенезе до

сих пор мало изучена [33, 34]. В то же время, было доказано участие различных клеток в патогенетических процессах при ССД: фибробластов, эндотелиальных клеток, В- и Т-лимфоцитов [35]. Недавние данные свидетельствуют о том, что при ССД наблюдается гиперактивация В-клеток, что способствует фиброзообразова-нию посредством высвобождения цитокинов, в том числе большого количества трансформирующего фактора роста ß (TGF-ß), являющегося одним из ведущих звеньев в формировании фиброза, и образования специфических аутоантител [17]. Доказательства участия В-клеток в патогенезе получены в многочисленных исследованиях и на мышиных моделях. В этих работах описывается общее увеличение количества В-клеток по сравнению со здоровым контролем, различия в распределении субпопуляций В-клеток, нарушения регуляции передачи сигналов от В-клеток и гомеостаза у пациентов с ССД [30, 36, 37]. Помимо продукции аутоантител, В-клетки обладают множеством функций, включая выработку профибротических и провоспалительных цитокинов, презентацию антигена Т-клеткам, модуляцию функции дендритных клеток, взаимодействие посредством прямого контакта с фибробластами и другими иммунными клетками [38].

В-клетки для обеспечения эффективного иммунного ответа координируют передачу сигналов через множество врожденных и адаптивных иммунных рецепторов. Помимо В-клеточного рецептора, В-клетки экспрессируют коактивирующие и коингиби-рующие рецепторы, регулирующие их статус активации. Даже незначительное изменение в экспрессии или функции этих рецепторов может привести к нарушению ответа В-клеток. Подобные нарушения выявлены на мышиных моделях аутоиммунитета и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе при ССД [39]. По данным ряда исследований показано, что В-клетки у пациентов с ССД находятся в состоянии гиперактивации, частично индуцированном повышенными уровнями BAFF [39, 40, 41, 42]. Гиперактивация В-клеток у пациентов с ССД характеризуется повышенной экспрессией корецептора CD19 В-клеточного рецептора по сравнению со здоровым контролем [43]. Учитывая, что CD19 снижает порог антиген-зависимой стимуляции В-кле-точного рецептора, повышение экспрессии CD19 может усиливать передачу сигналов

В-клеток, в итоге приводя к аутоиммунному гуморальному ответу. На мышиных моделях с гиперэкспрессией CD19 было показано значительное увеличение более чем на 20% уровня аутоантител, в том числе антител к топоизомеразе-1, специфичных для ССД [44, 45]. Таким образом увеличения экспрессии CD19 при ССД у человека может быть достаточно, чтобы нарушить передачу сигналов В-клеток и активировать выработку аутоантител [44].

В исследованиях у пациентов с ССД, не получавших иммуносупрессивной терапии, было выявлено повышение количества циркулирующих CD27 наивных В-клеток, уменьшение CD27+ B-клеток памяти и CD27+ плазмобластов [30]. При исследовании субпопуляций CD27+ В-клеток памяти при ССД отмечалось снижение непереключенных клеток памяти. Повышенное количество переключенных и активированных В-клеток памяти ассоциировалось с диффузной формой заболевания, выработкой аутоантител и цитокинов [46]. При ССД у В-клеток памяти выявлена повышенная подверженность апоптозу и гиперэкспрессия CD19, связанная с функциональной гиперактивацией [30]. В работе ^ Taher и соавт. [47] при исследовании переходных субпопуляций В-клеток у пациентов с ССД отмечено снижение количества клеток Т1 и увеличение количества клеток Т2 по сравнению с здоровым контролем. Переходные В-клетки представляют собой гетерогенную популяцию, состоящую из трех различных подгрупп (Т1, Т2 и Т3) с дифференциальной экспрессией ^М и IgD и различной способностью реагировать на стимуляцию антигеном. В-клетки Т1 являются популяцией, недавно мигрировавшей из костного мозга, которая должна пройти процесс периферической толерантности прежде, чем перейти в подтип Т2-Т3 и развиться до зрелой формы [48]. У пациентов с ССД клетки Т1 продемонстрировали снижение способности подвергаться апоптозу и содержали большое количество В-клеток, специфичных против ССД-ассоциированного антигена к топоизомеразе-1. В работе S. Glauzy и соавт. [49] были получены похожие данные, говорящие о том, что при ССД на стадии развития Т1-Т2 происходит нарушение центральных и периферических контрольных точек толерантности В-клеток. Различия в количестве и функции регуляторных В-клеток, продуцирующих интерлейкин-10 (ИЛ-10), были отмечены в ряде исследований при ССД [50, 51, 52].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гарзанова Людмила Александровна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Denton, C. P. Systemic sclerosis / C. P. Denton, D. Khanna. - DOI 10.1016/S0140-6736(17)30933-9 // Lancet. - 2017. - Vol. 390. - № 10103. - Р. 1685-1699.

2. Sanges, S. Role of B cells in the pathogenesis of systemic sclerosis / S. Sanges, T. Guerrier, D. Launay [et al.]. - DOI 10.1016/j.revmed.2016.02.016 // Rev. Med. Interne. - 2017. - Vol. 38. -№ 2. - P. 113-124.

3. Sato, S. Quantitative genetic variation in CD19 expression correlates with autoimmunity / S. Sato, M. Hasegawa, M. Fujimoto [et al.]. - DOI 10.4049/jimmunol.165.11.6635 // J. Immunol. - 2000. - Vol. 165. - P. 6635-6643.

4. Lanteri, A. Serum free light chains of immunoglobulin as biomarkers for systemic sclerosis characteristics, activity and severity / A. Lanteri, V. Sobanski, C. Langlois [et al.]. - DOI 10.1016/j.autrev.2014.07.003 // Autoimmun. Rev. - 2014. - Vol. 13. - P. 974-80.

5. Hasegawa, M. Pathogenesis of systemic sclerosis: altered B cell function is the key linking systemic autoimmunity and tissue fibrosis / M. Hasegawa, M. Fujimoto, K. Takehara [et al.]. - DOI 10.4161/self.2.1.14058 // J. Dermatol. Sci. - 2005. - Vol. 39. - P. 1-7.

6. Daoussis, D. B-cell depletion therapy in systemic sclerosis: experimental rationale and update on clinical evidence / D. Daoussis, S. N. Liossis, G. Yiannopoulos [et al.]. - DOI 10.1155/2011/214013 // Int. J. Rheumatol. - 2011. - Vol. 2011. - P. 214013.

7. Daoussis, D. Effect of long-term treatment with rituximab on pulmonary function and skin fibrosis in patients with diffuse systemic sclerosis / D. Daoussis, S. N. Liossis, A. C. Tsamandas [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2012. - Vol. 30. - № 2 (Suppl. 71). - P. 17-22.

8. Smith, V. Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment course with rituximab in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement / V. Smith, Y. Piette, J. T. van Praet [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.120778J // Rheumatol. - 2013. - Vol. 40. - № 1. - P. 52-57.

9. Thiebaut, M. Efficacy and safety of rituximab in systemic sclerosis: French retrospective study and literature review / M. Thiebaut, D. Launay, S. Rivière [et al.]. - DOI 10.1016/j.au-trev.2017.12.010 // Autoimmun. Rev. - 2018. - Vol. 17. - № 6. - P. 582-587.

10. Ананьева, Л. П. Влияние ритуксимаба на проявления активности и легочную функцию у больных системной склеродермией: оценка после года наблюдения / Л. П. Ананьева, О. А. Конева, О. В. Десинова [и др.]. - DOI 10.14412/1995-4484-2019-265-273 // Научно-практическая ревматология. - 2019. - T. 57. - № 3. - C. 265-273.

11. Elhai, M. Outcomes of patients with systemic sclerosis treated with rituximab in contemporary practice: a prospective cohort study / M. Elhai, M. Boubaya, O. Distler [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2018-214816 // Ann. Rheum. Dis. - 2019. - Vol. 78. - № 7. - P. 979-987.

12. Sircar, G. Intravenous cyclophosphamide vs rituximab for the treatment of early diffuse scleroderma lung disease: open label, randomized, controlled trial / G. Sircar, R. P. Goswami, D. Sircar [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/key213 // Rheumatology (Oxford). - 2018. - Vol. 57. - P. 2106-2113.

13. Daoussis, D. A multicenter, open-label, comparative study of B-cell depletion therapy with Rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease / D. Daoussis, K. Melis-saropoulos, G. Sakellaropoulos [et al.]. - DOI 10.1016/j.semarthrit.2016.10.003 // Semin Arthritis Rheum. - 2017. - Vol. 46. - № 5. - P. 625-631.

14. Jordan, S. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group / S. Jordan, J. H. W. Distler, B. Maurer [et

al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2013-204522 // Ann. Rheum. Dis. - 2015. - Vol. 74. - № 6. -P.1188-1194.

15. Fernández-Codina, A. Treatment Algorithms for Systemic Sclerosis According to Experts / A. Fernández-Codina, K. M. Walker, J. E. Pope [et al.]. - DOI 10.1002/art.40560 // Arthritis Rheumatol. - 2018. - Vol. 70. - № 11. - P. 1820-1828.

16. Российские клинические рекомендации. Ревматология. / под ред. Е. Л. Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с.

17. Yoshizaki, A. Pathogenic roles of B lymphocytes in systemic sclerosis / A. Yoshizaki. - DOI 10.1016/j.imlet.2018.01.002 // Immunology Letters. - 2018. - № 195. - P. 76-82.

18. Volkmann, E. R. Systemic sclerosis / E. R. Volkmann, K. Andréasson, V. Smith. - DOI 10.1016/S0140-6736(22)01692-0 // Lancet. - 2023. - Vol. 401. - № 10373. - P. 304-318.

19. Hughes, M. Gender-related differences in systemic sclerosis / M. Hughes, J. Pauling, L. Armstrong-James [et al.]. - DOI 10.1016/j.autrev.2020.102494 // Autoimmun. Rev. - 2020. - Vol. 19. - № 4. - P. 102494.

20. Bairkdar, M. Incidence and prevalence of systemic sclerosis globally: A comprehensive systematic review and meta-analysis / M. Bairkdar, M. Rossides, H. Westerlind [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/keab190 // Rheumatology. - 2021. - Vol. 60. - № 7. - P. 3121-3133.

21. Roofeh, D. Management of Systemic Sclerosis: The First Five Years / D. Roofeh, D. Khanna. -DOI 10.1097/BOR.0000000000000711 // Curr. Opin. Rheumatol. - 2020. - Vol. 32. - № 3. - P. 228-237.

22. Nihtyanova, S. I. Prediction of pulmonary complications and long-term survival in systemic sclerosis / S. I. Nihtyanova, B. E. Schreiber, V. H. Ong [et al.]. - DOI 10.1002/art.38390 // Arthritis Rheumatol. - 2014. - Vol. 66. - № 6. - P. 1625-1635.

23. Elhai, M. Trends in mortality in patients with systemic sclerosis over 40 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies / M. Elhai, C. Meune, J. Avouac [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/ker269 // Rheumatology (Oxford). - 2012. - Vol. 51. - № 6. - P. 10171026.

24. Nihtyanova, S. I. Improved survival in systemic sclerosis is associated with better ascertainment of internal organ disease: a retrospective cohort study / S. I. Nihtyanova, E. C. Tang, J. G. Cogh-lan [et al.]. - DOI 10.1093/qjmed/hcp174 // QJM. - 2010. - Vol. 103. - № 2. - P. 109-115.

25. Rubio-Rivas, M. Mortality and survival in systemic sclerosis: Systematic review and meta-anal-ysis / M. Rubio-Rivas, C. Royo, C. P. Simeón-Aznar [et al.]. - DOI 10.1016/j.semar-thrit.2014.05.010 // Semin. Arthritis Rheum. - 2014. - Vol. 44. - № 2. - P. 208-219.

26. Cottin, V. Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD) / V. Cottin, K. K. Brown. - DOI 10.1186/s12931-019-0980-7 // Respir. Res. - 2019. - Vol. 20. - № 1. - P. 13.

27. López-Bastida, J. Social/economic costs and health-related quality of life in patients with scleroderma in Europe / J. López-Bastida, R. Linertová, J. Oliva-Moreno [et al.]. - DOI 10.1007/ s10198-016-0789-y // Eur. J. Health Econ. - 2016. - Vol. 17 (Suppl. 1). - P. 109-117.

28. Crunkhorn, S. Epigenetic mechanism of systemic sclerosis / S. Crunkhorn. - DOI 10.1038/d41573-019-00112-w // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2019. - Vol. 18. - № 8. - P. 584.

29. Kowalska-Kepczynska, A. Systemic Scleroderma - Definition, Clinical Picture and Laboratory Diagnostics / A. Kowalska-K^pczynska. - DOI 10.3390/jcm11092299 // J. Clin. Med. - 2022. -Vol. 11. - № 9. - P. 2299.

30. Beesley, C. F. Dysregulated B cell function and disease pathogenesis in systemic sclerosis / C. F. Beesley, N. R. Goldman, T. E. Taher [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2022.999008 // Front. Immunol. - 2023. - Vol. 13. - P. 999008.

31. Allanore, Y. Physiopathologie de la sclerodermie systemique [Pathophysiology of systemic sclerosis] / Y. Allanore. - DOI 10.1051/medsci/20163202012 // Med. Sci. (Paris). - 2016. - Vol. 32.

- № 2. - P. 183-191.

32. Brown, M. The immunopathogenesis of fibrosis in systemic sclerosis / M. Brown, S. O'Reilly. -DOI 10.1111/cei.13238 // Clin. Exp. Immunol. - 2019. - Vol. 195. - № 3. - P. 310-321.

33. van den Hoogen, F. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative / F. van den Hoogen, D. Khanna, J. Fransen [et al.]. - DOI 10.1002/art.38098 // Arthritis Rheum. - 2013. -Vol. 65. - № 11. - P. 2737-2747.

34. Mehra, S. Autoantibodies in systemic sclerosis / S. Mehra, J. Walker, K. Patterson, M. J. Fritzler.

- DOI 10.1016/j.autrev.2012.05.011 // Autoimmun. Rev. - 2013. - Vol. 12. - № 3. - P. 340354.

35. Stern, E. P. The Pathogenesis of Systemic Sclerosis / E. P. Stern, C. P. Denton. - DOI 10.1016/ j.rdc.2015.04.002 // Rheum. Dis. Clin. North. Am. - 2015. - Vol. 41. - № 3. - P. 367-382.

36. Fox, D. A. Lymphocyte subset abnormalities in early diffuse cutaneous systemic sclerosis / D. A. Fox, S. K. Lundy, M. L. Whitfield [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-020-02383-w // Arthritis Res. Ther. - 2021. - Vol. 23. - № 1. - P. 10. [Erratum: Arthritis Res. Ther. - 2021. - Vol. 23, № 1. -P. 73]

37. Mavropoulos, A. Breg Cells Are Numerically Decreased and Functionally Impaired in Patients with Systemic Sclerosis / A. Mavropoulos, T. Simopoulou, A. Varna [et al.]. - DOI 10.1002/art.39437 // Arthritis Rheumatol. - 2016. - Vol. 68. - № 2. - P. 494-504.

38. Thoreau, B. Role of B-Cell in the Pathogenesis of Systemic Sclerosis / B. Thoreau, B. Chaigne, L. Mouthon. - DOI 10.3389/fimmu.2022.933468 // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 933468.

39. Liossis, S. C. The Role of B Cells in Scleroderma Lung Disease Pathogenesis / S. C. Liossis, C. Staveri. - DOI 10.3389/fmed.2022.936182 // Front Med (Lausanne). - 2022. - Vol. 9. - P. 936182.

40. Matsushita, T. Elevated serum BAFF levels in patients with localized scleroderma in contrast to other organ-specific autoimmune diseases / T. Matsushita, M. Hasegawa, Y. Matsushita [et al.].

- DOI 10.1111/J.1600-0625.2006.00485.X // Exp. Dermatol. - 2007. - Vol. 16. - № 2. - P. 8793.

41. Terui, H. Targeting B cells for treatment of systemic sclerosis / H. Terui, Y. Segawa, Y. Asano.

- DOI 10.1097/BOR.0000000000000961 // Curr. Opin. Rheumatol. - 2023. - Vol. 35. - № 6. -P. 317-323.

42. Sanges, S. Soluble markers of B cell activation suggest a role of B cells in the pathogenesis of systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension / S. Sanges, T. Guerrier, A. Duhamel [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2022.954007 // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 954007.

43. Sato, S. Altered blood B lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis: expanded naive B cells and diminished but activated memory B cells / S. Sato, M. Fujimoto, M. Hasegawa, K. Takehara.

- DOI 10.1002/art.20274 // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50. - № 6. - P. 1918-1927.

44. Asano, N. B lymphocyte signaling established by the CD19/CD22 loop regulates autoimmunity in the tight-skin mouse / N. Asano, M. Fujimoto, N. Yazawa [et al.]. - DOI 10.1016/S0002-9440(10)63328-7 // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 165. - № 2. - P. 641-650.

45. Elgueta, R. Molecular mechanism and function of CD40/CD40L engagement in the immune system / R. Elgueta, M. J. Benson, V. C. De Vries [et al.]. - DOI 10.1111/J.1600-065X.2009.00782.X // Immunol. Rev. - 2009. - Vol. 229. - №1. - P. 152-172.

46. Simon, D. Reduced non-switched memory B cell subsets cause imbalance in B cell repertoire in systemic sclerosis / D. Simon, P. Balogh, A. Bognar [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2016. -Vol. 34. - №5 (Suppl. 100.) - P. 30-36.

47. Taher, T. E. Association of defective regulation of autoreactive interleukin-6-Producing transitional b lymphocytes with disease in patients with systemic sclerosis / T. E. Taher, V. H. Ong, J. Bystrom [et al.]. - DOI 10.1002/art.40390 // Arthritis Rheumatol. - 2018. -Vol. 70. - № 3. - P. 450-461.

48. Simon, Q. In-depth characterization of CD24(high)CD38(high) transitional human B cells reveals different regulatory profiles / Q. Simon, J. O. Pers, D. Cornec [et al.]. - DOI 10.1016/j.jaci.2015.09.014 // J. Allergy Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 137. - № 5. - P. 15771584.

49. Glauzy, S. Defective early B cell tolerance checkpoints in patients with systemic sclerosis allow the production of self-antigen-specific clones / S. Glauzy, B. Olson, C. K. May [et al.]. - DOI 10.1002/ART.41927 // Arthritis Rheumatol. - 2022. - Vol. 74. - № 2. - P. 307-317.

50. Aravena, O. TIM-1 defines a human regulatory B cell population that is altered in frequency and function in systemic sclerosis patients / O. Aravena, A. Ferrier, M. Menon [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-016-1213-9 // Arthritis Res. Ther. - 2017. - Vol. 19. - № 1. - P. 8.

51. Matsushita, T. Decreased levels of regulatory B cells in patients with systemic sclerosis: association with autoantibody production and disease activity / T. Matsushita, Y. Hamaguchi, M. Ha-segawa [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/kev331 // Rheumatology Rheumatology (Oxford). - 2016. - Vol. 55. - № 2. - P. 263-267.

52. Sanges, S. B cell homeostasis and functional properties are altered in an hypochlorous acid-induced murine model of systemic sclerosis / S. Sanges, M. Jendoubi, N. Kavian [et al.]. - DOI 10.3389/FIMMU.2017.00053 // Front. Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 53.

53. Rosser, E. C. Regulatory B cells: origin, phenotype, and function / E. C. Rosser, C. Mauri. - DOI 10.1016/j.immuni.2015.04.005 // Immunity. - 2015. - Vol. 42. - № 4. - P. 607-612.

54. Bosello, S. Characterization of inflammatory cell infiltrate of scleroderma skin: B cells and skin score progression / S. Bosello, C. Angelucci, G. Lama [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-018-1569-0 // Arthritis Res. Ther. - 2018. - Vol. 20. - № 1. - P. 75.

55. Skaug, B. Global skin gene expression analysis of early diffuse cutaneous systemic sclerosis shows a prominent innate and adaptive inflammatory profile / B. Skaug, D. Khanna, W. R. Swindell [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2019-215894 // Ann. Rheum. Dis. - 2020. - Vol. 79. -№ 3. - P. 379-386.

56. Lafyatis, R. B cell infiltration in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease / R. Lafya-tis, C. O'Hara, C. A. Feghali-Bostwick, E. Matteson. - DOI 10.1002/art.22847 // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56. - № 9. - P. 3167-3168.

57. Pope, J. E. State-of-the-art evidence in the treatment of systemic sclerosis / J. E. Pope, C. P. Denton, S. R. Johnson [et al.]. - DOI 10.1038/s41584-023-00909-5 // Nat. Rev. Rheumatol. -2023. - Vol. 19. - № 4. - P. 212-226.

58. Насонов, Е. Л. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб / Е. Л. Насонов (под ред.). - М. : ИМА-ПРЕСС, 2012. - 344 с.

59. Насонов, Е. Л. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование

BIORA) / Е. Л. Насонов, Е. В. Зонова, О. Н. Иванова [и др.]. - DOI 10.14412/1995-44842016-510-519 // Научно-практическая ревматология. - 2016. - Т. 54. - № 5. - С. 510-519.

60. Ананьева, Л. П. Лечение ритуксимабом интерстициального поражения легких при системной склеродермии / Л. П. Ананьева, О. В. Денисова, О. А. Конева [и др.]. - DOI 10.14412/1995-4484-2013-1542 // Научно-практическая ревматология. - 2013. - Т. 51. - № 5. - С. 514-523.

61. Ананьева, Л. П. Современная терапия интерстициальных пневмоний, ассоциированных с системной склеродермией / Л. П. Ананьева. - DOI 10.47360/1995-4484-2020-520-531 // Научно-практическая ревматология. - 2020. - Т. 58. - № 5. - С. 520-531.

62. Ананьева, Л. П. Оценка краткосрочной динамики общего числа В-лимфоцитов на фоне лечения ритуксимабом больных системной склеродермией / Л. П. Ананьева, Л. А. Гарза-нова, О. В. Десинова [и др.]. - DOI 10.47360/1995-4484-2020-395-400 // Научно-практическая ревматология. - 2020. - Т. 58. - № 4. - С. 395-400.

63. Ананьева Л. П. Анти-В-клеточная терапия при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: эффективность и переносимость у 229 больных / Л. П. Ананьева, С. К. Соловьев, Т. В. Бекетова [и др.]. - DOI 10.14412/1995-4484-2014-495-506 // Научно-практическая ревматология. - 2014. - Т. 52. - № 5. С. 495-506.

64. Насонов, Е. Л. Перспективы анти-В-клеточной терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях / Е. Л. Насонов, Т. В. Бекетова, Л. П. Ананьева [и др.]. - DOI 10.14412/1995-4484-2019-3-40 // Научно-практическая ревматология. - 2019. - Т. 57 (Прил. 1). - С. 1-40.

65. Hoffmann-Vold, A. M. The identification and management of interstitial lung disease in systemic sclerosis: evidence-based European consensus statements / A. M. Hoffmann-Vold, T. M. Maher, E. E. Philpot [et al.]. - DOI 10.1016/S2665-9913(19)30144-4 // Lancet Rheumatol. -2020. - Vol. 2. - № 2. - P. 71-83.

66. Ferrari, H. M. Systemic-Sclerosis-Related Interstitial Lung Disease: A Review of the Literature and Recommended Approach for Clinical Pharmacists / H. M. Ferrari, P. Kale-Pradhan, J. Konja [et al.]. - DOI 10.1177/10600280231213672 // Ann. Pharmacother. - 2024. - Vol. 58. - № 9. -P. 956-971.

67. Macrea, M. Rituximab in Patients with Systemic Sclerosis-associated Interstitial Lung Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis / M. Macrea, M. Ghazipura, D. Herman [et al.]. - DOI 10.1513/AnnalsATS.202301-055OC // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2024. - Vol. 21. - № 2. - P. 317-327.

68. Raghu, G. Treatment of Systemic Sclerosis-associated Interstitial Lung Disease: Evidence-based Recommendations. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline / G. Raghu, S. B. Montesi, R. M. Silver [et al.]. - DOI 10.1164/rccm.202306-1113ST // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2024. - Vol. 209. - № 2. - P. 137-152.

69. Volkmann, E. R. Combining rituximab with mycophenolate for the treatment of interstitial lung disease / E. R. Volkmann. - DOI 10.1183/13993003.00614-2023 // Eur. Respir. J. - 2023. - Vol. 61. - № 6. - P. 2300614.

70. Yoshifuji, H. Role of rituximab in the treatment of systemic sclerosis: A literature review / H. Yoshifuji, K. Yomono, Y. Yamano [et al.]. - DOI 10.1093/mr/road040 // Mod. Rheumatol. -2023. - Vol. 33. - № 6. - P. 1068-1077.

71. Kamenova, A. Recent advances in the treatment of systemic sclerosis associated interstitial lung disease / A. Kamenova, A. Tzouvelekis, G.A. Margaritopoulos. - DOI 10.3389/fmed.2023. 1155771 // Front. Med. (Lausanne). - 2023. - Vol. 10. - P. 1155771.

72. Mulcaire-Jones, E. Advances in biological and targeted therapies for systemic sclerosis / E. Mul-caire-Jones, A. H. L. Low, R. Domsic [et al.]. - DOI 10.1080/14712598.2023.2196009 // Expert Opin. Biol. Ther. - 2023. - Vol. 23. - № 4. - P. 325-339.

73. Khanna, D. Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease: How to Incorporate Two Food and Drug Administration-Approved Therapies in Clinical Practice / D. Khanna, A. Lescoat, D. Roofeh [et al.]. - DOI 10.1002/art.41933 // Arthritis Rheumatol. - 2022. - Vol. 74. - № 1. -P. 13-27.

74. Bosello, S. L. Long-term efficacy of B cell depletion therapy on lung and skin involvement in diffuse systemic sclerosis / S. L. Bosello, G. De Luca, M. Rucco [et al.]. - DOI 10.1016/j.semar-thrit.2014.09.002 // Semin. Arthritis Rheum. - 2015. - Vol. 44. - № 4. - P. 428-436.

75. Ebata, S. Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): a double-blind, investigator-initiated, randomised, placebo-controlled trial / S. Ebata, A. Yoshizaki, K. Oba [et al.].

- DOI 10.1016/S2665-9913(21 )00107-7 // Lancet Rheumatol. - 2021. - Vol. 3. - № 7. - P. 489497.

76. Distler, O. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease / O. Distler, K. B. Highland, M. Gahlemann [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa1903076 // N. Engl. J. Med. -2019. - Vol. 380. - № 26. - P. 2518-2528.

77. Khanna, D. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / D. Khanna, C. J. F. Lin, D. E. Furst [et al.]. - DOI 10.1016/S2213-2600(20)30423-9 // Lancet Respir. Med. - 2020. - Vol. 8. - № 10. - P. 963-974. [Erratum: Lancet Respir. Med.

- 2021. - Vol. 9, № 3. - P. 29]

78. Khanna, D. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial / D. Khanna, C. P. Denton, A. Jahreis [et al.]. - DOI 10.1016/S0140-6736(18)30807-9 // Lancet. - 2016. -Vol. 387. - № 10038. - P. 2630-2640. [Erratum: Lancet. - 2018. - Vol. 391. - № 10128. - P. 1356]

79. Ebata, S. Safety and efficacy of rituximab in systemic sclerosis (DESIRES): open-label extension of a double-blind, investigators-initiated, randomized, placebo-controlled trial / S. Ebata, A. Yoshizaki, K. Oba [et al.]. - DOI 10.1016/S2665-9913(22)00131-X // Lancet Rheumatol. - 2022.

- Vol. 4. - № 8. - P. 546-555.

80. Kuzumi, A. Long-term Outcomes After Rituximab Treatment for Patients With Systemic Sclerosis: Follow-up of the DESIRES Trial With a Focus on Serum Immunoglobulin Levels / A. Kuzumi, S. Ebata, T. Fukasawa [et al.]. - DOI 10.1001/jamadermatol.2022.6340 // JAMA Dermatol. - 2023. - Vol. 159. - № 4. - P. 374-383.

81. Maher, T. M. Rituximab versus intravenous cyclophosphamide in patients with connective tissue disease-associated interstitial lung disease in the UK (RECITAL): a double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 2b trial / T. M. Maher, V. A. Tudor, P. Saunders [et al.]. - DOI 10.1016/S2213-2600(22)00359-9 // Lancet. Respir. Med. - 2023. - Vol. 11. - № 1. - P. 45-54.

82. Zamanian, R. T. Safety and Efficacy of B-Cell Depletion with Rituximab for the Treatment of Systemic Sclerosis-associated Pulmonary Arterial Hypertension: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-controlled Trial / R. T. Zamanian, D. Badesch, L. Chung [et al.]. - DOI 10.1164/rccm.202009-3481OC // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2021. - Vol. 204. - № 2. - P. 209-221.

83. Breitling, S. The mast cell-B cell axis in lung vascular remodeling and pulmonary hypertension / S. Breitling, Z. Hui, D. Zabini [et al.]. - DOI 10.1152/ajplung.00311.2016 // Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. - 2017. - Vol. 312. - № 5. - P. 710-721.

84. Li, C. Regulatory B cells protect against chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension by modulating the Tfh/Tfr immune balance / C. Li, P. Liu, H. Yao [et al.]. - DOI 10.1111/ imm.13589 // Immunology. - 2023. - Vol. 168. - № 4. - P. 580-596.

85. Sanges, S. B-cells in pulmonary arterial hypertension: friend, foe or bystander? / S. Sanges, W. Tian, S. Dubucquoi [et al.]. - DOI 10.1183/13993003.01949-2023 // Eur. Respir. J. - 2024. -Vol. 63. - №4. - P. 2301949.

86. Braun-Moscovici, Y. Rituximab: rescue therapy in life-threatening complications or refractory autoimmune diseases: a single center experience / Y. Braun-Moscovici, Y. Butbul-Aviel, L. Guralnik [et al.]. - DOI 10.1007/s00296-012-2587-x // Rheumatol. Int. - 2013. - Vol. 33. - № 6. - P. 1495-504.

87. Padilla-Ibarra, J. Rituximab treatment for pulmonary arterial hypertension in adult-onset Still's disease / J. Padilla-Ibarra, A. Sanchez-Ortiz, C. Sandoval-Castro, C. Ramos-Remus // Clin. Exp. Rheumatol. - 2013. - Vol. 31. - № 4. - P. 657-658.

88. Harbaum, L. Complete resolution of idiopathic pulmonary arterial hypertension following chemotherapy / L. Harbaum, J. K. Hennigs, H. J. Baumann [et al.]. - DOI 10.1183/09031936.00185713 // Eur. Respir. J. - 2014. - Vol. 43. - № 5. - P. 1513-1515.

89. Kusaka, K. Two patients with mixed connective tissue disease complicated by pulmonary arterial hypertension showing contrasting responses to pulmonary vasodilators / K. Kusaka, K. Nakano, S. Iwata [et al.]. - DOI 10.1080/24725625.2020.1758388 // Mod. Rheumatol. Case. Rep. - 2020.

- Vol. 4. - № 2. - P. 253-261.

90. Ананьева, Л. П. Динамика аутоантител к топоизомеразе I на фоне лечения ритуксимабом у больных системной склеродермией / Л. П. Ананьева, Л. А. Гарзанова, О. А. Конева [и др.]. - Doi 10.47360/1995-4484-2022-57-63 // Научно-практическая ревматология. - 2022. -Т. 60. - № 1. - С. 57-63.

91. Koneva, O. Rituximab and cyclophosphamide comparison for efficacy and safety in the patients with systemic sclerosis associated with interstitial lung disease / O. Koneva, L. Ananyeva, L. Garzanova [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2019-eular.6816 // Ann. Rheum. Dis. - 2019. -Vol. 78. - P. 169.

92. Goswami, R. P. Rituximab in the treatment of systemic sclerosis-related interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis / R. P. Goswami, A. Ray, M. Chatterjee [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/keaa550 // Rheumatology (Oxford). - 2021. - Vol. 60. - № 2. - P. 557567.

93. Odler, B. Effect of short-interval rituximab and high-dose corticosteroids on kidney function in systemic sclerosis: Long-term experience of a single centre / B. Odler, C. Hebesberger, L. Hoe-flechner [et al.]. - DOI 10.1111/ijcp.14069 // Int. J. Clin. Pract. - 2021. - Vol. 75. - № 6. - P. 14069.

94. Levey, A. S. A new equation to estimate glomerular filtration rate / A. S. Levey, L. A. Stevens, C. H. Schmid [et al.]. - DOI 10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006 // Ann. Intern. Med.

- 2009. - Vol. 150. - № 9. - P. 604-612.

95. Bournia, V. K. Update on assessment and management of primary cardiac involvement in systemic sclerosis / V. K. Bournia, C. Tountas, A. D. Protogerou [et al.]. - DOI 10.1177/ 2397198317747441 // J. Scleroderma. Relat. Disord. - 2018. - Vol. 3. - № 1. - P. 53-65.

96. Dinser, R. Endocardial and myocardial involvement in systemic sclerosis--is there a relevant inflammatory component? / R. Dinser, M. Frerix, F. M. Meier [et al.]. - DOI 10.1016/ j.jbspin.2012.10.009 // Joint Bone Spine. - 2013. - Vol. 80. - № 3. - P. 320-323.

97. Sharif, K. Anterior ST-elevation myocardial infarction induced by rituximab infusion: A case report and review of the literature / K. Sharif, A. Watad, N. L. Bragazzi [et al.]. - DOI 10.1111/ jcpt.12522 // J. Clin. Pharm. Ther. - 2017. - Vol. 42. - № 3. - P. 356-362.

98. Foran, J. M. European phase II study of rituximab (chimeric anti-CD20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphocytic lymphoma / J. M. Foran, A. Z. Rohatiner, D. Cunningham [et al.]. - DOI 10.1200/JCO.2000.18.2.317 // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18.

- № 2. - P. 317-324. [Erratum: J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - № 9. - P. 2006]

99. Smith, V. Stabilization of Microcirculation in Patients with Early Systemic Sclerosis with Diffuse Skin Involvement following Rituximab Treatment: An Open-label Study / V. Smith, C. Piz-zorni, V. Riccieri [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.151018 // J. Rheumatol. - 2016. - Vol. 43. - № 5. - P. 995-996.

100. Гарзанова, Л. А. Влияние ритуксимаба на поражение сердца при системной склеродермии / Л. А. Гарзанова, Л. П. Ананьева, О. А. Конева [и др.]. - DOI 10.14412/1995-44842018-709-715 // Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т. 56. - № 6. - С. 709-715.

101. Bosello, S. B cell depletion in diffuse progressive systemic sclerosis: safety, skin score modification and IL-6 modulation in an up to thirty-six months follow-up open-label trial / S. Bosello, M. De Santis, G. Lama [et al.]. - DOI 10.1186/ar2965 // Arthritis Res. Ther. - 2010. - Vol. 12.

- № 2. - P. 54.

102. Lebel, N. Potential efficacy of T and B lymphocyte-targeted therapies on articular involvement of patients with rheumatoid arthritis and systemic sclerosis overlap syndrome. Results from a 2-centre series of 19 cases / N. Lebel, I. Marie, J. Grosjean [et al.]. - DOI 10.55563/clinexprheu-matol/0znf7e // Clin. Exp. Rheumatol. - 2024. - Vol. 42. - № 8. - P. 1536-1540.

103. Vital, E. M. An extra dose of rituximab improves clinical response in rheumatoid arthritis patients with initial incomplete B cell depletion: a randomised controlled trial / E. M. Vital, S. Dass, M. H. Buch [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2013-204544 // Ann. Rheum. Dis. - 2015. -Vol. 74. - № 6. - P. 1195-1201.

104. Moradzadeh, M. Efficacy and safety of rituximab therapy in patients with systemic sclerosis disease (SSc): systematic review and meta-analysis / M. Moradzadeh, M. Aghaei, Z. Mehrbakhsh [et al.]. - DOI 10.1007/s10067-021-05698-4 // Clin. Rheumatol. - 2021. - Vol. 40. - № 10. - P. 3897-3918.

105. Xing, N. S. Safety and efficacy of rituximab in connective tissue disease-associated interstitial lung disease: A systematic review and meta-analysis / N. S. Xing, G. Z. Fan, F. Yan [et al.]. -DOI 10.1016/j.intimp.2021.107524 // Int. Immunopharmacol. - 2021. - Vol. 95. - P. 107524.

106. St Clair, E. W. Good and bad memories following rituximab therapy / E. W. St Clair. - DOI 10.1002/art.25039 // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62. - № 1. - P. 1-5.

107. McMahan, Z. H. An update on the pharmacotherapeutic options and treatment strategies for systemic sclerosis / Z. H. McMahan, E. R. Volkmann. - DOI 10.1080/14656566.2020.1793960 // Expert Opin. Pharmacother. - 2020. - Vol. 21. - № 16. - P. 2041-2056.

108. Stach, C.M. Rheumatology Common Toxicity Criteria (RCTC): An Update Reflecting Real-World Use / C. M. Stach, V. S. Sloan, T. Woodworth [et al.]. - DOI 10.1007/s40264-019-00864-9 // Drug Saf. - 2019. - Vol. 42. - № 12. - P. 1499-1506.

109. Khanna, D. Standardization of the modified Rodnan skin score for use in clinical trials of systemic sclerosis / D. Khanna, D. E. Furst, P. J. Clements [et al.]. - DOI 10.5301/jsrd.5000231 // J. Scleroderma. Relat. Disord. - 2017. - Vol. 2. - № 1. - P. 11-18.

110. Tashkin, D. P. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease / D. P. Tashkin, R. Elashoff, P. J. Clements [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa055120 // N. Engl. J. Med. - 2006. -Vol. 354. - № 25. - P. 2655-2666.

111. Low, A. H. L. Evaluation of Scleroderma Clinical Trials Consortium training recommendations on modified Rodnan skin score assessment in scleroderma / A. H. L. Low, S. A. Ng, V. Berrocal [et al.]. - DOI 10.1111/1756-185X.13523 // Int. J. Rheum. Dis. - 2019. - Vol. 22. - № 6. - P. 1036-1040.

112. Mugii, N. Long-term follow-up of finger passive range of motion in Japanese systemic sclerosis patients treated with self-administered stretching / N. Mugii, T. Matsushita, S. Oohata [et al.]. -DOI 10.1080/14397595.2018.1466635 // Mod. Rheumatol. - 2019. Vol. 29. - № 3. - P. 484490.

113. Yuen, H. K. Effect of orofacial exercises on oral aperture in adults with systemic sclerosis / H. K. Yuen, N. M. Marlow, S. G. Reed [et al.]. - DOI 10.3109/09638288.2011.587589 // Disabil. Rehabil. - 2012. - Vol. 34. - № 1. - P. 84-89.

114. Khidir, S. J. H. Mouth opening in systemic sclerosis: Its course over time, determinants and impact on mouth handicap / S. J. H. Khidir, M. Boonstra, S. A. Bergstra [et al.]. - DOI 10.1177/23971983221138177 // J. Scleroderma Relat. Disord. - 2023 - Vol. 8. - № 1. - P. 6471.

115. Cüzdan, N. The effect of a home-based orofacial exercise program on oral aperture of patients with systemic sclerosis: A single-blind prospective randomized controlled trial / N. Cüzdan, i. Türk, V. Çiftçi [et al.]. - DOI 10.46497/ArchRheumatol.2021.8295 // Arch. Rheumatol. - 2021.

- Vol. 36. - № 2. - P. 176-184.

116. Van Leeuwen, N. M. Health-related quality of life in patients with systemic sclerosis: evolution over time and main determinants / N. M. van Leeuwen, J. Ciaffi, S. I. E. Liem [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/keaa827 // Rheumatology (Oxford). - 2021. - Vol. 60. - № 8. - P. 36463655.

117. TÜrk, i. Correlations Between Clinical Features and Mouth Opening in Patients With Systemic Sclerosis / i. Türk, N. CÜzdan, V. ÇiftÇi [et al.]. - DOI 10.46497/ArchRheumatol.2020.7434 // Arch. Rheumatol. - 2020. - Vol. 35. - № 2. - P. 196-204.

118. Chaigne, B. Mouth opening in systemic sclerosis: A longitudinal analysis from the French National Cohort Study / B. Chaigne, A. Bense, C. Agard [et al.]. - DOI 10.1111/joim.13689 // J. Intern. Med. - 2023. - Vol. 294. - № 4. - P. 482-491.

119. Jerjen, R. Systemic sclerosis in adults. Part I: Clinical features and pathogenesis / R. Jerjen, M. Nikpour, T. Krieg [et al.]. - DOI 10.1016/j.jaad.2021.10.065T // J. Am. Acad. Dermatol. - 2022.

- Vol. 87. - № 5. - P. 937-954.

120. Heidenreich, P.A. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines / P.A. Heidenreich, B. Bozkurt, D. Aguilar [et al.]. - DOI 10.1161/ CIR.0000000000001063 // Circulation. - 2022. - Vol. 145. - № 18. - P. 895-1032. [Erratum: Circulation. - 2022. - Vol. 145. - № 18. - P. 1033. Erratum: Circulation. - 2022. - Vol. 146. -№ 13. - P. 185. Erratum: Circulation. - 2023. - Vol. 147. - № 14. - P. 674].

121. Hughes, M. Digital pitting scars are associated with a severe disease course and death in systemic sclerosis: a study from the EUSTAR cohort / M. Hughes, C. Heal, J. Henes [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/keab510 // Rheumatology (Oxford). - 2022. - Vol. 61. - № 3. - P. 11411147.

122. Flower, C. Clinical Images: Diffuse systemic sclerosis, skin bleaching, and telangiectasia / C. Flower. - DOI 10.1002/art.41921 // Arthritis Rheumatol. - 2022 -Vol. 74. - № 2. - P. 262.

123. Nassar, M. Gastrointestinal involvement in systemic sclerosis: An updated review / M. Nassar, V. Ghernautan, N. Nso [et al.]. - DOI 10.1097/MD.0000000000031780 // Medicine (Baltimore).

- 2022. - Vol. 101. - № 45. - P. 31780.

124. Pottel, H. Development and Validation of a Modified Full Age Spectrum Creatinine-Based Equation toEstimate Glomerular Filtration Rate: A Cross-sectional Analysis of Pooled Data / H. Pottel, J. Bjork, M. Courbebaisse [et al.]. - DOI 10.7326/M20-4366 // Ann. Intern. Med. - 2021.

- Vol. 174. - № 2. - P. 183-191.

125. Kramer, H. J. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. An Endorsement of the Removal of Race From GFR Estimation Equations: A Position Statement From the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative / H. J. Kramer, B. G. Jaar, M. J. Choi [et al.]. - DOI 10.1053/j.ajkd.2022.08.004 // Am. J. Kidney Dis. -2022. - Vol. 80. - № 6. - P. 691-696.

126. Leodori, G. Estimated glomerular filtration rate and renal resistive index as possible predictive markers of mortality in systemic sclerosis / G. Leodori, C. Pellicano, A. Gigante, E. Rosato. -DOI 10.1016/j.ejim.2021.01.025 // Eur. J. Intern. Med. - 2021. - Vol. 87. - P. 83-89.

127. Valentini, G. European multicenter study to define disease activity criteria for systemic sclerosis. II. Identification of disease activity variables and development of preliminary activity indexes / G. Valentini, A. Della Rossa, S. Bombardieri [et al.]. - DOI 10.1136/ard.60.6.592 // Ann. Rheum. Dis. - 2001. - Vol. 60. - № 6. - P. 592-598.

128. Melsens, K. Disease activity indices in systemic sclerosis: a systematic literature review / K. Melsens, F. De Keyser, S. Decuman [et al.] // S. Clin. Exp. Rheumatol. - 2016. - Vol. 34. - № 5 (Suppl. 100). - P. 186-192.

129. Groseanu, L. Do We Have Good Activity Indices in Systemic Sclerosis? / L. Groseanu, S. Petrescu, A. Balanescu [et al.]. - DOI 10.2174/1573397117666210913102759 // Curr. Rheumatol. Rev. - 2022. - Vol. 18. - № 1. - P. 39-47.

130. Lafyatis, R. Assessment of disease outcome measures in systemic sclerosis / R. Lafyatis, E. Valenzi. - DOI 10.1038/s41584-022-00803-6 // Nat. Rev. Rheumatol. - 2022. - Vol. 18. - № 9.

- P. 527-541.

131. Liem, S. I. The long-term course of the Health Assessment Questionnaire in patients with systemic sclerosis / S. I. Liem, S. A. Bergstra, J. Ciaffi [et al.]. - DOI 10.1177/23971983231181719 // Journal of Scleroderma and Related Disorders. - 2023. - Vol. 8. - № 3. - P. 192-202.

132. Pope, J. Measures of systemic sclerosis (scleroderma): Health Assessment Questionnaire (HAQ) and Scleroderma HAQ (SHAQ), physician- and patient-rated global assessments, Symptom Burden Index (SBI), University of California, Los Angeles, Scleroderma Clinical Trials Consortium Gastrointestinal Scale (UCLA SCTC GIT) 2.0, Baseline Dyspnea Index (BDI) and Transition Dyspnea Index (TDI) (Mahler's Index), Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR), and Raynaud's Condition Score (RCS) / J. Pope. - DOI 10.1002/acr.20598 // Arthritis Care. Res. (Hoboken). - 2011. - Vol. 63 (Suppl. 11). - P. 98-111.

133. Sekhon, S. The minimally important difference in clinical practice for patient-centered outcomes including Health Assessment Questionnaire, fatigue, pain, sleep, global visual analog scale, and SF-36 in scleroderma / S. Sekhon, J. Pope, M. Baron [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.090375 // J. Rheumatol. - 2010. - Vol. 37. - № 3. - P. 591-598.

134. Rizzi, M. Usefulness of six-minute walk test in systemic sclerosis / M. Rizzi, D. Radovanovic, P. Santus [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2018. - Vol. 36. - № 4 (Suppl. 13). - P. 161-167.

135. Sezgin, N.H. Determinants of Six-Minute Walk Test Performance in Women with Systemic Sclerosis / N. H. Sezgin, S. Acar, S. Savci [et al.] // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. - 2023.

- Vol. 23. - № 4. - P. 489-497.

136. Cutalo, M. Atlas of Capillaroscopy in Rheumatic Diseases / M. Cutalo. - Milano: Elsevier, 2010. - 208 p.

137. Bohdziewicz, A. Future Treatment Options in Systemic Sclerosis-Potential Targets and Ongoing Clinical Trials / A. Bohdziewicz, K. K. Pawlik, M. Maciejewska [et al.]. - DOI 10.3390/jcm11051310 // J. Clin. Med. - 2022. - Vol. 11. - № 5. - P. 1310.

138. Katsiari, C. G. Immunotherapy of systemic sclerosis / C. G. Katsiari, T. Simopoulou, I. Alexiou, L. I. Sakkas. - DOI 10.1080/21645515.2018.1491508 // Hum. Vaccin. Immunother. - 2018. -Vol. 14. - № 11. - P. 2559-2567.

139. Tashkin, D. P. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial / D. P. Tashkin, M. D. Roth, P. J. Clements [et al.]. - DOI 10.1016/S2213-2600(16)30152-7 // Lancet Respir. Med. - 2016. - Vol. 4. - № 9. - P. 708-719.

140. Khanna, D. Long-term safety and efficacy of tocilizumab in early systemic sclerosis-interstitial lung disease: open-label extension of a phase 3 randomized controlled trial / D. Khanna, C. J. F. Lin, D. E. Furst [et al.]. - DOI 10.1164/rccm.202103-0714OC // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

- 2022. - Vol. 205. - №6. - P. 674-684.

141. Khanna, D. Abatacept in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: results of a phase II investigator-initiated, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial / D. Khanna, C. Spino, S. Johnson [et al.]. - DOI 10.1002/art.41055 // Arthritis Rheumatol. - 2020. - Vol. 72. -№ 1. - P. 125-136.

142. Chung, L. Safety and efficacy of abatacept in early diffuse cutaneous systemic sclerosis (ASSET): open-label extension of a phase 2, double-blind randomised trial / L. Chung, C. Spino, R. McLain [et al.]. - DOI 10.1016/S2665-9913(20)30237-X // Lancet Rheumatol. - 2020. - Vol. 2. - № 12. - P. 743-753.

143. Caldas, M. M. V. F. Rituximab in systemic sclerosis: A protocol for systematic review / M. M. V. F. Caldas, F. A. B. Neto, K. P. M. Azevedo [et al.]. - DOI 10.1097/MD.0000000000017110 // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98. - № 38. - P. 17110.

144. Del Galdo, F. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis / F. Del Galdo, A. Lescoat, P. G. Conaghan [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2023-eular.1383 // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2023. - Vol. 82 (Suppl. 1). - P. 154-155.

145. Matsuda, K. M. Skin thickness score as a surrogate marker of organ involvements in systemic sclerosis: a retrospective observational study / K. M. Matsuda, A. Yoshizaki, A. Kuzumi [et al.].

- DOI 10.1186/s13075-019-1919-6 // Arthritis Res. Ther. - 2019. - Vol. 21. - № 1. - P. 129.

146. Mohammed, A. G. A. Rituximab treatment in patients with systemic sclerosis and interstitial lung disease / A. G. A. Mohammed, A. Alshihre, I. A. Al-Homood. - DOI 10.4103/atm.ATM_30_17 // Ann. Thorac. Med. - 2017. - Vol. 12. - № 4. - P. 294-297.

147. Kaenmuang, P. Short-Term Lung Function Changes and Predictors of Progressive Systemic Sclerosis-Related Interstitial Lung Disease / P. Kaenmuang, A. Navasakulpong. - DOI 10.4046/trd.2020.0043 // Tuberc. Respir. Dis. (Seoul). - 2020. - Vol. 83. - № 4. - P. 312-320.

148. Scheen, M. Renal involvement in systemic sclerosis / M. Scheen, A. Dominati, V. Olivier [et al.]. - DOI 10.1016/j.autrev.2023.103330 // Autoimmun. Rev. - 2023. - Vol. 22. - № 6. - P. 103330.

149. Gigante, A. Evaluation of estimated glomerular filtration rate and clinical variables in systemic sclerosis patients / A. Gigante, B. Barbano, G. Granata [et al.]. - DOI 10.5414/CN108580 // Clin. Nephrol. - 2016. - Vol. 85. - № 6. - P. 326-331.

150. Yal^nkaya, Y. Efficacy of rituximab on disease activity, severity, and disease-related damage in patients with immunosuppressive-resistant systemic sclerosis / Y. Yal^nkaya, B. Artim Esen, S. Amikishiyev [et al.]. - DOI 10.55730/1300-0144.5739 // Turk. J. Med. Sci. - 2023. - Vol. 53.

- № 6. - P. 1704-1712.

151. Campochiaro, C. Safety and efficacy of rituximab biosimilar (CT-P10) in systemic sclerosis: an Italian multicentre study / C. Campochiaro, G. De Luca, M. G. Lazzaroni [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/keaa136 // Rheumatology (Oxford). - 2020. - Vol. 59. - № 12. - P. 37313736.

152. Mitev, A. Inflammatory stays inflammatory: a subgroup of systemic sclerosis characterized by high morbidity and inflammatory resistance to cyclophosphamide / A. Mitev, L. Christ, D. Feldmann [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-019-2057-x // Arthritis Res. Ther. - 2019. - Vol. 21. - № 1. - P. 262.

153. Yarkan Tugsal, H. Rituximab on lung, skin, and joint involvement in patients with systemic sclerosis: A case series study and review of the literature / H. Yarkan Tugsal, B. Zengin, G. Kenar [et al.]. - DOI 10.1111/1756-185X.14333 // Int. J. Rheum. Dis. - 2022. - Vol. 25. - № 7. - P. 755-768.

154. Moazedi-Fuerst, F. C. Decrease in autoantibody titres during long-term treatment of scleroderma with rituximab: a promising surveillance marker of therapy? / F. C. Moazedi-Fuerst, S. M. Kielhauser, J. Hermann [et al.]. - DOI 10.3109/03009742.2015.1069888 // Scand. J. Rheumatol. - 2015. - Vol. 44. - № 6. - P. 519-520.

155. Bonroy, C. Specific Antinuclear Antibody Level Changes after B Cell Depletion Therapy in Systemic Sclerosis Are Associated with Improvement of Skin Thickening / C. Bonroy, V. Smith, E. Deschepper [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.150105J // Rheumatol. - 2016. - Vol. 43. - № 1.

- P. 247-249. [Erratum: J. Rheumatol. - 2016. - Vol. 43. - № 3. - P. 681].

156. Ebata, S. Rituximab therapy is more effective than cyclophosphamide therapy for Japanese patients with anti-topoisomerase I-positive systemic sclerosis-associated interstitial lung disease / S. Ebata, A. Yoshizaki, T. Fukasawa [et al.]. - DOI 10.1111/1346-8138.15079 // J. Dermatol.

- 2019. - Vol. 46. - № 11. - P. 1006-1013.

157. Khanna, D. Functional disability and other health-related quality-of-life domains: points to consider for clinical trials in systemic sclerosis / D. Khanna, R. D. Hays, D. E. Furst. - DOI 10.1093/rheumatology/kex193 // Rheumatology (Oxford). - 2017. - Vol. 56 (Suppl. 5). - P. 1722.

158. Santiago, T. Happiness, quality of life and their determinants among people with systemic sclerosis: a structural equation modelling approach / T. Santiago, E. Santos, A. C. Duarte [et al.]. -DOI 10.1093/rheumatology/keab083 // Rheumatology (Oxford). - 2021. - Vol. 60. - № 10. - P. 4717-4727.

159. Park, E. H. Health-related quality of life in systemic sclerosis compared with other rheumatic diseases: a cross-sectional study / E. H. Park, V. Strand, Y. J. Oh [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-019-1842-x // Arthritis Res. Ther. - 2019. - Vol. 21. - № 1. - P. 61.

160. Zheng, B. Changes in skin score in early diffuse cutaneous systemic sclerosis are associated with changes in global disease severity / B. Zheng, T. Nevskaya, C. A. Baxter [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/kez299 // Rheumatology (Oxford). - 2020. - Vol. 59. - № 2. - P. 398406.

161. Elhai, M. Mapping and predicting mortality from systemic sclerosis / M. Elhai, C. Meune, M. Boubaya [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2017-211448 // Ann. Rheum. Dis. - 2017. - Vol. 76. - № 11. - P. 1897-1905.

162. de Oliveira Martins, L. V. Mortality in Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease in Brazil: A Real-Life, Long-Term Follow-up Observational Study / L. V. de Oliveira Martins, S. M. Oliveira, J. Silvatti [et al.]. - DOI 10.1097/RHU.0000000000001792 // J. Clin. Rheumatol.

- 2022. - Vol. 28. - № 2. - P. 532-538.

163. Poudel, D. R. Determinants of mortality in systemic sclerosis: a focused review / D. R. Poudel, D. Jayakumar, A. Danve [et al.]. - DOI 10.1007/s00296-017-3826-y // Rheumatol. Int. - 2018.

- Vol. 38. - № 10. - P. 1847-1858.

164. Melissaropoulos, K. Targeting very early systemic sclerosis: a case-based review / K. Melis-saropoulos, P. Kraniotis, D. Bogdanos [et al.]. - DOI 10.1007/s00296-019-04357-x // Rheumatol. Int. - 2019. - Vol. 39. - № 11. - P. 1961-1970.

165. Melsens, K. Two years follow-up of an open-label pilot study of treatment with rituximab in patients with early diffuse cutaneous systemic sclerosis / K. Melsens, E. Vandecasteele, E. Deschepper [et al.]. - DOI 10.1080/17843286.2017.1372244 // Acta. Clin. Belg. - 2018. - Vol. 73. - № 2. - P. 119-125.

166. Yoshizaki, A. Involvement of B cells in the development of systemic sclerosis / A. Yoshizaki, T. Fukasawa, S. Ebata [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2022.938785 // Front. Immunol. - 2022. -Vol. 13. - P. 938785.

167. Leandro, M. J. B-cell depletion in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 24 patients / M. J. Leandro, G. Cambridge, J. C. Edwards [et al.]. -DOI 10.1093/rheumatology/kei080 // Rheumatology. - 2005. - Vol. 44. - № 12. - P. 1542-1545.

168. Krustev, E. B cell depletion and inhibition in systemic lupus erythematosus / E. Krustev, A. E. Clarke, M. R. W. Barber. - DOI 10.1080/1744666X.2023.2145281 // Expert Rev. Clin. Immunol.

- 2023. - Vol. 19. - № 1. - P. 55-70.

169. Behluli, E. Epigenetics and treatment of systemic lupus erythematosus / E. Behluli, T. Liehr, R. Hadziselimovic, G. Temaj. - DOI 10.3897/pharmacia.70.e110412 // Pharmacia. - 2023. -Vol. 70. - № 4. - P. 1005-1013.

170. Tang, R. Safety and efficacy of Rituximab in systemic sclerosis: A systematic review and metaanalysis / R. Tang, J. Yu, Y. Shi [et al.]. - DOI 10.1016/j.intimp.2020.106389 // Int. Immunophar-macol. - 2020. - Vol. 83. - P. 106389.

171. Vogel, W. H. Infusionreactions: diagnosis, assessment, and management / W. H. Vogel. - DOI 10.1188/10.CJON.E10-E21WH // Clin. J. Oncol. Nurs. - 2010. - Vol. 14. - № 2. - P. 10-21.

172. Giuggioli, D. Rituximab in the treatment of patients with systemic sclerosis. Our experience and review of the literature / D. Giuggioli, F. Lumetti, M. Colaci [et al.]. - DOI 10.1016/j.au-trev.2015.07.008 // Autoimmun. Rev. - 2015. - Vol. 14. - № 11. - P. 1072-1078.

173. Daoussis, D. Experience with rituximab in scleroderma: results from a 1-year, proof-of-princi-ple study / D. Daoussis, S. N. Liossis, A. C. Tsamandas [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatol-ogy/kep093 // Rheumatology (Oxford). - 2010. - Vol. 49. - № 2. - P. 271-280.

174. Sari, A. Rituximab experience in patients with long-standing systemic sclerosis associated interstitial lung disease: a series of 14 patients / A. Sari, D. Guven, B. Armagan [et al.]. - DOI 10.1097/ RHU.0000000000000584J // Clin. Rheumatol. - 2017. - Vol. 23. - № 8. - P. 411-415.

175. Lepri, G. Effects of rituximab in connective tissue disorders related interstitial lung disease / G. Lepri, J. Avouac, P. Airô [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. - 2016. - Vol. 34. - № 5 (Suppl. 100).

- P.181-185.

176. Zonozi, R. Incidence, Clinical Features, and Outcomes of Late-Onset Neutropenia From Ritux-imab for Autoimmune Disease / R. Zonozi, Z. S. Wallace, K. Laliberte [et al.]. - DOI 10.1002/art.41501 // Arthritis Rheumatol. - 2021. - Vol. 73. - № 2. - P. 347-354.

177. Curtis, J. R. Risk of hospitalized bacterial infections associated with biologic treatment among U.S. Veterans with rheumatoid arthritis / J. R. Curtis, S. Yang, N. M. Patkar [et al.]. - DOI 10.1002/ acr.22281 // Arthritis Care. Res. (Hoboken). - 2014. - Vol. 66. - № 7. - P. 990-997.

178. Roberts, D. M. Rituximab-associated hypogammaglobulinemia: incidence, predictors and outcomes in patients with multi-system autoimmune disease / D. M. Roberts, R. B. Jones, R. M. Smith [et al.]. - DOI 10.1016/j.jaut.2014.11.009 // J. Autoimmun. - 2015. - Vol. 57. - P. 60-65.

179. Kaegi, C. Systematic Review of Safety and Efficacy of Rituximab in Treating Immune-Mediated Disorders / C. Kaegi, B. Wuest, J. Schreiner [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2019.01990 // Front. Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1990.

180. Guillevin, L. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis / L. Guillevin, C. Pagnoux, A. N. Karras [et al.]. - DOI 10.1056/NEJMoa1404231 // Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 371. - № 19. - P. 1771-1780.

181. Charles, P. Comparison of individually tailored versus fixed-schedule rituximab regimen to maintain ANCA-associated vasculitis remission: results of a multicentre, randomised controlled, phase III trial (MAINRITSAN2) / P. Charles, B. Terrier, E. Perrodeau [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2017-212878 // Ann. Rheum. Dis. - 2018. - Vol. 77. - № 8. - P. 11431149. [Erratum: Ann. Rheum. Dis. - 2019. - Vol. 78. - № 9. P. 101]

182. Rovin, B. H. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study / B. H. Rovin, R. Furie, K. Latinis [et al.]. - DOI 10.1002/art.34359 // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol. 64. - № 4. - P. 1215-1226.

183. Oddis, C. V. Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis: a randomized, placebo-phase trial / C. V. Oddis, A. M. Reed, R. Aggarwal [et al.]. - DOI 10.1002/art.37754 // Arthritis Rheum. - 2013. - Vol. 65. - № 2. - P. 314-324.

184. Collins, B. F. Antifibrotic therapy for fibrotic lung disease beyond idiopathic pulmonary fibrosis / B. F. Collins, G. Raghu. - DOI 10.1183/16000617.5022-2019 // Eur. Respir. Rev. - 2019. -Vol. 28. - № 153. - P. 190022. [Erratum: Eur. Respir. Rev. - 2019. - Vol. 28. - № 154. - P. 195022]

169

Приложение А (справочное).

Классификационные критерии системной склеродермии ЛСК/ЕЦЪЛК (2013)

Таблица А.1 - Классификационные критерии системной склеродермии ЛСЯ/БиБЛЯ (2013)

Параметры Подпризнак Баллы

Уплотнение и утолщение кожи обеих рук выше пястнофаланговых суставы - 9

Уплотнение и утолщение кожи пальцев Склередема (отек пальцев) 2

Склеродактилия (все пальцы дистальнее пястнофаланговых суставов) 4

Дигитальная ишемия Рубчики 3

Язвочки 2

Телеангиоэктазии - 2

Капилляроскопические изменения - 2

ЛАГ или ИПЛ - 2

Феномен Рейно - 3

Специфические аутоантитела: АЦА, анти-топо-1, анти-РНКП-Ш - 3

Примечание - Диагноз ССД является достоверным, если пациент набирает 9 и более баллов

170

Приложение Б (справочное).

Алгоритм Наранжо для оценки причинно-следственной связи "НПР-

лекарство"

Таблица Б.1 - Алгоритм Наранжо для оценки причинно-следственной связи "НИР-лекарство"

Вопросы Да Нет Неизвестно

1. Были ли ранее достоверные сообщения об этой НИР? +1 0 0

2. НПР возникла после введения (приема) подозреваемого лекарства? +2 -1 0

3. Улучшилось ли состояние больного (проявления НИР) после прекращения приема препарата или после введения специфического антидота? +1 0 0

4. Возобновилась ли НИР после повторного введения препарата? +2 -1 0

5. Есть ли еще причины (кроме подозреваемого лекарства), которые могли вызвать НПР? -1 +2 0

6. Было ли лекарство обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические? +1 0 0

7. Была ли НИР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее уменьшения? +1 0 0

8. Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при прежних его приемах? +1 0 0

9. Была ли НИР подтверждена объективно? +1 0 0

10. Отмечалось ли повторение НИР после назначения плацебо? -1 +1 0

Категории степеней достоверности взаимосвязи "НПР-лекарство" по шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определяются как:

- определенная............9 и более баллов;

- вероятная..................5-8 баллов;

- возможная.................1-4 балла;

- сомнительная............0 и менее баллов

Таблица Б.2 - Классификация степеней достоверности причинно-следственной связи "лекарство-НПР"

Определенная Клинические проявления НИР, нарушения лабораторных показателей возникают в период приема препарата, не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов. Проявления НИР регрессируют после отмены лекарства и возникают вновь при повторном назначении препарата

Вероятная Клинические проявления НИР, нарушения лабораторных показателей связаны по времени с приемом лекарства, вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам, и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение препарата неизвестна.

Возможная Клинические проявления НИР, изменения лабораторных показателей связаны по времени с приемом препарата, но их можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и влиянием химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная.

Сомнител ьная Клинические проявления НИР, изменения лабораторных показателей возникают при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения.

Условная Клинические проявления НИР, нарушения лабораторных показателей, отнесенные к НИР, трудно оценивать. Необходимы дополнительные данные для оценки, или же эти данные в настоящее время анализируются.

Неклассифицируемая Сообщения о подозреваемой НИР нельзя оценить, так как нет достаточной информации, или же она противоречива.

Приложение В (справочное).

Индекс активности Европейской группы по изучению системной склеродермии (2001)

Таблица В.1 - Индекс активности Европейской группы по изучению системной склеродермии (2001)

Параметр Балл Характеристика

Используется модифицированный кожный счет (по Яоёпап), оце-

Кожный счет>14 1 ниваемый в баллах от 0 до 3 в каждой из 17 областей тела. Максимальная сумма баллов - 51

Склередема 0,5 Утолщение мягких тканей на пальцах за счет индурации и/или плотного отека

Дельта кожи 2 Если пациент отмечает ухудшение кожных проявлений за последний месяц

Дигитальные некрозы 0,5 Активные дигитальные язвы или некрозы

Дельта сосуды 0,5 Если пациент отмечает ухудшение сосудистых проявлений за последний месяц

Артриты 0,5 Болезненная припухлость суставов

Снижение ДСЛ 0,5 ДСЛ <80% от должной величины

Дельта сердца / легкие 2 Если пациент отмечает ухудшение сердечно-легочных проявлений за последний месяц

СОЭ>30 мм/ч 1,5 Ио Вестергрену

Гипокомплементемия 1 Снижение С3-и/или С4-компонента комплимента

Примечание - Индекс активности включает 10 признаков с весом каждого от 0,5 до 2 баллов. Ири определении общей активности баллы суммируются, максимально возможный балл - 10. Ири показателе активности более 3 баллов заболевание расценивают как активное

173

Приложение Г (справочное).

Анкета оценка здоровья (НЛО). Функциональный индекс (РБ1)

Анкета оценки здоровья (НЛО) • Функциональный индекс ( ЕБ1)

В этом разделе мы стремимся узнать как заболевание влияет на Ваши функциональные возможности в повседневной жизни. Вы можете расширить ответы дополнительными комментариями на дополнительных листах.

Пожалуйста, отметьте только один вариант ответа, который наиболее точно описывает Вашу обычную способность к самообслуживанию и выполнению других функций ЗА ПЕРИОД ПРОШЕДШЕЙ НЕДЕЛИ.

Можете ли Вы ? Без затруднен ий (0) С некоторым и трудностям и (1) С большим и трудност ями (2) Не могу выполнить (3)

1. Одевание и уход за собой

1. Самостоятельно одеться , включая завязывание шнурков на обуви и застегивание пуговиц?

2. Вымыть голову?

II. Вставание

3. Встать с обычного стула без подлокотников?

4. Лечь и подняться с кровати?

III. Прием пищи

5. Разрезать кусок мяса?

6. Иоднести ко рту наполненный стакан или чашку?

7. Открыть новый пакет молока?

IV. Прогулки

8. Гулять по улице по ровной поверхности?

9. Иодняться вверх на 5 ступенек?

Пожалуйста, отметьте КАКИМИ ПРИСПОСОБЛЕНИЯМИ Вы обычно пользуетесь для выполнения перечисленных выше действий:

_Трость (палка) _Специальные приспособления:

_Волкер* ( крючки для застегивания пуговиц, для

_Костыли застежки- "молния" , удлиненный рожок

_Инвалидная коляска для обуви и т.п)

_Специальная или с утолщенными ручками приспособления

_Специальные или с возвышенным сиденьем стулья

_Другие, укажите:__

*- специальная опорная рама, обычно с четырьмя точками опоры на землю, дающая опору для Ваших рук, с помощью которой облегчается пребывание в горизонтальном положении, а также Ваше передвижение. Пожалуйста, отметьте в какой области деятельности Вы обычно НУЖДАЕТЕСЬ В ПОСТОРОННЕЙ ПОМОЩИ:

_Одевание и уход за собой _ Ирием пищи

_Вставание _ Ирогулки

Пожалуйста отметьте только один вариант ответа, который наиболее точно описывает Вашу обычную способность к самообслуживанию и выполнению других функций ЗА ПЕРИОД

ПРОШЕДШЕЙ НЕДЕЛИ.

Можете ли Вы ? Без затруднен ий (0) С некоторым и трудностям и (1) С большим и трудност ями (2) Не могу выполнить (3)

V. Гигиена

10. Иолностью вымыться и вытереться?

11. Иринять ванну?

12.Сесть и встать с унитаза?

VI. Достижимый радиус действия

13. Достать и опустить вниз предмет весом около 2 кг (например, пакет муки), находящийся выше уровня Вашей головы?

14. Нагнуться, чтобы поднять с пола упавшую одежду?

VII. Сила кистей

15. Открыть дверь автомобиля?

16. Открыть банку с навинчивающейся крышкой, если она предварительно уже была распечатана?

17. Открывать и закрывать водопроводный кран?

VIII. Прочие виды деятельности

18.Ходить по магазинам, выполнять другие поручения?

19. Садиться и выходить из машины?

20. Выполнять работу по дому, например, пылесосить; или в саду, во дворе?

Пожалуйста, отметьте КАКИМИ ПРИСПОСОБЛЕНИЯМИ Вы обычно пользуетесь для выполнения перечисленных выше действий:

_Ириподнятое сиденье для унитаза_Иоручни для облегчения залезания/

_Сиденье для принятия ванны /вылезания из ванны

_Захват для снятия крышек _ Удлиняющие захваты для предметов

ранее распечатанных банок _Удлиняющие приспособления в ванной

комнате

Другие: (укажите:_)

Пожалуйста, отметьте в какой области деятельности Вы обычно НУЖДАЕТЕСЬ В ПОСТОРОННЕЙ ПОМОЩИ:

_Гигиена _Сила костей и открывание предметов

_Достижимый радиус действий._Ирочие виды деятельности вне и по

Дому