Влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и ацетилсалициловой кислоты на показатели воспаления и атерогенез (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Сорокин, Александр Владимирович

• Сорокин, Александр Владимирович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Сорокин, Александр Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Омега-3 жирные кислоты в системе сердечно-лёгочной патологии

1.2. Механизмы действия омега-3 жирных кислот

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ...

3.1. Экспериментальные диеты и их влияние на вес тела

3.2. Влияние экспериментальных диет на липиды плазмы и липопротеины

3.3. Эффекты экспериментальных диет на развитие атеросклероза

3.4. Воздействие экспериментальных диет на васкулогенез

3.5. Эффекты экспериментальных диет на воспаление

3.6. Эффекты экспериментальных диет на тканевую экспрессию генов

3.7. Изменение уровней циркулирующего PCSK9 на фоне экспериментального лечения

3.8. Влияние экспериментальных диет на липидные медиаторы

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Клиническая оценка эффектов омега-3 ПНЖК в комбинации аспирина и статина

4.2. Особенности проведения 4KB у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и ацетилсалициловой кислоты на показатели воспаления и атерогенез (экспериментально-клиническое исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы:

Атеросклероз является ключевым патофизиологическим процессом, приводящим к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые остаются лидирующими причинами смерти, инвалидности и основными статьями расхода здравоохранения РФ [1] и США [191]. Доказанным фактом является то, что повышенный уровень триглицеридов (ТГ) и провоспалительных цитокинов имеет прочную взаимосвязь с развитием ССЗ [138]. Основываясь на множестве, как животных, так и клинических моделей длинноцепочечные п-3 полиненасыщенные жирные кислоты (п-3 ПНЖК/РиРА или ю-3 жирные кислоты), содержащиеся в рыбе, такие как эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая кислоты (ДГК), также известные как омега-3 жирные кислоты, считаются атеропротективными молекулами за счёт мощного триглицеридснижающего и противовоспалительного эффектов [158, 125]. Ацетилсалициловая кислота (АСК), лучше известная как аспирин, является мощным ингибитором циклооксигеназы (ЦОГ)-1, 2 и положительно влияет на предотвращение сердечно-сосудистых событий. Данный эффект главным образом приписывается её антитромбоцитарным свойствам [16], но возможно объясняется и общими противовоспалительными качествами АСК [187]. Недавние клинические трайалы показали благоприятное воздействие комбинированной терапии омега-3 ЖК и АСК в снижении уровня воспалительных цитокинов и возможность синергичного эффекта по уменьшению риска ССЗ [177].

Хотя имеется общепризнанное экспертное согласие о положительном воздействии омега-3 ЖК вместе с АСК на липиды и противовоспалительные агенты, детальное объяснение механизмов, лежащих в основе комбинации описываемых 2 веществ, до сих пор остаётся не известным и имеет противоречивые результаты [79, 39]. Ряд учёных полагает, что терапевтическое воздействие омега-3 ЖК на ССЗ отличается от снижения ТГ плазмы и возможно связано с их участием в воспалительном ответе за счёт липидных медиаторов [41]. Одним из предполагаемых

механизмов, описывающих синергизм лечения АСК с омега-3 ЖК, является способность изменять генерирование специализированных проразрешающих медиаторов (8РМ), таких как резолвины, протектины и их аспиринтриггерные формы [156], образующиеся из омега-3 ПНЖК. 8РМ являются ключевыми молекулами в стадии разрешения воспалительного процесса и возможно также обладают анти-атеросклеротическими качествами [110]. Ацетилирование ЦОГ-2 АСК приводит к ингибированию формирования простагландинов, однако продукция 15К.-НЕТЕ из арахидоновой кислоты (АА) не прекращается [38]. Дальнейшая конверсия ВЯНЕТЕ в лейкоцитах может привести к образованию аспиринтриггерных липокси-нов (АТЪ), обладающих мощными противовоспалительными эффектами [38]. Таким образом, эндогенный биосинтез и метаболизм ЭРМ из омега-3 ЖК может меняться в присутствии АСК, что в дальнейшем способно значимо повлиять на ате-рогенез модифицируя воспалительный ответ.

Цель исследования: изучить атеропротективные и противовоспалительные эффекты терапевтического приёма омега-3 ПНЖК как самостоятельно, так и в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в экспериментально-клиническом исследовании.

Задачи исследования:

1. Определить влияние омега-3 ПНЖК, а именно ЭПК и ДГК, а также ацетилсалициловой кислоты, на систему воспаления в период 13 недель лечения ароЕ-КО мышей специально сформулированными экспериментальными диетами путём диагностики уровней циркулирующих цитокинов плазмы, активности ЦОГ-1,2, тканевой экспрессии генов в печени; а также анализа метабололипидома лёгких, селезёнки и аорты с помощью жидкостной хроматографии-тандем масс спектрометрии.

2. Провести анализ степени атеросклеротического поражения исследуемых групп ароЕ-КО мышей по данным изменения липидного спектра плазмы, морфо-метрического и иммуногистохимического анализа аорты и её ветвей, клеточных эссе неоваскулогенеза и миграционной активности, а также методами поточной цитофлюорометрии и тканевой экспрессии генов в аорте.

3. Оценить эффективность комбинирования омега-3 ПНЖК (Омакор, Abbott) со стандартной медикаментозной терапией по результатам лабораторно-клинического анализа у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ.

4. Проанализировать влияние сочетанного течения ИБС и ХОБЛ на коронарное русло в клиническом исследовании в рамках экспериментально изучаемой концепции воспаления и атерогенеза.

Новизна исследования:

Впервые в проведённом эксперименте для моделирования атеросклероза у ароЕ-КО мышей использовались специально сформулированные диеты, имеющие низкое содержание холестерина и нормализованные по отношению п-З/п-6, что является важным аспектом в дальнейшем изучении как омега-3 ПНЖК, так и продуктов их метаболизма. Впервые была оценена тканевая вариабельность маркёров АК, ЭПК и ДГК и предположена их ассоциация с экспрессией соответствующих таргетных генов. Найденные вариации сопровождались интересными новыми данными по механизмам регуляции PCSK9, что является важным аспектом в планировании последующих как экспериментальных, так и клинических исследований. Кроме того, наши результаты показали как независимые, так и комбинированные с аспирином противовоспалительные свойства ЭПК и ДГК в клинических условиях у пациентов с сочетанным течением ИБС и ХОБЛ. Полученные экспериментально-клинические результаты объясняют возможность комбинации омега-3 ПНЖК со стандартной медикаментозной терапией у пациентов, перенесших хирургическую эндоваскулярную коррекцию.

Личный вклад автора:

Автору принадлежит ведущая роль в моделировании и реализации исследования. Им проанализированы зарубежные и отечественные источники по теме диссертации, получены и оценены результаты исследования. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследований с долей личного участия автора 90% с планированием и проведением in vivo и in vitro частей эксперимента, а именно: самостоятельное препарирование и реализация хирургических этапов применённой ароЕ-КО модели, проведение и статистическая обра-

ботка всех частей эксперимента, за исключением масс-спектрометрического анализа, выполненного лабораторией партнёров. Автором самостоятельно проведен набора больных, разделение их на рандомизированные группы, разработка дизайна исследования, осуществление клинических наблюдений и статистическая обработка клинических результатов.

Практическая значимость:

Выявленный эффект потенцирования антиатерогенного влияния ЭПК+ДГК в комбинации с аспирином, в частности снижение циркулирующего уровня РСЭК9, должен применяться в клинической практике для лечения атеросклероз-ассоциированных состояний. Более того, показанное положительное воздействие эквивалентных терапевтическим концентраций омега-3 ПНЖК на выработку продуктов метаболизма АК, ЭПК и ДГК необходимо учитывать при лечении состояний, имеющих хронический воспалительный компонент. Противовоспалительный эффект комбинации омега-3 ПНЖК со стандартной медикаментозной терапией у пациентов с ИБС и ХОБЛ следует шире применять в клинической практике, в частности у пациентов, перенесших хирургическую эндоваскулярную коррекцию.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Впервые было показано, что диетическое добавление омега-3 жирных кислот существенно изменяет липидный профиль плазмы (снижение ОХ в 1.6 раза, Р<0.0005) и сопровождается снижением тканевого уровня экспрессии мРНК РС8К9 (на 60%), и его плазменной концентрации (на 40%) в сравнении с Омега-3 дефицитной диетой, а также замедляет прогрессирование атеросклероза, уменьшая область покрытия атеросклеротическими бляшками аорты, и снижая экспрессию УСАМ-1 и МОМА-2 в них.

2. Впервые было показано, что диетическое употребление омега-3 жирных кислот способствует существенному увеличению основных предшественников специализированных противовоспалительных медиаторов (для ЯуЕ1 в 29 раз, для КлЛЭ1 в 2 раза) в ткани лёгких и аорты, приводит к снижению ключевых провос-палительных маркёров, простагландинов, липоксинов и лейкотриенов, а также

существенно снижает экспрессию одного из маркёров воспаления, Сс12/Мср1, в печени.

3. Комбинирование аспирина с омега-3 ЖК положительно воздействует на сосудистый компонент атерогенеза за счёт увеличения числа ЕРС в красном костном мозге, замедления неоангиогенеза, стимулирования миграции эндотелиаль-ных клеток и повышения аортальной экспрессии генов ангиогенеза и активности тромбина.

4. Добавление комбинированного препарата омега-3 ПНЖК (Омакор, Abbott) к стандартной медикаментозной терапии у больных с сочетанным течением ИБС и ХОБЛ, перенесших хирургическую эндоваскулярную коррекцию, обладает противовоспалительным и липидкорригирующим эффектами, а также улучшает качество жизни пациентов и уменьшает выраженность симптомов ХОБЛ.

Внедрение результатов в практику здравоохранения

Результаты исследования используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологического отделения БМУ «Курская областная клиническая больница», в клинико-диагностической практике «Центра медицинских осмотров и профилактики», в учебном процессе на кафедре внутренних болезней факультета последипломного образования ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России. Результаты диссертационной работы легли в основу доказательной базы проводимых экспериментально-клинических исследований Лаборатории метаболизма липопротеинов Национального института сердца, лёгких и крови (NHLBI), NIH, г. Бетесда, США.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 работ, 4 из которых в изданиях, определённых перечнем ВАК РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались в форме постеров на научной сессии Атеросклероза, тромбоза и сосудистой биологии (ATVB) (г. Лэйк Буэна-Виста, штат Флорида, США) в 2013 году, на летней школе по сердечно-сосудистым заболеваниям "Научная теория транслируемая в клини-

ку" Европейского общества кардиологов (ESC) (Европейский дом сердца, г. София-Антиполис, Франция) в 2013 году.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Х.1. Омега-3 жирные кислоты в системе сердечно-лёгочной патологии

В 70-е годы Bang и Dyerberg заметили, что инуиты из Гренландии имели очень низкие уровни развития ишемической болезни сердца (ИБС), всего 3,5% от всех смертей [183]. В поисках возможного объяснения такой низкой частоты сердечно-сосудистых событий исследователи университета Алборг (The University of Aalborg, Дания) обратили внимание, что липиды сыворотки Эскимосов были насыщены омега-3 жирными кислотами [23]. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты являются полиненасыщенными жирными кислотами, имеющими первую двойную связь в третьей позиции, считая от метального окончания молекулы. Простейшей n-З ПНЖК является а-линоленовая кислота [150]. Эта жирная кислота представляет собой 18-углеродную n-З ПНЖК с тремя двойными связями (18:3п-3). Её синтез, так же как и синтез других n-З ПНЖК из п-6 ПНЖК, требует присутствия фермента 015-десатуразы /D15-desaturase. Тем не менее, у человека имеется недостаточное количество данного фермента, что требует адекватного поступления n-З ПНЖК с пищей при поддержании определенной диеты, например при употреблении рыбы, овощей и орехов. Альтернативным эндогенным путём получения омега-3 ПНЖК у человека является конверсия а-линоленовой кислоты (АЛК). Степень данного превращения до конца не ясна и в лучшем случае очень ограничена [72]. В недавней работе Williams et al. (2006) [105] было показано, что уровень конверсии а-линоленовой кислоты в ЭПК и ДГК у взрослых достаточно низок (соответственно, 8% и 0,1-9%), поэтому большинство ДЦ п-3 ПНЖК должны поступать с определенной пищей. Основными ДЦ n-З ПНЖК из этих продуктов являются эйкозапентаеновая кислота (ЭПК; С20:5п-3) и докоза-гексаеновая кислота (ДГК; С22:6п-3). Метаболизм n-З и п-6 жирных кислот связан

с конкурированием за одни и те же ферменты метаболического пути по средствам механизмов десатурации и элонгации.

Со времени изучения популяции инуитов было проведено множество исследований по выявлению найденной ассоциации степени развития ИБС с диетой. Одним из наиболее исторически значимых является исследование 1985 года, организованное Kromhout с соавторами, в котором была оценена роль диетического приёма п-3 ПНЖК в когорте 852 здоровых мужчин города Зутфен (Zutphen), в Нидерландах. После 20 лет наблюдения итогом стало 50% снижение ИБС-ассоциированных смертей у лиц, принимавших, по крайней мере, 30 г рыбы в день, в сравнении с остальными в популяции [100]. Следует отметить, что именно ЭПК и ДГК являются важным компонентом диеты и их содержание в рационе в первую очередь связывают с положительным влиянием со-З ПНЖК на частоту сердечно-сосудистых событий.

Однако ряд проведенных исследований сообщал об отсутствии связи или даже незначительном увеличении риска фатальной ИБС у людей с высоким потреблением рыбы [128]. Как выяснилось впоследствие, причиной таких результатов являлась повышенная концентрация ртути в рыбе, поступающей в пищу жителей Финляндии [93]. Тем не менее, последующий мета-анализ 13 проспективных обсервационных исследований показал, что люди, съедавшие хотя бы одно рыбное блюдо в неделю, имели приблизительно на 15% меньший риск ИБС-ассоциированной смерти в сравнении с лицами, съедавшими рыбное блюдо реже, чем один раз в месяц. Кроме того, потребление каждых 20 дополнительных грамм рыбы в день снижало риск фатальной ИБС на 7% [111]. Исследователи полагают, что ДЦ п-3 ПНЖК в крови являются компонентами, ответственными за ожидаемую защиту от развития фатальной болезни сердца.

Последовательно в 2008 году было опубликовано 5 рандомизированных интервенционных исследований, сообщивших о прямом эффекте п-3 ПНЖК на развитие фатальной ИБС. Первое рандомизированное, открытое исследование GISSI-Prevenzione 11 324 пациентов из Италии с недавно перенесенным инфарктом миокарда продемонстрировало, что пациенты имели на 15% ниже комбинированный

риск смертности, нефатального инфаркта миокарда и инсульта при добавлении в рацион в течение 3.5 лет 850 мг/день ДЦ n-З ПНЖК. Относительный риск сердечно-сосудистой смертности был также снижен на 30%, а внезапной смерти на 45%. Эти эффекты были уже очевидны через несколько месяцев после рандомизации. Кроме того, положительные эффекты наблюдались в популяции уже защищенных от сердечно-сосудистых событий пациентов с помощью вторичной профилактики, включавшей антиагрегантную терапию ацетилсалициловой кислотой (аспирин) и соблюдением «средиземноморской диеты». Исследование GISSI-Prevenzione показало, что значимый протективный эффект может быть получен при дозировке ДЦ n-З ПНЖК существенно меньше, чем ранее было заявленно [49].

Второе исследование GISSI-HF, рандомизированное двойное слепое контролируемое, включавшее 6 975 пациентов из Италии, страдающих хронической сердечной недостаточностью показало, что приём в течение 3.9 лет 1 г ДЦ п-3 ПНЖК ежедневно приводит к умеренному снижению как общей смертности, так и частоты госпитализаций. Снова положительные эффекты проявлялись в популяции уже находящихся на рекомендованной терапии пациентов [57].

Исследование DART (The Diet And Reinfarction Trial) было проведено среди 2033 англичан мужского пола, имевших недавно перенесенный инфаркт миокарда. После двух лет наблюдения при повторном визите у пациентов, которым было рекомендовано увеличить потребление рыбы, выявили снижение общей смертности на 29%, что происходило, в основном, за счет уменьшения числа повторных фатальных инфарктов на 32% [59]. Авторы подсчитали, что результатом потребления жирной рыбы было употребление ЭПК в количестве 2,5 г/неделю, то есть 357 мг/день. На основе предположения о том, что ЭПК составляет 40% от общего содержания ЭГЖ+ДГК в жирной рыбе, ежедневный приём ЭПК+ДГК составлял около 900 мг. При дальнейшем наблюдении было обнаружено, что различия в пищевых пристрастиях и смертность снижались в последующие годы вне зависимости от остальных условий исследования [178].

Для сравнения, второе исследование DART-2 [101] среди 3114 пациентов из Уэльса (Англия) со стабильной стенокардией без инфаркта миокарда, показало отсутствие положительных эффектов от приёма n-З ПНЖК в течение 9 лет наблюдения. В этом исследовании совет по увеличению потребления рыбьего жира не снизил смертность, а приём добавок на основе рыбьего жира наоборот был связан с высоким риском сосудистой и внезапной смерти. Тем не менее, имелись методологические ошибки, повлиявшие на результаты в связи с тем, что комплаенс между пациентом и врачом по совету употребления рыбьего жира был достигнут только в ограниченной когорте пациентов. К сожалению, как участники, так и кураторы эксперимента были осведомлены о принимаемых препаратах, таким образом не «слепое» назначение жирных кислот изменило поведение и пациентов и врачей в зависимости от того принимал ли пациент стандартное лечение, либо находился на диете, обогащенной n-З ПНЖК. Более того, набор пациентов для исследования DART-2 прекратился на 1 год в связи с возникшими трудностями в финансировании [31]. Также для всех участников испытания проанализирован только минимальный набор основных параметров, тогда как остальные данные приведены для небольших подгрупп. Соответствие с анализом уровня жирных кислот в крови проверяли для 2% выборки и только через 6 месяцев. Не известно также, выполнялись ли рекомендации в течение долгого времени, сопутствующее лечение и изменение состояния здоровья [179].

Исследование JELIS (Japan ЕРА Lipid Intervention Study) включало 18 645 пациентов с дислипидемией, из которых 3 664 уже страдали коронарной болезнью сердца, часть из них получала 1,8 г/день ЭПК, другие служили контролем [192]. Гиперлипидемию лечили 5 мг симвастатина или 10 мг правастатина. Последующие наблюдения длились в течение 4,6 лет. Конечная точка обозначалась как «основные коронарные события» и являлась сочетанием внезапной сердечной смерти, смертельных и не смертельных инфарктов миокарда, неустойчивой стенокардии, случаев ангиопластики/стентирования или коронарного шунтирования. Конечная точка уменьшалась на 19 относительных процентов (р=0.011 ) при приеме 1,8 г ЭПК в день. Нефатальные сосудистые события, включая и смерть от ИБС,

были снижены [61]. Полученные данные весьма логичны и сопоставимы с очень низким риском смерти от ИБС в Японии из-за высокого уровня потребления морской продукции [117]. Наконец, среднее употребление ДЦ n-З ПНЖК существенно снижало риск фатальной ИБС. Тем не менее, высокие дозы и более длительный приём, как было в исследовании JELIS, приводил к развитию протективных свойств в отношении нефатальной ИБС [116]. Необходимо отметить, что традиционные факторы риска, такие как гипертония (35%), диабет (16%) или курение (19%) были распространены так же, как и в исследованиях НОРЕ или EUROPA [58, 74]. Случаи конечной точки в исследовании JELIS составляли около 1% в год, тогда как в исследованиях НОРЕ или EUROPA они были как минимум втрое выше.

Интересным является тот факт, что употребление ДЦ n-З ПНЖК 6 г/день в течение 3 месяцев и затем 3 г/день в течение 21 месяца у 223 пациентов с ангио-графически доказанным поражением коронарных артерий несущественно ослабляло течение коронарного атеросклероза [173]. Однако данные 12 рандомизированных исследований по эффектам влияния употребления рыбьего жира на ресте-ноз каротидных артерий после чрескожной транслюминальной коронарной ан-гиопластки или аорто-кооронарного шунтирования показали сомнительные эффекты [65]. Более того, единственное рандомизированное исследование по эффектам рыбьего жира против плацебо на толщину комплекса интима-медиа и медик» сонных артерий выявило ухудшение вместо улучшения на фоне приёма рыбьего жира [54].

В 2006 году было опубликовано 2 систематических обзора, оценивших все имеющиеся доказательства по жирным кислотам в интервенционных исследованиях. Hooper et al. [148], включили в обзор информацию по 48 рандомизированным клиническим трайалам и 41 когортному исследованию, сделав вывод, что длинные цепи и короткие цепи n-З ПНЖК чётко не влияют на общий уровень смертности, включая сердечно-сосудистые события и рак. Однако, имеется 2 существенных недостатка к подходу их анализа: 1. объединение результатов исследований по а-линоленовой кислоте с данными по ДЦ n-З ПНЖК согласно эпиде-

миологическим исследованиям по протективным эффектам а-линоленовой кислоты явились недостаточно убедительными; 2. суммирование фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий [75]. Более того, окончательное заключение их обзора по ДЦ п-3 ПНЖК было существенным образом подвержено влиянию со стороны результатов исследования DART-2, которое изобилует методологическими проблемами, обозначенными ранее [101]. Интересно, что исключение результатов DART-2 из проведенного мета-анализа соответствует подтверждению протективных эффектов ДЦ п-3 ПНЖК [148]. Действительно, несколько проведенных ранее мета-анализов показали протективный эффект от приёма рыбы по влиянию на инсульт и фатальную ИБС [119, 4, 111, 106], основанный на 14 рандомизированных клинических исследованиях, 25 проспективных когортных исследованиях и 7 исследованиях случай-контроль. Результатом такого подхода явилось доказательство того, что увеличение потребления п-3 ПНЖК из рыбы или п-3 ПНЖК содержащих препаратов, но не а-линоленовой кислоты отдельно, снижает частоту всех причин смертности, сердечной и внезапной смерти [2] и возможно инсульта [118].

Как известно, ХОБЛ и ИБС являются очень распространенными заболеваниями с общими факторами риска, такими как курение, пожилой возраст и другие. Существует чёткая доказательная база, подтверждающая, что пациенты с нарушением функции дыхания имеют значительно больший риск смерти от инфаркта миокарда, не связанный с возрастом, полом и анамнезом курильщика [ 160]. В триале (Lung Health Trial), включавшим в себя почти 6000 пациентов и наблюдавшихся в течение 14 лет, ОФВ1 было независимым предиктором смерти от инфаркта миокарда. Эта взаимосвязь отмечалась даже при наличии длительного анамнеза курильщика [175]. Пациенты с умеренной ХОБЛ имели большую летальность от сердечно-сосудистых причин, нежели от дыхательной недостаточности [152]. Существует чёткая взаимосвязь между факторами риска, ассоциированными с развитием ХОБЛ и атеросклероз-ассоциированных сосудистых заболеваний. Клинически имеется чёткая зависимость между нарушенной функцией лёгких (ОФВ]) и сосудистой смертностью и отягощенностью. Однако, существует

повышенный риск фатального инфаркта миокарда не зависимо от статуса курильщика у больных с ХОБЛ [24]. Крупное популяционное исследование показало, что пациенты с тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ имеют в два раза больший риск сосудистых заболеваний и в 1.6 раза большее число развития гипертензии и соответственно госпитализации [133]. Системное воспаление при ХОБЛ вовлечено в патогенез развития ИБС и атеросклероза у пациентов с ХОБЛ [7]. Атеро-склеротическая бляшка является источником воспаления с повышенным содержанием макрофагов, секретирующих ТЫ, схожих с таковыми в лёгких при ХОБЛ [45]. Хотя имеющаяся чёткая взаимосвязь между ХОБЛ и ИБС изучена не до конца, доказанным считается необходимость скрининга пациентов с ХОБЛ на наличие сосудистой патологии, атеросклероза, так же как и наличие атеросклероза диктует необходимость исследования функции лёгких.

Описанный воспалительный процесс при ХОБЛ вызван, прежде всего, 1Ь-8, ЮТ-а и ЬТВ4, а также другими провоспалительными цитокинами, секретируемые нейтрофилами [25]. Показано, что мокрота пациентов с ХОБЛ содержит высокие концентрации 1Ь-8 и ЬТВ4, которые коррелируют с тяжестью заболевания и обострениями [66]. Считается, что альвеолярные макрофаги являются основным источником ЬТВ4 [78]. Было показано, что нутритивная поддержка омега-3 ПНЖК (0.6 г в день в течение 2 лет) у пациентов с ХОБЛ снижает уровень ЬТВ4, ТОР-а и 1Ь-8 (р<0.01) в сыворотке и мокроте, а также улучшает толерантность к нагрузкам [66]. В этом же исследовании было обнаружено значительное улучшение теста ходьбы (6-минутная ходьба), дыхательной функции (шкала Борг) и процента сатурации кислорода (р<0.05 для всех). Интересным фактом является то, что пациенты с ХОБЛ могут иметь значительную одышку, в большей части случаев, вызванную атрофией и истощением скелетной мускулатуры. Это ограничение физической активности не связано со снижением дыхательной функции (ОФВ,) и приписывается комбинированным эффектам повышенного оксидативного стресса и 1Ь-6 [66], что частично способно объяснить полученные результаты.

Имеется большое количество исследований, показавших, что СРБ является маркёром системного воспаления и возможной эффекторной молекулой при сосу-

диетой патологии [90]. Несколько проспективных исследований выявили тесную обратную зависимость между вч-СРБ и функкцией лёгких [84]. СРБ синтезируется и высвобождается печенью в системный кровоток в ответ на выход IL-6, провоцируемый воспалительными стимулами. Эта связь между IL-6, СРБ и ХОБЛ была подтверждена популяционными исследованиями, показавшими обратную зависимость между уровнем сывороточного IL-6 и OOBi [168], более того, на модели мышей, эмфизема являлась следствием гиперэкспрессии IL-6 [8]. Интересно, что а 1-антитрипсин также является острофазовым белком, высвобождаемым печенью в момент воспаления. Важно отметить, что уровни сывороточных IL-6 и IL-8 повышены у курильщиков с ХОБЛ в избытке по сравнению с теми, у кого сохранена нормальная функция лёгких [143]. Полагают, что у лиц с ХОБЛ, курение иницирует рост уровней цитокинов IL-6 и IL-8, лежащих в основе системного "spill over" эффекта [26] и лёгочного воспаления соответственно. Данный эффект способен объяснить тот факт, что пациенты с ХОБЛ имеют в 2 раза выше риск ИБС [160]. Генетические изменения, возможно, являются важным механизмом, влияющим на экспрессию данных эффекторных молекул (СРБ, IL-6 и IL-8), которые затем влияют на течение ХОБЛ [19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сорокин, Александр Владимирович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бойцов, С.А. Новые клинико-организационные подходы к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в системе первичной медико-санитарной помощи / С.А. Бойцов, A.M. Калинина, П.В. Ипатов // Терапевт, арх. - 2013. - № 8. - С. 8-13.

2. Суркова, Е.А. Практическая ценность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в профилактике внезапной сердечной смерти / Е.А. Суркова, Д.В. Дупляков // Кардиология. - 2013. - Т. 53, № 6. - С. 91-96.

3. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association / H.C. Stary [et al.] // Arte-rioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1995.-Vol. 15,N9.-P. 1512-1531.

4. Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies / K. He [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109.-P. 2705-2711.[

5. Adjunct therapy of n-3 fatty acids to 5-ASA ameliorates inflammatory score and decreases NF-кВ in rats with TNBS-induced colitis / K. Mbodji [et al.] // J. Nutr. Biochem. - 2013. - VOL 24, N 4. - P. 700-705.

6. Advanced atherosclerotic lesions in the innominate artery of the ApoE knockout mouse / M.E. Rosenfeld [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. -Vol. 20,N12.-P. 2587-2592.

7. Agusti, A. COPD as a systemic disease / A. Agusti, J.B. Soriano // COPD. - 2008. - Vol. 5, N 2. - P. 133-138.

8. Airway responsiveness and airway obstruction in transgenic mice: morphologic correlates in mice overexpressing IL-11 and IL-6 in the lung / C. Kuhn [et al.] // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2000. - Vol. 22, N 3. - P. 289-295.

9. American translation, modification, and validation of the St. George's Respiratory Questionnaire / J.T. Barr [et al.] // Clin. Ther. - 2000. - Vol. 22, N 9. - P. 1121-1145.

10. AMG145, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin kexin type 9, significantly reduces lipoprotein(a) in hypercholesterolemic patients receiving statin therapy: an analysis from the LDL-C assessment with proprotein convertase subtilisin kexin type 9 monoclonal antibody inhibition combined with statin therapy (LAPLACE)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 57 Trial / N.R. Desai [et al.] // Circulation. - 2013. - Vol. 128. - P. 962-969.

11. An adventitial IL-6/MCP1 amplification loop accelerates macrophage-mediated vascular inflammation leading to aortic dissection in mice / B.C. Tieu [et al.] // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119, N 12. - P. 3637-3651.

12. Anil, E. The impact of EPA and DHA on blood lipids and lipoprotein metabolism: influence of apoE genotype / E. Anil // Proc. Nutr. Soc. - 2007. - Vol. 66, N l.-P. 60-68.

13. Anti-inflammatory properties of cytochrome P450 epoxygenasederived ei-cosanoids / K. Node [et al.] // Science. - 1999. - Vol. 285. - P. 1276-1279.

14. Apolipoprotein B secretion and atherosclerosis are decreased in mice with phospholipid-transfer protein deficiency / X.C. Jiang [et al.] // Nat. Med. - 2001. - N 7. -P. 847-852.

15. Aspirin attenuates the initiation but not the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice fed a high-fat, high-cholesterol diet / M. Tous [et al.] // Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol. 95, N 1. - P. 15-19.

16. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials / C. Baigent [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373, N 9678. - P. 1849-1860.

17. Aspirin-triggered lipoxin and resolvin El modulate vascular smooth muscle phenotype and correlate with peripheral atherosclerosis / K.J. Ho [et al.] // Am. J. Pathol. - 2010. - Vol. 177, N 4. - P. 2116-2123.

18. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis / W.Q. Gan [et al.] // Thorax. -2004. - Vol. 59. - P. 574-580.

19. Associations of IL-6 polymorphisms with lung function decline and COPD / J.-Q. He [et al.] // Thorax. - 2009. - Vol. 64, N 8. - P. 698-704.

20. Atherosclerosis: evidence for impairment of resolution of vascular inflammation governed by specific lipid mediators / A.J. Merched [et al.] // FASEB J. - 2008. - Vol. 22, N 10. - P. 3595-3606.

21. Atherothrombosis and coronary artery disease / ed. V. Fuster, E.J. Topol, E.G. Nabel.. - 2th ed. - Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins. 2005. - 1636 p.

22. Atorvastatin inhibits plaque development and adventitial neovascularization in ApoE deficient mice independent of plasma cholesterol levels /1. Bot [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 214, N 2. - P. 295-300.

23. Bang, H.O. Plasma lipids and lipoproteins in Greenlandic west coast Eskimos / H.O. Bang, J. Dyerberg // Acta Med. Scand. - 1972. - Vol. 192. - P. 85-94.

24. Barger, G. Chemical structure and sympathomimetic action of amines / G. Barger, H.H. Dale // J. Physiol. - 1910. - Vol. 41. - P. 19-59.

25. Barnes, P.J. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes, T.T. Hansel // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 985-996.

26. Barnes, PJ. Systemic manifestations and comorbities in COPD / P.J. Barnes, B.R. Celli // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 33. - P. 1165-1185.

27. Berard, A.M. Dietary fish oil up-regulates cholesterol 7alpha-hydroxylase mRNA in mouse liver leading to an increase in bile acid and cholesterol excretion / A.M. Berard, M.F. Dumon, M. Darmon // FEBS Lett. - 2004. - Vol. 559, N 1/3. - P. 125-128.

28. BioGraph: Unsupervised Biomedical Knowledge Discovery via Automated Hypothesis Generation / A.M.L. Liekens [et al.] // Genome Biology. - 2011. - Vol. 12, N6.-P. R57.

29. Birnbaum, Y. Pleiotropic effects of statins: the role of eicosanoid production / Y. Birnbaum, Y. Ye // Curr. Atheroscler. Rep. - 2012. - Vol. 14, N 2. - P. 135139.

30. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M.M. Bradford//Anal. Biochem. - 1976.-Vol. 72,N 1/2.-P. 248-254.

31. Burr, M.L. Is fish oil good or bad for heart disease? Two trials with apparently conflicting results / M.L. Burr, F.D. Dunstan, C.H. George // J. Membr. Biol. -2005.-Vol. 206.-P. 155-163.

32. Calder, P.C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: Nutrition or pharmacology? / P.c. Calder // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2013. -Vol. 75, N3.-P. 645-662.

33. Calder, P.C. The role of marine omega-3 (n-3) fatty acids in inflammatory processes, atherosclerosis and plaque stability / P.C. Calder // Mol. Nutr. Food. Res. -2012. - Vol. 56, N 7. - P. 1073-1080.

34. Can the synthesis of platelet-activating factor, a potent vasodilator and pro-aggregatory agent, be altered by dietary marine oils? / J.P. Codde [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1987. - Vol. 14. - P. 197-202.

35. Caterina, R. de Fatty acid modulation of endothelial activation / R. de Catering J.K. Liao, P. Libby // Am. J. Clin. Nutr. - 2000. - Vol. 71. - P. 213S-223S.

36. Caterina, Rde N-3 fatty acids in cardiovascular disease / R. de Caterina // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, N 25. - P. 2439-2450.

37. Chemical mediators of inflammation and resolution in post-operative abdominal aortic aneurysm patients / P.S. Pillai [et al.] // Inflammation. - 2012. - Vol. 35, Nl.-P. 98-113.

38. Chiang, N. Aspirin triggers formation of anti-inflammatory mediators: New mechanism for an old drug / N. Chiang, C.N. Serhan // Discov. Med. - 2004. - Vol. 4, N24.-P. 470-475.

39. Concentration of serum lipids and aortic lesion size in female and male apo E-deficient mice fed docosahexaenoic acid / Y. Adán [et al.] // Biosci. Biotechnol. Bio-chem.- 1999.-Vol. 63, N2.-P. 309-313.

40. Conclusions and recommendations from the symposium, Beyond Cholesterol: prevention and treatment of coronary heart disease with n-3 fatty acids / R.J. Deckelbaum [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 87. - P. 2010S-2012S.

41. Conclusions and recommendations from the symposium, Heart Healthy Omega-3s for Food: Stearidonic Acid (SDA) as a Sustainable Choice / R.J. Deckelbaum [et al.] // J. Nutr. -2012. -Vol. 142, N3,-P. 641S-643S.

42. Conversion of alpha-linolenic acid in humans is influenced by the absolute amounts of alpha-linolenic acid and linoleic acid in the diet and not by their ratio / P.L. Goyens [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 84. - P. 44-53.

43. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease / J. Danesh [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. -Vol. 350, N 14. - P. 1387-1397.

44. Croset, M. In vitro incorporation and metabolism of icosapentaenoic and docosahexaenoic acids in human platelets - effect on aggregation / M. Croset, M. La-garde // Thromb Haemost. - 1986. - Vol. 56. - P. 57-62.

45. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macrophagestimulating cytokines / J. Frostegard // Atherosclerosis. - 1999.-Vol. 145,N 1.-P. 33-43.

46. Dalli, J. Specific lipid mediator signatures of human phagocytes: micropar-ticles stimulate macrophage efferocytosis and pro-resolving mediators / J. Dalli, C.N. Serhan // Blood. - 2012. - Vol. 120, N 15. - P. e60-e72.

47. Davidson, M.H. Emerging low-density lipoprotein therapies: Targeting PCSK9 for low-density lipoprotein reduction / M.H. Davidson // J. Clin. Lipidol. -2013.-N7.-P. S11-S15.

48. Davidson, M.H. Mechanisms for the hypotriglyceridemic effect of marine omega-3 fatty acids / M.H. Davidson // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 98. - P. 27i-33i.

49. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per-lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 447-455.

50. Docosahexaenoic acid selectively attenuates induction of vascular cell adhesion molecule-1 and subsequent monocytic cell adhesion to human endothelial cells stimulated by tumor necrosis factor-alpha / C. Weber [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1995. - Vol. 15. - P. 622-628.

51. Docosahexaenoic acid, but not eicosapentaenoic acid, reduces the early inflammatory response following compression spinal cord injury in the rat / J.C. Hall [et al.] // J. Neurochem. - 2012. - Vol. 121, N 5. - P. 738-750.

52. DPA n-3, DPA n-6 and DHA improve lipoprotein profiles and aortic function in hamsters fed a high cholesterol diet / J. Chen [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. -Vol. 221, N2.-P. 397-404.

53. Effect of dietary enrichment with eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids on in vitro neutrophil and monocyte leukotriene generation and neutrophil function / T.H. Lee [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 1217-1224.

54. Effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acids on progression of atherosclerosis in carotid arteries / P. Angerer [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2002. -Vol. 54.-P. 183-190.

55. Effect of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on oxidative stress and inflammatory markers in treated-hypertensive type 2 diabetic subjects / T.A. Mori [et al.] // Free. Radic. Biol. Med. - 2003. - Vol. 35, N 7. - P. 772-781.

56. Effect of marine n-3 fatty acids on circulating inflammatory markers in healthy subjects and subjects with cardiovascular risk factors / M.C. Myhrstad [et al.] // Inflamm Res. - 2011. - Vol. 60, N 4. - P. 309-319.

57. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1223-1230.

58. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators / S. Yusuf [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 14553.

59. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial infarction: diet and reinfarction trial (DART) / M.L. Burr [et al.] // Lancet. - 1989. - N 2. -P. 757-761.

60. Effects of cod liver oil on platelets and coagulation in familial hypercholesterolemia (type IIa) / J.H. Brox [et al.] // Acta Med Scand. - 1983. - Vol. 213. - P. 137144.

61. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholes-terolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis / M. Yokoyama [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 369, N 9567. - P. 1090-1098.

62. Effects of low-dose aspirin on acute inflammatory responses in humans / T. Morris [et al.] // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183, N 3. - P. 2089-2096.

63. Effects of Marine-Derived Omega-3 Fatty Acids on Systemic Hemodynamics at Rest and During Stress: a Dose-Response Study /A.C. Skulas-Ray [et al.] // Ann. Behav. Med. - 2012. - Vol. 44, N 3. - P. 301-308.

64. Effects of omega-3 acid ethyl esters and aspirin, alone and in combination, on platelet function in healthy subjects / M.K. Larson [et al.] // Thromb. Haemost. -2008. - Vol. 100, N 4. - P. 634-641.

65. Effects of omega-3 fatty acids on coronary restenosis, intima-media thickness, and exercise tolerance: a systematic review / E.M. Balk [et al.] // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 184. - P. 237-246.

66. Effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids on inflammatory markers in COPD / W. Matsuyama [et al.] // Chest. - 2005. - Vol. 128, N 6. - P. 3817-3827.

67. Effects of Polyunsaturated Omega-3 Fatty Acids on Responsiveness to Dual Antiplatelet Therapy in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention / G. Gajos [et al.] // JACC. - 2010. - Vol. 55, N 16.-P. 1671-1678.

68. Endogenously synthesized n-3 polyunsaturated fatty acids in fat-1 mice ameliorate high-fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease / E.H. Kim [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2012. - Vol. 84, N 10. - P. 1359-1365.

69. Engstrom, K. Effect of low-dose aspirin in combination with stable fish oil on whole blood production of eicosanoids / K. Engstrom, R. Wallin, T. Saldeen // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. - 2001. - Vol. 64, N 6. - P. 291-297.

70. Epoxyeicosatrienoic acids (EETs): metabolism and biochemical function / A.A. Spector [et al.] // Prog. Lipid Res. - 2004. - Vol. 43. - P. 55-90.

71. Fish consumption, n-3 fatty acids in cell membranes, and heart rate variability in survivors of myocardial infarction with left ventricular dysfunction / J.H. Christensen [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 79. - P. 1670-1673.

72. Fish oil fatty acids and human platelets: dose-dependent decrease in di-enoic and increase in trienoic thromboxane generation / H.J. Kramer [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 1996.-Vol. 52.-P. 1211-1217.

73. Fish oil significantly alters fatty acid profiles in various lipid fractions but not atherogenesis in apo E-KO mice / Z. Xu [et al.] // Eur. J. Nutr. - 2007. - Vol. 46, N 2.-P. 103-110.

74. Fox, K.M. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) / K.M. Fox // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 782-788.

75. Geleijnse, J.M. Risks and benefits of omega 3 fats: health benefits of omega 3 fats are in doubt / J.M. Geleijnse, I.A. Brouwer, E.L. Feskens // BMJ. - 2006. -Vol. 332.-P. 915-916.

76. Girn, H.R. An overview of cytokine interactions in atherosclerosis and implications for peripheral arterial disease / H.R. Girn, N.M. Orsi, S. Homer-Vanniasinkam // Vase. Med. - 2007. - Vol. 12, N 4. - P. 299-309.

77. Goldstein, J.L. Protein sensors for membrane sterols / J.L. Goldstein, R.A. DeBose-Boyd, M.S. Brown // Cell. - 2006. - Vol. 124, N 1. - P. 35-46.

78. Gross, N.J. Novel antiinflammatory therapies for COPD / N.J. Gross // Chest. - 2012. - Vol. 142, N 5. - P. 1300-1307.

79. Harris, W.S. Fish oils and plasma lipid and lipoprotein metabolism in humans: a critical review / W.S. Harris // J. Lipid. Res. - 1989. - Vol. 30, N 6. - P. 785807.

80. Harris, W.S. N-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies / W.S. Harris//Am. J. Clin. Nutr. - 1997. - Vol. 65.-P. 1645S-1654S.

81. Harris, W.S. Why do omega-3 fatty acids lower serum triglycerides? / W.S. Harris, D. Bulchandani // Curr. Opin. Lipidol. - 2006. - Vol. 17. - P. 387-393.

82. Hawk, C.T. Formulary for laboratory animals / C.T. Hawk, S.L. Leary, T.H. Morris. - 3th ed. - Ames, Iowa : Blackwell Pub, 2005. - 144 p.

83. High density lipoprotein-induced angiogenesis requires the activation of Ras/MAP kinase in human coronary artery endothelial cells / S. Miura [et al.] // Arteri-oscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - Vol. 23, N 5. - P. 802-808.

84. High-sensitive Creactive protein is associated with reduced lung function in adults / F. Rasmussen [et al.] // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 33. - P. 382-388.

85. Hornstra, G. Influence of dietary fat type on arterial thrombosis tendency / G. Hornstra//J. Nutr. Health. Aging. -2001. -N 5. -P. 160-166.

86. Identification of potential serum biomarkers of inflammation and lipid modulation that are altered by fish oil supplementation in healthy volunteers / B. de Roos [et al.] // Proteomics. - 2008. -N 8. - P. 1965-1974.

87. Imaizumi, K. Diet and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / K. Imaizumi // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2011. - Vol. 75, N 6. - P. 1023-1035.

88. Impact of chronic obstructive pulmonary diseases on outcomes and hospital days after percutaneous coronary intervention / J.W. Zhang [et al.] // Angiology. -2013. - Vol. 64, N 6. - P. 430-434.

89. Increased adverse events after percutaneous coronary intervention in patients with COPD: insights from the National Heart, Lung, and Blood Institute dynamic registry / J.R. Enriquez [et al.] // Chest. - 2011. - Vol. 140, N 3. - P. 604-610.

90. Inflammatory markers are associated with ventilatory limitation and muscle dysfunction in obstructive lung disease in well functioning elderly subjects / S. Yende [et al.] // Thorax. - 2006. - Vol. 61, N 1. - P. 10-16.

91. Influence of dietary supplementation with longchain n-3 or n-6 polyunsaturated fatty acids on blood inflammatory cell populations and functions and on plasma soluble adhesion molecules in healthy adults / F. Thies [et al.] // Lipids. - 2001. - Vol. 36.-P. 1183-1193.

92. Inhibition of tumour necrosis factor-alpha and interleukin 6 production by mononuclear cells following dietary fish-oil supplementation in healthy men and response to antioxidant co-supplementation / T. Trebble [et al.] // Br. J. Nutr. - 2003. -Vol. 90, N2.-P. 405-412.

93. Intake of fatty acids and risk of coronary heart disease in a cohort of Finnish men. The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study / P. Pietinen [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 1997. - Vol. 145. - P. 876-887.

94. Jump, D.B. Dietary polyunsaturated fatty acids and regulation of gene transcription / D.B. Jump // Curr. Opin. Lipidol. - 2002. - Vol. 13. - P. 155-164.

95. Kalaany, N.Y. LXRS and FXR: the yin and yang of cholesterol and fat metabolism / N.Y. Kalaany, D.J. Mangelsdorf // Annu. Rev. Physiol. - 2006. - Vol. 68. -P. 159-191.

96. Kang, J.X. Modulation of inflammatory cytokines by omega-3 fatty acids / J.X. Kang, K.H. Weylandt // Subcell. Biochem. - 2008. - Vol. 49. - P. 133-143.

97. Kelley, D.S. Docosahexaenoic acid ingestion inhibits natural killer cell activity and production of inflammatory mediators in young healthy men / Kelley DS [et al.] // Lipids. - 1999. - Vol. 34, N 4. - P. 317-324.

98. Khan, S.S. Detection of circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells by flow cytometry / S.S. Khan, M.A. Solomon, J.P. Jr. McCoy // Cytometry B Clin. Cytom.- 2005. -Vol. 64, N l.-P. 1-8.

99. Kristensen, S.D. N-3 polyunsaturated fatty acids and coronary thrombosis / S.D. Kristensen, A.M. Iversen, E.B. Schmidt // Lipids. - 2001. - Vol. 36 (Suppl.) - P. S79-S82.

100. Kromhout, D. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease / D. Kromhout, E.B. Bosschieter, C. de Lezenne Coulander // N. Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 312. - P. 1205-1209.

101. Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of a controlled trial / M.L. Burr [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 57. - P. 193-200.

102. Lack of triglyceride-lowering properties of fish oil in apolipoprotein E-deficient mice / G. Asset [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2001. - Vol. 21, N3.-P. 401-406.

103. Lee, H.N. Therapeutic potential of resolvins in the prevention and treatment of inflammatory disorders / H.N. Lee, Y.J. Surh // Biochem. Pharmacol. - 2012. -Vol. 84, N 10.-P. 1340-1350.

104. Libby, P. Inflammation in atherosclerosis / P. Libby P // Nature. - 2002. -Vol. 420, N 6917. - P. 868-874.

105. Long-chain n-3 PUFA: plant v. marine sources / C.M. Williams [et al.] // Proc. Nutr. Soc. - 2006. - Vol. 65, N 1. - P. 42-50.

106. Long-term effect of high dose omega-3 fatty acid supplementation for secondary prevention of cardiovascular outcomes: A meta-analysis of randomized, double blind, placebo controlled trials / M. Casula [et al.] // Atheroscler/ Suppl. - 2013. - Vol. 14,N2.-P. 243-251.

107. Lowe, G.D. Circulating inflammatory markers and risks of cardiovascular and non-cardiovascular disease / G.D. Lowe // J. Thromb. Haemost. - 2005. - N 3. - P. 1618-1627.

108. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report working party standardization of lung function tests, European community for steel and coal. Official statement of the European respiratory society / P.H. Quanjer [et al.] // Eur. Respir. J. - 1993. -Vol. 16. (Suppl.).-P. 5-40.

109. Mechanisms of regulation of gene expression by fatty acids / M.T. Naka-mura [et al.] // Lipids. - 2004. - Vol. 39. - P. 1077-1083.

110. Merched, A.J. Nutrigenetic disruption of inflammation-resolution homeostasis and atherogenesis / A.J. Merched, C.N. Serhan, L. Chan // J. Nutrigenet. Nutrige-nomics.-2011.-Vol. 4, N l.-P. 12-24.

111. Meta-analysis of observational studies on fish intake and coronary heart disease / S.P. Whelton [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 93. - P. 1119-1123.

112. Metabolism of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids by recombinant human cytochromes P450 / M. Fer [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. - 2008. -Vol. 471.-P. 116-125.

113. Monocyte chemoattractant protein-1 influences trauma-hemorrhage-induced distal organ damage via regulation of keratinocyte-derived chemokine production / M. Frink [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2007. - Vol. 292, N3,-P. R1110-R1116.

114. Moore, K.J. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis / K.J. Moore, I. Tabas // Cell. - 2011. - Vol. 145, N 3. - P. 341-55.

115. Mori, T.A. The independent effects of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on cardiovascular risk factors in humans / T.A. Mori, R.J. Woodman // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2006. - N 9. - P. 95-104.

116. Mozaffarian, D. Fish and n-3 fatty acids for the prevention of fatal coronary heart disease and sudden cardiac death / D. Mozaffarian // Am. J. Clin. Nutr. -2008. -N 87. - P. 1991S-1996S.

117. Mozaffarian, D. JELIS, fish oil, and cardiac events / D. Mozaffarian // Lancet. - 2007. - Vol. 369. - P. 1062-1063.

118. N-3 fatty acids from fish or fish-oil supplements, but not alpha-linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary- and secondary-prevention studies: a systematic review / C. Wang [et al.] // Am J Clin Nutr. - 2006. - Vol. 84. - P. 5-17.

119. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials / H.C. Bucher [et al.] // Am. J. Med. - 2002. - Vol. 112. -P. 298-304.

120. No effect of n-3 fatty acids on high-sensitivity C-reactive protein after myocardial infarction: The Alpha Omega Trial / E.K. Hoogeveen [et al.] // Eur. J. Prev. Cardiol. - 2013. [Epub ahead of print].

121. Novel docosatrienes and 17S-resolvins generated from docosahexaenoic acid in murine brain, human blood, and glial cells. Autacoids in anti-inflammation / S. Hong [et al.] //J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, N 17. - P. 14677-14687.

122. Novel functional sets of lipid-derived mediators with anti-inflammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclooxygenase 2-nonsteroidal antiinflammatory drugs and transcellular processing / C.N. Serhan [et al.] // J. Exp. Med. -2000.-Vol. 192.-P. 1197-1204.

123. Nuclear receptors as potential molecular targets in cholesterol accumulation conditions: insights from evidence on hepatic cholesterol degradation and gallstone disease in humans / M. Bertolotti [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2008. - Vol. 15.-P. 2271-2284.

124. Omacor in familial combined hyperlipidemia: effects on lipids and low density lipoprotein subclasses / L. Calabresi [et al.] // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 148.-P. 387-396.

125. Omega-3 fatty acids, inflammation and angiogenesis: basic mechanisms behind the cardioprotective effects of fish and fish oils / M. Massaro [et al.] // Cell. Mol. Biol.-2010.-Vol. 56, N 1. -P. 59-82.

126. Omega-3 polyunsaturated fatty acid in peripheral arterial disease: effect on lipid pattern, disease severity, inflammation profile, and endothelial function / V. Schia-no [et al.] // Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 27, N 2. - P. 241-247.

127. Orally administered eicosapentaenoic acid reduces and stabilizes atherosclerotic lesions in ApoE-deficient mice / M. Matsumoto [et al.] // Atherosclerosis. -2008. - Vol. 197, N 2. - P. 524-533.

128. Osier, M. No inverse association between fish consumption and risk of death from all-causes, and incidence of coronary heart disease in middle-aged, Danish adults / M. Osier, A.H. Andreasen, S. Hoidrup // J. Clin. Epidemiol. - 2003. - Vol. 56, N3.-P. 274-279.

129. Overexpression of human lecithin cholesterol acyltransferase leads to hyperalphalipoproteinemia in transgenic mice / B.L. Vaisman [et al.] // J. Biol. Chem. -1995. - Vol. 270, N 20. - P. 12269-12275.

130. Pairet, M. Distinct isoforms (COX-1 and COX-2) of cyclooxygenase: possible physiological and therapeutic implications / M. Pairet, G. Engelhardt // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996. - N 10. - P. 1 -17.

131. Park, Y. Triacylglycerol-rich lipoprotein margination: a potential surrogate for whole-body lipoprotein lipase activity and effects of eicosapentaenoic and docosa-hexaenoic acids / Y. Park, P.G. Jones, W.S. Harris // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 80.-P. 45-50.

132. Polyunsaturated fatty acids, hyperlipidemia, and thrombosis / S.H. Goodnight [et al.] // Arteriosclerosis. - 1982. - N 2. - P. 87-113.

133. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in chronic obstructive pulmonary disease / D.M. Mannino [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 962-269.

134. Prognostic implications of TIMI flow grade in the infarct related artery compared with continuous 12-lead ST segment resolution analysis. Reexamining the "gold standard" for myocardial reperfusion assessment / A. Shah [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 35, N 3. - P. 666-672.

135. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition / D.A. Marais [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. - 2012. - N 23. - P. 511 -517.

136. Protective effect of the omega-3 polyunsaturated fatty acids: Eicosapentaenoic acid/Docosahexaenoic acid 1:1 ratio on cardiovascular disease risk markers in rats / L. Lluis [et al.] // Lipids Health Dis. - 2013. - Vol. 12, N 1. - P. 140.

137. Quantitative assessment of atherosclerotic lesions in mice / B. Paigen [et al.] // Atherosclerosis. - 1987. - Vol. 68. - P. 231-240.

138. Recent advances on the role of cytokines in atherosclerosis / H. Ait-Oufella [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2011. - Vol. 31, N 5. - P. 969-979.

139. Reddick, R.L. Atherosclerosis in mice lacking apo E. Evaluation of lesional development and progression / R.L. Reddick, S.H. Zhang, N. Maeda // Arterioscler Thromb. - 1994.-Vol. 14, N l.-P. 141-147.

140. Reduced thrombin formation and altered fibrin clot properties induced by polyunsaturated omega-3 fatty acids on top of dual antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention (OMEGA-PCI clot) / G. Gajos [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2011. - Vol. 31, N 7. - P. 1696-702.

141. Reduction in homocysteine by n-3 polyunsaturated fatty acids after 1 year in a randomised double-blind study following an acute myocardial infarction: no effect on endothelial adhesion properties / H. Grundt [et al.] // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2003. - Vol. 33. - P. 88-95.

142. Regulatory effects of HMG CoA reductase inhibitor and fish oils on apoli-poprotein B-100 kinetics in insulin-resistant obese male subjects with dyslipidemia / D.C. Chan [et al.] // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 2377-2386.

143. Rennard, S.I. Inflammation in COPD: a link to systemic comorbidities / S.I. Rennard // Eur. Respir. Rev. - 2007. - Vol. 16, N 105. - P. 91-97.

144. Resolvin El protects the rat heart against reperfusion injury / K.T. Keyes [et al.] //Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2010. - Vol. 299, N 1. - P. H153-H164.

145. Resolvin El, an EPA-derived mediator in whole blood, selectively counter-regulates leukocytes and platelets / M. Dona [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 848-855.

146. Resolvin E2: identification and anti-inflammatory actions: pivotal role of human 5-lipoxygenase in resolvin E series biosynthesis / E. Tjonahen [et al.] // Chem. Biol. - 2006. - N 13. - P. 1193-1202.

147. Resolvins: a family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated by aspirin treatment that counter proinflammation signals / C.N. Serhan [et al.] // J. Exp. Med. - 2002. - Vol. 196, N 8. - P. 1025-1037.

148. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review / L. Hooper [et al.] // BMJ. - 2006. - Vol. 332. - P. 752760.

149. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation / P. Lefebvre [et al.] // Physiol. Rev. - 2009. - Vol. 89. - P. 147-191.

150. Roos, B. de. Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids: new insights into mechanisms relating to inflammation and coronary heart disease / B. Roos de, Y. Ma-vrommati, I. Brouwer // Brit. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 158. - P. 413-428.

151. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein / P.M. Ridker [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, N 21. -P. 2195-207.

152. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease / P.M. Calverley [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356, N 8. -P. 775-789.

153. Savelieva, I. Primary and secondary prevention of atrial fibrillation with statins and polyunsaturated fatty acids: review of evidence and clinical relevance / I. Savelieva, A. Kourliouros, J. Camm // Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. - 2010. -Vol. 381.-P. 207-219.

154. Schmittgen, T.D. Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method / T.D. Schmittgen, K.J. Livak // Nat. Protoc. - 2008. - N 3. - P. 1101-1108.

155. Scirica, B.M. Is C-reactive protein an innocent bystander or proatherogenic culprit? The verdict is still out / B.M. Scirica, D.A. Morrow // Circulation. - 2006. -Vol. 113.-P. 2128-2134.

156. Serhan, C. Resolution phases of inflammation: novel endogenous antiinflammatory and pro-resolving lipid mediators and pathways / C. Serhan // Annu. Rev. Immunol.-2007.-Vol. 25.-P. 101-137.

157. Serhan, C.N. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and proresolution lipid mediators / C.N. Serhan, N. Chiang, T.E. van Dyke // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - N 8. - P. 349-361.

158. Shearer, G.C. Fish oil - How does it reduce plasma triglycerides? / G.C. Shearer, O.V. Savinova, W.S. Harris // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. - Vol. 1821, N 5.-P. 843-851.

159. Signaling kinase AMPK activates stress-promoted transcription via histone H2B phosphorylation / D. Bungard [et al.] // Science. - 2010. - Vol. 329. - P. 12011205.

160. Sin, D.D. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a population-based study and a systematic review of the literature / D.D. Sin, L. Wu, S.F. Man // Chest. - 2005. - Vol. 127, N 6. - P. 1952-1959.

161. Smith, W.L. Cyclooxygenases, peroxide tone and the allure of fish oil / W.L. Smith//Curr. Opin. Cell. Biol.-2005.-Vol. 17.-P. 174-182.

162. Spector, A.A. Action of epoxyeicosatrienoic acids on cellular function / A.A. Spector, A.W. Norris // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2007. - Vol. 292. - P. C996-C1012.

163. Spontaneous hypercholesterolemia and arterial lesions in mice lacking apo-lipoprotein E / S.H. Zhang [et al.] // Science. - 1992. - Vol. 258, N 5081. - P. 468-471.

164. SREBPs: the crossroads of physiological and pathological lipid homeostasis / R.C. Raghow [et al.] // Trends. Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 19, N 2. -P. 65-73.

165. Stereochemical assignment, antiinflammatory properties, and receptor for the omega-3 lipid mediator resolvin El / M. Arita [et al.] // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 201,N5.-P. 713-722.

166. Supplementation with omega3 polyunsaturated fatty acids and allrac alpha-tocopherol alone and in combination failed to exert an anti-inflammatory effect in human volunteers / S. Vega-Lopez [et al.] // Metabolism. - 2004. - Vol. 53, N 2. - P. 236240.

167. Swann, P.G. Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid are antagonists at the thromboxane A2/prostaglandin H2 receptor in human platelets / P.G. Swann, D.L. Venton, G.C. le Breton // FEBS Lett. - 1989. - Vol. 243. - P. 244-246.

168. Systemic inflammation and COPD: the Framingham Heart Study / R.E. Walker [et al.] // Chest.-2008.-Vol. 133,N1.-P. 19-25.

169. The Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) [Electronic re-

source] // URL: http: 11 www.goldcopd.org/Guidelines/guideline-2010-gold-report.html/. - 2010.

170. Teratocarcinomas and embryonic stem cells: a practical approach / ed. E.L. Robertson. - Oxford, Washington, D.C. : IRL Press, 1987. - 268 p.

171. Teupser, D. Induction of atherosclerosis by low-fat, semisynthetic diets in LDL receptor-deficient C57BL/6J and FVB/NJ mice: comparison of lesions of the aortic root, brachiocephalic artery, and whole aorta (en-face measurement) / D. Teupser, A.D. Persky, J.L. Breslow // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 1907-1913.

172. The effect of concentrated n-3 fatty acids versus gemfibrozil on plasma lipoproteins, low density lipoprotein heterogeneity and oxidizability in patients with hypertriglyceridemia / A.F. Stalenhoef [et al.] // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 153. -P. 129-138.

173. The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial / C. von Schacky [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1999. - Vol. 130. - P. 554-562.

174. The effect on human serum-lipids of a dietary fat, highly unsaturated, but poor in essential fatty acids / E.H. Ahrens [et al.] // Lancet. - 1959. - Vol. 273, N 7064. -P. 115-119.

175. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial / N.R. Anthonisen [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2005. - Vol. 142, N4.-P. 233-239.

176. The effects of eicosapentaenoic acid-fortified food on inflammatory markers in healthy subjects - a randomized, placebocontrolled, double-blind study / S. Fujioka [et al.] // J. Nutr. Sei. Vitaminol (Tokyo). - 2006. - Vol. 52, N 4. - P. 261-265.

177. The Effects of EPA+DHA and Aspirin on Inflammatory Cytokines and Angiogenesis Factors / R.C. Block [et al.] // World. J. Cardiovasc. Dis. - 2012. - Vol. 2, N l.-P. 14-19.

178. The long-term effect of dietary advice in men with coronary disease: follow-up of the Diet and Reinfarction trial / A.R. Ness [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2002. -Vol. 56.-P. 512-518.

179. The long-term effect of dietary advice on the diet of men with angina: the diet and angina randomized trial / A.R. Ness [et al.] // J. Hum. Nutr. Diet. - 2004. - Vol. 17, N 11.-P. 7-9.

180. The next generation of novel low-density lipoprotein cholesterol-lowering agents: Proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inhibitors / L. Shen [et al] // Pharmacol. Res. -2013. - Vol. 73. - P. 27-34.

181. The omega-3 fatty acid docosahexaenoate attenuates endothelial cycloox-ygenase-2 induction through both NADP(H) oxidase and PKC epsilon inhibition / M. Massaro [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). - 2006. - Vol. 103. - P. 15184-15189.

182. The omega-3 fatty acid docosahexaenoate reduces cytokine induced expression of proatherogenic and proinflammatory proteins in human endothelial cells / R. de Caterina [et al.] // Arterioscler. Thromb. - 1994. - Vol. 14, N 11. - P. 1829-1836.

183. The State of Health in Greenland. Annual report from the Chief Medical Officer in Greenland for the years 1973, 1974, 1975 and 1976. Ministry of Greenland, 1978.

184. The STRING database in 2011: functional interaction networks of proteins, globally integrated and scored / D. Szklarczyk [et al.] // Nucleic. Acids. Res. — 2011.— Vol. 39.-P. D561-D568.

185. Thoragren, M. Effects of 11-week increases in dietary eicosapentaenoic acid on bleeding time, lipids, and platelet aggregation / M. Thorngren, A. Gustafson // Lancet. - 1981.-N 2.-P. 1190-1193.

186. Transgenic mice rich in endogenous omega-3 fatty acids are protected from colitis / C.A. Hudert [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). - 2006. - Vol. 103, N 30. -P. 11276-11281.

187. Treatment of aspirin-resistant patients with omega-3 fatty acids versus aspirin dose escalation / E.I. Lev [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 55. - P. 114-121.

. & h

188. Using omega-3 fatty acids in the practice of clinical lipidology / W.V. Brown [et al.] // J. Clin. Lipid. - 2011. - Vol. 5. - P. 424-433.

189. Variable hypocoagulant effect of fish oil intake in humans: modulation of fibrinogen level and thrombin generation / K. Vanschoonbeek // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 1734-1740.

190. Very long chain N-3 fatty acids intake and carotid atherosclerosis: an epidemiological study evaluated by ultrasonography / A. Hino [et al.] // Atherosclerosis. -2004. - Vol. 176, N 1. - P. 145-149.

191. World Heart Day 2002: The international burden of cardiovascular disease: Responding to the emerging global epidemic / R.O. Bonow [et al.] // Circulation. -2002. - Vol. 106, N 13. - P. 1602-1605.

192. Yokoyama, M. Effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in Japanese patients with hypercholesterolemia: rationale, design, and baseline characteristics of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) / M. Yokoyama, H. Origasea // Am. Heart J. - 2003. - Vol. 146. - P. 613-620.

193. Yusof, H.M. Influence of very long chain n-3 fatty acids on plasma markers of inflammation in middle-aged men / H.M. Yusof, E.A. Miles, P.C. Calder // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. - 2008. - Vol. 78. - P. 219-228.

194. Zaha, V.G. AMP-activated protein kinase regulation and biological actions in the heart / V.G. Zaha, L.H. Young // Circ. Res. - 2012. - Vol. 111, N 6. - P. 800-814.

195. Zhang, M.J. Resolvins: anti-inflammatory and proresolving mediators derived from omega-3 polyunsaturated fatty acids / M.J. Zhang, M. Spite // Annu. Rev. Nutr. - 2012. - Vol. 32. - P. 203-227.