Влияние длительности, компенсации и поздних осложнений сахарного диабета на риск развития переломов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Гусова, Анна Аузбиевна

• Гусова, Анна Аузбиевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гусова, Анна Аузбиевна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА I. Изменения костной системы при сахарном диабете (обзор литературы).

1. Изменения минеральной плотности кости при сахарном диабете.

2. Предполагаемые механизмы развития остеопороза при сахарном диабете.

3. Риск переломов у пациентов с сахарным диабетом.

ГЛАВА II. Материалы и методы.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистический анализ.

ГЛАВА III. Частота развития переломов у пациентов с сахарным диабетом в популяции.

3.1. Структура локализации переломов у пациентов с СД по сравнению с генеральной совокупностью.

3.2. Клинико-эпидемиологическая характеристика и оценка влияния факторов образа жизни и особенностей течения сахарного диабета на риск развития переломов.

3.3 Обсуждение результатов эпидемиологического исследования.

ГЛАВА IV. Особенности костного обмена у женщин после менопаузы с сахарным диабетом 2 типа и переломом.

4.1. Клинико-анамнестические особенности и образ жизни женщин с сахарным диабетом 2 типа и переломами.

4.2. Изменение показателей фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма у женщин в постменопаузе с сахарным диабетом 2 типа и переломами.

4.3. Инсулиноподобный фактор роста-1 у женщин после менопаузы с сахарным диабетом 2 типа и переломами.

4.4. Состояние костной ткани при сахарном диабете по данным двухэнергетической абсорбциометрии (рентеностеоденситометрии).

4.5. Психоэмоциональный статус пациентов с сахарным и диабетом и переломами.

4.6. Оценка исходов и прогностических факторов переломов у женщин с сахарным диабетом.

4.7. Обсуждение результатов когортного исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние длительности, компенсации и поздних осложнений сахарного диабета на риск развития переломов»

Актуальность работы. Распространенность сахарного диабета (СД) во всем мире достаточно высока и продолжает увеличиваться. По официальным данным в Российской Федерации зарегистрировано более 2,8 млн. пациентов с СД (из них 10% с СД 1 типа и 90% (более 2,5 млн.) - с СД 2 типа) [175]. В г.Москве, по данным Государственного регистра больных сахарным диабета, к 2009 году было зарегистрировано более 192 тысяч больных СД обоих типов. При этом, по данным контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных коллективом Эндокринологического научного центра в различных регионах России, истинная численность больных диабетом в 3-4 раза превышает официально зарегистрированную, и составляет около 8 млн. человек (5,5% от всего населения).

Развитие поздних осложнений СД зачастую приводит к инвалидизации пациентов, что определяет высокую социальную значимость,данного заболевания. Патологические изменения при СД затрагивают все системы, включая-опорно-двигательный аппарат и костную ткань. Впервые поражение опорно-двигательного аппарата у детей с большой продолжительностью СД в виде отставания костного возраста и «атрофии костей» описано более 70 лет назад [38Д48]. По мере развития радиологических методов исследования костной системы появляются новые данные о влиянии СД на кость. Сведения довольно противоречивы, что связано с неоднородностью клинического материала и применением разных методов исследования [31].

Согласно результатам большинства исследований при СД 1 типа, наряду с развитием сосудистых и неврологических поздних осложнений, отмечается возникновение остеопенического синдрома. По данным разных авторов снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при СД1 выявляется с частотой 19-89% [1,7,149]. В классификации, принятой на заседании Президиума Российской ассоциации по остеопорозу (1997г.), к группе вторичных относится и остеопороз при СД1 [25]. Сам по себе остеопороз также является важнейшей проблемой общественного здоровья, распространенность которого в мире в течение ближайших 20 лет может увеличиться в 4 раза [14]. При СД 2 типа большинство зарубежных исследователей [69,71,87,162] наблюдали повышение МПКТ (хотя по данным отечественных авторов [13,19] может отмечаться ее снижение).

В любом случае, при СД,обычно отмечается повышение риска переломов, развитие которых является наиболее важным клиническим и социально-экономическим последствием8 поражения костной ткани. При этом> смертность в течение первого года после перелома шейки бедра составляет около 36% у мужчин и около>21% у женщин:

В течение последних 15' лет начали появляться сообщения о частоте развития переломов у населения Российской Федерации,, однако внутри, выборки пациентов с СД эти; показатели; не изучались. Соответственно,, нет данных о риске переломов при.СДи.о влиянии на этот риск характеристик и. особенностей течения? заболевания (тип СД; длительность, степень компенсации; наличие поздних осложнений, сахароснижающая* терапия); а также о модификации на фоне СД, общих факторов риска, остеопороза и; переломов (пол, возраст, длительность постменопаузы и т.п.). Причинами повышения-риска переломов при СД, по-видимому, является ухудшение качества кости и увеличение частоты падений, однако однозначного мнения по этому вопросу в настоящее время нет.

Рядом исследователей сообщается'об увеличении времени консолидации переломов при СД [46,62,122], однако причины этого также мало изучены. Понимание процессов, происходящих во время репарационного остеоге-неза, а также клеточных и молекулярных регуляторных механизмов, лежащих в основе влияния СД на костную ткань,, может помочь в выработке рекомендаций по профилактике и лечению переломов.

Недостаточно изучена в отечественной литературе связь сахарного диабета и поражений костной системы с изменениями психоэмоционального статуса. При развитии перелома возможно ухудшение как компенсации углеводного обмена, так и психоэмоционального статуса больного [28], что может существенно снижать эффективность лечения. Более того, по данным зарубежных авторов;, существует прямая зависимость риска переломов с наличием депрессии [73,139,150^195]. Благоприятный прогноз жизни и трудоспособности при СД возможен только при активном участии больного в терапии заболевания, что определяет необходимость оценки и коррекции его психоэмоционального со стояния.

Всё вышесказанное привело нас; к формированию- целей и задач на-стоящегоеисследования'.

Цель исследования: оценить частоту развития переломов и влияние компенсации; длительности;заболевания; и наличия поздних осложнений! на риск развития переломов у пациентов с сахарным диабетом.

В? соответствии« с поставленной целью; бьши сформулированы! задачи исследования::

1. Оценить частоту и риск развития переломов различных локализаций у больных СДШ и^типов

2. Изучить влияние типа СД; варианта сахароснижающей терапии, длительности; заболевания; степени компенсации;, наличияшоздних осложнений;. а также факторов образа жизни на риск развития переломов у лиц с.СД.

31 Сравнить характеристики переломов у больных СД и лиц без СД.

4. Оценить сроки госпитализации и частоту осложнений (в течение I месяца) у женщин с СД 2 типа в зависимости'от тактики лечения перелома:

5. Определить минеральную плотность кости, биохимические показатели костного обмена и гуморальные факторы, влияющие на ремоделирова-ние у женщин с СД 2 типа после менопаузы, в том числе на фоне перелома.

6. Определить лабораторные и рентгенологические факторы риска переломов у женщин с СД 2 типа после менопаузы.

7. Выявить измененияшеихоэмоциональнош статуса пациенток с.С Д.и переломами.

Объекты и методы исследования: В первой части работы - эпидемиологическом исследовании частоты и риска развития переломов при СД — были проанализированы архивные данные травматологического пункта городской поликлиники №56 района Хамовники ЦАО г.Москвы за 2005 и 2006гг. (2281 человек) и данные Государственного регистра больных сахарным диабетом (ГРСД) района Хамовники (2128 человек). Проведен телефонный опрос пациентов ГРСД (155 человек).

Во второй части работы, в рамках когортного исследования костного обмена у больных СД с переломами было обследовано 179 человек, из которых отобрано 118 женщин, разделенные на 4 однородные группы в зависимости от наличия/отсутствия СД2 и перелома. Обследование включало: опрос и клинический, осмотр; анкетирование для определения - психоэмоционального статуса и качества жизни (опросники депрессии Бека, Цунга, CES-D, индекс общего самочувствия ВОЗ); исследование гликемии, уровня глико-зилированного гемоглобина (при СД), ионизированного и общего* кальция,-фосфора неорганического, креатинина (с расчетом <СКФ), щелочной фосфата-зы, остеокальцина, С-концевого телопептида коллагена 1 типа, паратиреоид-ного гормона, 25-гидроксихолекальциферола, инсулиноподобного фактора роста-1, экскреции кальция и фосфатов с мочой за сутки, двухэнергетическая, рентгеновская абсорбциометрия. При СД проводилась диагностика поздних осложнений- (суточная протеинурия и микроальбуминурия, периферическая чувствительность рутинными методами, прямая офтальмоскопия), пациентам с переломами — рентгенография области перелома.

Научная^ новизна. В' настоящей работе впервые получены» данные о частоте переломов среди пациентов; с СД в г. Москве. Изучены особенности течения СД, факторы образа, жизни и клинико-анамнестические показатели пациентов; имеющих в анамнезе переломы костей. Впервые оценено влияние особенностей течения СД и факторов образа жизни на риск переломов в российской выборке больных СД.

Впервые выделены специфические факторы риска развития переломов в российской популяции женщин с СД 2 типа после менопаузы.

Впервые в России исследовано состояние костной ткани у женщин в постменопаузе с СД 2 типа и переломами, изучена взаимосвязь особенностей течения сахарного диабета 2 типа, костного обмена, а также минеральной плотности кости.

Новыми являются данные об уровне ИФР-1 у пациенток с СД2, а также о его взаимосвязи с состоянием костной ткани.

Обоснована эффективность предложенной системы контроля и коррекции гликемии, впервые проведена сравнительная оценка частоты осложнений в течение 1 месяца после перелома, а также сроков госпитализации при различных методах ведения* перелома у женщин с СД2 старшей возрастной группы.

Основные положения, выдвигаемые на защиту:

1. Наблюдаемая нами частота переломов ^ в старшей возрастной группе у лиц с СД 1 и 2 типов совпадает с зарубежными данными, и ниже общей частоты переломов в выборке без СД, однако-риск множественных и повторных переломов-при-СД достоверно выше. Это свидетельствует о наличии универсальных механизмов повышения хрупкости кости, связанных с сопутствующими диабету изменениями костного обмена и повышением риска падений. Среди российских женщин без СД, особенности генетических, пищевых и поведенческих факторов приводят к повышенной (по сравнению с зарубежными данными) распространенности остеопороза и переломов.

2. Наличие микро- и макрососудистых осложнений является г основным фактором, повышающим риск переломов у пациентов с СД2 вне зависимости' от половозрастной принадлежности. Профилактические мероприятия по снижению риска переломов должны быть направлены на уменьшение модифицируемых факторов риска (предотвращение развития осложнений, отказ от курения, сокращение потребления кофе).

3. У женщин с СД 2 типа после менопаузы наблюдается относительное повышение МПКТ на фоне замедления костного ремоделирования. Данные изменения происходят одновременно с поражением органов-мишеней СД что позволяет отнести формирование «ленивой» кости к поздним осложнениям СД. Основными предикторами развития перелома при СД являются признаки замедления костеоб-разования при отсутствии характерных для СД изменений фосфорно-кальциевого обмена и МПКТ.

4. Использование системы контроля и коррекции гликемии при СД позволяет добиться результатов лечения переломов, сопоставимых с результатами лечения больных без СД. , - '

Снижению риска неблагоприятных исходов и осложнений! переломов способствует использование функциональных методов, и малоинвазивных хирургических технологий, позволяющих минимизировать операционную травму, отказаться от внешней иммобилизации и активизировать больных в ранние сроки.

Практическая значимость. Предложен алгоритм оптимальных диагностических мероприятий для выявления«пациентов с СД 2 типа, относящихся к группе высокого риска развития перелома.

Определена необходимость особого подхода к изучению состояния костной ткани и показателей костного обмена у женщин в постменопаузе с СД 2 типа.

Предложена система контроля- и коррекции гликемии при- различной тактике лечения переломов и обосновано использование оперативного лечения у пациентов с СД2 типа с учетом общих показаний и противопоказаний.

Предложены рекомендации по профилактике переломов у женщин с СД 2 типа старшей возрастной группы, в том числе на фоне перелома, с учетом выявленных изменений костного обмена.

Апробация работы проведена на заседании кафедры эндокринологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ.

Представленные в работе результаты доложены на Всероссийском конгрессе эндокринологов в 2006г, на Всероссийском диабетологическом конгрессе в 2008 и 2010гг., на ЕХ Европейском Конгрессе по Эндокринологии

Будапешт, Венгрия 2007г.), на 13-м Европейском Конгрессе по Эндокринологии (Роттердам, Голландия, 2011), на 21-м Всемирном Диабетологическом Конгрессе (Дубай, ОАЭ, 2011).

Публикации.

Материалы диссертации опубликованы в виде 13 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов, собственных результатов, их обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 33 отечественных и 166 зарубежных источников, дополнена 46 приложениями. Работа иллюстрирована 22 рисунками и 26 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Гусова, Анна Аузбиевна

выводы

1. Частота переломов всех локализаций у больных СД 1 и 2 типов в возрасте 50 лет и старше в районе Хамовники ЦАО г. Москвы составила 1,2% (в том числе переломов бедра 0,15%). В популяции >50 лет без СД распространенность всех переломов равнялась 2,2% (переломов бедра — 0,21%). Общий риск развития перелома у мужчин с СД сопоставим с общим риском в популяции, в то время как у женщин с СД РП достоверно снижен.

2. Риск развития перелома достоверно выше у больных СДГ (по сравнению с СД2), а также у больных СД2 с поздними сосудистыми осложнениями (ретинопатия, нефропатия, макроангиопатия), курящих и употребляющих более 1 чашки кофе в день. При СД2 выявлена тенденция к повышению РП у больных с выраженной декомпенсацией (НвА1с >8%, 1 ПН >8 ммоль/л) и нормальным весом, получающих ИТ; и к снижению РП при приеме ПСМ и бигуа-нидов.

3. При СД2 достоверно повышен риск множественных переломов (переломов одной или нескольких локализаций, развившихся у одного и того же пациента за период наблюдения):

4. Частота послеоперационных осложнений и осложнений иммоби-лизационного лечения при использовании системы контроля и коррекции гликемии не зависела от наличия/отсутствия ЧСД. Отмечается увеличение сроков госпитализации при консервативном ведении* переломов у женщин с СД2, по сравнению с пациентками без нарушений углеводного обмена.

5. У женщин в постменопаузе с СД2 наблюдается относительное повышение МПКТ позвоночника и бедра и снижение частоты остеопороза и остеопении по сравнению с женщинами без СД. При этом у женщин без ги-перпаратиреоза с СД2 на фоне относительного повышения СаобЩ и Са2+ в крови наблюдается снижение уровня ПТГ, вит.Д, и всех маркеров ремоделирования (ЩФ, СТХ, ОК), что свидетельствует о формировании «ленивой» кости. Данные изменения развиваются параллельно с поздними осложнениями СД. У женщин с СД2 и переломом наблюдается относительное снижение

МПКТ при отрицательном балансе ремоделирования (выраженное замедления костеобразования, уменьшение концентрации ПТГ, вит.Д и кальция сыворотки, при уровне маркеров резорбции, сопоставимым с женщинами с СД2 без переломов).

6. Предикторами развития переломов у женщин с СД2 в постменопаузе (при отсутствии гиперпаратиреоза) являются: сниженные или низконормальные значения ионизированного кальция, щелочной фосфатазы, витамина Д, остеокальцина и экскреции фосфора с мочой, а также МПКТ по Т-критерию в области Ь1-Ь4 и бедра (сумм.).

7. У женщин с СД2 в постменопаузе чаще выявляются депрессивные состояния, чем у пациенток без СД. Наличие перелома не усугубляет психоэмоциональное состояние.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно включение в программу обучения больных СД раздела, посвященного профилактике падений и снижению риска переломов.

2. При наличии у женщины с СД2 после менопаузы любых отрицательных значений Т-критерия МПКТ бедра, или снижения МПКТ позвоночника до уровня остеопении, показано проведение обследования для выявления нарушений- в системе, регулирующей ремоделирование (фосфорно-кальциевый обмен, маркеры ремоделирования, ПТГ, витамин Д).

3. В группу повышенного риска переломов входят те женщины без гиперпаратиреоза с СД2, у которых, на фоне развития поздних осложнений, выявляется снижение 25-гидроксихолекальциферола, низконормальный: или сниженный уровень кальция крови и высоконормальный или г повышенный уровень СТХ. 4. При невозможности использования' функциональных методов лечения переломов, в отсутствии других противопоказаний, у лиц с СД2 предпочтение следует отдавать применению малоинвазивных хирургических технологий.

5. Женщинам с СД2 в постменопаузе следует восполнять дефицит витамина Д. Учитывая специфические изменения ремоделирования- кости, данная категория больных может получить преимущество от терапии, стимулирующей костеобразование.

6. Необходимо обследование всех женщин старшей возрастной группы с СД2, направленное на выявление депрессии с последующим назначением лечения. При развитии перелома дополнительной коррекции тимо-лептической терапии не требуется.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гусова, Анна Аузбиевна, 2012 год

1. Аметов A.C., Вартанян К.Ф., Иванова Л.П. Состояние костной ткани у больных сахарным диабетом различных возрастных групп// Тезисы' докладов третьего Российского симпозиума по остеопорозу. СПб.: Бостон-Спектр, 2000.-с. 103

2. Амманн П.1 Эффективность профилактики переломов и качество костной ткани: мечта или реальность?// Медикография, 2004; вып.80 (т. 26), №3: с. 11-17.

3. Аникин С.Г., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости среди жителей г.Электросталь (ретроспективное эпидемиологическое исследование). Остеопороз и. остеопатии. 1999;2:5-7.

4. Белых O.A. Функционально-метаболическая оценка состояния,костной ткани у больных сахарным диабетом. Дис. . канд. мед. наук. Владивосток, 2000.-119 с.

5. Беневоленская Л. И. Остеопороз — актуальная проблема медицины.// Остеопороз и остеопатии. 1998;1:4-7.

6. Беневоленская Л.И., Баркова Т.В. Эпидемиологическая характеристика переломов конечностей в популяционной выборке лиц 50 лет и старше.// Остеопороз и остеопатии. 1998;2:2-6.

7. Вартанян К.Ф. Оптимизация диагностики и терапии диабетической остеопатии. Дис. . докт.мед.наук. Москва, 2004. -285с.

8. Вартанян К.Ф. Состояние костной ткани при сахарном диабете. Авто-реф. дис. канд. мед. наук. Москва,ь 1998. 27с.

9. Канис Дж.А. Постменопаузальный остеопороз: кого лечить?// Ме-дикография, 2004; вып:80 (т.26), №3:4-10;

10. Кистаури А.Г. Патогенез и комплексная терапия нарушений гомео-стаза кальция у больных сахарным диабетом. Дис. . докт .мед .наук. Тбилиси, 1991г. 179с.

11. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л:И:, Баркова Т.В! Эпидемиологическая'характеристика, переломов, костей: конечностей в понуляционной выборке лиц 50 лет и старше. // Остеопороз и/остеопатии; Л998;2:2:6;

12. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И:, Ершова О.Б., Бобылева ВШ1 Эпидемиология переломов бедра в возрастных, группах повышенного риска по остеопорозу. // Терапевтичнский архив; 1995;67(10):39-42.

13. Мкртухмян А.М. Особенности минерального обмена и костной системы. при- некоторых эндокринных заболеваниях.- Дис: . докт. мед. наук. Москва, 2000. 290 с.

14. Мкртумян А.М. Оценка состояния костной ткани у больных сахарным диабетом. // Остеопороз и остеопатии. 2000;1:27-30;

15. Мкртумян A.M., Хасанова Э.Р., Балаболкин М.И. Патогенез диабетической остеоартропатии. // Актуальные проблемы эндокринологии. Тезисы докладов III Всероссийского съезда эндокринологов 4-7 июня 1996г. -Москва, 1996. с.76.

16. Насонов Е. JL, Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остео-пороза в ревматологии. Стин-Москва, 1997. — 429 с.

17. Ремизов О.В., Мач Э.С., Пушкова О.В., Петеркова В.А., Широкова* И.В., Кураева T.JI. Состояние костно-суставной системы при сахарном ■диабете у детей. // Остеопороз и остеопатии. 1999;3:18-22.

18. Родионова С.С., Рожинская Л.Я. Остеопороз. Патогенез, диагностика и лечение. Практическое пособие для врачей. Москва, 1997 47с.

19. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз (патогенетические аспекты, диагностика и лечение)//Дис. . докт. мед. наук. Москва, 2001. -318стр.

20. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей. Москва, изд-во Мокеев, 2000. 195с.

21. Руководство по остеопорозу. Под ред. Беневоленской Л.И. Москва, БИНОМ, 2003г. 523с.

22. Спиртус Т.В., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника и шейки бедра у пациентов из эпидемиологической выборки г.Москвы. // Клиническая ревматология. 1997;3:31-36.

23. Старостина Е.Г. Биомедицинские и психосоциальные аспекты сахарного диабета и ожирения: взаимодействие врача и пациента и пути его оптимизации. Автореф. дис. докт. мед. наук. Москва, 2003 — 40стр.

24. Тыцкая Я.А. Метаболизм костной ткани при сахарном диабете у детей. Дис. . канд. мед. наук. Ижевск, 2003. 136с.

25. Ульянова И.Н., Токмакова А.Ю., Чернова Т.О., Анциферов М.Б. Минеральная плотность костной ткани у больных с диабетической остео-артропатией. // Остеопороз и остеопатии. 2002;2:13-18.

26. Чечурин Р.Е. Метаболические нарушения костной ткани у больных сахарным диабетом I типа. Дис. канд. мед. наук. Москва, 2000г 137с.

27. Шалина М. А. Состояние костной ткани у женщин с сахарным диабетом 1 типа. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2007. — 23с.

28. Шварц Г.Я. Витамин D, D-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия// Остеопороз и остеопатии. 1998;3:2-6.

29. Aaron JE, Shore PA, Shore RC, Beneton M, Kanis JA. Trabecular architecture in women and men of similar bone mass with and without vertebral fracture: П. Three-dimensional histology. // Bone. 2000;27:277-282.

30. Aarts A, van den Akker M, van Boxtel MP J et al. Diabetes mellitus type II as a risk factor for depression: a lower than expected risk in a general practice setting. // Eur J Epidemiol. 2009;24(10):641-648.

31. Achemlal L, Tellal S, Rkiouak F, Bezza A, et al. Bone metabolism in male patients with type 2 diabetes. // Clin Rheumatol. 2005;24:493-496.

32. Ahmed LA, Joakimsen RM, Berntsen GK, et al. Diabetes mellitus and the risk of non-vertebral fractures: The Troms0 Study. // Osteoporosis Int. 2006;17:495-500.

33. Albright F, Reifenstein EC. The parathyroid glands and metabolic bone disease: selected studies. // Williams&Wilkins, Baltimore. 1948:p.41-48.

34. Alexopoulou O, Jamart J, Devogelaer JP, et al. Bone density and markers of bone remodeling in type 1 male diabetic patients. // Diabetes Metab. 2006;32:453-458.

35. Alikhani M, Alikhani Z, Boyd С et al. Advanced glycation end products stimulate osteoblast apoptosis via the MAP kinase and cytosolic apoptotic pathways. //Bone. 2007;40:345.

36. Auwerx J, Dequeker J, Bouillon R, Geusens P, Nijs J. Mineral metabolism and bone mass at peripheral and axis skeleton in diabetes mellitus// Diabetes, 1988;37:8-12.

37. Baynes KC, Boucher BJ, Feskens EJ, Kromhout D. Vitamin D glucose tolerance and insulinaemia in elderly men. // Diabetologia. 1997;40:344-347.

38. Bedi A, Fox AJ, Harris PE, Deng XH, et al. Diabetes mellitus impairs tendon-bone healing after rotator cuff repair. // J , Shoulder Elbow Surg. 2010;19(7):978-88.

39. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, et al. The effect of a single dose of osteoprotegerin in, postmenopausal women. // J Bone Miner Res. 2001;16(2):348-60.

40. Berlie HD; Garwood CL. Diabetes medications related to an increased risk of falls and fall-related morbidity in the elderly. // Ann Pharmacother. 2010;44(4):712-7.

41. Boddenberg U. Healing time of foot and ankle fractures in patients with diabetes mellitus: literature review and report on own cases. // Zentralbl Chir. 2004;129(6):453-9.

42. Bollag RJ, Zhong Q, Ding KH, Phillips P, et al. Glucosedependent insu-linotropic peptide is an integrative hormone with osteotropic effects. // Mol Cell Endocrinol. 2001;177:35-41.

43. Bonds DE, Larson JC, Schwartz AV, Strotmeyer ES, et al. Risk of fracture in women with type 2 diabetes: the Women's Health Initiative Observational Study. // J Clin Endocr Metabol. 2006;91(9):3404-3410.

44. Borssen B, Bergenheim T, Lithner F. The epidemiology of foot lesion in diabetic patients aged 15-50 years. // Diabetic Med. 1990;7:438-444.

45. Bouillon R. Diabetic bone disese. Low turnover osteoporosis related to decreased IGF-I production. // Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. 1992;54(4):365-391.

46. Bridges MJ; Moochhala SH, Barbour J, Kelly GA. Influence of diabetes on peripheral bone mineral density in men: a controlled study. // Acta Diabetol. 2005;42:82-86:

47. Campos- Pastor/ MMf.Bopez-IbamuPJj. Escobar--Jimenez- F;.efc ah Inten' sive insulin;therapy and bone mineral density in type; l-i diabetes mellitus: A prospective study. // Osteoporos Int 2000; 11:455^*59.

48. Clowes JA, Robinson RT, Heller SR, et al. Acutc changes of bone turnover and PTH induced by insulin and glucose: euglycemic and hypoglycemic hyperinsulinemic clamp• studies. // J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3324-3329:

49. Gollin P, Kaukinen K, Valimaki M, Salmi J. Endocrinological disorders and celiac disease. // Endocr Rev. 2002;23:464-483.

50. Cozen L. Does diabetes delay fracture healing? // Clin Orthop Relat Res. 1972;82:134-40.

51. Cundy TF, Edmonds ME, Watkins PJ. Osteopenia and metatarsal fractures in diabetic neuropathy. // Diabet Med. 2:461-464. 1985

52. D'Erasmo E, Pisani D, Ragno A, et al. Calcium homeostasis during oral glucose load in healthy women. // Horm Metab Res. 1999;31:271-273.

53. Dacquin R, Davey RA, Laplace C, et al. Amylin inhibits bone resorption while the calcitonin receptor controls bone formation in vivo. // J Cell Biol 2004; 164:509-514.

54. Dagdelen S, Sener D, Bayraktar M. Influence of type 2 diabetes mellitus on bone mineral density response to bisphosphonates in late postmenopausal osteoporosis. // Adv Ther. 2007;24(6):1314-20.

55. Dalen N, Hellstrom LG, Jacobson B. Bone mineral content and mechanical strength of the femoral neck. //Acta Orthop Scand. 1976;47:503-508.

56. De Schepper J, Smitz J; Rosseneu S, Bollen P, and Louis O. Lumbar spine bone mineral density in diabetic children with recent onset. // Horm Res. 1998;50:193-196.

57. Disgby S. Depression and hip fracture. // Public health. 2006:121(l):4-5.145

58. Dobnig H, Piswanger-Solkner JC, Roth M, et al. Type 2 diabetes melli-tus in nursing home patients: effects on bone turnover, bone mass, and fracture risk. // J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3355-63.

59. Dormuth CR, Carney G, Carleton B, Bassett K, Wright JM. Thiazolidi-nediones and fractures in men and women. // Arch Intern Med: 2009;169(15): 1395-402.

60. Folk JW, Starr AJ, and!Early JS. Early wound complications of operative treatment of calcaneus fractures: analysis of 190 fractures. // J Orthop Trauma. 1999;13:369-372.

61. Forst T, Pfutzner A, Kann P, Schiller B. et al. Peripheral osteopenia in adult- patients with insulindependent diabetes mellitus. // Diabet Med. 1995;12(10):874-879.

62. Fowlkes JL, Bunn RC, Liu L, Wahl EC, et al. Runt-related transcription factor 2 (RUNX2) and RUNX2-related osteogenic genes are down-regulated throughout! osteogenesis in type 1 diabetes mellitus. // Endocrinology. 2008;149(4): 1697-704.

63. Fukunaga Y, Minamikawa J, Inoue D, and Koshiyama H. Does insulin use increase bone mineral density in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus? // Arch Intern Med. 1997; 157: 2668-2669.

64. Funk JR, Hale JR, Carmines D: et al. Biomechanical evaluation of early fracture healing in normal,and diabetic rats. // J Orthop Res. 2000;18: 126-132.

65. Gallacher SJ, Fenner JA, Fisher BM et al. An evaluation of bone density and turnover in premenopausal women with type 1 diabetes mellitus. // Diabet. Med. 1993;10(2):129-133.

66. Garnero P, Sornay-Rendu E, Glaustrat B, Delmas PD.* Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in, postmenopausal women. The Ofely study. // J Bone Miner Res. 2000;15:1526-36.

67. Gerdhem P, Isaksson A, Akesson K, Obrant KJ. Increased bone density and decreased bone turnover, but no evident alteration of fracture susceptibility in? elderly women with diabetes mellitus. // Osteoporosis Int: 2005;16(12):1506-12.

68. Habib ZA, Havstad SL, Wells K. et al. Thiazolidinediones use and the longitudinal risk of fractures in patients with type 2 diabetes mellitus. // Jt Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):592-600.

69. Hallström H, Wölk A, Glynn A, Michaelsson K. Coffee, tea and caffeine consumption in relation to osteoporotic fracture risk in a cohort of Swedish women. // Osteoporosis Int. 2006; 17(7): 1055-64.

70. Hampson G, Evans C, Petitt RJ, Evans WD, Woodhead SJ, Peters JR, Ralston SH. Bone mineral density, collagen type 1 a 1 genotypes and bone turnover in premenopausal women with diabetes mellitus. // Diabetologia. 1998;41:1314-1320.

71. Heap J, Murray MA, Miller SC et al. Alterations in bone characteristics associated with glycemic control in adolescents with type 1 diabetes mellitus. // J Pediatr. 2004;144:56-62.

72. Hein G, Weiss C, Lehmann G. et al. Advanced glycation end product modification of bone proteins and bone remodelling: hypothesis and preliminary immunohistochemical findings. //AnnRheumDis. 2006;65(1):101-104.

73. Herskind AM, Christensen K, Norgäard-Andersen K, Andersen JF. Diabetes mellitus and healing of closed fractures. // Diabet Metab. 1992;18(l):63-4.

74. Hofbauer LC, Brueck CC, Singh SK & Dobnig H. Osteoporosis in patients with diabetes mellitus. Review. // J Bone Miner Res. 2007;22(9):1317-28.

75. Holmberg AH, Johnell O, Nilsson PM et al. Risk factors for fragility fracture in middle age. A prospective population-based study of 33,000 men and women. // Osteoporosis Int. 2006;17:1065-77.

76. Holbrook TL, Barrett-Connor E. The association of lifetime weight and weight control pattern with bone mineral density in an adult community. // Bone Miner. 1993;20(2):141-149.

77. Horcajada-Molteni MN, Chanteranne B, Lebecque P, et al. Amylin andbone metabolism in streptozotocin-induced diabetic rats. // J Bone Miner Res. 2001;16:958-965.

78. Hough S. Fast and slow bone losers. Relevance to the management of osteoporosis. // Drugs and Aging. 1998;12(S.l):l-7/

79. Huopio J, Kröger H, Honkanen R, Saarikoski S, Alhava E. Risk factors for perimenopausal fractures: a prospective study. Osteoporosis Int. 2000; 11:219227.

80. Ingberg CM, Palmer M, Aman J, et al. Body composition and bone mineral density in long-standing type 1 diabetes. // J Intern Med. 2004;255:392-398.

81. Isaia GC, Ardissone P, Di Stefano M, et al. Bone metabolism in type 2 diabetes mellitus. // Acta Diabetol. 1999;36:35-38.

82. Ivers RQ, Cumming RG, Mitchell P, Peduto AJ. Diabetes and risk of fracture. The Blue Mountains Eye Study//Diabetes Care. 2001;24:1198-1203.

83. Kagel EM, Einhorn TA. Alterations of fracture healing in the diabetic condition1. // The Iowa Orthopaedic Journal-. 1996;16:147-152.

84. Kanazawa I, Yamaguchi T, Yamamoto M, Sugimoto T. Relationship between treatments with insulin and oral hypoglycemic agents versus the presence of vertebral fractures in type 2 diabetes mellitus. // J Bone Miner Metab. 2010;28(5):554-60.

85. Kanis JA, Black D, Cooper G, et al. A new approach to the development of assessment guidelines for osteoporosis. // Osteoporosis Int. 2002;3:527-536:

86. Kanis JA, Johnell O, Oden A. et al. Ten year risk of osteoporotic fracture and the effect of risk factors on screening strategies. // Bone. 2001;30:251-8.

87. Kawaguchi H, Kurokawa T, Hanada K, et al. Stimulation of fracture repair by recombinant' human- basic fibroblast growth factor in normal and' strepto-zotocin-diabetic rats. //Endocrinology. 1994;135:774-781.

88. Kegan TH, Kelsey JL, Sidney S et al. Foot problems as risk factor of fractures. // Am J'Epidemiol. 2002;155:926-31.

89. Kemink SA, Hermus AR, Swinkels LM et al. Osteopenia in insulin-dependent diabetes mellitus: prevalence and aspects of pathophysiology. // J Endocrinol Invest. 2000;23:295-303.

90. Khazai NB; Beck GR Jr, Umpierrez GE. Diabetes and fractures: an overshadowed association. // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009;16(6):435-45.

91. Kiel DP, Felson DT, Hannan MT, Anderson JJ, Wilson PW. Caffeine and the risk of hip fracture: the Framingham Study. // Am J Epidemiol. 1990;132(4):675-84.

92. Krakauer JC, McKenna MJ, Buderer NF, et al. Bone loss and bone turnover in diabetes. // Diabetes. 1995;44(7):775-82.

93. Law MR, Hackshaw AK. A meta-analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect. // BMJ. 1997;315:841-846.

94. Lecka-Czernik B. Bone as a target of type 2 diabetes treatment. // Curr. Opin Investig Drugs. 2009;10(10): 1085-90:119.* Leidig-Bruckner G, Ziegler R. Diabetes mellitus a risk for osteoporosis? //Exp ClinEndocrinolDiabetes. 2001;109(S.2):S493-514.

95. Liu EY, Wactawski-Wende J^ Donahue RP; et al. Does'low bone mineral density start in post-teenage years in women with type 1 diabetes? // Diabetes Gare. 2003;26(8):2365-9.

96. Loder RT. The influence of diabetes mellitus on the healing of closed* fractures. // Clin Orthop 1988;232:210-216.

97. Marcovitz PA, Tran HH, Franklin B A, et al. Usefulness of bone mineral density to predict significant coronary artery disease. // Am J Cardiol. 2005;96(8): 1059-63.

98. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well-measures of bone mineral' density predict occurrence of osteoporotic fractures. // BMJ. 1996;312:1254-1259.

99. Mastrandrea LD, Wactawski-Wende J, Donahue RP, et al. Young women with type 1 diabetes have lower bone mineral density that persists over time. // Diabetes Care. 2008;31(9):1729-1735.

100. Mathiassen B, Nielsen S, Johanssen JS et al. Long-term bone loss in insulin-dependent'diabetes patients with microvascular complications. // J Diabetic Complications. 1990;4:145-149.

101. V. McCarthy AD, Etcheverry SB, .Cortizo AM. Effect of advanced' glyca-tion* endproducts on the secretion of insulin-like growth« factor-I and its binding proteins: role in osteoblast development. // Acta Diabetol. 2001;38(3):113-22.

102. McCarty MF. Anabolic effect of insulin on bone suggests a role for, chromium picolinate in preservation of bone density. // Med Hypotheses. 1995;45(3):241-246.

103. McNair P'Bone mineral metabolism in human.type I (insulin dépendent) diabetes mellitus. // Dan Med>Bulh 1988;35:109-121

104. McNair P, Madsbad S, Christensen MS, et al. Bone mineral loss in-insulin-treated diabetes mellitus studies on pathogenesis. // Acta Endocrinol. 1981;90:463-472.

105. Melchior TM, Sorensen H, Torp-Pedersen C. Hip and distal arm fracture rates in peri- and'postmenopausal insulin-treated diabetic females. // J Intern Med. 1994;236(2):203-208:

106. Melton TILL J and-Cooper C. Epidemiology of osteoporosis. In: Osteoporosis. Edited by JC Stevenson and R Lindsay. Chapman & Hall Medical, London, 1998, — p.65-84.

107. Melton LJ III, Therneau TM, Larson DR: Long term trends in hip fracture prevalence: the influence of hip fracture incidence and survival. (The National Hospital Discharge Survey). // Osteoporos Int. 1998;8:68-74.

108. Miao J, Brismar K, Nyren O, Ugarph-Morawski A, Ye W. Elevated hip fracture risk in type ! diabetic patients: a population-based cohort study in Sweden. // Diabetes, Gare.« 2005;28(12):2850-55.

109. Miazgowski.T, Pynka S, Noworyta-Zietara M. et al. Bone mineral density-and hip^ structural ¡analysis in type 1 diabetic men. // European J Endocrin. 2007; 156(1): 123-127.

110. Michaelsson K, Baron JA, Farahmand BY, Ljunghall S. Influence of parity and. lactations on hipfracture risk. // Am J Epidemiol. 2001;153(12):M66-1172'.

111. Mikhailov E, Benevolenskaya L. Incidence of new fractures of peripheral skeletal bones in» populational* selection of subjects aged 50 years and over (a prospective 10-year epidemiological study). // Gerontologija. 2001;2:139-145.

112. Miller DK, Lui LY, Perry HM, Kaiser FE, Morley JE. Reported* and measured physical functioning in older inner-city diabetic African Americans. // J' Gerontol Series-A, Biol Sci Med Sci. 1999;54:M230-M236.

113. Millward DJ, Fereday A, Gibson A, Pacy PJ. Aging, protein require-.ments, and protein turnover. // Am JGlin Nutr. 1997;66:774-786.

114. Miyata T., Kawai R., Taketomy S., Sprague S.M. Possible involvement of advanced glycation end-products in bone resorbtion. // Nephrol. Dial. Transplant. 1996;11:54-57.

115. Monami M, Cresci B, Colombini A, et al. Bone fractures and hypoglycemic treatment in type 2 diabetic patients. // Diabetes Care. 2008;31(2): 199-203.

116. Mussolino ME. Depression and hip fracture risk: the NHANES I epidemiologic follow-up study. // Public Health Reports. 2005;120(4):71-75.

117. Nagasawa T. Bone histomorphometric osteopenia induced by ovaryec-tomy or diabetes melltus in rat // Nipon Seikeigeka Gakkai Zasshi. 1995;69(9):699-707.

118. Nevitt MC, Gummings SR, Stone KL, et. al.- Risk factors for a first-incident radiographic vertebral fracture in women > or = 65 years of age: The study of osteoporotic fractures. // J Bone Miner Res. 2005;20:131-140.

119. Nicodemus KK, Folsom AR Type 1 and' Type 2 Diabetes and Incident Hip Fractures in Postmenopausal Women. // Diabetes Care. 2001;24:1192-1197.

120. Nyomba BL, Verhaeghe J, Thomasset M, Lissens W, Bouillon R. Bone mineral homeostasis in spontaneously diabetic BB rats. Abnormal vitamin D metabolism and impaired active intestinal calcium absorption: // Endocrinology. 1989;124:565-572.

121. Okazaki R, Totsuka Y, Hamano K, et al. Metabolic improvement of poorly controlled noninsulin-dependent diabetes mellitus decreases bone turnover. //JClin Endocrinol Metab. 1997;82(9):2915-2920.

122. Olmos JM, Perez-Castrillon JL, Garcia MT, et al. Bone densitometry and biochemical bone remodeling markers in type I diabetes mellitus. // Bone and Mineral. 1994;26:1-8.

123. Rix M, AndreasseniH; Eskildsen P, EangdahltBt Olgaard K! Bone: mineral-density and; biochemical markers of bone turnover in patients with predialysis chronic renal failure. // Kidney Int. 1999;56:1084-1093.

124. Santiago JV, McAlister WH, Ratzan SK et al; Decreased cortical thickness and osteopenia in;children with diabetes mellitus. // J Clin Endocrinol Metab, 1977;45:845-8.

125. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE, et al. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study. // J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:32-38.

126. Schwartz AV, Sellmeyer DE, Strotmeyer ES et al., Health ABC Study. Diabetes and bone loss at the hip in older black and white adults. // J Bone Miner Res. 2005;20(4):596-603.

127. Seeley DG, Kelsey J, Jergas M et al. Predictors of ankle and foot fractures in older women. The-Study of Osteoporotic Fractures Research Group. // J Bone Miner Res. 1996;11:1347-1355.

128. Segalman KA and Clark GL. Un-united fractures of the distal radius: a* report of-12 cases. // J Hand Surg Am. 1998;23: 914-919.

129. Shimomura Y, Shimizu H, Takahashi M, et al. Changes in ambulatory activity and?dopamine turnover in streptozotocin-induced diabetic rats. // Endocrinology. 1988;123:2621-2625.

130. Shinoda Y, Yamaguchi M, Ogata N. et al. Regulation of bone formation by adiponectin through autocrine/paracrine and endocrine pathways. // J Cell'Bio-chem 2006;99:196-208.

131. Siqueira JT, Cavalher-Machado SC, Arana-Chavez VE, and Sannomiya P. Bone formation around' titaniunrimplants in the rat tibia: role of insulin. // Implant Dent. 2003;12:242-251-.

132. Specker B, Binkley T. High parity is associated with increased bone size and strength. // Osteoporosis Int. 2005;16(12):1969-74.

133. Stevens M, Edmonds M, Foster A, Watkins P. Selective neuropathy and preserved vascular responses in the diabetic Charcot foot. // Diabetologia. 1992;35:148-154.

134. Stolk RP, Van Daele PL, Pols HA et al. Hyperinsulinemia and bone material density in an elderly population: The Rotterdam Study. // Bone. 1996;18:545-549.

135. Strotmeyer ES, Cauley JA, Orchard TJ, et al. Middle-aged premenopausal women with type 1 diabetes have lower bone mineral density and calcaneal quantitative ultrasound than nondiabetic women. // Diabetes Care. 2006;29(2):306-311.

136. Suzuki K, Miyakoshi N, Tsuchida T et al. Effects of combined treatment of insulin and human parathyroid hormone (1-34) on cancellous bone mass and structure in streptozotocin-induced diabetic rats. //Bone. 2003;33:108-114.

137. Thommesen L, Stunes AK, Monjo M. et al. Expression and regulation of resistin in osteoblasts and osteoclasts indicate a role in bone metabolism. // J Cell Biochem. 2006;99:824-834.

138. Thompson RC Jr. and Clohisy DR. Deformity following fracture in diabetic neuropathic osteoarthropathy. Operative management of adults who have type-I diabetes. // J Bone Joint Surg Am. 1993;75:1765-1773.

139. Thrailkill KM, Lumpkin CK Jr, Bunn RC, Kemp SF, Fowlkes JL. Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005;289(5):E735-45.

140. Thrailkill KM. Insulin-like growth factor-I in diabetes mellitus: its physiology, metabolic effects and potential clinical utility. // Diabetes Technol Hier. 2000;2:69-80.

141. Tuominen JT, Impivaara O, Puukka P. et al. Bone mineral density in patients with type 1 and type 2 diabetes. // Diabetes Care. 1999;22:1196-1200.

142. Valerio G, del Puente A, Esposito-del Puente A. et al. The lumbar bone mineral density is affected by long-term poor metabolic control in adolescents with type 1 diabetes mellitus. // Horm Res. 2002;58:266-272.

143. Van Daele PLA, Stolk RP, Burger H, Algra D, et al. Bone density in non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Rotterdam Study. // Annals Of Intern Med March 1995;22(6):409-414.

144. Vestergaard P; Rejnmark L, Mosekilde L. Relative. fracture risk, in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral antidiabetic medication on relative fracture risk, // Diabetologia. 2005;48(7): 1292-9.

145. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes a,meta-analysis. // Osteoporosis Int. 2007;18:427-444.

146. Vogt MT, Cauley JA, Kuller LH, Nevitt MG. Bone mineral density and blood flow to the lower extremities: The Study of Osteoporotic Fractures. // J Bone Miner Res. 1997;12:283-289'

147. Wengreen II, Gutler DR, Munger R, Willing Mi Vitamin D;receptor genotype and risk, of osteoporotic hip fracture in elderly women' of Utah: ant effect: modified by parity. // Osteoporosis Int: 2006; 17(8): 1146-53.

148. Yamamoto M, Yamaguchi T, Yamaguchi M, Kaji H, Sugimoto T. Bbne mineral density is not sensitive enough to assess the risk of vertebral fractures in type 2 diabetic women. // Calcif Tisue Int. 2007;80(6):353-8.

149. Zinman B, Haffner SM, Herman WH, et al.; ADOPT Study Group. Effect of rosiglitazone, metformin, and glyburide on bone biomarkers in patients with type 2 diabetes. // J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1): 134-42.