Возможности фармакотерапии назальных полипов и контроля рецидивов их роста у больных астматической триадой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Цывкина, Анастасия Александровна

• Цывкина, Анастасия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Цывкина, Анастасия Александровна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология астматической триады. Факторы риска и механизмы развития полипозного риносинусита у больных астматической триадой.

1.2. Особенности клинических проявлений полипозного риносинусита и бронхиальной астмы у больных астматической триадой.

1.3. Мукозальный иммунитет и его значение при полипозном риносинусите у больных астматической триадой.

1.4. Современные аспекты диагностики и терапии полипозного риносинусита у больных астматической-триадой.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Исследуемые группы больных.].

2.2. Клинико-лабораторные методы исследования.

2.3. Функциональные, инструментальные и рентгенологические методы исследования.

2.4. Методы аллергологического обследования.

2.5. Методы иммунологического исследования.

2.6. Методы фармакотерапии полипозного риносинусита у больных астматической триадой.

2.7. Методы статистической обработки.

2.8. Использованные в работе компьютерные программы и компьютерные базы данных.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Характеристика обследованных больных с астматической триадой.

3.2. Результаты общеклинического обследования больных астматической триадой.

3.3. Особенности репертуара инфекционных возбудителей в слизистых носа и верхних дыхательных путей у больных астматической триадой.

3.4. Результаты аллергологического обследования больных астматической триадой.

3.5. Результаты иммунологического обследования больных астматической триадой.

3.6. Клинико-иммунологическая эффективность фармакотерапии полипозного риносинусита у больных астматической триадой.

3.6.1. Оценка клинической эффективности Лонгидазы в комплексной терапии полипозного риносинусита у больных астматической триадой.

3.6.2. Динамика гематологических показателей и риноцитограммы больных астматической триадой.

3.6.3. Динамика бактериологического, микологического, вирусологического обследования пациентов астматической триадой.

3.6.4. Динамика показателей мукозального иммунитета у пациентов с астматической триадой.

3.6.5. Оценка безопасности терапии Лонгидазой.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности фармакотерапии назальных полипов и контроля рецидивов их роста у больных астматической триадой»

Астматическая триада - это сочетание бронхиальной астмы, полипозного риносинусита и непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов.

ПРС является широко распространенным заболеванием верхних дыхательных путей, который характеризуется хроническим воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух и рецидивирующим образованием полипов, состоящих из отечной ткани с клеточной инфильтрацией.

Несмотря на то, что последнее десятилетие ознаменовалось интенсивными исследованиями в области этиологии, патогенеза ПРС, поиском новых методов лечения, созданием клинических рекомендаций и стандартов лечения, ПРС остается серьезной нерешенной проблемой современной медицины в связи с постоянным ростом заболеваемости и резко негативным влиянием на качество жизни пациентов.

В общей популяции распространенность ПРС составляет 0,5% - 4,3%. Распространенность ПРС у пациентов, страдающих БА — 7-15%, а у больных с аспириновой астмой или АсТ - от 36 до 96%. Однако приведенные цифры касаются только клинически манифестирующих форм заболевания. Реальная распространенность ПРС, с учетом субклинических форм, значительно выше.

Наиболее тяжело ПРС протекает у больных с АсТ. По литературным данным полипы у больных АсТ труднее поддаются консервативной терапии и отличаются распространенностью процесса на все пазухи, большими размерами, резко затрудняющими носовое дыхание, а также рецидивирующим течением, требующим проведения повторных полипотомий. Наличие полипов и воспаления в носу и околоносовых пазухах способствуют значительному усилению тяжести клинического течения бронхиальной астмы и ухудшению прогноза.

Несмотря на то, что в настоящее время так и не установлена точная причина развития и рецидивов назальных полипов, имеющиеся сведения о возможных причинах и патогенетических механизмах развития ПРС позволяют считать его многофакторным заболеванием.

К этиологически значимым факторам развития ПРС относятся: нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, врожденные или приобретенные нарушения мукоцилиарной системы, хроническая инфекция слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (грибковая, бактериальная, вирусная), аллергическое воспаление, а также дисфункция иммунной системы, в том числе и местного (мукозального) иммунитета.

Во многих зарубежных и отечественных публикациях указывается на важную роль грибковой инфекции, золотистого стафилококка и других бактерий, а также вирусов в патогенезе ПРС.

В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что инфекционный процесс чаще рецидивирует у больных с дисфункцией мукозального иммунитета и нарушением пассажа слизи, способствующих развитию инфекции. В связи с этим, большое значение имеют исследования, направленные на выявление инфекционных агентов, аллергенов, определение показателей мукозального иммунитета. Результаты таких исследований позволяют разработать адекватную консервативную терапию ПРС, проводить контроль лечения.

Серьезность проблемы ПРС связана и с тем, что до настоящего времени отсутствуют эффективные методы лечения ПРС, позволяющие добиться излечения. Современные стандарты лечения ПРС включают применение интраназальных или системных ГКС, которые позволяют лишь временно приостановить рост полипов и при их неэффективности рекомендовано применять хирургическое лечение полипов.

Таким образом, поиск эффективного, патогенетически обоснованного и безопасного способа лечения назальных полипов до настоящего времени остается актуальной проблемой. я

По литературным данным способностью воздействовать как на воспаление, так и на патологический рост ткани обладает конъюгат гиалуронидазы с активированным производным И-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (Лонгидаза), который возможно использовать как новый способ негормонального лечения ПРС, позволяющий избежать хирургического вмешательства.

Основанием для выбора Лонгидазы послужили те свойства препарата, которые необходимы для лечения ПРС: ферментативная (гиалуронидазная) активность, противовоспалительные, иммуномодулирующие, хелатирующие, антиоксидантные свойства.

Важной особенностью Лонгидазы является то, что соединение с адъювантом подавляет аллергические свойства фермента. Отсутствие местных и системных аллергических реакций на введение Лонгидазы является важным отличием препарата: от давно используемого в клинической практике препарата Лидаза. Это особенно актуально для пациентов с атопией и БА, среди которых достаточно большой процент пациентов, склонных к формированию гиперчувствительности к лекарственным препаратам.

Цель исследования.

Изучить клинико-иммунологическую эффективность фармакотерапии ПРС у больных АсТ на примере комбинированного препарата - конъюгата гиалуронидазы с активированным производным ]Ч-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (Лонгидаза), в зависимости от способов доставки препарата.

Задачи исследования.

1. Исследовать особенности клинико-иммунологических показателей при

ПРС у больных АсТ.

2. Выявить особенности спектра этиологически значимых аллергенов при

ПРС у больных АсТ.

3. Определить особенности пейзажа инфекционных возбудителей верхних дыхательных путей при ПРС у больных АсТ.

4. Оценить переносимость, безопасность и влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на клиническое течение ПРС у больных АсТ в зависимости от способов доставки препарата.

5. Изучить влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на особенности клинического течения БА у больных АсТ.

6. Изучить влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на показатели мукозального иммунитета, цитологические особенности назальных секретов и особенности репертуара инфекционных возбудителей при ПРС у больных АсТ.

Научная новизна исследования.

На основании анализа результатов углубленного, комплексного клинико-лабораторного, аллергологического, иммунологического, вирусологического обследования, представлены особенности клинико-иммунологической и аллергологической характеристики ПРС у больных АсТ.

Представлены новые данные о важной роли атопии, бактериальной и грибковой инфекции в развитии ПРС у больных АсТ.

Установлено, что в видовом репертуаре инфекционных возбудителей у больных с АсТ преобладают мицелярные (плесневые) грибы, главным образом грибы рода Pénicillium spp.

Выявлена дисфункция мукозального иммунитета при ПРС у больных АсТ, характеризующаяся повышением уровней IgG (0,063±0,01г/л) и лактоферрина (26302±3124нг/мл), снижение активности лизоцима (29±1,2%).

Впервые предложена и разработана методика фармакотерапии ПРС у больных с АсТ комплексным препаратом — конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа.

Впервые проведено сравнительное исследование по оценке клинико-иммунологической эффективности конъюгата гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в терапии ПРС у больных АсТ в зависимости от способов доставки препарата.

Практическая значимость работы.

Полученные в результате исследования данные явились основой для разработки и внедрения комплексной терапии ПРС у больных АсТ с включением антибактериальных, антимикотических, антигистаминных и иммунотропных препаратов.

Разработаны дозы, схемы и пути введения, показана высокая клиническая эффективность и безопасность конъюгата гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в терапии ПРС у больных АсТ.

Впервые разработана и внедрена в клинику методика и схема фармакотерапии ПРС у больных с АсТ конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа.

Внедрение в практику.

Основные положения работы и практические рекомендации внедрены в практику клинических отделений ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, а также используются в работе кафедры Клинической аллергологии и иммунологии ФПДО МГМСУ.

Разработанная методика- лечения ПРС конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным И-оксида поли-1,4-этиленпиперазина, у больных АсТ используется в практике отделений ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России и в других медицинских учреждениях г. Москвы.

Апробация работы.

Результаты работы представлены на заседании Приморского регионального отделения Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Владивосток, 2010г.), 17 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010г.), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология -практическому здравоохранению» (Москва, 2010г.), Научно-практической конференции «Клиническая иммунология, иммуногенетика -междисциплинарные проблемы» (Ташкент 2010г.), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии -междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010г.).

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в материалах отечественных и международных конгрессов и в центральной научной печати, из них 6 статей - в российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Объем и структура диссертации.

Диссертация написана на русском языке, изложена на 111 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, глав результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов и приложений.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Цывкина, Анастасия Александровна

выводы

1. Предложен эффективный метод фармакотерапии в комплексном лечении ПРС у больных АсТ комбинированным препаратом - конъюгатом гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина с различными способами доставки.

2. При ПРС выраженный клинический-эффект получен у 87,5% пациентов, получавших конъюгат гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в виде инъекций в ткань полипа и у 92,6% больных, получавших препарат в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа. Клинический эффект характеризовался достоверным улучшением показателей ПАРМ, назальной пикфлоуметрии, значительным уменьшением размеров полипов и в 37% случаев восстановлением обоняния.

3. При ПРС у больных АсТ выявлен дисбаланс показателей мукозального иммунитета, характеризующийся повышением уровня IgG (0,063±0,007г/л), снижением активности лизоцима (29±1,2%), значительным повышением уровня лактоферрина (26302±3124нг/мл).

4. К особенностям репертуара инфекционных возбудителей слизистых верхних дыхательных путей при ПРС у больных АсТ относится преобладание стафилококков - S. aureus (42,3% случаев). В 41% случаев выявлен рост плесневых грибов, среди которых преобладали грибы рода Pénicillium spp.

5. У 10,8% больных АсТ выявлена персистенция респираторных вирусов в слизистой полости носа.

6. У 51,4% больных АсТ выявлена атопия. В спектре аллергенов преобладала сенсибилизация к бытовым аллергенам - в 68,4% случаев. У 23,7% больных установлена сенсибилизация к аллергенам грибов.

7. Не было отмечено влияния конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина на клиническое течение бронхиальной астмы у больных АсТ.

8. Отмечено влияние конъюгата гиалуронидазы с активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в комплексной терапии ПРС у больных АсТ на параметры мукозального иммунитета, характеризующееся снижением уровня лактоферрина. Конъюгат гиалуронидазы с активированным производным Ы-оксида поли-1,4-этиленпиперазина не оказывал влияние на микробный пейзаж слизистой носа у больных АсТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Цывкина, Анастасия Александровна, 2011 год

1. Адрианова Н.В. Бронхиальная астма. Из кн.: Аллергические заболевания. М., Медицина, 1984, с. 114-129.

2. Аршинова С.С., Будихина A.C., Симонова A.B., Андреев И.В., Мартынов А.И., Пинегин Б.В. Оценка мукозального иммунитета. Российский аллергологический журнал, 2007, №3, приложение 1, с. 329-330.

3. Балаболкин И.И., Мачарадзе Д.Ш. Аспириновая бронхиальная астма у детей. Аллергология, 1999, №4, с. 29-31.

4. Беляков И.М. Иммунная система слизистых. Иммунология, 1997, №4, с. 7-13.

5. Бондарева Г.П. Астматическая триада. Доктор Ру, №2 (53), 2010, стр. 19-24.

6. Бондарева Г.П. Астматическая триада. Клинико-иммунологическая характеристика. Пути формирования. Терапевтические подходы. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва 2009г.

7. Бондарева Г.П., Терехова А.О. Роль инфекции в формировании полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой. Вестник оториноларингологии, 2010, №3, стр. 9-11.

8. Булгакова А.И., Медведев Ю.А., Миргазизов М.З. Состояние местного иммунитета десны и ротовой полости у пациентов с хроническим пародонтитом. Иммунология, аллергология, инфектология, 2001, №2, с. 34-37.

9. Быкова В.П. Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей. Российская ринология. 1993, №1, с. 40-46.

10. Быкова В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей. Российская ринология, 1999, № 1, с. 511.

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., "Практика", 1999.

12. Евсюков Е.В., Федосеев Г.Б. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в механизмах аллергических реакций. Аллергология, 2000, №4, с. 21-27.

13. Евсюков Е.В., Федосеев Г.Б., Савичева A.M. Хламидийная инфекция и аспириновая бронхиальная астма. Пульмонология, 2002, №5, с. 64-86.

14. Емельянов A.B., Федосеев Г.Б, Сергеева Г.Р., Иванова Н.И., Зибрина Т.М., Максименко И.Н., Цуканова И.В. распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петергбурга. Аллергология, 2003, №2, с. 10-15.

15. Иванова A.C., Юрьева Э.А, Длин В.В. Фиброзирующие процессы. М.: Оверлей, 2008. - с. 196.

16. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. - 224с.

17. Козлов B.C. Роль и значение интраназальных кортикостероидов в лечении риносинуситов. Российская ринология, 2003, №3, стр. 20-24.

18. Кочетков П.А., Лопатин A.C. Кортикостероидная терапия при полипозном риносинусите. Российский аллергологический журнал, №4, 2004, с. 3-10.

19. Ланцов, A.A. Эпидемиология полипозных риносинуситов / A.A. Ланцов, СВ. Рязанцев, Б.М. Цецарский. СПб.: РИА-АМИ, 1999. -96с.

20. Лопатин А.С. Медикаментозное и хирургическое лечение риносинусита. Лечение полипозного синусита, ассоциированного, с бронхиальной астмой. Российская ринология, 1999, №1, с. 65-68.

21. Лопатин А.С. Медикаментозное лечение полипозного риносинусита. Consilium medicum, 2002, том 4, № 9, с. 461-468.

22. Лопатин А.С. Современные теории патогенеза полипозного риносинусита. Пульмонология, 2003, №5, с. 110-115.

23. Лусс Л.В., Тузлукова Е.Б., Ерохина С.М. Непереносимость ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда: принципы диагностики и лечения. Российская ринология, 1999, №1, с. 71-75.

24. Мачарадзе Д.Ш., Сидоренко И.В. Распространенность непереносимости аспирина и аспириновой астмы у детей с бронхиальной астмой. Новости науки и техники. Сер. мед. аллергия, астма и клин, иммунология, ВИНИТИ, 2002, №6, с. 3-10.

25. Мачарадзе Д. Ш., Сепиашвили Р.И. Непереносимость аспирина у детей с бронхиальной астмой. Астма, 2001,Том 2, №2, с. 44-47.

26. Мокроносова М.А., Куян Ю.С., Мустафаева Д.М., Смольникова Е.В., Протасов П.Г. Клинико-иммунологические фенотипы хронического полипозного риносинусита. Российский аллергологический журнал, 2010, №4, с. 3-9.

27. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Карапутадзе Н.Т. Физико-химические принципы создания лонгидазы. Иммунология, 2006, Том 27, №2, с. 114-118.

28. Омельчук В.А, Докучаев В.М. Мялкина Л.В., Семенова В.Д., Голдобина Э.Г., Прокопенко В. Д. Место кортикостероидных препаратов в терапии полипозного синусита при астматической триаде. Российская ринология, 1999, №1, с. 88.

29. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение: Пер с англ. / Под ред. А.Г. Чучалина,

30. И.Г. Гущина, Э.Г. Улумбекова, Р.С Фассахова. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. - 768с.

31. Петровская Т.Ю. Сравнительный анализ объективных и субъективных методов оценки эффективности обратных агонистов Н1-рецептров при сезонном аллергическом рините. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2008.

32. Покровский В. М., Коротько Г. Ф. Физиология человека: Учебник. М, "Медицина", 1999.

33. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. 3-е изд., перераб. и доп. -М.: Издательство «Триада-Х». 1999. - 470с.

34. Рязанцев C.B., Хмельницкая Н.М, Тырнова Е.В. Роль слизистой оболочки в защите JIOP-органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов. Вестник оториноларингологии. 2000, №3, с. 60-64.

35. Трофименко С.Л. Патогенез и лечение аспирининдуцированных полипов носа. Российская ринология, 2000, №1, с. 28-32.

36. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М: ВИНИТИ РАН. -2005.-428с.

37. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология Учебник. М., "Медицина", 2002.

38. Царев C.B. Особенности обмена ионов кальция в лимфоцитах больных астматической триадой. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1997г.

39. Царев С. В. Астматическая триада с грибковой сенсибилизацией: особенности течения. Доктор. Ру, 2004, №2, с. 12-15.

40. Царев С.В., Марковская Н.Г., Jlycc Л.В., Ильина Н.И. Опыт применения «Лонгидазы» в лечении полипозного риносинусита. Российский аллергологический журнал, 2007, №3, с. 63-69.

41. Цывкина Е.А., Феденко Е.С., Пинегин Б.В. Антимикробные пептиды факторы противомикробной защиты при атопическом дерматите и пиодермии. Российский аллергологический журнал, 2010, №3, с. 3-8.

42. Ahmad М., Piludu М., Oppenheim F. G., Helmerhorst Е. J., Hand А. R. Immunocytochemical localization of histatins in human salivary glands. J. Histochem Cytochem Pharmacol, 2004, v.52, N3, p. 361-370.

43. Allen D.B., Meltzer E.O., Lemanske R.F. No growth suppression in children treated with the maximum recommended dose of fluticasone propionate aqueous nasal spray for one year. Allergy Asthma Proc. 2002, v. 23 N6, p. 407-413.

44. Andoh A., Fujiyama Y., Kimura Т., Uchihara H., Sakumoto H., Okabe H., Bamba T. Molecular characterization of complement components (СЗ, C4, and factor B) in human saliva. J. Clin Immunol, 1997, v.17, N 5, p. 4004-4007.

45. Andrae S, Axelson O, Bjorksten B, et al: Symptoms of bronchial hyperactivity and asthma in relation to environmental factors. Arch. Dis. Child. 1988, v. 63, p. 473-478.

46. Bachert C., Gevaert P., van Cauwenberge P. Nasal poliposis a new concept on the formation of polips. Allergy & Clinical Immunologi International, 1999, v. 11, №4, p. 130-135.

47. Barnes N. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000, v. 161, p. 73-76.

48. Beges-Gimeno MP, Simon RA, Stevenson DD. Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol, 2003, v.l 11, p. 180-186.

49. Busse W., Nelson H., Wolfe J., et al. Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma. J. Allergy Asthma Immunol, 1999, v.103, p. 1075-1080.

50. Caccavo D., Pellegrino N. M., Altamura M., Rigon A., Amati L., Amoroso A., Jirillo E. Antimicrobial and immunoregulatory functions of lactoferrin and its potential therapeutic application. J. Endotoxin Res., 2002, v.8, N6, p.403-417.

51. Chang T. L., Vargas J., DelPortillo A., Klotman M. E. Dual role of a-defensins-1 in anti-HIV-1 innate immunity. J. Clin. Invest., 2005, v.l 15, N 3, p.765-773.

52. Chee L, Graham SM, Carothers DG, Ballas ZK. Immune dysfunction in refractory sinusitis in a tertiary care setting. Laryngoscope, 2001, v.l 11, №2, p. 233-235.

53. Cole A. M., Waring A. J. The role of defensins in lung biology and therapy. Am. J. Respir., 2002, v.l, N4, p.249-259.

54. Enrique E., Garcia-Ortega P., Gaig P., San Miguel M.M. Failure of montelukast to prevent anaphylaxis to diclofenac. Allergy, 1999, v.3, p. 529-530.

55. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyposis. Rhinology, Supplement 20, 2007; www.rhinologyjournal.com; www.eaaci.net.

56. Friedman WH, Katsantonis GP. Intranasal and transantral ethmoidectomy: A 20-year experience. Laryngoscope. 1990, v. 100, p. 343-348.

57. Fukami M., Stierna P., Veress B. et al. Lysozyme and lactoferrin in human maxillary sinus mucosa during chronic sinusitis. An1.munohistochemical study. Eur Arch Otorhinolaryng. 1993, v. 250 (3), p. 133-139.

58. Giampiero P, Paolo B, Eleonora N, et al. Intranasal treatment with lysine acetylsalicylate in patients with nasal polyposis. Ann. Allergy. 1991, v. 67, p. 588-592.

59. Gordts F., Clement P. Prevalence of sinusitis and polyposis in non-ENT population. 3-rd International consensus conference on nasal polyposis. Abstracts book. 2004, p. 1.

60. Greisner WA, 3rd, Settipane GA. Hereditary factor for nasal polyps. Allergy Asthma Proc., 1996, v. 17(5), p. 283-286.

61. Hanson L.A., Soderstrom R., Nilssen D.E. et al. IgG subclass deficiency with or without IgA deficiency. Clin Immunol Immunopathol. 1991, v. 61 (2), p. 970-977.

62. Hedman J, Kaprio J, Poussa T, Nieminen MM. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a population-based study. Int J Epidemiol, 1999, v.28, №4, p. 717-722.

63. Hilberg O. Objective measurement of nasal airway dimensions using acoustic rhinometry: methodological and clinical aspects. Allergy, 2002, v.57, s.7, p. 5-39.

64. Holgate S, Sampson A. Antileukotriene therapy. Am. J Repir. Crit Care Med., 2000, v. 161, p. 147-153.

65. Holmgren K., Karlsson G. Nasal polyps: surgery or pharmacological intervention? Eur. Resp. Rev. 1994, v. 4, №20, p. 260-265.

66. Hosemann W, Gode U, Wagner W. Epidemiology, pathophysiology of nasal polyposis, and spectrum of endonasal sinus surgery. Am J Otolaryngol., 1994, v. 15(2), p. 85-98.

67. Humbert M., Menz G. et al. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities then differences. Immunol Today 1999; v. 20, p. 528-533.

68. Igarashi Y., Skoner D.P., Doyle W.J. et al. Analysis of nasal secretions during experimental rhinovirus upper respiratory infections. J Allergy Clin Immunol. 1993, v. 92 (5), p. 722-731.

69. Israel E. et al. The pivotal role of 5-lipoxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatic subjects to aspirin. Am. Rev. Respir. Dis., 1993, v. 148, p. 1447.

70. Johansson L, Akerlund A, Holmberg K, Melen I, Bende M. Prevalence of nasal polyps in adults: the Skovde populationbased study. Ann Otol Rhinol Laryngol., 2003, v. 112(7), p. 625-629.

71. Joshida S., Amayusu H., Sakamato H. et al. Cromolyn sodium prevents broncho constrition and urinary LtE4 excretion in aspirin-induced asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1998, v. 80, p. 171-176.

72. Kasper L, Sladek K, Duplaga M, Bochenek G, Liebhart J, Gladysz U, Malolepszy J, Szczeklik A. Prevalence of asthma with aspirin hypersensitivity in the adult population of Poland. Allergy, 2003, v.58, p. 1064-1066.

73. Kawagishi Y, Mita H, Taniguchi M, Maruyama M et al. Leukotriene C4 synthase promoter polymorphism in Japanese patients with aspirin-induced asthma. J Allergy Clin Immunol., 2002, v. 109, p. 936-942.

74. Klossek JM, Neukirch F, Pribil C, Jankowski R, Serrano E, Chanal I, et al. Prevalence of nasal polyposis in France: A crosssectional, case-control study. Allergy, 2005, v. 60(2), p. 233-237.

75. Kowalski ML, Ptasinska A, Jedrzejczak M, Bienkiewicz B et al. Aspirin-triggered 15-HETE generation in peripheral blood leukocytes is aspecific and sensitive Aspirin-Sensitive Patients Identification Test (ASPITest). Allergy, 2005, v. 60, p. 1139-1145.

76. Kowalski ML, Bienkiewicz B, Kordek P, Pawliczak R. Nasal polyposis in aspirin-hypersensitive patients with asthma (aspirin triad) and aspirin-tolerant patients. Allergy Clin Immunol Int World Allergy Org, 2003, v. 6, p. 246-250.

77. Kupczyk M, Kuprys I, Gorski P, Kuna P. Aspirin intolerance and allergy to house dust mites: Important factors associated with development of severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol., 2004, v. 92, p. 453-458.

78. Lai D., Corey J.P. Acoustic rhinometry and its uses in rhinology and diagnosis of nasal obstruction. Facial Plast Surg Clin North Am, 2004, v.12, №4, p. 397-405.

79. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyps to asthma. Allergy Asthma Proc., 1996, v. 17(5), p. 243-249.

80. Larsen P., Tos M. Origination and frequency of nasal polyps based on 150 consecutive autopsies. 3-rd International Consensus Conference on Nasal Polyposis. Abstracts book. 2004, p. 2.

81. Larsen K., Tos M. The estimated incidence of symptomatic nasal polyps. Acta Otolaryngol., 2002, v. 122 (2), p. 179-182.

82. Lee T.H. Mechanism of bronchospasm in aspirin-sensitie asthma (SD). Am. Rev. Respir. Dis., 1993, v.148, №6, p. 1442-1443.

83. Levy O. A neutrophil-derived anti-infective molecule: bactericidal/permeability increasing protein. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2000, v.44, N11, p. 2925-2931.

84. Meliert T.K., Gatchell M.L., Sparks L. et al. Characterization of the immune barrier in human olfactory mucosa. Otolaryng Head Neck Surg. 1992, v. 106 (2), p. 181-188.

85. Min YG, Jung HW, Kim HS, Park SK, Yoo KY. Prevalence and risk factors of chronic sinusitis in Korea: results of a nationwide survey. Eur Arch Otorhinolaryngol., 1996, v. 253(7), p. 435-439.

86. Nasser S.M., Pfister R., Christie P.,E., Sousa A.R., Barker J., Schmitz-Schumann M., et al. Inflammatory cell populations in bronchial biopsies from aspirinsensitive asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med, 1996, v. 153, p. 90-96.

87. Nieuw Amerongen A. V., Bolscher J. G. M., Veerman E. C. I. Salivary proteins: protective and diagnostic value in cariology? Caries Research, 2004, v.38, p.247-253.

88. Park HS, Hur GY, Kim SH, Ye YM, Kim S. Genetic mechanism of aspirin hypersensitivity. Allergy Clin Immunol Int J World Allergy Org, 2006, v. 18, p. 150-153.

89. Perez-Novo CA, Watelet JB, Claeys C, Van Cauwenberge P, Bachert C. Prostaglandin, leukotriene and lipoxin balance in chronic rhinosinusitis with and without nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol, 2005, v. 115, p. 1189-1196.

90. Piacentini G.L., Kaliner M.A. The potential roles of leukotrienes in bronchial asthma. Am. Rev. Respir. Dis., 1991, v. 143, p. 96-99.

91. Ponikau J.U., Sherris D. A., Kern E. B. et al. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. Mayo Clin. Proc., 1999, v. 74, p. 877-884.

92. Ptzurra L., Bellocchio S., Nocentini A. et al. Antifungal immune reactivity in nasal polyposis. Infect, and Immun., 2004, v. 72, N 12., p. 7275-7281.

93. Rinia A. B. Ebbens F.A., van Drunen C.M. et al. Nasal polyposis: a cellular-based approach to answering questions. Allergy, 2007, v. 62 (4), p. 348-358.

94. Rugina M., Serrano E., Klossek J.M. et al. Epidemiological and clinical aspects of nasal poliposis in France; the ORLI group experience. Rhinology, 2002, v.40 №2, p. 75-80.

95. Russel A., Settipane M.D. A dose of epidemiological reality. Allergy and Asthma Proc., 2003, 24, №3, p. 147-154.

96. Sanak M, Simon HU, Szczeklik A. Leukotriene C4 synthase promoter polymorphism and risk of aspirin-induced asthma. Lancet, 1997, v. 350, p. 1599-1600.

97. Sanak M., Levy BD, Clish CB, Chiang N., Gronert K., Mastalerz L., Serhan CN, Szczeklik A. Aspirin-tolerant asthmatics generate more lipoxins than aspirin-intolerant asthmatics. Eur Respir J, 2000, v. 16, p. 4449.

98. Settipane G. Epidemiology of nasal polyps. In: Settipane G, Lund VJ, Bernstein JM, Tos M. Nasal polyps: epidemiology, pathogenesis and treatment. Rhode Island: Oceanside Publications; 1997. p. 17-24.

99. Slavin R.G. Medical management of nasal polyps and sinusitis. J Allergy Clin. Immunol. 1991 v. 88, p. 141-146.

100. Small CB, Hernandez J, Reyes A, et al. Efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol., 2005, v. 116, p. 1275-1281.

101. Starner T. D., Agerberth B., Gudmundsson G. H., McCray P. B. Jr. Expression and activity of {betaj-defensins and LL-37 in the developing human lung. J. Immunol., 2005, v. 174, N3, p. 1608-1615.

102. Stern R.C., Boat T.F., Wood R.E. et al. Treatment and prognosis of nasal polyps in cystic fibrosis. Am. J. Dis. Child. 1982, v. 136, p. 10671070.

103. Suopaa J, Antila J. Increase of acute frontal sinusitis in southwestern Finland. Scand. J. Infect. Dis. 1990, v. 22, p. 563-568.

104. Szczeklik A. The cyclooxygenase theory of aspirin-induced asthma. Eur Respir J., 1990, v. 3, p. 588-593.

105. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol., 2003, v. 111(5), p. 913-921.

106. Szczeklik A, Sanak M. Genetic mechanisms in aspirin-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med., 2000, v. 161, p. 142-146.

107. Szczeklik A, Nizankowska E. Clinical features and diagnosis of aspirin induced asthma. Thorax 2000; 55 (Suppl 2), p.42-44.

108. Tjabringa S., Voost J. B., Olthuis D., Ninaber D. K., Rabe K. F., Schalkwijk J., Hiemstra P. S. Zeeuwen P. L. J. M. Host defense effector molecules in mucosal, secretions. Immunology and medical. Microbiology, 2005, v.45, p.151-158.

109. Williams W.R., Pawlowicz A., Davies B.H. In vitro test for the diagnosis of aspirin-sensitive asthma. J. Allergy Clin Immunol., 1990, v. 86 (4), p. 445-451.

110. Zeitoun H., Husseiny W., Sawi M. et al. Broncho-alveolar lavage in chronic upper respiratory tract infections. J Laryngol Otol. 1995, v. 109 (9), p. 859-862.1. ЗТрцлоив-екиг. ^^

111. РЕКОМЕНДАЦИИ БОЛЬНОМУ С АСТМАТИЧЕСКОЙ ТРИАДОЙ

112. Вам не следует принимать препараты, относящиеся к группе нестероидных противовоспалительных НПВП. Внимательно изучайте аннотацию к препаратам, которые собираетесь принять, - в их составе могут содержаться компоненты Вам противопоказанные.

113. КАКИЕ ПРЕПАРАТЫ МОЖНО ПРИНИМАТЬ.

114. При необходимости анальгезирующей или жаропонижающей терапии может быть рекомендован прием ПАРАЦЕТАМОЛА (ацетаминофен, панадол), СОЛПАДЕИНА, ФЕНАЦЕТИНА, ТРАМАДОЛА (трамал) при отсутствии непереносимости к ним.1. ДИЕТА.

115. САЛИЦИЛАТЫ. Входят в консервы (в том числе фруктовые, иногда в домашние), в гастрономические изделия (колбасы и колбасные изделия, ветчину, буженину и т.д.).

116. ТАРТРАЗИН Е102. Желтый краситель. Входит в тесто кексов, тортов, пирожных, крема желтого цвета, фруктовые напитки, конфеты, мармелад и драже.

117. ПРИРОДНЫЕ САЛИЦИЛАТЫ. Обнаруживаются в малине, черной смородине, вишне, абрикосах, сливе, апельсинах, томатах и огурцах.

118. Федеральное государственное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора)ической и клинической экспертизы лекарственных средств

119. Адрес местонахождения 123182 Москва, ул Щукинская, д б, корп 1 тел. [phone]

120. Главному врачу ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» профессору Н.И. Ильиной Москва, 115478, Каширское шоссе, д.24,корп.21. ^^ '^

121. Глубокоуважаемая Наталья Ивановна!

122. В ответ на Ваш запрос сообщаем, что основным патогенетическим обоснованием для назначения Лонгидазы в комплексной терапии является гиперплазия соединительной ткани, которая сопровождает самые разнообразные заболевания.

123. И.о. директора ИДКЭЛС А.Н.Васильев

124. Исп. Кожинова Е.В. 234-61-04 доб. 30-52

125. Выписка из протокола заседания Этического Комитета ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» от 14.01.2009.

126. Информированное согласие на участие пациента в научно-исследовательской работе.

127. Разрешить проведение научно-исследовательской работы по изучению терапевтической эффективности препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» при лечении полипозного риносинусита у ограниченного контингента больных астматической триадой в рамках научного исследования.

128. В исследование могут включаться пациенты, подписавшие информированное согласие на участие в научно-исследовательской работе.1. Дата 14.01.2009г.

129. Председатель Этического Комитета ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА1. России»: , 71. Решили:1. И.Г.Сидорович1. ЗГрЧ -МЭ ИА-ОЖМ^ л/у

130. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА Научно-исследовательская работа «Терапевтическая эффективность препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» для лечения полипозного риносинусита у больныхастматической триадой»

131. Уважаемый, Вам предлагается принять участие в исследованииэффективности препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» для лечения полипозного риносинусита.

132. Общие сведения и характеристика препарата:

133. Лонгидаза» является зарегистрированным препаратом и используется в лечении различных заболеваний, сопровождающихся образованием рубцовой или фиброзной ткани.

134. Лонгидаза» представляет собой соединение Лидазы (фермента с гиалуронидазной активностью) и высокомолекулярного водорастворимого носителя иммуномодулятора Полиоксидония.

135. Лонгидаза» обладает ферментативной протеолитической активностью пролонгированного действия, иммуномодулирующими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.

136. Лонгидаза» не обладает антигенными свойствами, митогенной активностью, не оказывает аллергизирующего, мутагенного, эмбриотоксического, тератогенного и канцерогенного действия.

137. Цель научно-исследовательской работы:

138. Целью работы является сравнение эффективности лечения полипозного риносинусита при различных способах введения препарата: инъекции в ткань полипа и аэрозольное орошение полипозно-измененной слизистой оболочки полости носа.1. Процедуры исследования

139. Вторую группу, составят больные с астматической триадой, которым в комплексную терапию будет включаться «Лонгидаза» в виде орошений полипозно-измененной слизистой оболочки носа. Курс лечения 10 введений с интервалом в 3 дня.

140. Все пациенты будут осматриваться ЛОР врачом перед началом лечения и после завершения курса лечения, а также при каждом визите в период лечения для оценки состояния полипов.

141. Место проведения научно-исследовательской работы

142. ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России», Научно-консультативное отделение (зав. отделением д.м.н., профессор Лусс Людмила Васильевна).

143. Уважаемый, по всем вопросам, возникающим в процессе лечения,

144. Вы можете обратиться к лечащему врачу. При возникновении любых изменений в самочувствии в ходе лечения, Вам необходимо сообщить об этом лечащему врачу Цывкиной Анастасии Александровне. Телефон для связи с лечащим врачом 89262354362

145. Лр и ^о'ихе^ихиь к/ 5" Информированное согласие пациента

146. Научно-исследовательская работа «Терапевтическая эффективность препарата «Лонгидаза 3000 МЕ» для лечения полипозного риносинусита у больныхастматической триадой»врачом обо всех аспектах планируемого лечения.

147. Я имел(а) возможность обсудить с врачом все интересующие меня вопросы и удовлетворен(а) полученными ответами.

148. Я оповещен(а) о том, что информация обо мне и моих данных будет конфиденциальной и может быть раскрыта только при соблюдении анонимности.1. Ф.И.О. Подпись пациента1. Дата (пишется больным)1. Ф.И.О. Подпись врачая,осведомлен(а)1. Дата (пишется врачом)