Влияние ингибиторов синтеза ДНК на формирование двунитевых разрывов в клетках человека при действии излучений с разной линейной передачей энергии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чаусов Владимир Николаевич

• Чаусов Владимир Николаевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Чаусов Владимир Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Индукция повреждений ДНК ионизующими излучениями разного качества

1.2 Аналоги нуклеозидов и их роль в ингибировании репарации ДНК

1.2.1 1-Р-В-арабинофуранозилцитозин (АраЦ)

1.3 Пути репарации ДНК

1.3.1 Эксцизионная репарация оснований

1.3.2 Механизмы репарации ДР ДНК

1.3.3 Негомологичное соединение концов

1.3.4 Гомологичная рекомбинация

1.3.5 Однонитевой отжиг и микрогомологичное соединение концов

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Биологические объекты

2.1.1 Выделение лимфоцитов из цельной крови человека

2.1.2 Культивирование фибробластов человека

2.2 Облучение биологических материалов

2.2.1 Источники излучений и физическая аппаратура

2.2.2 Облучение лимфоцитов крови человека

2.2.3 Облучение фибробластов человека

2.3 Метод ДНК-комет

2.3.1 Приготовление слайдов

2.3.2 Электрофорез и фиксация слайдов

2.3.3 Визуализация комет

2.3.4 Измерение комет

2.4 Непрямой иммунофлуоресцентный анализ

2.4.1 Процедура иммуноокрашивания

2.4.2 Микроскопирование и анализ экспериментальных данных

2.5 Статистический анализ полученных результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Влияние ЛПЭ ионизирующих излучений на выход ДР ДНК

3.2 Индукция ДР ДНК в условиях влияния АраЦ и ГМ

3.3 Влияние АраЦ и ГМ на кинетику репарация ДР ДНК

3.4 Иммуноцитохимический анализ индукции и репарации ДР ДНК при действии у-квантов и ускоренных тяжёлых ионов в условиях модифицирующего действия АраЦ и ГМ

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ингибиторов синтеза ДНК на формирование двунитевых разрывов в клетках человека при действии излучений с разной линейной передачей энергии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Проблема биологического действия ионизирующих излучений с различными физическими характеристиками является одной из ключевых для современной радиационной биологии. Тяжелые заряженные частицы на протяжении многих лет вызывают интерес у специалистов-радиобиологов, благодаря их высокой эффективности в решении фундаментальных задач, связанных с исследованием механизмов воздействия ионизирующей радиации на биологические системы. Еще классики радиационной биологии отмечали важность использования ионизирующего излучения с различными физическими характеристиками для изучения генетических эффектов радиации [6, 12, 211]. Полученные данные о биологических последствиях, вызванных тяжелыми заряженными частицами, легли в основу одного из ключевых методологических принципов радиобиологии, известного как «принцип попадания и мишени». В последние десятилетия исследования в данной области приобрели особую значимость из-за необходимости решения ряда практических задач, которые требуют углубленного анализа механизмов воздействия тяжелых ионов с различной энергией.

Одной из центральных задач радиационной биологии является выяснение характера повреждений ДНК, индуцируемых излучениями разного качества. Показано [8, 87, 92], что при действии ионизирующих излучений электромагнитной природы и при действии ускоренных заряженных частиц индуцируются разные по качеству и генезису повреждения ДНК.

Спектр повреждений, формирующийся при облучении ускоренными ионами, в значительной степени отличается от спектра повреждений ДНК, индуцируемых у-квантами. При действии тяжелых заряженных частиц главным образом возникают кластерные повреждения, которые представляют из себя

совокупность, одновременно возникающих на небольшом участке ДНК, нарушений, таких как однонитевые разрывы, модифицированные основания, а также двунитевые разрывы ДНК [87, 101, 103, 140]. То есть, кластерные повреждения возникают в результате локального высвобождения значительного количества энергии в момент прохождения тяжелой заряженной частицы через молекулу ДНК.

Как известно, двунитевые разрывы (ДР) ДНК относятся к наиболее тяжелым повреждениями ДНК, а также являются молекулярным субстратом формирования различного вида структурных мутаций генов, хромосомных аббераций, участвуют в инициации клеточной трансформации. Двунитевые разрывы могут возникнуть как результат разрыва двух комплементарных нитей ДНК, вследствие передачи энергии локальному участку - прямые ДР (ПДР) ДНК, либо они могут сформироваться из других повреждений как «издержки репарации» в процессе работы ферментов репарации. Такие ДР ДНК относятся к энзиматическим ДР (ЭДР) [8]. Хотя ключевая роль ДР ДНК в реализации важнейших биологических эффектов облучения - гибели клеток, формировании мутаций, инициации канцерогенеза, давно известна, однако данные, касающиеся особенностей формирования и репарации различных типов ДР ДНК в биологической эффективности тяжелых заряженных частиц различных энергий весьма ограничены и часто противоречивы. Имеются существенные пробелы в вопросе закономерности формирования энзиматических ДР ДНК в процессе репарации прямых повреждений, а также в эффективности их репарации.

Ранее было показано [8, 15], что в условиях влияния некоторых агентов, блокирующих репаративный и репликативный синтез ДНК, наблюдается возрастание радиочувствительности клеток млекопитающих при действии гамма-квантов, однако их модифицирующее влияние резко снижается при облучении клеток ускоренными тяжёлыми ионами. Это обстоятельство может указывать на различия в характере формирования ДР ДНК, обусловливающих гибель клеток - вклад в реализацию летальных эффектов ЭДР и ПДР ДНК при действии излучений широкого диапазона линейной передачи энергии (ЛПЭ).

Учитывая актуальность, научную и практическую значимость (решение проблем космической радиобиологии, использование пучков заряженных частиц в терапии онкологических заболеваний) изучения особенностей индукции и репарации ДР ДНК при действии ионизирующих излучений с разными физическими характеристиками, а также неполноту сведений в данной области, нами было выполнены исследования, направленные на изучение закономерностей индукции и репарации ДР ДНК в условиях модифицирующего действия ингибиторов синтеза и репарации ДНК в клетках человека при действии разных видов излучений, в широком диапазоне их ЛПЭ.

Цель исследования

Изучение закономерностей индукции и репарации двунитевых разрывов ДНК в клетках человека при действии редко- и плотноионизирующих излучений в широком диапазоне значений их линейной передачи энергии (у-кванты, ускоренные ионы углерода, бора и азота различных энергий) в условиях модифицирующего действия ингибиторов синтеза и репарации ДНК -арабинозид цитозина и гидроксимочевины.

Задачи исследования

1. Исследовать закономерности индукции и репарации двунитевых разрывов ДНК в клетках человека при действии ионизирующих излучений в широком диапазоне ЛПЭ.

2. Изучить модифицирующее влияние ингибиторов синтеза и репарации ДНК - арабинозид цитозина и гидроксимочевины на закономерности формирования и репарации двунитевых разрывов ДНК в клетках человека при действии излучений широкого диапазона ЛПЭ.

3. Определить соотношение выхода энзиматических и прямых ДР ДНК в клетках человека при действии ионизирующих излучений с разными физическими характеристиками.

Научная новизна и практическая значимость работы

Впервые проведено сравнительное исследование формирования прямых и энзиматических двунитевых разрывов ДНК в лимфоцитах периферической крови и фибробластах человека при действии ионизирующих излучений в широком диапазоне ЛПЭ (0,3 - 160 кэВ/мкм; у-квантов, ускоренных ионов 12С, 11В и 15Ы) в нормальных условиях и в условиях влияния ингибиторов синтеза и репарации ДНК. Получены количественные данные о характере модифицирующего влияния АраЦ и ГМ на выход ДР ДНК. Изучены закономерности репарации ДР ДНК при действии ионизирующих излучений с разными физическими характеристиками. Показано, что в условиях влияния ингибиторов репарации ДНК кинетика формирования двунитевых разрывов ДНК в клетках отражает суперпозицию двух разнонаправленных процессов. Один из них отражает формирование энзиматических ДР ДНК в ходе эксцизионной репарации из повреждений ДНК (однонитевых разрывов, модифицированных оснований, АП-сайтов), второй процесс связан с репарацией, формирующихся ДР ДНК.

Результаты выполненных исследований, наряду с фундаментальным характером полученных данных, представляются важными для решения ряда актуальных практических вопросов. Прежде всего, это касается решения проблем биологической эффективности ионизирующих излучений разного качества и задач, стоящих перед космической радиобиологией, использованием адронных пучков в терапевтических целях в клинике лучевой терапии, решения вопросов нормирования лучевых нагрузок на персонал, работающий в смешанных полях ионизирующих излучений. Повышение суммарного выхода

ДР ДНК в клетках при действии излучений с низкой ЛПЭ в условиях влияния АраЦ и ГМ, представляется перспективным при решении задач радиационной медицины. Проведение совместных с сотрудниками Медицинского радиологического научного центра имени А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России исследований на опухолевых клетках в моделях in vitro и in vivo позволило получить патенты на изобретения: патент № 2774032 «Способ повышения эффективности действия ионизирующих излучений на меланому», патент № 2798733 «Способ повышения эффективности действия протонной терапии на стволовые клетки меланомы».

Методология и методы исследования

В работе были задействованы актуальные экспериментальные подходы. Анализ формирования и репарации ДР ДНК осуществляли посредством двух взаимодополняющих методов: метода ДНК-комет и метода иммуноцитохимического окрашивания клеток при помощи антител, специфичных к белкам, участвующим в процессах репарации ДР.

Метод ДНК-комет представляет собой высокочувствительный подход для детекции различных типов повреждений ДНК: однонитевых разрывов, двунитевых разрывов и модифицированных оснований в отдельных клетках. В настоящее время данный метод получил широкое распространение в исследованиях, благодаря сочетанию технической простоты, высокой чувствительности и возможности адаптации к различным экспериментальным условиям [90, 132]. Данный метод используется в различных областях: от проверки генотоксичности химических веществ для оценки их безопасности до изучения механизмов повреждения и восстановления ДНК, а также от мониторинга состояния человека до исследований в области экогенотоксикологии.

Метод иммуноцитохимического анализа репарационных белков предоставляет возможность выявлять рост числа ДР ДНК при действии различных химических и физических факторов, в том числе ионизирующих излучений разного качества, а также изучать пространственное расположение белков репарации относительно ДР ДНК внутри ядра клетки. В диссертационной работе для определения ДР ДНК, индуцированных ионизирующим излучением, использовали моноклональные мышиные антитела к гистону уН2АХ и поликлональные кроличьи антитела к белку 53ВР1 [5, 16].

Облучение у-квантами проводили на установке "Рокус-М" Медико-технического комплекса Лаборатории ядерных проблем им. В.П. Джелепова Объединенного института ядерных исследований (ОИЯИ), г. Дубна. Облучение клеток тяжёлыми заряженными частицами проводили на ускорителе тяжёлых ионов У-400М Лаборатории ядерных реакций им. академика Г.Н. Флёрова ОИЯИ на установке "Геном-М" с комплексом физико-дозиметрической аппаратуры, обеспечивавшей формирование пучка, определение ЛПЭ частиц и дозы облучения в биообъекте, автоматическую смену облучаемых образцов [203], а также на ускорителе "Нуклотрон" Лаборатории физики высоких энергий им. академиков В.И. Векслера и А.М. Балдина ОИЯИ. Дозиметрию осуществляли, используя специально созданную установку с комплексом электронно-физической аппаратуры [13].

Основные положения, выносимые на защиту

1. При действии ионизирующих излучений формируются ДР ДНК разного генеза - прямые ДР ДНК и энзиматические ДР ДНК, соотношение которых изменяется с ростом ЛПЭ излучений: увеличивается выход прямых ДР ДНК и снижается выход энзиматических ДР ДНК.

2. При действии гамма-излучения в условиях влияния ингибиторов синтеза и репарации ДНК - арабинозид цитозина и гидроксимочевины,

количество ДР ДНК резко возрастает, что обусловлено формированием дополнительного числа энзиматических ДР ДНК.

3. С ростом ЛПЭ излучений модифицирующее влияние ингибиторов синтеза и репарации ДНК - арабинозид цитозина и гидроксимочевины, снижается по сравнению с гамма-излучением, что связано с изменением спектра формируемых повреждений - увеличением количества прямых ДР ДНК и снижением количества ОР ДНК и модифицированных оснований, которые являются субстратом для формирования энзиматических ДР ДНК.

4. Кинетика репарации ДР ДНК зависит как от физических характеристик излучений, так и от количества и скорости формирования энзиматических ДР ДНК.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность полученных в ходе исследования результатов достигается необходимым и достаточным количеством наблюдений, соответствующих целям и задачам, поставленным в работе, а также актуальным и проверенным методам исследований, общепринятым в научном сообществе.

Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на 18 конференциях и симпозиумах: Международный симпозиум "Проблемы биохимии, молекулярной, радиационной биологии и генетики" (Ереван, 2007), VII, VIII, IX "Конференция молодых ученых, специалистов и студентов", посвященная дню космонавтики (Москва, 2008, 2009, 2010), Конференция «Актуальные вопросы генетики, радиобиологии и радиоэкологии» (Москва-Дубна, 2008), Heavy Ions in Therapy and Space Symposium (Cologne, Germany, 2009), IV Сисакяновские чтения "Проблемы биохимии, радиационной и космической биологии" (Алушта, Украина, 2010), VI Съезд по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность) (Москва, 2010), Круглый стол "Актуальные вопросы радиационной

безопасности длительных космических полётов" (Дубна, 2011), 12th International Workshop on Radiation Damage to DNA (Brno, Prague, Czech, 2012), Круглый стол "Актуальные проблемы общей и космической радиобиологии и астробиологии" (памяти академиков Н.М. Сисакяна и А.Н. Сисакяна) (Дубна, 2014), VII Съезд по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность), (Москва, 2014), Международная конференция "Современные направления в радиобиологии и астробиологии. Молекулярные, генетические, клеточные и тканевые эффекты" (Дубна, 2015), Международная конференция «Современные направления в радиобиологии и астробиологии», посвященная 60-летию ОИЯИ (Дубна, 2016), Международная конференция «Актуальные проблемы радиобиологии и астробиологии. Генетические и эпигенетические эффекты ионизирующих излучений» (Дубна, 2016), V ежегодная конференцию молодых ученых и специалистов «Алушта-2016» (Алушта, 2016), VIII Съезд по радиационным исследованиям (Москва, 2021), VII Международная научно-практическая конференция «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения» (Томск, 2023).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 1.5.1. Радиобиология (биологические науки) и охватывает п. 4 «Механизмы формирования клеточных, молекулярных, генетических изменений в клетках млекопитающих и человека при действии различных видов излучений с разными физическими характеристиками» и п. 6 «Клеточная радиобиология. Механизмы клеточной радиочувствительности и радиорезистентности; модификация радиочувствительности клеток» паспорта специальности.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликованы 23 печатные работы, из них 6 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертационного исследования (в том числе 6 статей в рецензируемых научных изданиях, индексируемых в международных базах данных Scopus и Web of Science).

Получен патент №2699670 «Способ повышения частоты образования двунитевых разрывов ДНК в клетках человека при действии ионизирующих излучений в условиях влияния радиомодификаторов».

Личное участие автора в получении научных результатов

Основные научные результаты и выводы, содержащиеся в диссертации, получены автором самостоятельно. Автор принимал непосредственное участие в планировании и организации работы, проводил все входящие в её состав экспериментальные исследования, осуществлял обработку полученных результатов, в том числе, статистическую, а также анализ и сопоставление с данными, имеющимися в литературе, подготавливал результаты работы к публикации в научных изданиях.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и

методы», «Результаты», «Обсуждение результатов», «Выводы», «Список литературы», включающий 220 источников, 204 из которых являются зарубежными. Работа включает в себя 34 рисунка, 12 таблиц.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Индукция повреждений ДНК ионизующими излучениями разного

качества

При действии ионизирующих излучений с разными физическими характеристиками в ДНК живых клеток возникает широкий спектр различных типов повреждений. Ионизирующие излучения вызывают нарушения целостности как сахарофосфатного остова молекулы ДНК (однонитевые разрывы (ОР) и двунитевые разрывы (ДР)) [52, 87, 102, 154], так и повреждения азотистых оснований. Повреждения оснований (ПО), являются структурными нарушениями двух типов: щелочелабильные ПО (выявляемые при щелочной обработке ДНК как ОР) и щелочестабильные. Щелочелабильные повреждения представляют собой участки депуринизации и депиримидинизации в ДНК (АП-сайты), а к щелочестабильным повреждениям следует отнести модификации азотистых оснований, и прежде всего тимина - тиминовые гликоли (1:'-продукты): 5-гидроперокси-6-окси-5,6-дигидротимин, 5,6-диокси-5,6-дигидротимин и др. [198]. Кроме щелочестабильных, апуриновых и апиримидиновых сайтов, ОР и ДР в ДНК при облучении возникают сшивки: ДНК-белок и ДНК-ДНК, а также повреждения, локализованные в дезоксирибозе, которые приводят к освобождению основания и образованию малондиальдегида.

Установлено [46, 79, 106], что 60-70% повреждений клеточной ДНК, формируемых ионизирующим излучением электромагнитной природы, вызваны гидроксильными радикалами, образующимися при радиолизе воды. Химические исследования с использованием нуклеозидных и нуклеотидных производных ДНК выявили более 100 продуктов радиолиза ДНК, индуцированных свободными радикалами, включая множество примеров повреждения пуриновых и пиримидиновых колец, ОР и мест потери оснований. Значительное количество этих поврежденных участков стабильно, и поэтому, когда они

присутствуют в ДНК, они могут способствовать проявлению различных биологических последствий радиационного воздействия. Повреждения, вызванные радиационно-индуцированными гидроксильными радикалами, аналогичны повреждениям, возникающим при окислительном метаболизме [70]. При у-облучении клеток млекопитающих дозой в размере средней летальной количество повреждений ДНК в результате атаки свободных радикалов составляет около 10 000 - 150 000 участков повреждений на клетку в сутки [39]. Повреждение оснований ионизирующим излучением широко изучалось in vitro путем облучения отдельных оснований, нуклеозидов, олигонуклеотидов или ДНК в водных растворах в аэробных или анаэробных условиях, или в твердом состоянии. Химический процесс образования повреждений достаточно хорошо изучен [42, 79, 183].

При действии ионизирующих излучений с возрастающими значениями ЛПЭ изменяется как количество индуцируемых повреждений в ДНК клеток, так и их качество. С увеличением ЛПЭ частиц количество однонитевых разрывов, также, как и количество модифицированных оснований на единицу дозы облучения, снижается. Вместе с тем частота образования двунитевых разрывов с ростом ЛПЭ увеличивается [53, 99]. Вследствие особенностей передачи энергии заряженных частиц веществу клеток эти повреждения неравномерно распределены в ядре клетки и «группируются» вдоль трека движения частицы и особенно ближе к концу трека, формируя сложные кластерные повреждения (КП) [88, 94, 116, 159].

Одним из показателей сложности кластера является соотношение количества ОР (или ПО) к ДР ДНК. Это соотношение является показателем локальной сложности кластера, так как ДР ДНК может быть сформирован только в кластерах с 2 или более отдельными повреждениями ДНК, тогда как другие 2 основные категории взаимоисключающих повреждений ДНК (ОР и ПО) состоят из < 1 повреждений. Диапазон соотношения ОР к ДР составляет от > 20 для излучения с низкой ЛПЭ до <3 для излучения с высокой ЛПЭ [91, 147].

Как известно, КП могут возникать как при действии редкоионизирующих, так и при действии плотноионизирующих излучений. Однако, с ростом ЛПЭ излучений количество КП значительно возрастает [72, 159].

При облучении низкоэнергетичными электронами около 30% ДР ДНК содержат дополнительные повреждения, и эта фракция возрастает до 70% при облучении а-частицами в той же дозе. Также, отношение числа ОР ДНК к ДР ДНК снижается с 22,8 для у-квантов 60Со до 3,4 для ионов 12С с энергией 50 МэВ [91, 201].

Как уже ранее указывалось, среди широкого спектра лучевых повреждений ДР ДНК являются наиболее тяжёлыми [22, 84, 92, 162]. При этом одиночные повреждения ДНК (разрывы цепей и повреждения оснований) быстро и эффективно восстанавливаются в процессе работы различных путей репарации [69, 121, 136, 197], в отличие от кластерных повреждений ДНК [92, 148, 206]. Например, кластеры, содержащие ОР ДНК и ПО - труднее репарируются, чем одиночные повреждения и могут являться субстратом для формирования ДР ДНК [174, 178, 179, 215].

Показано, что большая часть ДР ДНК репарируется путем негомологичного соединения концов (НСК; канонический и альтернативный). Для клеток в Б-02 фазах основным механизмом репарации ДР является гомологичная рекомбинация (ГР) [168]. Тем не менее, ряд исследований свидетельствует о том, что часть ДР в Б и 02 фазах клеточного цикла может репарироваться не только с помощью ГР, но и при участии альтернативных путей НСК в случае очень сложных ДР [28, 73, 109]. Считается, что для всех других повреждений (ОР и ПО) основным путем репарации является эксцизионная репарация оснований (ЭРО). Репарация ОР является специализированным субпутем ЭРО, участвующим в восстановлении нормальных и аномальных концевых групп разрывов цепей, которые возникают либо в результате реакций с агентами, повреждающими ДНК (эндогенными или экзогенными), либо в качестве промежуточных этапов в определенных

ферментативных событиях, таких как процессинг кластеризованных повреждений оснований [91].

В отличие от «физиологических» ДР ДНК, содержащих 3-OH - 5'-PO4 концевые группы, восстанавливаемых одним ферментом ДНК-лигазой, при действии ионизирующего излучения формируются ДР ДНК с концевыми группами другого типа, например, 5-OH и 3'-фосфогликолатные группы [176, 182]. Такого рода концы не позволяют проводить сшивку ДНК напрямую и требуют участия дополнительных ферментов репарации [163, 199], что может привести к формированию сложных кластерных ДР ДНК, привести к утере нуклеосом или целых доменов хроматина [176].

Установлено, что репарация кластерных ДР ДНК осуществляется с участием конкурентно взаимодействующих систем репарации. Считается, что в живой клетке кластер, состоящий из различных типов повреждений, будет конкурентно обрабатываться несколькими гликозилазами, специфичными для каждого повреждения [63, 64].

В работе Shikazono et al. [195] было высказано предположение, что после облучения одно из нескольких близкорасположенных поврежденных оснований может быть сразу же конвертировано в ОР ДНК в ходе начального процесса ЭРО. Сформировавшийся же ОР ДНК может ингибировать вторичный процесс ЭРО, если он располагается в пределах нескольких пар оснований. Следует упомянуть и о том, что в процессе работы ферментов ЭРО формируются и различные продукты распада. Так, фермент Endo III удаляет поврежденные пиримидины, такие как 5,6-дигидротимин, или АП-сайты путем ß-элиминации с образованием 3'-фосфоальдегидных концов (ß-ОР) [35, 78]. И наоборот, Fpg удаляет поврежденные пурины, такие как 8-oxoG, или АП-сайт путем ß-5-элиминации с образованием ОР типа гэпа за счет потери одного нуклеотида (ß-5-ОР) [133]. Влияние различных типов ОР, продуцируемых ферментами ЭРО, на эффективность удаления 8-oxoG с помощью Fpg и дрожжевого OGG1 было исследовано David-Cordonnier et al. [63, 64]. В их работах указывалось, что ингибирующий эффект сильно зависит от структуры ОР ДНК, причем

наибольший и наименьший эффекты производятся Р-5-ОР и Р-ОР соответственно.

Таким образом, из указанного выше можно сделать следующее заключение - ДР ДНК могут возникнуть как результат разрыва двух комплементарных нитей ДНК, вследствие передачи энергии локальному участку - прямые ДР (ПДР) ДНК, либо они могут сформироваться из других повреждений как «издержки репарации» в процессе работы ферментов репарации. Такие ДР ДНК относятся к энзиматическим ДР (ЭДР). При действии излучений с возрастающими величинами ЛПЭ наблюдаются изменения в спектре индуцируемых повреждений ДНК клеток. При низких значениях ЛПЭ с наибольшей частотой формируются повреждения оснований и однонитевые разрывы ДНК. При облучении тяжелыми заряженными частицами с высокими значениями ЛПЭ образуются преимущественно ПДР ДНК, а количество однонитевых разрывов снижается.

Выход энзиматических ДР ДНК при облучении зависит от многих биологических факторов и на частоту их формирования можно влиять, используя определённые подходы, основанные на модификации процессов репарации ДНК. Поэтому применение модифицирующих агентов, направленных на повышение частоты образование ЭДР ДНК в клетках человека, за счет их формирования из других повреждений как «издержек репарации» в процессе работы репарационных ферментов, является одной из приоритетных задач радиобиологии. И к таким агентам относятся широко распространенный в клинической практике класс антиметаболитов -аналоги нуклеозидов, и в частности 1-Р-Э-арабинофуранозилцитозин (АраЦ).

1.2 Аналоги нуклеозидов и их роль в ингибировании репарации ДНК

Аналоги нуклеозидов (АН) представляют собой важный класс антиметаболических препаратов, часть из которых может демонстрировать радиосенсибилизирующий потенциал [24, 82, 124, 151, 167].

Многие пуриновые и пиримидиновые аналоги либо тестировались, либо уже применяются в терапии раковых заболеваний. Пуриновые аналоги включают в себя 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, кладрибин, клофарабин, дезоксикоформицин, неларабин, 9-Р-О-арабинофуранозиладенин и 9-Р-О-арабинофуранозил-2-фтораденин (флударабин). Пиримидиновые аналоги включают в себя 5-фторурацил, капецитабин, 5-аза-2-дезоксицитидин, 1-Р-О-арабинофуранозилцитозин и 2',2'-дифтордезоксицитидин [89, 139]. Некоторые другие аналоги нуклеозидов, например сапаситабин и траксацитабин в настоящее время находятся либо на стадии разработки либо проходят клинические испытания [188]. Таким образом, в своем разнообразии АН представляют собой огромный класс препаратов, используемых в терапии раковых заболеваний [151, 156].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чаусов Владимир Николаевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Борейко, А. В. Генетическое действие ускоренных тяжелых ионов : диссертация ... доктора биологических наук : 03.00.01 / А. В. Борейко. - Дубна : ОИЯИ, 2005. - 345 с.

2. Влияние ингибиторов синтеза ДНК на биологическую эффективность пучка протонов в модифицированном пике Брэгга / Е. А. Красавин, А. В. Борейко, М. Г. Заднепрянец [и др.] // Письма в ЭЧАЯ. - 2019. -Т. 2. - № 221. - С. 181-190.

3. Влияние ингибиторов синтеза ДНК на индукцию и репарацию двунитевых разрывов ДНК в лимфоцитах человека при действии излучений с разной ЛПЭ / А. В. Борейко, В. Н. Чаусов, Е. А. Красавин [и др.] // Письма в ЭЧАЯ. - 2011. - Т. 4. - № 167. - С. 670-678.

4. Закономерности индукции и репарации двунитевых разрывов ДНК в лимфоцитах человека при действии ускоренных тяжелых ионов различных энергий / В. Н. Чаусов, А. В. Борейко, Е. А. Красавин [и др.] // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2009. - Т. 49. - № 1. - С. 73-77.

5. Закономерности формирования и элиминации gH2AX/53ВР1 фокусов при действии g-квантов и ускоренных тяжелых ионов / М. Г. Заднепрянец, А. В. Борейко, Т. С. Буланова [и др.] // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2018. - Т. 58. - № 2. - С. 146-156.

6. Исследование радиочувствительности Е. coli В при облучении тяжелыми ионами / Ю. Г. Григорьев, Е. А. Красавин, Н. И. Рыжов [и др.] // Радиобиология. - 1971. - Т. 11. - С. 245-248.

7. Комбинированное действие ингибиторов синтеза ДНК и ускоренных протонов на клетки злокачественных опухолей / А. В. Борейко, М. Г. Заднепрянец, В. Н. Чаусов [и др.] // Письма в ЭЧАЯ. - 2023. - Т. 4. - № 249. -С. 698-708.

8. Красавин, Е. А. Проблема ОБЭ и репарация ДНК / Е. А. Красавин. -

М. : Энергоатомиздат, 1989. - 192 с.

9. Летальное действие ускоренных тяжелых ионов на клетки млекопитающих в условиях действия ингибиторов синтеза ДНК. Результаты экспериментальных исследований. / Р. Д. Говорун, Е. А. Насонова, Е. А. Красавин [и др.] // Радиобиология. - 1987. - Т. 27. - № 2. - С. 177-181.

10. Летальное действие ускоренных тяжелых ионов на клетки млекопитающих в условиях действия ингибиторов синтеза ДНК. Теоретический анализ. / С. Козубек, Е. А. Красавин, Р. Д. Говорун, Е. А. Насонова // Радиобиология. - 1987. - Т. 27. - № 2. - С. 212-217.

11. Сравнительное исследование изменений количества фокусов уН2АХ и 53ВР1 в мезенхимальных стромаль- ных клетках человека, инкубированных с 3Н-тимидином или тритированной водой / Н. Ю. Воробьева, А. А. Осипов, А. К. Чигасова [и др.] // Медицинская радиология и радиационная безопасность. -2023. - Т. 68. - № 3. - С. 5-10.

12. Тимофеев-Ресовский, Н. В. Применение принципа попадания в радиобиологии / Н. В. Тимофеев-Ресовский, В. И. Иванов, В. И. Корогодин. - М. : Атомиздат, 1986. - 226 с.

13. Тимошенко, Г. Н. Радиометрия нуклонов в полях излучений, генерируемых ускорителями тяжелых заряженных частиц: автореф.дис. ... д-ра физ.-мат. наук: 01.04.01 / Г. Н. Тимошенко. - Дубна : ОИЯИ, 2005. - 38 с.

14. Тронов В.А. Метод ДНК-комет индивидуальных клеток. Принцип и применение метода. / Тронов В.А., Пелевина И.И. // Цитология. - 1996. - Т. 38. - № 4/5. - С. 427-439.

15. Филатов, М. В. Механизм усиления радиационного повреждения клеток человека ингибиторами синтеза ДНК / М. В. Филатов, А. Н. Носкин, Н. В. Коношенко // Проблемы природной и модифицированной радиочувствительности. - М. : Наука, 1983. - С. 213-220.

16. Формирование прямых и энзиматических двунитевых разрывов ДНК в условиях влияния ингибиторов репарации при действии излучений разного качества / В. Н. Чаусов, А. В. Борейко, Т. С. Буланова [и др.] // Письма в ЭЧАЯ.

- 2018. - T. 15. - № 6(218). - C. 573-588.

17. 8-OxoA inhibits the incision of an AP site by the DNA glycosylases Fpg, Nth and the AP endonuclease HAP1 / M. E. Lomax, H. Salje, S. Cunniffe, P. O'Neill // Radiation Research. - 2005. - Vol. 163. - № 1. - P. 79-84.

18. A cross-platform public domain PC image-analysis program for the comet assay / K. Konca, A. Lankoff, A. Banasik [et al.] // Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2003. - Vol. 534. - № 1-2. - P. 15-20.

19. A gradient of template dependence defines distinct biological roles for family X polymerases in nonhomologous end joining / S. A. N. McElhinny, J. M. Havener, M. Garcia-Diaz [et al.] // Molecular Cell. - 2005. - Vol. 19. - № 3. - P. 357366.

20. A pathway of double-strand break rejoining dependent upon ATM, Artemis, and proteins locating to y-H2AX foci / E. Riballo, M. Kühne, N. Rief [et al.] // Molecular Cell. - 2004. - Vol. 16. - № 5. - P. 715-724.

21. A simple technique for quantitation of low levels of DNA damage in individual cells / N. P. Singh, M. T. McCoy, R. R. Tice, E. L. Schneider // Experimental Cell Research. - 1988. - Vol. 175. - № 1. - P. 184-191.

22. A Simplified Cluster Analysis of Electron Track Structure for Estimating Complex DNA Damage Yields / Y. Matsuya, T. Nakano, T. Kai [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 5. - P. 1701.

23. Abasic site-peptide cross-links are blocking lesions repaired by AP endonucleases / A. V Yudkina, N. A. Bulgakov, D. V Kim [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2023. - Vol. 51. - № 12. - P. 6321-6336.

24. Advances in the development of nucleoside and nucleotide analogues for cancer and viral diseases / L. P. Jordheim, D. Durantel, F. Zoulim, C. Dumontet // Nature Reviews Drug Discovery. - 2013. - Vol. 12. - № 6. - P. 447-464.

25. Ahnesorg, P. XLF interacts with the XRCC4-DNA Ligase IV complex to promote DNA nonhomologous end-joining / P. Ahnesorg, P. Smith, S. P. Jackson // Cell. - 2006. - Vol. 124. - № 2. - P. 301-313.

26. Almeida, K. H. A unified view of base excision repair: Lesion-dependent

protein complexes regulated by post-translational modification / K. H. Almeida, R. W. Sobol // DNA Repair. - 2007. - Vol. 6. - № 6. - P. 695-711.

27. Amitani, I. Visualization of Rad54, a Chromatin Remodeling Protein, Translocating on Single DNA Molecules / I. Amitani, R. J. Baskin, S. C. Kowalczykowski // Molecular Cell. - 2006. - Vol. 23. - № 1. - P. 143-148.

28. Analysis of chromatid-break-repair detects a homologous recombination to non-homologous end-joining switch with increasing load of DNA double-strand breaks / T. Murmann-Konda, A. Soni, M. Stuschke, G. Iliakis // Mutation Research -Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2021. - Vol. 867. - P. 503372.

29. APE1 overexpression in XRCC1-deficient cells complements the defective repair of oxidative single strand breaks but increases genomic instability / M. Sossou, C. Flohr-Beckhaus, I. Schulz [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2005. -Vol. 33. - № 1. - P. 298-306.

30. ATM and Artemis promote homologous recombination of radiation-induced DNA double-strand breaks in G2 / A. Beucher, J. Birraux, L. Tchouandong [et al.] // EMBO Journal. - 2009. - Vol. 28. - № 21. - P. 3413-3427.

31. Audebert, M. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and XRCC1/DNA ligase III in an alternative route for DNA double-strand breaks rejoining / M. Audebert, B. Salles, P. Calsou // Journal of Biological Chemistry. - 2004. -Vol. 279. - № 53. - P. 55117-55126.

32. Automated acquisition and processing of multidimensional image data in confocal in vivo microscopy / M. Kozubek, P. Matula, P. Matula, S. Kozubek // Microscopy Research and Technique. - 2004. - Vol. 64. - № 2. - P. 164-175.

33. Autophosphorylation of DNA-Dependent Protein Kinase Regulates DNA End Processing and May Also Alter Double-Strand Break Repair Pathway Choice / X. Cui, Y. Yu, S. Gupta [et al.] // Molecular and Cellular Biology. - 2005. - Vol. 25. -№ 24. - P. 10842-10852.

34. Autophosphorylation of DNA-PKCS regulates its dynamics at DNA double-strand breaks / N. Uematsu, E. Weterings, K. I. Yano [et al.] // Journal of Cell Biology. - 2007. - Vol. 177. - № 2. - P. 219-229.

35. Bailly, V. Escherichia coli endonuclease III is not an endonuclease but a ß-elimination catalyst / V. Bailly, W. G. Verly // Biochemical Journal. - 1987. -Vol. 242. - № 2. - P. 565-572.

36. Ballarini, F. Chromosome aberrations as biomarkers of radiation exposure: Modelling basic mechanisms / F. Ballarini, A. Ottolenghi // Advances in Space Research. - 2003. - Vol. 31. - № 6. - P. 1557-1568.

37. Barnes, D. E. Repair and Genetic Consequences of Endogenous DNA Base Damage in Mammalian Cells / D. E. Barnes, T. Lindahl // Annual Review of Genetics. - 2004. - Vol. 38. - № 1. - P. 445-476.

38. Base excision repair and lesion-dependent subpathways for repair of oxidative DNA damage / D. Svilar, E. M. Goellner, K. H. Almeida, R. W. Sobol // Antioxidants and Redox Signaling. - 2011. - Vol. 14. - № 12. - P. 2491-2507.

39. Beckman, K. B. Oxidative Decay of DNA / K. B. Beckman, B. N. Ames // Journal of Biological Chemistry. - 1997. - Vol. 272. - № 32. - P. 19633-19636.

40. Blaisdell, J. O. Abortive base-excision repair of radiation-induced clustered DNA lesions in escherichia coli / J. O. Blaisdell, S. S. Wallace // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2001. -Vol. 98. - № 13. - P. 7426-7430.

41. BRCA2 chaperones RAD51 to single molecules of RPA-coated ssDNA / J. C. Bell, C. C. Dombrowski, J. L. Plank [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2023. - Vol. 120. - № 14.

42. Cadet, J. Oxidative DNA damage &amp; repair: An introduction / J. Cadet, K. J. A. Davies // Free Radical Biology and Medicine. - 2017. - Vol. 107. -P. 2-12.

43. Caffeine could not efficiently sensitize homologous recombination repair-deficient cells to ionizing radiation-induced killing / H. Wang, X. Wang, G. Iliakis, Y. Wang // Radiation Research. - 2003. - Vol. 159. - № 3. - P. 420-425.

44. Caffeine inhibits homology-directed repair of I-SceI-induced DNA double-strand breaks / H. Wang, W. Boecker, H. Wang [et al.] // Oncogene. - 2004. -Vol. 23. - № 3. - P. 824-834.

45. Chakraborty, S. The multifaceted functions of homologous recombination in dealing with replication-associated DNA damages / S. Chakraborty, K. Schirmeisen, S. A. Lambert // DNA Repair. - 2023. - Vol. 129. - P. 103548.

46. Chalmers, A. J. Radiobiology Summaries: DNA Damage and Repair / A. J. Chalmers, R. D. Carruthers // Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 33. - № 5. - P. 275278.

47. Chapman, J. R. Playing the End Game: DNA Double-Strand Break Repair Pathway Choice / J. R. Chapman, M. R. G. Taylor, S. J. Boulton // Molecular Cell. -2012. - Vol. 47. - № 4. - P. 497-510.

48. Chernikova, S. B. Inhibiting homologous recombination for cancer therapy / S. B. Chernikova, J. C. Game, J. M. Brown // Cancer Biology and Therapy. - 2012. - Vol. 13. - № 2. - P. 61-68.

49. Chromosome aberrations induced by light ions: Monte Carlo simulations based on a mechanistic model / F. Ballarini, M. Merzagora, F. Monforti [et al.] // International Journal of Radiation Biology. - 1999. - Vol. 75. - № 1. - P. 35-46.

50. Chuang, R. Y. Inhibition of RNA polymerase as a possible anti-leukaemic action of cytosine arabinoside / R. Y. Chuang, L. F. Chuang // Nature. - 1976. -Vol. 260. - № 5551. - P. 549-550.

51. Ciccia, A. The DNA Damage Response: Making It Safe to Play with Knives / A. Ciccia, S. J. Elledge // Molecular Cell. - 2010. - Vol. 40. - № 2. - P. 179204.

52. Clustered DNA damage induced by y radiation in human fibroblasts (HF19), hamster (V79-4) cells and plasmid DNA is revealed as Fpg and Nth sensitive sites / M. Gulston, J. Fulford, T. Jenner [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2002. -Vol. 30. - № 15. - P. 3464-3472.

53. Comparison of High- and Low-LET Radiation-Induced DNA DoubleStrand Break Processing in Living Cells / S. J. Roobol, I. van den Bent, W. A. van Cappellen [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. -№ 18. - P. 6602.

54. Comparison of nonhomologous end joining and homologous

recombination in human cells / Z. Mao, M. Bozzella, A. Seluanov, V. Gorbunova // DNA Repair. - 2008. - Vol. 7. - № 10. - P. 1765-1771.

55. Contributions of direct and indirect actions in cell killing by high-LET radiations / R. Hirayama, A. Ito, M. Tomita [et al.] // Radiation Research. - 2009. -Vol. 171. - № 2. - P. 212-218.

56. Correlation of cytotoxicity with incorporation of ara-C into DNA / D. W. Kufe, P. P. Major, E. M. Egan, G. P. Beardsley // Journal of Biological Chemistry. -1980. - Vol. 255. - № 19. - P. 8997-9000.

57. CtIP promotes microhomology-mediated alternative end joining during class-switch recombination / M. Lee-Theilen, A. J. Matthews, D. Kelly [et al.] // Nature Structural and Molecular Biology. - 2011. - Vol. 18. - № 1. - P. 75-80.

58. Cunniffe, S. M. T. An AP site can protect against the mutagenic potential of 8-oxoG when present within a tandem clustered site in E. coli / S. M. T. Cunniffe, M. E. Lomax, P. O'Neill // DNA Repair. - 2007. - Vol. 6. - № 12. - P. 1839-1849.

59. Cyclin-dependent kinases in DNA damage response / M. Kciuk, A. Gielecinska, S. Mujwar [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. - 2022. - Vol. 1877. - № 3. - P. 188716.

60. Cytosine Arabinoside / I. Hubeek, G.-J. L. Kaspers, G. J. Ossenkoppele, G. J. Peters // Deoxynucleoside Analogs In Cancer Therapy. - Totowa, NJ : Humana Press, 2007. - P. 119-152.

61. Cytosine arabinoside exposure induced cytotoxic effects and neural tube defects in mice and embryo stem cells / Z. Guan, Y. Liang, Z. Zhu [et al.] // Ecotoxicology and Environmental Safety. - 2023. - Vol. 262. - P. 115141.

62. Dahm, K. Functions and regulation of human artemis in double strand break repair / K. Dahm // Journal of Cellular Biochemistry. - 2007. - Vol. 100. - № 6. - P. 1346-1351.

63. David-Cordonnier, M. H. Excision of 8-oxoguanine within clustered damage by the yeast OGG1 protein / M. H. David-Cordonnier, S. Boiteux, P. O'Neill // Nucleic Acids Research. - 2001. - Vol. 29. - № 5. - P. 1107-1113.

64. David-Cordonnier, M. H. Recognition and kinetics for excision of a base

lesion within clustered dna damage by the escherichia coli proteins fpg and nth / M. H. David-Cordonnier, J. Laval, P. O'Neill // Biochemistry. - 2001. - Vol. 40. - № 19. -P. 5738-5746.

65. Decottignies, A. Microhomology-mediated end joining in fission yeast is repressed by Pku70 and relies on genes involved in homologous recombination / A. Decottignies // Genetics. - 2007. - Vol. 176. - № 3. - P. 1403-1415.

66. Defective resection at DNA double-strand breaks leads to de Novo telomere formation and enhances gene targeting / W. H. Chung, Z. Zhu, A. Papusha [et al.] // PLoS Genetics. - 2010. - Vol. 6. - № 5. - P. 24.

67. Dianov, G. L. Securing genome stability by orchestrating DNA repair: Removal of radiation-induced clustered lesions in DNA / G. L. Dianov, P. O'Neill, D. T. Goodhead // BioEssays. - 2001. - Vol. 23. - № 8. - P. 745-749.

68. Dianov, G. L. Co-ordination of DNA single strand break repair / G. L. Dianov, J. L. Parsons // DNA Repair. - 2007. - Vol. 6. - № 4. - P. 454-460.

69. Direct observation of damage clustering in irradiated DNA with atomic force microscopy / X. Xu, T. Nakano, M. Tsuda [et al.] // Nucleic Acids Research. -2020. - Vol. 48. - № 3. - P. e18-e18.

70. Dizdaroglu, M. Oxidative damage to DNA in mammalian chromatin / M. Dizdaroglu // Mutation Research/DNAging. - 1992. - Vol. 275. - № 3-6. - P. 331342.

71. DNA-PK autophosphorylation facilitates Artemis endonuclease activity / A. A. Goodarzi, Y. Yu, E. Riballo [et al.] // EMBO Journal. - 2006. - Vol. 25. - № 16. - P. 3880-3889.

72. DNA Damage Clustering after Ionizing Radiation and Consequences in the Processing of Chromatin Breaks / V. Mladenova, E. Mladenov, M. Stuschke, G. Iliakis // Molecules. - 2022. - Vol. 27. - № 5. - P. 1540.

73. DNA double-strand break end resection: a critical relay point for determining the pathway of repair and signaling / Y. Katsuki, P. A. Jeggo, Y. Uchihara [et al.] // Genome Instability & Disease. - 2020. - Vol. 1. - № 4. - P. 155-171.

74. DNA double-strand break repair-pathway choice in somatic mammalian

cells / R. Scully, A. Panday, R. Elango, N. A. Willis // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2019. - Vol. 20. - № 11. - P. 698-714.

75. DNA Double Strand Break Repair Pathways in Response to Different Types of Ionizing Radiation / G. van de Kamp, T. Heemskerk, R. Kanaar, J. Essers // Frontiers in Genetics. - 2021. - Vol. 12.

76. DNA end resection and its role in DNA replication and DSB repair choice in mammalian cells / F. Zhao, W. Kim, J. A. Kloeber, Z. Lou // Experimental & Molecular Medicine. - 2020. - Vol. 52. - № 10. - P. 1705-1714.

77. DNA Holliday Junction: History, Regulation and Bioactivity / Q. Song, Y. Hu, A. Yin [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 17. - P. 9730.

78. DNA N-glycosylases Ogg1 and EndoIII as components of base excision repair in Plasmodium falciparum organelles / A. Tiwari, N. Verma, H. Shukla [et al.] // International Journal for Parasitology. - 2024. - Vol. 54. - № 13. - P. 675-689.

79. DNA Repair and Mutagenesis / E. C. Friedberg, G. C. Walker, W. Siede, R. D. Wood, R. A. Schultz, T. Ellenberger. - Washington : ASM Press, 2005. -1118 p.

80. Double-strand DNA break repair: molecular mechanisms and therapeutic targets / J. Tan, X. Sun, H. Zhao [et al.] // MedComm. - 2023. - Vol. 4. - № 5.

81. Effects of 1 -ß-D Arabinofuranosylcytosine Incorporation on Elongation of Specific DNA Sequences by DNA Polymeraseß / Y. Ohno, D. Spriggs, A. Matsukage [et al.] // Cancer Research. - 1988. - Vol. 48. - № 6. - P. 1494-1498.

82. Effects of Fractionated Proton Irradiation in Combination with 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosine on B16 Murine Melanoma In Vivo / I. A. Zamulaeva, O. N. Matchuk, E. I. Selivanova [et al.] // Physics of Particles and Nuclei Letters. - 2024. -Vol. 21. - № 6. - P. 1208-1218.

83. Effects of hydration on the induction of strand breaks, base lesions, and clustered damage in DNA films by a-radiation / A. Yokoya, S. M. T. Cunniffe, D. L. Stevens, P. O'Neill // Journal of Physical Chemistry B. - 2003. - Vol. 107. - № 3. -P. 832-837.

84. Effects of radiation quality and oxygen on clustered DNA lesionsand cell death / R. D. Stewart, V. K. Yu, A. G. Georgakilas [et al.] // Radiation Research. -2011. - Vol. 176. - № 5. - P. 587-602.

85. Ewald, B. Nucleoside analogs: molecular mechanisms signaling cell death / B. Ewald, D. Sampath, W. Plunkett // Oncogene. - 2008. - Vol. 27. - № 50. -P. 6522-6537.

86. Expression of the oxidative base excision repair enzymes is not induced in TK6 human lymphoblastoid cells after low doses of ionizing radiation / M. Inoue, G. P. Shen, M. A. Chaudhry [et al.] // Radiation Research. - 2004. - Vol. 161. - № 4.

- P. 409-417.

87. Formation of clustered DNA damage in vivo upon irradiation with ionizing radiation: Visualization and analysis with atomic force microscopy / T. Nakano, K. Akamatsu, M. Tsuda [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2022. - Vol. 119. - № 13.

88. Friedland, W. Stochastic simulation of DNA double-strand break repair by non-homologous end joining based on track structure calculations / W. Friedland, P. Jacob, P. Kundrat // Radiation Research. - 2010. - Vol. 173. - № 5. - P. 677-688.

89. Galmarini, C. M. Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment / C. M. Galmarini, J. R. Mackey, C. Dumontet // Lancet Oncology. - 2002.

- Vol. 3. - № 7. - P. 415-424.

90. Genotoxicity assessment in the amphipod Gammarus fossarum by use of the alkaline Comet assay / E. Lacaze, O. Geffard, S. Bony, A. Devaux // Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2010. - Vol. 700. -№ 1-2. - P. 32-38.

91. Georgakilas, A. G. Induction and repair of clustered DNA lesions: What do we know so far? / A. G. Georgakilas, P. O'Neill, R. D. Stewart // Radiation Research. - 2013. - Vol. 180. - № 1. - P. 100-109.

92. Goodhead, D. T. Initial events in the cellular effects of ionizing radiations: Clustered damage in DNA / D. T. Goodhead // International Journal of Radiation Biology. - 1994. - Vol. 65. - № 1. - P. 7-17.

93. Guillet, M. Origin of Endogenous DNA Abasic Sites in Saccharomyces cerevisiae / M. Guillet, S. Boiteux // Molecular and Cellular Biology. - 2003. - Vol. 23.

- № 22. - P. 8386-8394.

94. HADA, M. Formation of Clustered DNA Damage after High-LET Irradiation: A Review / M. HADA, A. G. GEORGAKILAS // Journal of Radiation Research. - 2008. - Vol. 49. - № 3. - P. 203-210.

95. Harrison, L. In vitro repair of synthetic ionizing radiation-induced multiply damaged DNA sites / L. Harrison, Z. Hatahet, S. S. Wallace // Journal of Molecular Biology. - 1999. - Vol. 290. - № 3. - P. 667-684.

96. Harrison, L. Can DNA repair cause enhanced cell killing following treatment with ionizing radiation? / L. Harrison, S. Malyarchuk // Pathophysiology. -2002. - Vol. 8. - № 3. - P. 149-159.

97. Heyer, W. D. Regulation of homologous recombination in eukaryotes / W. D. Heyer, K. T. Ehmsen, J. Liu // Annual Review of Genetics. - 2010. - Vol. 44. -№ 1. - P. 113-139.

98. Hierarchy of nonhomologous end-joining, single-strand annealing and gene conversion at site-directed DNA double-strand breaks / W. Y. Mansour, S. Schumacher, R. Rosskopf [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2008. - Vol. 36. - № 12.

- p. 4088-4098.

99. High-LET-Radiation-Induced Persistent DNA Damage Response Signaling and Gastrointestinal Cancer Development / K. Kumar, S. Kumar, K. Datta [et al.] // Current Oncology. - 2023. - Vol. 30. - № 6. - P. 5497-5514.

100. Hiom, K. Coping with DNA double strand breaks / K. Hiom // DNA Repair. - 2010. - Vol. 9. - № 12. - P. 1256-1263.

101. Holley, W. R. Clusters of DNA damage induced by ionizing radiation: Formation of short DNA fragments. I. Theoretical modeling / W. R. Holley, A. Chatterjee // Radiation Research. - 1996. - Vol. 145. - № 2. - P. 188-199.

102. Huang, R. X. DNA damage response signaling pathways and targets for radiotherapy sensitization in cancer / R. X. Huang, P. K. Zhou // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2020. - Vol. 5. - № 1. - P. 60.

103. Huang, R.-X. DNA damage response signaling pathways and targets for radiotherapy sensitization in cancer / R.-X. Huang, P.-K. Zhou // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2020. - Vol. 5. - № 1. - P. 60.

104. Human DNA ligases I and III, but not ligase IV, are required for microhomology-mediated end joining of DNA double-strand breaks / L. Liang, L. Deng, S. C. Nguyen [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2008. - Vol. 36. - № 10. -P. 3297-3310.

105. Human polynucleotide kinase participates in repair of DNA double-strand breaks by nonhomologous end joining but not homologous recombination / F. Karimi-Busheri, A. Rasouli-Nia, J. Allalunis-Turner, M. Weinfeld // Cancer Research. - 2007. - Vol. 67. - № 14. - P. 6619-6625.

106. Hydroxyl radical is a significant player in oxidative DNA damage in vivo / B. Halliwell, A. Adhikary, M. Dingfelder, M. Dizdaroglu // Chemical Society Reviews. - 2021. - Vol. 50. - № 15. - P. 8355-8360.

107. Hydroxyurea-Mediated Cytotoxicity Without Inhibition of Ribonucleotide Reductase / L. P. Liew, Z. Y. Lim, M. Cohen [et al.] // Cell Reports. -2016. - Vol. 17. - № 6. - P. 1657-1670.

108. Hydroxyurea Arrests DNA Replication by a Mechanism that Preserves Basal dNTP Pools / A. Ko?, L. J. Wheeler, C. K. Mathews, G. F. Merrill // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279. - № 1. - P. 223-230.

109. Iliakis, G. Necessities in the processing of DNA double strand breaks and their effects on genomic instability and cancer / G. Iliakis, E. Mladenov, V. Mladenova // Cancers. - 2019. - Vol. 11. - № 11. - P. 1671.

110. Induction of DNA Damage in Neuronal Cells of Mice under the Influence of Repair Inhibitors under the Action of Gamma-Rays in vivo / S.-E. Erhan, A. V. Boreyko, R. A. Kozhina [et al.] // Physics of Particles and Nuclei Letters. - 2022. -Vol. 19. - № 5. - P. 586-589.

111. Induction of DNA strand breaks, base lesions and clustered damage sites in hydrated plasmid DNA films by ultrasoft X rays around the phosphorus k edge / A. Yokoya, S. M. T. Cunniffe, R. Watanabe [et al.] // Radiation Research. - 2009. -

Vol. 172. - № 3. - P. 296-305.

112. Inhibition of mouse myeloma DNA polymerase a by 5'-triphosphates of 1-ß-D-arabinofuranosylthymine and 1-ß-D-arabinofuranosylcytosine / A. Matsukage, T. Takahashi, C. Nakayama, M. Saneyoshi // Journal of Biochemistry. - 1978. -Vol. 83. - № 5. - P. 1511-1515.

113. Interplay between Ku, artemis, and the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit at DNA ends / J. Drouet, P. Frit, C. Delteil [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281. - № 38. - P. 27784-27793.

114. Ionizing radiation induces microhomology-mediated end joining in trans in yeast and mammalian cells / Z. Scuric, C. Y. Chan, K. Hafer, R. H. Schiestl // Radiation Research. - 2009. - Vol. 171. - № 4. - P. 454-463.

115. Jackson, S. P. The DNA-damage response in human biology and disease / S. P. Jackson, J. Bartek // Nature. - 2009. - Vol. 461. - № 7267. - P. 1071-1078.

116. Jeggo, P. A. The fidelity of repair of radiation damage / P. A. Jeggo // Radiation Protection Dosimetry. - 2002. - Vol. 99. - № 1-4. - P. 117-122.

117. Jeggo, P. A. Artemis links ATM to double strand break rejoining / P. A. Jeggo, M. Löbrich // Cell Cycle. - 2005. - Vol. 4. - № 3. - P. 359-362.

118. Jeggo, P. Radiation-induced DNA damage responses / P. Jeggo, M. Löbrich // Radiation Protection Dosimetry. - 2006. - Vol. 122. - № 1-4. - P. 124-127.

119. Jiang, Y. Contribution of Microhomology to Genome Instability: Connection between DNA Repair and Replication Stress / Y. Jiang // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - № 21. - P. 12937.

120. Kowalczykowski, S. C. Initiation of genetic recombination and recombination-dependent replication / S. C. Kowalczykowski // Trends in Biochemical Sciences. - 2000. - Vol. 25. - № 4. - P. 156-165.

121. Krokan, H. E. Base Excision Repair / H. E. Krokan, M. Bjoras // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2013. - Vol. 5. - № 4. - P. a012583-a012583.

122. Ku-DNA binding inhibitors modulate the DNA damage response in response to DNA double-strand breaks / P. L. Mendoza-Munoz, N. S. Gavande, P. S.

VanderVere-Carozza [et al.] // NAR Cancer. - 2023. - Vol. 5. - № 1.

123. Ku70 affects the frequency of chromosome translocation in human lymphocytes after radiation and T-cell acute lymphoblastic leukemia / Z. Cheng, Y. Wang, L. Guo [et al.] // Radiation Oncology. - 2022. - Vol. 17. - № 1. - P. 144.

124. Lee, M. W. New insights into the synergism of nucleoside analogs with radiotherapy / M. W. Lee, W. B. Parker, B. Xu // Radiation Oncology. - 2013. - Vol. 8.

- № 1. - P. 223.

125. Lee, U.-S. Characterization of y-H2AX foci formation under alpha particle and X-ray exposures for dose estimation / U.-S. Lee, D.-H. Lee, E.-H. Kim // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 3761.

126. Lindahl, T. Quality control by DNA repair / T. Lindahl, R. D. Wood // Science. - 1999. - Vol. 286. - № 5446. - P. 1897-1905.

127. Liu, B. Chromatin Remodeling, DNA Damage Repair and Aging / B. Liu, R. K.H Yip, Z. Zhou // Current Genomics. - 2012. - Vol. 13. - № 7. - P. 533-547.

128. Liu, X. Sapacitabine for cancer / X. Liu, H. Kantarjian, W. Plunkett // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2012. - Vol. 21. - № 4. - P. 541-555.

129. Lowe, G. Factor IX and deep vein thrombosis / G. Lowe // Haematologica.

- 2009. - Vol. 94. - № 5. - P. 615-617.

130. Mammalian base excision repair by DNA polymerases 5 and e / M. Stucki, B. Pascucci, E. Parlanti [et al.] // Oncogene. - 1998. - Vol. 17. - № 7. - P. 835-843.

131. McVey, M. MMEJ repair of double-strand breaks (director's cut): deleted sequences and alternative endings / M. McVey, S. E. Lee // Trends in Genetics. - 2008.

- Vol. 24. - № 11. - P. 529-538.

132. Measuring DNA modifications with the comet assay: a compendium of protocols / A. Collins, P. M0ller, G. Gajski [et al.] // Nature Protocols. - 2023. -Vol. 18. - № 3. - P. 929-989.

133. Mechanism of DNA strand nicking at apurinic/apyrimidinic sites by Escherichia coli [formamidopyrimidine]DNA glycosylase / V. Bailly, W. G. Verly, T. O'Connor, J. Laval // Biochemical Journal. - 1989. - Vol. 262. - № 2. - P. 581-589.

134. Mechanism of human Lig1 regulation by PCNA in Okazaki fragment

sealing / K. Blair, M. Tehseen, V.-S. Raducanu [et al.] // Nature Communications. -2022. - Vol. 13. - № 1. - P. 7833.

135. Mechanism of single-stranded DNA annealing by RAD52-RPA complex / C.-C. Liang, L. A. Greenhough, L. Masino [et al.] // Nature. - 2024. - Vol. 629. -№ 8012. - P. 697-703.

136. Mechanisms of human DNA repair: An update / M. Christmann, M. T. Tomicic, W. P. Roos, B. Kaina // Toxicology. - 2003. - Vol. 193. - № 1-2. - P. 3-34.

137. Meek, K. Activation of DNA-PK by hairpinned DNA ends reveals a stepwise mechanism of kinase activation / K. Meek // Nucleic Acids Research. - 2020.

- Vol. 48. - № 16. - P. 9098-9108.

138. Memisoglu, A. Base excision repair in yeast and mammals / A. Memisoglu, L. Samson // Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2000. - Vol. 451. - № 1-2. - P. 39-51.

139. Metabolic limitations of the use of nucleoside analogs in cancer therapy may be overcome by application of nanoparticles as drug carriers: A review / L. Hajdo, A. B. Szulc, B. Klajnert, M. Bryszewska // Drug Development Research. - 2010. -Vol. 71. - № 7. - P. 383-394.

140. Michalik, V. Model of DNA damage induced by radiations of various qualities / V. Michalik // International Journal of Radiation Biology. - 1992. - Vol. 62.

- № 1. - P. 9-20.

141. Miller, M. R. Evidence that DNA polymerases a and p participate differentially in DNA repair synthesis induced by different agents / M. R. Miller, D. N. Chinault // Journal of Biological Chemistry. - 1982. - Vol. 257. - № 1. - P. 46-49.

142. Modelling the influence of shielding on physical and biological organ doses. / F. Ballarini, M. Biaggi, A. Ferrari [et al.] // Journal of radiation research. -2002. - Vol. 43 Suppl. - № S. - P. S99-S102.

143. Moore, E. C. Effects of arabinonucleotides on ribonucleotide reduction by an enzyme system from rat tumor. / E. C. Moore, S. S. Cohen // Journal of Biological Chemistry. - 1967. - Vol. 242. - № 9. - P. 2116-2118.

144. Mourgues, S. Base excision repair processing of abasic site/single-strand

break lesions within clustered damage sites associated with XRCC1 deficiency / S. Mourgues, M. E. Lomax, P. O'Neill // Nucleic Acids Research. - 2007. - Vol. 35. -№ 22. - P. 7676-7687.

145. Musialek, M. W. Hydroxyurea—The Good, the Bad and the Ugly / M. W. Musialek, D. Rybaczek // Genes. - 2021. - Vol. 12. - № 7. - P. 1096.

146. NEIL1 and NEIL2 Are Recruited as Potential Backup for OGG1 upon OGG1 Depletion or Inhibition by TH5487 / B. M. F. Hanna, M. Michel, T. Helleday, O. Mortusewicz // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. -№ 9. - P. 4542.

147. Nickoloff, J. A. Clustered DNA Double-Strand Breaks: Biological Effects and Relevance to Cancer Radiotherapy / J. A. Nickoloff, N. Sharma, L. Taylor // Genes.

- 2020. - Vol. 11. - № 1. - P. 99.

148. Nikjoo, H. RBE of low energy electrons and photons / H. Nikjoo, L. Lindborg // Physics in Medicine and Biology. - 2010. - Vol. 55. - № 10.

149. Non-homologous end joining requires that the DNA-PK complex undergo an autophosphorylation-dependent rearrangement at DNA ends / Y. V. R. Reddy, Q. Ding, S. P. Lees-Miller [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279.

- № 38. - P. 39408-39413.

150. Nuclear detecting systems at LNL and LNS: Foreseen experiments to provide basic data for heavy-ion risk assessment / A. Moroni, U. Abbondanno, C. Agodi [et al.] // Physica Medica. - 2001. - Vol. 17. - № SUPPL. 1. - P. 124-127.

151. Nucleoside-based anticancer drugs: Mechanism of action and drug resistance / L. Hruba, V. Das, M. Hajduch, P. Dzubak // Biochemical Pharmacology.

- 2023. - Vol. 215. - P. 115741.

152. Nucleosomes effectively shield DNA from radiation damage in living cells / F. Brambilla, J. M. Garcia-Manteiga, E. Monteleone [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2020. - Vol. 48. - № 16. - P. 8993-9006.

153. O'Brien, P. J. Catalytic promiscuity and the divergent evolution of DNA repair enzymes / P. J. O'Brien // Chemical Reviews. - 2006. - Vol. 106. - № 2. -P. 720-752.

154. Okayasu, R. Repair of DNA damage induced by accelerated heavy ions-A mini review / R. Okayasu // International Journal of Cancer. - 2012. - Vol. 130. -№ 5. - P. 991-1000.

155. Ottolenghi, A. Mechanistic and phenomenological models for the estimate of radiation-induced biological damage / A. Ottolenghi, F. Ballarini, M. Biaggi // Physica Medica. - 2001. - Vol. 17. - № SUPPL. 2. - P. 3-12.

156. Parker, W. B. Enzymology of purine and pyrimidine antimetabolites used in the treatment of cancer / W. B. Parker // Chemical Reviews. - 2009. - Vol. 109. -№ 7. - P. 2880-2893.

157. PARP-1 and Ku compete for repair of DNA double strand breaks by distinct NHEJ pathways / M. Wang, W. Wu, W. Wu [et al.] // Nucleic Acids Research.

- 2006. - Vol. 34. - № 21. - P. 6170-6182.

158. Plunkett, W. Relationship of 1-P-D-Arabinofuranosylcytosine in Plasma to 1-P -D-Arabinofuranosylcytosine 5'-Triphosphate Levels in Leukemic Cells during Treatment with High-Dose 1-P -D-Arabinofuranosylcytosine / W. Plunkett, D. O. Dixon, J. O. Liliemark // Cancer Research. - 1985. - Vol. 45. - № 11 Pt 2. - P. 59525957.

159. Processing of clustered DNA damage generates additional double-strand breaks in mammalian cells post-irradiation / M. Gulston, C. de Lara, T. Jenner [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2004. - Vol. 32. - № 4. - P. 1602-1609.

160. Processing of thymine glycol in a clustered DNA damage site: Mutagenic or cytotoxic / S. Bellon, N. Shikazono, S. Cunniffe [et al.] // Nucleic Acids Research.

- 2009. - Vol. 37. - № 13. - P. 4430-4440.

161. Production of Value-Added Arabinofuranosyl Nucleotide Analogues from Nucleoside by an In Vitro Enzymatic Synthetic Biosystem / Y. Liu, X. Zhang, E. Yang [et al.] // Biomolecules. - 2024. - Vol. 14. - № 11. - P. 1440.

162. Quantification of radiation-induced DNA double strand break repair foci to evaluate and predict biological responses to ionizing radiation / S. Penninckx, E. Pariset, E. Cekanaviciute, S. V Costes // NAR Cancer. - 2021. - Vol. 3. - № 4.

163. Quantifying DNA damage induced by ionizing radiation and

hyperthermia using single DNA molecule imaging / V. Singh, P. Johansson, D. Torchinsky [et al.] // Translational Oncology. - 2020. - Vol. 13. - № 10. - P. 100822.

164. Quantitation of intracellular NAD(P)H can monitor an imbalance of DNA single strand break repair in base excision repair deficient cells in real time / J. Nakamura, S. Asakura, S. D. Hester [et al.] // Nucleic acids research. - 2003. - Vol. 31. - № 17. - P. e104.

165. RAD51 protects against nonconservative DNA double-strand break repair through a nonenzymatic function / A. So, E. Dardillac, A. Muhammad [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2022. - Vol. 50. - № 5. - P. 2651-2666.

166. Rad54 Drives ATP Hydrolysis-Dependent DNA Sequence Alignment during Homologous Recombination / J. B. Crickard, C. J. Moevus, Y. Kwon [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 181. - № 6. - P. 1380-1394.e18.

167. Radiobiological Effects of the Combined Action of 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosine and Proton Radiation on B16 Melanoma in vivo / I. A. Zamulaeva, O. N. Matchuk, E. I. Selivanova [et al.] // Physics of Particles and Nuclei Letters. - 2023. - Vol. 20. - № 1. - P. 63-75.

168. Recent Perspectives in Radiation-Mediated DNA Damage and Repair: Role of NHEJ and Alternative Pathways / A. Kumar Sharma, P. Shaw, A. Kalonia [et al.] // DNA - Damages and Repair Mechanisms. - IntechOpen, 2021.

169. Repair of G1 induced DNA double-strand breaks in S-G2/M by alternative NHEJ / W. Yu, C. Lescale, L. Babin [et al.] // Nature Communications. - 2020. -Vol. 11. - № 1. - P. 5239.

170. Response of base excision repair enzymes to complex DNA lesions / M. Weinfeld, A. Rasouli-Nia, M. A. Chaudhry, R. A. Britten // Radiation Research. -2001. - Vol. 156. - № 5 II. - P. 584-589.

171. Rothkamm, K. Evidence for a lack of DNA double-strand break repair in human cells exposed to very low x-ray doses / K. Rothkamm, M. Löbrich // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2003. - Vol. 100. - № 9. - P. 5057-5062.

172. Rydberg, B. Radiation-induced heat-labile sites that convert into DNA

double-strand breaks / B. Rydberg // Radiation Research. - 2000. - Vol. 153. - № 6. -P. 805-812.

173. Sachs, R. K. Review: Proximity effects in the production of chromosome aberrations by ionizing radiation / R. K. Sachs, A. M. Chen, D. J. Brenner // International Journal of Radiation Biology. - 1997. - Vol. 71. - № 1. - P. 1-19.

174. Sage, E. Clustered DNA lesion repair in eukaryotes: Relevance to mutagenesis and cell survival / E. Sage, L. Harrison // Mutation Research -Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2011. - Vol. 711. - № 12. - P. 123-133.

175. San Filippo, J. Mechanism of eukaryotic homologous recombination / J. San Filippo, P. Sung, H. Klein // Annual Review of Biochemistry. - 2008. - Vol. 77.

- № 1. - P. 229-257.

176. Schipler, A. DNA double-strand-break complexity levels and their possible contributions to the probability for error-prone processing and repair pathway choice / A. Schipler, G. Iliakis // Nucleic Acids Research. - 2013. - Vol. 41. - № 16.

- P. 7589-7605.

177. Screening of mammalian DNA polymerase and topoisomerase inhibitors from Garcinia mangostana L. and analysis of human cancer cell proliferation and apoptosis / T. ONODERA, Y. TAKENAKA, S. KOZAKI [et al.] // International Journal of Oncology. - 2016. - Vol. 48. - № 3. - P. 1145-1154.

178. Semenenko, V. A. Monte Carlo simulation of base and nucleotide excision repair of clustered DNA damage sites. II. Comparisons of model predictions to measured data / V. A. Semenenko, R. D. Stewart // Radiation Research. - 2005. -Vol. 164. - № 2. - P. 194-201.

179. Semenenko, V. A. Monte Carlo simulation of base and nucleotide excision repair of clustered DNA damage sites. I. Model properties and predicted trends / V. A. Semenenko, R. D. Stewart, E. J. Ackerman // Radiation Research. -2005. - Vol. 164. - № 2. - P. 180-193.

180. Shishido, K. Site-specific fragmentation of bacteriophage T5 DNA by single-strand-specific S1 endonuclease / K. Shishido, T. Ando // Biochimica et

Biophysica Acta (BBA) - Nucleic Acids and Protein Synthesis. - 1975. - Vol. 390. -№ 1. - P. 125-132.

181. Snyder, R. D. Application of arabinofuranosyl cytosine in the kinetic analysis and quantitation of DNA repair in human cells after ultraviolet irradiation / R. D. Snyder, W. L. Carrier, J. D. Regan // Biophysical Journal. - 1981. - Vol. 35. - № 2.

- P. 339-350.

182. Sonntag, C. von. Free-Radical-Induced DNA Damage and Its Repair. Free. DNA Damage Its Repair / C. von Sonntag. - Berlin, Heidelberg : Springer Berlin Heidelberg, 2006. - 523 p.

183. Sonntag, C. von. The chemical basis of radiation biology / C. von Sonntag. - London : Taylor & Francis, 1987. - 515 p.

184. Stinson, B. M. Repair of DNA Double-Strand Breaks by the Nonhomologous End Joining Pathway / B. M. Stinson, J. J. Loparo // Annual Review of Biochemistry. - 2021. - Vol. 90. - № 1. - P. 137-164.

185. Stivers, J. T. A mechanistic perspective on the chemistry of DNA repair glycosylases / J. T. Stivers, Y. L. Jiang // Chemical Reviews. - 2003. - Vol. 103. -№ 7. - P. 2729-2759.

186. Structural and mechanistic insights into the Artemis endonuclease and strategies for its inhibition / Y. Yosaatmadja, H. T. Baddock, J. A. Newman [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2021. - Vol. 49. - № 16. - P. 9310-9326.

187. Symington, L. S. Double-strand break end resection and repair pathway choice / L. S. Symington, J. Gautier // Annual Review of Genetics. - 2011. - Vol. 45.

- № 1. - P. 247-271.

188. Szafraniec, S. I. New nucleoside analogs in the treatment of solid tumors / S. I. Szafraniec, K. J. Stachnik, J. S. Skierski // Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2004. - Vol. 61. - № 4. - P. 297-305.

189. Tarasov, O. B. LISE++: Radioactive beam production with in-flight separators / O. B. Tarasov, D. Bazin // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section B: Beam Interactions with Materials and Atoms. - 2008. - Vol. 266.

- № 19-20. - P. 4657-4664.

190. Temporally and Biochemically Distinct Activities of Exo1 during Meiosis: Double-Strand Break Resection and Resolution of Double Holliday Junctions / K. Zakharyevich, Y. Ma, S. Tang [et al.] // Molecular Cell. - 2010. - Vol. 40. - № 6. - P. 1001-1015.

191. The APE2 nuclease is essential for DNA double-strand break repair by microhomology-mediated end joining / H. Fleury, M. K. MacEachern, C. M. Stiefel [et al.] // Molecular Cell. - 2023. - Vol. 83. - № 9. - P. 1429-1445.e8.

192. The Determinant of DNA Repair Pathway Choices in Ionising Radiation-Induced DNA Double-Strand Breaks / L. Zhao, C. Bao, Y. Shang [et al.] // BioMed Research International. - 2020. - Vol. 2020. - P. 1-12.

193. The DNA repair inhibitors hydroxyurea and cytosine arabinoside enhance the sensitivity of the alkaline single-cell gel electrophoresis ('comet') assay in metabolically-competent MCL-5 cells / F. L. Martin, K. J. Cole, M. H. Orme [et al.] // Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 1999. -Vol. 445. - № 1. - P. 21-43.

194. The molecular basis and disease relevance of non-homologous DNA end joining / B. Zhao, E. Rothenberg, D. A. Ramsden, M. R. Lieber // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2020. - Vol. 21. - № 12. - P. 765-781.

195. The yield, processing, and biological consequences of clustered DNA damage induced by ionizing radiation / N. Shikazono, M. Noguchi, K. Fujii [et al.] // Journal of Radiation Research. - 2009. - Vol. 50. - № 1. - P. 27-36.

196. The Yku70-Yku80 complex contributes to regulate double-strand break processing and checkpoint activation during the cell cycle / M. Clerici, D. Mantiero, I. Guerini [et al.] // EMBO Reports. - 2008. - Vol. 9. - № 8. - P. 810-818.

197. Thompson, P. S. New insights into abasic site repair and tolerance / P. S. Thompson, D. Cortez // DNA Repair. - 2020. - Vol. 90. - P. 102866.

198. Thymidine glycol: the effect on DNA molecular structure and enzymatic processing / N. G. Dolinnaya, E. A. Kubareva, E. A. Romanova [et al.] // Biochimie. -2013. - Vol. 95. - № 2. - P. 134-147.

199. Tidying up loose ends: The role of polynucleotide kinase/phosphatase in

DNA strand break repair / M. Weinfeld, R. S. Mani, I. Abdou [et al.] // Trends in Biochemical Sciences. - 2011. - Vol. 36. - № 5. - P. 262-271.

200. Track structure in radiation biology: Theory and applications / H. Nikjoo, S. Uehara, W. E. Wilson [et al.] // International Journal of Radiation Biology. - 1998.

- Vol. 73. - № 4. - P. 355-364.

201. Track structures, DNA targets and radiation effects in the biophysical Monte Carlo simulation code PARTRAC / W. Friedland, M. Dingfelder, P. Kundrat, P. Jacob // Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2011. - Vol. 711. - № 1-2. - P. 28-40.

202. Unverricht-Yeboah, M. Comet Assay analysis of DNA strand breaks after exposure to the DNA-incorporated Auger Electron Emitter Iodine-125 / M. Unverricht-Yeboah, K. Holtmann, R. Kriehuber // International Journal of Radiation Biology. -2023. - Vol. 99. - № 1. - P. 64-69.

203. Upgrading the genome facility for radiobiological experiments with heavy-ion beams / A. A. Bezbakh, V. B. Zager, G. Kaminski [et al.] // Physics of Particles and Nuclei Letters. - 2013. - Vol. 10. - № 2. - P. 175-178.

204. Vogt, A. Structure and mechanism in non-homologous end joining / A. Vogt, Y. He // DNA Repair. - 2023. - Vol. 130. - P. 103547.

205. Wang, X. S. The recent advances in non-homologous end-joining through the lens of lymphocyte development / X. S. Wang, B. J. Lee, S. Zha // DNA Repair. -2020. - Vol. 94. - P. 102874.

206. Ward, J. F. Radiation mutagenesis: the initial DNA lesions responsible. / J. F. Ward // Radiation research. - 1995. - Vol. 142. - № 3. - P. 362-368.

207. Watanabe, G. Dynamics of the Artemis and DNA-PKcs Complex in the Repair of Double-Strand Breaks / G. Watanabe, M. R. Lieber // Journal of Molecular Biology. - 2022. - Vol. 434. - № 23. - P. 167858.

208. Watanabe, G. The flexible and iterative steps within the NHEJ pathway / G. Watanabe, M. R. Lieber // Progress in Biophysics and Molecular Biology. - 2023.

- Vols. 180-181. - P. 105-119.

209. West, R. B. Productive and Nonproductive Complexes of Ku and DNA-

Dependent Protein Kinase at DNA Termini / R. B. West, M. Yaneva, M. R. Lieber // Molecular and Cellular Biology. - 1998. - Vol. 18. - № 10. - P. 5908-5920.

210. Whitmore, G. F. Studies in Mouse L-cells on the Incorporation of 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosine into DNA and on Inhibition of DNA Polymerase by 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosine 5'-Triphosphate / G. F. Whitmore // Cancer Research. -1970. - Vol. 30. - № 11. - P. 2636-2644.

211. Wyckoff, R. W. G. Ehe killing of colon bacilli by x-rays of different wave lengths / R. W. G. Wyckoff // Journal of Experimental Medicine. - 1930. - Vol. 52. -№ 5. - P. 769-780.

212. XLF acts as a flexible connector during non-homologous end joining / S. M. Carney, A. T. Moreno, S. C. Piatt [et al.] // eLife. - 2020. - Vol. 9.

213. Xu, Y. Hydroxyurea Induces Cytokinesis Arrest in Cells Expressing a Mutated Sterol-14a-Demethylase in the Ergosterol Biosynthesis Pathway / Y. Xu, A. Singh, G. M. Alter // Genetics. - 2016. - Vol. 204. - № 3. - P. 959-973.

214. Xue, Z. Knockout and Inhibition of Ape1: Roles of Ape1 in Base Excision DNA Repair and Modulation of Gene Expression / Z. Xue, B. Demple // Antioxidants. - 2022. - Vol. 11. - № 9. - P. 1817.

215. Yang, N. Base excision repair by hNTH 1 and hOGG 1: A two edged sword in the processing of DNA damage in y-irradiated human cells / N. Yang, M. A. Chaudhry, S. S. Wallace // DNA Repair. - 2006. - Vol. 5. - № 1. - P. 43-51.

216. Yang, N. Attempted base excision repair of ionizing radiation damage in human lymphoblastoid cells produces lethal and mutagenic double strand breaks / N. Yang, H. Galick, S. S. Wallace // DNA Repair. - 2004. - Vol. 3. - № 10. - P. 13231334.

217. Yoo, S. Geometry of a complex formed by double strand break repair proteins at a single DNA end: Recruitment of DNA-PKcs induces inward translocation of Ku protein / S. Yoo, W. S. Dynan // Nucleic Acids Research. - 1999. - Vol. 27. -№ 24. - P. 4679-4686.

218. Yun, M. H. CtIP-BRCA1 modulates the choice of DNA double-strand-break repair pathway throughout the cell cycle / M. H. Yun, K. Hiom // Nature. - 2009.

- Vol. 459. - № 7245. - P. 460-463.

219. Zhao, B. Polymerase ^ in non-homologous DNA end joining: importance of the order of arrival at a double-strand break in a purified system / B. Zhao, G. Watanabe, M. R. Lieber // Nucleic Acids Research. - 2020. - Vol. 48. - № 7. -P. 3605-3618.

220. Y-H2AX as a biomarker of DNA damage induced by ionizing radiation in human peripheral blood lymphocytes and artificial skin / C. E. Redon, J. S. Dickey, W. M. Bonner, O. A. Sedelnikova // Advances in Space Research. - 2009. - Vol. 43. -№ 8. - P. 1171-1178.