Влияние донор-ассоциированных факторов на эффективность аллогенной неродственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными заболеваниями системы крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Сидорова Наталья Валерьевна

• Сидорова Наталья Валерьевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Сидорова Наталья Валерьевна

1.1. Определение основных понятий

1.2. Показания для применения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

1.2.1. Острый лимфобластный лейкоз

1.2.2. Острый миелоидный лейкоз

1.3. Особенности подбора донора для аллогенной трансплантации

1.4. Посттрансплантационные осложнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

1.5. Методы профилактики реакции «трансплантат против хозяина»

1.6. Методы оптимизации протоколов аллогенных трансплантаций от

неродственных доноров у детей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация и дизайн исследования

2.2. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

2.3. Характеристики пациентов в зависимости от нозологической группы

2.3.1. Миелопролиферативные заболевания

2.3.2. Лимфопролиферативные заболевания

2.4. Режимы предтрансплантационного кондиционирования

2.5. Сопроводительная терапия при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

2.5.1. Режимы профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина»

2.5.2. Процедуры по подготовке источника гемопоэтических стволовых клеток

2.5.3. Тактика заместительной гемотрансфузионной терапии

2.5.4. Профилактика инфекционных осложнений

2.6. Оценка эффективности и безопасности метода терапии

2.6.1. Функция трансплантата

2.6.2. Оценка токсических осложнений

2.6.3. Критерии диагностики и характеристики веноокклюзивной болезни печени (синдром синусоидальной обструкции)

2.6.4. Критерии диагностики и степени тяжести оРТПХ

2.6.5. Критерии диагностики и степени тяжести хрРТПХ

2.7. Методы статистической обработки полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МЕТОДА АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ НЕМАНИПУЛИРОВАННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ОТ НЕРОДСТВЕННОГО ДОНОРА ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ КРОВЕТВОРНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ

3.1. Результаты клинических данных общей группы

3.2. Оценка влияния степени НЬА-совместимости, соответствия по системе АВО, ЦМВ-серостатуса, полового различия в паре донор/реципиент при проведении трансплантации неманипулированных гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров на частоту развития РТПХ, неприживления или отторжения трансплантата, общую и безрецидивную выживаемость пациентов

3.3. Эффективность аллогенной трансплантации неманипулированных гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора у детей со злокачественными заболеваниями кроветворной системы в зависимости от нозологической группы

3.4. Оценка токсических осложнений терапии метода аллогенной трансплантации неманипулированных гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора

3.5. Оценка влияния режимов профилактики реакции «трансплантат против хозяина» на общую и безрецидивную выживаемость

трансплантата и общую выживаемость пациентов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние донор-ассоциированных факторов на эффективность аллогенной неродственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными заболеваниями системы крови»

ВВЕДЕНИЕ

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) - общепринятый метод лечения широкого спектра злокачественных заболеваний крови у детей и несмотря на внедрение ряда методов иммунотерапии, генной терапии, СЛЯ-Т-технологий и других, ожидается, что еще долгое время будет единственным вариантом радикальной терапии [7; 13; 20; 84; 167].

Большинство детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) достигают полной ремиссии при использовании современных протоколов терапии, однако до сих пор примерно у 20% пациентов в течение 10 лет возникает рецидив заболевания [60; 129; 146; 163]. Нерешенным остается вопрос тактики терапии у пациентов группы высокого риска, у которых отсутствует полностью совместимый родственный донор (СРД) [129; 146; 167]. В ряде исследований, проведенных в последнее время, продемонстрированы показатели выживаемости, которые являются сопоставимыми вне зависимости от вида донора гемопоэтических стволовых клеток (ГСК): СРД, совместимый неродственный донор (СНД), неродственная или родственная пуповинная кровь (ПК) или гаплоидентичный родственный донор (ГРД) [34; 93; 99; 142].

У 26-35% пациентов после этапа аутологичной ТГСК при лимфомах регистрируется рецидив заболевания, такая ситуация рассматривается как крайне неблагоприятный прогноз и однозначно является показанием к проведению алло-ТГСК. Как правило, это возможно только при наличии доступного донора, для достижения приемлемых значений общей выживаемости (ОВ) до 52-64% [36; 95; 160].

Показатель 5-летней ОВ при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у детей, в последние годы улучшился до 75%, но частота рецидивов остается

высокой [116; 127; 161]. Показания для проведения алло-ТГСК при ОМЛ формируются, в основном, в соответствии с ожидаемым риском рецидива у пациента после достижения ремиссии [9; 109; 114]. Одновременно расширяется спектр показаний для алло-ТГСК при других миелопролиферативных заболеваниях (МПЗ). В первую очередь алло -ТГСК показана пациентам с миелодиспластическим синдромом (МДС) высокого риска, а тактика терапии направлена на проведение алло-ТГСК в кратчайшие сроки [168]. Аналогично детям с МДС, показания к алло-ТГСК при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе (ЮММЛ) также основываются на определении молекулярно-генетических маркеров, соответствующих критериям неблагоприятного прогноза [110; 139].

Золотым стандартом, в настоящее время, является проведение алло-ТГСК от полностью HLA (Human Leucocytes Antigen) - совместимого здорового родственного донора, вероятность найти которого по разным данным не превышает 10-30% [6; 27; 151]. При его отсутствии рассматривается вопрос о проведении алло-ТГСК от альтернативного донора (СНД, ПК или ГРД). Если в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) решено привлечь СНД, запускается процедура поиска неродственного донора в российских и международных регистрах доноров костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток [15; 147; 151]. Возможность нахождения совместимого СНД для алло-ТГСК напрямую зависит от соответствия этнической популяции потенциальных доноров генотипическим характеристикам пациентов [6; 27; 49; 96]. Соответствие генов по I и II классам (A, B, Cw, DRB1 и DQB1 локусов) системы HLA между донором и реципиентом является наиболее важным фактором, определяющим развитие таких серьезных осложнений как реакция «трансплантат-против-хозяина» (РТПХ), либо реакция хозяин-против-трансплантата (отторжение трансплантата) [163]. Каждое расхождение по гену A, B, C, или DRB1 ассоциировано со снижением выживаемости на 8-12% [14]. Помимо степени генетического соответствия в паре донор-реципиент, на эффективность

трансплантаций также влияет ряд других факторов, определяющих показатели ОВ и безрецидивной выживаемости (БРВ). К ним относятся параметры, связанные непосредственно с лечением, такие как режим кондиционирования, базисная профилактика РТПХ; ассоциируемые с донором - пол, возраст, группа крови, ЦМВ - серостатус, а также факторы, связанные непосредственно с самим трансплантатом - клеточный состав, источник гемопоэтических стволовых клеток, методы Т-клеточной деплеции [114; 146; 151; 170]. Проведено множество мультицентровых исследований по изучению факторов, влияющих на результаты неродственных трансплантаций, благодаря чему в последние годы произошло существенное улучшение результатов алло-ТГСК [50; 82; 167]. Вместе с тем, на текущий момент не существует единого подхода к ведению протокола терапии при проведении трансплантации от СНД, хотя некоторые аспекты были изучены в ряде исследований [32; 143; 145; 147].

Степень разработанности темы Влияние донор-ассоциированных факторов на эффективность алло-ТГСК от неродственных доноров у детей со злокачественными заболеваниями кроветворной системы неоднократно обсуждалось в различных исследованиях, однако имеющиеся данные характеризуются гетерогенными группами пациентов, меньшей выборкой и различными схемами профилактики осложнений. Часть работ [Davies S. M. et al., 2020; Raghunandan S. et al., 2023] сравнивает полностью HLA-совместимых СНД с неполностью совместимым неродственным донором 7/8 (НСНД), отмечая, что при надлежащей профилактике РТПХ показатели выживаемости могут быть сопоставимы, хотя риск тяжелых форм РТПХ возрастает. В исследовании Hamada M. et al., 2023, сообщили о 3-летней ОВ до 91,7% при трансплантации от 7/8-донора c использованием АТГ, но эти результаты требуют подтверждения в крупных выборках. Отдельные исследования [Andolina J. R. Et al., 2022] подчеркивают значимость возраста реципиента для риска оРТПХ

и рецидива, тогда как пол и ЦМВ-статус не оказывали статистически значимого влияния. Horn B. Et al., 2021, сосредоточились на расовой принадлежности у пациентов 1-29 лет, не затрагивая прочие донор-ассоциированные факторы. Сравнение результатов СНД и СРД [Gómez S. M. et al., 2021; Pichler H. et al., 2019] не выявило существенных различий по 5-ОВ (71,9% vs 65,1%; p=0,38), однако данные о влиянии ABO, гендерной комбинации и ЦМВ остаются ограниченными. В исследовании Bertaina A. et al., 2018, (n=127) 5-летняя ОВ при СНД (8/8) достигала 67%, но ABO-несоответствие и другие факторы не анализировались. Таким образом, роль ABO-несоответствия, гендерных различий, ЦМВ-серостатуса и степени HLA-несовместимости в контексте различных нозологий и статуса ремиссии остается недостаточно изученной. Существующие данные указывают на необходимость дальнейших крупных исследований, позволяющих выработать более точные подходы к подбору неродственного донора и снижению рисков осложнений алло-ТГСК у детей.

Изложенное выше позволяет определить цель и задачи исследования.

Цель исследования

На основании комплексного анализа прогностической значимости отдельных базовых клинико-лабораторных характеристик доноров в отношении прогноза неудач приживления трансплантата, развития РТПХ, общей и безрецидивной выживаемости, разработать алгоритм выбора оптимального неродственного донора для аллогенной трансплантации неманипулированных гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными заболеваниями системы крови.

Задачи исследования

1. Определить влияние донор-ассоциированных факторов (пол, группа крови, НЬА-совместимость, ЦМВ-серостатус) на частоту развития острой и хронической РТПХ.

2. Охарактеризовать прогностическую значимость отдельных донор-ассоциированных факторов в отношении риска отторжения или неприживления трансплантата.

3. Оценить влияние донор-ассоциированных факторов на показатели краткосрочной и долговременной общей и безрецидивной выживаемости.

4. Выполнить анализ эффективности аллогенной неродственной трансплантации неманипулированных гемопоэтических стволовых клеток в отдельных подгруппах пациентов (нозологические формы, статус ремиссии).

5. Разработать алгоритм выбора оптимального донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными заболеваниями системы крови.

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной педиатрической практике представлен комплексный анализ влияния донор-ассоциированных факторов (пол, АВО-несоответствие, степень НЬА-совместимости, ЦМВ-статус) на риск острой и хронической РТПХ, неприживления трансплантата и показатели выживаемости у детей со злокачественными заболеваниями системы крови после алло-ТГСК от неродственного донора. Установлены благоприятные и неблагоприятные сочетания «донор-реципиент», обоснована применимость доноров с 9/10 НЬА-совместимостью и доказана решающая роль хронической РТПХ в формировании долгосрочной летальности. Разработан персонализированный алгоритм выбора оптимального донора, позволяющий повысить эффективность алло-ТГСК и снизить риск осложнений. Определена

высокая клиническая значимость «малой» АВО-несовместимости, минимизирующей риск неприживления трансплантата и хронической формы РТПХ. Подтверждена возможность сохранения сопоставимых долгосрочных результатов при использовании донора с 9/10 НЬА-совместимостью, при условии своевременной и усиленной иммунопрофилактики.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установлена причинно-следственная связь между определенными донор-ассоциированными факторами и возникающими осложнениями терапии, что позволяет регулировать потенциальные риски при подборе оптимального неродственного донора при проведении алло-ТГСК детям со злокачественными заболеваниями кроветворной системы.

Определены показатели ОВ и БРВ для пациентов, получивших алло-ТГСК, дифференцированно для отдельных нозологических групп. Оценена зависимость достигаемых результатов алло-ТГСК от текущего статуса основного заболевания. Полученные данные могут быть использованы при принятии решения по выбору оптимального донора при наличии доступных альтернативных вариантов для улучшения конечных результатов применения технологии аллогенной неродственной трансплантации неманипулированных ГСК при злокачественных новообразованиях кроветворной системы у детей.

Методология и методы исследования

Исследование проведено в дизайне одноцентрового ретроспективного анализа медицинской документации пациентов педиатрического профиля со злокачественными заболеваниями кроветворной системы, которым была проведена алло-ТГСК неманипулированных ГСК от неродственного донора за исследуемый период. В работе были использованы аналитические и статистические методы исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пол донора, группа крови, степень HLA-совместимости и ЦМВ-серостатус не оказывают значимого влияния на риск возникновения острой РТПХ, однако, могут определять частоту хронической формы данного осложнения. Установлено, что сочетание «донор мужского пола - реципиент женского пола» и малая ABO-несовместимость способствуют снижению риска хронической РТПХ.

2. ABO-несоответствие связано с риском отторжения трансплантата. Смешанная несовместимость по системе ABO существенно повышает вероятность неприживления/отторжения, тогда как малая ABO-несовместимость, напротив, минимизирует ее. При этом пол донора, ЦМВ-статус и HLA-совместимость играют менее существенную роль в развитии отторжения.

3. Донор-ассоциированные факторы оказывают влияние на краткосрочную общую выживаемость: отбор однополых и несеронегативных по ЦМВ-статусу пар «реципиент-донор» способствуют достижению более высоких показателей 1-летней ОВ. Однако в долгосрочной перспективе данное преимущество может стираться под влиянием других неблагоприятных факторов.

4. У детей с ОМЛ/МДС/ЮММЛ неродственная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток дает более благоприятные долгосрочные результаты выживаемости, особенно при проведении ее в состоянии ремиссии. У пациентов с ОЛЛ/НХЛ ожидается более высокий шанс на успешный исход при наиболее ранней ремиссии.

5. Алгоритм подбора оптимального донора, учитывающий HLA-совместимость (включая 9/10), различные типы ABO-несоответствия, гендерную комбинацию и ЦМВ-статус, позволяет оптимально персонализировать подбор донора, а также прогнозировать риск острой и

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности и апробации результатов исследования определяется объемом выборки - 143 трансплантации пациентам педиатрического профиля со злокачественной патологией кроветворной системы, включенных в исследование, а также использование современных методов статистической обработки данных и математического моделирования на основании однофакторного регрессионного анализа и лог-ранг теста. Для оценки клинических параметров, которые включены в исследование, применялись стандартизованные шкалы и протоколы сопроводительной терапии. Материалы, основные положения и результаты диссертации были представлены на IX Международном симпозиуме памяти Р.М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, генная и клеточная терапия» (Сочи, 2015); 41st Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation EBMT (Istanbul, Turkey, 2015); 3rd International Congress on Controversies in Stem Cell and Cellular Therapies COSTEM (Berlin, Germany, 2015); 50th Congress of the International society of pediatric oncology SIOP (Kyoto, Japan, 2018); XIII симпозиуме памяти Р.М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия» (Санкт-Петербург, 2019); XIV симпозиуме памяти Р.М. Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Генная и клеточная терапия» (Санкт-Петербург, 2020).

Внедрение результатов исследования

Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу клинических отделений РДКБ ФГАОУ

ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет), ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», в обучении слушателей кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ИМД ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности «3.1.28 - Гематология и переливание крови». Результаты работы соответствуют области исследования специальности: п. 8 «Трансплантация (пересадка) костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток при наследственных и приобретенных заболеваниях системы крови и иммунной системы, а также в комплексном лечении онкологических заболеваний. Изучение показаний, методов предтрансплантационного лечения, этапов проведения трансплантации и ведения посттрансплантационного периода, эффективности и особенностей посттрансплантационного восстановления кроветворения, иммунопоэза и иммуногенеза. Типирование и подбор гистосовместимых доноров, создание регистров (баз данных) потенциальных доноров костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток. Исследования по разработке способов преодоления тканевой несовместимости, в том числе иммунологических осложнений, путем углубленного изучения вопросов трансплантационной иммунологии и патофизиологии, основной системы гистосовместимости человека и внедрение полученных данных в клиническую практику».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, включая 5 полнотекстовых статей в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства науки

Личное участие автора

Автором выполнен анализ литературы, определена актуальность исследования, сформулирована его цель и задачи, оптимальные пути достижения поставленной цели. Диссертантом проведен сбор информации из медицинской документации пациентов, выполнен анализ полученных данных, статистическая обработка результатов и интерпретация полученной информации. В результате проведенной работы диссертантом сформулированы основные положения, выносимые на защиту выводы и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 154 страницах машинописного текста и содержит 34 рисунка и 25 таблиц. Структура диссертации включает в себя введение, главы «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты исследования», заключение, выводы, практические рекомендации и библиографию. Список литературы содержит 27 отечественных и 143 зарубежных источника.

1.1. Определение основных понятий

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) - это процедура, при которой гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) донора вводятся реципиенту с целью восстановления кроветворения после введения химиопрепаратов, лучевой терапии и иммуносупрессивных агентов. Эта процедура широко применяется для лечения различных заболеваний как у детей, так и у взрослых. Изначально она была разработана в качестве терапии отчаяния для онкологических пациентов, которым требовалось проведение высокодозной химиотерапии и облучения, а также для коррекции серьезных патологий кроветворной системы. С течением времени ТГСК стала методом лечения новообразований и аутоиммунных расстройств [6; 7; 13; 35; 51; 92]. Благодаря прогрессу в области трансплантологии данная опция стала применяться для лечения иммунологических и наследственных заболеваний с высоким потенциалом излечения [42; 107]. С развитием методов сопроводительной терапии процедура стала более безопасной, а выживаемость пациентов продолжает улучшаться. Показания для ТГСК продолжают расширяться с учетом роли этого метода лечения в ранее установленных протоколах и открытия новых показаний к его применению [10; 99; 166]. Возможно, использование новых методов, таких как иммунотерапия, генная и CAR T-клеточная терапия, может привести к более эффективному лечению некоторых заболеваний в педиатрической практике. Однако на данный момент ТГСК является широко применяемым и эффективным методом лечения ряда заболеваний [9; 18; 111; 121].

Алло-ТГСК была предложена в качестве метода лечения чуть менее 60 лет назад. Впервые алло-ТГСК была выполнена у ребенка с тяжелой формой врожденного иммунодефицита в 1968 г. в США группой R. Good. К 2012 г.

число трансплантаций, проведенных во всем мире, достигло 1 млн [8]. В 2014 г. 656 центрами в 47 странах было зарегистрировано рекордное количество ТГСК у 36 469 пациентов (15 765 аллогенных (43%), 20 704 аутологичных (57%)). В 2019 г. база данных Европейской группы по трансплантации костного мозга (EBMT, European Bone Marrow Transplant Group) содержала информацию о более чем 500 тыс. трансплантаций, с 2014 г. за 5 лет было выполнено еще 40 тыс. ТГСК. Динамика роста количества первых ТГСК представлена на Рисунке 1.

Рисунок 1 - Количество пациентов с первой ТГСК по типу основного донора и году трансплантации [43] При частоте 84 тыс. в год к 2019 г. с 1957 г. было выполнено 1,5 млн трансплантаций гемопоэтических клеток. Сообщалось о немного большем количестве аутологичных (53,5%), чем аллогенных, и большем количестве родственных (53,6%), чем неродственных трансплантаций гемопоэтических клеток. Ежегодно отмечается заметное увеличение количества выполненных трансплантаций от гаплоидентичных родственных доноров при лейкозах и лимфопролиферативных заболеваниях, но еще больше - при незлокачественных заболеваниях [43]. Основными закономерностями явились

продолжающийся рост трансплантационной активности, в большей степени в странах Восточной Европы, чем на Западе, увеличение частоты использования родственных доноров (на 25%) и более медленный темп наращивания числа неродственных трансплантаций [113]. На сегодняшний день в США ежегодно делается около 20 тыс. ТГСК, в Китае - около 5 тыс. По данным Российского регистра, ежегодно проводится около 1900 трансплантаций, хотя оцениваемая специалистами потребность - 10 тыс. трансплантаций, 4,3 тыс. из которых -аллогенные, причем 2,2 тыс. - от неродственных доноров; в настоящее время есть ограничения, связанные в том числе с недостаточным числом доноров [8; 12]. В связи с этим в России, согласно Постановлению Правительства Российской Федерации от 12 апреля 2022 г. № 640, появился Федеральный регистр доноров костного мозга [1].

Стволовые клетки для алло-ТГСК могут быть как от родственного, так и от неродственного донора, но предпочтительным вариантом является «пересадка» от совместимого родственного донора (СРД) [11; 15]. На практике вероятность найти полностью совместимого родственного донора не превышает 25%, поэтому изучается опыт использования альтернативных доноров, таких как совместимые неродственные доноры (СНД) [36; 154]. Для выбора оптимального трансплантата в случае алло-ТГСК требуется учет характеристик как донора, так и реципиента. Достаточное соответствие НЬА-донора и реципиента, подтвержденное молекулярно-генетическим исследованием с высоким разрешением, имеет первостепенное значение при трансплантации от неродственного донора с использованием традиционной схемы профилактики иммунных осложнений алло-ТГСК [49].

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и реакция «хозяин против трансплантата» (отторжение трансплантата) возникают из-за несоответствия генов по I и II классам системы НЬА между донором и реципиентом. Гены НЬА ответственны за кодирование белков, которые характеризуют тип тканей и органов организма. Полностью совпадающие гены НЬА между донором и реципиентом

уменьшают риск развития данных осложнений. Перед трансплантацией проводятся специальные тесты, чтобы определить оптимального донора с близким генетическим соответствием для минимизации рисков, увеличения выживаемости и успеха трансплантации [80]. Патогенез механизма развития РТПХ представлена на Рисунке 2.

Рисунок 2 - Механизм развития РТПХ: основные фазы иммунного ответа

(цитируется по [70]) Метод амплификации ДНК с помощью специфических праймеров (Polymerase chain reaction sequence-specific oligonucleotide (PCR-SSO) -полимеразная цепная реакция (ПЦР-SSO)) используется для определения конкретных аллелей генов HLA локусов и совместимости между донором и реципиентом. Амплификация ДНК выполняется с использованием специфических праймеров, которые обратно комплементарны определенным сегментам генетической последовательности HLA. Исследование проводится по антигенам гистосовместимости HLA - A, B, Cw, DRB1 и DQB1. Этот метод позволяет исследовать ограниченное количество аллелей, но имеет высокую точность и его можно выполнить достаточно быстро. С помощью ПЦР-SSO

можно быстро определить генотипы донора и реципиента и выявить совместимость. Секвенирование следующего поколения (NGS, next generation sequencing) является более современным методом для анализа генетического материала. В качестве исходного материала может быть использована как ДНК, так и РНК. NGS позволяет одновременно секвенировать множество образцов и определить полный генотип гистосовместимости локусов HLA [26; 151]. Использование NGS для определения совместимости донора и реципиента позволяет лучше оценить распределение аллелей HLA в популяции и определить редкие варианты [5; 21]. Это также может помочь улучшить результаты трансплантации, так как более точное определение генотипов позволяет подобрать более совместимых доноров и уменьшить вероятность отторжения трансплантированного органа.

Существует также понятие полностью совместимого неродственного донора, который совпадает с реципиентом по всем 10 анализируемым генам HLA или по 8 генам, если ген HLA-DQB1 не типируется [26; 128; 169]. Расхождение по DQB1 на результаты влияет в наименьшей степени. Каждое аллельное расхождение по A, B, C или DRB1 ассоциировано со снижением выживаемости на 8-12% [8; 43]. Не рекомендуется степень совпадения менее 8 из 10 либо менее 7 из 8 (если не типируется - DQB1) [66].

Оптимальным вариантом для алло-ТГСК является HLA-идентичный родственный сиблинг или совместимый родитель, так как такой донор обеспечивает более быстрое восстановление гемопоэза и иммунореконституции, а также снижает риск тяжелых инфекционных осложнений [43; 130]. Если донор полностью совместим, то он совпадает с реципиентом по 10 из 10 генам (HLA-A, -B, -C, -DRB1) либо по 8 генам из 8 (если ген DQB1 не типируется), что интерпретируется как полное совпадение при типировании в высоком разрешении [8; 107].

1.2. Показания для применения трансплантации гемопоэтических

стволовых клеток

Согласно Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 12 декабря 2018 г. № 875н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи при заболеваниях (состояниях), для лечения которых применяется трансплантация (пересадка) костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток» медицинскими показаниями к трансплантации костного мозга и ГСК являются злокачественные и другие новообразования лимфоидной, кроветворной и родственной им тканей; болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм; врожденные иммунодефицитные синдромы; врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения, болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ, которые могут быть скорригированы с помощью трансплантации гемопоэтических клеток; злокачественные новообразования мезотелиальной и мягких тканей (рабдомиосаркома); злокачественные новообразования костей и суставных хрящей (саркома Юинга, хондросаркома, фибросаркома); нейроэпителиальные новообразования (нейробластома, ретинобластома); демиелинизирующие болезни центральной нервной системы (рассеянный склероз); герминогенные новообразования; сложные и смешанные стромальные новообразования (нефробластома); глиомы (примитивная нейроэктодермальная опухоль); злокачественные новообразования печени и внутрипеченочных желчных протоков (гепатобластома); болезни кожи и подкожной клетчатки (склеродермия); системные поражения соединительной ткани (системная красная волчанка); иные заболевания (состояния), при которых в соответствии с клиническими рекомендациями (протоколами лечения) по вопросам оказания медицинской помощи применяется трансплантация костного мозга или ГСК [2].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сидорова Наталья Валерьевна, 2025 год

источника ГСК

Частота регистрации оРТПХ 2-4 ст. в группе КМ - 43,3% (п=42). Частота оРТПХ 2-4 ст., если ПСК применяется в качестве источника ГСК, составляет 62,2% (п=23). Разница в показателях между группами была статистически не

значимой (р=0,06). Данные представлены на Рисунке 29.

Рисунок 29 - Влияние источника ГСК на частоту оРТПХ

Частота регистрации хрРТПХ, если ПСК применяется в качестве источника ГСК, составляет 42% (п=13), в группе КМ - 32% (п=27) от всего числа пациентов с восстановленным гемопоэзом, которые были под наблюдением более 100 дней после алло-ТГСК, разница в показателях между группами была статистически незначимой, р=0,33. Данные представлены на

Рисунке 30.

Рисунок 30 - Влияние источника ГСК на частоту развития хрРТПХ

Частота регистрации случаев неприживления/отторжения при использовании ПСК в качестве источника ГСК - 13,5% (п=5), наименьшее их количество зарегистрировано в группе КМ - 3% (п=3). Разница в частоте неприживления/отторжения в зависимости от источника ГСК была

статистически незначимой, р=0,078. Данные представлены на Рисунке 31.

Рисунок 31 - Влияние источника ГСК (на частоту неприживления/отторжения

Определена 5-летняя ОВ в группе КМ в качестве источника ГСК, которая составила 54,4% (п=36; соб. 36, медиана 107 мес.), 5-летняя ОВ при ПСК в качестве источника ГСК - 59,3% (п=9; соб. 25, медиана не достигнута). Разница в показателях 5-летней ОВ между группами была статистически

незначимой, р=0,58. Данные представлены на Рисунке 32.

Рисунок 32 - 5-летняя ОВ в зависимости от источника ГСК

1. КМ - 54,4% [45,6-65,3%]

2. ПСК - 61,7% [47,8-79,5%]

Определена 5-летняя БРВ в группе КМ в качестве источника ГСК,

которая составила 51,4% (n=36; соб. 36, медиана 103 мес.), 5-летняя БРВ при ПСК в качестве источника ГСК - 57,0% (n=9; соб. 17, медиана 112 мес.). Разница в показателях 5-летней БРВ между группами была статистически незначимой, р=0,62. Данные представлены на Рисунке 33.

О 12 24 36 48 60

5 - летняя БРВ (мес.)

Рисунок 33 - 5-летняя БРВ в зависимости от источника ГСК

1. КМ - 51,4% [42,5-62,3%].

2. ПСК - 57,0% [43,1-75,4%].

В среднем восстановление нейтрофилов при трансплантации КМ регистрировалось на +19 день, при трансплантации ПСК - на +17 день (p=0,077). Частота регистрации оРТПХ 2-4 ст. выше у реципиентов ПСК -62,2% (n=23) в сравнении с группой, получившей КМ, - 43,3% (n=42). При анализе частоты хрРТПХ наблюдалась аналогичная тенденция. У реципиентов КМ частота регистрации осложнения - 32%, что, очевидно, кажется более благоприятным в сравнении с 42% при ПСК, несмотря на отсутствие статистически значимой разницы. Неприживление/отторжение трансплантата реже регистрировалось при использовании КМ. Тем не менее снижение частоты осложнений не отразилось на показателях долгосрочной ОВ и БРВ в анализируемых группах.

Таким образом, результаты исследования подтверждают гипотезу о значительном, но не единственном влиянии донор-ассоциированных факторов на исход трансплантации неманипулированных ГСК от неродственного

Log-rank р = 0 62

донора у детей с онкогематологическими заболеваниями. Наибольшее значение для успешного приживления трансплантата и высоких показателей выживаемости имеют своевременная ремиссия на момент алло-ТГСК и оптимальная совокупность донорских характеристик (пол, ABO, HLA, ЦМВ). Алгоритм выбора донора, разработанный на основании данного исследования, может быть использован для оптимизации лечения пациентов педиатрического профиля с злокачественными заболеваниями системы крови. (Рисунок 34).

т ▼

Избегать «смешанной» АВО-несовместимости

Если исключить «смешанную» невозможно, используем дополнительные меры профилактики (усиленная иммуносупрессия, более частый контроль)

▼ Т

▼

Несколько неблагоприятных факторов (9/10 HLA, «смешанная» ABO, разнополая пара, оба ЦМВ-негативны) Максимальный риск осложнений и ранней летальности

Необходимы более жесткая иммуносупрессия и частый контроль

Рисунок 34 - Алгоритм выбора донора при трансплантации аллогенных неманипулированных ГСК у детей со злокачественными заболеваниями

системы крови.

Выбор 1: «малая» АВО-несовместимость

Выбор 2: Одногруппные, большая АВО-несовместимость

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аллогенная трансплантация неманипулированных ГСК от неродственных доноров является эффективной терапевтической опцией для улучшения ОВ при злокачественных заболеваниях кроветворной системы у детей [101]. Но, хотя эта стратегия была тщательно исследована у взрослых пациентов, результаты использования неманипулированных ГСК от аллогенных неродственных доноров в педиатрической популяции были опубликованы сравнительно недавно [64].

В настоящем исследовании были проведены сравнительная оценка, изучение эффективности и безопасности, ранних и отдаленных результатов проведения трансплантации неманипулированных ГСК от HLA-совместимых неродственных доноров детям со злокачественными заболеваниями кроветворной системы с целью оценки донор-ассоциированных факторов, что может помочь в дальнейшем улучшить результаты терапии детей с онкогематологическими заболеваниями, разработку оптимальных схем профилактики РТПХ, режима кондиционирования и сопроводительной терапии.

Работа была выполнена на базе отделения трансплантации костного мозга ОСП «РДКБ» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава РФ в период с ноября 2003 г. по декабрь 2018 г. В исследовании ретроспективно проанализированы итоги выполненных 143 аллогенных ТГСК от неродственного донора у 140 пациентов педиатрического возраста (в среднем 8,04 года, от 7 мес. до 17 лет), со злокачественными заболеваниями кроветворной системы: ОМЛ, ЮММЛ, МДС, ОЛЛ, злокачественными лимфомами.

При анализе данных частоты развития оРТПХ 2-4 ст. между группами пациентов в зависимости от полового соотношения между реципиентом и донором выявлено увеличение риска развития осложнения в паре с

реципиентом мужского пола от донора женского пола до 71%, меньше всего данное осложнение выявляется при трансплантации в паре женского пола -44,4%. Данные по частоте развития данного осложнения отличаются от тех, что были показаны в большой группе родственных трансплантаций при злокачественных заболеваниях кроветворной системы [138], что говорит о том, что минорные H-антигены, кодируемые или регулируемые генами на Y-хромосоме, которые отвечают за развитие РТПХ и РТПЛ у мужчин, не являются ведущими факторами, оказывающими влияние на формирование иммунологических реакций, при неродственных трансплантациях в раннем посттрансплантационном периоде. Противоположные данные мы обнаружили при анализе частоты развития хрРТПХ в зависимости от полового соотношения между реципиентом и донором. Так, наименьшая и наибольшая частота осложнений были выявлены в не соответствующих по полу парах: реципиенту женского пола от донора мужского пола - 16%, реципиенту мужского пола от донора женского пола - 40%. Данные показатели соответствуют таковым в литературных источниках, которые посвящены изучению влияния донорских Т-клеток на минорные H-антигены Y-хромосомы, ответственные за развитие РТПХ [112]. Последние также оказывают влияние на противолейкемическую активность при аллогенной ТГСК, что подтверждается результатами, полученными нами в исследовании показателей БРВ в не совпадающих по полу парах, где 5-летняя БРВ оказалась выше при трансплантации реципиенту мужского пола от донора женского пола - 58,4%. Здесь же стоит отметить, что хрРТПХ оказывает значительное негативное влияние на долгосрочную ОВ данной когорты пациентов (р=0,004).

Частота развития оРТПХ 2-4 ст. при исследовании влияния серологического статуса в паре реципиент/донор в нашем исследовании реже всего выявлялась при трансплантации ЦМВ-позитивному реципиенту ГСК от ЦМВ-негативного донора - 43,3%. Чаще оРТПХ 2-4 ст. выявлялась в парах с ЦМВ-негативным реципиентом и ЦМВ-позитивным донором - в 66,7%. В

известных нам исследованиях, которые описывают влияние ЦМВ-серостатуса на исход аллогенной трансплантации ГСК, мы не нашли данных о частоте такого осложнения при сравнении различных по ЦМВ-серостатусу групп неродственных трансплантаций. В опубликованном обзоре К.А. Магкеу et б!. на основании экспериментальных доклинических исследований частота оРТПХ реже всего регистрировалась, если реципиент и донор имели ЦМВ-позитивный серологический статус, при этом чаще осложнение наблюдалось при ЦМВ-серонегативном статусе обоих [104]. При анализе данных Европейского мультицентрового исследования влияния ЦМВ-серостатуса при гаплоидентичных трансплантациях в отношении увеличения частоты развития оРТПХ выявлено не было [141]. Возможно, это связано с тем, что между европейской и российской популяциями существуют различия в инфицированности ЦМВ среди здоровой группы населения. В России, по разным данным, около 80-85% людей являются ЦМВ-серопозитивными, в то время как в Германии этот уровень - не более 30% населения [26; 77; 91]. Также исследователи связывают развитие оРТПХ под влиянием ЦМВ-серопозитивного статуса донора с изменениями в иммунной системе реципиента и изменением регуляторного взаимодействия между трансплантированными донорскими Т-лимфоцитами и организмом реципиента. Описание данного механизма складывается из тех процессов, за счет которых вирус защищается от воздействия иммунной системы человека, - в первую очередь за счет стимуляции пролиферации Т-регуляторных клеток. Так как ЦМВ является внутриклеточным вирусом, то механизмы экспансии Т-регуляторных клеток в основном связаны с системой «контрольных точек», в частности PD-1 и Т1М-3, а также с продукцией зараженными вирусом лейкоцитами ряда интерлейкинов, таких как ИЛ-35 и ИЛ-10. Также нам известен механизм, описанный в ряде публикаций, который указывает на истощение Т-лимфоцитов и продукцию ряда цитокинов, например ИЛ-33, которые защищают от летальной РТПХ при хронической персистенции ЦМВ-инфекции [32; 106]. Данные, полученные нами в отношении результатов

терапии в зависимости от ЦМВ-серостатуса, соответствуют опубликованным в литературных источниках. Так, Ljungman P. et al. в 2014 г. опубликовали данные Европейского регистра по трансплантации костного мозга и крови, где было установлено негативное влияние на показатели ОВ и БРВ у пациентов, получавших трансплантаты от ЦМВ-серопозитивных доноров, по сравнению с пациентами, получавшими трансплантаты от ЦМВ-серонегативных доноров [91; 100]. В первую очередь это происходило за счет увеличения летальных исходов от вирусных осложнений и рецидива основного злокачественного заболевания. Наш анализ показал, что 5-летняя ОВ и БРВ у ЦМВ-негативных реципиентов с ЦМВ-позитивным донором ограничена и составляет лишь 33,3%, что говорит о необходимости более активного контроля реактивации вирусных осложнений в посттрансплантационном периоде у данной когорты пациентов. Кроме того, анализ показал, что в связи с высоким риском рецидива выбор ЦМВ-позитивного донора для ЦМВ-негативного реципиента будет оптимальным лишь в тех ситуациях, когда трансплантат против лейкоза не является ведущей терапевтической опцией, например, при незлокачественной патологии либо при трансплантации пациенту в полной ремиссии онкогематологического заболевания.

Регистр Европейской ассоциации по трансплантации костного мозга и крови сообщает о том, что около 40-50% проводимых алло-ТГСК не совпадают по системе ABO [44]. В данном анализе этот показатель составил 61%, что можно объяснить отсутствием совместимых сиблингов в анализируемой группе, которые с большей долей вероятности могут иметь соответствие по системе ABO. Трансплантация ГСК от несовместимых по АВО доноров возможна, однако необходимо принимать во внимание вероятные иммуногематологические осложнения, в первую очередь острые гемолитические трансфузионные реакции, отсроченное приживление и парциальную красноклеточную аплазию в позднем периоде [103]. Для предотвращения острых реакций в процессе предтрансплантационной подготовки проводится осаждение эритроцитов КМ при большой и

смешанной ABO-несовместимости до целевого показателя контаминации донорскими эритроцитами менее 20 мл на весь объем трансплантата. В случае малой АВО-несовместимости и высокого титра донорских антиреципиентных изоагглютининов проводится плазмоэкстракция трансплантатов [162]. Данные процедуры были использованы при подготовке ГСК в настоящем исследовании, и это позволило избежать ранних гемолитических трансфузионных реакций. Поэтому фокус исследования был направлен на анализ влияния группы крови на другие осложнения. Установлена низкая частота регистрации оРТПХ 2-4 ст. при большой несовместимости по АВО -40,7%. Наибольшая частота оРТПХ 2-4 ст. выявлена при малой несовместимости по АВО - 58,97%. В целом данные показатели соответствовали данным других исследований, в которых не было обнаружено негативного влияния на частоту оРТПХ при различных распределениях по группе крови в паре реципиент/донор [122; 165].

Наиболее частыми (23,5%) случаи отторжения были в группе смешанной совместимости по АВО, в одногруппных парах осложнение наблюдалось у 3,57% пациентов, при малой несовместимости по АВО случаи потери трансплантата не регистрировались вовсе, разница в показателях между группами была статистически значимой - p=0,045 и р=0,009 соответственно. Противоположные данные опубликованы в анализе Özdemir Z.N. et al., где было показано, что использование ABO-несовместимых трансплантатов больше не является фактором риска отторжения трансплантата, однако несовместимость по системе ABO все еще остается фактором риска для оРТПХ [118].

Хроническая РТПХ чаще регистрировалась в совпадающих по АВО парах - 33,9% (n=19), при большой АВО-несовместимости - 33,3% (n=10), реже всего - при малой несовместимости по АВО - 17,5% (n=7), p=0,024. Эти данные противоречат данным многомерного анализа влияния соответствия по ABO между донором и реципиентом на частоту хрРТПХ, опубликованным Valentini et al. в 2021 г., где не было обнаружено значимого эффекта ни для

одного из типов несоответствия по системе АВО - ни в отношении оРТПХ, ни в отношении хрРТПХ [165]. Однако данное ретроспективное исследование включало различные типы доноров, в том числе гаплоидентичные и частично совместимые неродственные, что говорит о целесообразности учета типа донора и HLA-соответствия при изучении влияния донор-ассоциированных факторов на поздние иммунные осложнения.

Несмотря на высокую частоту регистрации хрРТПХ при совместимой по ABO трансплантации, в этой группе установлены наибольшие показатели краткосрочной и долгосрочной ОВ, которые составили 74,5% и 57,1% соответственно. Однако данная тенденция не отмечена в показателях долгосрочной БРВ, установлен наибольший показатель 5-летней БРВ при трансплантациях в смешанных по АВО парах - 52,9%. Данные результаты не имели статистической значимости, тем не менее, принимая во внимание другие опубликованные исследования, доноры, совместимые по ABO, по-прежнему рассматриваются как наиболее оптимальные, если доступно несколько совместимых доноров [22; 122; 123; 165]. В первую очередь это связано с подтвержденным в нашем исследовании низким риском неприживления/отторжения трансплантата при одногруппных трансплантациях.

Данные, полученные при анализе результатов статистически значимого снижения частоты регистрации хрРТПХ при малой АВО-несовместимости, вероятно, могут быть обусловлены применением у данной когорты пациентов плазмоэкстракции при подготовке КМ к трансплантации реципиенту, что не проводится при одногруппной и большой несовместимости. Согласно теории патогенеза хрРТПХ основную роль в его развитии играют аллореактивные CD4+ Т-клетки, которые взаимодействуют с аутореактивными B-клетками, производя цитокины, участвующие в повреждении тимуса реципиента и в дальнейшей отрицательной селекции de novo аутореактивных CD4+ лимфоцитов в тимусе, вызывают повреждение тканей у реципиентов, характерное для хрРТПХ [46; 63; 67; 79; 104]. Вероятно, при проведении

процедуры плазмоэкстракции происходит неселектированное механическое удаление части цитокинов, тем самым в патогенезе прерывается механизм взаимодействия между аллореактивными CD4+ Т-клетками и В-лимфоцитами, что играет важную роль в развитии хрРТПХ у реципиентов с небольшой предшествующей оРТПХ. Однако данная гипотеза требует дальнейшего изучения.

Соответствие генов по I и II классам системы НЬА между донором и реципиентом является наиболее важным фактором, определяющим развитие таких серьезных осложнений, как реакция «трансплантат против хозяина» либо как реакция «хозяин против трансплантата» (отторжение трансплантата) [73; 82]. Не рекомендуется степень совпадения по 7 генам и менее из 10, либо 6 и менее из 8 (если не типируется - DQB1) [14; 68]. В соответствии с этими рекомендациями в исследование были включены трансплантации совпадающих как минимум по 9 из 10 генов, и сравнительный анализ проводился в зависимости от степени HLA-соответствия. Отмечена тенденция к увеличению частоты регистрации оРТПХ 2-4 ст. и хрРТПХ при неполной (9/10) совместимости по НЬА, чем при полной (10/10) совместимости. Однако статистически значимых различий, в ходе анализа, получено не было. Во-первых, сравнительно небольшая численность подгруппы с неполным НЬА -соответствием (п=18 при оРТПХ 2-4 ст. и п=12 при хрРТПХ) ограничивает статистическую мощность анализа. Даже при наличии определенной тенденции к росту частоты осложнений в группе 9/10, низкое количество пациентов затрудняет достижение статистически значимого результата. Аналогичная ситуация часто встречается и в других педиатрических исследованиях. Например, в работе Вег1шпа А. и соавт. 2018 г., включавшей 127 детей (80 - СНД при полном 10/10 НЬА-совпадении, 47 -гаплоидентичных трансплантаций), показатель оРТПХ оказался сопоставимым в обеих группах [35]. Однако в детской популяции обычно анализируется относительно небольшая выборка пациентов, что затрудняет

достижение статистически достоверного вывода об истинной роли каждого аллельного несовпадения.

Взрослая когорта, напротив, представлена гораздо более крупными объемами данных, что позволяет отследить влияние степени HLA-совместимости на риск РТПХ. Так, в исследовании Lee S.J. и соавт. 2007 г., проанализированы 1879 взрослых реципиентов неродственных трансплантаций (CIBMTR) и показано, что полное совпадение по HLA (минимум 8/8) достоверно снижает риск как острой, так и хронической РТПХ [88]. Аналогично, Spellman S.R. и соавт. 2012 г. в объединенной базе CIBMTR и EBMT (более 5000 взрослых больных) выявили значимый рост частоты оРТПХ 2-4 ст. при наличии одного или двух локусных несовпадений (7/8 или 6/8) по сравнению с 8/8, а также более частое выявление хрРТПХ при расхождении в HLA-C или -DP [152].

Таким образом, в более обширных взрослых регистрах влияние каждого несовпадения фиксируется статистически более отчетливо. В детской практике, по мере накопления большего числа наблюдений, мы также можем ожидать более ясной картины, уточняющей роль полного (10/10) или частичного (9/10) HLA-совпадения в развитии оРТПХ и хрРТПХ.

Также чаще возникали случаи отторжения/неприживления трансплантата (6,06%) в группе неполной (9/10) совместимости по HLA. Аналогичная тенденция негативного влияния неполной совместимости прослеживалась и при оценке влияния HLA-совпадения на краткосрочную и долгосрочную ОВ и БРВ. Однако данные выводы не были статистически значимыми, что говорит о возможности привлечения неполностью (9/10) HLA-совместимых доноров при отсутствии донора, совпадающего по 10 из 10 генов.

Полученные данные подтверждают данные предыдущих исследований, в которых анализировались проблемы аллогенной ТГСК, в том числе у детей со злокачественными заболеваниями кроветворной системы [14; 17; 82]. В более ранних исследованиях сообщалось, что увеличение степени

несоответствия НЬА было связано с более высоким риском отторжения трансплантата для братьев и сестер и неродственных трансплантатов. В частности, несоответствие НЬА класса I является важной детерминантой несостоятельности трансплантата. Критерии отбора доноров в отношении соответствия НЬА с годами изменились, и трудно сравнивать результаты предыдущих исследований с текущими. Несоответствие НЬА не является последовательным выводом в более поздних исследованиях. Passweg ХЯ. et а!. сообщили в исследовании 709 участников с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получили алло-ТГСК от неродственных доноров с включением кондиционирования пониженной интенсивности (РИТ), что риск отторжения был сопоставим между НЬА-совместимыми и НЬА-несовместимыми донорами [122]. Тем не менее иммунологические Т-клеточно-опосредованные ответы на НЬА вносят свой вклад в отторжение трансплантата, о чем свидетельствует более высокий риск последних в несовместимых трансплантациях по сравнению как с полностью, так и с частично совпадающими неродственными трансплантациями [97; 142]. Несмотря на ИЬЛ-соответствие по 10 из 10 генов при типировании с высоким разрешением, примерно у 30% реципиентов аллотрансплантата развивается оРТПХ. Хроническая РТПХ является одной из основных причин заболеваемости и смертности после трансплантации стволовых клеток. У реципиентов, которым пересадили 10/10 НЬА-совместимые ГСК, 3-летняя ОВ достигает 53% [31]. При изучении факторов, связанных с донором, в ранее опубликованном исследовании было обнаружено негативное влияние различий по системе НЬА на частоту развития хрРТПХ от (9/10) НЬА-несовместимого донора - она была выше и составляла 29% (р=0,019) [22]. При этом отмечается, что основной фактор, влияющий на результат неродственных алло-ТГСК - это степень генетического соответствия по системе НЬА между пациентом и неродственным донором, что ранее показали Piemontese Б. et а!., подтвердив выводы исследования о том, что пациенты с острым лейкозом в стадии ремиссии имеют лучшие результаты при трансплантации от

неродственного 10/10 донора. В случае отсутствия полностью 10/10 совместимого донора результаты между трансплантатами от частично совместимого неродственного 9/10 и гаплоидентичного родственного донора существенных различий не имеют, и они оба могут быть одинаково использованы при трансплантации пациенту в ремиссии гемобластоза [132]. Исследование влияния генетического соответствия по другим данным подтвердило, что смертность была выше после ТГСК от родственного и неродственного донора с НЬА-несоответствием по сравнению с НЬА-совместимым родственным донором и ТГСК от совместимого неродственного донора (коэффициент риска 3,52, трансплантация у 82 из 86 пациентов была выполнена в возрасте <10 лет). Пятилетняя выживаемость без отторжения трансплантата и ОВ составили 83% и 86% соответственно [29].

Оценка эффективности аллогенной трансплантации

неманипулированных ГСК от неродственного донора у детей со злокачественными заболеваниями кроветворной системы в зависимости от нозологической группы показала, что при ОМЛ/МДС/ЮММЛ после ТГСК в большем проценте случаев, чем в группе ОЛЛ/НХЛ отмечена более высокая вероятность выживания в течение 5 лет.

Однолетняя и 5-летняя ОВ у всех пациентов с ОЛЛ/НХЛ составили 60,5% и 43,6% соответственно. Результаты могут быть соотнесены с опубликованными данными регистра SEHOP/PETHEMA 2015, где в проспективном исследовании 76 трансплантаций детям при ПР2 ОЛЛ сообщалось о достижении 2-летней ОВ 58,7% после ТГСК от гаплоидентичных доноров, что дает возможность рассматривать такого донора в качестве альтернативного [166]. Еще более обнадеживающими выглядят результаты пациентов с ОЛЛ/НХЛ, у которых была проведена трансплантация в ПР1 от неродственного донора, в данной группе 1-летняя и 5-летняя ОВ составили 61,8% и 53,5% соответственно. В целом последняя группа отличается изначально худшим прогнозом в силу высокого риска рецидива, поэтому показания для них устанавливают именно в ПР1 [88]. Тем

не менее привлечение неродственного донора на этапе консолидации ремиссии в группе высокого риска при ОЛЛ/НХЛ позволяет достичь приемлемого уровня долгосрочной выживаемости, что может привести к улучшению прогноза для детей, которым сейчас ставят диагноз.

Анализ 1-летней и 5-летней ОВ у пациентов из группы миелоидных опухолей (ОМЛ/МДС/ЮММЛ) показал более высокий уровень в сравнении с группой лимфоидных опухолей, показатели составили 73,4% и 61,2% соответственно. С учетом разнородности биологических особенностей и перспектив пациентов с различными миелоидными гемобластозами был проведен внутригрупповой анализ в зависимости от статуса заболевания. Известно, что 5-летняя ОВ детей с ОМЛ также увеличилась с течением времени и в настоящее время находится в диапазоне от 65% до 70% [90]. Однако показатели выживаемости варьируются в зависимости от подтипа ОМЛ и ряда других факторов. Например, большинство исследований показывают, что уровень излечения острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), подтипа ОМЛ, в настоящее время превышает 80%, но показатели для некоторых других подтипов ОМЛ ниже [164]. Для ЮММЛ сообщалось о 5-летней выживаемости около 38-50% [110].

Фактор влияния нозологической группы и статуса заболевания подтвердились в данном исследовании: 1-летняя ОВ при проведении неродственной ТГСК пациентам с миелоидными опухолями в ремиссии составила 82,5%, вне ремиссии - 60,5% (р=0,02). У пациентов в группе ОМЛ/МДС/ЮММЛ 5-летняя ОВ при проведении ТГСК в ремиссии составила 73,5%, вне ремиссии - 42,4% (р=0,022). Полученные данные показали даже некоторое преимущество при сравнении с данными, опубликованными PDWP ЕВМТ в 2017 г., где 5-летняя ОВ при ТГСК от совместимых сиблингов пациентам в ПР1 с ОМЛ составила 69,6% а при неродственных - 60,6% [98]. Объяснить такие показатели можно негативным влиянием применения бусульфана в кондиционировании у пациентов, включенных в данное исследование. Это мнение позднее нашло подтверждение во многих других

публикациях, где выявлено преимущество треосульфана за счет снижения смертности, связанной с лечением, и улучшения показателей ОВ, а также тенденции к улучшению БСВ, хотя эффективность еще не была тщательно изучена у пациентов в ПР1 при трансплантации [37]. Данные об использовании треосульфана для педиатрических пациентов, страдающих злокачественными опухолями, кажутся многообещающими, в первую очередь с точки зрения сниженной токсичности. В контексте данного исследования две трети пациентов получили кондиционирование на основе треосульфана, тем не менее показатели как ОВ, так и БРВ оказались выше, даже у реципиентов трансплантатов от совместимых сиблингов аналогичной когорты пациентов, получивших бусульфансодержащие режимы в публикации Lucchini G. et я1. [98]. Это дает дополнительное обоснование для изучения влияния отдельных факторов на результаты лечения, которые могут вносить решающий вклад в исход терапии.

Одной из основных причин смертности после алло-ТГСК является РТПХ [67; 86; 105; 170]. Несмотря на различия в исходных параметрах трансплантата (диагноз, сопутствующие заболевания, предыдущее лечение и источники стволовых клеток) и различия в иммунной системе (например, функция тимуса, зрелость Т-клеток, разнообразие Т-клеток) у детей и взрослых, РТПХ продолжает ограничивать более широкое применение терапии у пациентов всех возрастов [67]. В условиях трансплантации от неродственного донора добавление антитимоцитарного глобулина (АТГ) может снизить частоту как оРТПХ, так и хрРТПХ без какого-либо значительного увеличения риска рецидива. Появление схем РИТ сопровождалось новыми «безметотрексатными» протоколами профилактики РТПХ, такими как комбинация ЦсА и АТГ, которые также могут быть в комбинации с ММФ, главным образом в случае трансплантации от неродственного донора [68]. Оценка влияния режимов профилактики реакции «трансплантат против хозяина» на ОВ и БРВ в нашем исследовании показала, что наиболее предпочтительным вариантом профилактики РТПХ является

режим с назначением комбинации Такро/Мх + ММФ и ЦсА+М1х. Полученные данные частично подтверждают предыдущие исследования, где было показано, что наилучшие результаты были достигнуты при использовании комбинации Такро/ЦсА с низкими дозами Mtx, применение которых положительно влияло на ОВ (р=0,035) у пациентов всех нозологических групп, а также на показатели 2-летней БРВ в группе детей со злокачественными заболеваниями (р=0,671) [23]. Yerushalmi R. еt а1. показали, что ЦсА/ММФ связан с более быстрым приживлением и, возможно, с меньшей токсичностью для органов, чем ЦсА/Шх. Однако это связано с повышенным уровнем оРТПХ и смертности вследствие РТПХ [164].

Интерес представляют данные о влиянии источника ГСК на сроки восстановления гемопоэза, риск развития таких осложнений, как оРПХ и хрРТПХ, а также на выживаемость после неродственных трансплантаций. В данном исследовании представлена одна из самых больших когорт пациентов педиатрического профиля, которым проведена аллогенная неродственная трансплантация в Российской Федерации. Известно, что сроки восстановления гемопоэза напрямую связаны со снижением риска развития летальных инфекционных осложнений в период аплазии [134]. Однако в контексте аллогенных трансплантаций быстрый прирост донорских лейкоцитов может активировать иммунологические реакции и стать причиной быстропрогрессирующей оРТПХ, что также негативно отражается на результатах терапии. В данном исследовании в среднем восстановление нейтрофилов при трансплантации КМ регистрировалось на +19 день, при трансплантации ПСК - на +17 день (р=0,077). При этом не было отмечено влияния источника ГСК на выживаемость пациентов при текущем размере выборки, что показывает отсутствие преимуществ раннего восстановления гемопоэза при неродственных трансплантациях - 5-летняя ОВ при КМ и ПСК была 59,3% и 54,4% соответственно (р=0,58). Частота регистрации оРТПХ 24 ст. закономерно оказалась выше у реципиентов ПСК - 75%, в сравнении с группой, получившей КМ, - 67%. Известно, что основным фактором риска

развития хрРТПХ является регистрация предшествующей оРТПХ [30; 34; 161]. Поэтому при анализе частоты хрРТПХ наблюдалась аналогичная тенденция, у реципиентов КМ уровень осложнения составляет 32%, что, очевидно, кажется более благоприятным в сравнении с 42% при ПСК, несмотря на отсутствие разницы (р=0,33). Вероятно, тенденция будет иметь статистическую значимость при увеличении размера выборки.

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено отсутствие влияния на риск возникновения оРТПХ 2-4 ст. таких донор-ассоциированных факторов, как пол, ЦМВ-серостатус, группа крови, а также HLA-совместимость, р=0,387, р=0,6, р=0,45 и р=0,38 соответственно.

Установлено влияние пола реципиента и донора на риск развития хрРТПХ. Так, реже отмечены осложнения при трансплантации реципиенту женского пола от донора мужского пола - 16%, в сравнении с реципиентом мужского пола от донора женского пола - 40% ф=0,023). Таким образом, донор женского пола для реципиента мужского пола является фактором риска развития данного осложнения.

При исследовании влияния группы крови на частоту хрРТПХ выявлен самый низкий уровень осложнения при малой несовместимости по системе АВО - 17,5%, при сравнении с одногруппными трансплантациями - 33,3% ф=0,024). Однако, согласно протоколу исследования, на данный результат могли повлиять процедуры предтрансплантационной подготовки ГСК, которые включают плазмоэкстракцию при малой групповой несовместимости, что не позволяет однозначно сделать заключение о негативном влиянии соответствия по группе крови на риск развития хрРТПХ. Такие факторы, как ЦМВ-серостатус, а также НЬА-совместимость на частоту осложнения не влияли, р=0,97, р=0,174 соответственно.

Определен риск потери трансплантата в зависимости от донор -ассоциированных факторов, который оказался максимальным в случае проведения алло-ТГСК при смешанной групповой несовместимости и в одногруппных парах, составил 23,5% и 3,57% соответственно (р=0,009 и

р=0,045). В группе с малой совместимостью по АВО случаи неприживления/отторжения не отмечены. Таким образом наиболее выраженные различия по группе крови являются факторами риска, однако и одногруппные трансплантации могут быть ассоциированы с потерей трансплантата в контексте неродственных донорских ГСК у представленной когорты пациентов. Другие анализируемые в данном исследовании факторы на риск потери трансплантата не влияли.

Выявлены донор-ассоциированные факторы, определяющие снижение краткосрочной выживаемости, к ним относятся различие по полу между реципиентом и донором - 58% (р=0,0093), а также трансплантация ЦМВ-серонегативного реципиенту от серонегативного донора - 46,2% (р=0,03). Анализ данных по влиянию группы крови и ИЬЛ-совместимости не показал рисков снижения 1 -летней ОВ при данном размере выборки. Несмотря на полученные данные по краткосрочной ОВ, анализ донор-ассоциированных факторов не позволил выявить статистически значимого влияния на показатели 5-летней ОВ и БРВ ни одного из исследованных параметров, включая НЬА-совместимость, групповые различия по полу, группе крови, ЦМВ-серостатусу и в паре реципиент/донор.

Лечение злокачественных заболеваний крови у детей методом неродственной трансплантации показало лучшие результаты для пациентов с миелоидными опухолями в сравнении с лимфоидными опухолями как по показателям 1-летней ОВ (73,4% против 60,5%) и 5-летней ОВ (57,7% против 39,2%; р=0,018), так и 1-летней БРВ (70,3% против 53,5%) и 5-летней БРВ (57,7% против 39,2%; р=0,016). При этом наибольший результат 5-летней ОВ и БРВ достигается при трансплантации в ремиссии, если речь идет о миелоидных заболеваниях (р=0,0022 и р=0,022). Показатели ОВ и БРВ при проведении трансплантации при лимфоидных опухолях не зависели от того, какая по счету ремиссия достигнута у пациента на момент проведения алло-ТГСК (р=0,7 и р=0,38).

125 ВЫВОДЫ

1. Определено, что донор-ассоциированные факторы (пол, группа крови, степень HLA-совместимости и ЦМВ-серостатус) не оказывают статистически значимого влияния на частоту возникновения острой РТПХ 24 степени тяжести. Вероятность развития хронической РТПХ существенно ниже при трансплантации реципиенту женского пола от донора мужского пола (16,0% против 40,0%; p=0,023) и при малой несовместимости по системе ABO (17,5% против 33,9%; p=0,024).

2. Риск неприживления/отторжения трансплантата максимален в случае проведения алло-ТГСК при смешанной групповой несовместимости между донором и реципиентом (23,5%, p=0,009) и в одногруппных парах (3,6%, р=0,045). Минимальный риск неудач наблюдается при трансплантации с малой групповым различием по системе АВО (n=0). Влияние таких факторов, как пол (р=0,12), ЦМВ-серостатус (р=0,27) и HLA-совместимость (р=0,17) на частоту данного осложнения отсутствует.

3. Донор-ассоциированные факторы оказывают значимое влияние на выживаемость только при коротких сроках наблюдения. Наиболее высокие показатели выживаемости получены в однополых парах (1-летняя ОВ 75,6% против 58,0%; p=0,0093), а сочетание одновременной негативности донора и реципиента по ЦМВ-серостатусу ассоциируется со снижением выживаемости (46% против 71%; p=0,041). При долгосрочном анализе (5-летняя ОВ и БРВ) роль донор-ассоциированных факторов утрачивается.

4. Алло-ТГСК от неродственного донора у детей с ОМЛ/МДС/ЮММЛ обеспечивает показатели 5-летней ОВ на уровне 61,2% и БРВ - 57,7%. Ключевое значение имеет статус ремиссии, подтвержденный на момент трансплантации: 5-летняя ОВ 73,5% у пациентов в ремиссии против 42,4% вне ремиссии (p=0,0022); 5-летняя БРВ 67,4% против 42,2%, соответственно (p=0,0082). У больных с ОЛЛ/НХЛ 5-летняя ОВ составляет 43,6%, 5-летняя БРВ - 39,2%. Трансплантация в 1-й полной ремиссии (ПР1)

ассоциируется с тенденцией к более благоприятным результатам алло-ТГСК (5-летняя ОВ 53,8%), однако, достоверных различий по показателям выживаемости у пациентов в ПР1 и в более поздних ремиссиях не выявлено.

5. Разработанный алгоритм выбора оптимального неродственного донора для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными заболеваниями системы крови позволяет комплексно оценить риски посттрансплантационных осложнений и повысить эффективность лечения. Применение данного алгоритма обеспечивает рациональную персонализацию подбора донора, снижая частоту острой и хронической РТПХ, риск отторжения трансплантата и улучшая краткосрочные и долгосрочные показатели выживаемости.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе донора с учетом группы крови приоритет отдается донору с минимальной АВО-несовместимостью, что способствует уменьшению риска неприживления и отторжения трансплантата. Следует избегать смешанной групповой АВО-несовместимости. Если это невозможно, необходимы дополнительные меры для снижения риска отторжения и хронической реакции трансплантата против хозяина (хрРТПХ).

2. Для снижения риска развития хрРТПХ целесообразно учитывать пол донора. Трансплантация от донора мужского пола реципиенту женского пола предпочтительна в виду меньшей частоты хрРТПХ. При доступности нескольких потенциальных доноров следует отдавать предпочтение трансплантации от донора того же пола, так как в однополых парах получены более высокие 1 -летние показатели выживаемости по сравнению с разнополыми парами.

3. Рекомендуется для ЦМВ-серонегативных реципиентов выбирать донора с серопозитивным статусом, так как для ЦМВ-серонегативных пар получены

наболее низкие показатели однолетней выживаемости. Важно обеспечивать тщательный мониторинг и профилактику реактивации ЦМВ.

4. Не следует избегать выбора доноров с HLA-совместимостью 9/10. Эта категория доноров приемлема и, так же как при полной совместимости, обеспечивает приемлемые исходы трансплантации.

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Результаты, полученные в ходе настоящего исследования, могут служить основой для дальнейших практических и научных разработок, направленных на улучшение исходов аллогенной трансплантации ГСК от неродственного донора у детей со злокачественными заболеваниями кроветворной системы. Актуальными направлениями для дальнейшего изучения являются:

1. Совершенствование алгоритмов подбора неродственных доноров с учетом приоритетной роли HLA-совместимости и дополнительных донор-ассоциированных факторов (ABO, пол, ЦМВ-серостатус). Это позволит более дифференцированно выбирать донора при наличии нескольких кандидатов со схожей степенью HLA-соответствия.

2. Разработка и внедрение адресных мер профилактики РТПХ при наличии выявленных рисковых сочетаний (например, 9/10 HLA, разнополая пара, смешанная ABO-несовместимость). Перспективно изучение интенсивности/протяженности иммуносупрессии и модификация режима кондиционирования в зависимости от конкретных неблагоприятных факторов.

3. Расширение возможностей «профилактики отторжения» при ABO -несоответствии. Необходимо дальнейшее изучение методов измерения и снижения титров антител (плазмаэкстракция, иммунная адсорбция), а также оптимизация объема эритроцитной массы в трансплантате для снижения риска осложнений, связанных со смешанной ABO-несовместимостью.

4. Отработка оптимального мониторинга и профилактики ЦМВ-инфекции у ЦМВ-негативных пациентов при трансплантации от ЦМВ-позитивного донора.

Исследования в этом направлении могут привести к практическим рекомендациям о более частом ПЦР-контроле и превентивном назначении противовирусных препаратов, что особенно актуально в раннем посттрансплантационном периоде.

5. Формирование общедоступной базы данных и многофакторных моделей риска, учитывающих донор-ассоциированные факторы, статус ремиссии и особенности пациента (возраст, сопутствующие заболевания) с перспективой разработки персонализированных шкал прогноза, позволяющих в реальном времени оценивать вероятность осложнений и корректировать тактику лечения.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

7ААО (7-аттоас1шотуст Э) - 7-аминоактимицин Д АА - апластическая анемия

Алло-ТГСК - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

АТГ - антитимоцитарный иммуноглобулин ауто-ТКМ - аутологичная трансплантация костного мозга ауто-ТПСКК - аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток крови

БСВ - бессобытийная выживаемость

ГРД - гаплоидентичный родственный донор

ГСК - гемопоэтические стволовые клетки

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИДЛ - инфузия донорских лимфоцитов

ИСТ - иммуносупрессивная терапия

КМ - костный мозг

ЛТ - лучевая терапия

ЛХ - лимфома Ходжкина

МДС - миелодиспластический синдром

ММ - множественная миелома

ММФ - микофенолат мофетил, микофеноловая кислота

МОБ - минимальная остаточная болезнь

МПЗ - миелопролиферативные заболевания

НСНД - несовместимый неродственный донор

НХЛ - неходжкинские лимфомы

ОВ - общая выживаемость

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелоидный лейкоз

ОРТПХ - острая реакция «трансплантат против хозяина»

ПК - пуповинная кровь

ПР - полная ремиссия

ПСК - периферические стволовые клетки

ПЦР-SSO - аллель-специфичная полимеразная цепная реакция

РД - разовая доза

РТПЛ - реакция «трансплантат против лейкемии»

РТПХ - реакция «трансплантат против хозяина»

СОД - суммарная общая доза

СРД - совместимый родственный донор

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз

хрРТПХ - хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

ЭБВ - вирус Эпштейна - Барр

ЭСК - эритроцитсодержащие компоненты

ЦМВ - цитомегаловирус

BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) - Берлин - Франкфурт - Мюнстер BMDS (Bone Marrow Donor Search) - поисковая система доноров костного мозга

CAR-T (chimeric antigen receptor of T-cells) - химерный антигенный рецептор Т-клеток

CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) - Международный центр исследований трансплантологии крови и костного мозга

COG (children oncology group) - детская онкологическая группа CSH (Chinese Society of Hematology) - Китайское гематологическое общество

EBMT (European Bone Marrow Transplant Group) - Европейская группа трансплантации костного мозга

EFI (European Federation of Immunogenetics) - Европейская федерация иммуногенетики

HCT (Hematopoietic cell transplantation) - трансплантация кроветворных клеток

HLA (Human Leucocytes Antigen) - anrareH лейкоцитов человека GVH (graft-versus-host disease) - болезнь «трансплантат против хозяина»

МНС (major histocompatibility complex) - главный комплекс гистосовместимости

NMDP (National Marrow Donor Program) - Национальная программа донорства костного мозга

NGS (next generation sequencing) - секвенирование следующего поколения

TRM (transplant-related mortality) - смертность, связанная с трансплантацией

WMDA (World Marrow Donor Assosiation) - Всемирная ассоциация доноров костного мозга

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Российская Федерация. Правительство. Постановление от 12 апреля 2022 г. № 640 «Об утверждении Правил ведения Федерального регистра доноров костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, донорского костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, реципиентов костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток» // Собрание законодательства Российской Федерации. - 2022. - № 16, Ст. 2714.

2. Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Приказ от 12 декабря 2018 г. № 875н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи при заболеваниях (состояниях), для лечения которых применяется трансплантация (пересадка) костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, и внесении изменения в Порядок оказания медицинской помощи по профилю "хирургия (трансплантация органов и (или) тканей человека)", утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31 октября 2012 г. № 567н» (зарегистрирован 9 января 2019 г. № 53256) // Официальный интернет-портал правовой информации: [https://pravo.gov.ru]. - Режим доступа: свободный.

3. Российская Федерация. Министерство здравоохранения и социального развития. Приказ от 2 апреля 2013 г. № 183н «Об утверждении Порядка заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов» (зарегистрирован 8 мая 2013 г. № 28564) // Официальный интернет-портал правовой информации: [https://pravo.gov.ru]. - Режим доступа: свободный.

4. Российская Федерация. Министерство здравоохранения. Приказ от 25 ноября 2002 г. № 363 «О порядке заготовки, хранения, реализации и безопасного применения донорской крови и ее компонентов» (действовал до введения новых порядков) // Собрание законодательства Российской Федерации. - 2002.

5. Абдрахимова, А.Р. НЬА-гены и гаплотипы у башкир - доноров гемопоэтических стволовых клеток регистра ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, типированных методом NGS / А.Р. Абдрахимова, Е.А. Леонов, Е.Г. Хамаганова // Вестник гематологии. - 2019. - Т. 15, № 4. - С. 28.

6. Алянский, А.Л. Развитие регистра неродственных доноров костного мозга в Российской Федерации: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой / А.Л. Алянский, О.А. Макаренко, Н.Е. Иванова, и др. // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2016. - Т. 3, № 2. - С. 68-74.

7. Афанасьев, Б.В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы / Б.В. Афанасьев, Л.С. Зубаровская Л.С, И.С. Моисеев // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2015. - Т. 2, № 2. - С. 28-42.

8. Афанасьев, Б.В. Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / Б.В. Афанасьев, Л.С. Зубаровская, А.Л. Алянский, и др. // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2016. - Т. 3, № 3. - С. 30-36.

9. Бондаренко, С.Н. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с миелоаблативным режимом и режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью у детей и подростков с острым миелобластным лейкозом / С.Н. Бондаренко, С.В. Разумова, Н.В. Станчева, и др. // Онкопедиатрия. - 2015. - Т. 2, № 4. - С. 396-403.

10. Буря, А.Е. Генерализованный остеопетроз: показания, эффективность и особенности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (собственный опыт) / А.Е. Буря, К.И. Киргизов, З.А. Кондрашова, и др. // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2018. -Т. 5, № 1. - С. 44-54.

11. Волчков, С.Е. Автоматизация в работе регистров доноров кроветворных клеток / костного мозга в Российской Федерации / С.Е. Волчков,

О.В. Тюмина, Д.Ю. Ключников // Вестник гематологии. - 2016. - Т. 12, № 2. -С. 18-19.

12. Гилевич, И.В. Применение клеток пуповинной крови и пуповины: достижения, проблемы и перспективы / И.В. Гилевич, И.С. Поляков, В.А. Порханов, и др. // Инновационная медицина Кубани. - 2022. - Т. 26, № 2. - С. 67-76.

13. Ершов, А.В. Новейшие тенденции в совершенствовании CAR-T клеточной терапии: от лейкозов к солидным злокачественным новообразованиям / А.В. Ершов, Г.В. Демьянов, Д.А. Насруллаева, и др. // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2021. - Т. 8, № 2. - С. 84-95.

14. Кузьмич, Е.В. Анализ результатов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от степени НЬА-подбора пациента и неродственного донора / Е.В. Кузьмич, А.Л. Алянский, Н.Е. Иванова, и др. // Онкогематология. - 2014. - № 3. - С. 25-31.

15. Макаренко, О.А. Потенциальный донор костного мозга: определение, критерии включения в регистр неродственных доноров костного мозга / О.А. Макаренко, Е. В. Кузьмич // Здравоохранение РФ. - 2019. - Т. 63, № 4. - С. 221-224.

16. Мельниченко, В.Я. Этапы становления и развития гематологии и клеточной терапии в Пироговском Центре / В.Я. Мельниченко, Н.Е. Мочкин // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. -2017. - № 4-1.

17. Паина, О.В. Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в лечении детей и подростков с резистентными формами острых лейкозов / О.В. Паина, Н.В. Станчева, Е.В. Семенова, и др. // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2015. - Т. 2, № 3. - С. 39-45.

18. Паина, О.В. Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от совместимого неродственного и

родственного гаплоидентичного донора у детей с младенческим лейкозом высокой группы риска в первой и второй ремиссии / О.В. Паина, Ж.З. Рахманова, П.В. Кожокарь, и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2020. - Т. 19, № 2. - С. 30-37.

19. Поп, В.П. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: перспективы и альтернативы, собственный опыт / В.П. Поп, О.А. Рукавицын // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2017. - Т. 4, № 2. - С. 46-69.

20. Румянцев, А.Г. Основные достижения в развитии детской онкологии, гематологии и иммунологии в Российской Федерации, реализованные сотрудниками ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России в 1991-2021 гг. / А.Г. Румянцев // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2021. - Т. 8, № 2. - С. 131-141.

21. Рыбкина, В.Л. Особенности генетического полиморфизма антигенов гистосовместимости Уральского регионального регистра доноров гемопоэтических стволовых клеток / В.Л. Рыбкина, Т.В. Азизова, Г.В. Адамова, и др. // Иммунология. - 2017. - Т. 38, № 2. - С. 82-86.

22. Сидорова, Н.В. Анализ донор-ассоциированных факторов при неродственных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток у детей с незлокачественными заболеваниями / Н.В. Сидорова, К.И. Киргизов, А.С. Слинин, и др. // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2018. - Т. 5, № 4. - С. 31-33.

23. Сидорова, Н.В. Эффективность режимов профилактики реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора у детей: опыт одного центра / Н.В. Сидорова, А.С. Слинин, Е.Б. Мачнева, и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2020. - Т. 19, № 2. - С. 71-82.

24. Смирнов, К.А. Острое повреждение почек независимо связано с общей смертностью больных после трансплантации гемопоэтических

стволовых клеток / К.А. Смирнов, В.А. Добронравов, Б.В. Афанасьев, и др. // Нефрология. - 2018. - Т. 22, № 6. - С. 30-37.

25. Хамаганова, Е.Г. HLA-A*/BC/DRB1 */DQB1*-reHbi и гаплотипы у доноров костного мозга регистра ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, самоопределившихся как русские / Е.Г. Хамаганова, Е.П. Кузьминова, Р.С. Чапова, и др. // Гематология и трансфузиология. - 2017. - Т. 62, № 2. - С. 65-70.

26. Хамаганова, Е.Г. Вероятность нахождения HLA-идентичного родственного донора для больных с заболеваниями системы крови из семей с разным числом детей / Е.Г. Хамаганова, Е.П. Кузьминова, Е.Н. Паровичникова, и др. // Гематология и трансфузиология. - 2017. - Т. 62, № 1. - С. 29-32.

27. Хамаганова, Е.Г. HLA-генетическое разнообразие российских доноров гемопоэтических стволовых клеток / Е.Г. Хамаганова, Е.А. Леонов, А.Р. Абдрахимова, и др. // Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65, № 1. - С. 107-108.

28. Aladag, E. Acute Graft-Versus-Host Disease: A Brief Review / E. Aladag, E. Kelkitli, H. Goker et al. // Turk. J. Haematol. - 2020. - Vol. 37, № 1. -P. 1-4.

29. Andolina, J.R. Adolescent and young adult (AYA) versus pediatric patients with acute leukemia have a significantly increased risk of acute GVHD following unrelated donor (URD) stem cell transplantation (SCT): the Children's Oncology Group experience / J.R. Andolina, Y.C. Wang, L. Ji et al. // Bone Marrow Transplant. - 2022. - Vol. 57, № 3. - P. 445-452.

30. Arai, S. Post-transplant Cyclophosphamide versus Thymoglobulin in HLA-Mismatched Unrelated Donor Transplant / S. Arai // Transplant. Cell Ther. -2021. - Vol. 27, № 9. - P. 699.

31. Ayuk, F. Relative Impact of HLA Matching and Non-HLA Donor Characteristics on Outcomes of Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome / F. Ayuk, D.W. Beelen, M.

Bornhäuser et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2018. - Vol. 24, № 12. - P. 2558-2567.

32. Bacigalupo, A. Survey of CMV management in pediatric allogeneic HSCT programs, on behalf of the inborn errors, infectious diseases and pediatric diseases working parties of EBMT / A. Bacigalupo, G. Socié, H. Schrezenmeier et al. // Bone Marrow Transplant. - 2014. - Vol. 49. - P. 276-279.

33. Balduzzi, A. Acute Lymphoblastic Leukaemia in the Youngest: Haematopoietic Stem Cell Transplantation and Beyond / A. Balduzzi, J. Buechner, M. Ifversen et al. // Front. Pediatr. - 2022. - Vol. 10. - Article 807992.

34. Berger, M. Feasibility and outcome of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with post-transplant high-dose cyclophosphamide for children and adolescents with hematologic malignancies: an AIEOP-GITMO Retrospective Multicenter Study / M. Berger, E. Lanino, S. Cesaro et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2016. - Vol. 22. - P. 902-909.

35. Bertaina, A. Unrelated donor vs HLA-haploidentical a/ß T-cell- and B-cell-depleted HSCT in children with acute leukemia / A. Bertaina, M. Zecca, B. Buldini et al. // Blood. - 2018. - Vol. 132, № 24. - P. 2594-2607.

36. Besse, K. On modeling human leukocyte antigen-identical sibling match probability for allogeneic hematopoietic cell transplantation: estimating the need for an unrelated donor source / K. Besse, M. Maiers, D. Confer et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2016. - Vol. 22, № 3. - P. 410-417.

37. Boztug, H. European Society for Blood and Marrow Transplantation Analysis of Treosulfan Conditioning Before Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Children and Adolescents with Hematological Malignancies / H. Boztug, K.W. Sykora, M. Slatter et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2016. - Vol. 63, № 1. - P. 139-148.

38. Braian, K. Sirolimus with CSP and MMF as GVHD prophylaxis for allogeneic transplantation with HLA antigen-mismatched donors / K. Braian, B.E. Storer, N.S. Andersen et al. // Blood. - 2020. - Vol. 136, № 13. - P. 1499-1506.

39. Buck, K. High Resolution Match Rate of 7/8 and 9/10 or Better for the Be The Match Unrelated Donor Registry / K. Buck, K. Wadsworth, M. Setterholm et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2016. - Vol. 22. - P. 759-763.

40. Cancio, M. Outcomes in Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Congenital Amegakaryocytic Thrombocytopenia / M. Cancio, K. Hebert, S. Kim et al. // Transplant. Cell Ther. - 2022. - Vol. 28, № 2. - e101.1-101.6.

41. Carpenter, P.A. American Society for Transplantation and Cellular Therapy Infectious Disease Guidelines: Preface to the Series / P.A. Carpenter, G. Papanicolaou, R.F. Chemaly et al. // Transplant. Cell Ther. - 2021. - Vol. 27, № 2.

- P. 103-104.

42. Chen, J. A review and update for registered clinical studies of stem cells for non-tumorous and non-hematological diseases / J. Chen, L. Luo, R. Tian, et al. // Regen. Ther. - 2021. - Vol. 13, № 18. - P. 355-362.

43. Ciurea, S.O. The European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) consensus recommendations for donor selection in haploidentical hematopoietic cell transplantation / S.O. Ciurea, M.M. Al Malki, P. Kongtim, et al. // Bone Marrow Transplant. - 2020. - Vol. 55, № 1. - P. 12-24.

44. Carreras, E. The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies: [справочное издание] / под ред. E. Carreras, C. Dufour, M. Mohty, et al. - Cham: Springer, 2019. - 824 с.

45. Copelan, E.A. Allogeneic hematopoietic cell transplantation: the current renaissance / E.A. Copelan, A. Chojecki, H.M. Lazarus, et al. // Blood Rev.

- 2019. - Vol. 34. - P. 34-44.

46. Cutler, C.E. Cosmc is required for T cell persistence in the periphery / M.B. Cutler, M.B. Jones, A.A. Cutler, et al. // Glycobiology. - 2019. - Vol. 29, № 11. - P. 776-788.

47. Cutler, C.E. Extended follow-up of methotrexate-free immunosuppression using sirolimus and tacrolimus in related and unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation / C.E. Cutler, S. Li, V.T. Ho, et al. // Blood. - 2007. - Vol. 109, № 7. - P. 3108-3110.

48. Davies, S.M. A Phase 2 Trial of KIR-Mismatched Unrelated Donor Transplantation Using in Vivo T Cell Depletion with Antithymocyte Globulin in Acute Myelogenous Leukemia: Children's Oncology Group AAML05P1 Study / S.M. Davies, R. Iannone, T.A. Alonzo, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. -2020. - Vol. 26, № 4. - P. 712-717.

49. Dehn, J. Selection of unrelated donors and cord blood units for hematopoietic cell transplantation: guidelines from the NMDP/CIBMTR / J. Dehn, S. Spellman, C. Hurley, et al. // Blood. - 2019. - Vol. 134, № 12. - P. 924-934.

50. Devillier, R. HLA-Matched Sibling versus Unrelated versus Haploidentical Related Donor Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Patients Aged Over 60 Years with Acute Myeloid Leukemia: A Single-Center Donor Comparison / R. Devillier, F. Legrand, J. Rey, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2018. - Vol. 24, № 7. - P. 1449-1454.

51. Devillier, R. Graft-versus-host disease and relapse/rejection-free survival after allogeneic transplantation for idiopathic severe aplastic anemia: a comprehensive analysis from the SAAWP of the EBMT / R. Devillier, D.J. Eikema, C. Dufour, et al. // Haematologica. - 2023. - Vol. 108. - P. 2305-2315.

52. Dhawan, R. Who Should Receive a Transplant for Acute Lymphoblastic Leukaemia? / R. Dhawan, D.I. Marks // Curr. Hematol. Malig. Rep. - 2017. - Vol. 12, № 2. - P. 143-152.

53. Eckert, C. ALL-REZ BFM Trial Group. Improving Stratification for Children with Late Bone Marrow B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Relapses with Refined Response Classification and Integration of Genetics / C. Eckert // J. Clin. Oncol. - 2019. - Vol. 37, № 36. - P. 3493-3506.

54. Eckert, C. Risk factors and outcomes in children with high-risk B-cell precursor and T-cell relapsed acute lymphoblastic leukaemia: combined analysis of ALLR3 and ALL-REZ BFM 2002 clinical trials / C. Eckert, C. Parker, A.V. Moorman, et al. // Eur. J. Cancer. - 2021. - Vol. 151. - P. 175-189.

55. Fagioli, F. Hematopoietic stem cell transplantation for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: a report from

the AIEOP registry / F. Fagioli, P. Quarello, M. Zecca, et al. // Haematologica. -2013. - Vol. 98. - P. 1273-1281.

56. Fagioli, F. Haploidentical HSCT with post transplantation cyclophosphamide versus unrelated donor HSCT in pediatric patients affected by acute leukemia / F. Fagioli, F. Saglio, M. Berger, et al. // Bone Marrow Transplant. - 2021. - Vol. 56, № 3. - P. 586-595.

57. Ferrara, J. Graft-versus-host disease / J.L. Ferrara, J.E. Levine, P. Reddy, et al. // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1550-1561.

58. Fidler, M.M. Challenges and opportunities in the care of survivors of adolescent and young adult cancers / M.M Fidler, C. Frobisher, M.M. Hawkins, et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2019. - Vol. 66, № 6. - e27668.

59. Filipovich, A.H. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report / A.H. Filipovich, D. Weisdorf, S. Pavletic, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2005. - Vol. 11, № 12. - P. 945-956.

60. Fürst, D. HLA Matching in Unrelated Stem Cell Transplantation up to Date / D. Fürst, H. Schrezenmeier, J. Mytilineos, et al. // Transfusion Med. Hemother. - 2019. - Vol. 46, № 5. - P. 326-336.

61. Gatza, E. Prevention and Treatment of Acute Graft-versus-Host Disease in Children, Adolescents, and Young Adults / E. Gatza, P. Reddy, S.W. Choi // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2020. - Vol. 26, № 5. - P. 101-112.

62. Ghimire, S. Low Intestinal IL22 Associates with Increased Transplant-Related Mortality After Allogeneic Stem Cell Transplantation / S. Ghimire, K.U. Ederer, E. Meedt, et al. // Front. Immunol. - 2022. - Vol. 13. - e857400.

63. Glucksberg, H. Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from HL-A-matched sibling donors / H. Glucksberg, R. Storb, A. Fefer, et al. // Transplantation. - 1974. - Vol. 18, № 4. - P. 295-304.

64. Gómez, S.M. Comparable Outcomes of Matched Sibling Donor and Matched Unrelated Donor Stem Cell Transplantation in Children with Acute

Leukemia in Argentina / S.M. Gómez, M.A. Varela, C. Ruiz, et al. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2021. - Vol. 43, № 7. - P. e1020-e1024.

65. Gratwohl, A. Alloreactivity: The Janus-face of hematopoietic stem cell transplantation / A. Sureda, J. Cornelissen, et al. // Leukemia. - 2017. - Vol. 31. -P. 1752-1759.

66. Gratwohl, A. Joint Accreditation Committee (JACIE) of the International Society for Cellular Therapy Europe (ISCT), the European Society for Blood, Marrow Transplantation (EBMT). Conditioning intensity before allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: a quality control audit / A. Gratwohl, J. Passweg, H. Baldomero, et al. // Br. J. Haematol. - 2021. - Vol. 192, № 6. - P. 151154.

67. Grube, M. Risk factors and outcome of chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation - results from a single-center observational study / M. Grube, M E. Holler, D. Weber, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2016. - Vol. 22. - P. 1781-1791.

68. Hamada, M. Human leukocyte antigen 7/8-matched unrelated bone marrow transplantation using anti-thymocyte globulin in children / M. Hamada, H. Muramatsu, Y. Torii, et al. // Int. J. Hematol. - 2023. - Vol. 118, № 1. - P. 125-130.

69. Handley, G. Adverse Effects of Immunosuppression: Infections / G. Handley, J. Hand // Handb. Exp. Pharmacol. - 2022. - Vol. 272. - P. 287-314.

70. Holtan, S.G. Acute graft-versus-host disease: a bench-to-bedside update / S.G. Holtan, M. Pasquini, D.J. Weisdorf // Blood. - 2014. - Vol. 124, № 3. - P. 363-373.

71. Hong, K.T. Post-Transplantation Cyclophosphamide-Based Haploidentical versus Matched Unrelated Donor Peripheral Blood Hematopoietic Stem Cell Transplantation Using Myeloablative Targeted Busulfan-Based Conditioning for Pediatric Acute Leukemia / K.T. Hong, H.J. Park, B.K. Kim, et al. // Transplant. Cell Ther. - 2022. - Vol. 28, № 4. - P. 195.e1-195.e7.

72. Horn, B. Race as a factor in donor selection and survival of children with hematologic malignancies undergoing hematopoietic stem cell transplant in

Florida / B. Horn, N. Lamba, D. Chellapandian, et al. // Pediatr. Blood Cancer. -2021. - Vol. 68, № 10. - P. e29180.

73. Howard, C.A. Recommendations for donor human leukocyte antigen assessment and matching for allogeneic stem cell transplantation: consensus opinion of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) / C.A. Howard, M.A. Fernandez-Vina, F.R. Appelbaum, et al. // Biol. Blood Transplant. -2015. - Vol. 21, № 1. - P. 4-7.

74. Iacobelli, S. Suggestions on the use of statistical methodologies in studies of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / S. Iacobelli // Bone Marrow Transplantation. - 2013. - Vol. 48, Suppl. 1. - P. 1-37.

75. Inamoto, Y. Novel Treatment for Graft-versus-Host Disease / Y. Inamoto, R. Zeiser, G.C. Chan // Blood Cell Ther. - 2021. - Vol. 4, № 4. - P. 101109.

76. Jagasia, M.H. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report / M.H. Jagasia // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2015. - Vol. 21, № 3. - P. 389-401.

77. Jakubowski, A.A. Cytomegalovirus Infection in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Managed by the Preemptive Approach: Estimating the Impact on Healthcare Resource Utilization and Outcomes / A.A. Jakubowski, Y.T. Huang, Y. Su, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2019. -Vol. 25, № 4. - P. 791-799.

78. Jastaniah, W. Improving survival outcomes of childhood acute lymphoblastic leukemia: A 25-year experience from a single center in Saudi Arabia / W. Jastaniah // Pediatr. Blood Cancer. - 2019. - Vol. 66, № 11. - e27782.

79. Jeljeli, M. Trained immunity modulates inflammation-induced fibrosis / M. Jeljeli, L.G. Riccio, L. Doridot, et al. // Nat. Commun. - 2019. - Vol. 10, № 1. - e5670.

80. Juric, M.K. Milestones of Hematopoietic Stem Cell Transplantation -From First Human Studies to Current Developments / M.K. Juric, S. Ghimire, J. Ogonek, et al. // Front. Immunol. - 2016. - Vol. 7. - e470.

81. Kharya, G. Impact of Conditioning Regimen and Graft-versus-Host Disease Prophylaxis on The Outcome of Haploidentical Peripheral Blood Stem Cell Transplantation for High-Risk Severe Aplastic Anemia in Children and Young Adults: A Report from the Pediatric Severe Aplastic Anemia Consortium of India / G. Kharya, S.R. Jaiswal, S. Bhat, et al. // Transplant. Cell Ther. - 2023. - Vol. 29, № 3. - P. 199.e1-199.e10.

82. Kanda, Y. Motility Dynamics of T Cells in Tumor-Draining Lymph Nodes: A Rational Indicator of Antitumor Response and Immune Checkpoint Blockade / Y. Kanda, T. Okazaki, T. Katakai // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13, № 18. - P. 4616.

83. Kalra, A. Impact of donor and recipient cytomegalovirus serostatus on outcomes of antithymocyte globulin-conditioned hematopoietic cell transplantation / A. Kalra, T. Williamson, A. Daly, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2016.

- Vol. 22. - P. 1654-1663.

84. Kekre, N. CLIC-01: Manufacture and distribution of non-cryopreserved CAR-T cells for patients with CD19 positive hematologic malignancies / N. Kekre, K.A. Hay, J.R. Webb, et al. // Front. Immunol. - 2022. -Vol. 13. - P. 1074740.

85. Klein, O.R. Nonmyeloablative haploidentical bone marrow transplantation with post-transplantation cyclophosphamide for pediatric and young adult patients with high-risk hematologic malignancies / O.R. Klein, J. Buddenbaum, N. Tucker, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2017. - Vol. 23.

- P. 325-332.

86. Khanolkar, R.A. Incomplete chimerism following myeloablative and anti-thymocyte globulin-conditioned hematopoietic cell transplantation is a risk factor for relapse and chronic graft-versus-host disease / R.A. Khanolkar, G.

Tripathi, P. Dharmani-Khan, et al. // Cytotherapy. - 2022. - Vol. 24, № 12. - P. 1225-1231.

87. Kollman, C. The effect of donor characteristics on survival after unrelated donor transplantation for hematologic malignancy / C. Kollman, S.R. Spellman, M.J. Zhang, et al. // Blood. - 2016. - Vol. 127. - P. 260-267.

88. Lee, S.J. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation / S.J. Lee, J.P. Klein, M. Haagenson, et al. // Blood. - 2007. - Vol. 110, № 13. - P. 4576-4583.

89. Lee, M.W. Mesenchymal stem cells in suppression or progression of hematologic malignancy: current status and challenges / M.W. Lee, S. Ryu, D.S. Kim, et al. // Leukemia. - 2019. - Vol. 33, № 3. - P. 597-611.

90. Liu, X.J. Effects of pre-transplant course on prognosis of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia / X.J. Liu, X.J. Huang, L.P. Xu, et al. // Blood. - 2019. - Vol. 40, № 3. - P. 182-186.

91. Ljungman, P. 2017 European Conference on Infections in Leukaemia group. Guidelines for the management of cytomegalovirus infection in patients with haematological malignancies and after stem cell transplantation from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7) / P. Ljungman, R. de la Camara, C. Robin, et al. // Lancet Infect. Dis. - 2019. - Vol. 19, № 8. - P. e260-e272.

92. Locatelli, F. Emapalumab in Children with Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis / F. Locatelli, M.B. Jordan, C. Allen, et al. // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 382, № 19. - P. 1811-1822.

93. Locatelli, F. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children with High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial / F. Locatelli, G. Zugmaier, C. Rizzari, et al. // JAMA. - 2021. - Vol. 325, № 9. - P. 843-854.

94. Locatelli, F. Blinatumomab overcomes poor prognostic impact of measurable residual disease in pediatric high-risk first relapse B-cell precursor acute

lymphoblastic leukemia / F. Locatelli, C. Eckert, O. Hrusak, et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2022. - Vol. 69, № 8. - e29715.

95. Loke, J. Allogeneic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia: Who, When, and How? / J. Loke, R. Buka, C. Craddock // Front. Immunol. - 2021. - Vol. 3, № 12. - P. e659595.

96. Lown, R.N. Beating the odds: factors implicated in the speed and availability of unrelated haematopoietic cell donor provision / R.N. Lown, B.E. Shaw // Bone Marrow Transplant. - 2013. - Vol. 48, № 2. - P. 210-219.

97. Lowsky, R. Mechanisms and treatment of graft failure / R. Lowsky, H. Messner // In: Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation / ed. by R.S. Negrin, J.H. Antin, F.R. Appelbaum, S.J. Forman. - 5th ed. - 2016. - Vol. 2, № 77. - P. 944-954.

98. Lucchini, G. Impact of Conditioning Regimen on Outcomes for Children with Acute Myeloid Leukemia Undergoing Transplantation in First Complete Remission. An Analysis on Behalf of the Pediatric Disease Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / G. Lucchini, M. Labopin, E. Beohou, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2017. - Vol. 23, № 3. - P. 467-474.

99. Luznik, L. Randomized Phase III BMT CTN Trial of Calcineurin Inhibitor-Free Chronic Graft-Versus-Host Disease Interventions in Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation for Hematologic Malignancies / L. Luznik, M.C. Pasquini, B. Logan, et al. // J. Clin. Oncol. - 2022. - Vol. 40, № 4. - P. 356368.

100. Maffini, E. An update on the treatment of cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / E. Maffini, A. Busca, C. Costa, et al. // Expert Rev. Hematol. - 2019. - Vol. 12, № 11. - P. 937-945.

101. Maj hail, N.S. Transplantation and Cellular Therapy / N.S. Maj hail, M. De Lima // In: Comprehensive Cancer Center: Development, Integration, and Implementation [Internet]. - Cham (CH): Springer, 2021. - Chapter 13.

102. Mancusi, A. Haploidentical hematopoietic transplantation for the cure of leukemia: from its biology to clinical translation / A. Mancusi, L. Ruggeri, A. Velardi // Blood. - 2016. - Vol. 128. - P. 2616-2623.

103. Marco-Ayala, J. Pure red cell aplasia after major or bidirectional ABO incompatible hematopoietic stem cell transplantation: to treat or not to treat, that is the question / J. Marco-Ayala, I. Gómez-Seguí, G. Sanz, et al. // Bone Marrow Transplant. - 2021. - Vol. 56, № 4. - P. 769-778.

104. Markey, K.A. The biology of graft-versus-host disease: experimental systems instructing clinical practice / K.A. Markey, K.P. MacDonald, G.R. Hill, et al. // Blood. - 2014. - T. 124, № 3. - C. 354-362.

105. Mary, F. Progress in the management of chronic GVHD: insights into novel therapies to treat and manage GVHD lasting longer than 12 months / F. Mary // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2021. - T. 34, № 1. - C. 101253.

106. Meena, J.P. A comprehensive analysis of cytogenetics, molecular profile, and survival among pediatric acute myeloid leukemia: a prospective study from a tertiary referral center / J.P. Meena, H. Makkar, A.K. Gupta, et al. // Am. J. Blood Res. - 2022. - T. 12, № 6. - C. 177-189.

107. Moreno, C. Haploidentical vs. HLA-matched donor hematopoietic stem-cell transplantation for pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia in second remission: a collaborative retrospective study of the Spanish Group for Bone Marrow Transplantation in Children (GETMON/GETH) and the Spanish Childhood Relapsed ALL Board (ReALLNet) / C. Moreno, E. Ramos-Elbal, P. Velasco, et al. // Front. Pediatr. - 2023. - T. 11. - C. e1140637.

108. Morishima, Y. Race and survival in unrelated hematopoietic cell transplantation / Y. Morishima, S. Morishima, P. Stevenson, et al. // Transplant. Cell Ther. - 2022. - T. 28, № 7. - C. 357.e1-357.e6.

109. Moritake, H. The outcomes of relapsed acute myeloid leukemia in children: results from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group AML-05R study / H. Moritake, S. Tanaka, T. Miyamura, et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2021. - T. 68, № 1. - C. e28736.

110. Murakami, N. Integrated molecular profiling of juvenile myelomonocytic leukemia / N. Murakami, Y. Okuno, K. Yoshida, et al. // Blood. -2018. - T. 131. - C. 1576-1586.

111. Muraro, P.A. Complex intensive treatment shows promise against a complex aggressive disease / P.A. Muraro, J.A. Cohen // Neurology. - 2019. - T. 93, № 18. - C. 776-777.

112. Nakasone, H. BM is preferred over PBSCs in transplantation from an HLA-matched related female donor to a male recipient / H. Nakasone, K. Kawamura, K. Yakushijin, et al. // Blood Adv. - 2019. - T. 3, № 11. - C. 17501760.

113. Naserian, S. Current preventions and treatments of aGVHD: from pharmacological prophylaxis to innovative therapies / S. Naserian, M. Leclerc, S. Shamdani, et al. // Front. Immunol. - 2020. - T. 11. - C. e607030.

114. Naymagon, L. Eosinophilia in acute myeloid leukemia: overlooked and underexamined / L. Naymagon, B. Marcellino, J. Mascarenhas, et al. // Blood Rev. - 2019. - T. 36. - C. 23-31.

115. Niederwieser, D. One and a half million hematopoietic stem cell transplants: continuous and differential improvement in worldwide access with the use of non-identical family donors / D. Niederwieser, H. Baldomero, N. Bazuaye, et al. // Haematologica. - 2022. - T. 107, № 5. - C. 1045-1053.

116. Niktoreh, N. Gemtuzumab ozogamicin in children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a report by Berlin-Frankfurt-Münster study group / N. Niktoreh, B. Lerius, M. Zimmermann, et al. // Haematologica. - 2019. -T. 104, № 1. - C. 120-127.

117. O'Connor, D. Genotype-specific minimal residual disease interpretation improves stratification in pediatric acute lymphoblastic leukemia / D. O'Connor, A. Enshaei, J. Bartram, et al. // J. Clin. Oncol. - 2018. - T. 36. - C. 34-43.

118. Ozdemir, Z.N. Graft failure after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / Z.N. Ozdemir, S. Civriz Bozdag // Transfus. Apher. Sci. - 2018. -T. 57, № 2. - C. 163-167.

119. Özdemir, Z.N. Pretransplant consolidation therapies improve the outcome of myeloablative allogeneic transplantation in adults with Ph-negative acute lymphoblastic leukemia / Z.N. Özdemir, E. Kircali, U. §ahin, et al. // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. - 2022. - T. 22, № 8. - C. 596-600.

120. Özdemir, Z.N. A novel differential diagnosis algorithm for chronic lymphocytic leukemia using immunophenotyping with flow cytometry / Z.N. Özdemir // Hematol. Transfus. Cell Ther. - 2023. - T. 45, № 2. - C. 176-181.

121. Park, E.G. Unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation for pediatric de novo acute myeloid leukemia with intermediate- or high-risk cytogenetics / E.G. Park, E.S. Yi, Y.B. Choi, et al. // Pediatr. Transplant. - 2019. -T. 23, № 4. - C. e13397.

122. Passweg, J.R. Donor characteristics affecting graft failure, graft-versus-host disease, and survival after unrelated donor transplantation with reduced-intensity conditioning for hematologic malignancies / J.R. Passweg, M.-J. Zhang, V. Rocha, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2011. - T. 17. - C. 1855-1877.

123. Pichler, H. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors is associated with higher infection rates in children with acute lymphoblastic leukemia - A prospective international multicenter trial on behalf of the BFM-SG and the EBMT-PDWP / H. Pichler, A. Lawitschka, E. Glogova, et al. // Am. J. Hematol. - 2019. - T. 94, № 8. - C. 880-890.

124. Pinana, J.L. Seasonal Human Coronavirus Respiratory Tract Infection in Recipients of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation / J.L. Pinana, A. Xhaard, G. Tridello, et al. // J. Infect. Dis. - 2021. - T. 223, № 9. - C. 15641575.

125. Raiola, A.M. Haploidentical bone marrow transplants with post-transplant cyclophosphamide on day +3 +5: The Genova protocol / A.M. Raiola, E. Angelucci, S. Sica, et al. // Blood Rev. - 2022. - T. 11. - C. e101031.

126. Raghunandan, S. Abatacept for the prevention of graft versus host disease in pediatric patients receiving 7/8 HLA-mismatched unrelated transplant for

hematologic malignancies: a real-world analysis / S. Raghunandan, L. Gorfinkel, B. Bratrude, et al. // Bone Marrow Transplant. - 2023. - T. 58, № 11. - C. 1260-1263.

127. Ramachandran, V. Review of Graft-Versus-Host Disease / V. Ramachandran, S.S. Kolli, L.C. Strowd, et al. // Dermatol. Clin. - 2019. - T. 37, № 4. - C. 569-582.

128. Randolph, S.S. Female donors contribute to a selective graft-versus-leukemia effect in male recipients of HLA-matched, related hematopoietic stem cell transplants / S.S. Randolph, T.A. Gooley, E.H. Warren, et al. // Blood. - 2004. - T. 103, № 1. - C. 347-352.

129. Rasche, M. Successes and challenges in the treatment of pediatric acute myeloid leukemia: a retrospective analysis of the AML-BFM trials from 1987 to 2012 / M. Rasche, T.A. Gooley, E.H. Warren, et al. // Leukemia. - 2018. - T. 32, № 10. - C. 2167-2177.

130. Rasche, M. Survival Following Relapse in Children with Acute Myeloid Leukemia: A Report from AML-BFM and COG / M. Rasche, M. Zimmermann, E. Steidel, et al. // Cancers (Basel). - 2021. - T. 13. - C. e2336.

131. Rocha, V. Brazilian Society of Bone Marrow Transplantation and the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation. Increasing access to allogeneic hematopoietic cell transplant: an international perspective / V. Rocha, G. Fatobene, D. Niederwieser // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. -2021. - T. 10, № 1. - C. 264-274.

132. Ruggeri, A.M. Post-transplant cyclophosphamide for graft-versus-host disease prophylaxis in HLA matched sibling or matched unrelated donor transplant for patients with acute leukemia, on behalf of ALWP-EBMT / A.M. Ruggeri, A. Labopin, B. Bacigalupo, et al. // J. Hematol. Oncol. - 2018. - T. 11, № 1. - C. 40.

133. Sauer, M.G. Hematopoietic stem cell transplantation for children with acute myeloid leukemia - results of the AML SCT-BFM 2007 trial / M.G. Sauer, P. Lang, M. Albert, et al. // Leukemia. - 2020. - T. 34, S. 2. - C. 613-624.

134. Schechter, T. Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after alphabeta T-cell and B-cell depletion / T. Schechter, V.A. Lewis, K.R. Schultz, et al. // Blood. - 2017. - T. 130. - C. 677-685.

135. Schechter, T. Relationship between cyclosporine area-under-the curve and acute graft versus host disease in pediatric patients undergoing hematopoietic stem cell transplant: A prospective, multicenter study / T. Schechter, V.A. Lewis, K.R. Schultz, et al. // Pediatr. Hematol. Oncol. - 2018. - T. 35, № 4. - C. 288-296.

136. Schrappe, M. Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study / M. Schrappe, M.G. Valsecchi, C.R. Bartram, et al. // Blood. - 2011. - T. 118, № 8. - C. 2077-2084.

137. Shaw, B.E. Development of an unrelated donor selection score predictive of survival after HCT: donor age matters most / B.E. Shaw, B.R. Logan, S.R. Spellman, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2018. - T. 24. - C. 10491056.

138. Shaw, B.E. Three-Year Outcomes in Recipients of Mismatched Unrelated Bone Marrow Donor Transplants Using Post-Transplantation Cyclophosphamide: Follow-Up from a National Marrow Donor Program-Sponsored Prospective Clinical Trial / B.E Shaw, A.M. Jimenez-Jimenez, L.J. Burns, et al. // Transplant. Cell Ther. - 2023. - T. 29, № 3. - C. 208.e1-208.e6.

139. Shenoy, S. Functional and Radiologic Assessment of the Brain after Reduced-Intensity Unrelated Donor Transplantation for Severe Sickle Cell Disease: Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network Study 0601 / S. Shenoy, A.A. King, R.C. McKinstry, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2019. - T. 25, № 5. - C. 174-178.

140. Shimizu, T. Common toxicity criteria: version 2.0, an improved reference for grading the adverse reaction of cancer treatment /T. Shimizu, N. Saijo. // Nihon Rinsho. - 2003. - T. 61, № 6. - C. 937-942.

141. Shouval, R. Outcomes of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation from HLA-matched and alternative donors: a European Society for

Blood and Marrow Transplantation registry retrospective analysis / R. Shouval, J.A. Fein, M. Labopin, et al. // Lancet Haematol. - 2019. - Т. 6, № 11. - С. 573-584.

142. Spellman, S.R. A perspective on the selection of unrelated donors and cord blood units for transplantation / S.R. Spellman, M. Eapen, B.R. Logan, et al. // Blood. - 2012. - 12 июля. - Т. 120, № 2. - С. 259-265.

143. Srinivasan, A. Outcome of Haploidentical Peripheral Blood Allografts Using Post-Transplantation Cyclophosphamide Compared to Matched Sibling and Unrelated Donor Bone Marrow Allografts in Pediatric Patients with Hematologic Malignancies: A Single-Center Analysis / A. Srinivasan, E. Raffa,D.A. Wall, et al. // Transplant. Cell Ther. - 2022. - Т. 28, № 3. - С. 158.e1-158.e9.

144. Stackelberg, A. Outcome of children and adolescents with relapsed acute lymphoblastic leukemia and non-response to salvage protocol therapy: a retrospective analysis of the ALL-REZ BFM Study Group / A. Stackelberg, E. Volzke, J.S. Kuhl, et al. // Eur. J. Cancer. - 2011. - Т. 47. - С. 90-97.

145. Storb, R. Methotrexate and cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation for leukemia / R. Storb, H.J. Deeg, J. Whitehead, et al. // N. Engl. J. Med. - 1986. - Т. 314. - С. 729-735.

146. Storb, R. Allogeneic bone marrow transplantation for aplastic anemia / R. Storb // Int. J. Hematol. - 2022. - Т. 10. - С. 1007.

147. Strong Rodrigues, K. Cutaneous Graft-Versus-Host Disease: Diagnosis and Treatment / K. Strong Rodrigues, C. Oliveira-Ribeiro, S. de Abreu Fiuza Gomes, et al. // Am. J. Clin. Dermatol. - 2018. - Т. 19, № 1. - С. 33-50.

148. Takami, A. Hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia / A. Takami // Int. J. Hematol. - 2018. - Т. 107, № 5. - С. 513-518.

149. Takami, A. Molecular Immunology in Hematological Disorders / A. Takami // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Т. 23, № 17. - С. e9584.

150. Teachey, D.T. Children's Oncology Group Trial AALL1231: A Phase III Clinical Trial Testing Bortezomib in Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoma / D.T. Teachey, M. Devidas, B.L. Wood, et al. // J. Clin. Oncol. - 2022. - Т. 40, № 19. - С. 2106-2118.

151. Tomori, S. Transplant-related complications are impediments to the success of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T cell leukemia patients in non-complete remission / S. Tomori, S. Morishima, Y. Nishi, et al. // Bone Marrow Transplant. - 2020. - T. 55, № 1. - C. 233-241.

152. T0rlén, J. A prospective randomized trial comparing cyclosporine/methotrexate and tacrolimus/sirolimus as graft-versus-host disease prophylaxis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / J. T0rlén, O. Ringdén, K. Garming-Legert, et al. // Haematologica. - 2016. - T. 101, № 11. - C. 1417-1425.

153. Tosi, M. MRD-Based Therapeutic Decisions in Genetically Defined Subsets of Adolescents and Young Adult Philadelphia-Negative ALL / M. Tosi, O. Spinelli, M. Leoncin, et al. // Cancers (Basel). - 2021. - T. 13, № 9. - C. 2108-2132.

154. Vakiti, A. Acute Myeloid Leukemia / A. Vakiti, P. Mewawalla // Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2021. - URL: www.statpearls.com.

155. Valentini, C.G. ABO Mismatch in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant: Effect on Short- and Long-term Outcomes / C.G. Valentini, E. Metafuni, L. Gallo, et al. // Transplant Direct. - 2021. - T. 7, № 8. - C. e724.

156. Vega-García, N. Measurable Residual Disease Assessed by Flow-Cytometry Is a Stable Prognostic Factor for Pediatric T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia in Consecutive SEHOP Protocols Whereas the Impact of Oncogenetics Depends on Treatment / N. Vega-García, S. Perez-Jaume, E. Esperanza-Cebollada, et al. // Front. Pediatr. - 2021. - T. 5, № 8. - C. 614521.

157. Willasch, A. EBMT Paediatric Diseases Working Party. Myeloablative conditioning for allo-HSCT in pediatric ALL: FTBI or chemotherapy? - A multicenter EBMT-PDWP study / A. Willasch, C. Peters, P. Sedlacek, et al. // Bone Marrow Transplant. - 2020. - T. 55, № 8. - C. 1540-1551.

158. De Witte, T. Novel dynamic outcome indicators and clinical endpoints in myelodysplastic syndrome; the European Leukemia Net MDS Registry and MDS-RIGHT project perspective / T. De Witte, L. Malcovati, P. Fenaux, et al. // Haematologica. - 2020. - T. 105, № 11. - C. 2516-2523.

159. WMDA Handbook. A gift for life: the essential handbook for stem cell donor registries and cord blood banks (freely available for WMDA members); 2016. - URL: https://wmda.info.

160. Wolff, D. Steroid-refractory chronic graft-versus-host disease: treatment options and patient management / D. Wolff, G. Fatobene, V. Rocha, et al. // Bone Marrow Transplant. - 2021. - T. 56, № 9. - C. 2079-2087.

161. Wölfl, M. Current Prophylaxis and Treatment Approaches for Acute Graft-Versus-Host Disease in Haematopoietic Stem Cell Transplantation for Children with Acute Lymphoblastic Leukaemia / M. Wölfl, M. Qayed, M.I. Benitez Carabante, et al. // Front. Pediatr. - 2022. - T. 6, № 9. - C. e784377.

162. Worel, N. Suitability of haematopoietic cell donors: updated consensus recommendations from the WBMT standing committee on donor issues / N. Worel, M. Aljurf, C. Anthias, et al. // Lancet Haematol. - 2022. - T. 9, № 8. - C. e605-e614.

163. Xu, L. The consensus on indications, conditioning regimen, and donor selection of allogeneic hematopoietic cell transplantation for hematological diseases in China - recommendations from the Chinese Society of Hematology / L. Xu, H. Chen, J. Chen, et al. // J. Hematol. Oncol. - 2018. - T. 2, № 11. - C. 33-50.

164. Yerushalmi, R. The combination of cyclosporine and mycophenolate mofetil is less effective than cyclosporine and methotrexate in the prevention of acute graft-versus-host disease after stem-cell transplantation from unrelated donors / R. Yerushalmi, N. Shem-Tov, I. Danylesko, et al. // Am. J. Hematol. - 2017. - T. 92, № 3. - C. 259-268.

165. Zeiser, R. Advances in understanding the pathogenesis of graft-versus-host disease / R. Zeiser // Br. J. Haematol. - 2019. - T. 187, № 5. - C. 563-572.

166. Zhang, M.J. Comparison of outcomes after HLA-matched sibling and unrelated donor transplantation for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia / M.J. Zhang, S.M. Davies, B.M. Camitta, et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2012. - T. 18, № 8. - C. 1204-1210.

167. Zhang, X.H. The consensus from The Chinese Society of Hematology on indications, conditioning regimens and donor selection for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: 2021 update / X.H. Zhang, J. Chen, M.Z. Han, et al. // J. Hematol. Oncol. - 2021. - T. 14, № 1. - C. 145-160.

168. Zheng, L.X. Optimizing Allogeneic Grafts in Hematopoietic Stem Cell Transplantation / L.X. Zheng, X.J. Huang // Stem Cells Translational Medicine. -2021. - T. 10, № 2. - C. 41-47.

169. Zhu, Y. Effects of post-remission chemotherapy before allo-HSCT for acute myeloid leukemia during first complete remission: a meta-analysis / Y. Zhu, Q. Gao, J. Du, et al. // Ann. Hematol. - 2018. - T. 97, № 9. - C. 1519-1526.

170. Zwaan, C.M. Collaborative efforts driving progress in pediatric acute myeloid leukemia /C.M. Zwaan, E.A. Kolb, D. Reinhardt, et al. // J. Clin. Oncol. -2015. - T. 33. - C. 2949-2962.